RS95204A - Kombinacija za tretman oboljenja disajnih puteva - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na kombinaciju inhibitora protonske pumpe i terapeutika disajnih puteva za tretman oboljenja disajnih puteva.

Description

Kombinacija za tretman oboljenja disajnih puteva

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na kombinaciju izvesnih poznatih aktivnih jedinjenja u terapeutske svrhe.

Tehnička osnova

Cela serija jedinjenja je poznata iz prethodnog istraživanja da sprečavaju izlučivanje želudačne kiseline preko blokiranja protonske pumpe i koja su prema tome bila označena kao inhibitori protonske pumpe (PPI). Ova jedinjenja su pogodna za tretman želudačnih i crevnih oboljenja i vraćanje kiseline kroz jednjak, a neka od njih su bila odobrena od strane značajnih zdravstvenih autoriteta. Osim toga, jedinjenja su poznata iz predhodnog istraživanja koja su bila iskorišćena za tretman oboljenja disajnih puteva i koja su ovde predstavljena kao terapeutici disajnih puteva. Svrsishodno kombinovana upotreba PPI i terapeutika disajnih puteva, u kontekstu pronalaska, je opisana u više detalja dole za terapeutske svrhe koje do sada nisu bile opisane u predhodnim istraživanjima.

Stanje tehnike

U internacionalnoj patentnoj prijavi WO 96/22978 supstituisana fenilna jedinjenja su opisana i za njih se navodi da mogu biti korisna kao endotelinski antagonisti. Kombinacija ovih jedinjenja sa jedinjanjima koja su podvrsta drugih klasa supstanci, medju nama, sa inhibitorima protonske pumpe su pomenuta. Medjutim, nije posebna korist ovih kombinacija data. U internacionalnoj patentnoj prijavi WO 98/16228 opisana je upotreba kombinacija H<+>, K+ - ATAaza inhibitora i glukokortikoida u tretmanu astme. Internacionalna patentna prijava WO 99/04816 se odnosi na kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe i antibaktericidne aktivne supstance. Internacionalna patentna prijava WO 00/10529 se odnosi na pouzdanu oralnu mikoadhezivnu kompoziciju koja može da sadrži različite farmaceutski aktivne klase jedinjanja i njihove smeše. Internacionalna patentna prijava WO 00/69438 opisuje, medju nama, korišćenje NK-1 antagonista i inhibitora protonske pumpe u dobijanju farmaceutske kompozicije za upotrebu u tretmanu stanja astme. T. O. Kiljander i sar. (CHEST 1999; 116:1257-1264) zaključuju nakon studije od 8 nedelja dvostruke slepe probe placebo kontrolisanog prelaza sa omeprazolom, kao jedinim medikamentom koji je uziman, da dolazi do smanjenja noćnih simptoma astme. W. J. Pan i sarad. (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 345-352) nalaze nedostatak farmakokinetičkog dejstva izmedju lanoprazola i teofilina bez proučavanja bilo kog efekta njihove kombinacije na simptome astme. J. Cuppoletti i sarad. (Clinical and Experimental Pharmacologv and Physiology

(2000) 27, 896-900) opisuju aktivaciju C1C-2 Cl"kanala kod ljudi i rezultujuću upletenost sa cističnim fibrozama. D. Stancic-Rokotov i sarad. opisuju delotvorni efekat omeprazola na stvaranje HCl-a kod plućnih lezija pacova.

Opis pronalaska

Iznenadjujuće, sada je pronadjeno da inhibitori protonske pumpe, čija originalna oblast upotrebe je tretman želudačnih i crevih oboljenja, u kombinaciji sa terapeuticima disajnih puteva su posebno pogodni za tretman oboljenja disajnih puteva.

Prema tome, prema prvom aspektu, je da pronalazak obezbedjuje kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe i terapeutika disajnih puteva za tretman oboljenja disajnih puteva.

Inhibitori protonske pumpe su definisani kao takve supstance koje sprečavaju izlučivanje želudačne kiseline pomoću blokiranja protonske pumpe, to jest, sa kovalentnim vezivanjem za H+/K+ - ATPaza enzima koji je odgovoran za izlučivanje želudačne kiseline. Ovo uključuje posebno aktivna jedinjenja koja imaju 2-[(2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazolski skelet koja sa takvim skeletom mogu biti supstituisana u različitim oblicima. Prema pronalasku izraz "inhibitori protonske pumpe" uključuje ne samo aktivna jedinjenja kao takva, već, takodje, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvatate (kao posebno hidrate), itd.

Primeri inhibitora protonske pumpe, koji mogi da se pomenu, su oni koji su opisani i prikazani u zahtevima sledećih patentnih prijava i patenata: DE-A-3531487, EP-A-0 005 129, EP-A-0 124 495, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 254 588, EP-A-0 261 478, EP-A-0 268 956, EP-A-0 434 999 i WO-A-9523149.

Jedinjenja 2-[2-(N-izobuitl-N-metilamino)benzilsulfinil]benzimidazol (INN: leininopj^azol), 2-(4-metoksi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciklohepta[b]piridin-9-ilsulifnil)-lH-benzimidazol (INN: nepaprazol), 2-(4-metoksi-3-metil-piridin-2-ilmetilsulfinil)-5-pirol-l-il-lH-benzimidazol (Pf-81149), 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimeitl-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridin (tenatoprazol), posebno 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimeitl-2-piridinil)meulsulfinil]-lH-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-metoksi-2-[(S)- [(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzamidazol (INN: esomeprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-piridinil)-metil-sulifnil]-lH-benzimidazol (INN: lansoprazol) i 2-{[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil)-lH-benzimidazol (INN: rabeprazol) i posebno 5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazoi (INN: pantoprazol) i (-)-5-difluor-metoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol [ (-)-pantoprazol] mogu biti pomenuta kao primeri.

Inhibitori protonske pumpe su prikazani kao takvi ili u obliku njihovih soli sa bazama. Primeri soli sa bazama, koje se mogu pomenuti, su natrijumove, kalijumove, magnezijumove ili kalcijumove soli. Ukoliko se inhibitori protonske pumpe ili njihove soli izoluju u kristalnom obliku tada kristali mogu sadržati različite količine rastvarača. Tako, prema pronalasku izraz

"inhibitori protonske pumpe", takodje, uključuje sve solvatatae, posebno sve hidrate inhibitora protonske pumpe i njihovih soli. Pantoprazol - natrijum seskvihidrat (= pantoprazol-natrijum x 1,5 H2O), (-)-pantoprazol seskvihidrat, pantoprazol-magnezijum dihidrat, omeprazol-magnezijum,

omeprazol-magnezijum tetrahidrat, osomeprazol-magnezijum i esomeprazol-magnezijum tetrahidrat se mogu pomenuti kao posebno poželjne soli ili hidrati inhibitora protonske pumpe.

Terapeutici disajnih puteva koji su pogodni u svrhu pronalaska su aktivna jedinjenja iz različitih klasa aktivnih jedinjenja - sa izuzetkom glukokortikoida uopšteno, osim kiklesonida i sa izuzetkom tašikinina NKiantagonista -, kao što su sledeći primeri: -(32-adrenoceptor antagonisti (u posebnom izboru aktivnih supstanci imaju kao rezultat samo blagu srčanu akciju i, takodje, su pogodni za upotrebu u terapiju oboljenja disajnih puteva), kao što su, na primer,

4- hidroksi-7-[2-[2-[3-(2feniletoksi)propoksi]-etilamino]etil]benzotiazol-2(3H)-on (AR-C68164AA), 3- [2-[4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidroksibenzoitazol-7-il)eti^ etiljpropansulfonamid (AR-C89855AA),

5- [2-[N-(dimetilaminokarbonil)-N-(l,l-dimetiletil)amino]-l-hidroksietil]-l,3-benzen-diol

(BAMBUTEROL),

4- metilbenzoeva kiselina 4-[2-[(l,l-dimetiletil)amino]-l-hidroksietil]-l,2-fenilen estar

(BITOLTEROL),

3- brom-a-[ (terc-butilamino)metil]-5-izoksazolmetanol (BROKSATEROL), [5-[2-[l,l-dimetiletil)amino]-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil]urea (KARBUTEROL), 4- [2-(6-fenetilaminoheksilamino)etil]benzen-l,2-diol (DOPEKSAMIN),

N-(3,3-difenilpropil)-a-metilcikloheksanetilamin (DROPRENILAMIN),

(+/-)-2'-hidroksi-5'-[ (RS)-l-hidroksi-2-[ [ (RS)-p-metoksi-a-metilfeniletil]amino]etil]-formanilid

(FORMOTEROL),

(R)-al-[(terc-butilamino)metil]-4-hidroksi-m-ksilen-a)a'-diol (LEVOSALBUTAMOL), 4-aminch3-hlor-a-[[(l,l-dimenleuU)amino]metil]-5-(trifluormetil)benzenmetanol (MABUTEROL),

(-)-(R)-(terobutilamino)-1-(2-hlor-4-hidroksifenil)etanol (MELUADRIN), (+/0-5,6-diizobuitriloksi-2-(metilamino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalen (NOLOMIROL), (RS)-{6-[2-(terc-butilamino)-l-hidroksietil]-3-hidroksi-2-piridil}metanol (PIRBUTEROL), 7-[3-[[2-(3,5-dihidroksifenil)-2-hidroksieh^]amino]propil]-3,7-dihidro4,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion

(REPROTEROL),

a(l)-[[(l,l-dimetiletil)amino]metil]-4-hidroksi-l,3-benzendimetanol (SALBUTAMOL), (+/-)-N-[2-hidroksi-2-[4hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil]-N-[6-(4-fenilbutoksi)heksil]amin

(SALMETEROL),

4- hidroksi-7-[2-[2-[3-(2-feniletoksi)propilsulfonil]etilamino]etil]benzotiazol-2(3H)-on

(SIBENADET),

[R-(^<*>,R<*>)]-8-hidroksi-5-[l-hidroksi-2-[2-(4-metoksifenil)4-metiletilamino]etil]-2(lH)-hinoUn (TA-2005),

5- [2-[(l,l-dimetiletil)amino]-l-hidroksietil]-l,3-benzendiol (TERBUTALIN),

5-hlor-3-[4-(2-hidroksieitl)-l-piperazinil]karboni^ (TIARAMID) i a-[terc-butilamino)metil]-o-hlorbenzil alkohol (TULOBUTEROL), - muskarinski receptorski antagonisti, kao što su, na primer,

endo-8-(2-fluoretil)-3-[ (hidroksidifenilaceitl) oksi]-8-metil-8-azoniabiciklo[3,2,l]oktan bromid

(FLUTROPIUM BROMID),

3-(3-hidroksi-2-fenilpropanoiloksi)-8-izopropil-8-metil-8-azaniabiciklo[3,2,l]oktan bromid

(IPRATROPIUM BROMID),

(8r)-6p-7p-epoksi-8-etil-3-a-hidroksi-l-aH-5-aH-tropanium bromid (OKSITROPIUM BROMID), (R)-3-kinuklidinil (S)f-hidroksi-a-[2-(R)-metilsulfinil]hidratropat (REVATROPAT) i [7(S)-(la, 26, 4p, 5a, 76]-7-[2-hidroksi-2,2-di(2-tienil)acetoksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azo-niatriciklo[3,3,l,0(2,4)]nonan bromid (TIOTROPIUM BROMID), - teofilinu slični bronhiodilatatori, kao što su, na primer,

3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion/l,2-etandiamin (AMINOFILIN), 3,7-dihidro-l,3-dimetil-7-[(5-metil-l,2,4-oksadizol-3-il)metil]-lH-puirn-2,6-dion (HINOIN 170), 7-(2,3-dihidroksipropil)-l,2,3,6-tetrahidro-l,3-dimetilpurin-2,6-dion (DIPROFILIN), 7-(l,3-dioksolan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion (DOKSOFILIN), [R-(R*,S*)]-3-[(2-hidroksi4-metil-2-feniletil)amino]-l-(3-metoksifenil)-l-propanon (OKIFEDRIN), 3,7-dimetil-l-heksil-lH,3H-puirn-2,6-dion (PENTIFILIN),

3,7-dihidro-3,7-dimetil-l-(5-oksoheksil)-lH-puirn-2,6-dion (PENTOKSIFILIN), 3,7-dihidro-3-metil-l-(5-oksoheksil)-7-propil-lH-purin-2,6-dion (PROPENOFILIN), 3,7-dihidro-7-(2-hidroksipropil)-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion (PROKSIFILIN), 3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion (THEOFILIN);

PDE3/4 - i PDE 4 inhibitori, kao što su, na primer, jedinjenja pomenuta kao primeri u

sledećim patentnim prijavama i patentima:

EP 0163965, EP 0389282, EP 0393500, EP 0435811, EP 0482302, EP 0499216, EP 0506194, EP 0510562, EP 0528922, EP 0553174, EP 0731099, WO 9319749, WO 9500516, WO 9501338, WO 9600218, WO 9603399, WO 9611690, WO 9636625, WO 9636626, WO 9723457, WO 9728131, WO 9735854, WO 9740032, WO 9743288, WO 9809946, WO 9807715, WO 9808841, WO 9821207, WO 9821208, WO 9821209, WO 9822453, WO 9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071, WO 9931090, WO 9947505, WO 9957115, WO 9957118, WO 9964414, WO 0001695, WO 0012501, WO 0042017, WO 0042018, WO 0042019, WO 0042020, WO 0042034, WO 0119818, WO 0130766, WO 0130777 i WO 0151470 i posebno jedinjenja

(Z)-3-(3,5-dihlor-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloksi-5-metoksi-2-piridil]propennitril, N-[9-aniino-4-okso-l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,l-jk][l,4]-benzodiazepin-3(R)-il]piridin-3-karboksamid (Cl-1044),

3-(benziloksi)-l-(4-fluorbenzil)-N-[3-metilsulfonil)fenil]-l-H-indol-2-karboksamid, (lS-egzo)-5-[3-(biciklo[2,2,l]hept-2-iloksi)-4-metoksifenil]tetrahidro-2(lH)-pirimidon

(ATIZOPRAM),

N- (3,5-dihlor-4-piridinil) -2-[ 1- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid (AWD-12-281),

6-[3-(ciklopentoksi)-4-metoksifenil]4,3-dihidro4,3-diokso-2H-izoindol-2-propamam (CDC-801), N-[9-metil-4-okso-l-fenil-3,4,6,74etrah^ karboksamid (Cl-1018),

cis-[4-cijano-4- (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil) cikloheksan-l-karboksilna kiselina

(CILOMILAST),

8-aminol,3-bis(ciklopropilmeitl)ksantin (CIPAMILIN),

N-(2,5-dihlor-3-piridinil)-8-metoksi-5-hinolinkarboksamid (D-4418),

5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenziliden)-2-iminotiazolidin-4-on (DARBUFELON), 2-metil4-[2-(l-metiletil)pirazolo[l,5-a]piridin-3-il]-l-propanon (IBUDILAST), 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzofuran-6-il metansulfonat (LIRMILAST), (-)-(R)-5-(4-metoksi-3-propoksifenil)-5-metiloksazolidin-2-on (MESOPRAM), (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-menU4,2,3,4,4a,101>h^ benzo[c] [l,6]naftaridin (PUMAFENTRIN),

3- (ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piridil)-4-(difluormetoksi)benzamid (ROFLUMILAST), N-oksid ROFLUMILASTA,

(RS)-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirolidinon (ROLIPRAM),

5,6-dietoksibenzo[b]tiofen-24carbonska kiselina (TIBENELAST),

2,3,6,7-tetrahidro-2-(mezra^mino)-9,10-dimera^

(TREKVINSIN) i

3-[[3-(ciklopenuloksi)-4-metoksifenil]mem^ (V-11294A); - prostaglanidinski D2antagonisti, kao što je, na primer,

(lR,2R,3S,5S)-7-[2-(5-hidroksibenzo^ 5(Z)-heptanoična kiselina (S-5751);

-adenozin A3antagonisti, kao što su, na primer,

3-etil 5-(3-metilbenzil) 2-metil-6-fenil-4-(feniletinil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksalat (MRS-1328),

propil 6-etdl-5-(elilsulfanilkarbonil)-2-fenil-4-propil-piridin-3-karboksilat (MRS-1523),

etil 6-etil-5-(etilsulfanilkarbonil)-2-fenil-4-propilpiridin-3-karboksilat (MRS-1476), propil 2-(3-hlorfenil)-4,6-dieitl-5-(propilsulfanirkarbonil)-piridin-3-karboksilat (MRS-1505), etil 4-etil-5-(etilsulfanilkarbonil)-2-fenil-6-propilpiirdin-3-karboksilat (MRS-1486) i cis-3-(5,6-dimetil-2-fenil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)ciklopentanol (CDS-90910);

- bradikinin B2 antagonisti, kao što su, na primer, D-arginil-L-arginil-DproUl-I^(4-hidroksi)proUl-gUcin-D(2-tienil)alanil-L-seril-D-(l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilkarbonil) - (N-cikloheksil) glicil-L-arginin (CP-0597), (E)-N-[N-[3-(3-brom-2-metiUmidazo[^^ karbamoilmetil]-4-(N,N-dimetilkarbamoil)cinamamid (FR-167344), 3-(6-acetamido-3-piridil)-N-[N-[2,4-dihlor-3-(2-metiminoUn-8-iloksimetiD karbamoilmetil]-2 (E)-propenamid (FR-173657), D-arginil-arginil-prolil- [4 (R) -hidroksi ] prolil-glicil- (2-tienil) alanil-seril-[ 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3(R)41karbonil]-[(3aS,7aS)-oktahidroindol-2(S)-ilkarbonil]-arginin (ICATIBANT), 1- [4-(aminoiminometil)benzoi^ metil]fenil]sulfonil]-2-pirolidinil]karbonil]piperazin (LF-16.0335) i D-arginil-Larginil-L-proul-L(1rans-4-hidroksi)pron^^ prolil-L-[(2 , 36, 76)oktahidroindol-2-ilkarbonil]-Larginin (NPC-17731); - leukotrien LTB4antagonisti, kao što su, na primer, N-(etoksikarbonil)-4-[3-[4-[l-(4-hidroksifenil)4-menlenU]fenoksimetil]benzoiloksi]benzen-karboksiimidamid (AMELUBANT), 2- [3-[3-(5etil-4'-fluor-2-hidroksibifenil-4-iloksi)propoksi]-2-propilfenoksi]benzoeva kiselina (LY-293111) i 4-[5-(4-amidinofenoksi)pentiloksi]-N,N-diizopropil-3-metoksibenzamid (MOKSILUBANT); - cisteinil-leukotrienireceptor antagonisti, kao što su, na primer,

9-[(4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-(lH-tetrazol-5-il)4H-piirdo[l,2-a]piirmidin-4-on (AS-35),

(+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)fenil]-5(Z)-heptanoična kiselina (BAY-X-7195),

(E)-4-[3-[2-(4-ciklobutiltiazol-2-il)vinil]fenilamino]-2,2-dietil-4-oksobutanoična kiselina

(CINALUKAST),

6- (2-cikloheksiletil)-[l,3,4]tiadiazol[3,2-a]-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(lH)-on (DS-4574), 7- [(lR,2S)4(>(4-aceitl-3-hidroksi-2-propilfenoksi)4-hidroksi4-(3-trilfuormetife 3(E),5(Z)-dien-2-ilito]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilnakiselina (IRALUKAST), 4-[6-acetil-3-[3-(4-aceitl-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi]-2-propilfenoksi]buterna kiselina (KCA-757),

4- [3-(4-aceitl-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propilsulfonil]-gama-oksobenzenbuteara kiselina (L-648051),

(E)-2,2-dietil-3'-[2-[2-(4-izopropil)tiazolil]etenil]sukcinanilinska kiselina (MCI-826), 2-[l-[l(R)-[3-[2(E)-(7-hlorhinoUn-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(l-hidroksi4-meitletil)fenU

sulfanilmeitl]ciklopropil]sirćetna kiselina (MONTELUKAST),

8- [4-(4-fenilbutoksi)benzamido]-2-(tetrazol-5-il)-4H-l-benzopiran-4-on (PRANLUKAST), 2(S)-hidroksi-3(R)-(2-karboksietilito)-3-[2-(8-feniloktil)fenil]propionska kiselina (POBILUKAST), 5- [2-[4-(hinolin-2-il)-metoksifenoksimetil]benzil]tetrazol (RG-12525),

5-[3-[3-(2-hinolinilmetoksi)fenoksi]propil]-lH-tetrazol (RG-7152),

l,l,l-trifluor-N-[3-(2-hinoUnilmetoksi)fenil]metansulfonamid (RITOLUKAST), (lS,2R)-5-[3-[2-(2-karboksietiltio)4-hidroksipentadeka-3(E),5(Z)-dienil]fenil]-lH-tetrazol

(SULUKAST),

2'-hidroksi-3'-propil-4'-[4-(lH-tetrazol-5-il)butoksi]acetofenon CTOMELUKAST), 5-[3-[2-(7-hlorhinoUn-2-il)vinil]fenil]-8-(dimetilkarbamoil)-4,6-ditiaoktanska kiselina

(VERLUKAST),

[[5-[[3-(4-aceitl-3-hidroksi-2-propilfenoksi)pro^ kiselina (YM-638),

4-(5-ciklopentiloksikarbonilamino4-metiUndol-3-ilmetil)-3-metoksi-N-o-tolilsulfonil-benzamid

(ZAFIRLUKAST) i

l(R)-3-metoksi-4-[l-meitl-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorbuitl)karbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2^ fenilsulfonil)benzamid (ZD-3523);

- leukotrienski sintetizovani inhibitori, kao što su, na primer, (+)-N-[3-[5-(4-fluorfenoksi)-2-furil]-l(R)-meul-2-propinil]-N-hidroksiurea (ABT-175), (R)-N-[345-(4-fluorbenzil)tien-2-il]4-metil-2-propinil]-N-hidroksiurea(ATPJEL^ (R)-2-ciklopentil-2-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]sirćetna kiselina (BAY-X-1005), (-)-2(R)-cikloheptil-2-[4-(2-hinoBlm^^ (BAY-Y-1015), N-(3-fenoksicinamil)acetohidroksamična kiselina (BWA-4C), (2S,5S) -trans-2- (4-fluorfenoksimetil) -5 (4-N-hidroksiureidil-l-butinil) tetrahidrofuran (CMI0977), (+/.).4-(p-fluorbenzil)-2-(heksahidro-l-fenetil-lH-azepin-4-il)-l (2H)-ftalazinon (FLEZELASTIN), 1- [[5'-(3"-metoksi-4"-etoksikarboniloksifenil)-2\4'-pentedienoil]aminoetil]-4-difenilmetoksi-piperidin (LINETASTINE), 3- [l-(4-hlorbenzil)-3-(terc-butiltio)-5-izopropilindiol-2-il]-2,2-dimetilpropionska kiselina (MK-886), (S)-N-[2-cikloheksil-l (S)-(2-piirdil)etil]-5-metilbenzazol-2-amin (ONTAZOLAST), [4R-[4a(lE,3S*),56]l,4,5,6-te1rahidro-5-hidroksi-4-(3-hidroksi4-oktenil)4-fenilciklopenta[b]pirol-2- pentanska kiselina (PIRIPROST), 4- hidroksi-l-fenil-3-(l-piridinil)-l,8-naftiriden-2(lH)-on (PIRODOMAST), N-[3-(6-metil-3-piirdil)akriloksi]-4-(4-difenilmetil4-piperazmil)butilamin (TAGORIZIN), 4,4-bis[4-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]pentanoična kiselina (VML-530), 6-[3-fluor-5-(4-metoksitetrahidropiran-4-il)fenoksimetil]-l-metilhinolin-2(lH)-on (ZD-2138) i (+/-)-l-(l-benzo[b]tien-2-iletil)-l-hidroksiurea (ZILEUTON); - lipohidrogenazni inhibitori, kao što su, na primer, N-[3-[5-(4-fluorfenoksi)-2-furil]-l-metil-2-propinil]-N-hidroksiurea (A-78773), 1- (6-fenoksi-2H-l-benzo<p>iran-3-ilmeul)-l-hidroksiurea (CGS-23885), 2,3,5-trimetil-6-(12-hidroksi-5,10-dodekadinil)-l,4-benzohinon (DOKEBENON), 44[(6-hidroksi-4,5,7-trimetil-2-benzoitazolil)amino]metil]benzensulfonamid (E-6080), N-[2-[4-(difenilmetoksi)piperidin4-il]etin (NC-2000), 2- [3-(l-hidroksiheksil)fenoksimetil]hinolin (REV-5901A), [2-[3,5-bis(terc-butil)-4-hidroksifeniltio]-l-metilpropoksi]sirćetna kiselina (SC-45662), 4- hidroksi-7- (4-hidroksi-3,5-dimetoksicinamoilamino) -l-metil-3-oktiloksi-2 (IH) -hinolin (TA-270), 3- [5-(4-hlorfenil)-l-(4-metoksifenil)pirazol-3-il]-N-hidroksi-N-metilpropionamid (TEPOKSALIN), 5- (+)-a-metil-6-(2-hinolinilmetoksi)-2-naftalen sirćetna kiselina (WY-50295) i (2S,4R)-5-[4-(4-hidroksi-2-meitltetrahidropiran-4-il)-tien-241sulfanil]4-meti^ on (ZD-4407); - inhibitori posrednog otpuštanja, kao što su, na primer,

N,N'-(2-hlor-5-cijano-m-fenilen)bis[glukonamid]diacetat (AKREOZAST), l-[4-[3-[4-[bis(4-fluorfenil)hidroksimetil]4-piperidinil]propoksi]-3-metoksifenil]etanon (AHR-5333B),

8-heksiloksi-3-(lH4-etrazol-5-il)-2H-hromen-2-on (AL-136),

2-airiinch7-izopropil-5-okso-5H-[l]benzopirano[2,3-b]piridin-3-karboksilna kiselina

(AMLEKSANOKS),

4- (lH-tetrazol-5-il)-N-[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]benzamid (ANDOLAST),

2- etoksietil N-[4-(3-meulizoksazol-5-il)tiazol-2-il]oksamat (ASOBAMAST), 3- [3-(metilkarbamoiloksi)propil]-l-propilhinoksalin-2(lH)-on (BAMAKVIMAST), 4'-terc-butilfenil trans-4-guanidinometilcikloheksankarboksilat (BATEBULAST), 6-butiril-l-etil-4-hidroksi-7-metil-2-okso-l,2-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (CGP-25875), 5- metoksi-3-izopropoksi-l-fenil-N-(lH-tetrazol 5-il)-lH-indol-2-karboksamid (CI-949), 3-izopropoksi-5-metoksi-N-(lH-tetrazol-5-il)benzo[b]tiofen-2-karboksamid (CI-959), dietil l,3-bis[2-(etoksikarbonil)-4-okso-4H-benzo[b]piran-5-iloksi]-2-prpoil-L-lizinat

(CROMOGLIKAT LIZETIL),

5,5'-(2-hidroksitrirnetilendioksi)bis(4-okso-4H-l-benzopiran-2-karbonska kiselina)

(KROMOGLICINSKA KISELINA),

ll-okso-HH-pirido[2,l-b]hinazolin-2-karbonska kiselina (DOKVALAST), 1- [2-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridil)amino]eitl]-4-(difenilmetil)piperazm (ELBABIZIN), 6- (1-pirolidinil)-N-(lH-tetrazol-5-il)pirazin-2-karboksamid (HSR-6071),

2- (etoksimetil)pteridin-4(3H)-on (LCB-2183),

l,6-dihidro-2-[2-(2-metilpropoksi)anilino]-6-okso-5-pirimidin-karbonska kiselina (MAR-99), 4,6-dioksol-etil-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]hinolin-2,8-dikarbonska kiselina (NEDOHROMIL), 3- (5-metilfurmril)-2-(4-pipeirdilamino)-3H4midazo[4,5-b]piridin (NOBERASTIN), 1- [3-[4-(difenilmeitl)4-pirjerazinil]propil]-2-benzimidazolinon (OKSATOMID), 9-metil-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on (PEMIROLAST), 7- [3-[4-[ (4-hlorfenil)metil]4-pipera2inil]propoksi]-^^ (PIKUMAST), 9-[2-okso-2-(piroUdin-l-il)etil]-2,4-bis(pirolidon4-il)-9H-pirimido[4,5-b]indol (PNU442731A), 2- karbometoksi-5-hlor4,3-oksazolo[4,5-h]hinolin (KVAZOLAST),

4- okso4-fenoksi-N4H-tetrazol-5-il-4H-hinolizin-3-karboksamid (KVINOTOLAST),

izoamil 5,6-dihidro-7,8-dimetil-4,5-diokso-4H-pirano[3,2-c]hinolin-2-karboksilat (REPIRINAST), [2-[4-(3-etoksi-2-hidroksipropoksi)fenilkarbamoil]etil]dimeu1sulfonijum p-toluensulfonat

(SUPLATAST TOZILAT),

6-metil-N-(lH-tetrazol-5-il)-2-piridin (TA-5707),

butil N-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]oksamat (TAZANOLAST),

etil 4-metoksifenil-4-tiazolil-2-oksamat (TIOKSAMAST) i

N-acetilaspartil-glutaminska kiselina magnezujumova so (ZY45106); - tašikinin NK2antagonist, kao što je, na primer,

(S)-N-[4-(4-acetamido-4-fenilpiperidin4-il)-2-^

(SAREDUTANT),

- tromboksan A2anatagonisti, kao što su, na primer,

4-[2-(4-hlorbenzensulfonilamino)etil]benzen sirćetna kiselina (DALTROBAN), 3- (lH-imidazol4-ilmetil)-2-metil4H-indol4-propionska kiselina (DAZMEGREL), (+)-(Z)-7-[3-endo-(fenilsulfonilamino)biciklo[2,2,l]hept-2-egzo-il]-heptanoična kiselina

(DOMITRABAN),

742a,4a-(dimeulmeotio)-6-p-(2-ciklope heptanoična kiselina (ONO-3708) i

3- (terc-buulu^ol-2-ilmetoksi) feniljbenzamid (YM-158);

- troboksan sintetizovani inhibitori, kao što su, na primer, 2- (l-imidazolilmetil)-4,5-dihidrobenzo[b]tiofen-6-karbonska kiselina (MITRODAST), l-[3-[4-(difenilmetil)piperazin4-il]pro<p>il]-3-(imidazol4-ilmetil)-indol-6-karbonska kiselina (KY-234), (E)-3-[4-(lH-imidazol-l-ilmetil)fenil]-2-propenoična kiselina (OZAGREL) i 4- [a-hidroksi-5-(l-imidazolil)-2-metilbenzil]-3,5-dimetilbenzoeva kiselina (Y-20811); - oc4Bi-(VLA-4) antaginisti, kao što su, na primer, 3- (l,3-berizodioksol-5-il)-3-[N-[2-(4-hidroksifenil)acetil-il]-D,L-leucil-amino]propionska kiselina (BIO-1006), N-[[4-[[[2-meu^enil)amino]karbonil]amino]fenn^^ (BIO-1211), N-[5,5-dimetil-3-(4-meh^enilsulfonil)tiazoM tirozin (CT-747), N-(4-metilfenilsulfonil)-L-prolil-L-fenilalanin (CT-757), N-(4-metilfenilsulfonil)-L-proUl-4-(4-piperidmil-karboksiamido)-L-fenilalanin (CT-767), N-[3-acetil-4(S)-tiazolidinilkarbonil]-L-[4-0-(2,6-dihlorbenzil)]-tirozin (CT-5219), l-metil-4-[N-metil-N-(2-fenilacetil)-L4eucil-L-aspartil-Wenilalanil]-piperazin (CY-9701), 3-[N-(3,4-dimetoksibenzil)-N-[2-[2-[3-metoksi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil]acetemido]acetil]-amino]propionska kiselina (IVL-745), 3-(R)-[l-[2-[4-[3-(2-meitlfenil)ureido]fenil]acetil]pirolidon-2(S)-ilkarboksamido]buterna kiselina (OMEPUPA-V), 3 (S)-(1,3-benzodioksol-5-il) -3-[3-[2- (benzilsulfanil)-1 (S) - (fenilsulfanilmetil) etil]ureido]propionska kiselina (TBC-3342),

3(S)-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[N3-[l(S)-[N,N-bis(2-tienilmetil)karbamoil]pentil]ureido]-propionska kiselina (TBC-3486),

N-[3 (R)-karboksi-2,2,3-trimeulciklopenM ^ CTR-9109),

2(S)-(2,6-dihlorbenzamido)-3-(2',6',-dimetoksibifenil-4-il)-propionska kiselina (TR-14035) i 3- [4-(4-karbamoilpiperidin4-ilkarboniloksi)feni^^ pentamido]propionska kiselina;

- VCAM inhibitori, kao što su, na primer,

4- (4-bromfenoksi)tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid (A-249377),

4-(4-bromfenoksi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid (A-277232), N-metil4[4-(trifluormetil)fenoksi]tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid (A-277249), l-[2-[2,3-dihlor-4-[trans-2-[N-[3-(2-oksopiriUdin4-il)propil]karbamoil]ciklopropil]fenilsu fenil]piperidin-3-karbonska kiselina (A-324920),

5(R)-(4-brombenzil)-3-(3,5-dihlorfenil)4,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (BIRT-377) i N-(fenilsulfonil)4(S)-fenil4vprolil-4-(2,6-dimetoksifenil)4^fenilalanin (TR44531) i - šimase inhibitori, kao što su na primer,

3- karboksifenilmetil (6R,7R)-7-[ (2-metoksibenzoil) amino]-3-[[(l-me okso-5-oksa-l-azabiciklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboksilat (B-135),

4- karboksifenilmetil (6R,7R)-7-metoksi-7-[(2-metoksibenzoil)amino]-3-[[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]metil]-8-okso-5-oksa-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksilat (B-136),

3-metilfenilmetil (6R,7R)-7-metoksi-7-[(2-metoksibenzoil)amino]-8-okso-3-[[[l-[2-okso-2-(2-propeniloksi)etil]-lH-tetrazol-5-il]ito]metiI^^^

(B-146),

3-metilbenzil (6R,7R)-3-[l-(karboksimetil)tetrazol-5-ilsulfanilmen^]-7-metoksi-7-(2-metoksibenz-amido)-l-oksa-3-cephem-4-karboksilat (B-152) i

3-metoksibenzil (6R,7R) -3-[ 1- (karboksimetil (tetrazol-5-ilsulfanilmetil]-7-metoksi-7- (2-etoksibenz-amido)-l-oksa-3-cephem-4-karboksilat (B-153).

Terapeutici disajnih puteva se mogu predstaviti kao takvi ili u hemijski vezanim oblicima. Jasno je da aktivna supstanca koja se pominje može, takodje, biti prisutna, na primer, u obliku njene farmakološki prihvatljive soli i/ili kao solvatat (to jest hidrat), i/ili u obliku njenog N-oksida, itd. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su pogodne vodo-rastvorljive i vodo-nerastvorljive kiselo dodate soli sa kiselinama koje su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili l-hidroksi-2-naftoična kiselina, kiseline koje se koriste u dobijanju soli - zavisno od toga da li su mono- ili polibazne i zavisno od toga koja se so želi - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom njihovom odnosu. Osim toga, aktivna jedinjenja koja se pominju mogu, takodje, biti prisutna kao čisti enantiomeri ili kao enantiomerna smeša u bilo kom odnosu mešanja.

Terapeutici disajnih puteva, koji se mogu istaći da mogu biti pogodni za kombinovanu primenu sa inhibitorom protonske pumpe sa značenjem u pronalasku su posebno

- iz klase pVadenoreceptorskih antagonista aktivna jedinjenja

BAMBUTEROL, BITOLTEROL, BROKSATEROL, KARBUTEROL, DOPEKSAMIN, DROPRENILAMIN, FORMOTEROL, LEVOSABUTAMOL, MABUTEROL, PIRBUTEROL, REPROTEROL, SALBUTAMOL, SALMETEROL, TERBUTALIN, TIARAMID ITILOBUTEROL;

- iz klase muskariničnih receptorskih antagonista aktivna jedinjenja

FLUTROPIUM BROMID, IPRATROPIUM BROMID, OKSITROPIUM BROMID i TIOTROPIUM BROMID;

- iz klase teofilin - sličnih bronhiodilatatorskih aktivnih jedinjenja

AMINOFILIN, DIPROFILIN, DOKSOFILIN, OKSIFEDRIN, PENTIFILIN, PENTOKSIFILIN, PROPENTOFILIN i PROKSIFILIN;

- iz klase PDE 3/4- i PDE4 inhibitora aktivna jedinjenja

(Z)-3-(3,5-dihlor-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloksi-5-metoksi-2-piridil]propennitril, N-[9-amino-4-okso-l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-3-karboksamid (Cl-1044),

N-(3,5-dihlor-4-piridbil)-241-(4-lfuorbenzil)-5-hidroksi4H-inđol-3-i (AWD-12-281),

cis-[4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kiselina

(CILOMILAST),

8-amino-l,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin (CIPAMFILIN),

2-metil-l-[2-(l-rnetiletil)pirazolo[l,5-a]piridin-3-il]-l-propanon (IBUDILAST), 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzofuran-6-il metansulfonat (LIRIMILAST), (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3A4aA0b-he benzo[c](l,6)naftiridin (PUMAFENTRIN),

3- (ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piridil)-4-(difluormetoksi)benzamid (ROFLUMILAST), N-oksid ROFLUMILASTA, i

3- [[3-(ciklopentoksi)-4-metoksifenil]meitl]-N-etil-8-(l-metiletil)-3H-purin-6-am^ (V-11294A),

- iz klase cisteinil-leukotrienireceptorskih antagonista aktivna jedinjenja 2- [ l-[ 1 (R)-[3-[2 (E) - (7-hlorhinolin-2-il) vinil]fenil]-3-[2- (1-hidroksi-l-metiletil) fenil]propilsulfanil-metil]ciklopropil]sirćetna kiselina (MONTELUKAST),

8- [4-(4-fenilbutoksi)benzamido]-2-(tetrazol-5-il)-4H-l-benzopiran-4-on (PRANLUKAST) i 4- (5-ciklopentiloksikarbonilamino4-men^ndol-3-il-metil)-3-metoksi-N-o4oluoilsulfonilbenzam

(ZAFIRLUKAST),

- iz klase leukotrienskih sintetizovanih inhibitora aktivna jedinjenja

(+/-)-l-(l-benzo[b]tien-2-iletil)-l-hidroksiurea (ZILEUTON),

- iz klase lipoksigenaza inhibitori aktivna jedinjenja

3- [5-(4-hlorfenil)-l-(4-metoksifenil) pirazol-3-il]-N-hidroksi-N-metilpropanamid (TEPOKSALIN),

- iz klase inhibitora posrednog otpuštanja aktivna jedinjenja

2-amino-7-izopropil-5-okso-5H-[l]benzopirano[2,3-b]piridin-3-karboksilna kiselina

(AMLEKSANOKS),

5,5'-(2-hidroksitrimetilendioksi)bis(4-okso-4H-l-benzopiran-2-karbonska kiselina)

(KROMOGLICINSKA KISELINA),

4,6-diokso-l-etil-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]hinolin-2,8-dikarbonska kiselina (NEDOHROMIL), l-[344-(difenilmetil)4-piperazinil]propil]-2-benzimidazolinon (OKSATOMID), 9- metil-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on (PEMIROLAST), izoamil 5,6-dihidro-7,8-dimetil-4I5-diokso-4H-pirano[3,2-c]hinolin-2-karboksilat (REPIRINAST), [2-[4-(3-etoksi-2-hidroksipropoksi)fenilkarbamoil]etil]dimetilsulfonijum p-toluensulfonat

(SUPLATAST TOZILAT) i

butil N-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]oksamat (TAZANOLAST),

- iz klase tromboksana A2antagonista aktivna jedinjenja

(+/0(Z)-7-[3-endo-(fenilsulfonilamino)biciklo[2,2,l]he<p>t-2-okso-il]he<p>tanoična kiselina

(DOMITROBAN),

- i iz klase tromboksan sintetizovanih inhibitora aktivna jedinjenja

(E)-3-[4-(lH-imidazol-l-ilmetil)fenil]-2-propenoična kiseUna (OZAGREL).

Pronalazak obezbedjuje posebno kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe i

terapeutika disajnih puteva iz klase PDE 3/4- i PDE 4 inhibitora za tretman oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe i ciklesonida za tretman oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak obezbedjuje posebno povoljnu kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe izabranog iz grupe koja sadrži 2-[2-(N-izobutil-N-metilamino)benzilsulfinil]benzimidazol (leminoprazol), 2-(4-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-lH-benzimida-zol (nepaprazol), 2-(4-metoksi-3-meulpiridin-2-ilmetilsulfinil)-5-pirol-l-il-lH-benzimidazol (IY-81149), 5-metoksi-2-[(4-metoksi-2-3,5-dimetil-2-piirdinil)men1suMnil]4H-imidazo[4,5-b]piridin (tenatoprazol), posebno 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-<p>iridinil)metilsulnnil]-lH-benzimid-azol (omeprazol), 5-metoksi-2-[(S)-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzamida-zol (esomeprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trinuoretoksi)-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (lansoprazol) i 2-{[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-lH-benzimidazol (rabeprazol), 5-difluormetoksi-2-[ (3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (pantoprazol) i (-)-5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol [(-)-pantoprazol] i terapeutike disajnih puteva iz klase PDE 3/4- i PDE 4 inhibitora izabranih iz grupe koja sadrži (Z)-3-(3,5-dihlor-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloksi-5-metoksi-2-piridil]propennitril, N-[9-amino-4-okso-l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,l-jk][l,4]-benzodiazepin-3(R)-il]piridin-3-karboksamid (Cl-1044),N-(3,5-dihlor-4-piriđinil)-2-[l-(^

(AWD-12-281), cis-[4-cijano-4-(3-ciklopenitloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kiselina (CILOMILAST), 8-amino-l,3-bis(ciklopropilmetil)ksantin (CIPAMILIN), 2-metil-l-[2-(l-metiletil)-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il]-l-propanon (IBUDILAST), 2-(2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il metansulfonat (LIRMILAST), (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksa-hidro-6-(4-diizopropilaminokarbonil-fenil)-benzo[c] [l,6]naftaridin (PUMAFENTRIN), 3-(ciklo-propilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piirdil)-4-(difluormetoksi)benzamid (ROFLUMILAST), N-oksid ROFLUMIIASTAi3-[[3-(ciklopentiloksi)-4-m^ amin (V-11294A) za tretman oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje posebno povoljnu kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe izabranog iz grupe koja sadrži 2-[2-(N-izobutil-N-metilamino)benzilsulfinil]benzimidazol (leminoprazol), 2-(4-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-lH-benzimida-zol (nepaprazol), 2-(4-metoksi-3-metil-piridin-2-ilmerilsulfinil)-5-pirol-l-il-lH-benzimidazol (IY-81149), 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piirdinil)metilsulfinil]-lH-imidazo[4,5-b]piridin (tenatoprazol), 5-metoksi-2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (omeprazol), 5-metoksi-2-[(S)-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzamidazol (esomeprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (lansoprazol) i 2-{[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-lH-berizimidazol (rabeprazol), 5-difluonrietoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol

(pantoprazol) i (-)-5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol [(-)-pantoprazol] i terapeutik disajnih puteva ciklesonid.

Pronalazak poželjno obezbedjuje posebno povoljnu kombinovanu upotrebu inhibitora protonske pumpe izabranog iz grupe koja sadrži 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (omeprazol), 5-metoksi-2-[(S)-[(4-metoksi-3,5-dimeitl-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzamidazol (esomeprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-1xifluoretoksi)-2-piridinil)metilsulifnil]-lH-benzimidazol Oansoprazol) i 2-{[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-lH-benz-imidazol (rabeprazol) i 5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimida-zol (pantoprazol) i terapeutike disajnih puteva iz klase PDE 3/4- i PDE 4 inhibitora izabranih iz grupe koja sadrži cis-[4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kiseUna (CILOMILAST), 2-metil-l-[2-(l-metiletil)pirazolo[l,5-a]piridin-3-il]-l-propanon (IBUDILAST), (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-6-(4-diizopropilaminokarbonil-fenil)benzo[c] [l,6]naftaridin (PUMAFENTRIN), 3-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piridil)-4-(difluormetoksi)benzamid (ROFLUMILAST) i N-oksid ROFLUMILASTA za tretman oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak posebno poželjno obezbedjuje kombinovanu upotrebu 5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsuIfinil]-lH-benzimidazol (pantoprazol) i 3-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piridil)-4-(difluormetoksi)benzamid (ROFLUMILAST) za tretman oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, posebno poželjno obezbedjuje kombinovanu upotrebu 5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (pantoprazol) i ciklesonida za tretman oboljenja disajnih puteva.

Oboljenja disajnih puteva, koja mogu biti pomenuta, su posebno alergijski i zapaljenjima izazvana plućne abnormalnosti i oboljenja bronhija (na primer bronhitis, ometajući bronhitis, uključujući COPD, spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma, bronhijalna astma i posebno napadi astme u toku noći, zapaljenje pluća i plućna groznica) koji se mogu tretirati sa kombinacijom prema pronalasku, a, takodje, i u kontekstu dugotrajne terapije (ukoUko se žeU, sa odgovarajućim podešavanjem doze za pojedinačne komponente koje su potrebne za odredjeno vreme, na primer potrebe pacijenta u odnosu na razUku vremena).

"Kombinovana upotreba" iU "kombinacija", prema značenju u ovom pronalasku, se podrazumeva da znači da se pojedinačne komponente mogu uzimati istovremeno (u obUku kombinovanog medikamenta), više iU manje istovremeno (iz odvojenih jedinica pakovanja) iU odvojeno (jedna direktno nakon druge direktno iU alternativno drugačije bez relativno veUkog vremenskog razmaka) na način koji je poznat per se i uobičajen je.

Unutar značenja u ovom pronalasku "upotreba" se poželjno podrazumeva da označava oralno uzimanje obe aktivne komponente. Ipak, treba da se shvati da se inhibitor protonske pumpe daje parenteralno (na primer intravenozno) i/ili da se uzima terapeutik disajnih puteva parenteralno ili na samom mestu (naročito preko inhalacije). Za uzimanje inhalacijom, terapeutik disajnih puteva se poželjno uzima u obliku aerosola, aerosolnih čvrstih čestica, tečnosti ili kompozicije smeše koja ima prečnik od 0,5 do 10 um, povoljno od 2 do 6 um.

Aerosol se može napraviti, na primer, pomoću mlaza atomizera koji radi pod pritiskom ili ultrasoničnog atomizera, ali poželjno pomoću sprave koja radi uz pokretanje aerosola ili uzimanje bez pokretača mikronske aktivne komponente iz kapsule za inhalaciju.

Zavisno od inhalacionog sistema koji se koristi u dodavanju aktivnih jedinjenja oblici uzimanja mogu, takodje, sadržati odgovarajuće prihvatače, kao što su, na primer, pokretači (to jest Frigen u slučaju čestičnog aerosola), površinski aktivna jedinjenja, emulgatore, stabilizatore, konzervanse, ukuse, punioce (to jest, laktoze u slučaju inhalacije praha) ili, ukoliko se želi, drugih aktivnih jedinjenja.

Za potrebe inhalacije veliki broj aparata je dostupan pomoću kojih se aerosoli sa optimalnom veličinom čestica mogu napraviti i uzimati, korišćenjem inhalacione tehnike koja je odgovarajuća za potrebe pacijenta. Dalje, koriste se adapteri (proredjivač, proširivač) i posude kruškastog oblika (to jest Nebulator®, Volumatic®) i automatski uredjaji koji emituju dah sprej (Autohaler®) za čestične aerosole, i naročito u slučaju praškastih inhaliranja dostupne su brojne tehničke mogućnosti (to jest, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator opisan u Evropskoj parentnoj prijavi EP 0 505 321), korišćenje koje je optimalno za uzimanje aktivnog jedinjenja koje može da se očekuje.

Aktivna jedinjenja se doziraju prema veličini pacijenta u individualnim dozama, gde je to moguće, na račun pojednačnog delovanja koja medjusobno pozitivno utiču i pojačavaju se da se smanji primenjeno doziranje u kombinaciji uzimanja aktivnih jedinjenja prema normi ili gde je - ukoliko je doziranje pojedinačnih komponenata uobačajena doza - iznenadjujuće bolje i dobijena sa dužim dejstvom aktivnosti.

Inhibitor protonske pumpe se uobičajeno uzima u dozama od 5 do 100, poželjno od 10 do 60, povoljno od 20 do 40 mg, uzima se odjednom ili, ukoliko se zahteva, dva puta dnevno. U slučaju terapeutika disajnih puteva uobičajena doza, za osobe koje imaju iskustva, koja se daje zavisi od klase aktivnog jedinjenja i može varirati u veoma širokom opsegu. Tako, na primer, 62adenocepter antagonist je - zavisno od aktivnog jedinjenja - u slučaju korišćenja pomoću inhalacije uobičajeno se uzima u dozama, na primer, 0,002 do 2,0 mg dnevno. Za PDE inhibitore moguće je, u slučaju oralnog uzimanja, da doze variraju - zavisno od aktivnog jedinjenja - u širokom opsegu i moguće je, kao okvir, da se počne sa dozom od 1 - 2000 ug/kg telesne težine. U slučaju uzimanja poželjnog PDE inhibitora roflumilasta doziranje je u opsegu od 2 - 20 ug/kg telesne težine.

Inhibitori protonske pumpe ili terapeutici disajnih puteva da bi se uzimali oralno se formulišu - ukoliko su podesno spojeni - da se dobije medikament prema postupku poznatom kao per se i blizak je osobama sa iskustvom u tehnici. Farmaceutski aktivna jedinjenja se koriste kao medikamenti, poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim prihvatačima ili nosačima u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, emulzija, suspenzija ili rastvora, sadržaj aktivnih jedinjenja je povoljno izmedju 0,1 i 95% i, uz odgovarajući izbor prihvatača i nosača, moguće je da se očekuje farmaceutski oblik za uzimanje precizno prilagodjen za aktivno jedinjenje(a) i/ili za željeni početak akcije (to jest, oblik zadržanog otpuštanja ili ulazni oblik). Osoba sa iskustvom u tehnici, bliskog na osnovu njegovog/njenog znanja, odredjuje koji prihvatači ili nosači su pogodni za željene farmaceutske formulacije. Uz dodatak rastvarača, gel formirajućih agenasa, tabletnih prihvatača i drugih aktivnih jedinjenja kao što su nosači moguće je upotrebiti, na primer, antioksidanse, disperzante, emulgatore, antipenušavce, korektore ukusa, konzervanse, rastvarače, obojivače ili propustne pokretače i kompleksirajuće agense (to jest, ciklodekstrine) gde je za celi dozirni oblik uopšteno poznata osetijivost inhibitora protonske pumpe - a posebno za kiseline - koji se moraju uzeti u obzir.

U daljem aspektu, pronalazak obezbedjuje upotrebu inhibitora protonske pumpe u kombinaciji sa terapeutikom disajnih puteva za tretman pacijenata koji pate od oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje postupak za tretman oboljenja disajnih puteva koji uključuje uzimanje efektivne količine inhibitora protonske pumpe od strane pacijenta za potrebu ovakvog tretmana zajedno sa terapeutikom disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje upotrebu inhibitora protonske pumpe i terapeutika disajnih puteva za dobijanje kombinacije medikamenata za tretman oboljenja disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje farmaceutsko dobijanje za tretman oboljenja disanih puteva koji uključuje dobijanje kao aktivnih jedinjenja inhibitora protonske pumpe i terapeutika disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje medikamenate spremne za upotrebu koji uključuju kao aktivna jedinjenja inhibitor protonske pumpe i terapeutik disajnih puteva koji su sadržani u referencama sa činjenicom da se ova aktivna jedinjenja uzimaju za tretman oboljenja disajnih puteva više ili manje istovremeno ili u koracima (jedan direktno nakon drugog ili drugačije u okviru relativno velikog vremenskog razmaka).

Pronalazak, dalje, obezbedjuje medikamente spremne za upotrebu koji uključuju kao aktivno jedinjenje inhibitor protonske pumpe koji je sadržan u referencama sa činjenicom daje ovaj inhibitor protonske pumpe uzet za tretman oboljenja disajnih puteva više ili manje istovremeno ili u koracima (jedan direktno nakon drugog ili drugačije u okviru relativno velikog vremenskog razmaka) sa terapeutikom disajnih puteva.

Pronalazak, dalje, obezbedjuje medikamente spremne za upotrebu koji uključuju kao aktivno jedinjenje terapeutik disajnih puteva koji je sadržan u referencama sa činjenicom da je ovaj terapeutik disajnih puteva uzet za tretman oboljenja disajnih puteva više ili manje istovremeno ili u koracima (jedan direktno nakon drugog ili drugačije u okviru relativno velikog vremenskog razmaka) sa inhibitorom disajnih puteva.

Claims (13)

1. Medikament za tretman oboljenja disajnih puteva koji uključuje inhibitor protonske pumpe i terapeutik disajnih puteva u utvrdjenoj ili slobodnoj kombinaciji.

2. Medikament prema zahtevu 1, naznačen time, što je utvrdjena kombinacija oralna.

3. Postupak za tretman oboljenja disajnih puteva koji uključuje uzimanje, od strane pacijenta kome je potreban tretman, efektivne količine inhibitora protonske pumpe zajedno sa terapeutikom disajnih puteva.

4. Upotreba inhibitora protonske pumpe u kombinaciji sa terapeutikom disajnih puteva za tretman pacijenata koji pate od oboljenja disajnih puteva.

5. Farmaceutsko dobijanje za tretman oboljenja disajnih puteva, čije dobijanje uključuje, kao aktivna jedinjenja inhibitor protonske pumpe i terapeutik disajnih puteva.

6. Spreman za upotrebu medikament koji uključuje, kao aktivna jedinjenja, inhibitor protonske pumpe i terapeutik disajnih puteva koji su sadržani u referencama sa činjenicom da se ova aktivna jedinjenja uzimaju za tretman oboljenja disajnih puteva više ili manje istovremeno ili u koracima (jedan direktno nakon drugog ili drugačije unutar relativno velikog vremenskog razmaka).

7. Spreman za upotrebu medikament koji uključuje, kao aktivno jedinjenje, inhibitor protonske pumpe koji je sadržan u referencama sa činjenicom da se ovaj inhibitor protonske pumpe uzima za tretman oboljenja disajnih puteva više ili manje istovremeno ili u koracima (jedan direktno nakon drugog ili drugačije unutar relativno velikog vremenskog razmaka) sa terapeutikom disajnih puteva.

8. Spreman za upotrebu medikament koji uključuje, kao aktivno jedinjenje, terapeutik disajnih puteva koji je sadržan u referencama sa činjenicom da se ovaj inhibitor protonske pumpe uzima za tretman oboljenja disajnih puteva više ili manje istovremeno ili u koracima (jedan direktno nakon drugog ili drugačije unutar relativno velikog vremenskog razmaka) sa inhibitorom protonske pumpe.

9. Kompozicija, postupak, upotreba ili dobijanje prema zahtevima 1 do 8, naznačena time, što je inhibitor protonske pumpe izabran iz grupe koja sadrži 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (omeprazol), 5-metoksi-2-[ (S)-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzamidazol (esomeprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (lansoprazol) i 2-{[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-lH-benz-imidazol (rabeprazol) i 5-difluormetoksi-2-[ (3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimida-zol (pantoprazol) i njihove soli.

10. Kompozicija, postupak, upotreba ili dobijanje prema zahtevima 1 do 8, naznačena time, što je terapeutik disajnih puteva izabran iz grupe koja sadrži cis-[4-cijano-4-(3-đklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kiselina (CILOMILAST), 2-mem-l-[2-(l-metiletil)pirazolo[l>a]piridin-3-il]-l-propanon (IBUDILAST), (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil- l,2,3,4,4a,l Ob-heksahidro-6- (4-diizopropilaminokarbonil-fenil) - benzo[c] [ 1,6]naftaridin (PUMAFENTRIN), 3-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piridil)-4-(difluormetoksi)benzamid (ROFLUMILAST) i N-oksid ROFLUMILASTA i njihove soli.

11. Kompozicija, postupak, upotreba ili dobijanje prema zahtevima 1 do 8, naznačena time, što je terapeutik disajnih puteva ciklesonid.

12. Kompozicija, postupak, upotreba ili dobijanje prema zahtevima 1 do 8, naznačena time, što je inhibitor protonske pumpe 5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)-metilsulfinil]-lH-benzimida-zol (pantoprazol) ili njegove soli i dalje, naznačen time, što je terapeutik disajnih puteva izabran iz grupe koja sadrži cis-[4-cijano-4-(3-ciklopenitloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-l-karboksilna kiselina (CILOMILAST), 2-metil-l-[2-(l-metiletil)pirazolo[l,5-a]piridin-3-il]-l-propanon (IBUDILAST), (-)-cis-9-etoksi-8-metoksi-2-metil4,2,3,4,4a,10b-heksahidrch6-(4-diizopropilaminokarbonil-fenil)benzo[c][l,6]naftaridin (PUMAFENTRIN), 3-(ciklopropilmetoksi)-N-(3,5-dihlor-4-piridil)-4-(difluormetoksi)-benzamid (ROFLUMILAST) i N-oksid ROFLUMILASTA i njihove soli.

13. Kompozicija, postupak, upotreba ili dobijanje prema zahtevima 1 do 8, naznačena time, što je inhibitor protonske pumpe 5-difluormetoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)-metilsuMnil]-lH-benzimida-zol (pantoprazol) ili njegove soli i dalje, naznačen time, što je terapeutik disajnih puteva ciklesonid.