RS97703A

RS97703A - Amidi antranilne kiseline sa heteroaril-sulfonilom kao bočnim lancem, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičnog sredstva, kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Info

Publication number: RS97703A
Application number: YU97703A
Authority: RS
Inventors: Joachim Brendel; Thomas Bohme; Stefan Peukert; Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2006-12-15
Also published as: TNSN03134A1; HRP20031028A2; TWI304400B; EE200300558A; SK15222003A3; US6903216B2; DE50211213D1; CA2450076C; CA2450076A1; US7235664B2; CR7140A; US20050137200A1; CN1529695A; ZA200308520B; MXPA03010875A; EP1399423B1; EP1399423A2; IL159247A; CY1107427T1; ECSP034883A

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjejnja formule I, u kojoj R(1) do R(7) imaju značenja koja su navedena u patentnim zahtevima. Ova jedinjenja deluju na Kv 1,5-kalijumov kanal i inhibiraju kalijumovu struju u srčanoj predkomori ljudi, koja je označena kao "ultra-rapidly activating delayed rectifier". Ova jedinjenja su zbog toga naročito pogodna da se koriste kao nove aktivne supstance protiv aritmija, specijalno za lečenje i profilaksu aritmija srčane predkomore, na primer atrialne fibrilacije (AF) ili lepršanja srčane predkomore (atriales Flattern).

Description

AMIDI ANTRANILNE KISELINE SA HETEROARIL-SULFONILOM KAO BOČNIM LANCEM, POSTUPAK ZA NJIHOVU PROIZVODNJU, NJIHOVA PRIMENA U SVOJSTVU LEKA ILI DIJAGNOSTIČKOG SREDSTVA, KAO I FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI SADRŽE TA JEDINJENJA

Opis

Amidiantranilne kiseline sa heteroaril-sulfonilom kao bočnim lancem, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva, kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) imaju značenja koja su navedena u daljem tekstu, isto tako i na primenu tih jedinjenja, naročito u lekovima, pri tome je

A -CnH2n-; '- -

n = 0, 1,2, 3, 4 ili 5; '

D jedna veza ili -0-;

E -CmH2m">

m = 0, 1,2, 3, 4 ili 5;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p 0, 1,2, 3, 4 ili 5;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,. dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;

R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, ■ i

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili sui

<;><I>'

supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz;

grupe koju čine F, Cl, Br, J; CF3, OCF3; N02,:CN, ' COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa; l,

. 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, '

; . " 4dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil'i metilsulfonilamino; R(l 1) cikloalkilni ostanak sa3, 4, 5 ili 6 Ć-atoma, fenil, naftil, tienik furjl. ;

piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil^indazolil, hinolil, izohinolil,'ftalazihil, hinoks^mil, hiM

pri čemu fenil,"natfif/fieni], furil, piridil, pirazinil," R vi pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu

supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkinilni ostatak sa 1, 2, 3

ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C- atoma, fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,

2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) CpH2p-R(14);

p 0, 1,2, 3, 4 ili 5;

R(15) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz-grupe-koja obuhvata F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH,

alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil.i metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(:7)

•nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Bf, J; CF3pOCF3^ N02, CN, COOMe,-CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 4<3

<!>. ,-i cei..i.fp'ii'.. nafi'i, fierr. ili 4 C- atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,

metilsulfonil i metilsulfonilamino; isto tako se odnosi i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja formule I, u koioi označavaju:

R(l)

A -CnH2n-;

n 0,1, 2 ili 3;

E -CmH2m-,

m 0, 1, 2 ili 3;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili ĆpH2p-R(14);

p 0,1, 2 ili 3;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,

metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili , heteroaril,'.'

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta',<5>koji su izabrani iž grupe koju čine F, Cl. CF3, OCF3 - CN, COOMe, CONH2,' COMe, NH2, OH, alkilni1 ostatak saH, 2, 3 ili 4 C-atoma, ' alkoksi sa 1, 2, 3~ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,

metilsulfonil i metil su M)nilahfmb' 6š#ak^ cr.-og vod R(l 1) fenil, naftil, tienil, furilj^iridil^pirafeir?ilyp 1 indolil, indazolil, hinoli'J,' iioTiitf6iiilv;tfa1ažl!rifli Mrioksalih'il?'<;>i<k>hinazolinil ili kinolinil, : ... — --

pri čemii fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONIi2) COMe, NFI2, OH, alkilni ostatak 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj označavaju:

R(l)

A-CnH2n-;

n- Oilil;

E~CmH2m-,

!m. 0 ili 1;

R(8) i vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p 0 ili 1;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil ili heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(9) vodonik, metil ili etil ostatak;

R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil.

indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil,

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, CL CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) vodonik," metil ili etil ostatak;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ilr je supstituisan sa 1 ili 2

' supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl; CF3i~ — ■•" OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2,; 3 ili 4 C-atoma, metoksi,

etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju:

R(l)

A -CnH2n-;<_>

n Oilil;

_CmH2m-,

m Oilil;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p Oilil;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil ili heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(9) vodonik, metil ili etil ostatak;

R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atpma, fenil, naftil ili heteroaril, '.? . pri čemu fenil, naftiriheteroaril;nisu supstituisani ili su<r>supstituisani sa Fili 2.^upstijtuenta; koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Cl;;,,;OC};3, CN. COMe,- metil,-metoksi, etoksi, dimetilaminp,;sulfamoiLi m.etilsulfo.nil;

R(ll) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, Indolil, i o indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili _ v.' _ kinolinil ostatak,

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil,

piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil ostatak nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN,

COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i

metilsulfonil ostatak;

R(2) vodonik;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino,

sulfamoil i metilsulfonil ostatak;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi ostatak;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ilLOH; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Isto tako prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l) A -Cnll2n-; . ; n; •' 0, 1, 2 iii-3: D jednu vezu ili -0-;

E1"CrrlH2rfi'")

m 0, 1,2 ili 3; - • • — ■• • ■ »

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

P0, 1, 2 ili 3;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2,

COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil,

indazolil, hinolil. izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil,

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

,R(12) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkinilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C- atoma, fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil rheferoaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta kojl šu izabrani iz<:>— grupe koju čine F, Cl, CFs/OCF^'ČN, CbOMe. CONIF,<:>COMe, NH2, Ol lV alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,

alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,

metilsulfonil i metilsulfonilamino; -: . R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma; ; ;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa

1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmakološki prihvatljive soli.

Isto tako naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l)

A -CnH2n-;

n Oilil;

D jednu vezu ili -0-;

E -CmH2m-,

m Oilil;

R(8)ivodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p Oilil;

.. R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

! pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su -<1>;supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta kojrsu ižabrani iz

grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, €N; COMe-alkilni"- -

ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(9) vodonik, metil ili etil ostatak;

R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil,

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil,

hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(12) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil,

naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) vodonik, metil ili etil ostatak;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi,

etoksi, dimetijamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7)* v~ -

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; i njihove farmakološki prihvatljive soli.

Na isti način sasvim posebni prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

A -CnH2n-;

n 0 ili 1;

D jednu vezu ili -0-;

"CmH2m",

m 0 ili 1;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p Oilil;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(9) vodonik, etil ili metil ostatak;

R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil,

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su ] - supstituisani sa 1 ili sa.2 supstituenta, koji su izabrani iz

;Z; i U., i . - ali OSi;:: tclK ',. aiT''-" r; -irL-, grupe koju čine F,.C1, CF3, OCF3, CN, COMe, metil,

/TVN*«. '"UJ .• '!<-;•,,,• ..;■>»>.-: .-.,1 •; -J ;K AT

metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(12) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil,

naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su .. supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i

metilsulfonilamino;

R(2) vodonik;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino,

sulfamoil i metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi ostatak;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ostatak, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi ili OH;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH;

i njihove farmakološki prihvatljive soli.

Isto tako imaju prioritet jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l)

A -CnH2n-;

n =0, 1,2 ili 3;

D jednu vezu ili -0-;

E~CmH2m-,

m 0, 1,2 ili 3; j R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(10) vodonik, alkilni ostatak sa l, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili

heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(l 1) fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil,

indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil,

pri čemu fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(13) CpH2p-R(14);

p 0,1, 2 ili 3;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil,

metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONFI2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi.

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Isto tako naročitu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l)

A -CnH2n-;

n Oilil;

D jednu vezu ili -0-;

E"CmH2m"5

m Oilil;

R(9) vodonik, metil ili etil ostatak;

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamirio, sulfamoil,. metUsulfonil i metilsulfonilamino;

R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil,

indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, .

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe

koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(13) CpH2p-R(14);

p 0 ili 1;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi,

dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik, metil ili etil ostatak;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil ili

metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F^IClj 'CF^'OCFs^GN;. COMe, OH, alkilni ostatak sa F;'2, 3 ili'"4'C--!atoma;Jmet'6ksi,L,fett)ksi,i;!;

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Isto tako sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače: R(l)

A

l-CnH2n-;

n Oilil;

D jednu vezu ili -0-;

E~Cm02m"j

m Oilil;

R(9) vodonik, etil ili metil ostatak;

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil,

pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil;

piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3<;>, CN, COMe, metil, metoksivetoksr; dimetilamino, sulfamoil i

; metilsulfonil;

R(13) CpH2p-R(14);

p 0 ili 1;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil,

metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(2) vodonik;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino,

sulfamoil i metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi ostatak;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OFI; R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Isto tako imaju prioritet jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l)

A -CnH2n-;

n = 0, 1, 2 ili 3;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1. 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p 0,1, 2 ili 3;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ih 3 supstituenta, koji suižabrahi iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2,

COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino,

sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak; R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma,;

R(3) heteroarilni ostatak,

1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak; R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik. F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi,

dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(l 5) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Isto tako naročitu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l)

A -CnH2n-;

n Oilil;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

p Oilil;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su

supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz

grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni

ostatak sa 1, 2, 3 ili 4-G-atoma,.metoksi ostatak^, etoksi^. s,

ostatak, dimetilamino, sulfamoil,.metilsulfonil i. r-. r r..

metilsulfonilamino ostatak;

R(2) vodonik, metil ili etil ostatak;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi ostatak, etoksi ostatak, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak;

R(4), R(5), R(6) i R(7)

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(l 5) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Isto tako sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:

R(l)

A -CnH2n-;

n Oilil;

R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);

P oiiii;

R(14) fenil, naftil ili heteroaril,

pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi ostatak, etoksi ostatak, dimetilamino, sulfamoil i

metilsulfonil;

R(2) vodonik;

R(3) heteroarilni ostatak,

pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2" supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi ostatak, etoksi ostatak,

dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi ostatak;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ostatak, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ostatak ili OH;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ostatak ili OH;

R(15) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pod heteroarilni ostatak podrazumevaju se naročito ostaci, koji se dobijaju od fenila ili naftila, u kojima su jedna ili više CH- grupa zamenjene sa N i/ili u kojima najmanje dve susedne CH-grupe (uz stvaranje jednog petočlanog aromatskog prstena ) su zamenjene sa S, NH ili O. Nadalje mogu isto tako jedan ili oba atoma na mestu povezivanja bicikličnog ostataka ( kao naprimer u indolizinilu) da budu N-atomi.

Kao heteroarilni ostaci naročito su u opticaju furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazol, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, kinolinil,.

Alkilni ostaci i alkilenski ostaci mogu da budu linearni lanci ili razgranati. Ovo važi isto tako i za alkilenske ostatke koji su označeni formulama CmH2m, CnH2ni CpH2p. Alkilni ostaci i alkilenski ostaci mogu da budu isto tako linearni lanci ili razgranati i kada su supstituisani ili se nalaze u drugim ostacima, naprimer u nekom alkoksi ostatku ili u nekom fluorovanom alkilnom ostatku. Primerr za alkilne ostatke su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutii, sec-butil, tert-butil, n-pentil, izopentil, neopentil;. n-heksjl,;3;3-dimetilbutil, heptil, oktil, nonil, decil, undeciil<,>dodecil, tridecU^ - tetradecil, pentadecil, heksadecil,heptadecil, oktadecil, nonadecil, arahidil. Dvovalentni ostaci koji mogu da se izvedu od ovih :" ; ■ ostataka, naprimer metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimctil-l,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primeri za alkilen ostatke.

Ako jedinjenja formule I sadrže jednu ili više kiselinskih ili baznih grupa odnosno jedan ili više baznih heterocikla, tada isto tako i odgovarajuće njihove soli, koje su fiziološki i toksikološki podesne, pripadaju ovom otkriću, naročito soli koje su upotrebljive u farmaciji. Tako mogu jedinjenja formule I, koja imaju kiselinske grupe, naprimer jednu ili više COOH - grupa, da se primenjuju, primera radi, kao soli alkalnih metala, prvenstveno natrijumove ili kalijumove soli, ili kao soli zemnoalkalnih metala, naprimer kalcijumove ili magnezijumove soli, ili kao amonijumove soli, naprimer kao soli amonijaka ili organskih amina ili aminokiselina. Jedinjenja formule I, koja imaju jednu ili više baznih grupa, tj protonizujućih grupa, ili sadrže jedan ili više baznih heterocikličnih prstenova, mogu da se koriste u obliku njihovih fuziološki prihvatljivih soli, koje su nastale adicijom neorganskih ili organskih kiselina, primera radi kao hidrohloridi, fosfati, sulfati, metan-sulfonati, acetati, laktati, maleinati, fumarati, malati, glukonati itd. Ako jedinjenja formule I sadrže istovremeno kiselinske i bazne grupe u molekulu,

tada pored prikazanih soli pripadaju otkriću takođe i unutrašnje soli, takozvane betain-strukture. Soli jedinjenja formule I mogu da se dobiju po uobičajenom postupku, primera radi spajanjem sa nekom kiselinom odnosno sa jednom bazom u nekom rastvaraču ili nekom dispergujućem sredstvu ili preko izmene anjona iz drugih soli.

Jedinjenja formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da budu prisutna u stereoizomernom obliku. Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ili više asimetričnih centara, tada mogu ova nezavisno jedno od drugog da imaju S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. Ovom otkriću pripadaju svi mogući stereoizomeri, naprimer enantiomeri ili diastereomeri, i smeše od dva ili više stereoizomerriih oblika, naprimer enantiomeri i /ili diastereomeri, u bilo kojem odnosu. Enantiomeri naprimer pripadaju ovom otkriću, dakle u enantiomernom obliku, kako kao levo- isto tako i kao desno- rotirani antipodi, i isto tako u obliku mešavine oba ova enantiomera u različitim odnosima ili u obliku recemata. Proizvodnja pojedinačnog stereoizomera može da se izvede razdvajanjem smeše

po uobičajenim metodama ili naprimer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretni vodonični atomi obuhvata prijavljeno otkriće i sve tautomerne oblike jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I, koja su definisana ovim otkrićem, i njihove fiziološki

prihvatljive soli, mogu da budu korišćena na životinjama, prvenstveno na sisarima, i naročito na ljudima u svojstvu lekova sami za sebe, u različitim smešama među sobom ili u obliku farmaceutskih preparata. Predmet ovog otkrića su isto tako jedinjenja formule I i njhove fiziološki prihvatljive soli u cilju primene kao leka, njihova primena u toku terapije i u profilaksi navedenih slika bolesti i njihova primena za proizvodnju medikamenata za te svrhe i medikamenata sa blokiraj ućim dejstvom K<+->kanala. Nadalje su predmet ovog otkrića farmaceutski preparati, koji

sadže u svojstvu aktivnog sastojka neku delotvornu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne fiziološki prihvatljive soli tog jedinjenja pored uobičajenih nosača aktivnih supstanci i /ili pomoćnih supstanci za čije korišćenje u farmaciji ne postoje ograničenja. Farmaceutski preparati sadrže uobičajeno 0,1 do 90 masenih procenata jedinjenja formule I i /ili njihove fiziološki podesne soli. Proizvodnja farmaceutskih preparata može da se izvede na poznati način. U tu svrhu se jedinjenja formule I i /ili njihove fiziološki podesne soli zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih galenskih nosača aktivne supstance i /ili pomoćnih supstanci i, ako se želi, u kombinaciji sa aktivnim supstancama drugih lekova, oblikuju u forme koje su pogodne za davanje leka pacijentima odnosno za doziranje, i tada mogu da budu korišćeni kao lek u humanoj medicini ili u

veterinarskoj medicini.

Lekovi, koji 'sadrže jedirijenja::-f6narule-"J:"'deSnis-aha' pYema-"-6vom":btk\rTdUj i/ili: --------njihove fiziološki podesne soli, mogu da se-koriste oralno, parenteralno, npr. intravenozno, rektalno, putem inhaliranja ili topički, pri čemu optimalni način primene zavisi od pojedinačnog slučaja, naprimer od fenotipa bolesti koja treba da se leči.

Koje pomoćne supstance su podesne da se koriste za željenu formulaciju leka,

dobro je poznato stručnjaku na osnovu njegovog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih supstanci za

tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se koriste i primera radi antioksidanti, sredstva za dispergovanje, emulgatori, sredstva za uklanjanje pene, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje depotefekta, puferne supstance ili boje.

Jedinjenja formule I mogu se u cilju postizanja optimalnog terapeutskog dejstva da kombinuju i sa aktivnim supstancama drugih lekova. Tako su za lečenje oboljenja

srčanog krvotoka moguće kombinacije prvenstveno sa supstancama koje su aktivne za srčani krvotok. U svojstvu prioritetnog partnera u kombinacijama te vrste za oboljenja srčanog krvotoka dolaze u obzir, primera radi, ostala sredstva protiv aritmije, tako antiaritmijska sredstva klase I, klase II ili klase III, kao i, primera radi, IKs- ili Ikr- kanalski blokatori, npr. dofetilid, ili nadalje sredstva za sniženje krvnog pritiska, kao što su ACE-inhibitori (primera radi enalapril, kaptopril, ramipril), angiotenzin - antagonisti, K<+->kanalski aktivatori, kao i alfa- i beta- receptorski blokatori, ali takođe i jedinjenja koja imaju simpatomimetično i adrenostimulišuće dejstvo, isto tako i inhibitori Na<+>/ H<+>- izmene, antagonisti kalcijumovog kanala, supstance koje sprečavaju fosfodiesterazu i druge supstance koje deluju pozitivno inotropski, kao npr. digitalisglikozidi, ili diuretici.

U cilju dobijanja oblika leka za oralnu upotrebu aktivna jedinjenja se mešaju sa dodacima koji su podesni zavturšvrhu?°kao što su nosači-aktivne supstance,

stabilizatori ili inertna sredstva za razbjaživanje^i primenom uobičajenih metoda

L.?KOV). )\.U!i 'S?-iIZ? !CUi?'C:?:.; i<jriT!'!': oblikuju se u odgovarajuće oblike podesne za davanje leka, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Kao inertni nosači aktivnih . supstanci mogu da se primene npr. gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može da se spravlja preparat bilo kao suv granulat ili kao vlažan granulat. Kao uljni nosači aktivnih supstanci ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir naprimer voda, etanol ili rastvori šećera ili njihove smeše. Ostale pomoćne supstance, isto tako i za druge aplikacione oblike, su naprimer polietilenglikoli i polipropilenglikoli.

Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema željenom slučaju sa odgovarajućim supstancama. kao što su posrednici rastvora, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu i da se liofiliziraju i dobijeni liofilizati naprimer da se koriste za spravljenje injekcionih ili infuzionih preparata. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, naprimer, voda, fiziološki rastvor kuhinjske soli ili alkoholi, naprimer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera, kao što su rastvori glukoze ili manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvarača.

Kao farmaceutske formulacije za davanje u vidu aerosola ili spreja podesni su naprimer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivnih supstanci formule I ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne daje povod za dvoumljenje, kao što je naročito etanol ili voda, ili mešavina takvih rastvarača. Formulacija može prema potrebi da sadrži još i druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, isto tako i neki potisni gas. Jedna takva formulacija, sadrži aktivnu ■ supstancu< uobičajeno u

koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito, od,oko.Q,3..do 3,maseriih procenata..

Doziranje aktivne supstance forrhule'^^bdiiosfib' njene nzioloŠKi prihvatljive1 sol'i,!' -.. tokom davanja leka zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno mora se u cilju optimalnog delovanja prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi naravno doza od učestalosti davanja i od jačine dejstva i od vremena delovanja jedinjenja koje je u tom slučaju korišćeno u leku za terapiju ili profilaksu, ali isto tako i od vrste i jačine obolenja koje treba da se leči, kao i od pola, starosti, težine i induvidualne reaktivnosti čoveka ili životinje, koji treba da se leče, kao i od toga

da li je terapija za akutno oboljenje ili je u pitanju profilaktična terapija. Uobičajeno iznosi dnevna doza jedinjenja formule I pri davanju nekom pacijentu

težine oko 75 kg po 0,001 mg/kg telesne mase do 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase. Ova doza može da se daje u vidu jedne pojedinačne doze ili podeljena na više naprimer dve, tri ili četiri pojedinačne doze. Naročito pri lečenju akutnih slučajeva smetnji ritmičkog rada srca, primera radi u nekom stacionaru za intenzivnu negu, može da ima veću prednost parenteralno davanje leka primenom injekcija ili infuzija, naprimer primenom intravenozne dugotrajne infuzije.

Jedinjenja formule I koja su definisana ovim pronalaskom deluju na takozvani Kvl.5-kalijumov kanal i inhibiraju jednu kalijumovu struju u srčanoj predkomori kod ljudi, koja je označena kao "ultra rapidlv activating delaved rectifier". Ova jedinjenja su zbog toga sasvim pogodna da se primene kao nova aktivna sredstva protiv aritmije, naročito za lečenje i profilaksu aritmija predkomore, naprimer fibrilacija srčane predkomore (atrialna fibrilacija, AF) ili lepršanja srčane predkomore (atriales Flattern).

Fibrilacija predkomore (AF) i lepršanje predkomore su najčešće hronične srčane aritmije. Pojava oboljenja se povećava sa starošću i dovodi često do fatalnih pojava, kao što je naprimer moždani udar. AF pogađa godišnje oko 1 milion Amerikanaca i u USA dovodi svake godine do više od 80.000 udara. Đo sada upotrebljavana sredstva protiv..aritmije klase l i III redukuju brzinu ponovnedo : pojave AF, ali zbog svojih potencijalnih proaritmijskih sporednih dejstava nalaze ograničenu primenu. Zbog toga postoji velika potreba u medicini da se razviju bolji medikamenti za lečenje atrialnih aritmija (S. Nattel, Am. Heart J.T30, 1995, 1094 - 1106; "Nevver developments in the management of atrial fibrillation").

Pokazano je, da najveći broj supraventrikularnih aritmija pogađaju takozvani "reentrv" talasi razdražljivosti. Takvi "reentrv" nastupaju onda, kada srčano tkivo poseduje slabu provodljivost i istovremeno kratke refraktorne periode. Povećanje miokardialnog vremena refrakcije preko produžavanja radnog potencijala je priznati mehanizam, sa kojim bi se okončale aritmije, odnosno bi se sprečila njihova pojava (T.J. Colatsky et al. Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhvthmic drug action"). Dužina radnog potencijala određuje se u osnovi preko obima repolarizirajućih K<+->struja, koje ističu iz ćelija preko različitih K<+->kanala. Naročito veliki značaj pripisuje se ovde takozvanom "delaved rectifier" IK, koji se sastoji od 3 različite komponente: IKr,

IKSi IKur.

Najveći broj sredstava protiv aritmije poznate klase III (naprimer Dofetilidi, E4031 i d-Sotalol) blokiraju pretežno ili isključivo brzo aktivirajući kalijumov kanal IKr, koji može da se dokaže kod ljudi, kako u ćelijama njihovog ventrikela, tako isto i u njihovoj predkomori. Pokazano je, međutim, da ova jedinjenja kod malih ili normalnih srčanih frekvencija imaju povećani proaritmijski rizik, pri čemu su naročito zapažene aritmije, koje su označene kao "torsades de pointes"

(D. M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; "Current status of class III antiarhvthmic drug therapv"). Pored ovog velikog, delimično smrtonosnog rizika kod niskih frekvencija, utvrđeno je za IKr-blokator da popušta njegovo dejstvo u uslovima tahikardije, u kojima je upravo njegovo dejstvo bilo neophodno ("negative use-dependence").

Dok bi neki od ovih nedostataka možda mogli da se prevaziđu primenom blokatora polako aktivirajuće komponente QK$%. nj^pv^dejpt^ornpst..do sada još *: nije dokazana, jer nisu poznata klinička ispitivanja sa IKs-kanalskim blokatorima.

Komponenta delaved rectifier IK^, koja se "naročito brzo" aktivira i vrlo polako inaktivira ( =ultra-rapidly activating delaved rectifier), koja odgovara Kvl.5-kanalu, igra naročito veliku ulogu za trajanje repolarizacije u srčanoj predkomori ljudi. Inhibicija IKur-kalijumove izlazne struje predstavlja na taj način u poređenju prema inhibiciji IKrodnosno prema IKSnaročito efektivnu metodu za produženje atrialnog radnog potencijala i na taj način za okončanje odnosno za sprečavanje atrialnih aritmija. Matematički modeli radnog potencijala kod ljudi predočavaju da pozitivni efekat blokade IKurbi trebalo da bude naročito izražen upravo pod patološkim uslovima hronične atrialne fibrilacije (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 - 489: "Ionic targets for drug therapv and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").

U suprotnosti sa IKri IKs, koji su prisutni i u ventrikelu kod ljudi, IKurigra' značajnu ulogu doduše u predkomori ljudi, ali ne i u ventrikelu. Na osnovu toga pri inhibiranju IKur-struje u suprotnosti sa blokadom IKrili IKSje unapred isključen rizik od proaritmijskog dejstva na ventrikel. (Z. VVang et al. Circ. Res. 73, 1993, 1061 -1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outvvard Current in Human Atrial Mvocvtes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696 : "Evidence for T\vo Components of Delaved Rectifier K<+->Current in Human Ventricular Mvocvtes"; G. J. Amos et al, J. Phvsiol. 491, 1996, 31 - 50: ''Differences betvveen outward currents of human atrial and subepicardial ventricular mvocvtes").

Sredstva protiv aritmije, koja deluju preko selektivne blokade IKur-struje, odnosno Kvl.5-kanala, nisu do sada dostupna na tržištu. Za mnogobrojne farmaceutske aktivne supstance (naprimer tedisamil, bupivacahTili sertindol) opisano je doduše blokirajuće d^lovanje na Kvl:5^anaL, međutim blokada Kvl.5-kanala predstavlja' _ tu uvek samo sporedno dejstvo pojje^^gj|^'g|aynjh.đejsta^s.upStanceVn,{, ^. ,'n., ?, ,,sU patentnoj prijavi WO 98 04 521 zaštićeni su aminoindani kao blokatori kalijumovog kanala, koji blokiraju Kvl.5- kanal. U prijavama WO 98, 18 475 i WO 98 18 476 zaštićena je primena različitih piridazinona i fosfin-oksida kao sredstva protiv aritmije, koji bi trebalo da deluju preko blokade lKur. Ista jedinjenja su međutim prvobitno opisana kao sredstva za imunitet (WO 96 25 936). Sva jedinjenja opisana u ovim gore navedenim prijavama su strukturno potpuno drugačija u odnosu na jedinjenja koja su definisana u ovoj prijavi.

Sada je na neočekivani način pronađeno, da su heteroaril-sulfonil amidi antranilne kiseline, koji su opisani ovim pronalaskom, potencijalni blokatori Kvl.5-kanala kod ljudi. Oni zbog toga mogu da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije sa naročito povoljnom sigurnosnim profilom. Naročito su pogodna ova jedinjenja za lečenje supraventrikularnih aritmija, naprimer fibrilacije srčane predkomore ili neujednačenog lepršanja srčane predkomore.

Jedinjenja definisana ovim pronalaskom do sada nisu poznata. Neka strukturno srodna jedinjenja su opisana u WO 0002851, EP 0 686 625 Al i EP 0 947 500 Al.

Za tamo opisane derivate antranilne kiseline nije mešutim poznato blokirajuće dejstvo kalijumovog kanala.

Prema šemi 1 mogu, primera radi, da se proizvedu jedinjenja definisana ovim pronalaskom, pri tome najpre jedna aminokarboksilna kiselina formule VI u nekom rastvaraču kao u vodi, u piridinu ili nekom etru u prisustvu neke baze reaguje sa jednim sulfonil-hloridom formule R(3)-S02-C1 ili sa nekim anhidridom sulfonske kiseline. U svojstvu baze dolaze u obzir da se koriste neorganske baze, kao naprimer natrijum-karbonat, ili organske baze, kao naprimer piridin ili trietilamin. Dobijena sulfonilaminokarboksilna kiselina formule VII može tada naprimer da se pomoću nekog'agensa, za hlorovanje, kao naprimer sa fosfor-: pentahloridom, fosfor-oksihloriidjoiin;i j lilie itio:nilfM,Qridomy j u -nekom inertnom . rastvaraču prevođenjem u hlorid• kis!elme:fojmule;:¥IH?;aktivira:-i:1ondaj.;da_,ke. sa.i'f jednim aminom H-R(l) prevede u jedinjenja formule I, koja su navedena u naslovu. Ali aktiviranje grupe karboksilne kiseline ujedinjenju formule VII može da se odvija i na drugi način, naprimer primenom jedne od mnogobrojnih metoda koje poznaju stručnjaci, a koje se koriste u herniji peptida za povezivanje amidnih veza, naprimer putem prevođenja u neki mešani anhidrid ili ujedan aktivirani estar uz primenu nekog karbodiimida kao npr. dicikloheksilkarbodiimida.

Reakcija aktivirane sulfonil-aminokarboksilne kiseline sa nekim aminom H-R(l) izvodi se sa uspehom u nekom inertnom rastvaraču, kao naprimer u piridinu, tetrahidrofuranu ili toluolu, bez dodatka ili uz dodatak neke inertne pomoćne baze, naprimer nekog tercijernog amina ili piridina.

Lista skraćenica

BuLi Butil-litijum

CDI Karbonil-dnmidazol

DIC Di-izopropilkarbodiimid DIP Di-izopropil-etar

DIPEA Di-izopropiletilamin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DMF N,N-dimetilformamid

EDAC N-etil- N'- (3-dimetilaminopropil) -karbodiimid hidrohlorid

EE Etil-estar sirćetne kiseline

Fp. Temperatura topljenja (Ako nije drukčije naznačeno navedenae su temperature topljenja neprečišćenog sirovog produkta; Temperature topljenja svake čiste supstance mogu da budu bitno više)

HOBt 1-hidroksi-lH-benzotriazol

LM Rastvarač

Me Metil grupa

MTB t-Butilmetil-etar

RT Sobna temperatura

THF Tetrahidrofuran

TOTU 0-[(cijano(etoksikarbonil)metilen)amino]-l, 1,3,3-tetrametiluronium-tetrafluoro-borat

Opšte uputstvo za rad 1: Prevođenje antranilne kiseline sa sulfonil-hloridom u o-sulfonil-aminobenzoevu kiselinu ( slično Organic Svntheses 1952, 32, 8)

U rastvor koji sadrži 260 g (2,4 mol) natrijum-karbonata i 1 mol odgovarajuće antranilne kiseline u 1,5 L vode pri temperaturi od 60°C dodaje se u porcijama 1,2 mol odgovarajućeg hlorida sulfonske kiseline. Reakciona smeša se zagreva sve do potpune konverzije (oko 1 - 6 h) pri temperaturi od 60 - 80 °C, pri čemu se, ukoliko je potrebno, naknadno dodaje još hlorida sulfonske kiseline. Posle hlađenja sipa se reakciona smeša u 500 mL 6 molarne hlorovodonične kiseline i staloženi talog se odvoji vakuum filtracijom i osuši se u sušnici u vakuumu pri temperaturi od 45 °C. Ukoliko se produkt nije staložio u kristalnom obliku izoluje se primenom ekstrakcije sa etil-estrom sirćetne kiseline.

Predhodni stupanj 1 a: 4-fluor-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeva kiselina

Prema opštem uputstvu za rad 1 polazeći od 5,0 g 2-amino-4-fluor-benzoeve kiseline i 8,8 g 8-hinolinsulfonil-hlorida dobijeno je 9,6 g jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku bele čvrste supstance.

Fp.: 248 °C; MS (ES): 347 (M + 1).

Predhodni stupanj 1 b: 6-hlor-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeva kiselina

Prema opštem uputstvu za rad 1 polazeći od 5,0 g 2-amino-6-hlor-benzoeve kiseline i 8,0 g 8-hinolinsulfonil-hlorida dobijeno je 8,3 g jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku čvrste supstance.

Fy: 88 °C; MS (ES): 363 (M + 1).

Predhodni stupanj 1 c: 3-hlor-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeva kiselina

Prema opštem uputstvu za. rad i polažećF od 5,0 g 2-amino-,6-rir6rćbenzoeve kiseline i 8,0'g 8-hinolinlsulfonil-hlorida dobijeno je 4,1 g jedinjenja, koje je navedeno u naslovu. i MS (ES): 363 (M + 1).

Prema opštem uputstvu za rad 1 sintetizovani su između ostalog sledeći ostali predhodni stupnjevi:

Opšte uputstvo za rad 2:Prevođenje šulfonilaminobenzoeve kiseline u

odgovarajuće hloride kiselina

!P

A) sa fosfor-pentahloridom

Napravi se suspenzija od 8 mmol šulfonilaminobenzoeve kiseline u 15 mL suvog toluola i pri sobnoj temperaturi unosi se polako 9,6 mmol fosfor-pentahlorida. Ova mešavina se meša tokom 3 h pri temperaturi od 50 °C, zatim se ohladi na 0 °C, hlorid kiseline se izdvoji filtriranjem u vakuumu, opere se sa malo toluola i osuši se pri temperaturi od 45 °C u vakuum sušnici.

B) sa tionil-hloridom

8 mmol šulfonilaminobenzoeve kiseline u 6 mL tionil-hlorida greje se tokom 3 h pri temperaturi od 60 °C, ugusti se i ostatak dva puta sa toluolom predestiliše.

Opšte uputstvu za rad3 A: Dobijanje sekundarnih amina pri reduktivnom aminiranju

Rastvori se 0,18 mmol primarnog amina u 200 mL metanola, doda se 0,09 mol aldehida, 0,18 mmol natrijum-cijanoborhidrida kao i 0,18 mmol glacijalne sirćetne kiseline i tokom 6 h meša pri sobnoj temperaturi. Rastvor se ugusti, izmeša sa estrom sirćetne kiseline i dva puta opere sa rastvorom NaliCC^. Organska faza se ugusti i ostatak destilise u visokom vakuumu. Kod teško otparljivih sekundarnih amina otparljivi sastojsci se udalje destilacijom i ostatak se rastvori u smeši etar/THF i doda mu se etarski rastvor hlorovodonične kiseline i istaloženi hidrohlorid se odvoji putem vakuum filtracije, opere se sa etrom i osuši se. Proizvedeni sekundarni amini se bez naknadnog prečišćavanja koriste za reakcije sa sulfonilaminobenzoil-hloridima ili sa sulfonilaminobenzoevim kiselinama.

Predhodni stupanj 3 a: Benzil-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-amin

Prema opštem uputstvu za rad 3 A polazeći od 19,4 g benzilamina i 10 g 2-formil-1-metilimidazola proizveden je hidrohlorid (20,5 g). MS (ES +): mlz = 202 (M + 1)5;^ v"" ' :ce nion(W"Predhodni stupanj 3 b: Benzil-piridin-3-ilmetilamin

Prema opštem uputstvu za rad polazeći od 4,32 g 3-piridilmetilamina i 2,12 g benzaldehida primenom destilacije u koloni sa kuglama pri pritisku od 0,1 mbar i pri temperaturi od 130 °C proizveden je sekundarni amin ( 2,8 g).

MS (ES +): m/z = 199 (M + 1).

Predhodni stupanj 3 c: Benzil-(3-imidazol-l-il-propil)-amin

Prema opštem uputstvu za rad 3 A od 12,5 g 3-imidazol-l-il-propilamina i 5,3 g benzaldehida primenom destilacije u koloni sa kuglama pri pritisku od 0,1 mbar i pri temperaturi od 130 °C proizveden je sekundarni amin ( 3,5 g). MS(ES+):m/z= 216 (M + 1).

Prema opštem uputstvu za rad 3 A proizvedeni su između ostalog sledeći ostali predhodni stupnjevi:

Opšte uputstvozarad3B: Dobijanje a-razgranatih amina iz ketona U jedan rastvor koji sadrži 200 mmol hidroksilamonijum-hlorida i 200 ml natrijum-acetata u 200 mL vode ukapa se pri temperaturi od 30 °C jedan rastvor koji sadrži 67 mmol odgovarajućeg ketona u 120 mL etanola i zagreva se tada pri temperaturi od 60 °C do potpune konverzije (1 - 3 h). Posle hlađenja razblaži se reakciona smeša ša vodom i istaloženi oksim se odvoji filtriranjem ili ako je neophodno izdvaja se primenom ekstrakcije. Dobijeni produkt se rastvori u 100 mL metanola, 100 mL THF i 10 mL koncentrovanog rastvora amonijaka i hidrira se u prisustvu. Raney -nikal katalizatora pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku sve dok se absorbuje vodonik. Posle odvajanja katalizatora primenom filtriranja i ugušćavanja reakcione smeše dobija se b|dgova7ajući^mih7k^^oji ukoliko je potrebno se prečišćava primenom hromatografske tehnike. Predhodni stupanj 3 1: l-Benz|il-propilamin i

Prema opštem uputstvu za rad 3 B polazeći od 10 g l-fenil-2-butanona dobijeno je 4,5 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.

Predhodni stupanj 3 m: l-Piridin-4-il-propilamin

Prema opštem uputstvu za rad 3 B od 10 g 4-propionil-piridina dobij eno je 10,2 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.

Predhodni stupanj 3 n: l-Piridin-3-il-propilamin

Prema opštem uputstvu za rad 3 B od 1 g l-piridin-3- il-propan-l-ona dobijeno je 0,9 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.

Predhodni stupanj 3 s: 1-Ciklopropil-l-fenilmetilamin hidrohlorid

a) N-(ciklopropilfenilmetil)-formamid

14,8 g (0,1 mol) ciklopropilfenilketona, 11,4 mL (0,3 mol) mravlje kiseline i 20

mL (0,5 mol) formamida zagrevani su tokom 18 h pri temperaturi od 160 °C. Posle hlađenja dodato je 100 mL vode i 2 puta je izvršena ekstrakcija sa po 50 mL etra. Etarska faza je oprana sa 50 mL rastvora 10 % Na2C03, osušena je pomoću Na2S04i zatim ugušćena. Dobijeno je 13,6 g ( 77,4 mmol) žutog ulja.

b) 1-Ciklopropil-l-fenilmetilamin hidrohlorid

13,6 g (77,4 mmol) N-(ciklopropilfenilmetil)-formamida (videti a) u 100 mL 2 N

HC1 zagrevano je uz refluks tokom 18 h. Posle hlađenja izvršena je dva puta ekstrakcija sa po 50 mL dihlor-metana i vodena faza je ugušćena. Ostatak je pomešan sa 30 mL 2-propanola, zagrejen do ključanja i preko noći hlađen u frižideru. Istaložcni kristali od 1-ciklopropil-l-fenilmetilamin hidrohlorida (3,85 g, 21 mmol) su izdvojeni filtriranjem u vakuumu i osušeni su u vakuum sušnici.

Predhodni stupanj 3 p: Ciklopropilpiridin-2-il-metilamin hidrohlorid

a) Ciklopropilpiridin-2-il-metilenamin

U 100 mL rastvora (160 mmol) n-BuLi stavljenog u 300 mL dietil-etra pri

temperaturi od -70 °C ukapavan je tokom 20 min rastvor od 25 g (157,5 mmol) 2-brom-piridina u 100 mL dietil-etra. Tamno crveni rastvor je mešan tokom 5 h i

tada mu je dodato 8,8 g (131 mmol) nitrila ciklopropankarboksilne kiseline u 100 mL etra. Mešavinaje mešanapri temperaturi od -70 °C tokom 30 min, zagrejanaje

na sobnu temperaturu i mešana dalje tokom 30 min. Na kraju je dodato. 15 g :

!. ? Na2S04x 10 H20 i dalje je mešano još 1 h. Crvenom rastvoru je dodat Na2S04, odfiltriran je i ugušćen. U destilacionoj koloni sa kuglama pri temperaturi od 75 °C - 120 °C i pri pritisku od 0,3 mbar je produkt odestilisan kao svetložuto ulje (18,6 g, 127 mmol) i čuvanje pri temperaturi od -18 °C.

b) Ciklopropilpiridin-2-il-metilamin hidrohlorid

Rastvoreno je 2,72 g (18,6 mmol) ciklopropilpiridin-2-il-metilenamina (videti a) u

35 mL osušenog metanola. Pri temperaturi od 0 °C dodato je u porcijama 0,69 g (18,6 mmol) NaBFL;. Posle 30 min na temperaturi od 0 °C mešano je tokom 2 h na

sobnoj temperaturi, zatim je pomoću 1 M HC1 podešena pH vrednost na 3, metanol je udaljen korišćenjem rotacionog odparivača i ostatak je osušen postupkom liofilizacije. Dobijeno je 8,8 g ciklopropilpiridin-2-il-metilamin hidrohlorida koji je pomešan sa neorganskim solima i bornom kiselinom. Predhodni stupanj 3 q: Ciklopropilpiridin-3-il-metilamin hidrohlorid

a) Ciklopropilpiridin-3-il-metilenamin

Prema uputstvu za rad za predhodni stupanj 3 p, od 8,8 g (131 mmol) nitrila

ciklopropankarboksilne kiseline, 25 g (157,5 mmol) 3-brom-piridina i 173 mmol n-BuLi -rastvora i primenom destilacije u koloni sa kuglama (130 °C / 0,2 mbar) izolovano je 7,5 g (51 mmol) amina u obliku žutog ulja.

b) Ciklopropilpiridin-3-il-metilamin hidrohlorid

Prema uputstvu za rad za predhodni stupanj 3p od 7,5 g (51,5 mmol) amina (vidi .

:: > - ,» -j■ ; i

a) i 1,9 g (51,4 mmol) NaBH4 dobijeno je 16,6 g ciklopropilpiridin-3-il-mptilamin>

hidrohlorida! koji je pomešan s a n ep rgai uskiiii s,o 1 ii n a i bornom kiselinom... j.; ,

Predhodni stupanj 3 r: l-(5-metii-furan-2-il)-pr6pilamin

U smešu od 5 g (36 mmol) 2-metil-5-propionil-furana i 28,2 g (366 mmol) amonijum-acetata u 300 mL metanola uneto je uz mešanje u porcijama 11,35 g

(180 mmol) natrijum-cijanborhidrida i ostavljeno je da reaguje tokom 18 h pri sobnoj temperaturi. Smeša je jako ugušćena, dodato je zatim 200 ml dihlor-metana i organska faza je oprana tri puta sa po 50 mL rastvora' NaHC03, osušena je pomoću Na2S04i ugušćena. Dobijeno je 3,9 g (28 mmol) amina u obliku svetio žutog ulja.

Predhodni stupanj 3 s: l-Fenil-prop-2-inilamin hidrohlorid

Prema uputstvu koje su dali Bjorn M. Nilsson et al., J. Heterocvcl. Chem. (1989), 26 (2), 269 - 275, proizvedeno je ovo jedinjenje polazeći od l-fenil-2-propinil-alkohola, pri tome je primenjena Ritter-ova reakcija na koju se nadovezala hidroliza sa hlorovodoničnom kiselinom.

Predhodni stupanj 3 t: C-ciklopropil-C-(6-metoksi-piridin-2-il)-metilamin

a) Ciklopropancarbaldehid-O-benziloksim

6,7g (95,6 mmol) ciklopropankarbaldehida je mešano zajedno sa 15,3 g (95,6

mmol) O-benzilhidroksilamina i 15,7 g (191,2 mmol) natrijum-acetata u 250 mL etanola na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je zatim ugušćena i dodat je Na2S04. Ostatak je ekstrahovan tri puta sa po 50 mL dihlor-metana, organska faza je ugušćena i sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na silika gelu. Dobijeno je 5 g (28,6 mmol) bezbojne tečnosti.

b) 0-benzil-N-[ciklopropil-(6-metoksipiridin-2-il)-metil]-hidroksilamin

3,76 g (20 mmol) 2-bromo-6-metoksipiridina u 20 mL THF obrađeno je pri temperaturi od -78 °C sa 8,8 mL rastvora (22 mmol) n-BuLi (2,5 M u toluolu). Posle 30 min ovaj tamno crveni rastvor je dodat ujedan rastvor koji se sastojao od 1,4 g (8 mmol) ciklopropankarbaldehid-O-benziloksima (videti a) i 2,52 mL (20 mmol) BF3-eterata u 40 mL toluola, koji je mešan tokom 15 min pri temperaturi

-78 °C. Rastvor je mešan tokom 4 h pri temperaturi od -78 °C, zatim je polako zagrejan na sobnu temperaturu, dodata je voda i onda je korišćenjem zasićenog rastvora Na2C03podešen da bude alkalan. Organska faza je odvojena, vodena faza je ekstrahovana sa toluolom i spojene organske faze su osušene pomoću Na2S04i ugušćene su. Sirovi produkt je pomešan sa 12 mL acetonitrila, nerastvorni sastojsci su odvojeni i produkt je izdvojen pomoću preparativne HPLC (650 mg, crveno ulje). c) C-ciklopropil-C-(6-metoksi-piridin-2-il)-metilamin Rastvoreno je 650 mg (2,3 mmol) 0-benzil-N-[ciklopropil-(6-metoksipiridin-2-il)-metilj-hiđroksilamina (videti a) u 18 mL glacijalne sirćetne kiseline i rastvor je razblažen sa 18 mL vode. U taj rastvor je dodato 3,3 g praha cinka i suspenzija je reagovala tokom 24 h u ultrazvučnom kupatilu. Mešavina je profiltrirana preko kizelgura, oprana je sa polukoncentrovanom sirćetnom kiselinom, filtrat je delimično uguščen i primenom zasićenog rastvora Na2CQ3 podešenaa je pFI vrednost na 11. Izvršena je tri puta ekstrakcija, sa po.lOO ml. dihlor-metana, ekstrakt je osušen pomoću"Na2S04i ugušćen-je. Dobijeno je 0,4 g (2;2 mmol) produkta u obliku tamno crvenog ulja. ■■ ■■■■■■ ■■ i-- : r —.-;;.,,

Opšteuputstvo za rad4 A: Dobijanje amida 2-aminobenzoeve kiseline od 2-nitrobenzoevih kiselina

Odgovarajuće 2-nitrobenzoeve kiseline se najpre slično kao u opštim uputstvima za rad 2 i 5 prevode sa u tom trenutku prisutnim aminom u jedan amid 2-nitrobenzoeve kiseline. Na kraju se 4 mmol amida 2-nitrobenzoeve kiseline u 50 mL THF i 50 mL metanola hidrira na sobnoj temeraturi i pri normalnom pritisku u prisustvu katalizatora 10 % paladijuma na aktivnom uglju (količina katalizatora koja stane na vrhu špatule). Odvoji se reakcioni rastvor od katalizatora, ugusti se i dobija se odgovarajući amid 2-aminobenzoeve kiseline.

Na ovaj načinje između ostalog sintetizovan sledeći predhodni stupanj:

Opšte uputstvu za rad4 B: Dobijanje amida 2-aminobenzoeve kiseline od anhidrida izato kiseline (anhidrida antranilne kiseline-N-karboksilne kiseline)

Jedan rastvor koji sadrži 20 mmol anhidrida antranilne kiseline-N-karboksilne kiseline i 22 mmol odgovarajućeg amina u 75 mL DMF zagreva se pri temperaturi od 60 °C do potpune konverzije. Ufeakcionu smešu doda se tada 100 mL vode i produkt se odvoji vakuum filtracijom ili se izoluje primenom ekstrakcije.

Predhodni stupanj 4 b: (S)-2-amino-(l-feniLpropil)-.benzamid

Prema opštem uputstvu za rad 4 B polazeći od 3 g (S)-l-fenilpropilamina i 3,2 g anhidrida antranilne kiseline-N-karboksilne kiseline posle 2 h pri temperaturi od 60 °C dobijeno je 3,4 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.

Opšte uputstvo za rad5: Reakcija sulfonilaminobenzoil-hlorida sa aminima

Ujedan rastvor koji sadrži 0,66 mmol u tom slučaju prisutnog amina i 0,9 mmol trietilamina u 3 mL metilen-hlorida dodaje se 0,6 mmol sulfonilaminobenzoil-hlorida koji je predviđen za tu konverziju i smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa 5 mL vode i 10 mL metilen-hlorida i organska faza se pere jedno za drugim sa rastvorom 1 M hlorovodonične kiseline i zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja pomoću magnezijum-sulfata rastvor se ugusti u vakuumu i produkt, ukoliko je potrebno, prečišćava se primenom preparativne HPLC ili korišćenjem hromatografije na koloni.

Opšte uputstvo za rad6: Konverzija šulfonilaminobenzoeve kiseline sa aminima U jedan rastvor koji sadrži 0,42 mmol odgovarajuće šulfonilaminobenzoeve kiseline, 0,44 mmol HOBT i 0,44 mmol EDAC u 5 mL THF pri temperaturi od 0 °C ukapava se amin, koji je predviđen za tu konverziju, i meša se tokom 4 do 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa EE i opere se sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle sušenja pomoću magnezijum-sulfata i ugušćivanja u vakuumu dobija se odgovarajući amid, koji se ako je potrebno prečišćava primenom preparativne

HPLC.

Opšte uputstvo za rad7: Konverzija amida 2-aminobenzoeve kiseline sa sulfonil-hloridima. 7 _..'?" U jedan rastvor koji sadrži 0,2 mmol odgovarajućeg amida 2-aminobenzoeve kiseline (predhodni stupanj 4) i 0,6 mmol piridina u 5 mL metilen-hlori vd. a ' uk{apava se pri temperaturi od 0 °C jedan rastvor od 0,3 mmol odgovarajućeg sulfonil-/'" hlorida u 2 mL metilen-hlorida, i meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza se pere sa vodom, razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom natrijum-bikarbonata i dobijeni sirovi produkt ako je potrebno se prečišćava primenom preparativne HPLC.

Primer 1: (S)-N-(l-fenil-propil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

a) 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeva kiselina

U jedan rastvor koji sadrži 1,32 g Na2C03u 10 mL vode pri temperaturi od 60 °C

dodato je u porcijama 690 mg antranilne kiseline. Pri ovoj temperaturi je mešano tokom 10 minuta, na kraju je pri temperaturi od 70 °C dodato u porcijama 1,25 g 8-hinolinsulfonilhlorida. Tokom 5 sati je mešano pri temperaturi od 70 °C, na kraju je dodato još 230 mg 8-hinolinsulfonilhlorida. U toku 2 sata je mešana smeša pri temperaturi od 70 °C, na kraju je ostavljena reakciona smeša da se ohladi na sobnu temperaturu. Primenom jednog rastvora 2N HC1 podešena je pH vrednost na 1 i suspenzija je još jedan sat mešana pri sobnoj temperaturi. Tada je talog odvojen filtriranjem, osušen uz fini vakuum pri temperaturi od 60 °C i dobijeno je 1,57 g bezbojne, amorfne čvrste supstance. (, MS(ESI): 32'9(M + H)+- ;; , AW

b) 2-(hinolin-8-sulfonilamirtO)-benzoiihlond"<l>v<l->'1 •>uu"-!u'~ ,"!!!'JIRastvoreno je 100 mg 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeve kiseline u lmL

SOCl2i tokom 4,5 sati je kuvano uz refluks. Otparljivi sastojci su na kraju odstranjeni u vakuumu, ostatak je pomešan sa 10 mL toluola i najzad su ponovo u vakuumu odstanjeni otparljivi sastojci. Dobijeno je 120 mg hlorida kiseline, koji je dalje konvertovan bez naknadnog prečišćavanja.

c) (S)-N-(l-fenil-propil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Napravljena je suspenzija od 120 mg 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoilhlorida u 4 mL CH2CI2i pri sobnoj temperaturi u nju je dodato 85 u.L trietilamina. Na kraju je dodat rastvor od 41 mg (S)-fenilpropilamina u 2 mL CH2C12i tokom 18 sati je mešano pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 50 mL CH2C12i 2 puta je oprana sa po 20 mL zasićenog vodenog rastvora Na2C03. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa još 20 mL CH2C12, sjedinjene organske faze su osušene sa Na2S04i rastvarač je odstranjen pomoću vakuuma. Hromatografija ostatka na silika gelu sa MTB/DIP 1:1 dala je 77 mg jedne amorfne čvrste supstance. Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31 MS (ES): 446 (M + H)'

Jedinjenja navedena u naslovima primera 2 - 11 su sintetizovana na sličan način kao primer 1.

Primer 2: (R)-N-(l-fenil-propil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid

Rf (MTB/DIP 1:1) = ();31 '■" ,- - MS (ES) : 446 (M i Il)? .

I • '

Primer 3: (R)-N-(l-fenil-etil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Rf (MTB /DIP 1:1) = 0,25 MS (ES): 432 (M + H)<+>

Primer 4: (S)-N-(l-fenil-etil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Rf(MTB/ DIP 1:1) = 0,25 MS (ES) : 432 (M + H)<+>Primer 5: (S)-N-[l-(4-hlor-fenil)- etil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Rf(MTB/DIP 1:1) = 0,23 MS (ES): 466 (M + H)<+>

Primer 6: (R)-N-[l-(4-hlor- fenil)-etil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid '

Rf(MTB/DIP 1:1) = 0,23 MS (ES) : 466 (M + H)<+>Primer 7: 4-hlor-N-pirazin-2-ilmetil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid Rf(EE) = 0jl0

Primer 8: N-(2-benziloksi-etil)-5-fluoro-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Rf(MTB/DIP 1:1) = 0,24 MS (ES): 480 (M + H)<+>Primer 9: N-(2-benziloksi-etil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Rf (MTB) = 0,36 MS (ES) : 462 (M + H)+ ?

<=>; R. i ) - 0.10 . ' MS (ES Primer 10: N-(2-benzilokši-etil)-'5-metoksi-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamia

MS(ES) : 492 (M i II)<+>

Primer 11: 5-fluor-N-(2-fenoksi-etil)- 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Rf(MTB/DIP 1:1) = 0,29 MS (ES) : 466 (M + H)<+>Primer 12: N-benzil-5-metoksi-N-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

a) Benzil-(l-metil-lH-imidazol-2^ ?.?? .-...j^;_7_yu_o Rastvoreno je 19,4 g (0,18 mol) benzilamina u 200 mL metanola, dodato je 10 g

(0,09 mol) 2-formil-l-metilimidazol, 11,4 g natrijum-cijanoborhidrida (0,18 mol) ;. kao i 10,9 g (0,18 mol) glacijalne sirćetne kiseline i mešano je tokom 16 h pri sobnoj temperaturi. Rastvor je ugušćen, pomešan sa EE i dva puta je opran sa rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena, ugušćena i još uvek prisutni benzilamin je odestilisan u finom vakuumu. Ostatak je rastvoren u smeši dietiletar/ THF 1:1 i tom rastvoru je dodat zasićeni rastvor ITC1 u dietil-etru. Istaloženi

hidrohlorid (20,5 g) je izdvojen filtriranjem, opran je sa dietil-etrom i osušen je u vakuumu.

MS (ES) : 202 (M + H)+

b) N-benzil-5-metoksi-N-(l-metil-1 H-imidazol-2-ilmetil-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid 66 mg benzil-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-amina je konvertovano kao što je opisano pod lc) i dobijeno je 78 mg jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku amorfne čvrste supstance.

Rf (EE) = 0,09 MS (ES) : 542 (M + 11)<+>

Primer 13 : N-(fenil-piridin-3-il-metil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Na sličan način kao u primerii"1 reagOvalo je 120 mg feriil-piridin-3-iLmetilamin :; (Svnfhesis 1976, 593) sa 450"-Tng 2-(h'inoli<n>18-surfonilamino)-benzoilhlorida i dobijeno je 130 mg jedne amorfne čvrste supstance.

Rf(EE) = 0,29 MS (ES) : 495 (M + EI)<+>

Primer 14 : N-benzil-N-piridin-3-ilmetil-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Slično kao u primeru 1 reagovalo je 99 mg N-benzil-N-(3-piridilmetil)amin (predhodni stupanj 3b) sa 87 mg 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoil-hlorida i dobijeno je 66 mg jedne amorfne bele čvrste supstance.

MS (ES): 509 (M + H)<+>

Primer 15 : N-cikloheksil-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Slično kao u primeru 1 reagovalo je 50 mg cikloheksilamina sa 87 mg'2-(hinđlin-8-sulfonilamino)-benzoil-hlorida r dobijeno je 59 mg jedne amorfne belečvrste supstance. - . - ■ '' ': ■■

MS(ES):4t0(M + H)+

Jedinjenja koja su navedena u naslovima primera 16-44 sintetizovana su na sličan način kao jedinjenje primera 1:

Primer 16 : N-(l-benzil-propil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

Jedinjenje koje je navedeno u naslovu dobijeno je od 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoil-hlorida (primer lb) i 1-benzilpropilamina (predhodni stupanj 31).

MS (ES): 460 (M + H)+

Primer 17 : (S)-5-hlor-2-(5-hlor-tiofen-2-sulfonilamino)-N-(l-fenil-propil)-benzamid

MS (ES): 469 (M + H)+

Primer 18 : N-( l-piridin-3-il-propil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid

Jedinjenje koje je navedeno u naslovu dobijeno je od 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoil-hlorida (primer lb) i l-piridin-3-il-propilamina (predhodni stupanj 3n).

MS (ES) : 447 (M + H)+

Primer 19 : N-benzil-N-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES) : 512 (M + H)+

Primer 20 : N-benzil-N-furan-2-ilmetil -2-(hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid

MS (ES): 498 (M + H)+ Primer 21: N-ciklopropil-N-piridin-3-ilmetil -2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

'•<,..>š..-. M${ i\$) yA5»XMi ny:,.,

Primer 22 : iN-berizil-N-ciklopropil -2-(hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid.

MS (ES): 458 (M + H)<+>

Primer 23 : N-benzii-N-piridin-2-ilmetil -2-(hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid

MS (ES) : 509 (M + II)<+>Primer 24 : (R)- 2-(hinolin-8-sulfonilamino)- N-(l-p-tolil-etil)- benzamid

<I>'<n>,<ner22>: mS'^S^:1«'^4 HV"

Primer 25 : N-[l-(4-fluor-fenil)-etil] -2-(hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid

MS (ES) : 450 (M + H)+ Primer 26 : (R)-N-[l-(4-metoksi-fenil)- etil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 462JM + H)+

i

Primer 27 : N-(l-metil-1-fenil- etil) -2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 446 (M + H)+

Primer 28 : N-indan- l-il-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 444 (M + H)+ Primer 29 : Hinolin-8-sulfonska kiselina [2-(3,4-dihidro-lH-izokvinolin-2-karbonil)-fenil]-amid

MS (ES): 444 (M + H)+

Primer 30 : N-[2-(4-fmor-fenil)- 1,1-dimetil- etil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-

benzamid

MS (ES) : 478 (M + H)+

Primer 31 : N-(l-fenil-butil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES) : 460 (M + H)+ Primer 32 : (S)- 2-(hinolin-8-sulfonilamino)- N-(l-p-tolil- etil)- benzamid

MS (ES): 446 (M + H)+

Primer 33 : (S)-N-[l-(4-metoksi-fenil)- etil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 462 (M + H)+

Primer 34 : (S)-N-[l-(3-metoksi-fenil)- etil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 462 (M + H)+

Primer 35 : (R)-N-(2-hidroksi-l-fenil- etil)-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 448 (M + H)+

Primer 36 : (S)-N-(l-cikloheksil- etil) -2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES):438 (M + H)+

Primer 37 : N-(2-fenil-ciklopropil)- 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES) : 444 (M + H)+

Primer 38 : N-[l-(2-fluor-fenil)- propil]- 2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 464 (M + H)+

Primer 39 : N-(2-metoksi-1 -fenil- etil)-2-(hinolin-8-"sulfoniramino)-benzamid

MS (ES): 462 (M + H)+

Primer 40: N-[l-(4-hloro -fenil)- propil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 480 (M + H)+ Primer 41: N-ciklopropil -N -fenil- 2 -(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 444 (M+ H): Primer 42 : N-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil)-2 i -■ (hinol* in-8-su■ lfonilalmi ino)-j benzamid MS (ES): 466 (M + H)+ Primer 43: N-(ciklopropil-fenil-metil)-2 -(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 458 (M + H)+

Primer 44: N-[l-(4-fluoro -fenil)- propil]-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid .

MS (ES) : 464 (M + H)<+>

Jedinjenja koja su navedena u naslovima primera 45-51 proizvedena su od (S)-2-amino-N-(l-fenil-propil)-benzamida (predhodni stupanj 4b) prema opštem uputstvu za rad 7.

Primer 45: (S)- N- (1-fenil- propil)-2-(tiofen-2-sulfonilamino)-benzamid

i' MS (lvS)V'401 (M V i f): '

Primer 46: 2-(3,5-dimetil-izoksazol -4-sulfonilamino)-N-(l-fenil-propil)-benzamid

MS (ES):414(M + H)+ Primer 47: (S)-2-(izohinolin-5-sulfonilamino)-N-(l-fenil- propil)- benzamid MS (ES): 446 (M + FI)+ Primer 48: 2-(benzol[l,2,5]-oksadiazol-4-sulfonilamino)- N- (1-fenil-propil)-benzamid

MS (ES): 437" (M + H)- .

Primer 49: 2-(5-hlor-tiofen-2-sulfonilarrtino) - N-(l-fenil- pfopil)-benzamid

MS (ES) : 435 (M + H)+

Primer 50: 2-(2- metil-hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propilj-benzamid

MS (ES): 460 (M + H)+

Primer 51: (S)- 2-(4-hlor-hinolin-8-sulfonilamino) - N-(-l-fenil- propil)-benzamid

": 'MS(ES) : 480 (M Ml)" Primer 52: (S)-5-fluor- 2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)-benzamid

a) 5-fluor-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeva kiselina

Jedna reakciona smeša koja se sastojala od 10,0 g 64 mmol) 5-fluor-2-aminobenzoeve kiseline, 16,3 g (193 mmol) natrijum-hidrokarbonata i 16,3 g 8-hinolinsulfonil-hlorida u 325 mL vode i 325 mL estra sirćetne kiseline mešana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Vodena faza je odvojena i jedan put je ekstrahovana sa 50 mL estra sirćetne kiseline. Na kraju je vodena faza primenom koncentrovane sone kiseline podešena da bude kisela i mešana je tokom 2 h. Istaloženi talog je odvojen filtriranjem, osušen je u vakuumu i dobijeno je 19,5 g 5-fluor-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeve kiseline.

b) 5-fluor-2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)-benzamid Od 5,5 g (15,9 mmol) ;5-lfuor-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-benzoeve kiseline i 2,3

• •..

g (16,7 mmol) (S)-fenilpropilamina prema opštem propisu za-rad 6 dobijeno je 5,7

g jedinjenja koje je navedeno u naslovu. ; .

Fp. : 163 °C; MS (ES): 464 (M + H)<+>

(S)-5-fluor-2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)-benzamid-

natrijumova so

U jedan rastvor koji sadrži 5 g jedinjenja primera 52 u 120 mL estra sirćetne kiseline dodato je 2 mL rastvora 30 % natrijum-metanolata. Istaložena natrijumova so je odvojena filtriranjem i prekristalisana je iz 25 mL etanola pa je dobijeno 3,3 g jedinjenja koje je navedeno u naslovu.

Jedinjenja koja su navedena u naslovima primera 53 - 58 dobijena su prema opštem uputstvu za rad 6 od odgovarajućih predhodnih stupnjeva 1 i (S)-fenilpropilamina.

Primer 53: (S)-5-metoksi-2-(hinolin-8-sulfonilamino)-N-(l-fenil- propil)-benzamid

MS (ES): 476 (M + H)+

Primer 54: (S)-4-fluor- 2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)-benzamid

MS (ES) : 464 (M + H)+

Primer 55: (S)-6-hlor- 2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)- benzamid

MS (ES) : 480 (M + H)+

Primer 56: (S)-6-fluor- 2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)-benzamid

MS (ES) : 464 (M + H)+

Primer 57: (Š)-3-hlbr- 2-(hinolm-8-sulfonil'aMno),- N-(.l-feriilrj)ropil)-penžam^

MS (ES) : 480 (M + H)+

Primer 58: (S)-5-hlor- 2-(hinolin-8-sulfonilamino) - N-(l-fenil- propil)- benzamid

MS (ES): 480 (M + H)+

Jedinjenja koja su navedena u naslovima primera 59 -60 dobijena su od odgovarajućih predhodnih stupnjeva 1 i a-ciklopropilbenzilamina (predhodni stupanj 3o) prema opštem uputstvu za rad 6.

Primer 59: N-(ciklopropil-fenil-metil)-5- fluor-2 -(hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 476 (M + H)+

Primer 60: N-(ciklopropil-fenil-metil)-5-metoksi-2 -(hinolm-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 488 (M + H)+

Primer 61: (R)-5-fluor-2 -(hinolin-8-sulfonilamino)- N-(l-fenil-propil)-benzamid

Ovo jedinjehje, koje je navedeno u naslovu, je dobijeno od (R)-fenilpropilamina

na sličan načun kao jedinjenje primera 52.

MS (ES): 464 (M + H)+

Jedinjenja koja su navedena u naslovima primera 62 - 63 dobiJjeI na su<i>od. i odgovarajućih predhodnih stupnjeva 1 i l-(5-metil-furan-2-il)-propilamina (predhodni stupanj 3r) prema opštem uputstvu za rad 5.

Primer 62: N-[l-(5-metil- furan-2-il)- propil]-2- (hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES) : 450 (M + H)+

Primer 63: 5-fluor-N-[l-(5-metil- furan-2-il)- propil]-2- (hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 4^8 (M'+H)+

Jedinjenja koja su navedena u naslovima iz primera 64 - 66 dobijena su prema opštem uputstvu za rad 5 od odgovarajućih predhodnih stupnjeva 1 i 1-fenil-prop-2 -inilamina (predhodni stupanj 3s).

Primer 64: N- (1 -fenil- prop-2-inil)-2- (hinolin-8-sulfonilamino)- benzamid

MS (ES): 442 (M + H)+

Primer 65: 5-fluor- N- (1-fenil- prop-2-inil)-2- (hinolin-8-sulfonilamino)-benzamid

MS (ES): 460 (M + H)+

Primer 66: 5-metoksi- N- (1-fenil- propf-2-iriil)-2- (hinolin-8-sulfonil.ainino)- ...

benzamidi

MS (ES) : 472 (M + H)+

Primer 67: N- (1-fenil- propil)-2- (piridin-2-sulfonilamino)- benzamid

a) hlorid piridin-2-sulfonske kiseline (slično J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389 - 393) Rastvori se 60,4 mmol 2-merkaptopiridina u 100 mL sone kiseline (20 %) i ohladi

se na temperaturu od 2 - 5 °C. Na kraju se tokom 30 min kroz rastvor provodi hlorni gas tako, da temperatura ne pređe 5 °C. Tada se doda još 50 mL vode. Vodena faza se ekstrahuje sa etrom (3 x 100 mL), opere se sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrokarbonata, osuši se (Na2S04) i koncentriše se.

Prinos: 4,52 g (42 %).

b) Prema opštem uputstvu za rad 7 od 100 mg (S)-2-amino-N-(l-fenil-propil)-benzamida i 70 mg hlorida piridin-2-sulfonske kiseline dobijeno je 11 mg N-(l-fenil- propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida u vidu bele čvrste supstance.

MS (ES): 396 (M + H)+

Primer 68: 5-metoksi- N- (l-feriikpropil)-2- (piridin-2-sulfonilamino)- benzamid" ""'

Primenom opšteg uputstva za rad 7 polazeći od 100 mg (S)-2-amino-5-metoksi-N-(1-fenil-propil)- benzamida i 62 mg hlorida piridin-2-sulfonske kiseline dobijeno je 30 mg ovog jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku bele čvrste supstance.

MS (ES) : 426 (M + H)<+>

Primer 69: 5-metoksi-2- (6-metil-piridin-3-sulfonilamino)- N- (1-fenil- propil)-

benzamid

a) 6-metil-piridin-3-sulfonska kiselina (slično J. Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233 -2236) U 0,408 mol oleuma (20 % slobodnog sumpor-trioksida) tokom 10 min uz hlađenje sa ledom dodaje se kap po kap 0,1 mol 2-pikolina. Zatim se u to doda 0,843 mmol živinog sulfata i meša se tekom 24 h pri temperaturi od 230 °C. Tada se sumpomajkiselina udalji vakuum destilacijom. Uz dodatak od 200 mL i , ' Primer 6N: . - neto::si-- N- i !-it-;;:!~<~ r:>: \ ;\\(nirKim-acetonitrila istaloži se produkt. On se izdvoji filtriranjem, opere se još sa malo acetonitrila i osuši pri temperaturi od 100 °C. Prinos: 8,16 g (48 %). b) hlorid 6-metil-piridin-3-sulfonske kiseline (slično .1. Org. Chem. 54, 2, 1989,„ 389 - 393).

Od smeše koja sadrži 47,1 mmol 6-metil-piridin-3-sulfonske kiseline i 56,5 mmol fosfor-pentahlorida napravi se suspenzija u 80 mL fosfor-oksid-hlorida i meša se tokom 24 h pri temperaturi od 120 °C. Rastvor se koncentriše u vakuumu i uz hlađenje dodaje mu se pažljivo voda. Vodena faza se tada ekstrahuje sa etrom (3 x 100 mL), osuši se (Na2S04) i koncentriše se. Prinos: 0,6 g (7 %).

c) Primenom opšteg uputstva za rad 7 od 445 mg (S)-2-amino-5-metoksi-N-(l-fenil-propil)-benzamida i 300 mg hlorida 6-metil-piridin-3-sulfonske kiseline

dobijeno je 67 mg 5-metoksi-2- (6-metil-piridin-3-sulfonilamino)- N- (1-fenil-propilj-benzamida u obliku bele čvrste supstance.

MS (ES): 440 (M + H)<+>

Primer 70: 5-metil-N-[l-(5-metilfuran-2-il)- propil]-2- (piridin-2-sulfonilamino)-benzamid

a) 5-metil-N-[l-(5-me1:il-furan-2-il)-■ propil]-2-nitrobenžamid Stavljeno je 2 g1 (10 mmol) hlorida^^%itrB-5-mžtilbenžbeve kiseline i 1,39 g (10 mmol) l-(5-metil-furan-2-il)-propHamina'(= predhodni"stupanj 3r) zajedno sa 1,3 mL DIPEA u 20 mL dihlor-metana da reaguje tokom 18 h pri sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa dihlor-metanom, oprana je, osušena pomoću Na2S04i zatim je hromatografski prečišćena na silika gelu. Dobijeno je 1,14 g (3,8 mmol) svetložute čvrste supstance. b) 2-amino-5-metil-N-[l-(5-metil-furan-2-il)-propil]-benzamid Rastvoreno je 1,14 g (3,8 mmol) 5-metil-N-[l-(5-metilfuran-2-il)- propil]-2-nitro-benzamida (vidi a) u 20 mL metanola, i hidrirano je uz 1 g paladijuma na aktivnom uglju (10 %) pri sobnoj temperaturi i pri normalnom pritisku. Posle filtriranja i ugušćavanja dobijeno je 0,9 g ( 3,3 mmol) čvrste supstance. c) 5-metil-N-[l-(5-metilfuran-2-il)- propil]-2- (piridin-2-sulfonilamino)-benzamid Rastvoreno je 100 mg (0,37 mmol) 2-amino-5-metil-N-[l-(5-metilfuran-2-il)-propilj-benzamida (videti b) i 117 mg (0,66 mmol) 2-piridinsulfonil-hlorida hidrohlorida u 1 mL piridina i ostavljeno je da tokom 18 h reaguje pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugušćena i pomoću preparativne HPLC izdvojeno je jedinjenje primera 70 (61 mg, 0,12 mmol) u obliku trifluor-acetata posle sušenja liofilizacijom.

Na sličan način kao primeri, koji su predhodno opisani, dobijena su i sledeća jedinjenja :

Claims

1. Jedinjenja formule I naznačena time, što u formuli znače: A -CnH2n-; n = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; D neku vezu ili -0-; E -CmH2m-, m 0, 1,2, 3, 4.ili 5;': " R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3"iii!4"C-atoma ili CpH2^R(|14); ,- - p 4=0, 1,2, 3, 4 ili 5; R(14) fenil, haftil ili heteroaril,j ■.. ■/ pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONFI2, COMe, NFI2, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ostatak; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl. Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa L 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(l 1) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COMe, NH2, OFI, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, ! , dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;;- ; R(12) ; alkilni ostatak sa 1,'2,"3 ili 4 C-iitdrna, alkinilni.ostatak sa 1/2', 3 ;u -: ' ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,"4,<;>5 ili 6 C- atoma, fenil, naftil ili heteroaril,: •: ■ >"'■ ■':" '''?'- pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0, 1,2, 3, 4 ili 5; R(15) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u formuli znače: R(l) A -CnH2n-; n = 0, 1, 2 ili 3; <E>"CmFI2m-, m = 0, 1, 2 ili 3; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p - 0, 1, 2 ili 3; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONFI2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, naftil, pri tome fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, ~ alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(l 1) fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, (piridažinil,.indolil', indazolil, hinolil, izohinolil, <!>"ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što u formuli znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; E _<C>m<H>2m-, m = 0 ili 1; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p - 0 ili 1; ... :. R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil ili heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) vodonik, metil ili etil; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naflil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik, metil ili etil:

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak "sa 1, 2,-3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4),R(5),R(6)iR(7) ' ,( 7^ c..:|'v ^i-ih ; nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, GF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenja I definisana prema zahtevima 1 do 3, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; E~CmH2m-, m = 0 ili 1; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p = 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil ili heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil; R(9) vodonik, metil ili etil; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino,<3>sUlfampjI ili metilsulfonil;. ,t.r; R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, p i r i m i d i ni 1, piridažinil, indolil, ; ' indazolil, hinolil, izohinolil;'ftalažihil^hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;

R(2) vodonik;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;

R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: R(l) A -CnH2n-; n = 0, 1,2 ili 3; D neku vezu ili-0-; ■ E _CmH2m-, m = 0, 1, 2 ili 3; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p = 0, 1, 2 ili 3; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NFI2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkinilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C- atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2'ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, ' :<:>COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, ?" v' "'" D neka ■ ezu ili -G-: alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; isto tako i njihove farmakološki prihvatljive soli.

6. Jedinjenja 1 definisana prema zahtevima 1 i / ili 5, naznačena time, što u njima znače R(l) n = 0 ili 1; D neku vezu ili -0-; E"CmH2m-, m = 0 ili 1; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p = 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz \V-grupekoju.čine F,Gi, CFs.rPPEs^CNv-COMe, alkilni ostatak sa 1-, 2, 3 ili 4 Ć - atoma, "meto'Rs i,1 etoksi;' dimetilamino, sulfamoil, metilsulfoAii'i me^iisulrb'ffiiammb;'' R(9) vodonik, metil ili etil; - - R(ll) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik, metil ili etil;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4), R(5),R(6)iR(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3. ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ;rr;:-> isto tako i njihove soli, koje su farmakološki prihvatljive.

7. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1, 5 i /ili 6, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; D neku vezu ili -0-; E "CmH2m-, m = 0 ili 1; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p = 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) vodonik, etil ili metil; R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, i CF3, OCF3, CN, COMe; metoksi''etoksi, dimetilamino, sulfamoil;I • .-iir-i cl. /lici i'--i':lillO. SU! I : 'i! i. i'i ■ ! Suitom i I 11' ■ . i metilsulfonil; ?:??i?-;.:. -??i: R(12) alkilni ostatak sa 1,!2' ili13! Ć-atoma,' etmil'; cifclo^ropil'/fehilf ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;

R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; isto tako i njihove farmakološki prihvatljive soli.

8. Jedinjenja formule i definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: R(l) A -CnH2n-; n = 0, 1,2 ili 3; D neku vezu ili -0-; E -CmFl2m-; m = 0, 1, 2 ili 3; R(9) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;, R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 .C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu.supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(l 1) fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13)CpH2p-R(14); p = 0, 1, 2 ili 3; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, . metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili'3 Ć-af6ma;<jl!<',;:1

R(3) heteroaril, ? ' ""'" pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3"supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NFI2, OFI, alkilni ostatak 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

9. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1 i /ili 8, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; D neku vezu ili -0-; <E>"CmH2m_5 m = 0 ili 1; R(9) vodonik, metil ili etil; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe , koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-at|0m,a, .NJi(2, O sulfamoil, metilsulfpnil i m,etjlsulfonilamino; R(l 1) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil,*piridažinil, indolil; -„ indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13)CpH2p-R(14); p = 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;;R(2) vodonik, metil ili etil;;R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;;R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma; metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulforiilamtirM;'?. li O: ;4 '••<-.-.. ?, isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive, mt!i!su!;bni! i meiii.v i.v.-(;

10. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1, 8 i /ili 9, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; D jednu vezu ili -0-; E "CmH2m"? m = 0 ili 1; R(9) vodonik, metil ili etil; R(10) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(ll) fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridažinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil ili kinolinil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(13) CpH2p-R(14); I dirne:itav p = 0 ih 1; ! i s (n s '■ k o i ,.i * R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(2) vodonik;

R(3) heteroaril, supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;

R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

11. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0, 1, 2 ili 3; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(l4); p = 0, 1, 2 ili 3; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz i ; grupe koju čine F,' Ck CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) cikloalkil sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

12. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1 i /ili 11, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p = 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz <g>ru<p>e koju čine lvCk CF3; OCF3, CN, COMe, alkilni icr••- ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,(m"e£Qksi-.,]j^okskj.alkilni osi?u dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;

R(2) vodonik, metil ili etil;

R(4), R(5), R(6) i R(7) nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C- atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

13. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1, 11 i /ili 12, naznačena time, što u njima znače: A -CnH2n-; n = 0 ili 1; R(8) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p = 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;

R(2) vodonik;

R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;

R(4) vodonik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;

R(5) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;

R(6) vodonik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;

R(7) vodonik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; R(15) cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

14. Jedinjenja formule I definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 13 i njihove fiziološki prihvatljive soli, naznačena time, što se koriste u svojstvu leka.

15. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jednu delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I definisanog prema jednom ili više zahteva od 1 do 13 i /ili neke fiziološki prihvatljive soli tog jedinjenja kao aktivnu supstancu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima i u određenom slučaju sa još jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci.

16. Korišćenje nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 13 i /ili jedne fiziološki prihvatljive soli takvog jedinjenja za proizvodnju nekog leka sa blokirajućim dejstvom K<+->kanala za lečenje i profilaksu oboljenja vezanih za K+-kanal.

17. Primena nekog jedinjenja formule I, koje je definisano po jednom ili više zahteva od 1 do 13 i /ili neke fiziološki prihvatljive soli takvog jedinjenja za proizvodnju jednog leka za lečenje i profilaksu smetnji u srčanom ritmu, koje mogu da se odstrane produžavanjem radnog potencijala. ? L-.4?/.\'0u?i'.'..-..''.?'"'?-' I

18. Primena jednog jedinjenja formule I koje je definisano prema jednom ili više M zahteva od 1 do 13 i /ili jedne fiziološki prihvatljive soli takvog jedinjenja za proizvodnju nekog leka za lečenje ili profilaksu Reentrv - aritmija.

19. Primena jednog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 13, i /ili neke fiziološki prihvatljive soli takvog jedinjenja za proizvodnju nekog leka za lečenje ili profilaksu supraventrikularnih aritmija.

20. Primena jednog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, i /ili neke fiziološki prihvatljive soli takvog jedinjenja za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu atrialne fibrilacije ili lepršanja srčane predkomore (atriale Flattern).

21. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, i /ili jedne fiziološki prihvatljive soli takvog jedinjenja, kao i nekog beta-blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.