RS50403B - Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja - Google Patents

Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Info

Publication number
RS50403B
RS50403B YUP-376/03A YUP37603A RS50403B RS 50403 B RS50403 B RS 50403B YU P37603 A YUP37603 A YU P37603A RS 50403 B RS50403 B RS 50403B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
atoms
residue
phenyl
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-376/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner KLEEMANN
Stefan PEUKERT
Joachim BRENDEL
Horst HEMMERLE
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Publication of RS37603A publication Critical patent/RS37603A/sr
Publication of RS50403B publication Critical patent/RS50403B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja formule I
u kojoj znače:
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa
nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR5, pri Čemu najmanje četiri od ovih grupa znače CH;
R(l) C(0)OR(9), SO2R(10),COR(ll),C(0)NR(12)R(13) iU C(S)NR(12)R(13);
R(9),R(10),R(ll)iR(12)
nezavisno jedan od drugog C,HfcrR(14);
x 0,1,2,3 ili 4,
pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15) ili S02Me;
R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7,8,9,10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CHjF, CHF2, OR(15), S02Me, feniL naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6,7,8 ih 9 C-atoma,
pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furiL tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br,
J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, CF3ili fenil,
koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) <^H2y-R(16);
y 0,1,2,3 ili 4,
pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili SOJMe;
R(16) alkilni ostatak sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7, 8,9,10 ih 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4,5,6,7,8 ili 9 C-atoma,
pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta
koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil,
pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
ili
R(3) CHR(18)R(19);
R(18) vodonik ili CJl^-ROđ), pri tomejeR(16) definisanna način kako je
gore navedeno;
z 0,1,2 ili 3;
R(19)COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;
R(20) vodonik, aflcilni ostatak sa 1,2,3, 4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3
ili Q»H2w-feniL
pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v 0,1,2 ili 3;
w 0,1,2 ili 3;
R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;
R(22) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma ili CF3;
ili
R(3)iR(4)
zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska
grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ili N(benzil)-; R(5) F, Ci Br, J, CF3, NO,, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulofnilamino, pri tome u slučaju da vise ostataka Al do A8 imaju značenje CR(5), tada su ostaci R(5)
đefinisani nezavisno jedan od drugog;
R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ih alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma; ili
R(30)iR(31)
zajedno jedan lanac od 2 metilenske grupe
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prednost imaju jedinjenja formule I, u kojoj znače:
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili
CR(5), pri čemu najmanje četiri od ovih grupa znače CH;
R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak
nezavisno jedan od drugog CJi^-R^);
x 0,1,2,3 ili 4,
pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15);
R(14) alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4 C-atoma, cMoalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7,8,9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, nafbL bifeniliL furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6, 7,8 ih 9 C-atoma,
pri tome fenil, naftil bifeniliL furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F,
CL Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OE alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(15) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R( 13) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3; R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3)C^VROĆ);
y 0,1,2,3 ili 4,
pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili SO^e;
R(16) alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7, 8,9 C-atoma, CF3, OR(17), SOzMe, fenil, naftil, furiL tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6,7,8 ili 9 C-atoma,
pri tome feniL naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ifi 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NHj, OH, alkimi ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoiL metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, ciMoaflđlni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil,
pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NQ2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, aflcilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i
metilsulfonilamino;
ili
R(3) CHR(18)R(19);
R( 18) vodonik ili CJi^- RilS), pri tome je R(16) definisan kako je gore navedeno;
z 0,1,2 ili 3;
R(19)CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3
ili CwH2w-feniL
pri tome fenimi prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
v 0,1,2 ili 3;
w 0,1,2 ili 3;
R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 Oatoma;
R(22) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma fli CF3;
R(5) F, Ci Br, J, CF3, NOz, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoii metilsulfonil ili metilsulofnilamino;
R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma;
ili
R(30)iR(31)
jedan lanac od 2 metilenske grupe kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima Al, A2, A3, A4, AS, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge znače azot, CH ili CR(5), pri čemu najviše dve od ovih grupa Al - A8 znače azot i najmanje četiri od ovih grupa znače CH;
Isto tako imaju prioritet jedinjenja formule I, u kojima znače:
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge ažot, CH ili CR(S), pri čemu najviše dve od ovih grupa znače azot i najmanje četiri od ovih grupa znače CH;
R(l) C(OpR(9), SOzRUO), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(l 1) i R(12) ostatak
nezavisno jedan od drugog CJHfcc-RCM);
x 0,1,2,3 ili 4,
pri tomexnemožeda bude 0, kada R( 14) znači OR(15);
R(14) alkilni ostatak sa1,2,3,4,5ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7,8,9,10 ili 11 C-atoma, CF3, CjFj, CsF7, CHjF, CHF2, OR(15), fenil naftil, Ufenihl ftril, ti<q>nil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6,7,8 ili 9 C-atoma,
pri tome fenil naftil bifeniliL furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju dine F, Cl Br,
J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2>OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dunetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, CF3ffifehil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ih 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13)vodonik;
R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 C-atoma R(3);
R(3) CHR(18)R(19);
R(l8) vodonik ili OH^-R^);
R(16) alkilni ostatak sa 1,2,3,4,5 ih 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7,8,9,10 ili 11 C-atoma, CF3, CzFs, C3F7, CHjF, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma,
pri tome fenil naftil furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ih 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C- atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
z 0,1,2 ili 3;
R(19)CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH;
R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3
ili CwH2w-fenil
pri tome fenimi prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 iU 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil imetilsulfomlamino;
v 0,1,2 ih 3;
w 0,1,2 ih 3;
R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;
R(22) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ih 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1 ih 2 C-atoma;
R(5) F, Cl Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili raetilonsku grupu;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive sob.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa
nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR(5), pri čemu najviše jedna od ovih
grupa znači azot i najmanje pet od ovih grupa znače CH;
R(l) C(0)OR(9), SOzR(10), COR(l 1) ih C(0)NR(12)R( 13);
R(9), R(10), R( 11) i R(12) ostatak
nezavisno jedan od drugog CxH2,-R(14);
x 0,l,2,3iU4;
R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, CjFj, fenil, naftil bifenilil furil tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4, 5,6,7,8 ih 9 C-atoma,
pri tome fenil naftil bifenilil furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ih su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br,
J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) vodonik;
R(2) vodonik ili metil grupa;
R(3) CyH2y-R(16);
y 0,1,2,3 ili 4;
pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17);
R(16) alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6, 7, 8 ih 9 C-atoma, CF3, OR(17), SOzMe, fenil, naftU, furil tienil ih neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2,3,4,5,6,7,8 ih 9 C-atoma,
pri tome fenil naftil furil tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulofnilamino;
R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4-piridiL
pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma,
dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5) F, CL Br, J, CF3, NO&CN, COOMe, CONH2, COMe, NH&OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma,
dimetikmino, sulfamoiL metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Specijalni prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:
A4 grupa CH ili azot;
Al, A2, A3, A5, A6, A7 i A8 grupa
nezavisno jedna od druge CH ili CR(5), pri tome najmanje pet od
ovih grupa znače CH.
Potpuno specijalni prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:
R(l) C(OpR(9), SO2R(10),COR(ll) ihC(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak
nezavisno jedan od drugog CJflarRCM);
x 0,1,2 ih 3;
R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7, 8 ili 9 C-atoma, fenil ili pirkUL
pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J, CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(13)vodonik;
R(2) vodonik;
R(3) C,H2y-R(16);
y 0,1 ih2;
R(16) alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil,
pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL CF3, alkilni
ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(4) vodonik;
R(5) F, CL CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,
ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma ; R(30)iR(31)
nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još specijalniji prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače:R(l)C<0)OR(9)iliCOR(ll);
R(9) i R(ll) ostatak
nezavisno jedan od drugog C^H^-R^);
x 0,1,2 ih 3;
R(14) cikloalkilni ostatak sa 5 ih 6 C-atoma ili fenil,
pri tome fenil nije supstituisan ih je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, CL Br, J,
CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili
alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(2) vodonik;
R(3) CyH2y-R(16);
y 0, 1 ili 2;
R(16) alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, alkilni
ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(4) vodonik;
R(5) F, Cl, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(30)iR(31)
vodonik;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak se odnosi i na proizvodnju jedinjenja formule I i njihovu primenu, naročito u lekovima.
Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom do sada nisu poznata. Ona deluju na takozvani Kvl.5-kalijumov kanal i inhibiraju jedan kao "ultra rapidly activating delaved rectifier" označeni kalijumov protok u srčanoj predkomori kod ljudi. Jedinjenja su zbog toga sasvim pogodna da se primene kao nova sredstva protiv aritmije, naročito za lečenje i profilaksu aritmija predkomore, naprimer fibrilacija srčane predkomore (atrialna fibrilacija, AF) ili drhtanje srčane predkomore (atrialni flater).
Atrijalna fibrilacija (AF) i atrijalni flater su najčešće stalne srčane aritmije. Pojava oboljenja se povećava sa starošću i dovodi često do fatalnih pojava, kao što je naprimer moždani udar. AF pogađa godišnje oko 1 milion Amerikanaca i u USA dovodi svake godine do više od 80.000 udara. Do sada upotrebljavana sredstva protiv aritmije klase I i III redukuju brzinu ponovne pojave AF, ali zbog svojih potencijalnih proaritmijskih sporednih pojava nalaze ograničenu primenu. Zbog toga postoji velika potreba u medicini da se razviju bolji medikamenti za lečenje atrialnih aritmija (S. Nattel, Am. Heart J. 130,1995, 1094- 1106; "Nevver developments in the management of atrial fibrillation").
Pokazano je, da najveći broj supraventrikularnih aritmija pogađaju takozvani "reentrv" talasi nadražaja. Takvi "reentrv" nastupaju onda, kada srčano tkivo poseduje slabu provodljivost i istovremeno vrlo kratke refraktarne periode. Povećanje miokardialnog refraktarnog vremena preko produžavanja akcionog potencijala je priznati mehanizam, sa kojim bi se okončale aritmije, odnosno sprečila njihova pojava ( T.J. Colatskv et al. Drug Dev. Res. 19,1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhvthmic drug action"). Dužina akcionog potencijala određuje se u osnovi preko obima repolarizirajućih K<+->struja, koje ističu iz ćelija preko različitih K<+->kanala. Naročito veliki značaj pripisuje se ovde takozvanom "delaved rectifier" Ik, koji se sastoji od 3 različite komponente: IKr, IKSi IKur.
Najveći broj sredstava protiv aritmije poznate klase III (naprimer Dofetilidi, E4031 i d-Sotalon) blokiraju pretežno ili isključivo brzo aktivirajući kalijumov kanal IKr, koji se može dokazati kod ljudi, kako u ćelijama njihovog ventrikela, tako isto i u njihovoj predkomori. Pokazano je, međutim, da ova jedinjenja kod malih ili normalnih srčanih frekvencija pokazuju povećani proaritmijski rizik, pri čemu su naročito zapažene aritmije, koje su označene kao "torsades de pointes" (D. M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; "Current status of class III antiarhvthmic drug therapv"). Pored ovog velikog, delimično smrtonosnog rizika kod niskih frekvencija, utvrđeno je za I^-blokator popuštanje njegove delotvornosti u uslovima tahikardije, u kojima je upravo njegovo dejstvo bilo neophodno ("negative use-dependence").
Dok bi neki od ovih nedostataka možda mogli da se prevaziđu primenom blokatora polako aktivirajuće komponente (IKS), njihova delotvornost do sada još nije dokazana, pošto nisu poznata klinička ispitivanja sa IKs-kanalskim blokatorima.
Komponenta delaved rectifier IKur, koja se "naročito brzo" aktivira i vrlo polako inaktivira (=ultra-rapidly activating delaved rectifier), koja odgovara Kvl.5-kanalu, igra naročito veliku ulogu za trajanje repolarizacije u srčanoj predkomori ljudi. Inhibicija IK^-kalijumove izlazne struje predstavlja na taj način u poređenju prema inhibiciji IKr odnosno prema IKSnaročito efektivnu metodu za produženje atrialnog akcionog potencijala i na taj način za okončanje odnosno za sprečavanje atrialnih aritmija. Matematički modeli akcionog potencijala kod ljudi predočavaju da pozitivni efekat blokade IKurbi trebalo da bude naročito izražen upravo pod patološkim uslovima hronične atrialne fibrilacije (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardio-vascular Research 1999,42,477 - 489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights for a mathematical model").
U suprotnosti sa IKri IKS, koji su prisutni i u ventrikelu kod ljudi, igra IKur značajnu ulogu doduše u predkomori ljudi, međutim ne i u ventrikelu. Na osnovu toga pri inhibiranju IKur-struje u suprotnosti sa blokadom IKrili IKS je unapred isključen rizik od proaritmijskog dejstva na ventrikel. (Z. Wang et al. Circ. Res. 73, 1993, 1061 -1076).
Sredstva protiv aritmije, koja deluju preko selektivne blokade IKur-struje odnosno Kvl.5-kanala, nisu do sada dostupna na tržištu. Za mnogobrojne farmaceutske aktivne supstance (naprimer tedisamil, bupivacain ili sertindol) opisano je doduše blokirajuće delovanje na Kvl .5-kanal, međutim blokada Kvl .5-kanala predstavlja tu uvek samo sporedno dejstvo pored drugih glavnih dejstava supstance.
U WO 98 04 521 i WO 99 37 607 patentirani su aminoindani i aminotetrahidro-naftalini kao blokatori kalijumovih kanala, koji blokiraju Kvl.5- kanal. Isto tako kao Kvl .5-blokatori patentirani su u WO 00 12 077 strukturno srodni aminohromani. U prijavi WO 99 62 891 patentirani su tiazolidinoni, koji isto tako blokiraju kalijumov kanal. U prijavama WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zaštićena je primena različitih piridazinona i fosfin-oksida kao sredstva protiv aritmije, koji bi trebalo da deluju preko blokade TKW. Ista jedinjenja su međutim prvobitno opisana kao sredstva za imunitet (WO 96 25 936). Sva jedinjenja opisana u gore navedenim prijavama su strukturno potpuno drugačija u odnosu na jedinjenja koja su definisana u ovoj prijavi. Ni od jednog jedinjenja koje je zaštićeno u gore navedenim prijavama nisu nam poznati bilo kakvi podaci kliničnih ispitivanja.
Sada je na neočekivani način pronađeno, da su ovde opisana orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja potencijalni blokatori humanog Kvl.5-kanala. Oni zbog toga mogu da se koriste kao nova sredstva protiv aritmije sa naročito povoljnom sigurnošću. Naročito su pogodna ova jedinjenja za lečenje supraventrikularne aritmije, naprimer atrijalne fibrilacije ili atrijalnog flatera.
Ova jedinjenja mogu da budu primenjena u cilju terminiranja postojeće atrijalne fibrilacije ili atrijalnog flatera u cilju ponovnog produženja sinusoidnog ritma (kardiološka verzija). Nadalje ove supstance redukuju podložnost za nastajanje novih slučajeva neujednačenog rada (zadržava sinusoidalni ritam, profilaksa).
Jedinjenja, koja su definisana ovim otkrićem, do sada nisu poznata. Neka strukturno srodna jedinjenja, koja nisu deo ovog pronalaska, su opisana u Svnlett, 1994, 349 i Can. J. Chem. 2000, 905.
Tamo spomenuta jedinjenja A
pokazuju grupu amida karbonske kiseline u orto položaju kod drugog fenilnog prstena, a nije opisana blokirajuća aktivnost kalijumovog kanala.
Prema ovom pronalasku mogu alkilni i alkilen ostaci da budu linearni lanci ili
razgranati. Ovo važi isto tako i za alkilen ostatke označene formulama CxHu, CyH2y,CJliz,CvH2v i CJtl2w. Alkilni ostaci i alkilen ostaci mogu da budu isto tako linearni ili razgranati lanci, kada su supstituisani ili se nalaze u drugim ostacima, naprimer u nekom alkoksilnom ostatku ili u nekom fluorisanom alkilnom ostatku. Primeri za
alkilne ostatke su metil, etil n-propit izopropiL n-butiL izobutil, sec-butiL t-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksiL 3,3-dimetilbutiL, heptiL, oktil, nonil, decil, undecil, dodccil, tri decil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadecil, arahidiL Dvovalentni ostaci koji se mogu da izvedu od ovih ostataka, naprimer metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, 1,3-propilen, 1,1-butilen, 1,4-butilen, 1,5-pentilen, 2,2-dimetil-l,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primeri za alkilen ostatke.
Cikloalkilni ostaci mogu isto tako da budu razgranati. Primeri za cikkoalkilne ostatke sa 3 do 11 C-atoma su ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopropiL đklopentiL 2-metilciklobutiL 3-metilciklobutiL ciktopentil, cikloheksiL 2-metilcikloheksiI, 3-metikikloheksiL 4-meulcikloheksil, mentil, cikloheptil, ciklooktil idi
U heteroaromate koji sadrže N, a koji imaju 1,2,3,4, 5,6,7,8 ili 9 C-atoma spadaju naročito 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazoliL 1-, 3-, 4- ili 5- pirazolil, 1,2,3-tirazol-l-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-l-, -3- ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazoliL 3-, 4- ili 5-izoksazoliL l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-iL l,2,4-oksadiazol-3- ili 5-il, l,3,4-oksađiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazoliL 1,3,4-tiadiazol-2 ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ili-5-il, 1,2,3,-itadiazoM- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridiL2-,4-,5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kohinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-lunazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kmolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-hmoksaUnil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazmil. Obuhvaćeni su dalje odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle naprimer l-oksi-2-, 3- ih 4-piriđil.
Naročito imaju prednost heterocikli koji sadrže N kao što su pirolil, imidazolil, hinolik pirazolil, piridil, pirazinil, pirimiđinil i piridazinil.
Piridil stoji kako umesto 2-, 3- tako isto i umesto 4-piridila. Tienil stoji kako umesto 2- tako isto umesto 3-tienila. Furil stoji na mestu i za 2- i za 3-furil.
Monosupstituisani fenilni ostaci mogu da budu supstituisani u položaju 2-, 3- ih 4-, dvostruko supstituisani u položajiama 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ih 3,5-, trostruko supstituisani u položajima 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ili 3,4,5-. Odgovarajuće važi u tom smislu isto tako za heteroaromate koji sadrže N, za ostatke tiofena ih furilni ostatak.
Pri dvostrukoj ih trostrukoj supstituciji nekog ostatka mogu supstituenti da budu isti ili različiti.
Kada R(3) i R(4) zajedno označavaju jedan lanac od 4 ili 5 meulenskih grupa, od kojih jedna metil enska grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH- idt,, onda ovi ostaci zajedno sa azotovim atomom formule I prave jedan 5-to ili 6-to člani azotov heterocikl, kao što su naprimer pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolki idt
Ako jedinjenja formule I sadrže jednu ih više kiselinskih ili baznih grupa odnosno jedan ili više baznih heterocikla, tada isto tako odgovarajuće njihove soli, koje su fiziološki i toksikološki podesne, pripadaju ovom otkriću, naročito soli koje su upotrebljive u farmaciji. Tako mogu jedinjenja formule I, koja imaju kkelinske grupe, naprimer jednu ili više COOH-grupa, da se primenjuju, primera radi, kao soli alka Inih metala, prvenstveno natrijumove ili kahjumove soli, ih kao soli zemnoaflcalnih metala, naprimer kalcijumove ih magnezijumove soh, ih kao amonijumove soh, naprimer kao soli amonijaka ili organskih amina ili aminokiselina. Jedinjenja formule I, koja imaju jednu ih vise baznih grupa, tj protonizujućih grupa, ih sadrže jedan ih više baznih heterocikličnih prstenova, mogu da se primenjuju u obliku njihovih fuziološki podesnih soli, koje su nastale adicijom neorganskih ili organskih kiselina, primera radi kao hidrohloridi, fosfati, sulfati, metan-sulfonati, acetati, laktati, maleinati, fumarati, malati, glukonati itd. Ako jedinjenja formule I sadrže istovremeno kiselinske i bazne grupe u molekulu, tada pored prikazanih soli pripadaju otkriću isto tako i unutrašnje soh, takozvane betain-strukture. Soh mogu da se dobiju po uobičajenom postupku od jedinjenja formule I, primera radi spajanjem sa nekom kiselinom odnosno sa bazom u nekom rastvaraču ili dispergujućem sredstvu ili isto tako primenom anjonske izmene iz drugih soli.
Jedinjenja formule I mogu pri odgovarajućoj supstituciji da se nalaze u stereoizomernim oblicima. Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ih više asimetričnih centara, tada mogu ova nezavisno jedno od drugog da pokazuju S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. Ovom otkriću pripadaju svi mogući stereoizomeri, naprimer enantiomeri ili diastereomcri, i mešavine od dva ili vide sl^oizomernih oblika, naprimer enantiomeri i/ili diastereomeri, u bilo kojim odnosima. Enantiomeri naprimer pripadaju ovom otkriću, dakle u čistom enantiomernom obliku, kako kao levo- isto tako i kao desno- rotirani antipodi, i isto tako u obliku mešavine oba ova enantiomera u razkčitim odnosima ili u obliku recemata. Proizvodnja pojedinačnog stereoizomera može prema želji da se izvede ili razdvajanjem smeše po uobičajenim metodama ili naprimer primenom stereoselektivne sinteze. Kada su prisutni pokretni vodonični atomi onda obuhvata prijavljeno otkriće i sve tautomeme oblike jedinjenja formule L
Jedinjenja formule I mogu da se proizveđu korištenjem različitih hemijskih postupaka, koji isto tako pripadaju ovom otkriću. Nekoliko tipičnih putova sinteze je skicirano u dole naznačenim reakcionim sekvencama kao šcme 1 do 4. Grupe Al do A8 kao i ostaci R(l) do R(4), R(30) i R(31) su uvek definisani kako je gore navedeno, ukoliko nadalje nije nešto drugo naznačeno.
Tako, primera radi, dobija se neko jedinjenje formule I prema šemi 1 (metoda A) ili prema šemi 2 (metoda B).
Bis-arili formule IV mogu đa budu proizvedeni primenom katalizovanog sa Pd Suzuki-kuplovanja ( SuZuki-kuplovanje može da se izvede naprimer u prisustvu Pd[(PPh3)]( kao katalizatora, natrijum-karbonata kao baze i 1,2-dimetoksietana (DME) kao rastvarača) nekog aromatskog halogenida formule Dl sa nekom boronskom kiselinom formule U. Kada R(9) stoji na mestu za lako otcepljiv ostatak, kao stoje naprimer t-butil ili benzil, mogu da se dobiju jedinjenja formule V , koja onda mogu reakcijom sa reagensima R(l)-X i / ili R(2)-Y mogu da se prevedu u jedinjenja formule I.
Konverzije jedinjenja formule V sa jedinjenjima formule R(l)-X odgovaraju poznatom prevođenju jednog amina u derivat amida karbonske kiseline, amida sulfonske kiseline, karbamata, karbamida ih' tiokarbamida. Ostatak X stoji pri tome umesto podesne grupe, koja može lako da se odvoji, kao što je naprimer F, CL Br, imidazoL O-sukcinimid itd.
U cilju proizvodne jedinjenja formule I u kojima R(l) označava C(0)OR(9), dakle karbamate, primenjuju se naprimer jedinjenja formule R(1>X, u kojima X stoji umesto hlora ih O-sukcinimida, dakle hloro-formiata ili sukcinimido-karbonata.
U cilju proizvodnje jedinjenja formule I u kojima R(l) označava SO2R(10), dakle sulfonamide, koriste se po pravilu jedinjenja formule R(l)-X, u kojima X stoji umesto hlora, dakle hloridi sulfonske kiseline.
U cilju proizvodnje jedinjenja formulel u kojima R(l) označava COR(l 1), dakle amide karbonske kiseline, primenjuju se naprimer jedinjenja formule R(l)-X, u kojima X stoji za hlor, imidazol ili acetoksi, dakle hloridi karbonske kiseline, imidazolidi karbonske kiseline ili pomešani anhidridi. Međutim, moguće je da se koriste i slobodne kiseline formule R(l)-OH u prisustvu pogodnog kondenzacionog sredstva, kao što je karbođiimiđ ih TFFH.
Da bi se proizvela jedinjenja formule I u kojima R(l) znači CONR(12)R(13) ih C(S)NR( 12)R(13), dakle karbamidi ili tiokarbamidi, mogu se umesto jedinjenja formule R(l)-X da koriste isto tako jedinjenja formule R(12)N(=C=OX odnosno R(12)N(=C=S), dakle izocianati ili tioizocianati.
Bis-arili formule VIII mogu da budu proizvedeni primenom katalizovanog sa Pd Suzuki-kuplovanja nekog aromatskog bromida, jodida ili rdorida formule VII sa nekom aromatskom boronskom kiselinom formule II (šema 2). Hidroliza estra sa naprimer LiOH daje slobodne kiseline formule IX, koje kuplovanjem sa aminima NHR(3)R(4) mogu da budu prevedene u bis-arile formule IV. Kao što je opisano u šemi 1 izdvajanje slabo vezane grupe R(9) daje jedinjenja formule V, koja mogu dalje da se prevedu u jedinjenja formule I.
Gore navedene konverzije jedinjenja formule IX uz primenu amina formule HNR(3)R(4) odgovaraju poznatom prevođenju jedne karbonske kiseline u amid karbonske kiseline. U literaturi su opisane mnogobrojne metode za izvođenje ove reakcije. One mogu da budu naročito povoljno izvedene primenom aktiviranja karbonske kiseline, naprimer pomoću dicildoheksilkarbodiirnida (DCC) ili pomoću N-(3-dtmetilammopropil)-N'-etU^ (EDC) u ovom slučaju uz dodatak hidroksibenzotriazola (HOBt) ili dimetilaminopiridina (DMAP). Ali isto tako mogu da se najpre po poznatim metodama sintetizuju reaktivni derivati kiselina, naprimer hloridi kiselina primenom reakcije karbonskih kiselina formule IX ili sa neorganskim halogenidima kiselina, kao naprimer sa SOCl2ih imidazohdi kiselina korišćenjem reakcije sa karbonUdiimidazolom, koji se na kraju tada, u ovom slučaju uz dodatak pomoćne baze, konvertuju sa aminima formule HNR(3)R(4).
Aromatske boronske kiseline formule U, koje su neophodne u metodama A i B, mogu da budu sintetizovane od aromata ili aromatskih halogenida formule XI uvođenjem ktijuma u orto položaj odnosno preko izmene halogen-metal, na šta sledi konverzija sa trimetilestrima boronske kisehne (ili drugim estrima boronske kiseline) i na kraju hidroliza sa kiselinama.
Halogenidi formule VTJ, koji se koriste u metodi B, mogu da se smtetizuju po propisima poznatim u literaturi odnosno da se lako proizveđu primenom tekućih metoda esterifjkacije kiselina formule X koje su poznate u literaturi. Aromatski orto-halogenamidi formule III, koji se koriste u metodi A, mogu da se dobiju prema šemi 4 od estera formule VH posle hidrolize u kiseline X primenom kuplovanja sa aminima NHR(3)R(4). Sklapanje amidne veze može da se odvija na ntčine koji su opisani gore za konverziju jedinjenja formule IX u IV.
Pri svim varijantama postupaka moguće je da se uvede kod određenih koraka privremena zaštita funkrionahuh grupa u molekulu. Takve tehnike za zaštitu funkcionalnih grupa stračnjacima su dobro poznate. Izbor zaštitne grupe koja dolazi u obzir za razmatranu funkcionalnu grupu i postupak za njeno uvođenje i izdvajanje opisani su u literaturi i mogu bez teškoća da se prilagode na pojedinčni slučaj.
Jedinjenja formule I, koja su definisana ovim otkrićem, i njihove soli koje su fiziološki prihvatljive, mogu tako da budu korišćena na životinjama, prvenstveno na mladunčadirna životinja, i naročito na ljudima kao lekovi sami za sebe, u različitim smesama ih u obliku farmaceutskih preparata. Predmet ovog otkrića su isto tako jedinjenja formule I i njhove fiziološki prihvatljive soh radi prknene kao leka, njihova primena u toku terapije i u profilaksi)! navedenih slika bolesti i njihova primena za proizvodnju metikamenata za te svrhe i medikamenata sa blokiraj ućim dejstvom K<+->kanala. Nadalje su predmet ovog otkrića farmaceutski preparati, koji sadže kao aktivne sastojke neke delotvorne doze najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne njegove fiziološki prihvatljive soli pored uobičajenih nosača aktivnih supstanci i/ili pomoćnih supstanci za čije korišćenje u farmaciji ne postoje ograničenja. Farmaceutski preparati sadrže uobičajeno 0,1 do 90 težinskih procenata jedinjenja formule I i / ih njihove fiziološki podesne soh. Proizvodnja farmaceutskih preparata može da se izvede na poznati način. U tu svrhu se jedinjenja formule I i / ili njihove fiziološki podesne soli zajedno sa jednim ih više Čvrstih ili tečnih galenskih nosača aktivne supstance i/ili pomoćnih supstanci i, ako se želi, u kombinaciji sa drugim delotvornim lekovima, oblikuju u forme koje su pogodne za davanje leka odnosno za doziranje, i tada mogu da budu korišceni kao lek u humanoj medicini ili veterini.
Lekovi, koji sadrže jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom otkriću, i/ili njihove fiziološki podesne soli, mogu da budu korišćeni oralno, paranteramo, naprimer intravenozno, rektalno, putem inhaliranja ili topički, pri čemu najbolji način primene zavisi od pojedinačnog slučaja, naprimer od fenotipa bolesti koju treba lečiti.
Koje pomoćne supstance su podesne da se koriste za željenu formulaciju leka, dobro je poznato stručnjaku na osnovu njegovog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih sretstava za tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se upotrebljavaju i primera radi antioksidanti, dispergujuća sredstva, emulgatori, odpenjivači, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje depoefekta, puferne supstance ili boje.
Jedinjenja formule I mogu se u cilju postizanja povoljnog terapeutskog dejstva da
kombinuju isto tako sa drugim lekovitim aktivnim supstancama. Tako su za lečenje oboljenja srčanog krvotoka moguće i poželjne kombinacije sa aktrvrum supstancama za krvotok. Za oboljenja srčanog krvotoka u svojstvu poželjnog partnera te vrste za kombinaciju dolaze u obzir, primera radi, ostala antiaritmijska sredstva, tako
antiaritmijska sredstva klase L klase II ili klase III, kao i, primera radi, IK,- fli IKr-kanalski blokatori, npr. dofetilid, ih dalje sredstva za sniženje krvnog pritiska kao što su ACE-mhibitori (primera radi enalapril kaptopril, ramipril), angiotenzin-antagonisti, K<+->kanalski aktivatori, kao i alfa- i beta- receptorski blokatori, ali isto tako i jedinjenja koja imaju simpatornimetično dejstvo, kao i inhibitori NaV f<T->izmene, antagonisti kalcijumovog kanala, supstance koje sprečavaju fbsfodiesterazu
i druge supstance koje deluju pozitivno inotropski, kao npr. digitalisglikozidi, ili diuretici.
U cilju dobijanja oblika za oralnu upotrebu mešaju se aktivna jedinjenja sa u tu svrhu podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, i primenom uobičajenih metota oblikuju u odgovarajuće oblike podesne za davanje leka, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Kao inertni nosači aktivnih supstanci mogu da se primene npr. gumi-arabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može da se spravlja preparat bilo kao suv granulat ili kao vlažan granulat Kao uljni nosači aktivnih supstanci ih kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ih životinjska ulja, kao Što je suncokretovo uhe ih riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir naprimer voda, etanol ih rastvori šećera ih smeše toga. Dalja pomoćna sredstva, isto tako i za druge aplikacione oblike, su naprimer polietilenglikoh i polipropilenglikoli.
Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema željenom slučaju sa odgovarajućim supstancama, kao što su posrednici rastvora, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja formule I i njihove fiziološki prihvatljive soh mogu i da se ltofiliziraju i dobijeni Uofilizati naprimer da se koriste za spravljenje injekcionih ili infuzionih preparata. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, naprimer, voda, fiziološki rastvor kuhinjske soli ili alkoholi, naprimer etanol, propanol, ghcerin, pored toga i rastvori šećera, kao što su rastvori glugoze ih manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvarača.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u vidu aerosola ili spreja podesni su naprimer rastvori, suspenzije ili emulzije aktrvnih supstanci formule I ih njihovih fiziološki prihvatljivih soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne daje povod za dvoumljenje, kao što je naročito etanol ili voda, ili mešavina takvih rastvarača. Formulacija može prema potrebi da sadrži i još druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i neki potisni gas. Neka takva formulacija sadrži uobičajeno aktivnu supstancu u koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito od 03 do 3 masenih procenata.
Doziranje aktivne supstance formule I, odnosno njene fiziološki prihvatljive soli, tokom davanja leka zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno mora se u cilju optimalnog delovanja prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi naravno od učestalosti davanja i od jačine đejstva i od vremena delovanja jedinjenja koje je u tom slučaju stavljeno u cilju terapije ih profilakse, ah isto tako i od vrste i jačine obolenja koje treba da se leči, kao i od pola, starosti, težine i induvidualne reaktivnosti čoveka ih životinje, koji treba da se leče, kao i od toga da lije terapija za akutno oboljenje ili je u pitanju profilaktična terapija. Uobičajeno iznosi dnevna doza jedinjenja formule I pri davanju nekom pacijentu težine oko 75 kg po 0,001 mg/kg telesne mase do 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase.
Ova doza može da se daje u vidu jedne pojedinačne doze ili podehena na više naprimer dve, tri ih četiri pojedinačne doze. Naročito pri lečenju akutnih slučajeva smetnji ritmičkog rada srca, primera radi u nekom stacionaru za intenzivnu negu, može da ima veću prednost paranteralno davanje primenom inekcija ih infuzija, naprimer primenom intravenozne dugotrajne infuzije.
Eksperimentalni deo
Lista skraćenica
Boe t-butiloksikarbonil
DMAP 4-dimetikmmopiridin
DCC dicMoheksnkaibodiimid
DIPEA N-etilđiizopropilamin
DME 1^-dunetoksietan
EDC N^S-dimetuaminopropilV-N'-etil 4carbodiimiđ hidrohlorid Eq. mol-ekvivalent
HOBt l-Wdroksi-lH-benzotriazol
Me metil
MeLi metil-litijum (u heksanu)
BuLi butil-litijum (u pentanu)
RT sobna temperatura
RP-HPLC mverznih faza-visoko rezolutna gasna hromatografija THF tetrahidrofuran
TFFH teframetilfluoro-amidmiumheksafluoro-fosfet
TFA trifluor-acetat
Sinteza boronske kiseline formule U
Boronske kiseline su sintetizovane prema šemi 3 - njihova sinteza je demonstrirana pomoću više primera:
2-(t-butoksikarbonibmino-metil)-fenilboronska kiselina (jedinjenje 1)
Rastvoren je N-Boc-2-brombenzilarnin (5,72 g, 20 mmol) u THF u amosferi argona. Rastvor je ohlađen na -78 °C, tretiranje sa 13,75 mL MeLi (1,6 M u heksanu, 22 mmol), posle 1 h tretiranje sa 28 mL (1,5 M u pentanu, 42 mmol) t-BuLi i posle još jednog sata pri -78 °C sledilo je dodavanje trimetilestra bome kiseline (9,0 mL, 80 mmol). Posle zagrevanja na sobnu temperaturu tretiranje razblaženom hlorovodoničnom kiselinom do pH 6, ekstrahovan sa dihlor-metanom, organska faza je oprana sa zasićenim rastvorom NaCl i osušena. Dobijeno jee 5,1 g (100 %) svetložute čvrste pene.
MS (FAB, Uzorak tretiran ghcerinom): m/z = 308 (M + 57), 252 (M + 1).
(R)-2-( 1 -t4)utoksikarboniiaminoetil)Tfenil-boronska kiselina ( jedinjenje 2)
Rastvoreno je 2,2 g (10 mmol) N-Boc-(i2)-fenetilamina u 50 mL bezvodnog THF. Rastvor je ohlađen na -78 °C i u njega je ukapavanjem dodato 14 mL t-butil-htijuma (1,5 M rastvor u pentanu, 21 mmol). U toku 2 h zagrejana je reakciona smeša na -20 °C, na kraju je dodato 4,5 mL (40 mmol) trimetilestra bome kiseline i zagrejano je na sobnu temperaturu. Rastvor je ohlađen na 0 °C, zakišeljen je primenom 10 % HC1 sve do pH 6, vodena faza je ekstrahovana sa dihlor-metanom. Objedinjene organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom NaCl, osušene su i ugušćene. Dobijeno je 2,0 g (75 %) svetložute čvrste pene koja je korišćena bez naknadnog prečišćavanja.
MS (FAB, Uzorak tretiran glicerinom): m/z = 322 (M + 57), 266 (M + 1).
3-(t-butoksilcarbonikmto^ kiselina (jedinjenje 3)
Rastvoreno je 5,5 g (26,4 mmol) N-Boc-3-aminometilpiridina u THF. Rastvor je ohlađen na -78 °C, tretiranje sa 37 mL t BuLi (1,5 M u pentanu, 55,5 mmol) i tamno zelena smesa polako je zagrejana na -20 °C. Posle dodavanja trimetilestra bome kiseline (12 mL, 105,6 mmol) smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Posle dodavanja razblažene hlorovodonične kiseline do pH 6 koncentrisan je rastvor na rotacionom otparivaču i ekstrahovan je sa smešom hloroform/izopropanol (3/1). Organska faza je osušena i ugušćena. Dobijeno je 4,3 g (65 %) čvrste supstance oranž boje, koja se koristi bez naknadnog prečišćavanja. MS (FAB, Uzorak tretiran ghcerinom): m/z = 309 ( M + 57).
Sinteza aromatskih halogenida formula III i VTI
Opšta uputstva za rad pri sintezi jedinjenja formule VII sa tionil-hloridom: Zagreva se tokom 4 h uz refluks 2,5 mmol kiseline formule X sa 3 mL tionil-htorida i na kraju se ugusti. Sirovi reakcioni proizvod dva puta zajedno sa tohiolom otpari, uvede se u 12,5 mL dihlor-metana i tretira se sa 3 mmol amina NHR(3)R(4) i 5,5 mmol trietilarnina. Mešavina se meša preko noći, opere se sa rastvorom NaHC03, osuši se i ugusti. Dobija se 1,5 do 2,5 mmol željenog amida III koji može dalje da se primenjuje bez dodatnog prečišćavanja.
Primeri za amide ni prema opštem uputstvu za rad
Estri VII su smtetizovani po propisima koji su poznati u literaturi, delimično su proizvedeni od kiselina X primenom esterifikacije po uobičajenom laboratorijskom postupku.
Primer za halogenid estra VII
Stvaranje bis-arila primenom Pd-katalizovanog Suzuki-kuplovanja ujedinjenja formula IV (šema 1) i VIJJ (šema 2)
Opšte uputstvo za rad :
U 1,2-dimetoksietanu (10 mL/ mmol bromida IH ili VII), koji je zasićen sa argonom, dodato je 0,05 eq. paladijum- tetrakis4rifenilfosfina i 1 eq. odgovarajućeg bromida UI ili VII. Posle 10 min dodato je 1,5 eq. odgovarajuće boronske kiseline i na kraju 2 eq. 2 M rastvora natrijum-karbonata. Reakciona smeša je zagrevana tokom 18 h uz refluks u atmosferi argona, ohlađena je i razblažena sa metilen-hloridom. Smeša je oprana vodom i sa zasićenim rastvorom kulunjske soli, osušena je preko natrijum-sulfata, ugušćena i hromatografski prečišćena. Pri prečišćavanju primenom RP-HPLC izolovana su bazna jedinjenja kao trifluor-acetati.
Primeri za bis-arile formule VUJ
6-[2-(t4>utoksikarborulanu^ karbonske kiseline
(jedinjenje 13)
83 mL 1,2-dimetoksietana je zasićeno sa argonom, dodato je 481 mg (0,41 mmol) Pd(PPh3)4 i 1,9 g (8,3 mmol) etilestra 6-brompucolinske kiseline. Posle 10 min dodato je 3,16 g (12,5 mmol) 2-(t-butoksikartoriiknum^ kiseline i na kraju 8,3 mL rastvora 2M natrijum-karbonata. Smeša je u atmosferi argona tokom 18 h zagrevana uz refluks, posle hlađenja razblažena je sa dihlor-metanom i oprana sa vodom. Organske faze su osušene, ugušćene i prečišćene su hromatografski na silika gelu. Dobijeno je 2,12 g (72 %) viskoznog ulja oranž boje. MS (ES +): m/z = 357(M+ 1).
^-NMR(CDCI3): 5 = 8,13 (IH, dd, J = 7,7, 1,1 Hz); 7,96 (IH, t, J = 7,7 Hz); 7,77 (IH, đd, J = 7,7,1,1 Hz); 7,74 (IH, d, J = 7,7 Hz); 7,52 - 7,38 (3H, m);
7,04 (IH, m); 4,54 (2H, q, J = 7,0 Hz); 4,22 (2H, m); 1,46 (9H, s); 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Primeri za bis-arile formule IV (prema metodi A)
Prema gore navedenom opštem uputstvu za rad sintetizovana su sledeća jedinjenja, koja su istovremeno primeri:
Hidroliza bis-arila Vili u kiseline formule IX ( Šema 2)
Opšte uputstvo za rad:
Rastvoren je 1 eq. estra VUJ u smeši metanol/THF (3/1,5 mL/mmol) i rastvor je tretiran sa 2 eq. IM rastvora LiOH i preko noći je mešan pri sobnoj temperaturi. Na kraju je rastvor razblažen sa vodom i primenom rastvora KHS04podešen je na pH 3 - 4. Više puta je ekstrahovan sa dihlor-metanom, organska faza je osušena i , ugušćena. Na taj način dobijaju se prinosi između 90 i 95 %.
Prema ovom uputstvu sintetizovano je sledeće jedinjenje formule IX:
Sinteza amida IV primenom kuplovanja amida sa kiselinama IX ( šema 2)
Opšte uputstvo za rad za kuplovanje amida
1 eq. kiseline IX rastvoren je u dihior-metanu ( 20 mL/mmol) i u rastvor je dodato 2 eq. trietilarnina, 1,2 eq. EDC, 0,2 eq. DMAP i 1,2 eq. odgovarajućeg amina NH(R3)(R4) i preko noći pri sobnoj temperaturi je rastvor mešan. Reakcioni rastvor je opran sa vodom i primenom RP-HPLC je prečišćen. Bazna jedinjenja su izdvojena u vidu trufluor-acetata.
Prema ovom uputstvu sinletizovanje vići broj primera:
Otkidanje Boc-zaštitnih grupa u aminima V ( šema 1 i 2 )
Opšte uputstvo za rad
1 eq. N-Boc-jedinjenja se rastvori u smešu dthlor-metan/trifiuor sirćetna kiselina (3/1,10 mL/mmol) i pri sobnoj temperaturi se meša tokom 3 h. Na kraju se ugusti na rotacionom uparivaču i zajedno sa toluolom otpari. Amini V se bez naknadnog prečišćavanja koriste u ostalim reakcijama. Sva jedinjenja su okarakterisana primenom masene spektrometrije.
Prevođenje a mina V sa različitim reagensima ujedinjenja L koja su definisana ovim pronalaskom
Opšte uputstvo za rad za prevođenje u karbamate formule I
1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu ( oko 10 mL/mmol) i doda mu se 1,2 eq.
(2,2 eq. pri korišćenju h-ifluor-acetata) trietikmina i 1,2 eq. sukcinimidilkarbonata (ili prema izboru odgovarajući hlor-formiat) i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se sa dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti se i, ako je potrebno, prečisti se primenom RP-HPLC.
Primer 12: {2-[6-(2-pkidm-2-tf-etilkarbam kisehna (S)-l-(feniletil)ester 20 mg (0.06 mmol) 6-(2-ammometilfemi)-piridm-24arbonska kiselina (2-piridin-2-il-etil)-amida je rastvoreno u 3 mL osušenog dihlor-metana. Rastvoru se doda 7 mg (0,07 mmol) trietilamina i 18 mg (0,17 mmol) (S)-2-feriileuloksikarbonil-oksisukcinimida. Posle reagovanja tokom 18 h reakciona smeša je razblažena sa 15 mL dihlor-metana, oprana je sa zasićenim rastvorom NaHC03i organska faza je osušena i ugušćena. Posle prečišćavanja primenom RP-HPLC dobijeno je 12 mg (28 %) bezbojne substance u obliku njenog bis(trifluor-acetata).
MS (ES +): m/z= 481 (M+ 1).
'H-NMR (CDClj): 5 = 8,60 (IH, m), 8,05 - 7,86 (3H, m), 7,58 - 7,29 (13H, m), 5,75 (IH, q, J = 6,6 Hz), 5,65 (IH, br s), 4,22 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,84 (2H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Ostali primeri, koji su sintetizovani prema uputstvu za rad:
Opšte uputstvo za rad za prevođenje u amide formule I
A) 1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu (oko 10 mL/mmol) i doda se 1,2 eq. (2,2 eq. pri koriscenju trifluor-acetata) diizopropiletikmina i 1,2 eq. hlorida kiseline i reakciona smeša se meša preko noći. Razblaži se dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti i, ako je potrebno, prečisti se pomoću RP-HPLC. B) 1 eq. amina V se rastvori u dihlor-metanu (oko 10 mL/mmol) i doda se 1,2 eq. (2,2 eq. pri korišćenju trifluor-acetata) diizopropiletilamina i 1,2 eq. kiseline i 1,2 eq. TFFH i reakciona smeša se meša preko noći Razblaži se dihlor-metanom i opere se sa rastvorom NaHC03. Organska faza se osuši, ugusti se i, ako je potrebno, prečisti se pomoću RP-HPLC. Primer 20: 6-(2-{[2^4-metoksifeiul)-acet# kiseIina(4-metoksiferiil)-amid
Rastvoreno je 39 mg (0,12 mmol) 6^(2-ammometib%nd)-piridin-2-karbonska kiselina (4-metoksifenil>amida u 3 mL dihlor-metana. Rastvoru je dodato 27 uL (0,144 mmol) 4-metoksifenilacetil-hlorida i 19 mg (0,144 mmol) DIPEA i mešan je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL dihlor-metana i oprana sa rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena, ugušćenaiprečišćena pomoću RP-HPLC. Izdvojeno je 56 mg (78 %) jedinjenja iz primera 20 u obliku njegovog trifluor-acetata.
MS (ES +): m/z = 482(M+ 1).
^-NMR (CDCU): 8 = 9,77 (IH, br s), 8,23 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,94 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,45 - 7,36 i 7,09 - 6,76 (12H, m), 3,81 (3H,3), 3,79 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,42 (2H, s).
Ostali primeri prema opštem uputstvu za rad A ili B:
Farmakološka ispitivanja
Kvl,5-kanali iz Čovečjeg organizma su eksprimirani u Xenopus Oocvte. U tu svrhu prvo su izolovane jajne ćelije iz Xenopus laevis i defohkulisane su. Na kraju je ubačena u ove jajne ćelije in vitro sintetizovana Kv-1.5 kodirajuća RNA. Posle 1-7 dana Kvl.5-ekspresije proteina određivane su Kvl.S-struje na jajnim ćelijama primenom dve mikroelektrodne Voltage-clamp tehnike. Kvl.5-kanali su po pravilu pri tome i aktivirani sa 500 ms stalnim skokovima napona na 0 mV i 40 mV. Kupatilo je isprano sa rastvorom sledećeg sastava: NaCl 96 mM, KC12 mM, CaCl21,8 mM, MgCl21 mM, HEPES 5 mM ( koji je istitrisan sa NaOH na pH 7,4). Ovi eksperimenti izvedeni su na sobnoj temperaturi. U cilju utvrđivanja podataka i analizu upotrebljeni su: Geneclamp pojačivač (Axon Instruments, Foster City, USA) i MacLab D/A transformator i softver (AD Instruments, Castle Hill Anstralia). Supstance koje su definisane ovim otkrićem su testirane, u trenutku kada su u različitim koncentracijama one dođavane u rastvor kupatila. Efekat supstancije preračunavan kao procentualna inhibicija Kvl.5-kontrolne struje, koja je đobijena u slučaju kada u rastvor nije stavljana nijedna supstanca. Podaci su na kraju ekstrapolisani pomoću Hill-ove jednačine, kako bi se za svaku supstancu mogla da odredi koncentracija inhibiranja IC30.
Na taj način su za dole navedena jedinjenja određene sledeće ICso-vređnosti:

Claims (19)

1. Jedinjenja formule I naznačena time, što u njima znače: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR5, pri čemu najmanje četiri od ovih grupa znače CH; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1), C(0)NR(12)R(13) ili C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(l 1) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog CXH2X-R(14); x 0,1, 2, 3 ili 4, pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15) ili S02Me; R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6,7, 8, 9,10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7) CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri čemu fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) CyH2y-R(16); y 0,1,2,3 ili 4, pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me; R(16) alkilni ostatak sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3,4,5,6, 7,8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetil-mino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(3) CHR(18)R(19); R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome je R(16) definisan kako je gore navedeno; z 0,1, 2 ili 3; R(19) COOH, C0NH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, NOa, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i etilsulfonila v 0,1, 2 ili 3; w 0,1, 2 ili 3; R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma; R(22) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3; ili
R(3) i R(4) zajedno jedan lanac od 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna metilenska grupa može da bude zamenjena sa -O-, -S-, -NH-, -N(metil)- ili N(benzil)-;
R(5) F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino, pri tome u slučaju da više ostataka Al do A8 imaju značenje CR(5), tada su ostaci R(5) definisani nezvisno jedan od drugog; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) zajedno jedan lanac od 2 metilenske grupe kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
2. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR(5), pri tome najmanje četiri od ovih grupa znače CH; R( 1) C(0)OR(9), S02R( 10), COR( 11) ili C(0)NR( 12)R( 13); R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 ili 4, pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15); R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6, 7,8, 9 C-atoma, CF3, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3) N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma ili CF3;
R(3) CyH2y-R(16); y 0,1,2,3 ili 4, pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17) ili S02Me; R(16) alkilni ostatak sa 1, 2,3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; ili
R(3) CHR(18)R(19); R(18) vodonik ili CzH2z-R(16), pri tome je ostatak R(16) đefinisan kako je gore navedeno; z 0, 1,2 ili 3; R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH; R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; v 0,1,2 ili 3; w 0,1, 2 ili 3; R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1, 2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) alkilni ostatak sa 1,2,3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma ili CF3;
R(5) F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma; ili R(30)iR(31) jedan lanac od 2 metilenske grupe kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevu 2, naznačena time, što Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge znače azot, CH ili CR(5), pri čemu najviše dve od ovih grupa Al - A8 znače azot i najmanje četiri od ovih grupa znače CH.
4. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što znače: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR(5), pri čemu najviše dve od ovih grupa znače azot i najmanje četiri od ovih grupa znače CH; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(ll) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0, 1,2, 3 ili 4, pri tome x ne može da bude 0, kada R(14) znači OR(15); R(14) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5,6,7, 8,9,10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3) N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3ili fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik;
R(2) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3 C-atoma R(3);
R(3) CHR(18)R(19); R(18) vodonik ili CzH2z-R(16); R(16) alkilni ostatak sa 1, 2,3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10 ili 11 C-atoma, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2,3,4, 5,6,7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C- atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; z 0,1,2 ili 3; R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) ili CH2OH; R(20) vodonik, alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma, CvH2v-CF3 ili CwH2w-fenil, pri tome fenilni prsten nije supstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i etilsulfonilamino; v 0,1, 2 ili 3; w 0,1, 2 ili 3; R(21) vodonik ili alkilni ostatak sa 1,2, 3, 4 ili 5 C-atoma; R(22) alkilni ostatak sa 1, 2, 3,4 ili 5 C-atoma;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5) F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili metilensku grupu; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenja formule I definisana prema zahtevima 1-3, naznačena time, što u njima znače: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge azot, CH ili CR(5), pri čemu najviše jedna od ovih grupa znači azot i najmanje pet od ovih grupa znače CH; R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(l 1) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 ili 4; R(14) alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6,7,8 ili 9 C-atoma, CF3, fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, bifenilil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) vodonik;
R(2) vodonik ili metil grupa;
R(3) CyH2y-R(16); y 0,1, 2,3 ili 4; pri tome y ne može da bude 0, kada R(16) znači OR(17); R(16) alkilni ostatak sa 1,2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3, 4, 5,6, 7, 8 ili 9 C-atoma, CF3, OR(17), S02Me, fenil, naftil, furil, tienil ili neki heteroaromat koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C-atoma, pri tome fenil, naftil, furil, tienil i heteroaromat koji sadrži N, nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1, 2, 3 il 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(17) vodonik, alkilni ostatak sa 1,2,3, 4 ili 5 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil, pri tome fenil ili 2-, 3- ili 4- piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su izabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2>OH, alkilni ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetil -amino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4) vodonik, alkilni ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(5) F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenja formule I, koja su definisana prema zahtevu 5, naznačena time, što u njima znače: A4 grupa CH ili azot; Al, A2, A3, A5, A6, A7 i A8 grupa nezavisno jedna od druge CH ili CR(5), pri tome najmanje pet od ovih grupa znače CH.
7. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 6, naznačena time, što u njima znače: R(l) C(0)OR(9), SO2R(10), COR(l 1) ili C(0)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(l 1) i R(12) ostatak nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0,1,2 ili 3; R(14) alkilni ostatak sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 3,4,5,6, 7,8 ili 9 C-atoma, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(13) vodonik;
R(2) vodonik;
R(3) CyH2y-R(16); y 0,1 ili 2; R(16) alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, CF3, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CF3, alkilni ostatak sa 1, 2 ili 3 C-atoma, alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(4) vodonik;
R(5) F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2} COMe, NH2, OH, alkilni ostatak sa 1,2, ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma; R(30)iR(31) nezavisno jedan od drugog vodonik ili metil grupu.
8. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 7, naznačena time, što u njima znače: R( 1) C(0)OR(9) ili COR(l 1); R(9) i R(ll) ostatak nezavisno jedan od drugog CxH2x-R(14); x 0,1, 2 ili 3; R(14) cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma ili fenil, pri tome fenil nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OH, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(2) vodonik;
R(3) CyU2y- K( m y 0,1 ili 2; R(16) alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma, cikloalkilni ostatak sa 5 ili 6 C-atoma, fenil ili piridil, pri tome fenil i piridil nisu supstituisani ili su supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C-atoma;
R(4) vodonik;
R(5) F, Cl, alkilni ostatak sa 1,2 ili 3 C-atoma ili alkoksi ostatak sa 1 ili 2 C- atoma; R(30)iR(31) vodonik.
9. Jedinjenja formule I koja su definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i njihove farmaceutski prihvatljive soli za primenu kao leka.
10. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvorne količine najmanje jednog jedinjenja formule I defmisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli u svojstvu aktivne supstance, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i aditivima i u određenom slučaju sa još jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci.
11. Korišćenje nekog jedinjenja formule I, defmisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog leka sa K<+->kanal blokirajućim dejstvom za lečenje i profilaksu oboljenja vezanih za K<+->kanal.
12. Primena nekog jedinjenja formule I, koje je definisano po jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje i profilaksu srčanih aritmija, koje mogu da se odstrane produžavanjem akcionog potencijala.
13. Primena nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu Reentry-aritmija.
14. Primena nekog jedinjenja formule I defmisanog prema jednom ili više zahteva l do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu supraventrikulamih aritmija.
15. Primena nekog jedinjenja formule I defmisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje i profilaksu atrialne fibrilacije ili atrialnog flatera.
16. Primena nekog jedinjenja formule I defmisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 6 i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za terminiranje atrialnih fibrilacija ili atrijalnog flatera (kardiološka verzija).
17. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I defmisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 8, i/ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog IKr-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
18. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, koje je u skladu sa jednim ili više zahteva 1 do 8, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog IKs-kanalskog blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
19. Farmaceutski preparat, koji sadrži delotvornu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I, koje je u skladu sa jednim ili više Zahteva 1 do 8, i/ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli kao i jednog beta-blokatora u svojstvu aktivnih supstanci, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosačem aktivnih supstanci i aditivima.
YUP-376/03A 2000-11-30 2001-11-17 Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja RS50403B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10059418A DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2000-11-30 Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2001/013294 WO2002044137A1 (de) 2000-11-30 2001-11-17 Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS37603A RS37603A (sr) 2006-12-15
RS50403B true RS50403B (sr) 2009-12-31

Family

ID=7665215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-376/03A RS50403B (sr) 2000-11-30 2001-11-17 Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6605625B2 (sr)
EP (1) EP1339675B1 (sr)
JP (1) JP4051283B2 (sr)
KR (1) KR100968056B1 (sr)
CN (1) CN1290825C (sr)
AR (1) AR031430A1 (sr)
AT (1) ATE289292T1 (sr)
AU (2) AU2793102A (sr)
BR (1) BR0115769A (sr)
CA (1) CA2430273C (sr)
CZ (1) CZ301631B6 (sr)
DE (2) DE10059418A1 (sr)
EE (1) EE05240B1 (sr)
ES (1) ES2236341T3 (sr)
HR (1) HRP20030436B1 (sr)
HU (1) HUP0303317A3 (sr)
IL (2) IL156097A0 (sr)
MX (1) MXPA03004386A (sr)
NO (1) NO328599B1 (sr)
NZ (1) NZ526177A (sr)
PL (1) PL206245B1 (sr)
PT (1) PT1339675E (sr)
RS (1) RS50403B (sr)
RU (1) RU2278858C2 (sr)
SK (1) SK286708B6 (sr)
TW (1) TWI254039B (sr)
WO (1) WO2002044137A1 (sr)
ZA (1) ZA200303893B (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10060807A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4472349B2 (ja) * 2002-02-12 2010-06-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｐ３８阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE60305053T2 (de) 2002-08-19 2006-08-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
ES2571779T3 (es) 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
AU2003291839B2 (en) * 2002-12-13 2009-01-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
CA2508171C (en) * 2002-12-13 2012-08-28 Cytopia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20050054673A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias
JP4794446B2 (ja) * 2003-09-23 2011-10-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリン系カリウムチャンネル阻害薬
US7647300B2 (en) * 2004-01-26 2010-01-12 Google Inc. Methods and systems for output of search results
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
EP1776355B1 (en) * 2004-07-29 2013-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
WO2006055553A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP4943429B2 (ja) * 2005-07-22 2012-05-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャネル阻害剤
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
KR101390239B1 (ko) * 2006-04-27 2014-04-30 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｔａｓｋ-1 및 ｔａｓｋ-3 이온 채널 억제제
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
CL2008000986A1 (es) 2007-04-06 2008-10-17 Neurocrine Biosciences Inc COMPUESTO DERIVADO DE HETEROCICLOS DE NITROGENO, AGONISTAS DEL RECEPTOR GnRH; COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE A DICHO COMPUESTO; Y USO PARA TRATAR UNA AFECCION RELACIONADA CON LAS HORMONAS SEXUALES, ENDOMETRIOSIS, DISMENORREA, ENFERMEDAD DE OV
ES2534573T3 (es) 2007-04-06 2015-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con los mismos
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (sr) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
CN107573292B (zh) * 2017-09-04 2022-06-24 江苏艾立康医药科技有限公司 作用于脯氨酰羟化酶的吡嗪衍生化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HUT73813A (en) * 1993-06-30 1996-09-30 Wellcome Found Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them
GB9416972D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Carbon side chain/indole/indolene
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
KR100241350B1 (ko) * 1997-10-27 2000-02-01 정선종 전자 거래에서 안전한 전자 공증문서 생성방법
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1109544A4 (en) * 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE
CN1325380A (zh) * 1998-09-11 2001-12-05 味之素株式会社 苯衍生物和它们的药物用途
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE10059418A1 (de) 2002-06-20
HRP20030436A2 (en) 2005-04-30
IL156097A0 (en) 2003-12-23
PL362700A1 (en) 2004-11-02
KR20030062364A (ko) 2003-07-23
SK286708B6 (sk) 2009-03-05
MXPA03004386A (es) 2003-09-04
NO328599B1 (no) 2010-03-29
KR100968056B1 (ko) 2010-07-08
HUP0303317A3 (en) 2010-04-28
AR031430A1 (es) 2003-09-24
EE200300183A (et) 2003-06-16
CZ301631B6 (cs) 2010-05-05
CN1290825C (zh) 2006-12-20
CZ20031502A3 (cs) 2003-08-13
WO2002044137A1 (de) 2002-06-06
EP1339675B1 (de) 2005-02-16
PL206245B1 (pl) 2010-07-30
CA2430273A1 (en) 2002-06-06
RU2278858C2 (ru) 2006-06-27
IL156097A (en) 2010-11-30
JP4051283B2 (ja) 2008-02-20
NO20032438D0 (no) 2003-05-28
ES2236341T3 (es) 2005-07-16
EE05240B1 (et) 2009-12-15
SK6532003A3 (en) 2003-12-02
HK1061231A1 (en) 2004-09-10
BR0115769A (pt) 2004-01-13
PT1339675E (pt) 2005-04-29
HRP20030436B1 (en) 2006-04-30
EP1339675A1 (de) 2003-09-03
TWI254039B (en) 2006-05-01
US6924392B2 (en) 2005-08-02
CN1494527A (zh) 2004-05-05
AU2002227931B2 (en) 2006-07-13
NO20032438L (no) 2003-07-09
US20030225099A1 (en) 2003-12-04
NZ526177A (en) 2004-11-26
ATE289292T1 (de) 2005-03-15
AU2793102A (en) 2002-06-11
RS37603A (sr) 2006-12-15
JP2004514707A (ja) 2004-05-20
CA2430273C (en) 2010-02-09
DE50105386D1 (de) 2005-03-24
HUP0303317A2 (hu) 2004-01-28
US6605625B2 (en) 2003-08-12
ZA200303893B (en) 2004-04-15
US20030013719A1 (en) 2003-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50403B (sr) Orto, meta-supstituisana bis-aril jedinjenja, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena u svojstvu leka i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
RS50336B (sr) Arilovani furan-1 tiofen-amidi-karbonske kiseline sa blokirajućim dejstvom kalijumovog kanala
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
RS50387B (sr) 2&#39;-supstituisani 1,1&#39;-bifenil-2-karbonamidi, postupak za njihovu proizvodnju,njihova primena kao leka kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja
RS82003A (sr) Amidi antranilne kiseline, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu antiaritmijskih sredstava kao i farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja