RS99504A - 1-aza-dibenzoazuleni kao inhibitori stvaranja faktora tumorske nekroze i međuproizvodi za njihovo pripremanje - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na derivate 1-aza-dibenzoazulena, formule I, na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, na postupke i intermedijere za njihovo pripremanje kao i na njihove antiinflamatorne efekte, naročito na inhibiciju stvaranja faktora-α tumorske nekroze (TNF-α) i na inhibiciju stvaranja interleukina-1 (IL-1), kao i na njihovo analgetsko dejstvo. Pri čemu, X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao O, S, S(=O), S(=O)2, ili NRa pri čemu Ra jeste vodonik ili zaštitna grupa; R1 može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana C1-C7-alkil ili C2-C7-alkenil, C2-C7-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-C7-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, C1-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio- C2-C7-alkinil, C1-C7-alkiltio, amino, N-( C1-C7-alkil)-amino, N,N-di-( C1-C7-alkil)-amino, (C1-C7-alkil)-amino, amino- C2-C7-alkenil, amino- C2-C7-alkinil, amino- C1-C7-alkoksi, C1-C7-alkanoil, aroil, okso- C1-C7-alkil, C1-C7-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana C1-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, kabamoil, N-( C1-C7-alkil)-karbamoil, N,N-di-( C1-C7-alkil)-karbamoil, cijano, cijano- C1-C7-alkil, sulfonil, C1-C7-alkilsulfonil, sulfinil, C1-C7-alkilsulfinil, nitro grupa, ili neki supstituent, formule A.

Description

1-AZA-DIBENZOAZULENI KAO INHIBITORI

STVARANJA FAKTORA TUMORSKE NEKROZE i INTERMEDIJERI ZA NJIHOVO PRIPREMANJE

Tehnička oblast

Ovaj pronalazak odnosi se na derivate 1-aza-dibenzoazulena, na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, na postupke i intermedijere za njihovo pripremanje kao i na njihove antiinflamatorne efekte, naročito na inhibiciju stvaranja faktora-a tumorske nekroze (TNF-a) i na inhibiciju stvaranja interleukina-1 (IL-1), kao i na njihovo analgetsko dejstvo.

Stanje tehnike

Postoje brojni literaturni podaci koji se odnose na različite aza- i diaza-dibenzoazulene i na njihovo pripremanje. Dobro je poznato da neka jedinjenja sa takvom strukturom, i njihove soli, imaju antiinflamatorno dejstvo i da predstavljaju novu klasu jedinjenja koja imaju takvo dejstvo. Tako je u seriji patenata (US 3,711,489, US 3,781,294 i CA 967,573) opisano pripremanje dibenzoazulena, iz klase imidazola, sa različitim 2-supstituentima, kao što su trifluorometil, piridil, naftil, fenil i supstituisana fenil grupa. Pripremljeni su takođe odgovarajući derivati imidazola, sa 2-alkiltio supstituentima, sličnog dejstva (US 4,198,421; EP 372,445 i WO 9,118,885).

Takođe su poznati dibenzoazuleni, iz klase pirazola, koji u 2-položaju sadrže alkil, fenil ili supstituisanu fenil (FR 2,504,140; i Olivera R et al.,Tetrahedron Lett.,2000,47:4353-4356 i 4357-4360), ili acetil i etoksikarbonil grupu (Schultz HJ et al., ZChem.,

1988, 2ST81-182).

Takođe, postoje literaturni podaci u kojima su objavljena pripremanja derivata 2-aza-dibenzoazulena, kao što su 7V-metil derivati (Funke C et al.,Arzneim- Forsch.,1990,40:536-539; Bennett RA et al.,J, Heterocycl. Chem.,1994,37:293-296), i nekoliko patenata koji štite dihidro derivate 2-aza-dibenzoazulena (US 3,773,940; US 3,859,439; US 4,112,110; EP 125,484) i tetrahidro derivate 2-aza-dibenzoazulena (US 4,271,179; EP 357,126 i WO 9,854,186). Dalje su takođe poznati, aromatski 1-tia-dibenzoazuleni, koji sadrže aminoalkoksi supstituente na tiofenskom prstenu, koji takođe imaju antiinflamatorno dejstvo (WO 01/87890).

Na osnovu saznanja autora ovog pronalaska i dostupnih literaturnih podataka, potpuno nezasićeni aromatski 1-aza-dibenzoazuleni, na osnovu ovog pronalaska, do sada nisu bili sintetizovani ili zaštićeni. Niti je poznato da takva jedinjenja mogu da imaju antiinflamatorno dejstvo (inhibitori stvaranja TNF-a, inhibitori stvaranja IL-1), ili analgetsko dejstvo, a pomenuta dejstva su takođe predmet ovog pronalaska. Godine 1975. TNF-a je definisan kao serumski faktor izazvan endotoksinom, koji uzrokuje tumorske nekrozein vitroiin vivo(Carswell EA et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,1975,72:3666-3670). Pored antitumorskog dejstva, TNF-a poseduje takođe i brojna druga biološka dejstva važna u homeostazi organizama i u patofiziološkim stanjima. Glavni izvori TNF-a jesu monociti-makrofazi, T-limfociti i mastociti.

Otkriće da anti-TNF-a antitela (cA2) imaju ulogu u lečenju pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) (Elliott M et al.,Lancet,1994,344A 105-1110)dovelo je do povećanog interesovanja za iznalaženje novih inhibitora stvaranja TNF-a, kao mogućih efikasnih lekova za RA. Reumatoidni artritis je autoimunsko hronično inflamatorno oboljene za koje su karakteristične ireverzibilne patološke promene na zglobovima. Osim za RA, antagonisti TNF-a mogu takođe da budu korišćeni u brojnim patološkim stanjima i oboljenjima kao što su, spondilitis, osteoartritis, giht i druga artritisna stanja, sepsa, septični šok, sindrom toksičnog šoka, atopičan dermatitis, kontaktni dermatitis, psorijaza, glomerulonefritis, lupus eritematozus, skleroderma, astma, kaheksija, hronično opstruktivno oboljenje pluća, kongestivno kardijalno usporenje, insulinska rezistencija, fibroza pluća, multipla skleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, virusne infekcije i

SIDA (AIDS).

Neki od dokaza koji ukazuju na biološki značaj TNF-a, dobijeni su uin vivoeksperimentima sa miševima, u kojima su inaktivirani geni miševa za TNF-a ili njegov receptor. Takve životinje su rezistentne na artritis izazvan kolagenom (Mori L et al.,J. Immunol.,1996,757:3178-3182) i na šok izazvan endotoksinom (Pfeffcr K et al.;Cell1993,73:457-467). U eksperimentima na životinjama, kada je TNF-a nivo podizan, javljao je se inflamatorni poliartritis (Georgopoulos S et al.,J. Inflamm.,1996,-7(5:86-97; Keffer J et al.,EMBO J.,1991,70:4025-4031) i njegova klinička slika je bila ublažavana inhibitorima stvaranja TNF-a. Lečenje takvih inflamatornih i patoloških stanja obično se sastoji u primeni ne-steroidnih antiinflamatornih lekova, a u ozbiljnijim slučajevima, daju se soli zlata, D-penicilinamin ili metotreksat. Pomenuti lekovi deluju simptomatički, ali oni ne zaustavljaju patološki proces. Novi pristupi u terapiji reuma-toidnog artritisa zasnivaju se na lekovima kao što su, tenidap, leflunomid, ciklosporin, FK-506 i na biomolekulskom neutralisanju TNF-a dejstva. Danas se komercijalno može dobiti etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), fuzioni protein rastvornog TNF-a receptora, i infliksimab (infliximab, Remicade, Centocor), himerno monoklonalno humano i mišje antitelo. Osim u RA terapiji, etanercept i infliksimab su takođe registrovani i za terapiju Kronove bolesti( Exp. Opin. Invest. Drugs,2000,9:103).

U optimalnoj RA terapiji, pored inhibicije TNF-a sekrecije, takođe je veoma važna inhibicija IL-1 sekrecije, pošto je IL-1 važan citokin za ćelijsku regulaciju i imunsku regulaciju, kao i za patofiziološka stanja, kao što je inflamacija (Dinarello CA et al.,Rev. Infect. Disease,1984,6:51).Dobro poznate biološke aktivnosti za IL-1 jesu: aktiviranje T-ćelija, izazivanje povišene temperature, stimulacija sekrecije prostaglan-dina ili kolagenaze, hemotaksija neutrofila i smanjenje nivoa gvožđa u plazmi (Dinarello CA,J. Clinical Immunology,1985,5:287). Dva receprora za koja IL-1 može da se vezuje dobro su poznata: IL-1 RI i IL-1 RII. Dok IL-1 Rl prenosi signal intraćelijski, IL-1 RII se nalazi na površini ćelije i ne prenosi signal u unutrašnjosti ćelije. Pošto IL-1 RII vezuje IL-1, kao i IL-1 RI, on može da deluje kao negativni regulator IL-1 dejstva. Osim tog mehanizma, regulisanja prenošenja signala, jedan drugi prirodni antagonist receptora IL-1 (IL-lra) prisutan je u ćelijama. Ovaj protein se vezuje za IL-1 RI ali ne izaziva njegovu stimulaciju. Njegova sposobnost u zaustavljanju prenošenja signala koje stimuliše IL-1 nije velika, i njegova koncentracija treba daje 500 puta veća od koncentracije IL-1, da bi se postigao prekid u prenošenju signala. Rekombinantni humani IL-lra (Amgen) ispitan je klinički (Bresnihan B et al.,Arthrit. Rheum.,1996,39:73)i dobijeni rezultati pokazuju izvesno poboljšanje kliničke slike kod pacijenata za RA, u odnosu na placebo. Ovi rezultati ukazuju na značaj inhibicije delovanja IL-1, u lečenju oboljenja kao RA, gde je stvaranje IL-1 poremećeno. Pošto postoji sinergetsko dejstvo TNF-a i IL-1, dvojni inhibitori za TNF-a i IL-1 mogu biti upotrebljeni za lečenje stanja i oboljenja povezanih sa povećanom sekrecijom TNF-a i IL-1.

Rešenje tehničkog problema

Ovaj se pronalazak odnosi na 1-aza-dibenzoazulenska jedinjenja, formule I

u kojoj

X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao O, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>pri čemu R<a>

jeste vodonik ili zaštitna grupa;

Y i Z, nezavisno jedan od drugoga, označavaju vodonik, jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za bilo koji slobodan atom ugljenika, a mogu biti halogen,

C1-C4-

alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halogeno-Ci-C4-alkil, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkilamino, A^-(Ci-C4-alkil)-amino, Af,Af-di-(Ci-C4-alkil)-amino, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil,

cijano, nitro grupa;

R<1>može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-Cvalkil ili C2-C7-alkenil, C2-Cy-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-C7-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkiltio, amino, iV-(Ci-C7-alkil)-amino, A^,7Y-di-(Ci-C7-alkil)-amino, (C|-C7-alkil)-amino, amino-C2-C7-alkenil, amino-C2-C7-alkinil, amino-Ci-C7-alkoksi, Ci-C7-alkanoil, aroil, okso-Ci-Cy-alkil, Ci^-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana Ci-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, karbamoil,jV-(Ci-C7-alkil)-karbamoil,7V,7V-di-(Ci-C7-alkil)-karbamoil, cijano, cijano-C|-C7-alkil, sulfonil, Ci-C7-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C7-alkilsulfinil, nitro grupa,

ili neki supstituent, formule A:

u kojoj

R<3>i R<4>, istovremeno ili nezavisno jedan od drugoga, mogu biti vodonik, Ci-C4-alkil, aril grupa, ili zajedno sa N, označavaju, u datom slučaju, supstituisani hetero-prsten ili heteroaril grupu;

m i n označavaju ceo broj, od 0 do 3;

Qi i Q2označavaju, nezavisno jedan od drugoga, kiseonik, sumpor ili grupe:

u kojima supstituenti

yii y2, nezavisno jedan od drugoga, mogu da budu vodonik, halogen, u datom slučaju,

supstituisana C)-C4-alkil ili aril grupa, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-alkanoil, tiol, C]-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-aikilsulfinil,

cijano, nitro grupa, ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu;

R<2>označava vodonik, u datom slučaju, supstituisanu C1-C7alkil ili aril grupu, ili neku zaštitnu grupu: formil, Ci-Cvalkanoil, Ci-C7-alkoksikarbonil, arilalkiloksikar-bonil, aroil, arilalkil, Ci-Cvalkilsilil grupu;

kao i na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate.

Naziv "halo", "hal" ili "halogen" odnosi se na atom halogena koji može biti fluor, hlor, brom ili jod.

Naziv "alkil" odnosi se na alkil grupe koje označavaju alkane od kojih su radikali izvedeni, a ti radikali mogu biti sa pravim nizom, razgranati ili ciklični, ili kombinacija sa pravim nizom i cikličnog, kao i razgranatog i cikličnog. Alkili sa pravim nizom ili razgranati, koji imaju prednost, jesu npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, se&.-butil i/erc.-butil.Ciklični alkili, koji imaju prednost, jesu npr. ciklopentil ili cikloheksil.

Naziv "halogenoalkil" odnosi se na alkil grupe koje moraju biti supstituisane sa bar jednim atomom halogena. Najčešći halogenoalkili jesu, npr. hlorometil, dihlorometil, trifluorometil ili 1,2-dihloropropil.

Naziv "alkenil" odnosi se na alkenil grupe koje označavaju ugljovodonične radikale koji mogu biti sa pravim nizom, razgranati ili ciklični, ili kombinacija sa pravim nizom i cikličnog, ili razgranatog i cikličnog, ali koji imaju bar jednu duplu vezu ugljenik--ugljenik. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil.

Naziv "alkinil" odnosi se na alkinil grupe koje označavaju ugljovodonične radikale koji mogu biti sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže bar jednu, a najviše dve trostuke veze ugljenik-ugljenik. Najčešći alkinili jesu, npr. ctinil, propinil ili butinil.

Naziv "alkoksi" odnosi se na alkoksi grupu sa pravim ili razgranatim lancem. Primeri takvih grupa su, metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.

Naziv "aril" odnosi se na grupe koje označavaju neki aromatski prsten, npr. fenil, kao i na kondenzovane aromatske prstenove. Aril sadrži jedan prsten sa najmanje 6 atoma ugljenika, ili dva prstena sa ukupno 10 atoma ugljenika, a sa naizmeničnim (rezonantnim) duplim vezama između dva atoma ugljenika. Najčešće korišćeni arili su, npr. fenil ili naftil. U principu, aril grupe mogu biti vezane za ostatak molekula preko bilo kojeg dostupnog atoma ugljenika, putem direktne veze, ili putem Ci-C4-alkenil grupe, kao što je metilen ili etilen.

Naziv "heteroaril" odnosi se na grupe koje označavaju aromatske ili delimično aromatske grupe, monocikličnog ili bicikličnog prstena, koji sadrže 4 do 12 atoma, i bar jedan od njih je hetero-atom, kao O, S ili N, a dostupan atom azota ili ugljenika je mesto vezivanja grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze, ili preko prethodno definisane Ci-C4-alkilen grupe. Primeri ovog tipa su, tiofenil, pirolil, imidazolil, piridinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil, hinolinil ili triazinil.

Naziv "heterocikl" (hetero-prsten) odnosi se na peto- ili šesto-člani prsten, potpuno zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih grupa koje sadrže, bar jedan hetero--atom, kao O, S ili N, a dostupan atom azota ili atom ugljenika je mesto vezivanja grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze, ili preko prethodno definisane C1-C4-alkilen grupe. Najčešći primeri su, morfolinil, piperidil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.

Naziv "alkanoil" grupa odnosi se na pravolinijske lance acil grupe, kao formil, acetil ili propanoil.

Naziv "aroil" grupa odnosi se na aromatske acil grupe, kao benzoil.

Oznaka "u datom slučaju, supstituisani alkil" odnosi se na alkil grupe koje, u datom slučaju, mogu biti dodatno supstituisane sa jednim, dva, tri, ili sa više supstituenata. Takvi supstituenti mogu biti, atom halogena (prvenstveno fluor ili hlor), hidroksi, C i-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), tiol, C|-C4-alkiltio, (prvenstveno metiltio ili etiltio), amino, A<f->(C]-C4-alkil)-amino (prvenstveno A^-metilamino ili A^-etilamino), A^,A^-di-(Ci-C4-alkil)-amino (prvenstveno dimetilamino ili dietilamino), sulfonil, C1-C4-alkilsulfonil (prvenstveno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil (prvenstveno metilsulfinil).

Oznaka "u datom slučaju, supstituisani alkenil" odnosi se na alkenil grupe koje, u datom slučaju, mogu biti dodatno supstituisane sa jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu biti, npr. 2-hloroetenil, 1,2-dihloroetenil ili 2-bromo-propen-l-il.

Oznaka "u datom slučaju, supstituisani aril, heteroaril ili heterocikl" odnosi se na aril, heteroaril ili heterociklične grupe koje, u datom slučaju, mogu biti dodatno supstituisane sa jednim ili dva supstituenta. Takvi supstituenti mogu biti, atom halogena (prvenstveno hlor ili fluor), Ci-C4-alkil (prvenstveno metil, etil ili izopropil), cijano, nitro, hidroksi, Ci-Cj-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), tiol, Ci-Ct-alkiltio, (prvenstveno metiltio ili etiltio), amino, A<L>(Ci-C4-aikil)-amino (prvenstveno N-metilamino ili N-etilamino), A<r>,A^-di-(Ci-C4-alkil)-amino (prvenstveno A^.A^-dimetilamino ili MA'-dietilamino), sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil (prvenstevno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, C1-C4-alkilsulfinil (prvenstveno metilsulfinil).

Kada X označava NR<a>, a R<a>označava zaštitnu grupu, onda se R<a>odnosi na grupe kao, alkil (prvenstevno metil ili etil), alkanoil (prvenstevno acetil), alkoksikarbonil (prvenstevno metoksikarbonil ili ft?/r.-butoksikarbonil), arilmetoksikarbonil (prvenstveno benziloksikarbonil), aroil (prvenstveno benzoil), arilalkil (prvenstveno benzil) alkilsilil (prvenstveno trimetilsilil) ili alkilsililalkoksialkil (prvenstveno trimetilsililetoksimetil).

Kada R<J>i R<4>, zajedno sa N, označavaju heteroaril ili heterocikl, to znači da heteroarili ili heterocikli imaju bar jedan atom ugljenika zamenjen sa atomom azota, preko kojeg su grupe vezane za ostatak molekula. Primeri takvih grupa su, morfolin-4-il, piperidin-1-il, pirolidin-l-il, imidazol-l-il ili piperazin-l-il.

Oznaka "farmaceutski pogodne soli" odnosi se na soli jedinjenja formule I i obuhvata, npr. soli sa Ci-C4-alkilhalogenidima (prvenstveno metilbromid, metilhlorid) (kvaterner-ne amonijum soli), sa neorganskim kiselinama (hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna ili sumporna kiselina) ili sa organskim kiselinama (vinska, sirćetna, limunska, maleinska, mlečna, fumarna, benzoeva, ćilibarna, metansulfonska ili/>toluensulfonska kiselina).

Neka jedinjenja formule I mogu da obrazuju soli sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama, i ona su takođe uključena u ovaj pronalazak.

Solvate (najčešće hidrati) koje mogu da obrazuju jedinjenja

formule I, ili njihove soli, takođe su predmet ovog pronalaska.

U zavisnosti od prirode pojedinih supstituenata, jedinjenja formule I mogu da imaju geometrijske izomere, i jedan ili više hiralnih centara, tako da ona mogu da postoje kao enantiomeri ili dijastereoizomeri. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na takve izomere i njihove smeše, uključujući racemate.

Ovaj pronalazak odnosi se takođe na sve moguće tautomerne oblike pojedinačnih jedinjenja formule I.

Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na pripremanje jedinjenja formule I, prema postupku koji sačinjavaju:

a) za jedinjenja formule I, u kojoj R<1>jeste vodonik.

ciklizovanje jedinjenja formule III:

b) za jedinjenja formule I, u kojoj Ojoznačava -O-,

reakcija alkohola formule IV:

sa jedinjenjem formule V: u kojoj L označava grupu koja se odvaja; c) za jedinjenja formuleI,u kojoj Ojoznačava -O-, -NH-, -S- ili - C=C-, reakcija jedinjenja formule IVa: u kojoj L<2>označava grupu koja se odvaja, sa jedinjenjima formule Va: d) za jedinjenja u kojima Ojoznačava -O-, -NH- ili -S-, reakcija jedinjenja formule IVb:

sa jedinjenjima formule V, u kojoj L<1>označava grupu koja se odvaja;

e) za jedinjenja u kojima Ojoznačava -C=C-,

reakcija jedinjenja formuleIVb,u kojoj Ojoznačava karbonil grupu, sa

fosfornim ilidima.

Postupci pripremanja:

a) Jedinjenja formuleI,u kojoj R1 označava vodonik, dobijaju sc reakcijom jedinjenja formuleIIIsa Na2S204ili Na2SC>3 u vodeno-alkoholnom medijumu (prvenstveno

etanol-voda), uz zagrevanje (prvenstveno na temperaturi ključanja), u toku 1 do 5 sati (US 4,267,190). Dobijeni sirovi proizvod može da se prečisti prekristalisavanjem ili hromatografijom na koloni.

Polazna jedinjenja za pripremanje jedinjenja formuleIIIjesu odgovarajući dibenzo-cikloheptanoni, formulelila: i jedinjenje formuleHlb:

Jedinjenja formulelilai jedinjenja formuleIllbveć su poznata, ili se mogu pripremiti pomoću postupaka objavljenih za pripremanje sličnih jedinjenja.

Jedinjenja formuleIIImogu se pripremiti u alkoholnom medijumu, u prisustvu odgovarajućih alkoholata (prvenstveno natrijum-etoksida u etanolu), na povišenoj temperaturi (50 °C do 100 °C), u toku 1 do 5 sati (Severin T, Poehlmann H,Chem. Ber.1997, 770:491-499). Proizvodi koji se sastoje od smeše geometrijskih izomera mogu da se izdvoje i prečiste hromatografijom na koloni silikagela, ili mogu da se prevedu u odgovarajuće derivate pirola, bez izolovanja pri ciklizovanju. b) Jedinjenja formule I, na osnovu ovog postupka, mogu da se pripreme reakcijom alkohola, formule IV, i jedinjenja formule V, gde L<1>označava grupu koja se odvaja, koja može biti atom halogena (najčešće brom, jod ili hlor) ili sulfoniloksi grupa (najčešće trifluorometilsulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa). Reakcija kondenzovanja može da se izvodi prema postupcima objavljenim za pripremanje analognih jedinjenja (Menozzi G et al.,J. Heterocyclic Chem.,1997, 34:963-968 ili WO 01/87890). Reakcija se izvodi na temperaturi od 20 °C do 100 °C, u toku 1 do 24 sata, u dvofaznom sistemu (prvenstevno sa 50% NaOH/toluenom), u prisustvu katalizatora za fazni transfer (prvenstveno benzil-trietilamonijum-hlorid, benzil-trietilamonijum-bromid, cetil-trimetilbromid). Posle tretiranja reakcione smeše, stvoreni proizvodi se izoluju prekristalisavanjem ili hromatografijom na koloni sa silikagelom.

Polazna jedinjenja, alkoholi formule IV, mogu da se pripreme od jedinjenja formule I, u kojoj R<1>označava pogodnu funkcionalnu grupu, a R<2>označava zaštitnu grupu. Tako, npr. alkoholi formule IV mogu da se dobiju redukcijom aldehidne, karboksilne ili alkiloksikarbonilne grupe

(npr. metiloksikarbonil ili etiloksikarbonil), upotrebom hidrida metala, kao što je litijum-aluminijum-hidrid ili natrijum-borohidrid. Dalje, alkoholi formule IV mogu da se pripreme hidrolizom odgovarajućih estara, u alkalnom ili kiselom medijumu.

Polazna jedinjenja formule V već su poznata ili se pripremaju prema postupcima objavljenim za pripremanje analognih jedinjenja.

c) Jedinjenja formuleI,na osnovu ovog postupka, mogu da se pripreme reakcijom jedinjenja formuleIVa,u kojoj L<2>označava grupu koja se odvaja, kao što je ranije

definisano za L1 , i jedinjenja formule Va, u kojoj Qioznačava kiseonik, azot, sumpor ili - C=C-. Najpovoljnije reakcije kondenzovanja su reakcije nukleofilne supstitucije na zasićenom atomu ugljenika, kao što je objavljeno u literaturi.

Polazna jedinjenja formuleIVa(najčešće halogenidi), mogu da se dobiju halogeno-vanjem (npr. bromovanjem ili hlorovanjem) jedinjenja formuleIVsa uobičajenim sredstvima za halogenovanje (npr. bromovodonična kiselina, PBr3, SOCI2ili PCI5), prema postupcima objavljenim u literaturi. Dobijena jedinjenja mogu da se izoluju, ili mogu da se upotrebe bez izolovanja, kao pogodni intermedijeri za pripremanje jedinjenja formule I.

Polazna jedinjenja formule Va već su poznata ili se pripremaju prema postupcima objavljenim za pripremanje analognih jedinjenja.

d) Jedinjenja formuleI,u kojoj Ojoznačava -0-, -NH- ili -S-, mogu da se dobiju kondenzovanjem jedinjenja formuleIVbi jedinjenja formule V, u kojoj L<1>označava

grupu koja se odvaja, kao što je prethodno definisano. Reakcija može da se izvodi prema reakcionim uslovima navedenim za postupak b), ili pod uslovima reakcija nukleofilne supstitucije, objavljenim u literaturi. Polazni alkoholi, amini ili tioli, mogu da se dobiju reakcijom vode, amonijaka ili

hidrogen-sulfida, sa jedinjenjima IVa, prema postupcima objavljenim u literaturi.

e) Alkoholi struktureIVmogu da budu oksidisani u odgovarajuća jedinjenja formule IVb, u kojoj Qi označava karbonil, koji dalje, putem reakcije sa odgovarajućim ilidnim

reagensima, daje jedinjenje sa produženim lancem, uz stvaranje alkenilnog supstituenta, sa karbonilnim ili estarskim grupama, kao što je objavljeno u HR patentnoj prijavi No. 20000310.

Osim gore navedenih reakcija, jedinjenja formule I mogu da se pripreme transformisanjem drugih jedinjenja formuleI,i podrazumeva se da ovaj pronalazak takođe obuhvata takva jedinjenja i postupke. Poseban primer promene funkcionalne grupe, jeste reakcija aldehidne grupe sa odabranim fosfornim ilidima, koja dovodi do produžavanja lanca i stvaranja alkenilnog supstituenta, sa karbonilnim ili estarskim grupama, kao što je objavljeno u HR patentnoj prijavi No. 20000310. Ove reakcije se izvode u rastvaračima, kao što su benzen, toluen ili heksan, na povišenoj temperaturi (najčešće na temperaturi ključanja).

Pri reakciji jedinjenja formule IVa, sa 1-alkinom, u alkalnoj sredini (kao što je natrijum--amid u amonijaku), dobijaju se jedinjenja formuleI,u kojoj Qijeste - C=C-. Reakcioni uslovi tog postupka objavljeni su u literaturi. Pod sličnim reakcionim uslovima (nukleofilna supstitucija), mogu se pripremiti različiti etarski, tioetarski ili aminski derivati.

Formilovanje jedinjenja formuleI,putem postupka kao što je npr. Filsmajerovo (Vilsmeier) acilovanje (US 4,267,184), ili reakcijaM-BuLi i A/A<f->dimetilformamida, predstavlja dalji opšti primer transformacije. Reakcioni uslovi ovih procesa dobro su poznati na osnovu literature.

Hidrolizom jedinjenja formule I, koja sadrže nitrilne, amidne ili estarske grupe, mogu se pripremiti jedinjenja sa karboksilnom grupom, koja su pogodni intermedijeri za pripremanje drugih jedinjenja sa novim funkcionalnim grupama, kao što su npr. estri, amidi, halogenidi, anhidridi, alkoholi ili amini.

Reakcije oksidacije ili redukcije predstavljaju dalju mogućnost za promenu supstituenata u jedinjenjima formule I. Najčešće korišćena oksidaciona sredstva su peroksidi (vodonik-peroksid, m-hloroperbcnzoeva kiselina ili benzoil peroksid) ili permanganatni, hromatni ili perhloratni jonovi. Tako npr., prilikom oksidacije alkoholne grupe, piridinil-dihromatom ili piridinil-hlorohromatom, stvara se aldehidna grupa koja može da bude pretvorena u karboksilnu grupu putem dalje oksidacije.

Selektivnom oksidacijom alkiltio grupe mogu se pripremiti alkilsulfinil ili alkilsulfonil grupe.

Redukcijom jedinjenja koja sadrže nitro grupu moguće je pripremanje amino jedinjenja. Reakcija se izvodi pod uslovima uobičajenim za katalitičko hidrogenovanje ili elektrohemijski. Pri katalitičkom hidrogenovanju, uz primenu paladijuma na ugljeniku, alkenil supstituenti mogu biti prevedeni u alkil grupe, ili nitril grupa može biti prevedena u aminoalkil grupu.

Različiti supstituenti aromatske strukture, mogu biti uvedeni u jedinjenja formule I, standardnim supstitucionim reakcijama ili uobičajenim razmenama pojedinačnih funkcionalnih grupa. Primeri takvih reakcija su aromatske supstitucije, alkilovanja, halogenovanje, hidroksilovanje, kao i oksidacija ili redukcija supstituenata. Iz literature su poznati reagensi i reakcioni uslovi. Tako npr., pri aromatskoj supstituciji, nitro grupa se uvodi u prisustvu koncentrovane azotne kiseline i sumporne kiseline. Prilikom upotrebe acil halogenida ili alkil halogenida, moguće je uvođenje acil grupe ili alkil grupe. Reakcija se izvodi u prisustvu Luisovih kiselina, kao što su aluminijum- ili gvožđe-trihlorid, pod uslovima Fridel-Kraftsove reakcije. Pri redukciji nitro grupe dobija se amino grupa, koja se reakcijom diazotovanja prevodi u pogodnu polaznu (startnu) grupu, koja može biti zamenjena jednom od sledećih grupa: H, CN, OH, Hal.

Da bi se sprečila nepoželjna interakcija u hemijskim reakcijama često je neophodno zaštiti izvesne grupe, kao što su npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi. Za to se može upotrebiti veliki broj zaštitnih grupa (Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1999), a njihov izbor, upotreba i uklanjanje jesu uobičajeni postupci u hcmijskoj sintezi.

Pogodna zaštita za amino ili alkilamino grupe jesu grupe, kao što su npr. alkanoil (acetil), alkoksikarboil (metoksikarbonil, etoksikarbonil ili terc.-butoksikarbonil); arilmetoksikarbonil (benziloksikarbonil), aroil (benzoil) ili alkilsilil (trimetilsilil ili trimetilsililetoksimetil) grupe. Uslovi za uklanjanje zaštitne grupe zavise od izbora i karakteristika te grupe. Tako npr., acil grupe, kao alkanoil, alkoksikarbonil ili aroil, mogu biti eliminisane hidrolizom, u prisustvu baze (natrijum- ili kalijum-hidroksid),terc. -butoksikarbonilili alkilsilil (trimetilsilil) mogu biti eliminisane tretiranjem sa pogodnom kiselinom (hlorovodonična, sumporna, fosforna ili trifluorosirćetna kiselina), dok arilmetoksikarbonil grupa (benziloksikarbonil) može biti eliminisana hidrogeno-vanjem, uz upotrebu katalizatora, kao paladijum na ugljeniku.

Soli jedinjnja formule I mogu da se priprme prema opšte poznatim postupcima, kao što je npr. reakcija jedinjenja formule I sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, npr. etrima (dietiletar) ili alkoholima (etanol, propanol ili izopropanol).

Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na upotrebu ovih jedinjenja u terapiji inflamatornih oboljenja ili stanja, naročito svih oboljenja i stanja izazvanih prekomernom sekrecijom TNF-a ili IL-1.

Inhibitori stvaranja citokina ili inflamacionih medijatora, koji su predmet ovog pronalaska, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, mogu biti upotrebljeni za proizvodnju lekova za tretman i profilaksu bilo kojeg patološkog stanja ili oboljenja izazvanog preteranim, neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, a takvi lekovi bi trebalo da sadrže efikasnu dozu pomenutih inhibitora.

Ovaj pronalazak se specijalno odnosi na efikasnu dozu TNF-a inhibitora, koja se može odrediti uobičajenim postupcima.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži efikasnu netoksičnu dozu ovih (predmetnih) jedinjenja kao i farmaceutski prihvatljive nosače ili rastvarače.

Pripremanje farmaceutskih formulacija može da obuhvata, pripremanje smeše, granulisanje, tabletiranje i rastvaranje sastojaka. Hemijski nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Čvrsti nosači mogu biti, laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, magnezijum-stearat, masne kiseline itd.. Tečni nosači mogu biti, sirupi, ulja, kao što je maslinovo, suncokretno ili sojino ulje, voda itd.. Slično tome, nosač može takođe da sadrži komponentu koja produžava oslobađanje aktivne komponente, kao što je npr. gliceril monostearat ili gliceril distearat. Mogu da se koriste različiti oblici hemijskih formulacija. Tako, ako se koristi čvrst nosač, ti oblici mogu biti tablete, kapsule od čvrstog želatina, prah ili granule, koje u kapsulama mogu da se daju per os. Količina čvrstog nosača može da varira, ali je uglavnom od 25 mg do lg. Ako se koristi tečan nosač, formulacija može biti u obliku, sirupa, emulzije, kapsula od mekog želatina, sterilnih tečnosti koje mogu da se injektiraju, kao što su ampule ili nevodene tečne suspenzije.

Jedinjenja na osnovu ovog pronalaska mogu da se primenjuju per os, parenteralno, lokalno, intranazalno, intrarektalno i intravaginalno. Pritom, parenteralni put označava, intravenske, intramuskularne i supkutane primene. Odgovarajuće formulacije ovih jedinjenja mogu da se koriste u profilaksi kao i u tretmanu inflamatornih oboljenja izazvanih preteranim, neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, prvenstveno TNF-a. To su, npr. reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritisna patološka stanja i oboljenja, ekscemi, psorijaza i druga inflamatorna stanja kože, inflamatorna oboljenja očiju, Kronova bolest, ulcerativni kolitis i astma.

Inhibitorsko delovanjc ovih jedinjenja, na sekreciju TNF-a i IL-1, određivano je sledećimin vitroiin vivoeksperimentima:Određivanje sekrecije TNF-a i IL-1 u mononuklearnim ćelijama humane

periferne krvi,in vitro

Mononuklearne ćelije humane periferne krvi (PBMC) pripremane su od heparinizirane cele krvi posle odvajanja PBMC na Ficoll-Paque™Plus (Amersham-Pharmacia). Radi određivanja nivoa TNF-a, 3.5-5 x IO<4>ćelija je kultivisano u ukupnoj zapremini od 200 ul, tokom 18 do 24 sati, na mikrotitar pločama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon), u RPMI 1640 medijumu, u koji je dodavano, 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biovvhittaker), prethodno inaktiviranog na 56 °C/30 min, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 20 mM HEPES-a (GIBCO). Ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi sa 5% CO2i pri 90% vlažnosti. Za negativnu kontrolu ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), pri čemu je u pozitivnoj kontroli sekrecija TNF-a izazivana dodavanjem 1 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip 0111 :B4, SIGMA) (PC). Efekat testiranih supstanci na sekreciju TNF-a ispitivanje posle njegovog dodavanja u kulture ćelija stimulisane sa LPS (TS). Nivo TNF-a određivanje u supernatantu prema ELISA proceduri, na osnovu uputstava proizvođača (R&D Svstems). Osetljivost testa bila je < 3 pg/ml TNF-a. Nivo IL-1 određivanje ogledom, pod istim uslovima, sa istim brojem ćelija i istom koncentracijom stimulansa, prema ELISA proceduri (R&D Svstems). Procenat inhibicije stvaranja TNF-a ili IL-1 izračunavanje prema jednač ini:

% inhibicije = [1- (TS-NC)/(PC-NC)]<*>100.

Vrednost IC50definisana je kao koncentracija supstance pri kojoj je inhibirano 50% stvaranja TNF-a.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju IC50sa 20 uM ili sa manjim koncentracijama.

Određivanje sekrecije TNF-a i IL-1 u mišjim pritonealnim makrofazima,in vitro

Radi dobijanja pritonealnih makrofaga, mužjacima miševa soja Balb/C, od 8 do 12 nedelja, davana je i.p. injekcija sa 300 ug zimosana (zvmosan, SIGMA) rastvorenog u fosfatnom puferu (PBS), u ukupnoj zapremini od 0.1 ml/mišu. Posle 24 sata miševi su eutanazirani, prema Laboratorv Animal Welfare Act. Pritonealna šupljina je ispirana sa sterilnim fiziološkim rastvorom (5 ml). Dobijeni pritonealni makrofazi su dvaput ispirani sa sterilnim fiziološkim rastvorom, i posle posl centrifugiranja (350 g/10 min) resuspendovani su u RPMI 1640, u koji je dodat 10% FBS. Radi određivanja sekrecije TNF-a, 5 x IO4 ćelija je kultivisano u ukupnoj zapremini od 200 ul, tokom 18 do 24 sati, na mikrotitar pločama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon), u RPMI 1640 medijumu, u koji je dodavano, 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Biowhittaker), inaktiviranog toplotom, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 20 mM HEPES-a i 50 uM 2-merkaptoetanola (sve od GIBCO-a). Ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi sa 5% CO2i pri 90% vlažnosti. Za negativnu kontrolu ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), pri čemu je u pozitivnoj kontroli sekrecija TNF-a izazivana dodavanjem 10 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip 0111:B4, SIGMA) (PC). Efekat testiranih supstanci na sekreciju TNF-a ispitivanje posle njihovog dodavanja u kulture ćelija stimulisane sa LPS (TS). Nivo TNF-a u ćeliji supernatanta određivan je prema ELISA proceduri, specifičnoj za TNF-a i IL-1 (R&D Svstems, Biosource). Procenat inhibicije stvaranja TNF-a ili IL-1 izračunavanje premajednačini:

% inhibicije = [1- (TS-NC)/(PC-NC)]<*>100.

Vrednost IC50definisana je kao koncentracija supstance pri kojoj je inhibirano 50% stvaranja TNF-a.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju IC50sa 10 uM ili sa manjim koncentracijama.

In vivomodel na miševima, preterane sekrecije TNF-ailiIL-1 izazvane LPS-om

Sekrecija TNF-a ili IL-1, na miševima je izazivana prema već objavljenom postupku (Badger AM et al.,J. Pharmac. Env. Therap.,1996,279:1453-1461). Korišćeni su mužjaci miševa Balb/C soja, stari 8 do 12 nedelja, u grupama od po 6 do 10 životinja. Životinje su tretirane p.o., ili samo sa rastvaračem (u negativnim i u pozitivnim kontrolama), ili sa rastvorima supstanci, 30 minuta pre i.p. tretmana sa LPS-om( E. coliserotip 011LB4, Sigma), sa dozom od 1-25 u g/životinji. Posle dva sata životinje su eutanazirane pomoću i.p. injekcije Roumpun-a (Bayer) i Ketanest-a (Park-Davis). Uzorak krvi svake životinje je stavljan u epruvetu (Vacutainer tube, Becton Dickinson), pa je plazma odvajana prema uputstvima proizvođača. Nivo TNF-a u plazmi određivan je prema ELISA proceduri (Biosource, R&D Systems) na osnovu uputstava proizvođača. Osetljivost testa bila je < 3 pg/ml TNF-a. Nivo IL-1 određivanje prema ELISA proceduri (R&D Systems). Procenat inhibicije stvaranja TNF-a ili IL-1 izračunavanje prema jednačini:

% inhibicije = [1- (TS-NC)/(PC-NC)]<*>100.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju 30%-nu ili veću inhibiciju stvaranja TNF-a, pri dozi od 10 mg/kg.

Analgetska aktivnost u probi grčenja usled bola

U ovom ogledu bol je izazivan injekcijom nekog iritanta, najčešće sirćetne kiseline, u peritonalnoj šupljini miša. Životinje reaguju karakterističnim grčenjima usled bola, prema kojima je i ogled dobio ime (Collier HOJ et al.,Pharmac. Chemother.,1968,32:295-310; Fukavva K ct al.,J. Pharmacol. Meth.,1980,4:251-259; Schvveizer A et al.,Agents Actions,1988,23:29-31). Ogled je podesan za određivanje analgetske aktivnosti jedinjenja. Postupak: korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italija), stari 8 do 12 nedelja. Kontrolna grupa je dobijala metilcelulozu p.o., 30 minuta pre i.p. davanja sirćetne kiseline, u koncentraciji od 0.6%, dok su test-grupe dobijale standardnu supstancu (acetilsirćetna kiselina) ili test-supstance, u metilcelulozi p.o., 30 minuta pre i.p. davanja 0.6% sirćetne kiseline (zapremina 0.1 ml/10 g). Miševi su pojedinačno postavljani ispod staklenih levkova, pa je broj grčenja registrovan tokom 20 minuta za svaku životinju. Procenat inhibiranja grčenja izračunavanje prema jednačini: % inhibicije = (srednja vrednost broja grčenja u kontrolnoj grupi - broj grčenja u test-grupi)/broj grčenja u kontrolnoj grupi<*>100.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju analgetsku aktivnost kao acetilsalicilna kiselina, ili bolju.

/// vivomodel šoka kod miševa izazvanog LPS-om

Korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italija), stari 8 do 12 nedelja. LPS, izolovan izSerrathie marcessans(Sigma, L-6136), razblaživan je u sterilnom fiziološkom rastvoru. Prva injekcija LPS-a davana je intradermalno, sa dozom od 4 ug/mišu. Posle 18 do 24 sata, LPS je davan i.v. sa dozom od 90-200 ug/mišu. Kontrolna grupa je dobijala dve LPS injekcije kao što je gore navedeno. Test-grupe su dobijale supstance p.o., sat i po pre svakog davanja LPS-a. Preživeli su registrovani posle 24 sata.

Aktivne su supstance sa kojima je broj preživelih, pri dozi od 30 mg/kg, iznosio 40% ili više.

Jedinjenja iz primera 5 do7 ispoljavaju aktivnost u bar dve vrste obavljenih ogleda, iako ti rezultati predstavljaju samo biološku aktivnost jedinjenja i ne bi trebalo da ograničavaju pronalazak na bilo koji način.

Primer 1

a)lH- 8- oksa- 1 - aza- dibenzo[ e, h] azulen(4)

U etanolski rastvor1 l-[ 2-( dimelil- hidrazono)- etilidenJ- UH- dibenzo[ b, f] oksepin- 10- ona

(6.16 mmol u 47 ml), dodati su NaiSiGj(0.036 mol) i voda (23 ml). Reakciona smeša je, 3 do 4 sata, mešana uz zagrevanje na temperaturi ključanja. Zatim je izlivena u smešu led-voda, pa je proizvod ekstrahovan sa dihlorometanom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni i izolovan je uljasti proizvod.

b)11 - hloro- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] aziden (5)

Prema prethodnom postupku, polazeći od8- hloro- l 1 -[ 2-( dimetil- hidrazonn)- etiliden]-1 ] ¥\- dibenzo[ b, f] oksepin- IO- ona,dobijen je proizvod u obliku ulja.

c)lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen (6)

Prema prethodnom postupku, polazeći od1 l-[ 2-( dimetil- hidrazono)- etrtiden]- l7H-dibenzo\ b, £\ tiepin- 10- ona,dobijen je proizvod u obliku ulja.

Primer 2

lH- 8- oksa-]- aza- dibenzo[ Q, h] aziden- 2- karbaldehid (7)

U dimetilformamid (38.7 mmol), ohlađen na 0 °C, dodat je fosfortrihlorid (25.7 mmol), kap po kap, pa je onda reakciona smeša mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0 °C, pa je dodat dimetilformamidni rastvorJH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulena(4, 2.57 mmol u 5 ml). Zatim je reakciona smeša mešana 1-2 sata, na 70-80 °C, ohlađena na sobnu temperaturu, pa je dodavanjem 50% NaOH pH podešeno na 8-9. Takav alkalni rastvor je 1 sat zagrevan na 70 °C, zatim je ohlađen na sobnu temperaturu i izliven u smešu led--voda. Organski proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom, prečišćen hromatografijom na koloni silikagela i izolovan je žut uljasti proizvod.

Prema prethodnom postupku, formilovanjem jedinjenja 5 i 6, pripremljena su sledeća jedinjenja

1 l- hloro- lH- 8- oksa- J- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- karbaldehid(8) i

lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ Q,\\\ azalen- 2- karbaldehid (9).

Primer 3

l-( 2- tii' metilsiIil- e/ nksimetil)- l¥{- 8- oksa-]- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid(10)

Tetrahidrofuranski rastvorlH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehida(7; 1.9 mmol u 15 ml), ohlađen je na 0 °C pa je u to polako dodat natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 125 mg). Reakciona smeša je mešana na 0 °C sve dok nije prestalo izdvajanje vodonika (15-30 minuta), pa je onda u ohlađenu reakcionu smešu dodat trimetilsililetoksimetilhlorid, (CHa^SiCHzC^OCP^Cl (SEM-C1; 2 mmol). Reakciona smeša je mešana jedan sat, na sobnoj temperaturi, pa je onda razblažena dodavanjem vode. Organski proizvod je ekstrahovan sa etilacetatom. Posle sušenja organskog ekstrakta, preko anhidrovanog natrijum-sulfata i otparavanja rastvarača, sirovi proizvod je prečišćen hlomatografijom na koloni silikagela. Izdvojen je taman uljasti proizvod.

Prema gornjem postupku, sililovanjem jedinjenja 8 i 9, pripremljena su jedinjenja

1 l- hloro- l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-

karbaldehid (11)i

1- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid (12).

Primer 4

fl-( 2-( rimetilsilil- eluksimetil)- l} i- 8- oksa- l- aza- dibemo[ e, h] azulen- 2- ilJ- metanol(13)

U metanolski rastvorl-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ Q, h] azulen-2- karbaldehida(10; 2.45 mmol u 25 ml), dodat je NaBH4(4 mmol) pa je reakciona smeša 2 sata mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je pH, reakcione smeše, podešeno na 5, dodavanjem sirćetne kiseline, rastvarač je uparen do suva, pa je suvi ostatak ekstrahovan sa etilacetatom. Prečišćavanjem sirovog proizvoda, hromatografijom na koloni silikagela, izdvojen je uljasti proizvod.

Prema gornjem postupku, reakcijom jedinjenja 11 i 12 sa NaBH.4, pripremljena su jedinjenja

[ l l- hloro- l-( 2- trimetilsi! il- etoksimelil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] ozuleri- 2- ilJ-

metanol(14) i

[ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilJ- metanol (15).

Primer 5

a)dimetil-{ 2-[ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-

ilmetoksij- etil J- amin ( I; X = O, Y = Z = H, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 20CH2, R<2>=

( CH3) 3Si( CH2) 2OCH2)

dimetil-[ 2-(] ¥l- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- etilJ- amin

( I; X=0, Y = Z = H, R' = ( CHs) 2N( CH2) 2OCH2, R<2>=H)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (5.2 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (10 ml), dodati su benziltrietilamonijum-hlorid (katalitička količina) i rastvor alkohola 13 (0.3 mmol), u toluenu (15 ml). Reakciona smeša je, uz snažno mešanje, 3 sata zagrevana pri temperaturi ključanja. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom pa ekstrahovana dihlorometanom. Organski ekstratkt je opran vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka, hromatografijom na koloni silikagela, izolovan je u obliku ulja,dimetil- f2-[]-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- l¥{- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h]-azulen- 2- ilmetoksiJ- etil }- amin;

MS( m/ z) :465.4 [MH]<+>.

U rastvor silil jedinjenja, pripremljenog gore (0.11 mmol), u tetrahidrofuranu (1 ml), dodat je tetrabutilamonijum-fluorid (5 mmol, IM rastvor u THF). Reakciona smeša je 5 sati zagrevana na temperaturi ključanja, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena dietiletrom i oprana vodom. Organski ekstratkt je osušen preko anhidrovanog Na7S04i uparen pod sniženim pritiskom, pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni silikagela. Posle prečišćavanja, izolovan je u obliku bledožutog ulja,dimetil-[ 2-( l\\- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ Q,\ i\- azulen- 2- ilmetoksi)- etil]-amin;

MS( m/ z) :357.4 [M+Na]<+>.

b)dimelil-{ 3- Jl-( 2- trimetilsilil- eloksimetil)- lli- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-

ilmetoksij- propil J- amin ( I; X = O, Y - Z = H, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<2>=

(c/z^s/fc/^oc//?;

dimetil- J3-( lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- amin

fl;X=0, Y = Z = H,R<1>--( CH3) 2N( CH2) 3OCH2,R<2>=H)

Reakcijom alkohola 13 (0.3 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (4.7 mmol), dobijen je, prema postupku iz primera 5a,dimetil-{ 3-[ l-( 2- trimetilsilil-etoksimetiI)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- ilmetoksiJ- propil J- amin,u obliku bledožutog uljastog proizvoda.

MS( m/ z) :479.4 [MH]<+>.

Posle uklanjanja ALzaštitne grupe, prema postupku prikazanom u primeru 5a i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni silikagela, dobijen jedimetil-[ 3-( lH- 8- oksa- I- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- ilmetoksi)- propilJ- amin,u obliku bledožutog uljastog proizvoda;

MS( m/ z) :349.4 [MH]<+>.

Primer 6

a){ 2- JI l- hloro- 1'-( 2- trimetilsilil- etofaimetil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen-2- ilmetoksi]- etil}- dimetil- amin ( I; X = O, Y=H, Z = II- Cl, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2,

R<2>=( CH3) 3Si( CH2) 2OCH2)

[ 2-( l l- hloro- l¥{- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ Q, h.] azulen- 2- ilmetoksi)- etilJ- dimetilamin ( I; X = O, Y = H, Z = 11- Cl, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2, R<2>= H)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (5.2 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (10 ml), dodati su benziltrietilamonijum-hlorid (katalitička količina) i rastvor alkohola 14 (0.28 mmol), u toluenu (10 ml). Reakciona smeša je 4 sata, uz snažno mešanje, zagrevana pri temperaturi ključanja. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom pa ekstrahovana dihlorometanom. Organski ekstratkt je opran vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka, hromatografijom na koloni silikagela, izolovan je u obliku ulja,{ 2-[ 11- Moro- 1-( 2- trimelilsilil- etuksimetil)- lH- 8- oksa- 1- aza- dibenzo[ e, h]-azulen- 2- ilmetoksi]- etil }- dimetil- amin;

MS( m/ z) :499.2 [MH]<+>.

Posle uklanjanja ALzaštitne grupe, prema postupku prikazanom u primeru 5a i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni silikagela, dobijen je[ 2-( l 1- Moro-] H- 8- ok. sa- l- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- ilmetoksi)- etil]- dimetil- amin,u obliku bledožut-og uljastog proizvoda;

MS( m/ z) :369.2 [MH]<+>.

b){ 3-[ ll- Moro- l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- l\\- 8- oksa- l- aza- dibenzo\ z^ azulen-2- ilmetoksiJ- propilJ- dimetilamin ( I; X = O, Y = H, Z = 11- Cl,

R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2,R<2>= ( CH3) 3Si( CH2) 2OCH2)

[ 3-( l l- Moro- lY\- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ t,]\\ azulen- 2- ilmetoksi)- propUJ- dimetU-

amin ( I; X = O, Y =H, Z=11- Cl, R' = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<2>= H)

Reakcijom alkohola 14 (0.28 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (4.7 mmol), prema postupku iz primera 5a, dobijen je{ 3-[ l 1 - hloro- 1 -( 2- trimetilsililetoksimetil)- lW- 8- oksa- l - aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi]- propil }- dimetil- amin,u

obliku bledožutog uljastog proizvoda.

MS ( m/ z) :513.2 [MH]+.

Posle uklanjanja A-zaštitne grupe, prema postupku prikazanom u primeru 5a i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni silikagela, dobijen je

[ 3-( l I- hloro- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propil]- dimetil- amin,u

obliku bledožutog uljastog proizvoda;

MS( m/ z) :383.2 [MH]<+>.

Primer 7

a)dimetil-{ 2-[ l-( 2- trimelilsilil- etoksimetil)-] H- 8- tia- l- aza- dibemo[ e, h] azulen- 2-

ilmetoksi]- etil}- amin ( I; X = S, Y = Z = H, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2, R<2>=

( CH3) 3Si( CH2) 2OCH2)

dimetil-[ 2-( lW- 8- tia- l- aza- dibenzo\ Q,\\\ aziilen- 2- ilmetoksi)- etil]- amin ( I; X = S,

Y = Z = H, R' = ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2, R<2>= H)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (5.2 mmol), u 50% natrijum-hidroksidu (10 ml), dodati su benziltrietilamonijum-hlorid (katalitička količina) i rastvor alkohola 15 (0.39 mmol), u toluenu (15 ml). Reakciona smeša je 4 sata zagrevana, pri temperaturi ključanja, uz snažno mešanje. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom pa ekstrahovana dihlorometanom. Organski ekstratkt je opran vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka, hromatografijom na koloni silikagela, izolovan je u obliku ulja,

dimetil-{ 2-[]-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- l¥{- 8- tia- l- aza- dibenzo[ Q, b]- azulen- 2-

ilmetoksij- eti! J- amin;

MS( m/ z) :480.9 [MH]<+>.

Posle uklanjanja A'-zaštitne grupe, prema postupku prikazanom u primeru 5a i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni silikagela, dobijen jedimetil-[ 2-( lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] aziilen- 2- ilmetoksi)- etil]- amin,u obliku ulja;

'H NMR (ppm, CDC13): 2.39 (s, 6H); 2.72 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.42 (s, IH); 7.18-7.61 (m, 8H); 11.06 (s, IH);

MS ( m/ z) :351.1 [MH]<+.>

b)dimetil-{ 3-[ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lYl- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-

ilmetoksij- propilJ- amin ( I; X = S, Y= Z =H, R<1>=( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<2>=

( CH3) 3Si( CH2) 2OCH2)

dimetil-[ 3-( lH- 8- tia-]- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- amin

( I;X = S, Y=Z = H, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<2>= H)

Reakcijom alkohola 15 (0.39 mmol) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (4.7 mmol), prema postupku iz primera 5a, dobijen jedimetil-{ 3-[ l-( 2- trimetilsililetoksimetil)- lH- 8- tia-]- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi]- propilJ- amin.u obliku ulja.

'H NMR (ppm, CDC13): 0.049 (s, 9H); 0.87 (m, 2H); 1.96-2.04 (m, 2H); 2.47 (s, 6H); 2.67 (m, 2H); 3.27-3.58 (dm, 2H); 3.67 (m, 2H); 4.73 (m, 2H); 5.47 (m, 2H); 6.59 (s, IH); 7.24-7.75 (m, 8H);

MS( m/ z) :495.2 [MH]<+>.

Posle uklanjanja A^-zaštitne grupe, prema postupku prikazanom u primeru 5a i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni silikagela, dobijen jedimetil-[ 3-( lH- 8- lia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- amin,u obliku ulja;

'H NMR (ppm, CDCI3): 1.78-1.86 (m, 2H); 2.23 (s, 6H); 2.45 (t, 2H); 3.62 (t, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.45 (s, IH); 7.18-7.62 (m, 8H); 9.8 (s, IH);

MS ( m/ z) :365.1 [MH]<+>.

c)3-[ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi]-- propilamin ( I; X = S, Y = Z = H, R<1>= H2N( CH2) 3OCH2) R<2>=( CH3) 3Si( CH2) 2OCH2)

3-( lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilamin ( I; X = S,

Y= Z = H, RI= H2N( CH2) 3OCH2, R2=H)

Reakcijom alkohola 15 (0.39 mmol) i 3-aminopropilhlorid-hidrohlorida (5.8 mmol), prema postupku iz primera 5a, dobijen je3-[ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lYl- 8- tia- l-aza- dibenzo[ c, h] azulen- 2- Umetoksi]- propUamin,u obliku ulja.

MS( m/ z) :466.9 [MH]<+>.

Posle uklanjanja A^-zaštitne grupe, prema postupku prikazanom u primeru 5a i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni silikagela, dobijen je3-( lY\- 8- tia- l-aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- Umetoksi)- propilamin,u obliku ulja;

MS( m/ z) :336 [MH]<+>; 335 [M-H]\

PRIPREMANJE POLAZNIH JEDINJENJA

1 l-[ 2-( dimetil- hidrazono)- etiliden]- llH- dibenzo[ b, f] oksepin- J 0- on(1)

Smeša1 JH- dibenzo[ b, f\ oksepin- J 0- ona(9.52 mmol) i glioksal-mono(dimetilhidraz-on)-a (9.52 mmol), rastvorena je u etanolu (25 ml) pa je u rastvor dokapan sveže pripremljeni etanolski rastvor natrijum-etoksida (9.52 mmol Na u 25 ml etanola). Reakciona smeša je mešana, 2 do 3 sata, uz zagrevanje na temperaturi ključanja, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, pa izlivena u smešu led-voda. Onda je organski proizvod ekstrahovan etilacetatom, organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, pa je, posle otparavanja rastvarača, sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni silikagela. Izolovan je braon uljast proizvod (smeša konfiguracionih izomera); MS( m/ z) :293 [MH]<+>.

Polazeći od8- hloro- llH- dibenzo[ b, f\ oksepin- 10- ona,pripremljen je8- hloro- l l-[ 2-( dimetil- hidrazono)- etiliden]- llH- dibenzo[ b, f\ oksepin- 10- on(2), koji je dobijen u obliku ulja;

MS (m/z): 349.1 [M+Na]<+.>

Polazeći od1 JH- dibenzo[ b, f\ tiepin- 10- onadobijen je1 ]-[ 2-( dimetil- hidrazono)-etdidenj- 1 lH- dibenzo[ b, f] tiepin- 10- on(3), u obliku ulja;

MS ( m/ z) :331 [M+Naf.

Claims (11)

1.Jedinjenje formule I: u kojoj X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao O, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>pri čemu R<a> jeste vodonik ili zaštitna grupa; Y i Z, nezavisno jedan od drugoga, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za neki dostupan atom ugljenika, a mogu biti halogen, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halogeno-Ci-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, C1-C4-alkilamino, A^-(Ci-C4-alkil)-amino, A<y>V-di-(Ci-C4-alkil)-amino, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro grupa; R<1>može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-Cvalkil ili C2-Cy- alkenil, C2-C7-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-Cy-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio-C2-C7-alkinil, Ci-Cy-alkiltio, amino, A<L>(C]-C7-alkil)-amino, A^,A^-di-(Ci-C7-alkil)-amino, (Ci-C7-alkil)-amino, amino-C2-C7-alkenil, amino-C2-C7-alkinil, amino-Ci-C7-alkoksi, Ci-C7-alkanoil, aroil, okso-Ci-C7-alkil, Ci-C7-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana Ci-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, karbamoil, A^-(Ci-C7-alkil)-karbamoil, A/Af-di^Ci-CValki^-karbamoil, cijano, cijano-Ci-C7-alkil, sulfonil, Ci-C7-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C7-alkilsulfinil, nitro grupa, ili neki supstituent, formule A: u kojoj R<3>i R<4>, istovremeno ili nezavisno jedan od drugoga, mogu biti vodonik, Ci-C4-alkil, aril grupa, ili zajedno sa N, označavaju, u datom slučaju, supstituisani hetero-prsten ili heteroaril grupu; m i n označavaju ceo broj, od 0 do 3; Qi i Cj2 označavaju, nezavisno jedan od drugoga, kiseonik, sumpor ili grupe: u kojima supstituenti yii y2, nezavisno jedan od drugoga, mogu da budu vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-C4-alkil ili aril grupa, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-alkanoil, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro grupa, ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu; R<2>označava vodonik, u datom slučaju, supstituisanu Ci-Cvalkil ili aril grupu, ili neku zaštitnu grupu: formil, Ci-Cvalkanoil, Ci-C7-alkoksikarbonil, arilalkiloksikar-bonil, aroil, arilalkil, C|-C7-alkilsilil grupu; kao i njihove farmakološki prihvatljive soli i solvati.

2. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što X označava S ili O.

3. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što Y označava H, a Z označava H ili Cl.

4. Jedinjenje, prema zahtevu 3, naznačeno time, što R1 označava H, CHO, CH2OH, a R<2>označava H ili (CH3)3Si(CH2)20CH2.

5. Jedinjenje i so, prema zahtevu 3, naznačeno time, što R<1>označava formulu A.

6. Jedinjenje i so, prema zahtevu 5, naznačeno time, što simbol m označava 1, Qioznačava O, n označava 1 ili 2, Choznačava CH2, R označava H ili (CH3)3Si(CH2)20CH2, a R<3>i R<4>označavaju H ili CH3.

7. Odabrana jedinjenja, prema zahtevu 4:1 H- 8- oksa- 1 - aza- dibenzo [ e, h] azulen;11- hloro- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ Q, h] azulen;1 H- 8- tia- 1 - aza- dibenzo[ e, h] azulen; lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid;11- hloro- lH- 8- oksa- 1 - aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid; lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] aziilen- 2- karbaldehid;I- ( 2- trimetilsilil- eloksimetil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e^ i] azuleri- 2- karbaldehid;II- hloro- 1-( 2- trimetUsUU- etoksimetil)- lH- 8- oksa- 1- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-karbaldehid;1-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- tia- 1- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- karbaldehid; [ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)-] H- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilJ- metanol; JI 1- hloro- l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lY\- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- il]-metanol; Jl-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lll- 8- tia- I- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilJ- metanol.

8. Odabrana jedinjenja i soli, prema zahtevu 6:dimetil- { 2-[ 1 -( 2- trimetilsilil- etohimetil)- lY\- 8- oksa- 1 - aza- dibenzo[ c, h] azulen- 2-ilmetoksij- etil J- amin;dimetil-[ 2-( lY\- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azitlen- 2- ilmetoksi)- etilJ- amin;dimetil-{ 3- J]-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- JH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2-ilmetoksiJ- propil J- amin;dimetil- J3-( lH- 8- oksa- J- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- amin; { 2- Ji J- hloro- 1 -( 2- trimetilsilil- etoksimetil)-] H- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-ilmetoksij- etil J- dimetilamin;J2-( l 1- hloro- lY\- 8- oksa- l- aza- dibemo[ Q,\\~\ azulen- 2- ilmetoksi)- etil]- dimetilamin; { 3- J11- hloro- 1 -( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- oksa- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2-ilmetoksiJ- propil J- dimetilamin;J3-( l I- hloro- lH- 8- oksa- 1- aza- dibenzo[ Q, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ- dimetilamin;dimetil- { 2- Jl-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lY\- 8- tia- l- aza- dibenzo[ Q,\\\ azulen- 2- ilmet-oksij- etil J- amin;dimetil- J2-( lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- ilmetoksi)- etilJ- amin;dimetil- { 3-[ l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h.] azulen- 2- ilmet-oksiJ- propil J- amin;dimetil- J3-( lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ Q, h] azulen- 2- ilmetoksi)- propilJ - amin;3- Jl-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksiJ-propilamin;3-( lH- 8- tia- l- aza- dibenzo[ e, h] aziden- 2- ilmetoksi)- propilamin.

9. Postupak za pripremanje jedinjenja formule I: u kojoj X može biti CH2, ili neki hetero-atom kao O, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>pri čemu R<a> jeste vodonik ili zaštitna grupa; Y i Z, nezavisno jedan od drugoga, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za neki dostupan atom ugljenika, a mogu biti halogen, C1-C4-alk.il, C2-C4-alkenil, C2-Ct-alkinil, halogeno-Cj-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, C1-C4-alkilamino, A<A->(Ci-C4-alkil)-amino, AyV-di-(Ci-C4-alkil)-amino, tiol, C1-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-Gt-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro grupa; R<1>može biti vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-Cvalkil ili C2-C7- alkenil, C2-Cy-alkinil grupa, u datom slučaju, supstituisana aril ili heteroaril grupa i neki hetero-prsten, hidroksi, hidroksi-C2-C7-alkenil, hidroksi-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkoksi, tiol, tio-C2-C7-alkenil, tio-C2-C7-alkinil, Ci-C7-alkiltio, amino, A'-(Ci-C7-alkil)-amino, A</>,A<L>di-(Ci-C7-alkil)-amino, (Ci-Cv-alkil)-amino, amino-C2-C7-alkenil, amino-C2-C7-alkinil, amino-Ci-C7-alkoksi, Ci-C7-alkanoil, aroil, okso-Ci-C7-alkil, Ci-C7-alkanoiloksi, karboksi grupa, u datom slučaju, supstituisana Ci-C7-alkiloksikarbonil ili ariloksikarbonil, karbamoil,Af-(Ci-C7-alkilj-karbamoil, A</>,A</->di-(Ci-C7-alkil)-karbamoil, cijano, cijano-Ci-C7-alkil, sulfonil, Ci-C7-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C7-alkilsulfinil, nitro grupa, ili neki supstituent, formule A: u kojoj R<3>i R<4>, istovremeno ili nezavisno jedan od drugoga, mogu biti vodonik, C)-C4-alkil, aril grupa, ili zajedno sa N, označavaju, u datom slučaju, supstituisani hetero-prsten ili heteroaril grupu; m i n označavaju ceo broj, od 0 do 3; Qi i Oj označavaju, nezavisno jedan od drugoga, kiseonik, sumpor ili grupe: u kojima supstituenti yii >'2, nezavisno jedan od drugoga, mogu da budu vodonik, halogen, u datom slučaju, supstituisana Ci-C4-alkil ili aril grupa, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-alkanoil, tiol, Ci-C4-alkiltio, sulfonil, Ci-C4-alkilsulfonil, sulfinil, Ci-C4-alkilsulfinil, cijano, nitro grupa, ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu; R<2>označava vodonik, u datom slučaju, supstituisanu Ci-C7-alkil ili aril grupu, ili neku zaštitnu grupu: formil, Ci-C7-alkanoil, Ci-C7-alkoksikarbonil, arilalkiloksikar-bonil, aroil, arilalkil, Ci-C7-alkilsilil grupu; kao i njihovih farmakološki prihvatljivih soli i solvata, naznačen time, što postupak sačinjavaju ZAMENJENA STRANA a) za jedinjenja formule I, u kojoj R<1>jeste vodonik. ciklizovanje jedinjenj, formule III: b) za jedinjenja formuleI,u kojoj Oj označava -O-, reakcija alkohola formule IV: sa jedinjenjem formule V: u kojoj L1 označava grupu koja se odvaja; c) za jedinjenja formule I, u kojoj Qioznačava -O-, -NH-, -S- ili -C=C-, reakcija jedinjenja formule IVa: u kojoj L<2>označava grupu koja se odvaja, sa jedinjenjima formule Va: d) za jedinjenja u kojima Qi označava -O-,-NH-ili-S-, reakcija jedinjenja formule IVb: sa jedinjenjima formule V, u kojoj L<1>označava grupu koja se odvaja; e) za jedinjenja u kojima Oj označava -C=C-, reakcija jedinjenja formule IVb, u kojoj Ojoznačava karbonil grupu, sa fosfornim ilidima.

10. Upotreba jedinjenja formule I, prema zahtevu 4, kao intermedijera za pripremanje novih jedinjenja, klase 1-aza-dibenzoazulena, koja imaju antiinflamatorno dejstvo.

11. Upotreba jedinjenja formule I, prema zahtevu 5, kao inhibitora stvaranja citokina ili inflamacionih medijatora, za lečenje i profilaksu patoloških stanja ili oboljenja izazvanih preteranim neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamacionih medijatora, putem davanja netoksične doze pogodnih farmaceutskih preparata, per os, parenteralno ili lokalno.