RU2012108108A - Концентрированные полипептидные лекарственные формы с пониженной вязкостью - Google Patents

Концентрированные полипептидные лекарственные формы с пониженной вязкостью Download PDF

Info

Publication number
RU2012108108A
RU2012108108A RU2012108108/15A RU2012108108A RU2012108108A RU 2012108108 A RU2012108108 A RU 2012108108A RU 2012108108/15 A RU2012108108/15 A RU 2012108108/15A RU 2012108108 A RU2012108108 A RU 2012108108A RU 2012108108 A RU2012108108 A RU 2012108108A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
form according
polypeptide
dma
dmso
Prior art date
Application number
RU2012108108/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Тим КАМЕРЦЕЛЛ
Шерри МАРТИН-МО
Джон Ючанг ВАНГ
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of RU2012108108A publication Critical patent/RU2012108108A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/249—Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Жидкая лекарственная форма, включающая (a) полипептид в количестве, превышающем приблизительно 50 мг/мл, и (b) диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилацетамид (ДМА) в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 50%об./об. от лекарственной формы, где лекарственная форма обладает пониженной вязкостью по сравнению с той же лекарственной формой в отсутствие ДМСО или ДМА.2. Лекарственная форма по п.1, где полипептид способен образовывать вторичную структуру, третичную структуру и/или четвертичную структуру.3. Лекарственная форма по п.2, где вторичная структура представляет собой β-слой.4. Лекарственная форма по п.1, где полипептид является гидрофобным.5. Лекарственная форма по п.2, где полипептид содержит приблизительно 100 аминокислот или больше.6. Лекарственная форма по п.1, где полипептид имеет молекулярную массу, превышающую приблизительно 5000 Дальтон.7. Лекарственная форма по п.1, где полипептид представляет собой лечебный полипептид.8. Лекарственная форма по п.1, где полипептид представляет собой антитело.9. Лекарственная форма по п.8, где антитело представляет собой моноклональное антитело, где моноклональное антитело представляет собой химерное антитело, гуманизированное антитело или антитело человека.10. Лекарственная форма по п.9, где моноклональное антитело представляет собой IgG моноклональное антитело.11. Лекарственная форма по п.8, где антитело представляет собой антиген-связывающий фрагмент.12. Лекарственная форма по п.11, где антиген-связывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из фрагмента Fab, фрагмента Fab', фрагмента F(ab'), scFv, Fv и диатела.13. Лекарственная форма по п.1, где ДМСО или ДМА содержится в количестве в д

Claims (33)

1. Жидкая лекарственная форма, включающая (a) полипептид в количестве, превышающем приблизительно 50 мг/мл, и (b) диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилацетамид (ДМА) в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 50%
об./об. от лекарственной формы, где лекарственная форма обладает пониженной вязкостью по сравнению с той же лекарственной формой в отсутствие ДМСО или ДМА.
2. Лекарственная форма по п.1, где полипептид способен образовывать вторичную структуру, третичную структуру и/или четвертичную структуру.
3. Лекарственная форма по п.2, где вторичная структура представляет собой β-слой.
4. Лекарственная форма по п.1, где полипептид является гидрофобным.
5. Лекарственная форма по п.2, где полипептид содержит приблизительно 100 аминокислот или больше.
6. Лекарственная форма по п.1, где полипептид имеет молекулярную массу, превышающую приблизительно 5000 Дальтон.
7. Лекарственная форма по п.1, где полипептид представляет собой лечебный полипептид.
8. Лекарственная форма по п.1, где полипептид представляет собой антитело.
9. Лекарственная форма по п.8, где антитело представляет собой моноклональное антитело, где моноклональное антитело представляет собой химерное антитело, гуманизированное антитело или антитело человека.
10. Лекарственная форма по п.9, где моноклональное антитело представляет собой IgG моноклональное антитело.
11. Лекарственная форма по п.8, где антитело представляет собой антиген-связывающий фрагмент.
12. Лекарственная форма по п.11, где антиген-связывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из фрагмента Fab, фрагмента Fab', фрагмента F(ab')2, scFv, Fv и диатела.
13. Лекарственная форма по п.1, где ДМСО или ДМА содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 10% об./об. лекарственной формы, предпочтительно, где ДМСО или ДМА содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 5% об./об. лекарственной формы.
14. Лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма дополнительно включает гистидин.
15. Лекарственная форма по п.14, где гистидин содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ.
16. Лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма дополнительно включает аргинин-HCl.
17. Лекарственная форма по п.16, где аргинин-HCl содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 200 мМ.
18. Лекарственная форма по п.1, где полипептид содержится в количестве приблизительно 100 мг/мл или больше, предпочтительно, где полипептид содержится в количестве между приблизительно 100 мг/мл и приблизительно 300 мг/мл.
19. Лекарственная форма по п.1, где вязкость является более низкой по сравнению с такой же лекарственной формой в отсутствие ДМСО или ДМА на приблизительно от 1 до приблизительно 1000 сП, предпочтительно, где вязкость является более низкой по сравнению с такой же лекарственной формой в отсутствие ДМСО или ДМА на приблизительно от 5 до приблизительно 100 сП.
20. Лекарственная форма по п.1, где вязкость является более низкой по сравнению с такой же лекарственной формой в отсутствие ДМСО или ДМА в диапазоне между приблизительно 1,2 и приблизительно 10-кратным, предпочтительно, где вязкость является более низкой по сравнению с такой же лекарственной формой в отсутствие ДМСО или ДМА в диапазоне между приблизительно 1,2 и приблизительно 5-кратным.
21. Лекарственная форма по п.1, где вязкость составляет приблизительно 50 сП или меньше, предпочтительно, где вязкость составляет приблизительно 25 сП или меньше.
22. Лекарственная форма по п.1, где pH составляет между приблизительно 5 и приблизительно 8, предпочтительно, где pH составляет между приблизительно 5 и приблизительно 6,5.
23. Лекарственная форма по п.1, где ДМСО или ДМА представляет собой ДМСО, предпочтительно, где ДМСО или ДМА представляет собой ДМА.
24. Лекарственная форма по п.1, где лекарственную форму получают для введения путем инъекции, предпочтительно, где лекарственную форму получают для введения путем подкожной инъекции.
25. Способ получения лекарственной формы по любому из пп.1-24, включающий объединение полипептида и ДМСО или ДМА.
26. Готовое изделие, включающее контейнер, содержащий лекарственную форму по любому из пп.1-24.
27. Готовое изделие по п.26, где контейнер представляет собой шприц.
28. Готовое изделие по п.27, где шприц дополнительно содержится внутри устройства для инъекции.
29. Готовое изделие по п.28, где устройство для инъекции представляет собой шприц для самоинъекции.
30. Применение лекарственной формы по любому из пп.7-24 для лечения заболевания или нарушения, включающий введение лекарственной формы нуждающемуся в этом субъекту.
31. Применение по п.30, где лекарственную форму вводят путем инъекции, предпочтительно, где лекарственную форму вводят путем подкожной инъекции.
32. Способ доставки лекарственной формы по любому из пп.1-24 нуждающемуся в этом субъекту, включающий введение лекарственной формы.
33. Способ по п.32, где лекарственную форму вводят путем инъекции, предпочтительно, где лекарственную форму вводят путем подкожной инъекции.
RU2012108108/15A 2009-08-04 2010-08-03 Концентрированные полипептидные лекарственные формы с пониженной вязкостью RU2012108108A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23114009P 2009-08-04 2009-08-04
US61/231,140 2009-08-04
PCT/US2010/044258 WO2011017330A1 (en) 2009-08-04 2010-08-03 Concentrated polypeptide formulations with reduced viscosity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012108108A true RU2012108108A (ru) 2013-09-10

Family

ID=43544629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012108108/15A RU2012108108A (ru) 2009-08-04 2010-08-03 Концентрированные полипептидные лекарственные формы с пониженной вязкостью

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20130236448A1 (ru)
EP (1) EP2461677A4 (ru)
JP (1) JP2013501058A (ru)
KR (1) KR20120047995A (ru)
CN (1) CN102573459A (ru)
AU (1) AU2010279569A1 (ru)
BR (1) BR112012002596A2 (ru)
CA (1) CA2769221A1 (ru)
IL (1) IL217887A0 (ru)
MX (1) MX2012001560A (ru)
NZ (1) NZ598518A (ru)
RU (1) RU2012108108A (ru)
SG (1) SG178226A1 (ru)
WO (1) WO2011017330A1 (ru)
ZA (1) ZA201200760B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
JP6125436B2 (ja) 2011-02-09 2017-05-10 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 凍結乾燥製剤
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
IL312865B2 (en) * 2013-09-11 2025-06-01 Eagle Biologics Inc Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents
CN111402950B (zh) * 2013-11-29 2024-03-19 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体选择装置和方法
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
AU2015325055B2 (en) 2014-10-01 2021-02-25 Eagle Biologics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
DK4364724T3 (da) 2018-05-10 2025-12-22 Regeneron Pharma Formuleringer med høj koncentration af VEGF-receptorfusionsprotein

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR013202A1 (es) * 1997-07-10 2000-12-13 Biotech Australia Pty Ltd Vacunas no acuosas
AU2002213441B2 (en) * 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
GB0113179D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
CN1671741A (zh) * 2002-06-21 2005-09-21 拜奥根Idec公司 浓缩抗体的缓冲剂制剂及其使用方法
US20050158303A1 (en) * 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
US8236292B2 (en) * 2004-06-04 2012-08-07 Camurus Ab Liquid depot formulations
GB0412530D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Camurus Ab Formulation
EA200601714A1 (ru) * 2004-06-14 2007-06-29 Ю Эс Ви ЛИМИТЕД Способ получения пептидов
US20080200383A1 (en) * 2005-04-08 2008-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent
BRPI0620316A2 (pt) * 2005-12-21 2011-11-08 Wyeth Corp formulações de proteìnas com viscosidades reduzida e seus usos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011017330A1 (en) 2011-02-10
CA2769221A1 (en) 2011-02-10
SG178226A1 (en) 2012-03-29
JP2013501058A (ja) 2013-01-10
BR112012002596A2 (pt) 2015-09-15
MX2012001560A (es) 2012-06-01
CN102573459A (zh) 2012-07-11
AU2010279569A1 (en) 2012-03-01
NZ598518A (en) 2014-12-24
WO2011017330A8 (en) 2011-04-21
ZA201200760B (en) 2013-05-29
EP2461677A4 (en) 2014-01-08
US20130236448A1 (en) 2013-09-12
KR20120047995A (ko) 2012-05-14
IL217887A0 (en) 2012-03-29
EP2461677A1 (en) 2012-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012108108A (ru) Концентрированные полипептидные лекарственные формы с пониженной вязкостью
KR101949891B1 (ko) C5-관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 c5-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법
JP2013501058A5 (ru)
RU2008141433A (ru) Терапия опухолей с использованием сосудистого эндотелиального фактора роста и антитела к рецептору типа 2 человеческого эпителиального фактора роста
JP2020147574A (ja) 炎症及び自己免疫障害を治療するための抗ａｇｅ抗体
SI2691112T1 (en) STABILITY FORMULATION PROTITELES FOR HUMAN PROGRAMMED DEPRESSOR RECEPTOR PD-1 AND RELATED HEALTH
RU2011104955A (ru) Композиции антител
RU2017108173A (ru) Комбинированная терапия на основе антител, активирующих человеческий cd40, и антител к человеческому pd-l1
RU2009110102A (ru) Лечение опухолей с помощью антитела к vegf
CN109963577B (zh) 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法
RU2011144312A (ru) БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИ-ErbB-3/АНТИ-С-МЕТ АНТИТЕЛА
RU2013126655A (ru) Улучшенные высококонцентрированные жидкие препараты антител против tnf
JP2008528638A5 (ru)
EP3354280A1 (en) Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
RU2017111228A (ru) Композиции антитела против IL-7R
RU2015143607A (ru) Составы антител
RU2017112703A (ru) Составы на основе антител
RU2015101113A (ru) Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения
ES2860480T3 (es) Anticuerpos neutralizantes de GM-CSF para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide o como analgésicos
RU2014101207A (ru) Новые показания к применению при лечении антителами против il-1-бета
KR20200033225A (ko) C5-관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 c5-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법
CN111788230B (zh) 抗TrkA抗体
JP2019521156A5 (ru)
CN109476733A (zh) 使用il-17拮抗剂治疗新发斑块型银屑病的方法
JP2019519584A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150526