RU2012154811A - Способ получения хиральных триазолонов - Google Patents

Способ получения хиральных триазолонов Download PDF

Info

Publication number
RU2012154811A
RU2012154811A RU2012154811/04A RU2012154811A RU2012154811A RU 2012154811 A RU2012154811 A RU 2012154811A RU 2012154811/04 A RU2012154811/04 A RU 2012154811/04A RU 2012154811 A RU2012154811 A RU 2012154811A RU 2012154811 A RU2012154811 A RU 2012154811A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
solvent
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
RU2012154811/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2585760C2 (ru
Inventor
Михаэль ОБЕРХУБЕР
Йорг ЗАЛЬХЕНЕГГЕР
Доминик ДЕ-СУЗА
Мартин Альберт
Торстен ВИЛЬХЕЛЬМ
Мартин ЛАНГНЕР
Хубер ШТУРМ
Ханс-Петер ШПИТЦЕНШТЕТТЕР
Original Assignee
Сандоз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандоз Аг filed Critical Сандоз Аг
Publication of RU2012154811A publication Critical patent/RU2012154811A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2585760C2 publication Critical patent/RU2585760C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Способ получения хирального соединения, включающий(1.1) использование соединения формулы (I)или его соли,в которой Yобозначает необязательно замещенный арильный остаток;(1.2) использование соединения формулы (IIa)или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)в которой Yобозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток, ив которой YN- и YN- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;(1.3) использование соединения формулы (III)или его соли,в которой Rобозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, ив которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRRRи необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R, Rи Rявляются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V);.2. Способ по п.1, в котором на стадии (2),(2.1) соединения формул (I) и (IIa) и/или (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;(2.2) соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1).3. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию на стадии (2) проводят при отсутствии соединения формулы Cl-C(=O)-O-Ph, предпочтительно при отсутствии сложного эфир

Claims (38)

1. Способ получения хирального соединения, включающий
(1.1) использование соединения формулы (I)
Figure 00000001
или его соли,
в которой Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток;
(1.2) использование соединения формулы (IIa)
Figure 00000002
или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)
Figure 00000003
в которой Y0 обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток, и
в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)
Figure 00000004
или его соли,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)
Figure 00000005
;
Figure 00000006
.
2. Способ по п.1, в котором на стадии (2),
(2.1) соединения формул (I) и (IIa) и/или (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1).
3. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию на стадии (2) проводят при отсутствии соединения формулы Cl-C(=O)-O-Ph, предпочтительно при отсутствии сложного эфира галогенированной муравьиной кислоты.
4. Способ по п.1, в котором на стадии (2), растворителем является полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них, предпочтительно выбранный из группы, включающей дихлорметан ДХМ, тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), диметилформамид (ДМФ) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ.
5. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от -20 до +40°C.
6. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят в присутствии кислоты, предпочтительно в присутствии кислоты в превышающем стехиометрическое количестве, и эта кислота по меньшей мере частично растворима в растворителе, использующемся на стадии (2), кислотой предпочтительно является трифторуксусная кислота (ТФК).
7. Способ по п.1, в котором на стадии (1.2) получают соединение формулы (IIb), указанное соединение формулы (IIb) предпочтительно представляет собой карбонилдиимидазол (КДИ) формулы (IIc)
Figure 00000007
.
8. Способ по п.1, в котором в соединении формулы (III)
R1 обозначает алкильный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, предпочтительно этил, и
в котором -R обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH3)3 и бензил, -R предпочтительно обозначает -H.
9. Способ по п.1, в котором соединение формулы (III) предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение
Figure 00000008
где предпочтительно не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения содержатся в виде
Figure 00000009
.
10. Способ по п.1, в котором на стадии (1.3) соединение формулы (III) получают способом, включающим
(a) получение хирального соединения формулы (i)
Figure 00000010
;
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, указанное получение на стадии (a) предпочтительно включает реакцию пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (j)
Figure 00000011
,
предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину;
(b) реакцию соединения формулы (i) с H2N-NH-CHO в растворителе, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ), с получением соединения формулы (ii)
Figure 00000012
;
(c) выделение соединения формулы (ii) из реакционной смеси, полученной на стадии (b), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (с) предпочтительно проводят замену растворителя;
(d) необязательно реакцию соединения формулы (ii) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaaRbbRcc, с получением соединения формулы (iii)
Figure 00000013
,
в которой остатки Raa, Rbb и Rcc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода;
(e) реакцию соединения формулы (ii) или реакцию соединения формулы (iii) с нуклсофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R1, нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой соединение Гриньяра R1MgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R1 предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, в растворителе предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ, с получением соединения формулы (iv)
Figure 00000014
;
(f) восстановление соединения формулы (iv), предпочтительно путем гидрирования, с получением соединения формулы (III), в которой R=H
Figure 00000015
;
(g) необязательно кристаллизацию соединения формулы (III), в которой R=H;
(h) необязательно перекристаллизацию соединения формулы (III), в которой R=H, в котором соединение формулы (III), в которой R=H, предпочтительно перекристаллизовывают из изопропилацетата;
(i) необязательно реакцию необязательно закристаллизованного соединения формулы (III), в которой R=H, в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaRbRc, с получением соединения формулы (III), в которой R=SiRaRbRc
Figure 00000016
в которой остатки Ra, Rb и Rc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки.
11. Способ по п.10, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул хирального соединения формулы (i), полученного на стадии (a), содержатся в виде
Figure 00000017
.
12. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой
Figure 00000018
или его подходящую соль.
13. Способ по п.12, в котором на стадии (1.1) соединение формулы (I) получают способом, включающим
(aa) реакцию соединения формулы (A)
Figure 00000019
в подходящем растворителе, предпочтительно полярном протонном или полярном апротонном растворителе, более предпочтительно выбранном из группы, включающей диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, метанол, этанол, н-пропанол, и изопропанол,
и в присутствии подходящего основания предпочтительно подходящего неорганического основания, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната щелочного металла и/или щелочноземельного металла, с соединением формулы (B)
Figure 00000020
,
где растворителем предпочтительно является этанол или ДМСО; и
в котором основание предпочтительно выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат калия.
14. Способ по п.13, в котором основанием является гидроксид натрия, который предпочтительно используется в виде водного раствора при концентрации основания, равной не менее 20 мас.%, предпочтительно не менее 45 мас.%.
15. Способ по п.13 или 14, дополнительно включающий
(bb) по меньшей мере однократную перекристаллизацию соединения формулы (I), предпочтительно из ацетонитрила и/или воды.
16. Способ по п.1, включающий выделение хирального соединения формулы (IV)
Figure 00000005
из реакционной смеси, полученной на стадии (2), указанное выделение предпочтительно проводят с помощью кристаллизации.
17. Способ по п.1, дополнительно включающий
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IV) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°C с получением соединения формулы (V)
Figure 00000006
.
18. Способ по п.17, в котором смесь, полученную на стадии (2), или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IV) с растворителем, нагревают до температуры в диапазоне от 60 до 140°C, предпочтительно от 70 до 130°C.
19. Способ по п.17 или 18, в котором до нагревания смесь, полученную на стадии (2), необязательно после замены растворителя, или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IV) с растворителем, смешивают с силилирующим реагентом, предпочтительно триметилсилилхлоридом (TMSCl), триметилсилилйодидом (TMSI) или бис-триметилсилилацетамидом (БСА) или с их комбинацией, предпочтительно TMSI и БСА.
20. Способ по п.17 или 18, в котором до нагревания смесь, полученную на стадии (2), необязательно после замены растворителя, или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IV) с растворителем, смешивают с силилирующим реагентом, предпочтительно триметилсилилхлоридом (TMSCl), триметилсилилйодидом (TMSI) или бис-триметилсилилацетамидом (БСА) или с их комбинацией, предпочтительно TMSI и БСА, и в котором до смешивания с силилирующим реагентом имидазол смешивают в таком количестве, что отношение количества молей имидазола к количеству молей соединения формулы (IV) находится в диапазоне от 2:1 до 10:1, более предпочтительно от 4:1 до 9,5:1, еще более предпочтительно от 7:1 до 8:1, наиболее предпочтительно 7,5:1.
21. Способ по п.17 или 18, в котором смесь, полученная на стадии (2), содержит растворитель, выбранный из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и диметилформамид (ДМФ) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ, и до нагревания смеси, полученной на стадии (2), указанный растворитель заменяют на другой растворитель, подходящий для использования при температурах по п.17, указанный другой растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.
22. Способ по п.17, дополнительно включающий
(4) экстракцию соединения формулы (V), предпочтительно с использованием в качестве экстрагирующего реагента водного раствора подходящей кислоты, более предпочтительно водного раствора неорганической кислоты и еще более предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий
(5) кристаллизацию соединения формулы (V) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.
24. Способ по п.1, дополнительно включающий
(5) кристаллизацию соединения формулы (V) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.
25. Способ по п.23 или 24, в котором кристаллизацию на стадии (5) проводят в растворителе, который выбран из группы, включающей спирты, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простые эфиры, предпочтительно ТГФ, кетоны, предпочтительно ацетон, ацетонитрил и смесь двух или большего количества из них, наиболее предпочтительно смесь с водой, наиболее предпочтительно, если растворителем является метанол в смеси с водой или ацетон в смеси с водой.
26. Способ по п.1 получения позаконазола, включающий
(1.1) использование соединения формулы (Ia)
Figure 00000021
;
(1.2) использование соединения формулы (IIc)
Figure 00000007
;
(1.3) использование соединения формулы (IIIa)
Figure 00000008
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IIIb)
Figure 00000009
;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIc) и (IIIa) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
Figure 00000022
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)
Figure 00000023
,
и/или формулы (Vb)
Figure 00000024
,
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (Vd)
Figure 00000025
,
где на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIc) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) и соединение формулы (IIIa) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°C с получением соединения формулы (Vb);
(4) экстракцию соединения формулы (Vb) с использованием водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе;
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (Vb) из растворителя.
27. Способ по п.23 или 24,
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), не направляют на последующую стадию хроматографической очистки, предпочтительно не направляют на любую последующую стадию очистки, или
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), предпочтительно соединение формулы (Vb)
Figure 00000024
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vd)
Figure 00000025
,
перекристаллизовывают, предпочтительно из смеси ацетона и воды или из метанола, и затем перемешивают в смеси воды и метанола, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов, указанные затравочные кристаллы содержат кристаллическое соединение формулы (Vd) в полиморфной форме IV.
28. Хиральное соединение, которое можно получить или получают способом по любому из пп.1-27, предпочтительно по п.16 или по любому из пп.24-27.
29. Необязательно кристаллическое хиральное соединение формулы (IVa)
Figure 00000026
или его соль,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R1 предпочтительно обозначает этил, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, где -R предпочтительно обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH3)3 и бензил, -R предпочтительно обозначает -H и где указанное соединение наиболее предпочтительно представляет собой соединение формулы (IVb)
Figure 00000027
.
30. Соединение по п.29, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVc)
Figure 00000028
наиболее предпочтительно в виде соединения формулы (IVd)
Figure 00000029
.
31. Композиция, содержащая предпочтительно кристаллическое хиральное соединение формулы (Va)
Figure 00000030
или его соль, в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода,
указанная композиция предпочтительно содержит соединение формулы (Vb)
Figure 00000031
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного предпочтительно кристаллического соединения содержатся в виде изомера формулы (Vc)
Figure 00000032
предпочтительно в виде изомера формулы (Vd)
Figure 00000025
,
указанная композиция содержит не более 70 мас.част./млн, предпочтительно не более 50 мас.част./млн, более предпочтительно не более 30 мас.част./млн, еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн, указанная композиция предпочтительно не содержит соединение формулы (Ve)
Figure 00000033
предпочтительно соединение формулы (Vf)
Figure 00000034
в которой -R обозначает -CH2-C6H5, -R предпочтительно выбран из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, -R более предпочтительно обозначает защитную группу гидроксигруппы.
32. Композиция по п.31, которую можно получить или получают способом по любому из п.п.23-27.
33. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения грибковых инфекций, содержащая фунгицидно эффективное количество композиции по п.31 или 32 и фармацевтически приемлемую добавку.
34. Композиция по п.31 или 32, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
35. Композиция по п.31 или 32, предназначенная для применения в способе лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций.
36. Применение композиции по п.31 или 32 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций.
37. Способ лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций, указанный способ включает введение такому млекопитающему фунгицидно эффективного количества композиции или фармацевтической композиции по любому из п.п.31-33.
38. Применение соединения формулы (IIc)
Figure 00000007
для получения фунгицидного средства, предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)
Figure 00000031
,
наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)
Figure 00000025
.
RU2012154811/04A 2010-05-19 2011-05-18 Способ получения хиральных триазолонов RU2585760C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10163213 2010-05-19
EP10163213.1 2010-05-19
PCT/EP2011/058033 WO2011144653A1 (en) 2010-05-19 2011-05-18 Process for the preparation of chiral triazolones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012154811A true RU2012154811A (ru) 2014-06-27
RU2585760C2 RU2585760C2 (ru) 2016-06-10

Family

ID=42697228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012154811/04A RU2585760C2 (ru) 2010-05-19 2011-05-18 Способ получения хиральных триазолонов

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9040539B2 (ru)
EP (1) EP2571871B1 (ru)
JP (1) JP6013326B2 (ru)
CN (1) CN102906087B (ru)
AU (1) AU2011254654B2 (ru)
BR (1) BR112012029227B1 (ru)
CA (1) CA2798002C (ru)
MX (1) MX342850B (ru)
RU (1) RU2585760C2 (ru)
WO (1) WO2011144653A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9206146B2 (en) 2010-05-19 2015-12-08 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
RU2580318C2 (ru) 2010-05-19 2016-04-10 Сандоз Аг Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола
US9199919B2 (en) 2010-05-19 2015-12-01 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
CN108329303A (zh) 2011-06-16 2018-07-27 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
US20150164890A1 (en) 2012-06-14 2015-06-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising crystalline posaconazole
CN103086885B (zh) * 2013-02-28 2015-04-01 天津大学仁爱学院 一种泊沙康唑中间体的制备方法
EP2789610A1 (en) 2013-04-10 2014-10-15 Sandoz Ag Purification of Posaconazole Intermediates
MX370849B (es) 2013-07-25 2020-01-08 Sandoz Ag Proceso mejorado para preparar la forma cristalina iv del posaconazol.
WO2015059716A2 (en) * 2013-10-22 2015-04-30 Msn Laboratories Private Limited Improved process for the preparation of ((3s,5r)-5-((1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate
CN105622590B (zh) * 2014-10-30 2019-08-20 上海美悦生物科技发展有限公司 一种泊沙康唑的晶型vi及其制备方法
CN105777720B (zh) * 2014-12-26 2018-09-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种泊沙康唑中间体的新晶型及制备方法
WO2017093491A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Pulmocide Limited Antimycotic triazole compound
CN105622413B (zh) * 2016-01-14 2017-11-24 宁波新凯生物科技有限公司 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法
CN105601469B (zh) * 2016-01-14 2017-07-25 宁波新凯生物科技有限公司 1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的合成方法
CN105622412B (zh) * 2016-01-14 2017-11-24 宁波新凯生物科技有限公司 一种合成2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的方法
CN105753693B (zh) * 2016-03-30 2017-12-22 宁波新凯生物科技有限公司 2‑甲基丙酸‑[(2s)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的合成方法
CN105753692B (zh) * 2016-03-30 2017-12-26 宁波新凯生物科技有限公司 一种合成2‑甲基丙酸‑[(2s)‑4‑（2，4‑二氟苯基）‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的方法
CN105777486B (zh) * 2016-03-30 2018-09-11 浙江大学宁波理工学院 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法
CN105732311B (zh) * 2016-03-30 2017-12-22 宁波新凯生物科技有限公司 一种合成2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇的方法
CN105755060B (zh) * 2016-03-30 2019-01-04 浙江大学宁波理工学院 一种2-甲基丙酸-[(2s)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法
CN106040301B (zh) * 2016-06-12 2019-01-15 南京大学 一种用于合成甲基异丁基酮的高分子金属络合催化剂
CN106397417A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 甘肃皓天化学科技有限公司 用于制备泊沙康唑的中间体的制备方法
CN106632284A (zh) * 2016-09-04 2017-05-10 甘肃皓天化学科技有限公司 泊沙康唑的制备方法
CN112898279A (zh) * 2019-11-19 2021-06-04 爱之源生物科技有限公司 一种高纯度的泊沙康唑的精制方法
CN115448911B (zh) * 2022-10-12 2024-08-16 成都海博为药业有限公司 一种泊沙康唑中间体的制备方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE3544983A1 (de) 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
IL103558A0 (en) 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
US5403937A (en) 1993-04-30 1995-04-04 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5349099A (en) 1993-12-13 1994-09-20 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
PL181193B1 (pl) 1993-12-21 2001-06-29 Schering Corp Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków
US5693626A (en) * 1993-12-21 1997-12-02 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5710154A (en) * 1993-12-21 1998-01-20 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5714490A (en) * 1993-12-21 1998-02-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5486625A (en) 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
ES2155535T3 (es) * 1994-10-27 2001-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de sintesis de apoliproteina b.
US5625064A (en) 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
US5616777A (en) 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
SK27097A3 (en) 1995-06-02 1997-09-10 Schering Corp Tetrahydrofuran antifungals
CA2224707A1 (en) 1995-06-19 1997-01-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
WO1997000248A1 (en) * 1995-06-19 1997-01-03 Schering Corporation Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals
WO1997022710A1 (en) 1995-12-20 1997-06-26 Shering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
WO1997022579A1 (en) 1995-12-20 1997-06-26 Schering Corporation Process for preparation of hydrazides
EP0885394B1 (de) 1996-03-08 2000-08-16 Octapharma AG Verfahren zur eignungsprüfung von faktor viii-haltigen proteinfraktionen
US5834472A (en) 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
JP2001504121A (ja) * 1996-11-12 2001-03-27 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｒ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｒ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール―およびヒドロキシサパーコナゾール誘導体
AU725302C (en) * 1997-02-11 2001-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino acid ester containing azole antifungals
BR9812671A (pt) * 1997-09-25 2000-08-22 Schering Corp Tetrahidrofurano fosfato- e hidróxi ésteres, como pró-medicamentos para o correspondente agente antifúgico
JP2001519346A (ja) * 1997-10-07 2001-10-23 シェーリング コーポレイション 抗真菌性結晶性多形物
US6713481B1 (en) 1997-10-17 2004-03-30 David R. Andrews Crystalline antifungal polymorph
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
US6355801B1 (en) 1999-11-08 2002-03-12 Schering Corporation Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
JP4903963B2 (ja) 1999-11-08 2012-03-28 シェーリング コーポレイション Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ｎ’−（４’−アミノフェニル）−ピペラジンを調製するためのプロセス
FR2807434B1 (fr) * 2000-04-05 2002-10-18 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
CA2443089C (en) 2001-04-03 2011-11-01 Schering Corporation Antifungal suspension of micronized posaconazole
JP4846709B2 (ja) * 2004-03-10 2011-12-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５員複素環で置換されているｍｔｐ阻害性アリールピペリジン若しくはピペラジン
KR20070027564A (ko) 2004-05-28 2007-03-09 쉐링 코포레이션 포사코나졸을 포함하는 주사가능한 약제학적 현탁액
MY142804A (en) * 2004-07-01 2011-01-14 Opko Health Inc Nk1 antagonists
CN101495096A (zh) 2006-05-30 2009-07-29 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒泊沙康唑制剂
WO2009129297A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Semi-solid oral pharmaceutical compositions
EP2141159A1 (en) 2008-07-03 2010-01-06 Sandoz AG A Crystalline form of posaconazole
CN101323600B (zh) * 2008-07-25 2010-08-25 西南大学 具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇类化合物及其盐、合成方法及用途
MX2011002519A (es) * 2008-09-08 2011-04-21 Wu Nian Triazoles con caracteristicas antifúngicas.
WO2010090654A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Tdt, Ltd. Methods of reducing the proliferation and viability of microbial agents
US9199919B2 (en) 2010-05-19 2015-12-01 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
RU2580318C2 (ru) 2010-05-19 2016-04-10 Сандоз Аг Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола
US9206146B2 (en) 2010-05-19 2015-12-08 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
US20150164890A1 (en) 2012-06-14 2015-06-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising crystalline posaconazole

Also Published As

Publication number Publication date
CN102906087B (zh) 2016-03-23
MX342850B (es) 2016-10-14
RU2585760C2 (ru) 2016-06-10
JP2013527182A (ja) 2013-06-27
AU2011254654A1 (en) 2012-12-20
EP2571871B1 (en) 2017-06-21
BR112012029227A2 (pt) 2016-11-29
BR112012029227B1 (pt) 2020-01-07
WO2011144653A1 (en) 2011-11-24
CA2798002C (en) 2019-12-03
MX2012013334A (es) 2013-02-01
JP6013326B2 (ja) 2016-10-25
CN102906087A (zh) 2013-01-30
CA2798002A1 (en) 2011-11-24
EP2571871A1 (en) 2013-03-27
US9040539B2 (en) 2015-05-26
AU2011254654B2 (en) 2016-01-07
US20130210833A1 (en) 2013-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019260159B2 (en) HPK1 inhibitors, preparation method and application thereof
BR112017013113B1 (pt) Processo para a preparação de um composto de diaril tio-hidantoína
AU2014228206A1 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
TW200536832A (en) Process for producing 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound
JP2008518901A (ja) インダゾール化合物を調製するための方法
Kitamura et al. Synthesis of Diazonaphthoquinones from Naphthols by Diazo-Transfer Reaction
CA2605453A1 (en) Novel benzimidazole compounds having crf antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
CA2696237C (fr) Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2020523363A (ja) 治療への使用のための二環式複素芳香族アミド化合物
WO2017054786A1 (en) A production method of 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin- 4-yl)urea and its deuterated analogs
HU230577B1 (hu) Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzol[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná
Smith et al. 2-Arylbenzoxazoles as CETP inhibitors: Substitution of the benzoxazole moiety
ME00498B (me) Postupak za dobijanje opciono 2-supstituisanih 1,6-dihidr0-6-0ks0-4- pirimidinkarboksilnih kiselina
TWI756418B (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備
CN108084172A (zh) 抗丙肝病毒化合物
JP5881837B2 (ja) テトラゾール化合物の脱保護方法
CN102001979A (zh) 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法
WO2016098793A1 (ja) 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体
EP3004065B1 (en) Method for producing pyridazine compound
Sharma Novel synthesis of biologically active indolo [3, 2-C] isoquinoline derivatives
CA2752198C (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101279972B (zh) 苯并噁唑类除草剂及其制备方法
JP2013510111A (ja) １，３−二置換ピラゾール化合物の調製方法
RU2011101593A (ru) Способы получения бициклических соединений на основе имидазола
BR112012029363B1 (pt) Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5 -hidroxipirazóis