RU2205000C2 - Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а - Google Patents
Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а Download PDFInfo
- Publication number
- RU2205000C2 RU2205000C2 RU2001122565/14A RU2001122565A RU2205000C2 RU 2205000 C2 RU2205000 C2 RU 2205000C2 RU 2001122565/14 A RU2001122565/14 A RU 2001122565/14A RU 2001122565 A RU2001122565 A RU 2001122565A RU 2205000 C2 RU2205000 C2 RU 2205000C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantyl
- antiviral
- chloro
- virus
- herpes simplex
- Prior art date
Links
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract 3
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 title abstract description 3
- JSMMSGOXWXUZJX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-chloro-1-adamantyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Cl)CC1(C(=NO)C)C3 JSMMSGOXWXUZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- BKDHIISBVHNZLI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-1-adamantyl)ethanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Cl)CC1(C(=O)C)C3 BKDHIISBVHNZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NVFPKXXOJSINKT-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(C)C12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)CC)=O Chemical compound C(N)(OC(C)C12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)CC)=O NVFPKXXOJSINKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается изыскания новых антивирусных средств. Предлагается применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона формулы
в качестве антивирусного ингибитора, обладающего высокой антивирусной активностью в отношении вируса герпеса простого типа 1 и слабой в отношении вируса гриппа А. Данное соединение может быть использовано для создания новых лекарственных средств антивирусного действия. 2 табл.
в качестве антивирусного ингибитора, обладающего высокой антивирусной активностью в отношении вируса герпеса простого типа 1 и слабой в отношении вируса гриппа А. Данное соединение может быть использовано для создания новых лекарственных средств антивирусного действия. 2 табл.
Description
Изобретение относится к новому азотсодержащему соединению, в частности к производному адамантана - оксиму (3-хлор-1-адамантил)метилкетона, обладающего антивирусной активностью, что может быть использовано в медицине.
В медицинской практике применяют для лечения заболеваний герпетической природы эффективные препараты адамантанового ряда: тромантадин (гидрохлорид 1-(1-адамантил)-2- [(2-диметиламино)этокси] -ацетамида) и этмантин (1-(3-этиладамантил)-1-этилкарбамат).
Однако существуют данные о возможности аллергических дерматитов вызываемых тромантадином (А. с. СССР 1721048, 1992, бюл. 11). Это обуславливает необходимость поиска новых, более эффективных противогерпетических препаратов ряда адамантана.
Синтез оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона ведут смешиванием спиртового раствора (3-хлор-1-адамантил)метилкетона с водным раствором гидрохлорида гидроксиламина и карбоната натрия при комнатной температуре и перемешивании в течение часа. Выход 84%, т. пл. 154-156oС (лит. данные 148-150oС (из изооктана) [Известия Академии Наук. Серия химическая, 1992, 8, с. 1798-1803]), противовирусная активность в отношении вируса герпеса выше действия известного тромантадина в 2 раза и равно активности этмантина; соединение обладает также слабой противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А.
Технический результат - изыскание нового биологически активного соединения адамантанового ряда.
Биологическая активность оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона подтверждается примерами 1-2.
Пример 1. Испытание противовирусных свойств оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в отношении вируса гриппа.
Исследуемое вещество предварительно растворяли в диметилсульфоксиде (маточный раствор с концентрацией 5 мг/мл, содержание диметилсульфоксида в маточном растворе - 10%).
При проведении испытаний использовали культуру клеток первичных эмбрионов кур (ФЭК) и вирус гриппа A Rostock/34 (H7N1). Испытания проводили методом редукции количества бляшек под агаровым покрытием. Монослойную культуру ФЭК, выращенную во флаконах, отмывали от ростовой среды, инфицировали различными разведениями вируса в пределах 0,01-0,00001 БОЕ/клетка вируса путем нанесения на клетки вируссодержащей суспензии в объеме 0,1 мл на 1 ч при 37oС. Затем жидкость удаляли и клетки покрывали расплавом питательной среды на основе концентрата среды 199 с добавлением 1% бактагара и 0,005% нейтрального красного (все реактивы - Sigma) и различных концентраций исследуемых соединений. После застывания покрытия флаконы помещали в термостат на 36 ч и затем подсчитывали количество бляшек, видимых благодаря присутствию в покрытии витального красителя. На основе количества бляшек вычисляли титр вируса. Максимальную концентрацию исследуемых веществ, не токсичную для культуры клеток (максимальная переносимая концентрация, МПК), определяли на основе оценки прокрашивания монослоя.
Обработку полученных данных (вычисление титра вируса и средней ошибки средней арифметической, Sx) выполняли методами статистики для малых значений n в несгруппированном ряду данных. Концентрацию веществ, подавляющих размножение вируса на 50% (IC50), определяли на основе пробит-анализа и взвешенной линейной регрессии.
Полученные результаты приведены в табл. 1.
Исследуемое вещество обладает определенной способностью подавлять размножение вируса гриппа в культуре клеток ФЭК. В его присутствии в концентрации 800-400 мкг/мл снижение инфекционности вируса превышает 2,23 lg БОЕ/мл. С уменьшением концентрации противовирусное действие снижается, и уже в концентрации 100 мкг/мл противовирусное действие отсутствует. Среднеэффективная концентрация (IС50) соединения составляет 198,47 (209,93-187,64) мкг/мл. С учетом общепринятой оценки величины противовирусного действия, основанной на определении химиотерапевтического индекса (отношение максимальной концентрации, переносимой клетками, к минимальной концентрации, снижающей титр вируса на величину 1,25 lg или более), активность соединения в отношении вируса гриппа может быть оценена как слабая (++).
Пример 2. Испытание противовирусных свойств заявляемого соединения в отношении вируса простого герпеса.
При проведении испытаний использовали перевиваемую культуру клеток рабдомиосаркомы (RD) человека и вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ, штамм 1 С). Монослойную культуру клеток RD, выращенную во флаконах, отмывали от ростовой среды, инфицировали 0,01-0,001 ТЦИД5о/клетка вируса путем нанесения на клетки разведения вируссодержащей суспензии в объеме 0,1 мл на 1 ч при 37oС. Затем жидкость удаляли и клетки покрывали средой поддержки (среда 199), содержащей различные концентрации исследуемых веществ. После 48 ч инкубации при 37oС регистрировали морфологические изменения монослоя клеток (цитопатический эффект вируса, увеличение х80). Титр вируса в присутствии исследуемых веществ и в контроле рассчитывали в lg ТЦИД50. Критерием противовирусного действия считали наличие различий в сравнении с контролем вируса. Максимальную концентрацию исследуемых веществ, не токсичную для культуры клеток (с отсутствием морфологических изменений монослоя неинфицированных клеток), определяли как максимальную переносимую (МПК).
Обработку полученных данных выполняли общепринятым в вирусологии методом Рида и Менча. IC50 определяли так же, как и при выполнении экспериментов с вирусом гриппа.
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Из данных табл. 2 видно, что исследуемое соединение обладает способностью подавлять размножение вируса простого герпеса. С учетом общепринятой оценки величины противовирусного действия, основанной на определении химиотерапевтического индекса (отношение максимальной концентрации, переносимой клетками, к минимальной концентрации, снижающей титр вируса на величину 1,25 lg или более), активность соединения в отношении вируса герпеса может быть условно оценена как высокая (++++, ближе к высокой, чем средней).
Claims (1)
- Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона формулы
в качестве антивирусного ингибитора, обладающего высокой антивирусной активностью в отношении вируса герпеса простого типа 1 и слабой в отношении вируса гриппа А.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001122565/14A RU2205000C2 (ru) | 2001-08-09 | 2001-08-09 | Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001122565/14A RU2205000C2 (ru) | 2001-08-09 | 2001-08-09 | Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2205000C2 true RU2205000C2 (ru) | 2003-05-27 |
| RU2001122565A RU2001122565A (ru) | 2003-10-10 |
Family
ID=20252551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001122565/14A RU2205000C2 (ru) | 2001-08-09 | 2001-08-09 | Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2205000C2 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU805607A1 (ru) * | 1979-10-12 | 1981-09-30 | Предприятие П/Я В-2343 | N-(1-адамантил)-3-аминопропионитрил гидрохлорид,обладающий антивирусной активностью,и способ его получени |
| US4486601A (en) * | 1983-08-19 | 1984-12-04 | Pennwalt Corporation | Esters of 2-adamantanone oxime |
| EP0324875A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-07-26 | S O "Pharmachim" | Antivirus-Mittel |
| RU2071323C1 (ru) * | 1994-09-30 | 1997-01-10 | Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) | Противовирусный препарат "полирем" |
-
2001
- 2001-08-09 RU RU2001122565/14A patent/RU2205000C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU805607A1 (ru) * | 1979-10-12 | 1981-09-30 | Предприятие П/Я В-2343 | N-(1-адамантил)-3-аминопропионитрил гидрохлорид,обладающий антивирусной активностью,и способ его получени |
| US4486601A (en) * | 1983-08-19 | 1984-12-04 | Pennwalt Corporation | Esters of 2-adamantanone oxime |
| EP0324875A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-07-26 | S O "Pharmachim" | Antivirus-Mittel |
| RU2071323C1 (ru) * | 1994-09-30 | 1997-01-10 | Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) | Противовирусный препарат "полирем" |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| БОРЕКО Е.И. и др. Особенности противовирусного действия соединений карбоциклического ряда в зависимости от их концентрации. Вопросы вирусологии. - М.: Медицина, 1996, №3, с.129-133. * |
| ЛУКЬЯНОВ О.А. и др. Взаимодействие галоидадамантанов с солями нитросоединений. - Известия Академии Наук. Серия химическая, 1992, №8, с.1798-1803. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Richer et al. | Water soluble antioxidants in mammalian aqueous humor: interaction with UV B and hydrogen peroxide | |
| JP5161231B2 (ja) | 抗ウイルス性コロイド状銀組成物 | |
| Dhanwani et al. | Characterization of Chikungunya virus infection in human neuroblastoma SH-SY5Y cells: role of apoptosis in neuronal cell death | |
| JP2013538861A (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤並びにその製造方法及び応用 | |
| CN111135184A (zh) | GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用 | |
| RU2205000C2 (ru) | Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а | |
| US10299480B2 (en) | Antiviral agent | |
| Aini et al. | Screening for antiviral activity of sweet lemon grass (Cymbopogon nardus (L.) Rendle) fractions | |
| EP3305289A1 (en) | Usage of silvestrol, episilvestrol and silvestrol analoga for the treatment of viral infections caused by viruses with cap-dependent translation | |
| Taesuji et al. | In vitro primary porcine alveolar macrophage cell toxicity and African swine fever virus inactivation using five commercially supply compound disinfectants under various condition | |
| Burke et al. | The isolation of a latent adenolike virus from chicken kidney cell cultures | |
| RU2088232C1 (ru) | Ингибитор репродукции вируса марбург | |
| RU2269338C1 (ru) | Применение гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 | |
| Sigel et al. | Demonstration of two effects of cortisone on virus-cell interaction | |
| Jiang et al. | N-acetylpenicillamine inhibits the replication of porcine reproductive and respiratory syndrome virus in vitro | |
| Ackermann et al. | Effect of poliovirus on deoxyribonucleic acid synthesis in HeLa cells | |
| David-West et al. | Studies on the site of replication of vesicular stomatitis virus | |
| Uozaki et al. | Antiviral effects of dehydroascorbic acid | |
| Gridina et al. | The effect of the structure of derivatives of nitrogen-containing heterocycles on their anti-influenza activity | |
| CN118526483B (zh) | 一种天然植物来源的联苯多酚化合物在制备治疗疱疹性疾病的药物中的应用 | |
| RU2247714C2 (ru) | Гидрохлориды (3-r-1-адамантил)-1-этиламинов, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения | |
| Verani et al. | Evaluation of the virucidal effect by contact with water-insoluble substances: the case of Xibornol | |
| JP2015507007A (ja) | 抗ウイルス性の特性を有する小分子 | |
| Daniel et al. | Herpes T virus plaque assay studies | |
| RU2071766C1 (ru) | Средство, обладающее антивирусной активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050810 |