RU2286341C2 - Фармацевтические соли ребоксетина - Google Patents
Фармацевтические соли ребоксетина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2286341C2 RU2286341C2 RU2005100846/04A RU2005100846A RU2286341C2 RU 2286341 C2 RU2286341 C2 RU 2286341C2 RU 2005100846/04 A RU2005100846/04 A RU 2005100846/04A RU 2005100846 A RU2005100846 A RU 2005100846A RU 2286341 C2 RU2286341 C2 RU 2286341C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- reboxetine
- fumarate
- succinate
- morpholine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 2-ethoxyphenoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 abstract description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 4
- HRIASIHKKXEIFD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenyl)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound C(C)OC1=C(C=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)C1CNCCO1 HRIASIHKKXEIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 16
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229960003269 reboxetine mesylate Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053236 Mixed incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KLNBQGLEOVFVJT-JITBQSAISA-N S(C)(=O)(=O)O.C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O Chemical compound S(C)(=O)(=O)O.C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O KLNBQGLEOVFVJT-JITBQSAISA-N 0.000 description 1
- 208000020190 Schizoaffective and schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033039 Somatisation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- YXZTUOWIYOESGT-HLRBRJAUSA-N butanedioic acid;(2s)-2-[(s)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 YXZTUOWIYOESGT-HLRBRJAUSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940076405 detrol Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016994 somatization disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000012217 specific developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000002526 synchrotron radiation photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым кристаллическим водорастворимым солям 2S,3S-энантиомера 2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]-морфолина, которые являются его фумаратной и сукцинатной солями, к способу их получения, их применению для приготовления фармацевтической композиции, обладающей свойством селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина, и к фармацевтической композиции, их содержащей. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 ил.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым кристаллическим водорастворимым солям 2S,3S-энантиомера ребоксетина, которые представляют собой его фумаратную и сукцинатную соли, к способу их получения, их использованию в терапии и к фармацевтическим композициям, их содержащим.
Предпосылки создания изобретения
О ребоксетине, 2-[a-(2-этоксифенокси)бензил]морфолине, впервые сообщено в GB 2014981В, в котором описано его применение для лечения депрессии. Ребоксетин является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина и является безопасным лекарственным средством и превосходным терапевтическим средством при тех заболеваниях у млекопитающих, включая людей, при которых необходимо селективное подавление обратного захвата норэпинефрина. Фактически он обладает немногими, если они вообще присутствуют, физиологическими эффектами, кроме действия на превращение норэпинефрина, и поэтому свободен от побочных эффектов и нежелательных действий. В GB 2176407В представлены отдельные 2R,3R- и 2S,3S-энантиомеры ребоксетина. 2S,3S-энантиомер ребоксетина, здесь далее называемый SS-ребоксетином, как было обнаружено, обладает селективным действием подавления обратного захвата норэпинефрина, значительно более высоким, чем рацемат ребоксетина.
Существует несколько патентных документов, в которых описаны новые способы применения ребоксетина, например, US 6391876, US 6046193, US 6184222, US 6028070 и WO 02/36125. Однако отдельно фумаратная и сукцинатная соли SS-ребоксетина никогда ранее не были описаны. Мезилатная соль ребоксетина присутствует на рынке в виде рацемата и предпочтительно применяется в виде твердых лекарственных форм. Подобным же образом, мезилат S,S-ребоксетина находится на стадии разработки в отношении применения у млекопитающих в виде твердых лекарственных форм, которые, большей частью, подходят для введения пациентам, нуждающимся в селективном подавлении обратного захвата норэпинефрина. Однако соединение мезилат SS-ребоксетина проявляет плохие физико-химические характеристики и нестабильность из-за своей гигроскопичности.
Поглощение влаги имеет большое значение для порошков фармацевтических препаратов. Влага, как было показано, оказывает значительное влияние, например, на физические, химические и производственные свойства лекарственных веществ, наполнителей и препаратов. Это свойство является также определяющим фактором в принятии решений, связанных с упаковкой, хранением, переработкой и сроком хранения, и для успешной разработки необходимо полное понимание гигроскопических свойств.
Например, превращение из безводного состояния в форму гидрата можно наблюдать, когда относительная влажность превышает критический уровень и содержание влаги в твердом веществе быстро повышается. Это оказывает сильное влияние не только на физико-фармацевтические свойства лекарственного вещества самого по себе, но также на его биофармацевтические перспективы. Кроме того, хорошо известно, что гидратные формы обычно склонны быть менее растворимыми по отношению к гомологичной безводной форме, с потенциальным вредным действием также на характеристики скорости растворения активного соединения самого по себе и на профиль абсорбции через желудочно-кишечный тракт. Таким же образом в присутствии относительной влажности можно наблюдать превращение кристаллической формы в аморфную форму с потенциальным ущербом в отношении физической стабильности (активное лекарственное вещество может, например, расплываться по мере поглощения влаги) или химической стабильности, фактически аморфная структура, будучи термодинамически активированной, более склонна к химическому разложению и к химическому взаимодействию с другими химическими веществами. Таким образом, действие и эффективность как препарата, так и активного ингредиента могут значительно изменяться.
В частности, что касается S,S-ребоксетина, было обнаружено, что безводная мезилатная соль является сама по себе термодинамически нестабильной и склонна трансформироваться в ходе старения в гидратную форму. Даже более того, безводная форма имеет склонность терять кристаллическую структуру при действии окружающей среды с высокой относительной влажностью, трансформируясь, таким образом, в химически менее стабильную аморфную форму.
Соответственно, существует потребность в терапии в водорастворимой соли S,S-ребоксетина, обладающей низкой гигроскопичностью и хорошими и воспроизводимыми биофармацевтическими свойствами, дающими возможность безопасного и эффективного перорального введения.
Представленная выше техническая проблема была решена с помощью данного изобретения путем получения двух новых солей S,S-ребоксетина, обладающих улучшенными физико-химическими свойствами. Фактически, новые соли являются кристаллическими, малогигроскопичными, быстрорастворимыми твердыми веществами с высокой растворимостью в воде и, кроме того, являются по существу более стабильными, чем мезилатная соль. Они, таким образом, обладают преимуществами, важными для работы с ними, хранения и изготовления препаратов и т.д., в дополнение к наличию всех других преимуществ, в частности терапевтически полезных свойств, проявляемых мезилатной солью.
Описание изобретения
Первый объект данного изобретения относится к получению нового кристаллического вещества, водорастворимой соли 2S,3S-энантиомера 2-[a-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина, которая является его фумаратной и его сукцинатной солью.
2S,3S-энантиомер 2-[a-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина здесь далее называется S,S-ребоксетином.
Фумаратная и сукцинатная соли S,S-ребоксетина могут быть получены известными аналогичными методами посредством стехиометрического добавления водных растворов противоиона к свободному основанию, растворенному в подходящем растворителе. Такой растворитель является предпочтительно органическим, в частности, безводным растворителем, выбранным, предпочтительно, из метанола, этанола, диоксана и диметилформамида. Если необходимо, может быть благоприятным осаждение полученной соли добавлением безводного неполярного растворителя, например диэтилового эфира, н-гексана или циклогексана.
Свободное основание S,S-ребоксетина может быть получено из соответствующей мезилатной соли соответствующими методами. Мезилатная соль S,S-ребоксетина может быть получена, как описано в GB 2167407В.
В соответствии с предпочтительным признаком данного изобретения фумаратная и сукцинатная соли S,S-ребоксетина могут быть получены путем реакции свободного основания S,S-ребоксетина с фумаровой кислотой или янтарной кислотой, соответственно, в подходящем низшем алканоле, предпочтительно этаноле, с последующим регулируемым процессом кристаллизации. Низший алканол является, например, С1-С4 алканолом, предпочтительно этанолом.
Свободное основание S,S-ребоксетина, в свою очередь, может быть получено реакцией манделата S,S-ребоксетина с подходящим реактивом-основанием, например гидроксидом натрия. Манделат S,S-ребоксетина, в свою очередь, может быть получен путем реакции свободного основания ребоксетина с (S)-(+)-миндальной кислотой в подходящем низшем алканоле с последующим регулируемым процессом кристаллизации. Свободное основание ребоксетина может быть получено реакцией мезилата ребоксетина с подходящим реактивом-основанием, например гидроксидом натрия.
В качестве примера такого предпочтительного варианта, который является дополнительным объектом данного изобретения, может быть приведено следующее:
Фумаратная и сукцинатная соли ребоксетина, полученные таким образом, имеют кристаллическое строение.
Промежуточное соединение, манделат S,S-ребоксетина, является новым соединением и еще одним объектом данного изобретения.
Объектом данного изобретения являются также метаболиты, предшественники метаболитов (известные также, как пролекарства) и гидратные формы фумаратной и сукцинатной солей S,S-ребоксетина.
Еще одним объектом данного изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей соль S,S-ребоксетина, которая является его фумаратной солью или его сукцинатной солью, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или носитель.
Фармацевтическая композиция может быть изготовлена в соответствии с известным методом в области получения любой из известных фармацевтических форм, известных специалистам, для введения млекопитающему, включая людей. Например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение данного изобретения в качестве активного ингредиента и подходящий носитель и/или наполнитель, может быть изготовлена, как известно, по GB 2014981В.
Дополнительным объектом данного изобретения является получение соли S,S-ребоксетина, которая представляет собой его фумаратную или сукцинатную соль, для использования в качестве лекарственного средства, в частности, как селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина.
Еще одним объектом данного изобретения является обеспечение применения соли S,S-ребоксетина, которая представляет собой его фумаратную или сукцинатную соль, для производства фармацевтической композиции для использования в лечении млекопитающего, включая человека, страдающего болезненным состоянием, поддающегося лечению селективным подавлением обратного захвата норэпинефрина.
Еще одним объектом данного изобретения является обеспечение способа лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в селективном подавлении обратного захвата норэпинефрина, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соли S,S-ребоксетина, которая является его фумаратной солью или сукцинатной солью.
Соответственно, новые соли S,S-ребоксетина данного изобретения или отдельно, или в сочетании с другими терапевтическими средствами пригодны для лечения млекопитающего, включая людей, страдающих болезненным состоянием, поддающимся лечению путем селективного подавления обратного захвата норэпинефрина.
Термин "болезненное состояние, поддающееся лечению" означает, что лечение в соответствии с данным изобретением обеспечивает ремиссию болезненного состояния или, по меньшей мере, условия и качество жизни млекопитающего, находящегося на лечении, улучшаются.
Примерами таких болезненных состояний являются, в частности, расстройства нервной системы, выбираемые из группы, состоящей из связанных с привыканием расстройств (включая расстройства, связанные с алкоголем, никотином и другими психоактивными веществами) и синдрома отмены, расстройств, связанных с адаптацией (включая депрессивное состояние, беспокойство, смешанное состояние депрессии и беспокойства, нарушение поведения и смешанное нарушение поведения и настроения), связанных с возрастом расстройств обучаемости и умственных (включая болезнь Альцгеймера), нервной анорексии, апатии, расстройств с недостаточностью внимания (или других расстройств познавательной способности), связанных с общим медицинским состоянием, расстройств с дефицитом внимания и гиперактивностью (ADHD), биполярного расстройства, нейрогенной булимии, синдрома хронической усталости, хронического или острого стресса, хронической боли, невропатической боли, невралгий, включая постгерпетическую невралгию, поведенческих нарушений, циклотимического расстройства, депрессии (включая стойкую депрессию, юношескую депрессию и малую (minor) депрессию), дистимического расстройства, фибромиалгии и других соматоформных расстройств (включая расстройство с соматизацией, конверсионное расстройство, расстройство с болями, гипохондриаз, дисморфное расстройство организма, недифференцируемое соматоформное расстройство и соматоформу NOS), расстройства с генерализованной тревогой (GAD), несдержанности (т.е. несдержанность в результате стресса, генуинная несдержанность в результате стресса и смешанная несдержанность), расстройств дыхания, интоксикационных расстройств (хронический алкоголизм), мании, мигреневой головной боли, ожирения (т.е. снижение веса у пациентов с ожирением и избыточным весом), заболеваний с навязчивым неврозом и расстройств родственного спектра, расстройства с оппозиционностью, непокорностью, расстройства с паническим настроением, периферической нейропатии, диабетической нейропатии, расстройства посттравматического стресса, предменструального дисфорического расстройства (т.е. предменструального синдрома и дисфорического расстройства поздней лютеиновой фазы), психотических расстройств (включая шизофрению, шизоаффективные и шизофрениформные расстройства), сезонного аффективного расстройства, нарушений сна (таких как нарколепсия и энурез), социальных фобий (включая расстройство с социальным беспокойством), специфических заболеваний развития, синдрома "истощения" селективного подавления обратного захвата серотонина (СПЗС) (т.е. состояние пациента, когда у него не сохраняется удовлетворительная реакция на терапию СПЗС после первоначального периода удовлетворительной реакции), и TIC расстройства (например, болезнь Туретта). Как указано выше, новые соли S,S-ребоксетина данного изобретения можно использовать также в сочетании с другими терапевтическими средствами, например, с пиндололом, для быстрого начала действия антидепрессанта, с детролом при несдержанности и с нейролептиком, например типичным или атипичным антипсихотиком, при лечении шизофрении.
Эффективная доза фумарата S,S-ребоксетина или сукцинатной соли S,S-ребоксетина может меняться в соответствии с заболеванием, тяжестью расстройства и состоянием пациента, которого нужно лечить. Поэтому оптимальную дозу для каждого пациента, как всегда, будет устанавливать врач. Как бы то ни было, интервал эффективной дозировки может составлять от примерно 0,5 мг/сутки до примерно 20 мг/сутки, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 15 мг/сутки (в расчете на свободное основание), в виде однократной дозы или в виде множества дробных доз в сутки.
Фумарат S,S-ребоксетина или сукцинат S,S-ребоксетина легко всасываются при пероральном приеме, поэтому предпочтительно принимать их перорально. Во всяком случае, их можно вводить любым другим путем, например парентеральным, ректальным, назальным путем или местным применением.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Получение сукцинатной соли S,S-энантиомера ребоксетина
Сукцинатную соль S,S-ребоксетина синтезировали добавлением стехиометрического количества янтарной кислоты к этанольному раствору свободного основания.
Добавляли 16 мл метанольного раствора, содержащего 2,5 г янтарной кислоты, к 4,1 г свободного основания (желто-оранжевое масло), растворенного в 75 мл абсолютного этанола. Затем раствор нагревали при перемешивании при 40°С в течение примерно 20 минут. Раствор становился бесцветным и белым, наблюдался тонкий осадок. Выход продукта кристаллизации затем увеличивали охлаждением взвеси при -30°С, чтобы облегчить образование соли.
Твердое вещество затем отделяли фильтрованием в вакууме и сушили примерно 8 часов в вакууме при 40°С. Получали сукцинатную соль S,S-ребоксетина в условиях, описанных здесь.
Пример 2
Получение фумаратной соли S,S-энантиомера ребоксетина
Фумаратную соль S,S-ребоксетина синтезировали посредством той же самой стехиометрической методики кристаллизации, описанной выше.
1,6 г фумаровой кислоты, суспендированной в 10 мл абсолютного этанола, добавляли к 4,1 г свободного основания, растворенного в 75 мл абсолютного этанола.
Затем раствор нагревали при перемешивании при 40°С в течение нескольких минут. Сразу же наблюдалось образование бело-розовых сферических агломератов. Выход продукта кристаллизации затем увеличивали охлаждением густой суспензии при -30°С, чтобы облегчить образование соли. Твердое вещество затем отделяли фильтрованием в вакууме и сушили примерно 8 часов в вакууме при 40°С. Посредством представленной процедуры получали фумаратную соль S,S-ребоксетина.
Пример 3
Получение сукцинатной соли S,S-энантиомера ребоксетина
Стадия А: Свободное основание из мезилата ребоксетина с водным раствором гидроксида натрия в дихлорметановой фазе. Выпаривают дихлорметан из раствора свободного основания ребоксетина и добавляют этанол. Растворяют 1,1 эквивалента (S)-(+)-миндальной кислоты в этаноле. Смешивают растворы свободного основания и кислоты с образованием осадка манделата (S,S)-ребоксетина, следуя контролируемому процессу кристаллизации. Твердые вещества отделяют фильтрованием и сушат. Повышают хиральную чистоту (S,S)-ребоксетина путем дефлегмации и перекристаллизации в этаноле. Снова выделяют твердые вещества фильтрованием и сушкой.
Стадия В: Свободное основание из манделата (S,S)-ребоксетина с водным раствором гидроксида натрия в дихлорметановой фазе. Выпаривают дихлорметан из раствора свободного основания ребоксетина и добавляют этанол. Растворяют 1,0 эквивалента янтарной кислоты в этаноле. Смешивают растворы свободного основания и кислоты с образованием осадка сукцината (S,S)-ребоксетина, следуя процессу регулируемой кристаллизации. Выделяют твердые вещества фильтрованием и сушкой.
Результаты анализов
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД)
Соли фумарат S,S-ребоксетина и сукцинат S,S-ребоксетина характеризовали рентгеновской порошковой дифрактометрией (РПД) следующим образом.
Картину диффракции рентгеновских лучей получали, используя аппарат Siemens D-500, облучая образцы порошка CuKa графитовым-монохроматическим (40 кВ, 40 мА) источником между 5° и 35° (2) при комнатной температуре. Сканирование производили с шагом 0,05° и время определения значения составляло 7 секунд на шаг.
Основные пики рентгеновской дифракции сукцинатной и фумаратной солей представлены ниже и сведены в следующую таблицу I (сукцинатная соль) и таблицу II (фумаратная соль).
Значимые спектры представлены на фиг.1 и 2.
| Таблица I | |
| Угол (°2) | Относительная интенсивность |
| 6,45 | 39,3 |
| 9,00 | 37,9 |
| 12,85 | 51,5 |
| 16,85 | 44,7 |
| 18,10 | 27,7 |
| 19,30 | 19,8 |
| 21,20 | 51,9 |
| 22,05 | 16,9 |
| 24,05 | 100,0 |
| 25,70 | 20,1 |
| 30,10 | 27,7 |
| 30,30 | 29,0 |
| 30,90 | 18,9 |
| Таблица II | |
| Угол (°2) | Относительная интенсивность |
| 6,40 | 28,9 |
| 8,90 | 71,9 |
| 12,75 | 92,1 |
| 16,65 | 94,0 |
| 17,40 | 31,5 |
| 17,85 | 30,2 |
| 21,30 | 39,9 |
| 22,25 | 40,1 |
| 23,20 | 29,9 |
| 24,05 | 100 |
| 25,60 | 32,0 |
| 25,70 | 31,7 |
| 29,85 | 35,4 |
Дифференциальная сканнирующая калориметрия (ДСК)
Анализы ДСК осуществляли с помощью аппарата Perkin-Elmer DSC-7. В алюминиевые кюветы для ДСК загружали примерно 2 мг образца. Интервал температур анализа находился между 30 и 210°С. Образцы анализировали в потоке азота (для исключения окислительного и пиролитического эффектов) при скорости нагревания 10°С/мин.
Для сукцинатной соли наблюдаемая эндотерма плавления составляла примерно 148°С [теплота расплавления (Нf) примерно 120 Дж/г]. Эндотерма плавления фумаратной соли присутствовала при примерно 171°С [теплота расплавления (Нf) примерно 100 Дж/г].
Данные по стабильности
Проводили контроль твердого состояния сукцинатной и фумаратной солей после программы ускоренного определения стабильности. Образцы хранили в течение 2 недель при 65°С в стеклянных сосудах для ВЭЖХ и затем проводили контроль посредством ДСК.
Никаких изменений в твердом состоянии не наблюдалось для обоих образцов.
Растворимость
Определение растворимости в воде сукцинатной и фумаратной солей S,S-ребоксетина выполняли посредством следующей процедуры: избыток твердого вещества (чтобы иметь насыщенные растворы) добавляли в сосуд к 1,5 мл воды. Жидкость в сосудах перемешивали, механически взбалтывая при 37°С. Через соответствующее время (т.е. через 1 час) отбирали образцы и оценивали растворимость путем специфического исследования ВЭЖХ.
Результаты здесь ниже сведены в таблицу III.
| Таблица III | |||
| Образец | Растворимость в воде (мг/мл) | ||
| 1 час перемешивания | 2 часа перемешивания | 24 часа перемешивания | |
| Сукцинатная соль | 30 | 30 | 35 |
| Фумаратная соль | 9 | 9 | 9 |
Динамическая гравиметрия сорбции влаги (ДГСВ; DMSG)
Поглощение воды сукцинатной и фумаратной солями S,S-ребоксетина исследовали, подвергая образец таких солей испытанию на гигроскопичность с помощью DVS 1000 (SMS) в соответствии с принципом динамической гравиметрии сорбции влаги (ДГСВ). Аппарат представляет собой "контролируемые атмосферные микровесы", где взвешиваемый образец подвергается воздействию относительной влажности (ОВ) с программируемым изменением при постоянной и контролируемой температуре. Измеряемые параметры (вес, время и ОВ) регистрировали на рабочих листах Excel, позволявших получать кривые гигроскопичности на протяжении испытуемого интервала влажности. Многочисленные циклы сорбции/десорбции между 0% и 90% ОВ выполняли при 25°С. Постепенные изменения ОВ были равны 10%; их осуществляли с помощью программного обеспечения с уравновешиванием веса образца. Этот режим был определен при постоянной скорости изменения процента веса 0,005%/мин (среднее по 5 минутам исследования). Результаты эксперимента регистрировали в DVS протоколах изотермы и на кривых изотермы.
Поглощение воды сукцинатной и фумаратной солями S,S-ребоксетина здесь ниже сведено в следующей таблице IV.
| Таблица IV | ||
| Относительная влажность (%) | Сукцинатная соль Поглощение воды, % | Фумаратная соль Поглощение воды, % |
| 20 | 0,03 | 0,06 |
| 35 | 0,06 | 0,11 |
| 50 | 0,10 | 0,16 |
| 65 | 0,14 | 0,21 |
| 80 | 0,21 | 0,31 |
| 90 | 0,29 | 0,47 |
Профили сорбции двух солей показаны на фиг.3. Наблюдаемое поглощение воды является, как бы то ни было, обратимым, не изменяя, таким образом, химических, физико-химических свойств и характеристик твердого состояния как фумаратной, так и сукцинатной солей.
В целях сравнения производилось также определение характеристик мезилата S,S-ребоксетина с помощью описанных выше методик.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Температура плавления, определяемая путем ДСК анализов, с измерением эндотермической характеристики, относительно плавления образца, составляла примерно 106°С.
Термогравиметрический анализ (ТГА)
Содержание летучих веществ, измеряемое посредством термогравиметрического анализа (ТГА), было значимым: фактически потерю веса, равную примерно 2%, определяли при нагревании, демонстрирующем соответствующую термическую характеристику. Хотя для фумаратной и сукцинатной солей S,S-ребоксетина была определена незначительная потеря веса.
Динамическая гравиметрия сорбции влаги (ДГСВ; DMSG)
Во время анализов DVS, подобных описанным ранее, данное соединение показало значимую тенденцию к поглощению влаги. Количество воды, поглощаемое образцом после стадии DVS сорбции, только частично устранялось путем снижения относительной влажности, и при ДГСВ анализе испытуемого образца наблюдалась модификация твердого состояния. Полученные результаты сведены в таблице V, представляющей поглощение воды, выраженное в процентах изменения массы, и представлены на фиг.4.
| Таблица V | ||
| Относительная влажность (%) | Цикл сорбции Содержание воды, % | Цикл десорбции Содержание воды, % |
| 0 | 0,0 | 4,3 |
| 20 | 0,5 | 4,5 |
| 35 | 0,6 | 4,6 |
| 50 | 0,7 | 4,6 |
| 65 | 0,9 | 4,6 |
| 80 | 4,5 | 4,7 |
| 90 | 8,7 | 8,7 |
Представленные выше результаты сравнительных испытаний, полученные с помощью основных аналитических методик для характеристики сукцинатной, фумаратной и мезилатной солей S,S-ребоксетина, обобщены здесь ниже.
Динамическая гравиметрия сорбции влаги
Испытания гигроскопичности осуществляли с помощью DVS 1000 (SMS) методом динамической гравиметрии сорбции влаги (ДГСВ), представленным ранее, показывают, что мезилатная соль имеет склонность адсорбировать высокое количество воды (до 9% при 90% ОВ), тогда как поглощение новыми сукцинатной и фумаратной солями составляет ниже 0,5%. Кроме того, мезилатная соль сохраняет примерно половину определяемого поглощения (примерно 4%), также после повторного уравновешивания и проявляет изменение в структуре твердого вещества (потерю кристалличности, наблюдаемой при ДСК).
Сравнение поведения разных солей в присутствии влаги может быть обобщено, как представлено здесь ниже, в таблице VI (значимые предварительные данные показаны выше в таблицах 3 и 4 и на фиг.3 и 4).
| Таблица VI | |||
| Соль | Сукцинатная соль | Фумаратная соль | Мезилатная соль |
| Эффекты поглощения влаги | Обратимое поглощение воды, зависимое от относительной влажности окружающей среды. Нет изменений в кристаллической форме (фиг.3) |
Обратимое поглощение воды, зависимое от относительной влажности окружающей среды. Нет изменений в кристаллической форме (фиг.3) |
Необратимое изменение кристаллов из-за поглощения воды. Сохранение воды, даже когда лекарственное вещество снова выдерживают при низкой влажности (фиг.4) |
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Анализы ДСК осуществляли, как описано выше, также на образцах, восстановленных после испытаний DVS, осуществленных по методу ДГСВ. Как показано ниже, на фиг.5, профили ДСК сукцинатной и фумаратной солей S,S-ребоксетина были неизменными после уравновешивания при высокой влажности в соответствии с методом испытания DVS (максимальная относительная влажность, равная 90% при 25°С и уравновешивание до 0,005%/мин или не более, чем 360 минут).
С другой стороны, мезилатная соль подвергается полной деструктуризации, проявляющеийся исчезновением главной температурной характеристики (дегидратации при примерно 50°С и плавления при примерно 105°С).
Из приведенных выше сравниваемых данных специалисту должно быть ясно, что новые соли данного изобретения являются улучшенным и ценным новым средством для использования в терапии.
Claims (7)
1. Фумаратная или сукцинатная соль 2S,3S-энантиомера 2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]-морфолина.
2. Соль по п.1, которая является фумаратной солью.
3. Соль по п.1, которая является сукцинатной солью.
4. Соль по п.1, обладающая свойством селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина, содержащая соль по п.1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или носитель.
6. Применение соли по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, обладающей свойством селективного ингибитора обратного захвата норэпинефрина.
7. Способ получения соли 2S,3S-энантиомера 2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина, которая является его фумаратной солью или сукцинатной солью, который включает взаимодействие 2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина с (S)-(+)-миндальной кислотой с получением таким образом манделата 2S,3S-2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина; взаимодействия манделата 2S,3S-2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина с подходящим реагентом-основанием с получением таким образом соответствующего свободного основания и взаимодействие 2S,3S-2-[α-(2-этоксифенокси)бензил]морфолина с фумаровой кислотой или янтарной кислотой соответственно с последующим контролируемым процессом кристаллизации.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077366.9 | 2002-06-17 | ||
| EP02077366 | 2002-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005100846A RU2005100846A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2286341C2 true RU2286341C2 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=29724495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005100846/04A RU2286341C2 (ru) | 2002-06-17 | 2003-06-04 | Фармацевтические соли ребоксетина |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070010517A1 (ru) |
| EP (1) | EP1515959B1 (ru) |
| JP (1) | JP4563172B2 (ru) |
| KR (1) | KR100779786B1 (ru) |
| CN (2) | CN1662511B (ru) |
| AR (1) | AR040222A1 (ru) |
| AT (1) | ATE439354T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003227755B2 (ru) |
| BR (1) | BR0311878A (ru) |
| CA (1) | CA2489763C (ru) |
| DE (1) | DE60328787D1 (ru) |
| DK (1) | DK1515959T3 (ru) |
| ES (1) | ES2328472T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA04011916A (ru) |
| MY (1) | MY131231A (ru) |
| NO (1) | NO329346B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ537023A (ru) |
| PE (1) | PE20040565A1 (ru) |
| PL (1) | PL375211A1 (ru) |
| RU (1) | RU2286341C2 (ru) |
| TW (1) | TWI267510B (ru) |
| WO (1) | WO2003106441A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409624B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0319793D0 (en) | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
| WO2005082869A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the preparation of aryl ethers |
| US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| WO2018106825A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Salts and polymorphs of esreboxetine |
| US12616702B2 (en) | 2019-12-03 | 2026-05-05 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
| US12565478B1 (en) | 2025-01-21 | 2026-03-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | (S)-2-((S)-(2-ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl)-4-nitrosomorpholine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2167407A (en) * | 1984-11-22 | 1986-05-29 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
| WO2001001973A2 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001517628A (ja) * | 1997-09-23 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 注意欠陥／多動障害の治療法 |
| UA57107C2 (ru) * | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Лечение заболеваний, сопровождающихся нарушениями поведения |
| UA56257C2 (ru) * | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Лечение неадекватного вызывающего поведения |
| IT1305322B1 (it) * | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
-
2003
- 2003-06-04 NZ NZ537023A patent/NZ537023A/en unknown
- 2003-06-04 CA CA002489763A patent/CA2489763C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 DK DK03725195T patent/DK1515959T3/da active
- 2003-06-04 AT AT03725195T patent/ATE439354T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 MX MXPA04011916A patent/MXPA04011916A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 EP EP03725195A patent/EP1515959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 KR KR1020047020412A patent/KR100779786B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 ES ES03725195T patent/ES2328472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 CN CN038139839A patent/CN1662511B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 DE DE60328787T patent/DE60328787D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 PL PL03375211A patent/PL375211A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 RU RU2005100846/04A patent/RU2286341C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 JP JP2004513273A patent/JP4563172B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-04 US US10/588,808 patent/US20070010517A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-04 AU AU2003227755A patent/AU2003227755B2/en not_active Ceased
- 2003-06-04 CN CNA200810093308XA patent/CN101298440A/zh active Pending
- 2003-06-04 BR BR0311878-9A patent/BR0311878A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 WO PCT/EP2003/005261 patent/WO2003106441A1/en not_active Ceased
- 2003-06-11 MY MYPI20032183A patent/MY131231A/en unknown
- 2003-06-11 TW TW092115889A patent/TWI267510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-13 AR ARP030102115A patent/AR040222A1/es unknown
- 2003-06-17 PE PE2003000594A patent/PE20040565A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-29 ZA ZA200409624A patent/ZA200409624B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-12 NO NO20050183A patent/NO329346B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-21 US US12/469,780 patent/US20090291953A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2167407A (en) * | 1984-11-22 | 1986-05-29 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
| WO2001001973A2 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Highly selective norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MELLONI P. et al. ″Configurational studies on 2-[α-(2-ethoxyphenoxy)benzyl] morpholine FCE 20124″, Tetrahedron, v.41, n.7, pp.13931399, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2430099C2 (ru) | Тозилатная соль терапевтического соединения и ее фармацевтические композиции | |
| JP2018520205A (ja) | レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法 | |
| JP2010090128A (ja) | 結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩 | |
| US20090291953A1 (en) | Pharmaceutical salts of reboxetine | |
| UA72333C2 (en) | Form(r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-yl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morfolinobenzamide | |
| KR20230158458A (ko) | 리피테그라스트 결정형 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP3554338B2 (ja) | 新規な塩 | |
| CN108473507A (zh) | 噻吩并嘧啶化合物的结晶形式 | |
| UA77234C2 (en) | Monohydrate of venlafaxine hydrochloride and methods for its preparation (variants) | |
| JP7235671B2 (ja) | Ｈ３リガンドの四水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| HK1077572B (en) | Pharmaceutical salts of reboxetine | |
| JP7603328B2 (ja) | １，２，４－オキサジアゾール誘導体の固体製剤 | |
| HK1120035A (en) | Pharmaceutical salts of reboxetine | |
| TW201124139A (en) | Solid forms of 4-{(R)-(3-aminophenyl)[4-(4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl]methyl}-n, n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith | |
| JPWO2010029959A1 (ja) | モルホリン誘導体の新規な塩 | |
| WO2020259366A1 (zh) | 一种凝血因子XIa抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| WO1997009330A1 (en) | Crystal of hydrate and process for preparation thereof | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100605 |