RU2293082C2 - Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2293082C2
RU2293082C2 RU2004117850/04A RU2004117850A RU2293082C2 RU 2293082 C2 RU2293082 C2 RU 2293082C2 RU 2004117850/04 A RU2004117850/04 A RU 2004117850/04A RU 2004117850 A RU2004117850 A RU 2004117850A RU 2293082 C2 RU2293082 C2 RU 2293082C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sulfonamide
indol
general formula
thiophene
chloro
Prior art date
Application number
RU2004117850/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004117850A (ru
Inventor
Рамон МЕРСЕ-ВИДАЛ (ES)
Рамон МЕРСЕ-ВИДАЛ
Блас АНДАЛУС-МАТАРО (ES)
Блас АНДАЛУС-МАТАРО
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА (ES)
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др. Эстев, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др. Эстев, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др. Эстев, С.А.
Publication of RU2004117850A publication Critical patent/RU2004117850A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2293082C2 publication Critical patent/RU2293082C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I)
Figure 00000001
где А означает заместитель, выбранный из: 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, необязательно замещенных 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома О, N, S; бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N, S, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C1-C4 алкилом; R1 означает Н, C1-C4 алкил, бензил; n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; R2 означает NR4R5 или группу формулы:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь; R3, R4 и R5 независимо означает Н или C1-C4 алкил; или одна из его физиологически приемлемых солей. Соединения 1 обладают антагонитической активностью в отношении 5-HT6 рецептора серотонина, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I), их физиологически приемлемым солям, методикам их получения, а также их применению в качестве лекарственных средств для лечения человека и/или в ветеринарной терапии и фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Figure 00000025
Новые соединения, которые являются объектом настоящего изобретения, могут использоваться в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных соединений и для получения лекарственных средств.
Уровень техники
Суперсемейство серотониновых рецепторов (5-НТ) включает 7 классов (5-HT1-5-НТ7), включающих 14 человеческих подклассов [D.Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. 5-НТ6 рецептор представляет собой последний из рецепторов серотонина, идентифицированных молекулярным клонированием как у крыс [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268], так и у человека [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Соединения с антагонистической активностью к 5-НТ6 рецептору являются полезными для лечения различного рода заболеваний центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздражения кишечника. Соединения с антагонистической активностью к 5-НТ6 рецептору являются полезными при лечении беспокойства, депрессии и когнитивных нарушений памяти [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sd., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol, 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2000, 40, 319; С. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Было показано, что типичные и атипичные антипсихотические лекарственные средства для лечения шизофрении имеют большое сродство к 5-НТ6 рецепторам [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; Т. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Соединения с антагонистической активностью к 5-НТ6 рецептору являются полезными для лечения инфантильного гиперкинеза (ADHD, дефицита внимания/ гиперфункционального расстройства) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; С. Gerard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. В публикации международной заявки WO 01/32646 описаны сульфонамиды с антагонистической активностью к 5-НТ6 рецептору, являющиеся бициклическими производными, где каждый из бициклов является 6-членным ароматическим или гетероароматическим. В ЕР 0733628 описаны сульфонамиды, производные индола, с антагонистической активностью к 5-HT1F рецептору, полезные для лечения мигреней. Таким образом, изучение уровня техники показывает, что небольшие структурные изменения приводят к увеличению количества соединений, являющихся агонистами или антагонистами различных серотониновых рецепторов, которые полезны при лечении различных заболеваний в зависимости от того, к какому из рецепторов наблюдается сродство.
После трудоемких исследований изобретатели осуществили синтез новых соединений общей формулы (I), проявляющих интересные биологические свойства, благодаря которым они являются особенно полезными для использования человеком и/или в ветеринарной терапии.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает получение новых соединений с антагонистической активностью в отношении 5-НТ6 рецептора серотонина, полезных для производства лекарственных средств для профилактики или лечения различных заболеваний центральной нервной системы и, в частности, беспокойства, депрессии, когнитивных нарушений памяти и сенильной деменции или других процессов деменции, для которых характерен явный дефицит узнавания, психоз, инфантильный гиперкинез (ADHD, дефицит внимания/гиперфункционное расстройство) и другие заболевания, связанные с 5-НТ6 рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, имеют общую формулу (I)
Figure 00000026
где
А представляет собой заместитель, выбранный из:
- 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкилом или фенилом, или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, азота или серы;
- бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C1-C4 алкилом;
- группы, выбранной из:
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
R1 представляет собой водород, C1-C4 алкильный или бензильный радикал;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 представляет собой -NR4R5 или группу формулы:
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
где пунктирная линия означает необязательную химическую связь;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-C4 алкил;
X, Y и Z независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, трифторметил, циано, нитро и -NR4R5;
W представляет собой связь между двумя кольцами, СН2, О, S и NR4;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что когда m=0, А представляет собой замещенный фенил;
или представляют собой одну из физиологически приемлемых солей таких соединений.
Термин C1-C4 алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Соединения по настоящему изобретению, которые соответствуют указанной выше формуле, могут быть выбраны из:
[1] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[2] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[3] гидрохлорида N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[4] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-3,5-дихлорбензолсульфонамида,
[5] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-4-фенилбензолсульфонамида,
[6] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,
[7] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[8] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[9] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,
[10] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[11] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорида,
[12] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[13] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамидгидрохлорида,
[14] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,
[15] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-4-фенилбензолсульфонамида,
[16] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,
[17] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,
[18] N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[19] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[20] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-(2-пиридил)тиофен-2-сульфонамида,
[21] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамида,
[22] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,
[23] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-2-сульфонамида,
[24] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-4-феноксибензолсульфонамида,
[25] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-4-фенилбензолсульфонамида,
[26] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-этил-нафтален-2-сульфонамида,
[27] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[28] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-1-сульфонамида,
[29] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,
[30] N-[3-диметиламинометил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[31] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[32] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[33] N-[3-(2-дибутиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[34] N-[3-(2-дибутиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида,
[35] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-1-сульфонамида,
[36] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-транс-β-стиролсульфонамида,
[37] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-транс-β-стиролсульфонамида,
[38] N-[3-(октагидроиндолизин-7-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[39] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,
[40] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-2-сульфонамида,
[41] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-α-толуолсульфонамида,
[42] N-[3-(3-диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,
[43] N-[3-(3-диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[44] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[45] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-1-сульфонамида,
[46] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}нафтален-2-сульфонамида,
[47] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,
[48] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-1-сульфонамида,
[49] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,
[50] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}хинолин-8-сульфонамида,
[51] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-4-фенилбензолсульфонамида,
[52] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида,
[53] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)этил-1Н-индол-5-ил]-5-хлорнафтален-1-сульфонамида.
Настоящее изобретение также относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I), в частности к аддитивным солям неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, азотная кислоты, и органических кислот, таких как лимонная, малеиновая, фумаровая, винная кислота или их производные, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, и так далее.
Новые производные общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, n и А имеют значения, указанные выше, могут быть получены в соответствии со следующими способами.
СПОСОБ А
Путем взаимодействия соединения общей формулы (II) или одного из его соответствующим образом защищенных производных
Figure 00000043
где А имеет значение, указанное для общей формулы (I), и Х представляет собой приемлемую уходящую группу, включая атом галогена, в частности хлор; с 5-аминоиндолом общей формулы (III) или одним из его соответствующим образом защищенных производных;
Figure 00000044
где n, R1, R2 и R3 имеют значения для общей формулы (I);
с получением соответствующего сульфонамида, с удалением при необходимости защитных групп и/или образованием фармакологически приемлемой соли.
Взаимодействие между соединениями общей формулы (II) и (III) осуществляют в присутствии органического растворителя, такого как алкиловый эфир, в частности диэтиловый эфир или циклоалкиловый эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, галогенированный органический углеводород, в частности хлористый метилен или хлороформ, спирт, в частности метанол или этанол, апротонный диполярный растворитель, в частности ацетонитрил, пиридин или диметилформамид, или любой другой подходящий растворитель.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего неорганического основания, такого как гидроксиды и карбонаты щелочных металлов или в присутствии органического основания, в частности триэтиламина или пиридина.
Наиболее подходящий температурный диапазон реакции находится в интервале от 0°С до комнатной температуры, и время реакции находится в интервале между 5 минутами и 24 часами.
Полученный сульфонамид может быть выделен с помощью упаривания растворителя, добавления воды и в конечном счете регулирования значения рН так, чтобы сульфонамид был получен в виде твердого вещества, которое может быть выделено с помощью фильтрования; или он может быть экстрагирован с помощью растворителя, несмешивающегося с водой, таким как хлороформ, и очистки с помощью хроматографии или перекристаллизации из подходящего растворителя.
Соединения общей формулы (II) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с обычными способами или с помощью аналогичных способов, описанных в уровне техники [Е.Е. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Соединения общей формулы (III) также могут быть получены в соответствии с обычными способами или с помощью аналогичных способов, описанных в уровне техники [J.E. Macor, R. Post и К. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, С. Dumont, J. Laurent и N. Nedelec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727].
СПОСОБ В
Соединения общей формулы (I), где R1, R2, R4, n и А имеют значения, указанные выше, и R3 представляет собой С1-С4 алкил, могут быть получены с помощью алкилирования соединения общей формулы (I), где R1, R2, R4, n и А имеют вышеуказанные значения, и R3 представляет собой атом водорода с алкилгалоидом или диалкилсульфатом.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, гидриды металлов, алкоксиды, такие как метоксид натрия или трет-бутоксид калия, металлоорганические соединения, такие как бутиллития или трет-бутиллития, в присутствии органического растворителя, такого как алкиловый эфир, в частности диэтиловый эфир или циклоалкиловый эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, углеводород, в частности толуол, спирт, в частности метанол или этанол, апротонный диполярный растворитель, в частности ацетонитрил, пиридин или диметилформамид, или любого другого подходящего растворителя. Наиболее подходящий интервал температур находится между 0°С и точкой кипения растворителя, и время реакции находится в интервале между 1 и 24 часами.
Полученный сульфонамид может быть выделен с помощью концентрирования фильтрата при пониженном давлении, добавления воды и, в конечном счете, регулирования значения рН так, чтобы сульфонамид был получен в виде твердого вещества, которое может быть выделено с помощью фильтрования, или он может быть экстрагирован растворителем, несмешивающимся с водой, таким как хлороформ, и очистки с помощью хроматографии или перекристаллизации из подходящего растворителя.
СПОСОБ С
При конденсировании соединения общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют вышеуказанные значения, n=0 и R2 представляет собой атом водорода, с соответствующим образом замещенным 4-пиперидоном, получают соответствующее соединение общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R2 представляет собой соответствующим образом замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил.
Взаимодействие может протекать как в кислотной, так и в основной среде, в подходящем растворителе при температуре, лежащей в интервале между 25 и 150°С.
Подходящие основные условия включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия или калия, или органические основания, такие как пирролидин или триэтиламин в растворителе, таком как метанол или этанол. Предпочтительно, растворение метоксида натрия в метаноле проводят при кипении с обратным холодильником. Время реакции находится в диапазоне от 1 до 48 часов.
Подходящие кислотные условия включают соляную кислоту в этаноле или трифторуксусную кислоту в уксусной кислоте при температуре, лежащей в интервале между 50 и 100°С и времени реакции, находящейся в диапазоне от 1 до 48 часов.
Полученный сульфонамид может быть выделен путем разбавления в воде и регулировании значения рН таким образом, чтобы получить сульфонамид в виде твердого вещества, которое может быть выделено с помощью фильтрования; или он может быть экстрагирован растворителем, несмешивающимся с водой, таким как хлороформ, и очищен с помощью хроматографии или с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.
Соединения общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R2 представляет собой атом водорода, могут быть получены в соответствии со способом А из 5-аминоиндола.
СПОСОБ D
Соединения общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R2, представляет собой соответствующим образом замещенный 4-пиперидинил, могут быть получены с помощью восстановления соединения общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют значения, указанные выше, n=0 и R2 представляет собой соответствующим образом замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, полученный в соответствии со способом С.
Гидрирование происходит с помощью металлического катализатора, такого как палладий, платина или родий, на подложке, такой как уголь, оксид алюминия или сульфат бария, предпочтительно, палладий на угле, с начальным значением давления водорода, находящегося в интервале между 1 и 10 атмосферами, предпочтительно между 2 и 5 атмосферами, в растворителе, таком как метанол или этанол. Время реакции находится в диапазоне от 1 часа до 3 дней.
Полученный сульфонамид может быть выделен путем отфильтровывания катализатора и концентрирования фильтрата при пониженном давлении. Выделенный продукт может быть использован как таковой или он может быть очищен с помощью хроматографии или с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.
СПОСОБ Е
Фармакологически приемлемые соли соединений общей формулы (I) традиционно могут быть получены при взаимодействии с неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, азотная кислоты, или с органическими кислотами, такими как лимонная, малеиновая, фумаровая, винная кислоты или их производные, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, и так далее, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил или ацетон, и выделены с помощью обычных способов осаждения или кристаллизации соответствующих солей.
Во время любого из описанных путей синтеза или при получении используемых промежуточных соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в некоторых из используемых молекул. Это может быть осуществлено с помощью обычных защитных групп, таких как описаны в уровне техники [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последней стадии с помощью известных способов.
Изобретение обеспечивает получение фармацевтических композиций, которые содержат в дополнение к приемлемому фармацевтическому наполнителю, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей. Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I) и его физиологически приемлемых солей при получении лекарственных средств, имеющих антагонистическую активность по отношению к 5НТ6 рецептору серотонина, полезных для профилактики или лечения различных заболеваний центральной нервной системы, и, в частности, беспокойства, депрессии, когнитивного расстройства памяти и процессов, связанных со старческим слабоумием и рядом других слабоумий, в которых преобладает дефицит узнавания, психозы, инфантильный гиперкинез (ADHD, дефицит внимания/ гиперфункциональное расстройство) и других заболеваний, связанных с 5-НТ6 рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.
Следующие примеры демонстрируют получение новых соединений в соответствии с изобретением. Также описаны сродство к 5НТ6 рецептору серотонина и галеновы составы, приемлемые для соединений в соответствии с настоящим изобретением. Примеры, представленные ниже, приведены только для целей иллюстрации и не должны так или иначе ограничить область изобретения.
СПОСОБ А
Пример 7. Получение N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфонамида
К раствору 3,05 г (15 ммоль) 5-амино-3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индола в 100 мл пиридина добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 4,21 г (15 ммоль) 5-хлор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида в 20 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем ее выпаривают досуха, слегка подщелачивают разбавленным аммиаком и растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, отделяют и высушивают над прокаленным сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривают досуха и полученное твердое вещество повторно промывают этиловым эфиром, что дает на выходе 5,5 г (82%) N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 226-227°С.
СПОСОБ В
Пример 26. Получение N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-этилнафтален-2-сульфонамида
Смесь 285 мг (0,7 ммоль) N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-2-сульфонамида (пример 17) и 80 мг (0,7 ммоль) трет-бутоксида калия в 3 мл ДМСО перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 105 мг (0,7 ммоль) этилиодида, и раствор оставляют перемешиваться в течение 3 часов. Добавляют воду, и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический раствор выпаривают досуха, и полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористого метилена /метанола/аммиака, получая на выходе N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-этилнафтален-2-сульфонамид в виде твердого вещества с температурой плавления = 49-50°С.
СПОСОБ С
Пример 18. Получение N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида
К раствору 712 мг (13,2 ммоль) метоксида натрия в 100 мл метанола добавляют 850 мг (2,64 ммоль) N-[1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида, затем 596 мг (5,28 ммоль) 1-метил-4-пиперидона, и полученный раствор нагревают до кипения в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористого метилена /метанола/аммиака, что дает на выходе 573 мг (52%) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 244-245°С.
СПОСОБ D
Пример 12. Получение N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида
К раствору 417 мг (1 ммоль) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в 50 мл метанола добавляют 100 мг 5% палладия на угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при начальном давлении водорода 3 атмосферы в течение 20 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырой продукт, смешивают с этиловым эфиром, получая на выходе 272 мг (65%) N-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 254-256°С.
СПОСОБ Е
Пример 3. Получение гидрохлорида N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида
1,05 г (2,5 ммоль) N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида (пример 2) растворяют в 10 мл этанола и добавляют 0,6 мл 4,2 N раствора соляной кислоты в этаноле. Реакционной смеси дают возможность кристаллизоваться при комнатной температуре. Получают гидрохлорид N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]нафтален-1-сульфонамида в виде твердого вещества с температурой плавления = 255-257°С.
Температура плавления и спектроскопические данные для идентификации некоторых соединений, как объекта настоящего изобретения, приведены в следующей таблице:
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
СВЯЗЫВАНИЕ С 5НТ6 РЕЦЕПТОРОМ СЕРОТОНИНА
Клеточные мембраны НЕК-293 клеток, экспрессирующие рекомбинантный 5НТ6 рецептор человека, были получены с помощью техники рецепторной биологии. В указанных мембранах концентрация рецептора составляет 2,18 пмоль/мг белка, и концентрация белка составляет 9,17 мг/мл. Экспериментальный протокол составляют по методу В.L.Roth et at. [В.L. Roth, S.С. Craigo, M.S. Choudhary, A. Uluer, F.J. Monsma, Y. Shen, H.Y. Meltzer, D.R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] с небольшими изменениями. Коммерческую мембрану разбавляют (1:40 разбавление) связующим буфером: 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA (рН 7,4). Используемый радиолиганд представляет собой [3H]-LSD в концентрации 2,7 нМ с окончательным объемом 200 мкл. Инкубирование инициировано путем добавления 100 мкл мембранной суспензии (≈22,9 мкг мембранного белка) и проводится в течение 60 минут при температуре 37°С. Инкубирование заканчивают быстрой фильтрацией в Brandel Cell Harvester через стекловолоконные фильтры, изготовленные фирмой Schleicher & Schuell GF 3362, обработанные 0,5% раствором полиэтиленимина. Фильтры промывают трижды по три миллилитра буфера Tris-HCl 50 мМ рН 7,4. Фильтры перемещают в колбы, и в каждую колбу добавляют по 5 мл Ecoscint Н жидкого коктейля сцинтилляции. Дают возможность достигнуть равновесия в колбах в течение нескольких часов перед подсчетом с помощью счетчиков сцинтилляции Wallac Winspectral 1414. Неспецифическое сродство определяют в присутствии 100 мкм серотонина. Испытания проводят трижды. Константы ингибирования (Кi, нМ) рассчитывают, используя анализ нелинейной регрессии, при помощи программы EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]. В следующей таблице приведены результаты сродства для некоторых соединений настоящего изобретения.
Таблица
Пример % ингибирования 10-6 М Кi (нМ)
1 98.1±4.0 0.28
3 96.6±5.2 3.5
4 96.2±0.6 9.3
5 101.2±0.1 1.0
6 97.6±1.8 8.7
7 103.0±7.9 0.13
8 94.5±7.0 0.76
9 96.8±3.7 2.2
11 101.3 0.98
13 98.3 4.7
14 95.7±3.4 24.3
15 97.4±0.8 6.8
16 94.4±8.6 21.2
17 102.0 5.3
Ежедневная доза при лечении человека находится в интервале 1 миллиграмм - 500 миллиграммов продукта, который можно вводить однократно или многоразово. Композиции получают в формах, совместимых с используемым путем введения, типа таблеток, пилюль в сладких облатках, капсул, свечей, растворов или суспензий. Эти композиции готовят с помощью известных способов, и они содержат от 1 до 60 мас.% активного ингредиента (соединения общей формулы I) и 40-99 мас.% подходящего фармацевтического эксципиента, совместимого с активным ингредиентом и физической формой композиции. В примере приведена формула таблетки, содержащей продукт по изобретению:
Пример состава таблетки:
Пример 1 5 мг
Лактоза 60 мг
Кристаллическая целлюлоза 25 мг
К 90 повидон 5 мг
Пептидированный крахмал 3 мг
Коллоидный диоксид кремния 1 мг
Стеарат магния 1 мг
Общий вес таблетки 100 мг
Способ С. Получение N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида.
К раствору 712 мг (13,2 ммоль) метоксида натрия в 100 мл метанола добавляют 852 мг (2,64 ммоль) N-[1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида с последующим добавлением 596 мг (5,28 ммоль) 1-метил-4-пиперидона, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/метанол/аммиак, с получением 552 мг (50%) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида в виде твердого вещества.
Способ D. Получение N-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида.
К раствору 418 мг (1 ммоль) N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида в 50 мл метанола добавляют 100 мг 5% палладия на угле. Смесь гидрогенизируют при комнатной температуре при давлении водорода 3 атм в течение 20 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении для обеспечения неочищенного препарата, который суспендируют в этилацетате, с получением 256 мг (61%) N-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида в виде твердого вещества.

Claims (10)

1. Производное сульфонамида общей формулы (I)
Figure 00000060
где А представляет собой заместитель, выбранный из
5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенных 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, азота или серы;
бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C1-C4 алкильным радикалом;
R1 представляет собой водород, C1-C4 алкильный или бензильный радикал;
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 представляет собой -NR4R5 или группу формулы
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-C4 алкил,
или одна из его физиологически приемлемых солей.
2. Соединение по п.1, выбранное из
[1] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[6]] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,
[7] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[9] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,
[10] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[11] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидгидрохлорида,
[14] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлортиофен-2-сульфонамида,
[16] N-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,
[19] N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)метил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[20] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-(2-пиридил)тиофен-2-сульфонамида,
[21] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамида,
[22] N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]хинолин-8-сульфонамида,
[27] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[30] N-[3-диметиламинометил-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[32] N-[3-(2-дипропиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[33] N-[3-(2-дибутиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[38] N-[3-(октагидроиндолизин-7-ил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[39] N-[3-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-6-хлоримидазо[2,1-b]тиазол-5-сульфонамида,
[43] N-[3-(3-диэтиламинопропил)-1Н-индол-5-ил]-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[44] N-{3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамида,
[50] N-{3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}хинолин-8-сульфонамида.
3. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия соединения общей формулы (II) или одного из его соответствующим образом защищенных производных
Figure 00000072
где А имеет значение, указанное для общей формулы (I) и Х представляет собой приемлемую уходящую группу, включая атом галогена, в частности хлор;
с 5-аминоиндолом общей формулы (III) или одним из его соответствующим образом защищенных производных
Figure 00000073
где n, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для общей формулы (I),
с получением соответствующего сульфонамида и при необходимости последующим удалением защитных групп.
4. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, где R1, R2, R4, n и А имеют значения, указанные в п.1 и R3 представляет собой C1-C4алкил, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия соединения общей формулы (I), где R1, R2, R4, n и А имеют значения, указанные в п.1, и R3 представляет собой атом водорода, с C1-C4 алкилгалоидом или диалкилсульфатом.
5. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, где R1, R3, и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R2 представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильный радикал, замещенный в положении 1 радикалом R1, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R3 представляет собой атом водорода, с 4-пиперидоном, замещенным в положении 1 радикалом R1.
6. Способ получения производного сульфонамида общей формулы (I) по п.1, где R1, R3, и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R2 представляет собой 4-пиперидинильный радикал, замещенный в положении 1 радикалом R1, отличающийся тем, что проводят восстановление соединения общей формулы (I), где R1, R3 и А имеют значения, указанные в п.1, n=0 и R2 представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильный радикал, замещенный в положении 1 радикалом R1.
7. Способ получения физиологически приемлемой соли соединения общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения общей формулы (I) с неорганической или органической кислотой в подходящем растворителе.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ6 рецептора серотонина, характеризующаяся тем, что она содержит в дополнение к фармацевтически приемлемым эксципиентам, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей по п.1 или 2.
9. Соединение по п.1 для профилактики или лечения беспокойства, депрессии, когнитивного нарушения памяти и процессов, связанных со старческим слабоумием и рядом других слабоумий, в которых преобладает дефицит узнавания, психозов, инфантильного гиперкинеза (ADHD, дефицит внимания (гиперфункциональное расстройство) и других заболеваний, опосредованных 5-НТ6 рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.
10. Применение производного сульфонамида общей формулы (I)
Figure 00000074
где А представляет собой заместитель, выбранный из
5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома кислорода, азота или серы;
бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C1-C4 алкильным радикалом;
R1 представляет собой водород, C1-C4 алкильный или бензильный радикал;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 представляет собой -NR4R5 или группу формулы
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-C4 алкил,
или одной из его физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения беспокойства, депрессии, когнитивного нарушения памяти и процессов, связанных со старческим слабоумием и рядом других слабоумий, в которых преобладает дефицит узнавания, психозов, инфантильного гиперкинеза (ADHD, дефицита внимания, гиперфункционального расстройства) и других заболеваний, опосредованных 5-НТ6 рецептором серотонина у млекопитающих, включая человека.
RU2004117850/04A 2001-11-14 2002-11-08 Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств RU2293082C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200102517A ES2187300B1 (es) 2001-11-14 2001-11-14 Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ESP200102517 2001-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004117850A RU2004117850A (ru) 2005-11-20
RU2293082C2 true RU2293082C2 (ru) 2007-02-10

Family

ID=8499446

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004117850/04A RU2293082C2 (ru) 2001-11-14 2002-11-08 Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств
RU2005136355/04A RU2005136355A (ru) 2001-11-14 2005-11-22 Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005136355/04A RU2005136355A (ru) 2001-11-14 2005-11-22 Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Country Status (33)

Country Link
US (4) US7105515B2 (ru)
EP (2) EP1666462B1 (ru)
JP (2) JP4416505B2 (ru)
KR (1) KR20040071685A (ru)
CN (1) CN1271052C (ru)
AR (1) AR037288A1 (ru)
AT (2) ATE319684T1 (ru)
BR (1) BR0214243A (ru)
CA (1) CA2466965C (ru)
CO (1) CO5590895A2 (ru)
CY (1) CY1105362T1 (ru)
DE (2) DE60232029D1 (ru)
DK (1) DK1445252T3 (ru)
EC (1) ECSP045105A (ru)
ES (4) ES2187300B1 (ru)
HR (1) HRP20040429B1 (ru)
HU (1) HUP0402317A2 (ru)
IL (2) IL161885A0 (ru)
IS (2) IS7263A (ru)
MA (1) MA27093A1 (ru)
MX (1) MXPA04004601A (ru)
NO (1) NO20042478L (ru)
NZ (2) NZ543393A (ru)
PL (1) PL373894A1 (ru)
PT (2) PT1445252E (ru)
RS (1) RS41104A (ru)
RU (2) RU2293082C2 (ru)
SG (1) SG146442A1 (ru)
SI (1) SI1445252T1 (ru)
TW (1) TWI275585B (ru)
UA (1) UA78252C2 (ru)
WO (1) WO2003042175A1 (ru)
ZA (1) ZA200404073B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2313002T3 (es) * 2003-05-09 2009-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos.
ES2228268B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2222832B1 (es) * 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222829B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2228267B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2222830B1 (es) * 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
PL1704154T3 (pl) * 2004-01-02 2009-10-30 Suven Life Sciences Ltd Nowe indeno[2,1a]indeny i izoindolo[2,1-a]indole
ES2246721B1 (es) * 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
JP5833804B2 (ja) * 2005-04-13 2015-12-16 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
JP5026690B2 (ja) * 2005-11-21 2012-09-12 株式会社ジャパンディスプレイイースト 表示装置
CN101374808B (zh) * 2006-01-24 2011-05-25 伊莱利利公司 孕酮受体的吲哚磺酰胺调节剂
EP1837332A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their preparation and use in medicaments
AU2007240078B2 (en) * 2006-04-13 2013-07-25 Neuraxon, Inc. 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
EP1902733A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
EP1953153A1 (en) 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
EP1953141A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Aryl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
EP2018861A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
ATE495737T1 (de) * 2007-08-01 2011-02-15 Esteve Labor Dr Kombination von mindestens zwei 5-ht6-liganden
EP2036888A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-18 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Naphthyl-substituted sulfonamides
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT
KR20100103799A (ko) * 2007-11-16 2010-09-28 네우렉슨 인코포레이티드 내장통을 치료하기 위한 인돌 화합물 및 방법
EP2219449A4 (en) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State METHOD FOR THE TREATMENT OF EXPOSURE TO DAMAGING
EP2116547A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-imidazo(2, 1-b) thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-TH6 ligands
EP2116546A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
GEP20186876B (en) * 2013-08-02 2018-07-10 Pfizer Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1601070A (en) * 1966-08-29 1970-08-10 Sulphamidotryptamines
EP0733628A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-25 Eli Lilly And Company 5-Substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
WO1998046570A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-ht1f agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6380201B1 (en) * 1997-08-05 2002-04-30 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1601070A (en) * 1966-08-29 1970-08-10 Sulphamidotryptamines
EP0733628A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-25 Eli Lilly And Company 5-Substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
WO1998046570A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-ht1f agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1666462A1 (en) 2006-06-07
US7176200B2 (en) 2007-02-13
IS8698A (is) 2007-12-05
DE60209779D1 (de) 2006-05-04
IL161885A0 (en) 2005-11-20
ECSP045105A (es) 2004-07-23
JP2005513016A (ja) 2005-05-12
ATE319684T1 (de) 2006-03-15
HRP20040429B1 (hr) 2007-10-31
PL373894A1 (en) 2005-09-19
ES2322068T3 (es) 2009-06-16
SG146442A1 (en) 2008-10-30
MXPA04004601A (es) 2004-08-13
IS7263A (is) 2004-05-13
ES2187300B1 (es) 2004-06-16
US20030191124A1 (en) 2003-10-09
DK1445252T3 (da) 2006-06-19
CN1271052C (zh) 2006-08-23
US20060258653A1 (en) 2006-11-16
ZA200404073B (en) 2006-05-31
EP1445252B1 (en) 2006-03-08
IL193234A0 (en) 2009-02-11
WO2003042175A1 (es) 2003-05-22
SI1445252T1 (sl) 2006-06-30
US20050032791A1 (en) 2005-02-10
AR037288A1 (es) 2004-11-03
CA2466965C (en) 2011-09-06
NZ543393A (en) 2007-04-27
HK1070053A1 (en) 2005-06-10
PT1666462E (pt) 2009-05-07
US20070167448A1 (en) 2007-07-19
DE60232029D1 (de) 2009-05-28
BR0214243A (pt) 2004-12-21
US7452881B2 (en) 2008-11-18
CY1105362T1 (el) 2010-03-03
RU2005136355A (ru) 2007-05-27
ES2249129B2 (es) 2007-08-16
RS41104A (sr) 2006-10-27
CN1599718A (zh) 2005-03-23
TW200407306A (en) 2004-05-16
TWI275585B (en) 2007-03-11
DE60209779T2 (de) 2006-11-16
JP5132649B2 (ja) 2013-01-30
ATE428694T1 (de) 2009-05-15
JP2009298819A (ja) 2009-12-24
HUP0402317A2 (hu) 2005-02-28
EP1666462B1 (en) 2009-04-15
US7105515B2 (en) 2006-09-12
JP4416505B2 (ja) 2010-02-17
ES2187300A1 (es) 2003-05-16
CA2466965A1 (en) 2003-05-22
ES2259387T3 (es) 2006-10-01
PT1445252E (pt) 2006-07-31
CO5590895A2 (es) 2005-12-30
NO20042478L (no) 2004-08-12
UA78252C2 (en) 2007-03-15
US7498328B2 (en) 2009-03-03
KR20040071685A (ko) 2004-08-12
RU2004117850A (ru) 2005-11-20
ES2249129A1 (es) 2006-03-16
MA27093A1 (fr) 2004-12-20
NZ533136A (en) 2006-01-27
HRP20040429A2 (en) 2005-06-30
EP1445252A1 (en) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5132649B2 (ja) スルホンアミド誘導体類と、その製造方法及び医薬としての応用
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
JP2007500168A (ja) １−スルホニルインドール誘導体、それらの調製及び５−ｈｔ６リガンドとしてのそれらの使用
RU2688161C2 (ru) Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение
US20050065202A1 (en) Use of sulphonamide derivatives for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
CN100518736C (zh) 吲哚-4磺酰胺衍生物,它们的制备及其作为5-ht-6调节剂的用途
EP2016943B1 (en) Substituted tetrahydro-quinoline-sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
KR20060036457A (ko) 인돌-7 술폰아미드 유도체, 그것의 제조법 및 그것의조절제로서의 5-에이치티-6의 용도
CN100441180C (zh) 磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗食物摄取性疾病的药物中的用途
HK1070053B (en) Sulphonamide derivatives, the preparation thereof and the application of same as medicaments
MXPA05012052A (en) Use of sulphonamide derivatives for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081109