RU2314830C2 - Введение терапевтических вирусов - Google Patents

Введение терапевтических вирусов Download PDF

Info

Publication number
RU2314830C2
RU2314830C2 RU2005101351/14A RU2005101351A RU2314830C2 RU 2314830 C2 RU2314830 C2 RU 2314830C2 RU 2005101351/14 A RU2005101351/14 A RU 2005101351/14A RU 2005101351 A RU2005101351 A RU 2005101351A RU 2314830 C2 RU2314830 C2 RU 2314830C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
virus
pfu
dose
patient
desensitizing
Prior art date
Application number
RU2005101351/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005101351A (ru
Inventor
Роберт М. ЛОРЕНС
Original Assignee
Веллстат Байолоджикс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Веллстат Байолоджикс Корпорейшн filed Critical Веллстат Байолоджикс Корпорейшн
Publication of RU2005101351A publication Critical patent/RU2005101351A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2314830C2 publication Critical patent/RU2314830C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/768—Oncolytic viruses not provided for in groups A61K35/761 - A61K35/766
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
    • C12N2760/18132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
    • C12N2760/18151—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к способу введения терапевтического вируса индивидууму за один или более циклов. В один цикл вводят последовательно одну или более десенсибилизирующих доз вируса с последующим введением одной или более увеличенных доз вируса. При этом вирус представляет собой вирус отрицательно-нитевой РНК. Количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе составляет большее количество, чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе. Количество вируса в каждой из одной или более увеличенных доз выше, чем количество вируса в каждой из десенсибилизирующих доз. Предлагаемое изобретение обеспечивает минимизацию отрицательных побочных эффектов при введении терапевтических вирусов. 19 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Терапевтические вирусы (или онколитические вирусы, или репликационно-некомпетентные вирусы для генной терапии) используются для лечения рака и других заболеваний (Kirn, et al., Trends Mol. Med., 8(4) (Suppl.): S68-S73, 2002 (обзор)). Однако введение терапевтических вирусов связано с определенными токсическими эффектами, ограничивающими количество вируса, которое можно ввести (Pecora, et al., J. Clin. Oncol. (May 2002) 20(9): 2251-2266).
Введение десенсибилизирующей дозы онколитического вируса перед более высокими последующими дозами раскрыто в WO 00/62735 (стр.35-36). См. также Pecora, et al., J. Clin. Oncol. (May 2002) 20(9): 2251-2266; и Bergsland, et al., J. Clin. Oncol. (May 2002) 20(9): 2220-2222.
Введение онколитических вирусов с использованием внутривенного насоса, шприцевого насоса, внутривенной капельницы или медленной инъекции в течение периода от 4 мин до 24 ч, например в течение периода от 20 до 60 мин, раскрыто в WO 00/62735 (стр.36, строки 16-19).
Было бы желательно найти средство дальнейшей минимизации таких отрицательных побочных эффектов. Минимизация побочных эффектов ценна сама по себе, а также ввиду того, что это смогло бы обеспечить возможность введения более высоких доз терапевтического вируса, а при таких более высоких дозах - возможность улучшенного терапевтического эффекта.
Сущность изобретения
Изобретение предоставляет способ введения терапевтического вируса индивидууму за один или более циклов, где, по меньшей мере, один цикл включает введение последовательно одной или более десенсибилизирующих доз вируса с последующим введением одной или более увеличенных доз вируса, причем: вирус представляет собой вирус с отрицательно-нитевой РНК; количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе составляет не менее чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе; и количество вируса в каждой из одной или более увеличенных доз выше, чем количество вируса в каждой из десенсибилизирующих доз.
Данное изобретение предоставляет способ введения дозы терапевтического вируса индивидууму, в котором: вирус представляет собой вирус с отрицательно-нитевой РНК; доза представляет собой первую дозу в цикле, включающем одну или более доз вируса; доза вводится в течение периода времени введения до 24 ч; и доза вводится со скоростью до 3,0×109 PFU (бляшкообразующих единиц) на 1 м2 площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.
Данное изобретение предоставляет способ введения дозы терапевтического вируса индивидууму, в котором: вирус представляет собой вирус с отрицательно-нитевой РНК; доза представляет собой вторую или последующую дозу в цикле, включающем одну или более доз вируса; доза вводится в течение периода времени введения до 24 ч; и доза вводится со скоростью до 5,0×1010 PFU на 1 м2 площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период проб в пределах периода времени введения.
Настоящее изобретение основано на данных о том, что токсичность терапевтического вируса, например мезогенного штамма вируса ньюкаслской болезни, можно уменьшить, по меньшей мере, двумя вводными десенсибилизирующими дозами вируса. Оно также основано на данных о том, что такую токсичность можно уменьшить ограничением скорости, с которой вводится вирус.
Подробное описание изобретения
Используемый в данном описании переходный термин «включающий» является открытым. Пункт формулы, использующий данный термин, может содержать элементы в дополнение к тем, которые указаны в таком пункте. Так, например, в пунктах формулы могут быть заявлены схемы лечения, которые могут также включать другие терапевтические средства или дозы терапевтических вирусов, конкретно не указанные в них, пока присутствуют указанные элементы или их эквивалент.
Используемый в настоящем описании термин "NDV" представляет собой аббревиатуру вируса ньюкаслской болезни. Используемый в настоящем описании термин "DLT" представляет собой аббревиатуру ограничивающей дозу токсичности. Используемый в настоящем описании термин «бляшкообразующая единица» (PFU) означает одну частицу инфекционного вируса. Используемый в настоящем описании термин "BPFU" означает миллиард PFU. Используемый в настоящем описании термин «РР» означает очищенный за счет образования бляшек. Так, например, РРМК107 означает очищенный образованием бляшек штамм МК107 вируса ньюкаслской болезни. Используемый в настоящем описании термин "PFU/м2", который представляет собой стандартную единицу для выражения дозировок, означает PFU на квадратный метр площади поверхности тела пациента. Используемый в настоящем описании термин «репликационно-компетентный» вирус относится к вирусу, который продуцирует инфекционное потомство в раковых клетках.
В соответствии со способами настоящего изобретения используемый терапевтический вирус может иметь низкую (лентогенную), умеренную (мезогенную) или высокую (велогенную) вирулентность. Уровень вирулентности определяется в соответствии с тестом среднего времени гибели (СВГ, MDT) на яйцах (Alexander, "Chapter 27: / Newcastle Disease" in Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3rd ed., Purchase, et al. Eds. (Kendall/Hunt, Iowa), page 117). Вирусы классифицируются тестом MDT как лентогенные (MDT >90 ч); мезогенные (MDT от 60 до 90 ч) и велогенные (MDT <60 ч).
В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения схему, включающую две или более десенсибилизирующие дозы с последующей одной или более увеличенных доз можно провести за один или более чем один цикл лечения. Предпочтительно такая схема десенсибилизации соблюдается, по меньшей мере, в течение первого цикла лечения, а предпочтительнее в течение всех циклов лечения.
В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения способ можно использовать с любым обычным способом лечения с использованием терапевтического вируса. Примеры таких способов лечения включают онколитические вирусы для лечения рака и использование вирусов при генной терапии, как описано, например, WO 94/25627, WO 00/62735, и Kirn, et al., Trends Mol. Med., 8(4) (Suppl.): S68-S73, 2002 (обзор). В одном варианте реализации способа вирус представляет собой репликационно-компетентный онколитический вирус. В более конкретном варианте реализации он представляет собой парамиксовирус, например вирус ньюкаслской болезни. При использовании репликационно-компетентного вируса ньюкаслской болезни предпочтителен мезогенный штамм. В другом варианте реализации онколитический вирус представляет собой рабдовирус, например вирус везикулярного стоматита.
Далее, в более специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, первая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1×108 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 3×108 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента. Далее, в более специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, вторая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 3×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,2×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента. Далее, в специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, увеличенные дозы составляют, по меньшей мере, 3×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 2,4×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 4,8×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 9,6×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,44×1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,96×1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения нет верхнего предела по количеству десенсибилизирующих доз, которые можно вводить. В специфических вариантах реализации изобретения количество введенных десенсибилизирующих доз составляет 2 или 3. Далее, в более специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, в которых вводятся, по меньшей мере, 3 дозы, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, третья десенсибизационная доза составляет, по меньшей мере, 3×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,2×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
В одном варианте реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения многоэтапную десенсибилизацию можно комбинировать с введением при контролируемой скорости данной дозы терапевтического вируса. Таким образом, в соответствии с одним вариантом реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения первую десенсибилизирующую дозу вводят в течение периода времени введения до 24 ч и вводят со скоростью до 3,0×109 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения. В прогрессивно более специфических вариантах реализации первую десенсибилизирующую дозу вводят со скоростью до 6,7×108 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения; или до 3,3×108 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения. В другом варианте реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения одну или более доз, выбранных из второй десенсибилизирующей дозы, последующую десенсибилизирующую дозу, если ее вводят, и увеличенную дозу вводят в течение периода времени введения менее чем 24 ч; и вводят со скоростью до 5,0×1010 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения. В более специфическом варианте реализации способа вторую десенсибилизирующую дозу, последующую десенсибилизирующую дозу или увеличенную дозу вводят в течение периода времени введения менее чем 24 ч; и вводят со скоростью до 2,0×1010 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.
В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе может быть равным или предпочтительно большим, чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе.
В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения терапевтический вирус можно вводить любым обычным путем, например теми, которые раскрыты в WO 00/62735. Предпочтительно внутривенное введение.
В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения индивидуум может представлять собой человека или млекопитающее, кроме человека.
В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, способ можно использовать с любым обычным способом лечения с использованием терапевтического вируса. Примеры таких способов лечения включают онколитические вирусы для лечения рака и использование вирусов в генной терапии, как описано, например, WO 94/25627, WO 00/62735, и Kirn, et al., Trends Mol. Med., 8(4) (Suppl.): S68-S73, 2002 (обзор). В одном варианте реализации способа вирус представляет собой репликационно-компетентный онколитический вирус. В более специфическом варианте реализации он представляет собой парамиксовирус, например вирус ньюкаслской болезни. При использовании репликационно-компетентного вируса ньюкаслской болезни, предпочтителен мезогенный штамм. В другом варианте реализации онколитический вирус представляет собой рабдовирус, например вирус везикулярного стоматита.
В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, терапевтический вирус можно вводить любым обычным путем, например теми, которые раскрыты в WO 00/62735. Предпочтительно внутривенное введение.
В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, индивидуум может представлять собой человека или млекопитающее, кроме человека.
В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, период времени введения составляет от 1 ч до 24 ч. В более частном варианте реализации период времени введения составляет от 3 ч до 24 ч.
Далее, в более специфических других вариантах реализации способа данного изобретения, в котором скорость введения первой дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, скорость первой дозы составляет до 6,7×108 PFU/м2 площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период в пределах периода времени введения; или до 3,3×108 PFU/м2 площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период в пределах периода времени введения. Далее, в других, более частных вариантах реализации способа данного изобретения, в которых скорость введения первой дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, количество вируса в первой дозе составляет, по меньшей мере, 1×108 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 3×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
В более частном дополнительном варианте реализации способа данного изобретения, в котором скорость введения второй или последующей дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, скорость второй и последующей дозы составляет до 2,0×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период в пределах периода времени введения. Дополнительно, в других более специфических вариантах реализации способа данного изобретения, в которых скорость введения второй или последующей дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, количество вируса во второй или последующей дозе составляет, по меньшей мере, 3×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 2,4×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 4,8×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 9,6×1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,44×1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,96×1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
Объем, а следовательно, концентрация для дозы терапевтического вируса в целом не имеет решающего значения. Тем не менее, при выборе объема скорость введения следует учитывать. Если объем слишком мал, его может быть трудно вводить в течение длительного периода времени. Когда введение должно происходить в течение периода времени 30 мин или более, было обнаружено, что удобно разводить дозы вируса до уровня менее чем 4,8×1010 PFU/м2 в 25-100 мл или даже больших объемах солевого раствора. Для доз вируса более чем 4,8×1010 PFU/м2 удобно разведение в 50-250 мл или даже больших объемах солевого раствора.
Изобретение будет лучше понятно при ссылке на следующие примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают представленное в настоящем описании изобретение. В следующих примерах используемый NDV представлял собой очищенный в трех циклах бляшкообразования, ослабленный (мезогенный) вариант штамма МК107 вируса ньюкаслской болезни, полнее описанный в международной патентной публикации WO 00/62735, опубликованной 26 октября 2000 г. (Pro-Virus, Inc.). Полные содержания WO 00/62735 и WO 94/25627 включены в настоящее описание в качестве ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Лечили взрослых людей с развившимися солидными опухолями, хорошим функциональным статусом и адекватной функцией рецепторов. РРМК107, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, как раскрыто в WO 00/62735, вводили внутривенно 3 раза/нед. в течение 1 нед., циклами каждые 4 недели. Пациентам вводили первоначальную десенсибилизирующую дозу 1,2×1010 PFU/м2, за которой следовали более высокие дозы в диапазоне от 2,4 до 9,6×1010 PFU/м2. Поэтому в данном подходе использовалась «Одноэтапная десенсибилизация». Дозы 2-3 были постоянными у каждого пациента, но возрастали по группам (табл.1). В данном примере первую дозу 1,2×1010 PFU/м2 вводили в течение 10 мин, дозы от 2,4 до 4,8×1010 PFU/м2 вводили в течение 10 мин и дозу 9,6×1010 PFU/м2 вводили в течение 10-20 мин.
Таблица 1
Уровни доз и количество пациентов по группам
Группа Доза 1 Дозы 2-3 Количество пациентов
1 1,2×1010 PFU/м2 2,4×1010 PFU/м2 4
2 1,2×1010 PFU/м2 4,8×1010 PFU/м2 3
3 1,2×1010 PFU/м2 7,2×1010 PFU/м2 5
4 1,2×1010 PFU/м2 9,6×1011 PFU/м2 12
Пример 2
Лечили взрослых людей с развившимися солидными опухолями, хорошим функциональным статусом и адекватной функцией рецепторов. РРМК107, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, как раскрыто в WO 00/62735, вводили внутривенно в течение 30 мин, 6 раз/2 нед., циклами через каждые 21 д. Исследовали 4 уровня доз. В каждой группе 1-я и 2-я дозы составили соответственно 1×1010 PFU/м2 и 1,2×1010 PFU/м2. Дозы 3-6 были постоянными у каждого пациента, но возрастали по группам, начиная с уровня 2,4×1010 PFU/м2 (табл.2). Поэтому в данном подходе использовалась «2-этапная десенсибилизация». Ограничивающую дозу токсичность (DLT) определяли как любую связанную с препаратом токсичность 3/4 степени, наблюдавшуюся в течение цикла 1.
Таблица 2
Уровни доз и количество пациентов по группам
Группа Доза 1 Доза 2 Дозы 3-6 Количество пациентов
1 1×109 PFU/м2 1,2×1010 PFU/м2 2,4×1010 PFU/м2 3
2 1×109 PFU/м2 1,2×1010 PFU/м2 4,8×1010 PFU/м2 3
3 1×109 PFU/м2 1,2×1010 PFU/м2 9,6×1010 PFU/м2 4
4 1×109 PFU/м2 1,2×1010 PFU/м2 1,2×1011 PFU/м2 3
Результаты: В исследование были включены 13 пациентов, страдающих раком (7 мужчин; средний возраст 58 лет; типы рака: 5 случаев рака толстой и прямой кишки; по 2 случая каждого из рака молочной железы, саркомы, рака яичников; по 1 случаю каждого из немелкоклеточного рака легких и анальной области). Токсичность первой дозы состояла в подобных гриппу симптомах, продолжавшихся <72 ч, которые все были 2-й или менее степени и были менее тяжелыми, чем симптомы, наблюдавшиеся при использовании одноэтапной десенсибилизации и первой дозы 1,2×1010 PFU/м2 (пример 1). Улучшенный профиль безопасности 2-этапной десенсибилизации, описанной в данном примере, лучше всего иллюстрируется табл.3 ниже, в которой сравнивается частота побочных явлений 3-й степени при использовании указанных 2 различных подходов. DLT не наблюдали. Среднее количество проведенных циклов лечения =2 (диапазон от <1 до 8). Из 10 пациентов, у которых можно было оценить реакцию, у 5 имелось стабильное течение заболевания и у 5 наблюдалось прогрессирование заболевания.
Таблица 3
Сравнение частоты побочных явлений 3-й степени (тяжелых), наблюдавшихся у пациентов, у которых проводили двухэтапную десенсибилизацию примера 2 в сравнении с одноэтапной десенсибилизацией примера 1
Побочное явление Частота явлений 3 степени (тяжелых)
  Двухэтапная десенсибилизация
(N=13 пациентов, пример 2)		 Одноэтапная десенсибилизация
(N=24 пациента, пример 1)
Усталость 0% 38%
Лихорадка 0% 13%
Тошнота 0% 8%
Рвота 0% 8%
Пример 3
Лечили взрослых людей с развившимися солидными опухолями, хорошим функциональным статусом и адекватной функцией рецепторов. РРМК107, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, как раскрыто в WO 00/62735, вводили внутривенно 6 раз/2 нед., циклами через каждые 21 д. Первую дозу вводили в течение 3 ч, а последующие дозы вводили в течение 1 ч. В данный пример включены 3 различных уровня доз. При каждом уровне дозы 1-я доза представляла собой десенсибилизирующую дозу для более высоких доз. Дозы 2-6 были постоянными у каждого пациента (табл.4). Поэтому в данном подходе используется «одноэтапная десенсибилизация».
Таблица 4
Уровни доз
Уровень дозы Доза 1 Время введения для 1-й дозы Дозы 2-6 Время введения для доз 2-6
1 1,2×1010 PFU/м2 3 ч 2,4×1010 PFU/м2 1 ч
2 2,4×1010 PFU/м2 3 ч 4,8×1010 PFU/м2 1 ч
3 2,4×1010 PFU/м2 3 ч 1,2×1011 PFU/м2 1 ч

Claims (20)

1. Способ введения терапевтического вируса индивидууму за один или более циклов, где, по меньшей мере, один цикл включает введение последовательно одной или более десенсибилизирующих доз вируса с последующим введением одной или более увеличенных доз вируса, причем
вирус представляет собой вирус отрицательно-нитевой РНК;
количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе составляет большее количество, чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе; и количество вируса в каждой из одной или более увеличенных доз выше, чем количество вируса в каждой из десенсибилизирующих доз.
2. Способ по п.1, в котором вирус представляет собой репликационно-компетентный онколитический вирус.
3. Способ по п.2, в котором онколитический вирус представляет собой парамиксовирус.
4. Способ по п.3, в котором парамиксовирус представляет собой вирус ньюкаслской болезни.
5. Способ по п.4, в котором вирус представляет собой мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни.
6. Способ по п.5, в котором первая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1·109 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
7. Способ по п.5, в котором вторая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1,2·10 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
8. Способ по п.5, в котором увеличенные дозы составляют, по меньшей мере, 1,96·1011 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
9. Способ по п.5, в котором количество введенных десенсибилизирующих доз составляет две.
10. Способ по п.5, в котором количество введенных десенсибилизирующих доз составляет, по меньшей мере, три.
11. Способ по п.10, в котором третья десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1,2·1010 PFU/м2 площади поверхности тела пациента.
12. Способ по п.5, в котором первую десенсибилизирующую дозу
водят в течение периода времени введения до 24 ч; и
вводят со скоростью до 3,0·109 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.
13. Способ по п.12, в котором скорость составляет до 3,3·108 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.
14. Способ по п.5, в котором одну или более доз, выбранных из второй десенсибилизирующей дозы, любой последующей десенсибилизирующей дозы и увеличенной дозы
вводят в течение периода времени введения менее чем 24 ч; и
вводят со скоростью до 5,0·1010 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.
15. Способ по п.14, в котором скорость составляет до 2,0·1010 PFU/м2 поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.
16. Способ по п.2, в котором онколитический вирус представляет собой рабдовирус.
17. Способ по п.16, в котором рабдовирус представляет собой вирус везикулярного стоматита.
18. Способ по п.1, в котором вирус вводят индивидууму внутривенно.
19. Способ по п.1, в котором индивидуум представляет собой человека.
20. Способ по п.1, в котором индивидуум представляет собой млекопитающее, исключая человека.
RU2005101351/14A 2002-06-21 2003-05-22 Введение терапевтических вирусов RU2314830C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39063202P 2002-06-21 2002-06-21
US60/390,632 2002-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005101351A RU2005101351A (ru) 2005-08-10
RU2314830C2 true RU2314830C2 (ru) 2008-01-20

Family

ID=30000590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005101351/14A RU2314830C2 (ru) 2002-06-21 2003-05-22 Введение терапевтических вирусов

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20050220818A1 (ru)
EP (2) EP2266601A1 (ru)
JP (1) JP2006511450A (ru)
AU (1) AU2003243307B2 (ru)
CA (1) CA2489523A1 (ru)
IL (1) IL165860A0 (ru)
MX (1) MXPA04012881A (ru)
NZ (1) NZ537255A (ru)
RU (1) RU2314830C2 (ru)
WO (1) WO2004000209A2 (ru)
ZA (1) ZA200410229B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2379055C1 (ru) * 2008-04-30 2010-01-20 Виктор Владимирович Кешелава Способ лечения онкологических заболеваний

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070207149A1 (en) 2004-04-27 2007-09-06 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses and camptothecins
US7767200B2 (en) 2005-07-14 2010-08-03 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins
ES2380289T3 (es) 2009-11-30 2012-05-10 United Cancer Research Institute Nuevo clon del virus de la enfermedad de Newcastle, su fabricación y aplicación en el tratamiento médico del cáncer
WO2013052915A2 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genelux Corporation Method for detecting replication or colonization of a biological therapeutic
US20140087362A1 (en) 2012-03-16 2014-03-27 Aladar A. Szalay Methods for assessing effectiveness and monitoring oncolytic virus treatment
WO2013158265A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Genelux Corporation Imaging methods for oncolytic virus therapy
US20140140959A1 (en) 2012-10-05 2014-05-22 Aladar A. Szalay Energy Absorbing-Based Diagnostic and Therapeutic Methods Employing Nucleic Acid Molecules Encoding Chromophore-Producing Enzymes
US10238700B2 (en) 2014-01-02 2019-03-26 Genelux Corporation Oncolytic virus adjunct therapy with agents that increase virus infectivity
BR112017007765B1 (pt) 2014-10-14 2023-10-03 Halozyme, Inc Composições de adenosina deaminase-2 (ada2), variantes do mesmo e métodos de usar o mesmo
WO2017181152A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
MX2018012472A (es) 2016-04-15 2019-08-12 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras variantes de ligando icos y sus usos.
US11471488B2 (en) 2016-07-28 2022-10-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022946A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018075978A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Alpine Immune Sciences, Inc. Secretable variant immunomodulatory proteins and engineered cell therapy
CN110546265A (zh) 2017-02-09 2019-12-06 因达普塔治疗公司 工程化自然杀伤(nk)细胞及其组合物和方法
EP3596116B1 (en) 2017-03-16 2023-09-06 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-l1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
SG11201907769XA (en) 2017-03-16 2019-09-27 Alpine Immune Sciences Inc Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
KR20190141146A (ko) 2017-03-16 2019-12-23 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-l2 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도
BR112020007542A2 (pt) 2017-10-18 2020-12-01 Alpine Immune Sciences, Inc. proteínas imunomoduladoras ligantes de icos variantes e composições e métodos relacionados
AU2019205273B2 (en) 2018-01-03 2024-04-04 Alpine Immune Sciences, Inc. Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
EA202000353A1 (ru) 2018-06-04 2022-01-14 Калиди Биотерапьютикс, Инк. Основанные на клетках носители для потенциализации вирусной терапии
US11505782B2 (en) 2018-06-04 2022-11-22 Calidi Biotherapeutics, Inc. Cell-based vehicles for potentiation of viral therapy
WO2019241758A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11242528B2 (en) 2018-08-28 2022-02-08 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
CA3116192C (en) 2018-11-06 2025-09-23 Calidi Biotherapeutics (Nevada), Inc. IMPROVED SYSTEMS FOR CELL-MEDIATED ONCOLYTIC VIRAL THERAPY
EP3884041A2 (en) 2018-11-21 2021-09-29 Indapta Therapeutics, Inc. Methods for expansion of natural killer (nk) cell subset and related compositions and methods
CA3120868A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd86 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
JP2022524951A (ja) 2019-02-27 2022-05-11 アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド 腫瘍、腫瘍常在免疫細胞および腫瘍微小環境にコロニー形成するよう操作した免疫刺激性細菌
US12024709B2 (en) 2019-02-27 2024-07-02 Actym Therapeutics, Inc. Immunostimulatory bacteria engineered to colonize tumors, tumor-resident immune cells, and the tumor microenvironment
AU2021258194A1 (en) 2020-04-22 2022-11-24 Indapta Therapeutics, Inc. Natural killer (NK) cell compositions and methods for generating same
WO2021258008A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Immunacor Llc Compositions and methods for treating and preventing viral infection
WO2022147480A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Ansun Biopharma, Inc. Oncolytic virus encoding sialidase and multispecific immune cell engager

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906092A (en) * 1971-11-26 1975-09-16 Merck & Co Inc Stimulation of antibody response
RU2162342C2 (ru) * 1993-10-25 2001-01-27 Кэнджи Инк. Рекомбинантный аденовирусный вектор и способы его применения
US6348197B1 (en) * 1996-12-17 2002-02-19 American Home Products Corporation In ovo vaccination against Newcastle Disease
WO2000062735A3 (en) * 1999-04-15 2003-11-27 Pro Virus Inc Treatment of neoplasms with viruses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2161671A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Robert M. Lorence Methods of treating and detecting cancer using viruses
CN101618049A (zh) * 1997-10-09 2010-01-06 威尔斯塔特生物公司 使用病毒来治疗赘生物
US7470426B1 (en) * 1997-10-09 2008-12-30 Wellstat Biologics Corporation Treatment of neoplasms with viruses
US6024961A (en) * 1997-11-14 2000-02-15 Washington University Recombinant avirulent immunogenic S typhi having rpos positive phenotype
US20050074901A1 (en) * 2002-02-13 2005-04-07 John Castracane Methods and assays for detecting and quantifying the human p53 inducible gene protein
CA2502890A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-27 Wellstat Biologics Corporation Treating carcinoid neoplasms with therapeutic viruses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906092A (en) * 1971-11-26 1975-09-16 Merck & Co Inc Stimulation of antibody response
RU2162342C2 (ru) * 1993-10-25 2001-01-27 Кэнджи Инк. Рекомбинантный аденовирусный вектор и способы его применения
US6348197B1 (en) * 1996-12-17 2002-02-19 American Home Products Corporation In ovo vaccination against Newcastle Disease
WO2000062735A3 (en) * 1999-04-15 2003-11-27 Pro Virus Inc Treatment of neoplasms with viruses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RING CJ, Cytolytic viruses as potential anti-cancer agents, J Gen ViroL, 2002, Mar, p.491-502. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2379055C1 (ru) * 2008-04-30 2010-01-20 Виктор Владимирович Кешелава Способ лечения онкологических заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003243307B2 (en) 2010-04-01
AU2003243307A1 (en) 2004-01-06
EP1539230A4 (en) 2007-10-31
WO2004000209A3 (en) 2005-03-03
US20090180993A1 (en) 2009-07-16
MXPA04012881A (es) 2005-07-05
CA2489523A1 (en) 2003-12-31
IL165860A0 (en) 2006-01-15
WO2004000209A2 (en) 2003-12-31
EP1539230A2 (en) 2005-06-15
NZ537255A (en) 2009-04-30
EP2266601A1 (en) 2010-12-29
ZA200410229B (en) 2006-07-26
JP2006511450A (ja) 2006-04-06
US20050220818A1 (en) 2005-10-06
RU2005101351A (ru) 2005-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2314830C2 (ru) Введение терапевтических вирусов
AU699487B2 (en) Methods of treating and detecting cancer using viruses
CN1332712C (zh) 肿瘤消解病毒疗法
JP2013047276A (ja) ウイルスおよびカンプトテシン類を使用する癌の処置
Li et al. Therapeutic effects of a fusogenic newcastle disease virus in treating head and neck cancer
RU2571925C2 (ru) Метапневмовирус птиц в онколизисе
US9623096B2 (en) Virally infected hematopoietic cells and uses thereof
Worthington et al. Effectiveness of an interferon stimulator in immunosuppressed mice
Santoro et al. The relationship between prostaglandins and virus replication: endogenous prostaglandin synthesis during infection and the effect of exogenous PGA on virus production in different cell lines and in persistently infected cells
CN111184738B (zh) 一种二嵌段共聚物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用、药物组合物
AU2004266102B2 (en) Anti-cancer virus desensitization method
Mahmoud et al. Reconstruction of the Oncolytic Maraba MG1 Virus from a Fully Synthetic DNA Genome
CN101116662B (zh) 槐果碱在制备治疗腺病毒引起炎症的药物中的应用
Padnos et al. Inhibition of mouse tumors and viruses by the MP strain of LCM virus
Pusateri Nonspecific inhibition of encephalomyocarditis virus replication by immune interferon released from unstimulated cells of mice sensitized with nonviable Mycobacterium tuberculosis
HK1067983A (en) Compositions for treating cancer using viruses
CN101134035A (zh) 槐果碱在制备治疗由流感乙型病毒引起炎症的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130523