RU2361609C2 - Композиции, включающие антигены neisseria meningitidis из серогрупп в и с и дополнительный антиген - Google Patents

Композиции, включающие антигены neisseria meningitidis из серогрупп в и с и дополнительный антиген Download PDF

Info

Publication number
RU2361609C2
RU2361609C2 RU2002117307/13A RU2002117307A RU2361609C2 RU 2361609 C2 RU2361609 C2 RU 2361609C2 RU 2002117307/13 A RU2002117307/13 A RU 2002117307/13A RU 2002117307 A RU2002117307 A RU 2002117307A RU 2361609 C2 RU2361609 C2 RU 2361609C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
protein
nmc
nmb
neisseria meningitidis
immunogenic
Prior art date
Application number
RU2002117307/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002117307A (ru
Inventor
Марция Моника ДЖУЛИАНИ (IT)
Марция Моника ДЖУЛИАНИ
Марияграция ПИЦЦА (IT)
Марияграция ПИЦЦА
Рино РАППУОЛИ (IT)
Рино РАППУОЛИ
Original Assignee
Новартис Вэксинс Энд Диагностикс С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Вэксинс Энд Диагностикс С.Р.Л. filed Critical Новартис Вэксинс Энд Диагностикс С.Р.Л.
Publication of RU2002117307A publication Critical patent/RU2002117307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2361609C2 publication Critical patent/RU2361609C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Предложена композиция, обладающая иммуногенной активностью в отношении серогрупп В и С Neisseria meningitidis, содержащая иммуногенное количество олигосахарида Neisseria meningitidis серогруппы С, внешнемембранного белка наружной мембраны Neisseria meningitidis серогруппы B в виде протеолипосомных везикул и белка из Neisseria. Аминокислотная последовательность указанного белка приведена в описании. Использование изобретения обеспечивает высокие ELISA титры и бактерицидные титры сыворотки, что может найти применение в качестве протективной вакцины в отношении серогрупп В и С Neisseria meningitidis. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл.

Description

Все цитируемые здесь документы во всей полноте включены сюда в качестве ссылок.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение находится в области иммуногенных композиций, более подробно композиций, включающих иммуногенные молекулы из Neisseria meningitidis серогрупп В и С (NmВ и NmC).
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Штаммы серогрупп В и С Neisseria meningitidis (Nm) являются причиной большинства инвазивных заболеваний в Европе и Соединенных Штатах. В настоящее время доступны вакцины против индивидуальных серогрупп Nm. Вакцина NmB из Norwegian National Institute of Public Health является безопасной, вызывает штамм-специфичный иммунитет у детей и взрослых и эффективна в профилактике заболевания NmB у подростков. Эта вакцина обычно объединялась с полисахаридной вакциной менингококка С и давалась с квасцами. Однако простой полисахаридный компонент не эффективен у младенцев и маленьких детей. Конъюгированная (conj.) вакцина NmC фирмы Chiron также безопасна, вызывает высокие титры сывороточных бактерицидных антител у младенцев, привитых в возрасте двух и трех месяцев, и индуцирует иммунологическую память В-клеток к неконъюгированному полисахариду NmC.
Для представления комбинированной вакцины для NmВ и NmC, которая вызывает иммунный ответ на обе серогруппы, международная патентная заявка WO 99/61053 описывает иммуногенные композиции, которые включают (а) олигосахарид NmC, конъюгированный с носителем, в комбинации с (b) белком наружной мембраны NmB. Комбинированная вакцина вызывает иммунный ответ на обе серогруппы, который незначительно отличается от иммунного ответа, вызванного каждой серогруппой поодиночке. Целью настоящего изобретения является разработка их в композициях, которые вызывают иммунные ответы против более широкого ряда организмов.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, изобретение относится к иммуногенной композиции, включающей (а) олигосахарид NmC и (b) белок наружной мембраны NmB, характеризующееся тем, что композиция также включает (с) один или более компонентов из следующих:
- белки, описанные в WO 99/57280, или их иммуногенные фрагменты;
- белки, описанные в WO 99/36554, или их иммуногенные фрагменты;
- белки, описанные в WO 99/24578, или их иммуногенные фрагменты;
- белки, описанные в WO 97/28273, или их иммуногенные фрагменты;
- белки, описанные в WO 96/29412, или их иммуногенные фрагменты;
- белки, описанные в WO 95/03413, или их иммуногенные фрагменты;
- белки, описанные в WO 99/31132, или их иммуногенные фрагменты;
- протективный антиген против Neisseria meningitidis серогруппы А;
- протективный антиген против Neisseria meningitidis серогруппы Y;
- протективный антиген против Neisseria meningitidis серогрулпы W;
- протективный антиген против Haemophilus influenzae;
- протективный антиген против pneumococcus;
- противодифтерийный протективный антиген;
- противостолбнячный протективный антиген;
- противококлюшный протективный антиген;
- протективный антиген против Helicobacter pylori;
- протективный антиген против полиомиелита; и/или
- протективный антиген против вируса гепатита В.
Также, вызывая иммунный ответ и к N. meningitidis В, и к С, иммуногенные композиции по изобретению могут вызывать иммунный ответ против других организмов.
Компонент (а)
Олигосахарид компонента (а) предпочтительно является олигосахаридом фирмы Chiron, представляющим фрагменты полисахарида NmC предпочтительно из приблизительно от 12 до 22 повторяющихся единиц.
Олигосахарид NmC компонента (а) предпочтительно конъюгирован с носителем. Носителем предпочтительно является белок, но альтернативно может быть полисахаридом, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, полимерными аминокислотами, сополимером аминокислоты, липидным агрегатом или неактивной вирусной частицей.
Наиболее предпочтительно, если носителем является белок. Самое предпочтительное, если носителем является CRM197, нетоксичный дифтерийный токсин. Каждая доза предпочтительно содержит 10 мкг олигосахарида на 12,5-33 мкг CRM197 (т.е. для поддержания соотношения олиго/белок на уровне от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,8). Наиболее предпочтительно, может использоваться приблизительно 20 мкг CRM197.
Дозировка конъюгата NmC или полисахарида выражается в мкг сиаловой кислоты. Также может использоваться вакцина NmC, содержащая неконъюгированный полисахарид (называемая здесь как "полисахарид NmC" или "MеnС Ps"). MenC Ps является неочищенным изолятом, включающим полисахариды предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 80 повторяющихся единиц.
Для других деталей по конъюгации NmC-CRM197 см. Costantino et al. (1992) Vaccine 10: 691-698.
Компонент (b)
Белок наружной мембраны NmB компонента (b) предпочтительно включает частично очищенные белки наружной мембраны из штамма 44/76 (В15:Р1.7, 16:L3, 7, 9).
Белок наружной мембраны предпочтительно присутствует в виде протеолипосомных везикул, полученных, например, как результат по способу экстракции с использованием деоксихолата.
Дозировка NmB выражается в мкг белка. Предпочтительно, компоненты иммунной композиции/вакцины NmB могут быть получены из National Institute of Public Health Норвегии. Вакцина NmB/квасцы включает 0,05 мг/мл белка NmB, 3,33 мг/мл Аl(ОН)3 (квасцы) и 0,10 мг/мл тиомерсала натрия.
Компонент (с)
Предпочтительно, компонент (с) включает один или более из следующих:
Figure 00000001
Figure 00000002
(или белок, включающий иммуногенный фрагмент из одного или более данных SEQ ID, или белок, включающий последовательность, обладающую идентичностью по последовательности (предпочтительно выше 50%, например 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или более) с одним из данных SEQ ID);
- белок, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88 и 90, описанных в WO 99/36544 (или белок, включающий иммуногенный фрагмент из одного или более данных SEQ ID, или белок, включающий последовательность, обладающую идентичностью по последовательности (предпочтительно выше 50%, например 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или более) с одним из данных SEQ ID);
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
- белок, описанный на фигуре 4 или фигуре 13 WO 97/28273;
- белок, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-8, описанных в WO 96/29412 (или белок, включающий иммуногенный фрагмент из одного или более данных SEQ ID, или белок, включающий последовательность, обладающую идентичностью по последовательности (предпочтительно выше 50%, например 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или более) с одним из данных SEQ ID);
- белок, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-23, описанных в WO 95/03413 (или белок, включающий иммуногенный фрагмент из одного или более данных SEQ ID, или белок, включающий последовательность, обладающую идентичностью по последовательности (предпочтительно выше 50%, например 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или более) с одним из данных SEQ ID);
- белок, включающий аминокислотную последовательность, состоящую из SEQ ID NO: 2, описанной в WO 99/31132 (или белок, включающий иммуногенный фрагмент из SEQ ID NO: 2, или белок, включающий последовательность, обладающую идентичностью по последовательности (предпочтительно выше 50%, например 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или более) с SEQ ID NO:2);
- полисахаридный антиген против Neisseria meningitidis серогруппы А;
- полисахаридный антиген против Neisseria meningitidis серогруппы Y;
- полисахаридный антиген против Neisseria meningitidis серогруппы W;
- полисахаридный антиген против Haemophilus influenzae;
- полисахаридный антиген против pneumococcus;
- противодифтерийный протективный антиген, состоящий из дифтерийного токсоида, такого как мутант CRM197 [например, Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19: 1-70].
- Противостолбнячный протективный антиген, состоящий из столбнячного токсоида [например, Wassilak & Orenstein, Chapter 4 of Vaccines (eds. Plotkin & Mortimer), 1988].
- Противококлюшный протективный антиген, включающий коклюшный холотоксин (РТ) и волокнистый гемагглютинин (FHA); необязательно дополнительно включающий пертактин и/или агглютиногены 2 и 3 [например, Gustafsson et al. (1996) N. Engl. J. Med. 334: 349-355; Rappuoli et al. (1991) TIBTECH 9: 232-238].
- Протективный антиген против Н.pylori, включающий один или более СаgА (например, WO 93/18150), VacA (например, WO 93/18150), NAP (например, WO 99/53310), НорХ (например, WO 98/04702), HopY (например, WO 98/04702), уреазу.
- Протективный антиген против вируса гепатита В, состоящий из поверхностного антигена HBV и/или корового антигена HBV.
Там, где компонент (с) включает противодифтерийный антиген, он предпочтительно включает также антигены против столбняка и полиомиелита. Там, где компонент (с) включает противостолбнячный антиген, он предпочтительно включает также антигены против дифтерии и полиомиелита. Там, где компонент (с) включает антиген против полиомиелита, он предпочтительно включает также антигены против дифтерии и столбняка.
Коклюшный токсин является токсичным белком, и при присутствии его в компоненте (с), он предпочтительно подвергается детоксикации. Детоксикация может проводиться химическими и/или генетическими средствами. Предпочтительным детоксицированным мутантом является двойной мутант 9K/129G [например, Rappuoli et al. (1997) Nature Medicine 3: 374-376].
Там, где компонент (с) включает белок, который существует в разных незрелых и зрелых формах, предпочтительно применяется зрелая форма белка. Например, при включении NspA (WO 96/29412; см. также Martin et al. (1997) J. Exp. Med. 185 1173-1183) предпочтительно применяется зрелая форма белка, не содержащая сигнального пептида.
Там, где компонент (с) включает полисахаридный антиген, полисахарид предпочтительно конъюгируется с белком-носителем.
Компонент (с) не должен уменьшать иммунные ответы, возникающие в ответ на компоненты (а) и (b).
Фармацевтически приемлемый носитель
Композиции по изобретению могут также включать фармацевтически приемлемый носитель.
Носитель может быть органическим, неорганическим или и тем и другим. Подходящие носители хорошо известны специалистам в данной области и включают без ограничений большие, медленно метаболизирующиеся макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, липидные агрегаты (такие как масляные капельки или липосомы) и неактивные вирусные частицы. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы, например, минеральные кислые соли, такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты и тому подобные; и соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, малонаты, бензоаты и тому подобные. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых наполнителей описано в Remington Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991). Фармацевтически приемлемые носители в композиции могут содержать такие жидкости, как воду, солевой раствор, глицерин и этанол. Дополнительно в таких переносчиках могут присутствовать такие вспомогательные вещества, как увлажняющие агенты или эмульгаторы, рН буферы и тому подобные. Обычно терапевтические композиции приготавливаются как готовые к введению, либо как жидкие растворы, либо как суспензии; твердые формы, подходящие для разведения в растворе или в суспензии, перед инъекцией также могут быть приготовлены жидкие переносчики. Липосомы включены в определение фармацевтически приемлемого носителя.
Носитель может также функционировать в качестве иммуностимулирующего агента, например, адъюванта. Подходящие адъюванты хорошо известны специалистам в данной области.
Предпочтительными носителями являются гидроксид алюминия (квасцы) и MF59.
Квасцы могут быть получены в Superfos, Bedbaek, Denmark и являются 3% раствором. Если присутствуют, то используются от ~1 мг до ~1,67 мг квасцов на дозу.
Когда компонент (с) включает антиген гепатита В, гидроксид алюминия предпочтительно не используется в качестве носителя (например, ЕР-А-0642355). Точно так же, когда компонент (с) включает полисахаридный конъюгат Н. influenzae, гидроксид алюминия предпочтительно не используется в качестве носителя (например, ЕР-А-0833662.). Вместо этого может использоваться фосфат алюминия.
MF59 является микроожиженной эмульсией сквалена в воде, которая, как было показано, безопасна и увеличивает ответы сывороточных антител на различные вакцины. MF59 включает приблизительно 5% сквалена, 0,5% Tween 80 и приблизительно 0,5% Span 85. Адъювант MF59 описан в WO 90/14837. MF59 может быть получен согласно способу, описанному, например, у Ott et а1. в Vaccine Design: The Subunit And Adjuvant Approach (1995, Powell and Newman, Eds., Plenum Press, New York, p.277-296); Singh et al. (1998) Vaccine 16, 1822-1827; Ott et al. (1995) Vaccine 13, 1557-1562; Valensi et al. (1994) J. Immunol. 153, 4029-39.
Другие носители-адъюванты, которые могут использоваться, включают такие рецептуры эмульсии масла в воде (с или без других таких специфичных иммуностимулирующих агентов, как мурамиловые пептиды или компоненты стенок бактериальных клеток), как, например (а) MF59, как описано выше (необязательно содержащая различные количества МТР-РЕ, хотя это не требуется) (b) SAF, содержащий 10% сквалена, 0,4% Tween 80, 5% блокированный плюроном полимер L121, и thr-MDP (см. ниже) либо микроожиженный до субмикронной эмульсии, либо центрифугированный до получения эмульсии частиц больших размеров, и (с) адъювантной системы Ribi™ (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT), содержащей 2% сквалена, 0,2% Tween 80, и один или более компонентов стенок бактериальных клеток из группы, состоящей из монофосфолипида A (MPL), димиколата трегалозы (TDM), и скелет клеточной стенки (CWS), предпочтительно MPL+CWS (Detox™); (3) могут использоваться сапониновые адъюванты, такие как Stimulon™ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) или производные от него частицы, типа ISCOM (иммуностимулирующие комплексы); (4) полный адъювант Фрейнда (CFA) и неполный адъювант Фрейнда (IFA); (5) такие цитокины, как интерлейкины (например, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 и т.д.), интерфероны (например, гамма-интерферон), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), фактор некроза опухоли (TNF) и т.д.; и (6) другие вещества, которые действуют в качестве иммуностимулирующих агентов для усиления эффективности композиции.
Как упомянуто выше, мурамиловые пептиды включают в качестве неограничивающих примеров N-ацетилмурамил-L-треонил-D-изоглутамин (thr-MDP), N-ацетилнормурамил-L-аланил-D-изоглутамин (nor-MDP), N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил-L-аланин-2-[1'-2'-дипалмитоил-sn-глицеро-3-гидроксифосфорилокси)этиламин (МТР-РЕ) и т.д.
Иммуногенность
При использовании здесь термин "иммуногенный" относится к веществу, которое при введении позвоночным, включая человека, индуцирует продуцирование антител.
Композиции по изобретению обычно задействуют иммунологически эффективное количество компонентов (а), (b) и (с). То есть включается количество компонента (а), (b) или (с), которое в сочетании с любым присутствующим адъювантом вызывает у субъекта продуцирование специфичного и достаточного иммунологического ответа, предпочтительно Т или В лимфоцитарного ответа таким образом, чтобы обеспечить защиту от последующего воздействия Neisseria у субъекта.
"Иммунологически эффективное количество" является эффективным либо в единичной дозе, либо как часть серии доз для индукции продуцирования антител для лечения или профилактики заболевания. Это количество изменяется в зависимости от различных факторов, включая физическое состояние субъекта, и может без труда определяться специалистом в данной области.
Для единичной дозы не может быть определено никакого обозначения, которое представит определенное руководство для любого и каждого антигена, который может быть использован в данном изобретении. Эффективное количество антигена является функцией от присущей ему активности и чистоты и эмпирически определяется обычными специалистами в данной области посредством рутинного экспериментирования.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению обычно включают иммуностимулирующее количество антигена Neisseria. Иммуностимулирующее количество это такое количество, которое является достаточным для того, чтобы вызвать измеряемый гуморальный или клеточный иммунный ответ. Например, иммуногенные композиции по настоящему изобретению включают приблизительно от 1 нанограмма до приблизительно 1000 микрограммов антигена или от приблизительно 10 нанограммов до приблизительно 800 микрограммов антигена. В некоторых предпочтительных осуществлениях иммунологические композиции содержат - от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 микрограммов антигена. В некоторых предпочтительных осуществлениях иммунологические композиции содержат от приблизительно 1 до приблизительно 350 микрограммов антигена. В некоторых предпочтительных осуществлениях иммунологические композиции содержат от приблизительно 25 до приблизительно 250 микрограммов антигена. В некоторых предпочтительных осуществлениях иммунологические композиции содержат приблизительно 100 микрограммов антигена. Специалисты в данной области могут без труда составить иммуногенную композицию, включающую любое желательное количество антигена, которое может быть определено эмпирически обычным специалистом в данной области посредством рутинного экспериментирования. Иммуногенные композиции могут быть удобно введены в единичной дозировочной форме и могут приготавливаться любым из способов, хорошо известных в фармацевтике, например, как описано в (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Вакцины
Настоящее изобретение также направлено на вакцины, включающие любую из иммуногенных композиций, описанных выше.
В качестве используемого здесь термин "вакцина" означает иммуногенную композицию, которая способна вызывать противомикробный иммунный ответ. Предпочтительно, вакцины по настоящему изобретению вызывают бактерицидный гуморальный ответ.
Вакцины по настоящему изобретению могут быть либо профилактическими (т.е. для предотвращения инфицирования), либо терапевтическими (то есть лечить заболевание после инфицирования).
Изобретение также относится к способу индукции иммунного ответа по крайней мере к NmB и NmС или вакцинирования, включающего введение иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции по изобретению. Введение может осуществляться человеку и может быть с использованием любого способа, известного специалистам в данной области, включая парентеральный, ректальный, внутрибрюшинный, внутримышечный или подкожный пути. Непосредственная доставка в общем случае выполняется инъецированием либо подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно либо внутримышечно, либо доставкой в интерстициальное пространство ткани. Композиции могут также вводиться в повреждение. Другие способы введения включают оральное и легочное введение, свечки и трансдермальное или чрескожное введение (например, WO 98/20734), иглы и генные "ружья" или безыгольный шприц. Режим дозировки может представлять собой однократную дозу или многократные дозы.
Изобретение также относится к композициям по изобретению для использования в качестве лекарств. Дополнительно оно относится к использованию композиции по изобретению в производстве лекарств для лечения или профилактики инфицирования бактериями Neisseria.
В качестве альтернативы основанным на белках вакцинам может быть задействована вакцинация нуклеиновыми кислотами [например, Robinson & Torres (1997) Seminars in Immunology 9: 271-283; Donnelly et al. (1997) Annu Rev Immunol 15: 617-648]. Один или более белковых компонентов композиций по изобретению могут таким образом замещаться нуклеиновыми кислотами (предпочтительно ДНК), которые кодируют белок.
Способ производства
Изобретение относится к способу производства композиции по изобретению, включающей смешивание компонентов (а), (b) и (с).
Общее
Для осуществления настоящего изобретения, кроме отмеченных иным образом случаев, будут задействованы общепринятые способы молекулярной биологии, микробиологии, рекомбинантной ДНК и иммунологии, которые лежат в пределах практического опыта в данной области. Такие способы полно объясняются в литературе, например, Sambrook Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition (1989); DKA Cloning, Volumes I and ii (D.N Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J.Gait ed, 1984); Nucleic Acid Hybridization (B.D.Hamcs & S.J.Higgins eds. 1984); Transcription and Translation (B.D.Hames & S.J.Higgins eds. 1984); Animal Cell Culture (R.I.Freshney ed. 1986); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); В.Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); the Methods in Enzymology series (Academic Press, Inc.), especially volumes 154 & 155; Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.H.Miller and M.P.Calos eds, 1987. Cold Spring Harbor Laboratory); Mayer and Walker, eds. (1987), Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); Scopes, (1987) Protein Purification: Principles and Practice, Second Edition (Springer-Verlag, N.Y.), и Handbook of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D.M.Weir and C.C.Blackwell eds 1986).
Определения
В данном описании используются стандартные аббревиатуры для нуклеотидов и аминокислот.
Термин "включающий" означает "содержащий", так же как и "состоящий из", например, композиция, "включающая" X, может состоять исключительно из Х или может содержать что-нибудь дополнительно к X, такое как X+Y.
Идентичность между белками предпочтительно определяется по алгоритму поиска гомологии Смита-Уотермана (Smith-Waterman) как это осуществлено в программе MPSRCH (Oxford Molecular) с использованием поиска родственных вставок с параметрами штрафа за открытие вставки =12 и штрафа за продолжение вставки =1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На всех чертежах группа А представляет собой данные за 28 дней после 1 инъекции и группа В представляет собой данные за 18 дней после 2 инъекции.
На фигуре 1 показаны геометрические средние титров антител IgG (КЕ (КU)/мл) против (1А) OMV NmB и (1В) капсулы NmC, как было определено при помощи ТИФА. * указана (1А) Р≤0,03 для группы 5 к группам 2 и 3, (1В) Р≤0,02 для группы 5 к группам 1 и 4.
На фигуре 2 показаны титры сывороточных бактерицидных антител (1/геометрическое среднее титра) к (2А) NmB и (2В) NmC. * указана Р≤0,003 для группы 5 к группе 2.
СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение в дальнейшем иллюстрируется при помощи следующих примеров, которые предназначены разъяснить изобретение. Представленные примеры предназначены для иллюстрирования изобретения, а не для его ограничения. Специалисты в данной области смогут определить модификации, которые находятся в пределах возможностей и объема изобретения.
Пример 1: Результаты ТИФА
Группы морских свинок (n=15 животных) получали одну из вакцин, указанных далее в таблице 1:
Таблица 1
Группа Компоненты Количество на дозу
Группа 1 NmC conj./квасцы 10 мкг/1 мг
Группа 2 NmB/квасцы 25 мкг/1 мг
Группа 3 NmC полисахарид/NmВ/квасцы 10 мкг/25 мкг/1 мг
Группа 4 NmC conj./NmB/квасцы 10 мкг/25 мкг/1 мг
Группа 5 NmC conj./NmB/MF59 10 мкг/25 мкг/0,5 мл
Группа 6 (n=5) включая контрольных животных, которые получали только квасцы
Восемьдесят морских свинок были случайным образом распределены в ряды групп, указанных выше, и получали одну из шести комбинаций вакцин. Что касается данных, представленных в таблице 2, каждое животное получало две инъекции, в/м, разделенные 28 днями. Образцы сыворотки получали перед каждой инъекцией и через 18 дней после второй инъекции. Что касается данных, представленных на фиг.1А и 1В, каждое животное получало две иммунизации, разделенные шестью неделями. Каждая доза содержала две в/м инъекции по 0,25 мл. Образцы сыворотки были получены непосредственно перед каждой инъекцией и через 14 или 18 дней после второй инъекции.
Образцы сыворотки исследовались по концентрациям антикапсулярных антител IgG к NmC (таблица 2 и фиг.1А) и по концентрациям антител IgG против везикул наружной мембраны (OMV) к NmВ при помощи ТИФА (фиг.1В). Данные ТИФА были получены в репрезентативном исследовании индивидуальных сывороток животных (таблица 2), и также выражались как средние арифметические значения для множества исследований (фиг.1А и 1В). Поэтому суммарные данные ТИФА в таблице 2 выражены как геометрические средние.
Для ТИФА конъюгат MCPS-ADH (дигидразид полисахарид-адипиновой кислоты NmC) или компоненты OMV наслаивались на полистиреновые планшеты для микротитрования в течение ночи при 4°С, 1 мкг/мл, 100 мкл/ячейка. В каждом наслоенном планшете 100 мкл/ячейка каждого из стандарта сравнения (то есть объединенной сыворотки морской свинки), положительный контроль, отрицательный контроль и образцы сывороток периодически двукратно растворялись в буфере, содержащем 75 мкМ тиоцианата аммония, и в течение двух часов инкубировались при комнатной температуре. Конъюгированное с пероксидазой кроличье антитело IgG против морской свинки добавляли в ячейки (100 мкл/ячейка). Через 2 часа добавляли колориметрический субстрат 3, 3′, 5, 5′ тетраметилбензидин (ТМВ) (100 мкл/ячейка), и окрашивание проявлялось в течение 15 минут. Уровни антител для MCPS и для OMV, присутствующие в контролях и образцах, получали по стандартным кривым с использованием стандартов сравнения, которые имеют установленное значение 100 ТИФА единиц/мл. Результаты показаны в таблице 2 и на фигурах 1А и 1В.
Результаты, суммированные в таблице 2 и на фигурах 1А и 1В, показывают, что комбинированная вакцина была иммуногенной, что было измерено по титрам антител IgG NmB и NmC соответственно.
Таблица 2
Гуморальный ответ IgG NmC (GMT)
    Исследование SCN
Вакцина Адъювант После 1 инъекции После 2 инъекции
NmC Conj. Квасцы 20,3 155
МеnВ Квасцы <1 <1
NmC Ps + МеnВ Квасцы <1 1,5
NmC Conj. + МеnВ Квасцы 9,5 71
NmC Conj. + МеnВ MF59 15,2 426
Нет Квасцы <1 <1
На фигуре 1А показано, что специфический гуморальный ответ против менингококка В был индуцирован комбинациями вакцин, включающих NmB. На фигуре 1В показано, что специфический гуморальный ответ против менингококка С был индуцирован комбинациями вакцин, включающих NmC. В частности, гуморальный ответ, индуцированный комбинацией конъюгата NmC и NmB в присутствии адъюванта MF59 (группа 5), был значительно выше, чем гуморальный ответ, индуцированный только конъюгатом NmC (группа 1), либо комбинацией конъюгата NmC и NmB в присутствии квасцов (группа 4). Когда присутствовал адъювант MF59, титр антитела для комбинированной вакцины увеличивался приблизительно в шесть раз.
Пример 2: Бактерицидные титры
Образцы сыворотки тестировались по комплемент-опосредованным титрам к штамму 60Е MenС и штамму 44/76 MenB. Бактерицидные титры исследовались на объединенной сыворотке из каждой группы. Бактерицидные данные были получены с использованием человеческого комплемента.
Компоненты по исследованию (то есть, буфер, антитело, комплемент и бактерия) добавлялись в стерильные в 96-луночные планшеты с крышками для культуры ткани (Nunc # 167008). Во время исследования планшеты хранились при комнатной температуре. В каждую ячейку последовательно добавляли 50 мкл буфера Джея (Gey) (Gibco), содержащего 1% RIA Grade BSA (Sigma), 25 мкл разбавленного тестового антитела, 25 мкл бактерий, разведенных в соотношении 1:8000 в буфере Джея (Gey)/1% BSA. Контрольные ячейки включали 1) буфер Джея (Gey)/1% BSA и только бактерию (для того, чтобы определить, жизнеспособны ли организмы только в растворителе); 2) контроль времени 0, содержащий 75 мкл буфера, 25 мкл инактивированного нагреванием (56°С, 30 минут) человеческого комплемента и 25 мкл бактерии; 3) контроль на токсичность, тестирующий комплемент при 20% и 40% буфере и бактерии, для того, чтобы проверить, что источник комплемента является нетоксичным для тестируемого штамма. Для того чтобы показать, что увеличение колониеобразующих единиц (KОЕ (cfu)) в присутствии антитела является зависимым от комплемента, все образцы антител (при самой высокой исследуемой концентрации) также тестировались с инактивированным нагреванием комплементом. После того, как все реагенты были добавлены, 22 мкл забиралось из каждой контрольной ячейки и помещалось на чашку с агаром Мюллера-Хинтон (Mueller-Hinton), позволяя образцу перетекать сверху донизу, чтобы определить KОЕ в ячейке при 0 минут. Планшеты для микротитрования затем накрывались и запечатывались парафином и аккуратно вращались в течение 1 часа при 37°С в инкубаторе с 4% CO2. Затем планшеты вынимались, и 22 мкл образца из каждой ячейки переносилось на агар Мюллера-Хинтон (Mueller-Hinton). Планшеты с культурой инкубировались приблизительно в течение 18 часов при 37°С с 4% СО2. Колонии пересчитывались, и % выживаемости определялся для каждой тестируемой ячейки: % выживаемости = ([KОЕ в ячейке с образцом за 60 минут]/[KОЕ в контрольной ячейке с инактивированным нагреванием комплементом при 0 минут])×100. Приводимые бактерицидные титры являются титрами, которые были получены при 50% выживаемости. Результаты одного эксперимента представлены в таблице 3. Результаты также представлены на фигурах 2А и 2В, причем на фигуре 2В представлены средние арифметические значения титров множества экспериментов.
Как показали результаты, суммированные в таблице 3, комбинированная вакцина вызывает высокие титры сывороточных бактерицидных антител как для NmВ, так и для NmC. Титр бактерицидного антитела NmC был немного выше для комбинированной вакцины, использующей MF59 в качестве носителя, но не было существенного влияния на бактерицидный титр NmB с использованием MF59. Интересно, что от двух до пяти раз более высокие бактерицидные титры NmB были получены для комбинированной вакцины, чем для одной вакцины NmB. На фигуре 2А продемонстрировано, что направленные на менингококк В антитела, индуцированные с использованием комбинаций вакцин, включающих NmB, были бактерицидными. На фигуре 2В продемонстрировано, что направленные на менингококк С антитела, индуцированные с использованием комбинаций вакцин, включающих конъюгат NmC, также были бактерицидными.
Таблица 3
  NmС (1/титр) NmВ (1/титр)
Вакцина группы Перед инъекциями После инъекции После 2 инъекции Перед инъекциями После 1 инъекции После 2 инъекции
NmC conj.+квасцы <5 80 >3375 <5 <5 <5
NmB+квасцы <5 <5 15 <5 15 800
NmC Ps+NmB+квасцы <5 <5 30 <5 25 1500
NmC conj.+NmB+квасцы <5 25 2000 <5 25 5000
NmC conj.+NmB+MF59 <5 50 >3375 <5 25 4000
Квасцы <5 <5 <5 <5 <5 <5
Пример 3: Сравнение квасцов и адъювантов MF59
Сравнивали сыворотки животных, описанных выше на фигурах 1А и 1В, и определяли гуморальные ответы МеnС и МеnВ, вызванные при использовании NmB/NmC conj. или с квасцами, или с адъювантом MF59, как описано выше в примерах 1 и 2. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4
Соотношение гуморальных ответов у животных, получавших комбинацию OMV NmB + конъюгат NmC либо с Аl(ОН)3 или с адъювантом MF59
Исследование Соотношение GMT MF59:GMT Al(ОН)3
28 дней после 1 инъекции 18 дней после 2 инъекции
NmC
  IgG 1,6 6,0**
  Бактерицидное 1/0 1,2*
NmB
  IgG 0,7 1,4
  Бактерицидное 0,9 1,4
* тестирована только объединенная сыворотка
** р≤0,001
Эти данные демонстрируют, что гуморальный ответ на менингококк С был приблизительно в шесть раз больше для вакцин, включающих адъювант MF59.
Пример 4: Сравнение ответов, вызванных при использовании комбинации к моновалентным вакцинам
Сравнивали сыворотки животных, описанных выше на фигурах 1А и 1В, и гуморальные ответы МеnС и МеnВ, вызванные при использовании NmB/NmC conj., сравнивали с гуморальными ответами, вызванными или только вакциной NmB, или только NmC conj. с квасцами, как описано выше в примерах 1 и 2. Результаты показаны в таблице 5:
Таблица 5
Соотношение гуморальных ответов у животных, получавших комбинацию Аl(ОН)3 к моновалентной вакцине Аl(ОН)3
Исследование Соотношение комбин. GMT:моно GMT
28 дней после 1 инъекции 18 дней после 2 инъекции
NmС
IgG 0,5 0,5
Бактерицидное 0,2* 0,7*
NmB
IgG 1,3 1,2
Бактерицидное 1/6 2,9**
* тестирована только объединенная сыворотка
** р≤0,05
Эти данные демонстрируют, что не существует значимого различия в гуморальных ответах на компоненты вакцины NmB/NmC conj. по сравнению с ответами, индуцированными при использовании моновалентных вакцин (или NmB, или NmC conj.).
Пример 5: Добавление дополнительных антигенов
Комбинация NmB/NmC conj. в дальнейшем расширялась при добавлении антигенов против других патогенных организмов (например, NspA, HBsAg). Хороший иммунный ответ наблюдался против NmB/NmC и против дополнительных антигенов.
Пример 6: Смеси антигенов NmВ и NmС
Для иммунизации мышей использовалась трехвалентная смесь белков штамма 2996 MenB "919" (например, фигура 23 из WO 99/57280 и SEQ ID NO: 3069-3074 отсюда), "287" (например, фигура 21 из WO 99/57280; также SEQ ID NO: 3103-3108 отсюда) и "ORF1" (например, пример 77 из WO 99/24578; см. также WO 99/55873). Данный экперимент повторялся с добавлением конъюгата NmC. Гидроксид алюминия был использован в качестве адъюванта.
Измеренные в бактерицидном исследовании титры против гомологичного штамма и также гетерологичного штамма МеnВ были следующими (табл.6):
Таблица 6
  2996 BZ133 BZ232 1000 МС58 NGН38
Трехвалентная смесь 2048 2048 4 <4 64 4
+ NmС 2048 >32000 4 128 1024 128
Очевидно, что данное применение описывает изобретение только посредством примера и могут быть сделаны модификации, остающиеся пока в пределах возможностей и объема изобретения.

Claims (6)

1. Композиция, обладающая иммуногенной активностью в отношении серогрупп В и С Neisseria meningitidis, содержащая иммуногеннное эффективное количество (а) олигосахарида NmC, (b) внешнемембранного белка NmB в виде протеолипосомных везикул; и (с) белка, содержащего (i) аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1200, 1202, или 1204, (ii) иммуногенный фрагмент указанной последовательности, или (iii) последовательность, которая на 80% идентична указанной последовательности SEQ ID NO: 1200, 1202, или 1204, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
2. Композиция по п.1, где компонент (а) конъюгирован с носителем.
3. Композиция по п.2, где носителем является белок.
4. Композиция по п.3, где носителем является CRM197.
5. Композиция по любому предшествующему пункту, дополнительно содержащая гидроксид алюминия или MF59.
6. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в качестве вакцины против серогрупп В и С Neisseria meningitidis.
RU2002117307/13A 1999-11-29 2000-11-29 Композиции, включающие антигены neisseria meningitidis из серогрупп в и с и дополнительный антиген RU2361609C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9928196.6 1999-11-29
GBGB9928196.6A GB9928196D0 (en) 1999-11-29 1999-11-29 Combinations of B, C and other antigens

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105117/10A Division RU2508122C2 (ru) 1999-11-29 2000-11-29 КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИГЕНЫ Neisseria meningitidis ИЗ СЕРОГРУПП В И С, И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ АНТИГЕН

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002117307A RU2002117307A (ru) 2004-02-27
RU2361609C2 true RU2361609C2 (ru) 2009-07-20

Family

ID=10865363

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105117/10A RU2508122C2 (ru) 1999-11-29 2000-11-29 КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИГЕНЫ Neisseria meningitidis ИЗ СЕРОГРУПП В И С, И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ АНТИГЕН
RU2002117307/13A RU2361609C2 (ru) 1999-11-29 2000-11-29 Композиции, включающие антигены neisseria meningitidis из серогрупп в и с и дополнительный антиген

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009105117/10A RU2508122C2 (ru) 1999-11-29 2000-11-29 КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИГЕНЫ Neisseria meningitidis ИЗ СЕРОГРУПП В И С, И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ АНТИГЕН

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9636393B2 (ru)
EP (3) EP1902726A3 (ru)
JP (5) JP5670003B2 (ru)
CN (4) CN1507916A (ru)
AT (1) ATE427756T1 (ru)
AU (2) AU784375B2 (ru)
BR (1) BR0015958A (ru)
CA (2) CA2392880C (ru)
CY (1) CY1109202T1 (ru)
DE (1) DE60041981D1 (ru)
DK (1) DK1235589T3 (ru)
ES (1) ES2322753T3 (ru)
GB (1) GB9928196D0 (ru)
MX (1) MXPA02005322A (ru)
NZ (2) NZ529213A (ru)
PT (1) PT1235589E (ru)
RU (2) RU2508122C2 (ru)
WO (1) WO2001037863A2 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
JPH10502366A (ja) * 1994-07-01 1998-03-03 リカン・リミテッド ヘリコバクター・ピロリ抗原タンパク質調製品およびイムノアッセイ
GB2324093A (en) * 1996-01-04 1998-10-14 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
EP2298900A1 (en) 1996-09-17 2011-03-23 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compositions and methods for treating intracellular diseases
CA2371994C (en) * 1999-02-26 2010-09-28 Guido Grandi Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotides containing cg motifs
ES2519440T3 (es) 2000-07-27 2014-11-07 Children's Hospital & Research Center At Oakland Vacunas para la protección de amplio espectro contra enfermedades causadas por Neisseria meningitidis
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
ATE469915T1 (de) 2001-07-27 2010-06-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Antikörper gegen das meningokokken adhäsin app
WO2003018054A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Chiron Srl. Helicobacter pylori vaccination
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
EP2172213B1 (en) * 2003-01-30 2013-04-03 Novartis AG Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
RU2250113C2 (ru) * 2003-06-04 2005-04-20 Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова Российской академии наук Способ приготовления бивалентной вакцины для профилактики менингококковой инфекции
NZ546430A (en) 2003-10-02 2009-04-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups
CU23236A1 (es) * 2003-12-03 2007-09-26 Ct Ingenieria Genetica Biotech PROTEINA NMB0928 Y SU USO EN FORMULACIONES FARMACéUTICAS P
GB0408977D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0409750D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
WO2006081259A2 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Children's Hospital & Research Center At Oakland Gna1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
CN101590225B (zh) * 2009-06-19 2012-02-15 长春长生生物科技股份有限公司 百白破、A+C群脑膜炎球菌-b型流感嗜血杆菌结合疫苗
WO2011110655A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
CN107913396B (zh) 2010-08-23 2022-03-08 惠氏有限责任公司 脑膜炎萘瑟氏菌rLP2086抗原的稳定制剂
AU2011300409B2 (en) 2010-09-10 2015-03-26 Wyeth Llc Non-lipidated variants of Neisseria meningitidis ORF2086 antigens
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
MY198910A (en) 2012-03-09 2023-10-02 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
JP6324961B2 (ja) * 2012-09-06 2018-05-16 ノバルティス アーゲー 血清群ｂ髄膜炎菌とｄ／ｔ／ｐとの組み合わせワクチン
WO2014136064A2 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
RU2662968C2 (ru) 2013-09-08 2018-07-31 Пфайзер Инк. Иммуногенная композиция против neisseria meningitidis (варианты)
BR112017009931A2 (pt) * 2014-11-18 2018-02-14 Pasteur Institut anticorpos policlonais, agente de diagnóstico, método de detecção de sorogrupo x de neisseria meningitidis in vitro, método in vitro de diagnóstico de infecção no sorogrupo x de neisseria meningitidis, kit e teste de diagnóstico, uso do kit de diagnóstico e método de produção de anticorpos policlonais
WO2016132294A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
BR112019003992A2 (pt) 2016-09-02 2019-05-28 Sanofi Pasteur Inc vacina contra neisseria meningitidis
AU2018215585B2 (en) 2017-01-31 2022-03-17 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
US12599655B2 (en) * 2019-08-01 2026-04-14 Trustees Of Tufts College Neisseria gonorrhoeae vaccine compositions and methods of selecting antigens
WO2021059181A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
US20230322854A1 (en) * 2020-09-03 2023-10-12 University Of Southern California Huntingtin-related peptide agents and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2105568C1 (ru) * 1989-12-14 1998-02-27 Нэшнл Рисерч Каунсл Оф Канада Полисахарид neisseria meningitidis с модифицированной группой b, конъюгированный антиген, вакцина против менингита группы b и способ индукции ответа антител к менингиту группы b

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4707543A (en) * 1985-09-17 1987-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process for the preparation of detoxified polysaccharide-outer membrane protein complexes, and their use as antibacterial vaccines
EP0273116A3 (en) 1986-10-09 1990-05-02 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Gonococcal and meningococcal polypeptides, vaccines and diagnostics
EP0449958B9 (en) 1988-12-19 2003-05-28 American Cyanamid Company Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine
US7118757B1 (en) 1988-12-19 2006-10-10 Wyeth Holdings Corporation Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine
CA2017507C (en) 1989-05-25 1996-11-12 Gary Van Nest Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
IE912559A1 (en) 1990-07-19 1992-01-29 Merck & Co Inc The class ii protein of the outer membrane of neisseria¹meningitidis, and vaccines containing same
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
EP0575553B1 (en) 1991-03-14 1998-12-16 Imclone Systems, Inc. Recombinant hybrid porin epitopes
SG48365A1 (en) * 1992-05-23 1998-04-17 Smithkline Beecham Biolog Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
FR2692592B1 (fr) 1992-06-19 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments d'ADN codant pour les sous-unités du récepteur de la transferrine de Neisseria meningitidis et procédés les exprimant.
US6290962B1 (en) * 1992-11-03 2001-09-18 Oravax, Inc. Urease-based vaccine and treatment for helicobacter infection
EP0624376B1 (en) 1993-05-13 2000-03-15 American Cyanamid Company Preparation and uses of LOS-depleted outer membrane proteins of gram-negative cocci
US5439808A (en) 1993-07-23 1995-08-08 North American Vaccine, Inc. Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis
ATE173634T1 (de) 1994-04-20 1998-12-15 Us Army Impfstoff gegen gram-negative bakterielle infektionen
FR2720408B1 (fr) 1994-05-31 1996-08-14 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments Tbp2 de Neisseria meningitidis.
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
EP0871755A1 (en) * 1995-03-23 1998-10-21 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Vectors for gene delivery
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
PL184872B1 (pl) 1995-06-23 2003-01-31 Smithkline Beecham Biolog Kombinowana szczepionkaĆ zestaw do przygotowania kombinowanej szczepionkiĆ sposób wytwarzania kombinowanej szczepionki i jej zastosowanie
FR2739624B1 (fr) 1995-10-10 1997-12-05 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouvelle sous-unite tbp2 de neisseria meningitidis
PL328096A1 (en) * 1996-02-01 1999-01-04 North American Vaccine Expression of external membrane (mb3) protein of neisseria meningitidis of b group in yeasts and vaccines
US6558677B2 (en) 1996-10-15 2003-05-06 Wendell D. Zollinger Vaccine against gram negative bacteria
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
WO1998058670A1 (en) 1997-06-24 1998-12-30 Chiron Corporation Methods of immunizing adults using anti-meningococcal vaccine compositions
CA2297072A1 (en) 1997-07-17 1999-01-28 Baxter Healthcare S.A. Immunogenic conjugates comprising a group b meningococcal porin and an h. influenzae polysaccharide
US6914131B1 (en) 1998-10-09 2005-07-05 Chiron S.R.L. Neisserial antigens
CA2671261A1 (en) * 1997-11-06 1999-05-20 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Neisserial antigens
GB9726398D0 (en) * 1997-12-12 1998-02-11 Isis Innovation Polypeptide and coding sequences
GB9727262D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1047784B2 (en) * 1998-01-14 2015-03-18 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neissera meningitidis antigens
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
GB9808866D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
EP2261338A3 (en) 1998-05-01 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Neisseria meningitidis antigens and compositions
GB9810276D0 (en) 1998-05-13 1998-07-15 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
EP1741443B1 (en) 1998-05-29 2014-05-21 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Combination meningitidis B/C vaccines
WO1999061053A1 (en) * 1998-05-29 1999-12-02 Chiron Corporation Combination meningitidis b/c vaccines
BR9914374A (pt) 1998-10-09 2002-09-17 Chiron Corp Sequências genÈmicas de neisseria e métodos para seu uso
ES2323845T3 (es) 1999-04-30 2009-07-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Secuencias genomicas de neisseria y procedimientos de uso.
WO2000066741A2 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Chiron S.P.A. Conserved neisserial antigens
NZ515935A (en) 1999-05-19 2004-01-30 Chiron S Combination Neisserial compositions and vaccines for the prevention of infections due to Neisseria bacteria such as meningococcal meningitis
JP2004508801A (ja) 1999-10-29 2004-03-25 カイロン　ソチエタ　ア　レスポンサビリタ　リミタータ ナイセリア抗原性ペプチド
AU1917501A (en) 1999-11-12 2001-06-06 University Of Iowa Research Foundation, The Control of neisserial membrane synthesis
PT2289545T (pt) 2000-01-17 2016-09-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacina de omv suplementada contra meningococos
NZ520445A (en) 2000-01-25 2004-02-27 Univ Queensland Proteins comprising conserved regions of neisseria meningitidis surface antigen NhhA
NZ521531A (en) 2000-02-28 2005-12-23 Chiron S Heterologous expression of neisserial proteins
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
ES2519440T3 (es) 2000-07-27 2014-11-07 Children's Hospital & Research Center At Oakland Vacunas para la protección de amplio espectro contra enfermedades causadas por Neisseria meningitidis
SI21352A (sl) 2001-01-23 2004-06-30 Aventis Pasteur Multivalentno meningokokno cepivo iz konjugata polisaharida-proteina
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
RU2323002C2 (ru) 2001-07-26 2008-04-27 Чирон Срл. Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин
ATE469915T1 (de) 2001-07-27 2010-06-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Antikörper gegen das meningokokken adhäsin app
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
GB0130123D0 (en) 2001-12-17 2002-02-06 Microbiological Res Agency Outer membrane vesicle vaccine and its preparation
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
US20060057160A1 (en) 2002-08-02 2006-03-16 Ralph Biemans Vaccine composition
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
HUE031886T2 (en) 2002-10-11 2017-08-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polypeptide vaccines for extensive protection against hypervirulent meningococcal lines
EP1562982B1 (en) 2002-11-15 2010-05-05 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
AU2003288558A1 (en) 2002-12-16 2004-07-09 Nasjonalt Folkehelseinstitutt Meningococcal vaccine based on outer membrane proteins porb2 and pora
EP2172213B1 (en) 2003-01-30 2013-04-03 Novartis AG Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
CN1852733A (zh) 2003-05-07 2006-10-25 安万特巴斯德公司 多价脑膜炎球菌衍生的多糖－蛋白质缀合物及疫苗
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
NZ546430A (en) * 2003-10-02 2009-04-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups
JP5173194B2 (ja) 2003-12-23 2013-03-27 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
GB0409748D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Lactoferrin cleavage
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
WO2006081259A2 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Children's Hospital & Research Center At Oakland Gna1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
UA99659C2 (ru) 2008-05-30 2012-09-10 Дзе Ю.Ес.Ей., Ес Репрезентед Бай Дзе Секретарі Оф Дзе Армі, Он Бехаф Оф Уолтер Рід Армі Мультивалентная вакцина из нативных везикул наружной мембраны менингококков, способы ее применения
GB0816284D0 (en) 2008-09-05 2008-10-15 Nat Biolog Standards Board Vaccine
EP2612148B1 (en) 2010-09-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Biologicals SA Bactericidal antibody assays to assess immunogenicity and potency of meningococcal capsular saccharide vaccines
US9259462B2 (en) 2010-09-10 2016-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Developments in meningococcal outer membrane vesicles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2105568C1 (ru) * 1989-12-14 1998-02-27 Нэшнл Рисерч Каунсл Оф Канада Полисахарид neisseria meningitidis с модифицированной группой b, конъюгированный антиген, вакцина против менингита группы b и способ индукции ответа антител к менингиту группы b

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Granoff et al, "MF59 Adjuvant Enhances Antibody Responses of Infant Baboons Immunized with Haemophilius influenzae Type b and Neisseria meningitidis Group С Oligosaccharide-CRM197 conjugate Vaccine", Infect, and Immunity, 1997 May; 65 (5) pp.1710-1715. Wedege et al., Immune Responses against Major Outer Membrane antigens of Neisseria meningitidis in Vaccinees and Controls Who Contracted Meningococcal Disease during the Norwegian Serogroup В Protection Trial", Infect, and Immunity, 1998 Jul; 66 (7) pp.3223-3231. *
НЕЗЛИН Р.С. Биохимия антител. - М.: Наука, 1966, с.210. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101549154A (zh) 2009-10-07
EP1902726A2 (en) 2008-03-26
RU2508122C2 (ru) 2014-02-27
BR0015958A (pt) 2003-02-25
EP1235589A2 (en) 2002-09-04
DE60041981D1 (de) 2009-05-20
DK1235589T3 (da) 2009-06-22
US9636393B2 (en) 2017-05-02
JP2014028863A (ja) 2014-02-13
JP2016041752A (ja) 2016-03-31
NZ519608A (en) 2003-11-28
CA2762106A1 (en) 2001-05-31
ATE427756T1 (de) 2009-04-15
CN101549154B (zh) 2012-10-24
JP2003514868A (ja) 2003-04-22
CN101822830B (zh) 2016-06-01
RU2009105117A (ru) 2010-08-27
ES2322753T3 (es) 2009-06-26
NZ529213A (en) 2005-03-24
MXPA02005322A (es) 2002-12-06
US20050074450A1 (en) 2005-04-07
CA2392880A1 (en) 2001-05-31
EP2289599A2 (en) 2011-03-02
CY1109202T1 (el) 2014-07-02
GB9928196D0 (en) 2000-01-26
CN100551441C (zh) 2009-10-21
CN1507916A (zh) 2004-06-30
PT1235589E (pt) 2009-06-24
WO2001037863A3 (en) 2001-12-27
RU2002117307A (ru) 2004-02-27
CA2762106C (en) 2015-09-01
JP2017178971A (ja) 2017-10-05
EP2289599A3 (en) 2012-04-04
CN101822830A (zh) 2010-09-08
WO2001037863A2 (en) 2001-05-31
AU1878501A (en) 2001-06-04
CN1433322A (zh) 2003-07-30
AU784375B2 (en) 2006-03-23
JP2011093942A (ja) 2011-05-12
EP1902726A3 (en) 2012-04-04
EP1235589B1 (en) 2009-04-08
AU2010200336A1 (en) 2010-02-18
CA2392880C (en) 2012-03-06
AU2010200336B2 (en) 2013-07-04
JP5670003B2 (ja) 2015-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2361609C2 (ru) Композиции, включающие антигены neisseria meningitidis из серогрупп в и с и дополнительный антиген
RU2323002C2 (ru) Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин
RU2432173C2 (ru) Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин
JP4414226B2 (ja) アジュバント化された抗原性髄膜炎菌性組成物
AU2013206190A1 (en) Compositions comprising Neisseria meningitidis antigens from serogroups B and C as well as a further antigen
AU2006202664B2 (en) Compositions comprising Neisseria meningitidis antigens from serogroups B and C as well as a further antigen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171130