RU2632019C2 - Способ получения наночастиц полисахаридов - Google Patents
Способ получения наночастиц полисахаридов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632019C2 RU2632019C2 RU2014133962A RU2014133962A RU2632019C2 RU 2632019 C2 RU2632019 C2 RU 2632019C2 RU 2014133962 A RU2014133962 A RU 2014133962A RU 2014133962 A RU2014133962 A RU 2014133962A RU 2632019 C2 RU2632019 C2 RU 2632019C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- nanoparticles
- polysaccharide
- derivatives
- oxidized
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 44
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 aromatic organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 3
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N Tetradecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005022 aminoacridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- SSVSELJXJJCANX-UHFFFAOYSA-N hexadecanehydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NN SSVSELJXJJCANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEYKZYNEWQWLTF-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enehydrazide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NN GEYKZYNEWQWLTF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- BYTFESSQUGDMQQ-UHFFFAOYSA-N octadecanehydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NN BYTFESSQUGDMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 abstract 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 6
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- IZBZQUREHISXFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(O)=O IZBZQUREHISXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O GBKVTQSWZCBVSL-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001744 Polyaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000999 acridine dye Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- IYRHBDVSMINOTQ-UHFFFAOYSA-N aniline;ethene Chemical compound C=C.NC1=CC=CC=C1 IYRHBDVSMINOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- RMKNCYHVESPYFD-UHFFFAOYSA-N decan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[NH3+] RMKNCYHVESPYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical class 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PHFDTSRDEZEOHG-UHFFFAOYSA-N hydron;octan-1-amine;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCN PHFDTSRDEZEOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B1/00—Preparatory treatment of cellulose for making derivatives thereof, e.g. pre-treatment, pre-soaking, activation
- C08B1/08—Alkali cellulose
- C08B1/10—Apparatus for the preparation of alkali cellulose
- C08B1/12—Steeping devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
- A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
- A61K47/6939—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being a polysaccharide, e.g. starch, chitosan, chitin, cellulose or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
- C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
- C08B11/10—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals substituted with acid radicals
- C08B11/12—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals substituted with acid radicals substituted with carboxylic radicals, e.g. carboxymethylcellulose [CMC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/26—Cellulose ethers
- C08L1/28—Alkyl ethers
- C08L1/286—Alkyl ethers substituted with acid radicals, e.g. carboxymethyl cellulose [CMC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/02—Dextran; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения наночастиц из полисахаридов и их производных путем специфического окисления полисахаридных цепей и присоединения гидрофобных соединений. Описан способ получения наночастиц полисахаридов и их производных, их частичного окисления для получения альдегидных групп и прикрепления соединений с аминогруппой или другой группой с R-NH2, которые реагируют с альдегидной группой, в котором полисахарид с молекулярной массой до 1000 кДа или его производное окисляется, чтобы получить альдегидные группы, пока не будет получена степень окисления 5% до 55% сахарных цепей, и затем по крайней мере одно нанообразующее вещество, которое после прикрепления альдегидной группы проявляет гидрофобные свойства, выбирают из группы, включающей: алифатические или ароматические органические амины, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, амиды и гидразиды алифатических и ароматических органических кислот, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, гидрофобные аминокислоты, фосфатидилэтаноламин, и по меньшей мере одно действующее вещество, содержащее по крайней мере одну амино-, амидо- или гидразидную группу, добавляется в раствор окисленного полисахарида в воде или в смеси воды и органического растворителя, реакцию проводят при pH раствора от 1 до 9, при температуре от 10 до 100°C, причем общее молярное отношение аминогрупп к альдегидным группам составляет от 20 до 0,5. Также описана наночастица. Технический результат: разработан способ приготовления полисахаридных наночастиц в мягких условиях, чтобы обеспечить ковалентные связи терапевтических соединений, которые чувствительны к агрессивной среде. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения наночастиц из полисахаридов и их производных путем специфического окисления полисахаридных цепей и присоединения гидрофобных соединений, в том числе лекарственных средств.
Известны конъюгаты соединений из группы полисахаридов и химических веществ, которые обладают терапевтической активностью и включают аминогруппы. Например, в WO 2012/004007 описаны конъюгаты гидроксиэтилированной производной крахмала и различных медикаментов. В WO 03/000738 описаны антибиотик - крахмал конъюгаты, где антибиотик, прикреплен к восстанавливающей связи полисахарида с помощью пептидного соединения. Прикрепление получают окислением производных крахмала с I2 на ее восстановленном конце в щелочном водном растворе, с последующим сочетанием окисленного производного с антибиотиком в органическом растворе. Кроме того, из международной заявки WO 03/15826 известна фармацевтическая композиция для ингибирования метастазов или предотвращения рецидива злокачественной рака, которая включает в качестве активного начала полисахарид с карбоксильной группой, связанный с активным противоопухолевым веществом с помощью аминокислот или пептидов, содержащих от 2 до 8 аминокислот.
Применение WO 03/074087 относится к соединению белков с модифицировавши производными полисахарида, крахмалам и белкам, включающим ковалентную связь в результате реакции сочетания между концевой альдегидной группой модифицированного полисахарида и функциональной группой белка, способного реагировать с указанной альдегидной группой. Изобретение раскрывает также фармацевтические композиции, которые включают соединения, полученные путем связи и применения указанных соединений для профилактического или терапевтического лечения людей или животных.
Из международной заявки WO 2011/069475 известен процесс для приготовления окисленных производных гиалуроновой кислоты и способ модификации таких производных. В соответствии с данным способом гиалуроновая кислота окисляется с определенным окислителем TEMPO, чтобы получить кислотную производную альдегидных групп. Производная затем используется для соединения с аминами, диаминами, аминокислотами, пептидами и другими аминосодержащими соединениями. Такое связывание осуществляется путем восстановительного аминирования NaBHaCN, в воде или в смеси воды и органического растворителя.
Вышеуказанные изобретения обеспечивают соединения (конъюгаты) из полисахаридов и различных видов терапевтических веществ, однако любое из решений было направлено на получение полисахаридных наночастиц. Между тем, наночастицы в настоящее время интенсивно изучаются в качестве потенциальных носителей для лекарственных препаратов благодаря ряду новых заданных свойств [биоразлагаемые наночастицы являются прекрасным средством для направленой доставки лекарств и вакцин в живых организмах, Махапарто А., Сингх К., журнал Нанобиотехнологии, 9, 2011]. Наночастицы с диаметрами от 50 нм до 200 нм, имеющие подходящие свойства поверхности, могут циркулировать в течение длительного времени в крови, избегая поглощения почками, печенью или фильтрации селезенкой (длинные циркулирующие частицы, стелс-частицы).
Поверхность таких наночастиц не должена вызвать ни ответа иммунной системы, ни агрегации мелких белков плазмы - опсонинов. В этом случае желательно создавать поверхностные свойства гидрогеля высоко гидрофильными полимерами, такими как полиэтиленгликоль, полисахариды, поливиниловый спирт. Полисахариды являются особенно желательными вследствие их часто естественного происхождения, способности к биологическому разложению и подобия веществ, имеющихся в организме. Такие длинные циркулирующие наночастицы имеют тенденцию накапливаться в областях опухолей или воспалений (пассивная адресность) [Терапевтические наночастицы для доставки лекарств при раке, Кванжи Чо, Сюй Ван, Шумминг Рай, Чжо Чен Донг М. Шин, Клин. раковые иссл. 2008 14.; 1310]. Эффект обусловлен тем, что клеточные мембраны эндотелиальных клеток циркуляторной системы плотно обволакиваются с помощью соответствующих белков и зазор между ними составляет несколько нанометров.
В опухоли или в области воспаления зазоры гораздо шире и достигают нескольких сотен нанометров. Это позволяет наночастицам накапливаются в зазорах и "утекать" из кровотока в окружающие пораженные ткани, в том числе в опухоли. Такое пассивное накопление наночастиц в области пораженных болезнью тканей позволяет увеличить концентрацию лекарственного средства в таких областях, повышает эффективность лечения и уменьшает побочные эффекты. Дополнительной особенностью наночастиц является их способность быть поверхностно модифицированными подходящими белками, метаболитами или антителами для проявления активного сродства к специфическим типам клеток, в том числе опухолевым клеткам. Это позволяет доставлять лекарственные средства прежде всего к пораженным клеткам. Желательно подготавливать поверхность наночастиц полисахаридами в связи с тем, что опухолевые клетки обладают значительно повышенной потребностью в глюкозе (эффект Варбурга), который, в свою очередь, позволяет получить повышенное сродство наночастиц полисахаридов с опухолевыми клетками.
Такие полисахаридные наночастицы с лекарством могли бы более эффективно проникать в раковые клетки и убивать их, в то же время частицы, помеченные флуоресцентным маркером, становятся эффективным диагностическим инструментом. Другим важным применением наночастиц является генная терапия. Наночастицы, содержащие РНК или ДНК-фрагмент, способны проникать в клетку и влиять на процессы распознавания генов, происходящие в клетке. В этом случае увеличиваются шансы на исцеление генетических заболеваний.
Есть множество методов для получения наночастиц, но, к сожалению, большинство из них очень сложны и требуют применения специфических условий (УЗИ, высокие температуры), агрессивных химических соединений, токсичных органических растворителей или поверхностно-активных соединений [Биоразлагаемые наночастицы являются прекрасным средством для направленной доставки лекарств и вакцин в живых организмах, Махапарто А., Сингх К., Журнал нанобиотехнологии, 9, 2011]. Наночастицы для терапевтического применения должны быть нетоксичными и предпочтительно биоразлагаемыми. Полисахариды являются очень хорошим материалом для подготовки таких наночастиц благодаря их биосовместимости и способности к биологическому разложению [Лемаршанд С., Р. Греф, П. Куриер, Наночастицы модифицированные полисахаридами, Европейский журнал фармацевтики и биофармации 58, 2004].
Однако, известные способы получения наночастиц из полисахаридов путем присоединения гидрофобных групп являются сложными и требуют использования поверхностно-активных веществ или агрессивных химикатов. [Наночастицы гидрофобно модифицированных декстранов как потенциальной системы доставки лекарств, Омелас А., Серреро А., Дюран, Е., Делашери Е., Леонард М., Коллоиды и поверхности В, 59, 2007]. Полученные наночастицы должны быть дополнительно очищены в течение длительного периода времени, вследствие токсических свойств составляющих их веществ.
Изобретение было направлено на разработку способа приготовления полисахаридных наночастиц в мягких условиях, чтобы обеспечить ковалентные связи терапевтических соединений, которые чувствительны к агрессивной среде.
Способ получения наночастиц из полисахаридов и их производных путем их 5 частичного окисления для получения альдегидных групп и прикрепления аминогрупп или других групп со связью R-NH2, которые реагируют с альдегидными группами в соответствии с изобретением характеризуется тем, что полисахариды с молекулярной массой до 1000 кДа или их производные окисляются до степени окисления 5% до 55% сахарных цепей причем, по крайней мере одно нанообразующее средство, которое 10 представляет собой органическое химическое соединение с R-NH2, соединяется таким образом, что прикрепленная альдегидная группа проявляет гидрофобные свойства, и, по меньшей мере одно нанообразующее средство, которое содержит, по меньшей мере, одну R-NH2 или NH связь, добавляется в раствор окисленного полисахарида в воде или в смеси воды и органического растворителя, причем реакцию проводят при рН раствора от 1 до 9, при температуре от 10 до 100°С, наиболее предпочтительно 20-60°С, где общее молярное соотношение аминных групп к альдегидным группам составляет от 20 до 0,5.
Нанообразующий агент выбирают из группы, включающей: алифатические или ароматические органические амины, содержащий от 4 до 20 атомов углерода, амиды и алифатические гидразиды и ароматические органические кислоты, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, гидрофобные аминокислоты, фосфатидилэтаноламин. Активное вещество содержит амино-, амидо- или гидразидную группу.
Нанообразующий агент может быть добавлен одновременно с активным веществом, или после того, как добавлено активное вещество. Предпочтительно сначала добавлять активное вещество, так как реакция происходит медленнее после того, как созданы наночастицы, и в результате возможно неполное использование активного вещества и потери его при очистке продукта. Иногда активное вещество может быть накоплено в наночастицах в нанокристаллических формах, осажденных в гидрофобных областях, созданных путем накопления агента, а затем эти не ковалентно, но физически связанные вещества могут быть добавлены в больших количествах. Это тот случай, когда они плохо растворимы в воде, имеющей рН близкий к нейтральному, и хорошо растворимы при рН менее 7.
Как формирующий агент, так и активное вещество предпочтительно вводить в виде солей, которые легко растворимы в воде, например гидрохлориды. Если амин введен как легкорастворимая соль (например, гидрохлорид), pH снижен в ходе реакции, и раствор затем медленно нейтрализуется водным раствором основания. Оптимальный pH зависит от щелочности используемого амина. Как правило, увеличение концентрации ионов водорода активизирует альдегидную группу, но также приводит к снижению концентрации свободного, не протонированного амина; оптимальный pH реакции первого порядка лежит между 4 и 6, дальнейшее увеличение pH позволяет завершить процесс за счет уменьшения концентрации катионов амина.
Процесс получения наночастиц также может быть проведен в органических или смешанных растворителях, таких как вода/ДМСО, вода/ацетонитрил, вода/эфир. Чтобы увеличить устойчивость полученных наночастиц к гидролизу используется уменьшение сформированных связей с NaBFLt или NaBHsCN в водном растворе, и в мягких условиях.
Предпочтительно в качестве нанообразующих агентов используются: бутиламин, пентиламин, гексиламин, октиламин, дециламин, додециламин, тетрадециламин, гексадециламин, циклогексиламин, бензиламин, этифениламин, сфингозины, амид олеиновая кислота, амид пальмитиновая кислота, гидразид стеариновая кислота, гидразид пальмитиновой кислоты, гидразид олеиновой кислоты, лейцин, изолейцин, валин, метионин, аланин, фенилаланин или цефалин (фосфатидилэтаноламин). Предпочтительно добавлять нанообразующий агент в виде водного раствора соли амина, например, гидрохлорид, нитрат или сульфат, так как соли быстрорастворимых аминов обычно лучше растворимы в воде.
Предпочтительно, когда в качестве активного вещества используются такие, какие включают амино-, амидо- или гидразидные группы препаратов, включая такие как даунорубицин, доксорубицин, аминоакридины и их производные (например, амсакрин), цисплатин и его производные, метотрексат, цитарабин, гемцитабин, дапсон, ацикловир, азидотимидин, 5-флюорурацил, меркаптопурин, иматиниб, сунитиниб, блеомицин, актиномицин, митомицин, дактиномицин, мелфалан, темозоломид, целекоксиб, неларабин, кладрибин, изониазид, или производные лекарственных средств, в которых карбоксильная группа была преобразована в амид или гидразид; РНК или ДНК-фрагменты, пригодные для генной терапии, или их производные; простые и флуоресцентные красители, такие как 9-аминоакридина и другие акридин красители, DAPI, родамин и его производные, нейтральный красный, трипан синий.
Предпочтительно добавлять активное вещество в реакционную среду в виде водного раствора соли амина, например, гидрохлорид, нитрат или сульфат, соли быстрорастворимых аминов обычно лучше растворимы в воде. Если такое активное вещество растворяется в воде в кислой среде, но плохо растворимо в нейтральной среде, указанное вещество может быть связано в наночастицы исключительно путем физических взаимодействий. При увеличении pH это вызовет осаждение в гидрофобных областях наночастиц в виде нанокристаллов.
Предпочтительно, в качестве полисахарида использовать такой, который растворим в воде или других растворителях, и имеет молекулярную массу до 1000 кДа, а именно декстран, крахмал и его производные (гидроксиэтилкрахмал), амилозы и их производные, производные целлюлозы (гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза), гликоген, гиалуроновая кислота, гепарин, альгиновая кислота, карраген.
Также предпочтительно осуществлять окисление до степени 0,5% до 80% окисленных цепей сахара в полисахариде.
Предпочтительно осуществлять окисление с участием окислителя, который содержит ионы периодата (например, периодат натрия или калия), соли свинца с числом окисления +4, соединения меди с числом окисления +2 или воды в присутствии подходящих катализаторов, таких как например, оксиды ванадия. Более того, полученные наночастицы могут быть модифицированы с помощью антител или пептидов, или белков, а также с помощью реакции альдегидных групп окисленного полисахарида с аминогруппами пептидов.
Водную суспензию наночастиц, полученную таким образом, очищают диализом, осаждением, центрифугированием или используют непосредственно. Полученный раствор наночастиц может быть лиофилизован. Для лиофилизации может быть добавлено вещество, которое играет роль защитного агента (криопротектора), такое как немодифицированный полисахарид - например, декстран. Полученные наночастицы проявляют возможность самоорганизации, если они лиофилизированы до сухого порошка, после растворения в воде или физиологическом растворе, наночастицы формируются в течение нескольких минут.
В соответствии с данным изобретением, полисахариды предварительно окислены в водном растворе путем добавления заданного количества окислителя. В ходе конкретного окисления моносахарид, например, цепи глюкозы расщепляются, скорее, чем полисахаридные цепи и окисленные цепи образуют альдегидные группы. Это одна из типичных конкретных реакций окисления, используемая в органической химии, например с помощью процесса окисления моно или полисахарида с периодатами. [Джин Аллеи и Вильям С.А. Периодатное окисление декстрана, Журнал Американского химического общества 72,6, (1950): 2655-2657]. В процессе окисления, углерод-углеродная связь расщепляется с образованием -OH группы на соседних атомах углерода и альдегидные группы образуются на обоих концах. Могут быть также использованы другие методы частичного окисления, которые приводят к образованию альдегидных групп вдоль полисахаридной цепи путем расщепления моносахаридов (глюкозы) или происходить без расщепления полисахаридной цепи. Степень окисления - количество альдегидных групп - может быть определена известным способом; например, взаимодействием альдегидов с гидрохлоридом гидроксиламина и титрованием освобожденной соляной кислоты [Цао, Хийру, Хайндел, Нид Д., Определение степени замещения групп в полиальдегиде декстрана в гидрохлориде гидроксиламина. Методика, фармацевтические исследования, 8,3 (1991): 400-402]. На подготовленные полисахаридные молекулы прикрепляется образующий компаунд с помощью реакции альдегидных групп с аминогруппами, что приводит к спонтанному образованию наночастиц.
В соответствии с изобретением, окисленный полисахарид одновременно модифицируется, по меньшей мере двумя видами веществ с природой амина: нанообразующим агентом(ами) гидрофобными по своей природе, с остальными веществами, являющимися терапевтическими агентами или красителями, в то же время возможно использовать на одной наночастице несколько различных активных веществ. Это позволяет получить синергетический эффект от совместного влияния нескольких лекарственных средств. Одновременное использование нескольких лекарств значительно уменьшается возможность развития лекарственной устойчивости опухоли и способствует активному разрушению клеток независимо от фазы клеточного цикла. В способе по настоящему изобретению, благодаря гидрофобно-гидрофильному взаимодействию образуется полисахаридная наночастица, которая содержит активное вещество и гидрофобный агент внутри, а ее наружный слой состоит из гидрофильных компонентов, главным образом полисахарида.
Кроме того, можно одновременно модифицировать полисахарид нанообразующим агентом, медикаментом(ами), и компонент альдегидной группой - реактивным компонентом, который повышает сродство к определенным типам клеток, таких как антитела, нуклеотидные основания или метаболиты, например, фолиевой кислотой. При формировании наночастиц, гидрофобные агенты попадают внутрь, а гидрофильные располагаются за пределами наночастиц.
По изобретению реакция протекает в водной среде, в мягких температурных условиях и без органических растворителей или поверхностно-активных веществ. Полученные наночастицы как таковые являются нетоксичными (если приготовлены без токсического препарата) и могут быть использованы в качестве носителей для лекарственных средств или цветных флуоресцентных индикаторов, в частности для терапии и диагностики опухолей. Наночастицы могут содержать один или более образующих агентов или многочисленные медикаменты в различных комбинациях, и они могут также содержать адъюванты (дииндолилметан), которые способствуют достижению эффективности лекарственных средств.
Стабильность приготовленных макромолекул, обычно достаточна и достигает в водной среде от нескольких до более чем дюжины недель. Стабильность сухих препаратов после лиофилизации заметно выше и превышает в год при правильном хранении. Стабильность связи, образованной между амино- и альдегидными группами может быть дополнительно повышена за счет снижения связи альдегид - амина.
Способ согласно изобретению проиллюстрирован более подробно в рабочих примерах.
Пример 1.
Декстран с молекулярной массой 70 кДа был окислен периодатом натрия для окисления около 5% цепей глюкозы и очищен. Чтобы произвести это был подготовлен водный раствор декстрана и к нему добавлен периодат натрия. Стехиометрия реакции зависит от условий окисления, молекулярной массы и часто от происхождения декстрана, и составляет от 1 до 2 молей периодата на моль окисленной глюкозы (формируются две альдегидные группы), что должно быть проверено экспериментально. Процесс окисления декстрана проводили при комнатной температуре в сосуде из темного стекла в течение одного часа. Затем раствор нейтрализовали и очищали путем диализа с дистиллированной водой, а затем отгонкой воды в вакууме. Количество альдегидных групп определяли по известным методом титрования гидроксиламина. Был подготовлен 5% раствор указанного декстрана в дистиллированной воде. Затем добавлен даунорубицин гидрохлорид из расчета 15 моль% на число молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана. Раствор перемешивали в течение 20 минут при 30°C. Затем 5% водный раствор гидрохлорида додециламина добавляли к используемому количеству окисленного декстрана при 85 моль % по отношению к начальному числу молей альдегидных групп и повышали температуру до 35°С, реакцию продолжали в течение 60 минут. Происходящая реакция вызывала понижение рН реакционной среды. Затем начинали повышение рН добавлением 5% водного раствора NaOH. Добавление проводили таким образом, чтобы повысить рН до рН 9 в течение 30 минут. После достижения рН=9, реакцию продолжали в течение еще 30 минут. Затем добавляли 5 аланин при 15 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидых групп в используемом количестве окисленного декстрана, чтобы связать все не прореагировавшие альдегидные группы. После 15 минут перемешивания раствор нейтрализовали 5% хлористоводородной кислотой до рН=7 и очищали путем диализа в течение 24 часов. Затем было добавлено 20% по весу (в расчете на начальный вес окисленного декстрана) чистого, не окисленного декстрана в качестве криопротектора, и раствор лиофилизировали. Порошок суспендировали в воде с получением суспензии наночастиц. Распределение диаметров полученных наночастиц была измерено с помощью устройства Malvern Zeta Sizer, показанного на Фиг. 1. Измерения, проведенные с устройством NanoSight с 405 нм лазером, показали несколько меньший средний диаметр частиц и узкое распределение по диаметрам.
Пример 2.
Декстран с молекулярной массой 40 кДа был окислен периодатом натрия для окисления около 20% цепей глюкозы и очищен. Был приготовлен 10% раствор такого декстрана в дистиллированной воде. Затем добавляли гидрохлорид доксорубицина из расчета 20 моль % на число молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана. Раствор перемешивали в течение 20 минут при 30°С. Затем, добавляли 5% водный раствор гидрохлорида октиламина при 80 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана и температуру повышали до 40°С, реакцию продолжали в течение 60 минут. Происходящая реакция вызывала снижение рН. Затем начинали повышение рН добавлением 5% водного раствора NaOH. Добавление проводили таким образом, чтобы повысить рН до рН 8 в течение 30 минут. После достижения рН=8 реакцию продолжали в течение еще 30 минут. Затем добавляли аланин при 10 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидых групп в используемом количестве окисленного декстрана. После 15 минут перемешивания раствор нейтрализовали 5% хлористоводородной кислотой до рН=7 и добавляли NaBH 3 CN при 10 моль% превышении от исходного количества альдегидных групп. Затем реакцию проводили в течение 12 часов. Раствор нейтрализовали и очищали с помощью глубокого диализа в течение 48 часов, затем добавляли декстран при 50% по массе в расчете на исходный вес декстрана и лиофилизировали раствор. После ресуспендирования в воде распределение диаметров полученных наночастиц было измерено с помощью устройства NanoSight с 405 нм лазером и показано на Фиг. 2.
Пример 3.
Был приготовлен 4% водный раствор карбоксиметилцеллюлозы с молекулярной массой около 100 кДа и степенью окисления 5%, и pH доводили до pH 5. Далее был добавлен 9-аминоакридин в виде водного раствора гидрохлорида в 50 моль%, из расчета на начальное количество альдегидных групп производных целлюлозы. Затем водный октиламин добавляли при 55 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидных групп. Реакцию проводили при 40°C в течение одного часа. Затем раствор нейтрализовали путем повышения pH до pH 9 в течение 15 минут, оставляли на 30 минут и подвергали диализу. Флуоресцентные наночастицы были получены со средним диаметром 150 нм.
Пример 4.
Декстран с молекулярной массой 70 кДа, был окислен периодатом натрия для окисления около 15% цепей глюкозы и очищен. Был приготовлен 10% раствор такого декстрана в дистиллированной воде. Затем добавляли гидрохлорид доксорубицина из расчета 25 моль% на число молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана. Раствор перемешивали в течение 20 минут при 35°C. Затем, добавляли фолиевую кислоту при 5 моль% по отношению к исходному количеству альдегидных групп, чтобы повысить сродство наночастиц к опухолевым клеткам. Через 15 минут добавляли 5% водный раствор гидрохлорида изолейцина при 80 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидых групп в используемом количестве окисленного декстрана и повышали температуру до 40°C, реакцию проводили в течение 60 минут.
Пример 5.
Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы окисляли в водном растворе перекисью водорода в присутствии тетра-сульфо железо-фталоцианинового катализатора [Вебер, Дж. Эйч и др., Комплексные производные сильных полевых лигандов…, Неорганическая химия, 1965, 4, 469-471]. Процесс проводили в течение 12 часов при 40°C, затем продукт очищали методом фильтрации с последующим диализом. Количество альдегидных групп в полученном производном альдегида карбоксиметилцеллюлозы определяли по известным методом титрования гидроксиламина. Приготавливали 5% раствор полученного производного в дистиллированной воде. Затем добавляли гидрохлорид доксорубицина из расчета 10 моль% на число молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана. Раствор перемешивали в течение 20 минут при 30°С. Затем, 5% водный раствор гидрохлорида додециламина добавляли из расчета 90 моль% по отношению к 5 начальному числу молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана и повышали температуру до 35°С, реакцию продолжали в течение 60 минут. Затем начинали повышение рН добавлением 5% водного раствора NaOH. Добавление проводили таким образом, чтобы повысить рН до рН 9 в течение 30 минут. После достижения рН=9 реакцию продолжали в течение еще 30 минут. Затем добавляли аланин из расчета 30 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана, чтобы связать все непрореагировавшие альдегидные группы. После 15 минут перемешивания раствор нейтрализовали 5% хлористоводородной кислотой до рН=7 и очищали путем диализа в течение 24 часов. Средний диаметр полученных наночастиц, как было измерено с помощью устройства Malvern Zeta Sizer составлял 110 нм.
Пример 6.
Был приготовлен 1% водный раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты и окислен периодатом натрия со степенью окисления 5%, как в примере 1. рН был доведен до рН 5 и были добавлены гидрохлорид даунорубицина и гидрохлорида цитарабина к каждому препарату, содержащему 10 моль% от всех альдегидных групп окисленной гиалуроновой кислоты, и реакцию проводили в течение 15 минут при 30 градусах. Затем водный раствор гидрохлорида дециламина добавляли при 85 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидных групп. Реакцию проводили при 40°С в течение одного часа. Затем рН повышали до рН 9 в течение 20 минут, раствор нейтрализовали и подвергали диализу. Была получена водная суспензия полисахаридных наночастиц, включающая два препарата с различными механизмами действия.
Пример 7.
Декстран с молекулярной массой 70 кДа был окислен периодатом натрия, 30 молекулярное соотношение (см. пример 1) реагентов было направлено на окисление 45% цепей глюкозы. Химический анализ показал степень окисления 52%. Затем он был очищен путем диализа с дистиллированной водой и высушен сублимацией. Был приготовлен 5% раствор воды/ДМСО этого окисленного декстрана и был добавлен водный раствор гидразида тубулизина В в соотношении 20% на основании количества альдегидных групп и затем, по прошествии 1 часа, оставшийся (80%) гидразид пальмитиновой кислоты. Реакцию проводили при 30°С на протяжении 5 часов. Затем добавляли водный раствор борогидрита натрия для восстановления 30% иминных связей, реакцию проводили в течение 6 часов. Полученный раствор был подвергнут диализу с дистиллированной водой в течение ночи и высушен сублимацией.
Пример 8. Декстран с молекулярной массой 40 кДа был окислен периодатом натрия для окисления около 20% цепей глюкозы и очищен. Был приготовлен 10% раствор такого декстрана в дистиллированной воде. Затем добавляли гидрохлорид доксорубицина из расчета 50 моль % на число молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана. Раствор перемешивали в течение 20 минут при 30°С. Затем добавляли раствор фосфатидилэтаноламина при 50 моль% по отношению к начальному числу молей альдегидных групп в используемом количестве окисленного декстрана и температуру повышали до 40°С, реакцию продолжали в течение 60 минут. Затем начинали повышение рН добавлением 5% водного раствора NaOH. Затем реакцию проводили в течение 12 часов. Раствор нейтрализовали и очищали с помощью глубокого диализа в течение 48 часов.
Claims (20)
1. Способ получения наночастиц полисахаридов и их производных, их частичного окисления для получения альдегидных групп и прикрепления соединений с аминогруппой или другой группой с R-NH2, которые реагируют с альдегидной группой, отличающийся тем, что полисахарид с молекулярной массой до 1000 кДа или его производное окисляется, чтобы получить альдегидные группы, пока не будет получена степень окисления 5% до 55% сахарных цепей, и затем по крайней мере одно нанообразующее вещество, которое после прикрепления альдегидной группы проявляет гидрофобные свойства, выбирают из группы, включающей: алифатические или ароматические органические амины, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, амиды и гидразиды алифатических и ароматических органических кислот, содержащие от 4 до 20 атомов углерода, гидрофобные аминокислоты, фосфатидилэтаноламин, и по меньшей мере одно действующее вещество, содержащее по крайней мере одну амино-, амидо- или гидразидную группу, добавляется в раствор окисленного полисахарида в воде или в смеси воды и органического растворителя, реакцию проводят при pH раствора от 1 до 9, при температуре от 10 до 100°C, причем общее молярное отношение аминогрупп к альдегидным группам составляет от 20 до 0,5.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нанообразующий агент добавляют одновременно с действующим веществом.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нанообразующий агент добавляют после добавления действующего вещества.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нанообразующий агент выбирают из группы, включающей: бутиламин, пентиламин, гексиламин, октилоамин, дециламин, додециламин, гексадециламин, тетрадециламин, циклогексиламин, бензиламин, этилфениламин, сфингозины, амид олеиновой кислоты, амид пальмитиновой кислоты, гидразид стеариновой кислоты, гидразид пальмитиновой кислоты, гидразид олеиновой кислоты, лейцин, изолейцин, валин, метионин, аланин, фенилаланин, цефалин.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используются медикаменты, содержащие амино-, амидо- или гидразидные группы или производные препаратов, в которых карбоксильная группа была модифицирована в амид или гидразид, РНК или ДНК-фрагменты, подходящие для генной терапии, или их производные, простые и флуоресцентные красители.
6. Способ по п. 1 или 5, отличающийся тем, что действующее вещество выбирают из группы, включающей: даунорубицин, доксорубицин, аминоакридины и их производные, цисплатин и его производные, метотрексат, цитарабин, гемцитабин, дапсон, ацикловир, азидотимидин, 5-фторурацил, меркаптопурин, иматиниб, сунитиниб, блеомицин, актиномицин, митомицин, дактиномицин, мелфалан, темозоломида, целекоксиб, неларабин, кладрибин, изониазид, 9-аминоакридин и другие красители акридина, DAPI, родамин и его производные, нейтральный красный, трипановый синий.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что как образующий агент, так и действующее вещество добавляют в реакционную смесь в виде легкорастворимых солей.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что гидрохлориды, нитраты или сульфаты используются в виде солей.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что декстран, крахмал и его производные, амилоза и его производные, производные целлюлозы, гликогена, гиалуроновая кислота, гепарин, альгиновая кислота, альгининовая кислота, каррагин используются в качестве полисахаридов.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в воде/ДМСО (диметил сульфооксиде), воде/ацетонитриле, воде/смесях эфирных растворителей.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление не происходит до тех пор, пока не получается степень окисления 0,1% до 80% сахарных цепей в полисахариде.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление проводят в присутствии окисляющего агента, включающего ионы периодата, соли свинца с числом окисления +4, соединения меди с числом окисления +2 или воды, окисленной в присутствии соответствующих катализаторов.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после того как реакция завершена осуществляется восстановление сформированных связей.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что восстановление проводят с помощью NaBH4 или NaBH3CN в водном растворе.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водныую суспензию наночастиц очищают диализом, осаждением, центрифугированием, или он непосредственно используется.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученные наночастицы модифицируются антителами, пептидами или белками, а также с помощью реакции альдегидных групп окисленного группами пептидов аминокислот полисахарида.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что раствор полученных наночастиц лиофилизируют.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что лиофилизация осуществляется с добавленим криопротекторного вещества.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что криопротектор является немодифицированным полисахаридом.
20. Наночастица, полученная способом по любому из пп. 1-19.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398450A PL221351B1 (pl) | 2012-03-14 | 2012-03-14 | Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych |
| PLPL398450 | 2012-03-14 | ||
| PCT/PL2013/000030 WO2013137755A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-03-12 | Process for the preparation of polysaccharide nanoparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014133962A RU2014133962A (ru) | 2016-03-20 |
| RU2632019C2 true RU2632019C2 (ru) | 2017-10-02 |
Family
ID=48014274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014133962A RU2632019C2 (ru) | 2012-03-14 | 2013-03-12 | Способ получения наночастиц полисахаридов |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10258579B2 (ru) |
| EP (1) | EP2825563B1 (ru) |
| JP (1) | JP6470169B2 (ru) |
| CN (1) | CN104169305B (ru) |
| AU (1) | AU2013232850B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014022767B1 (ru) |
| CA (1) | CA2866682C (ru) |
| ES (1) | ES2780387T3 (ru) |
| IL (1) | IL234572A (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01651A (ru) |
| MX (1) | MX369114B (ru) |
| PL (1) | PL221351B1 (ru) |
| RU (1) | RU2632019C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013137755A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016093352A1 (ja) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | 日本化薬株式会社 | 核酸代謝拮抗剤が結合した多分岐化合物 |
| PL3491092T3 (pl) * | 2016-08-01 | 2024-01-29 | Integrity Bio-Chemicals, Llc | Biopolimery do kontroli unoszenia się pyłów |
| US10736964B2 (en) * | 2017-05-01 | 2020-08-11 | China Medical University | Immunomagnetic nanocapsule and kit for treating cancer |
| CN107446054B (zh) * | 2017-08-11 | 2021-05-18 | 武汉理工大学 | 一种生物质基纳米粒子及其制备方法和应用 |
| PL424773A1 (pl) * | 2018-03-06 | 2019-09-09 | Nanovelos Spółka Akcyjna | Enkapsulowana polisacharydem antracyklina do zastosowania w leczeniu nowotworów |
| CN108676181B (zh) * | 2018-05-30 | 2022-05-17 | 江西师范大学 | 通过二醛基纤维素制备纤维素纳米颗粒的方法 |
| CN108553448A (zh) * | 2018-05-30 | 2018-09-21 | 江西师范大学 | 一种pH响应的药物缓释纤维素纳米颗粒的制备方法 |
| PL240772B1 (pl) | 2018-06-11 | 2022-06-06 | Nanothea Spolka Akcyjna | Sposób wytwarzania nanocząstek polimerowych chelatujących izotopy promieniotwórcze do zastosowania w diagnostyce i terapii |
| CN112353781B (zh) * | 2020-11-12 | 2022-08-19 | 云南开放大学 | 一种药物载体空心纳米球的制备方法 |
| CN112516310B (zh) * | 2020-12-11 | 2022-11-29 | 武汉理工大学 | 一种肿瘤酸环境响应的纳米前药的制备方法及其应用 |
| CN112830979A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-05-25 | 江南大学 | 一种改性黄原胶及其制备方法与应用 |
| CN113800501B (zh) * | 2021-10-08 | 2023-04-18 | 山西大学 | 一种用于检测pH和精氨酸的橙红色荧光碳点的制备方法及其应用 |
| WO2023092208A1 (pt) * | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Universidade Estadual De Campinas | Processo de obtenção de solução polimérica injetável fotoreticulável, solução polimérica injetável fotoreticulável e seus usos |
| CN115463262B (zh) * | 2022-08-11 | 2024-06-04 | 南方医科大学第五附属医院 | 一种水凝胶复合修复补片及其制备方法与应用 |
| CN117898426A (zh) * | 2023-12-05 | 2024-04-19 | 江苏蓝果临床营养科技有限公司 | 一种调节肠道功能紊乱的纳米颗粒及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU825542A1 (ru) * | 1979-04-04 | 1981-04-30 | Inst Orch Chimii Aka | Способ получения n-производных полисахаридов 1 |
| US20060013885A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Jae-Woon Nah | Water soluble chitosan nanoparticle for delivering an anticancer agent and preparing method thereof |
| WO2011069475A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Contipro C A.S. | A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| US4693912A (en) * | 1985-02-28 | 1987-09-15 | Technicon Instruments Corporation | Lyophilization of reagent-coated particles |
| US4699784A (en) * | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
| JPS62221637A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Green Cross Corp:The | 制癌剤−抗体複合体の製造方法 |
| JPS62283101A (ja) * | 1986-05-30 | 1987-12-09 | Green Cross Corp:The | 制癌作用物質複合体の製造方法 |
| JPS63264427A (ja) * | 1986-12-17 | 1988-11-01 | Green Cross Corp:The | 制癌作用物質複合体 |
| JPH01190636A (ja) * | 1988-01-22 | 1989-07-31 | Green Cross Corp:The | 制癌作用物質複合体 |
| EP0999222A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-10 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Carbohydrate oxidation products |
| IL143197A0 (en) * | 1998-11-20 | 2002-04-21 | Rtp Pharma Inc | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| IL131074A0 (en) * | 1999-07-23 | 2001-03-19 | Polygene Ltd | A biodegradable polycation composition for delivery of an anionic macromolecule |
| US20030166513A1 (en) | 2000-06-29 | 2003-09-04 | Akihiro Imura | Dds compound and process for the preparation thereof |
| DE10129369C1 (de) * | 2001-06-21 | 2003-03-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats |
| TWI313609B (en) | 2001-08-21 | 2009-08-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
| DE10209821A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| WO2003101425A2 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Alnis Biosciences, Inc. | Therapeutic agent-containing polymeric nanoarticles |
| GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| BRPI0610469A2 (pt) * | 2005-05-27 | 2012-10-23 | Royer Biomedical Inc | composição bioerodìvel para a administração de um agente bioativo, kit para a formação de uma composição bioerodìvel, métodos de produção de uma composição bioerodìvel solidificada para a administração de um agente bioativo, de produção de uma fibra bioerodìvel para a administração de um agente bioativo e de formação de um filme bioerodìvel para a administração de um agente bioativo, dispositivo médico implantável, e, método de administração de um agente bioativo para um local do corpo necessitando do mesmo |
| CA2620416A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Zwitterionization of capsular saccharides |
| JP5116108B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2013-01-09 | トクレ チョン， | 抗癌剤の伝達体用水溶性キトサンナノ粒子及びその製造方法 |
| CA2625426A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Dextran and arabinogalactan conjugates of therapeutically active compounds |
| US8563066B2 (en) * | 2007-12-17 | 2013-10-22 | New World Pharmaceuticals, Llc | Sustained release of nutrients in vivo |
| JP5559190B2 (ja) * | 2008-11-19 | 2014-07-23 | アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 繊維状組織シーラントおよびその使用方法 |
| WO2012004007A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
-
2012
- 2012-03-14 PL PL398450A patent/PL221351B1/pl unknown
-
2013
- 2013-03-12 CN CN201380014214.8A patent/CN104169305B/zh active Active
- 2013-03-12 EP EP13712947.4A patent/EP2825563B1/en active Active
- 2013-03-12 IN IN1651MUN2014 patent/IN2014MN01651A/en unknown
- 2013-03-12 AU AU2013232850A patent/AU2013232850B2/en active Active
- 2013-03-12 MX MX2014010979A patent/MX369114B/es active IP Right Grant
- 2013-03-12 BR BR112014022767-5A patent/BR112014022767B1/pt active IP Right Grant
- 2013-03-12 WO PCT/PL2013/000030 patent/WO2013137755A1/en not_active Ceased
- 2013-03-12 CA CA2866682A patent/CA2866682C/en active Active
- 2013-03-12 RU RU2014133962A patent/RU2632019C2/ru active
- 2013-03-12 JP JP2015500386A patent/JP6470169B2/ja active Active
- 2013-03-12 ES ES13712947T patent/ES2780387T3/es active Active
-
2014
- 2014-09-10 IL IL234572A patent/IL234572A/en active IP Right Grant
- 2014-09-12 US US14/485,309 patent/US10258579B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU825542A1 (ru) * | 1979-04-04 | 1981-04-30 | Inst Orch Chimii Aka | Способ получения n-производных полисахаридов 1 |
| US20060013885A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Jae-Woon Nah | Water soluble chitosan nanoparticle for delivering an anticancer agent and preparing method thereof |
| WO2011069475A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Contipro C A.S. | A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СТРУКТУРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИСАХАРИДОВ И НАНОКОМПОЗИЦИЙ НА ИХ ОСНОВЕ. - С.А. ФАЗИЛОВ и др. Химия растительного сырья, 2010. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX369114B (es) | 2019-10-29 |
| JP2015514059A (ja) | 2015-05-18 |
| WO2013137755A1 (en) | 2013-09-19 |
| US20150072946A1 (en) | 2015-03-12 |
| AU2013232850B2 (en) | 2016-01-07 |
| US10258579B2 (en) | 2019-04-16 |
| ES2780387T3 (es) | 2020-08-25 |
| BR112014022767B1 (pt) | 2021-08-31 |
| IN2014MN01651A (ru) | 2015-05-29 |
| BR112014022767A2 (ru) | 2017-10-03 |
| CA2866682C (en) | 2016-05-17 |
| CN104169305B (zh) | 2016-07-27 |
| JP6470169B2 (ja) | 2019-02-13 |
| PL221351B1 (pl) | 2016-03-31 |
| IL234572A (en) | 2017-01-31 |
| PL398450A1 (pl) | 2013-09-16 |
| MX2014010979A (es) | 2015-02-24 |
| EP2825563A1 (en) | 2015-01-21 |
| AU2013232850A1 (en) | 2014-09-11 |
| CA2866682A1 (en) | 2013-09-19 |
| CN104169305A (zh) | 2014-11-26 |
| EP2825563B1 (en) | 2020-02-05 |
| RU2014133962A (ru) | 2016-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2632019C2 (ru) | Способ получения наночастиц полисахаридов | |
| JPS63284134A (ja) | 抗腫瘍巨大分子白金化合物 | |
| JP2002543110A (ja) | ナノ粒子を用いた葉酸塩を介した腫瘍細胞へのターゲティングの増幅 | |
| JP2011137046A (ja) | Ｎ，ｏ−アミドマロネート白金錯体 | |
| Roy et al. | Chitosan anchored nanoparticles in current drug development utilizing computer-aided pharmacokinetic modeling: case studies for target specific cancer treatment and future prospective | |
| CN104587486A (zh) | 一种壳聚糖-铂(iv)前体药物偶联物及其制备方法 | |
| WO2008007932A1 (en) | Chitosan complex containing ph sensitive imidazole group and preparation method thereof | |
| CN104162166B (zh) | pH敏感性多糖纳米载药胶束及其制备方法 | |
| Das et al. | Natural cationic polymer-derived injectable hydrogels for targeted chemotherapy | |
| CN102088960A (zh) | 药物递送载质 | |
| KR100882611B1 (ko) | 표적 리간드로서 폴릭산이 도입된 유전자 전달체용저분자량 수용성 키토산 나노입자 및 이의 제조방법 | |
| AU2022334942B2 (en) | Diblock polymer | |
| Vaidya et al. | Bioconjugation of polymers: a novel platform for targeted drug delivery | |
| KR101323102B1 (ko) | 글리콜키토산-담즙산 복합체에 항암제가 봉입된 나노입자 및 그 제조방법 | |
| Maghsoudnia et al. | Hyaluronic acid in drug delivery | |
| Vedavahini et al. | Comparative Study of Chitosan and Carboxy Methyl Chitosan Nanoparticles in Mefenamic Acid Drug Delivery. | |
| Huynh et al. | Drug delivery systems for platinum drugs | |
| Misra et al. | Polymers-drug-conjugates strategies in drug delivery | |
| WO2026024242A1 (en) | A nanoparticular drug delivery system with mucoadhesion properties and the synthesis method thereof | |
| Liu et al. | Natural polymer bioconjugate systems | |
| Horo et al. | Therapeutics and Biomedical Imaging | |
| March | Sugar Encyclopedia| Activity and application of chitosan and its derivatives | |
| Murugan | AND EVALUATION VALSARTAN ANGIOTENSIN RECEPTOR | |
| Rishipathak et al. | Natural and Synthetic Polysaccharide-Based Conjugates for Cancer Treatment | |
| Mantovani | A New Horizon in Modifications of Chitosan: Syntheses and Applications |