RU2638802C2

RU2638802C2 - Применение антагонистов cxcr4

Info

Publication number: RU2638802C2
Application number: RU2013155601A
Authority: RU
Inventors: Дэвид К. ДЕЙЛ; Гари Дж. БРИДЖЕР; Фрэнк Дж. ХСУ
Original assignee: Джензим Корпорейшн; Юниверсити Оф Вашингтон
Priority date: 2011-05-16
Filing date: 2012-05-15
Publication date: 2017-12-15
Also published as: EP2709991A4; PL2709991T3; ES2831049T3; RU2013155601A; KR20140045411A; MX365242B; BR112013029482A2; US20210161859A1; EP2709991B1; JP2014513727A; US20150030561A1; CN103596935A; KR20200016407A; KR20210094672A; MX2013013308A; EP2709991A1; WO2012158707A1

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, у которого диагностирован синдром WHIM. Для этого указанному человеку вводят антагонист CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM. При этом антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, а также лечение или профилактика нарушения или состояния, независимо выбранного из синдрома WHIM, гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении или лимфопении у человека, у которого диагностирован синдром WHIM. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение указанных состояний у пациента. 6 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

Description

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[0001] Согласно данной заявке заявляется преимущество предварительной заявки на патент США №61/486632, поданной 16 мая 2011. Полное содержание приведенной выше заявки включено в данный документ посредством ссылки.

[0002] Раскрытое в данном документе изобретение направлено на применение некоторых антагонистов CXCR4 для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний, и соответствующие фармацевтические композиции, содержащие такие антагонисты CXCR4.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Синдром WHIM (бородавки, гипогаммаглобулинемия, иммунодефицит, миелокатексис) представляет собой редкое заболевание, характеризующееся бородавками, гипогаммаглобулинемией, рецидивирующими бактериальными инфекциями и лейкопенией, и нейтропенией. Считается, что нейтропения обусловлена миелокатексисом, формой нейтропении, связанной с аномальной задержкой зрелых нейтрофилов в костном мозге и повышенным содержанием паренхиматозных клеток в костном мозге, Balabanian, K., et al., Blood, 105:6, 2449-2457 (2005). Синдром WHIM представляет собой гематологическое нарушение, при котором зрелые нейтрофилы не могут покинуть костный мозг. Пациенты также имеют различные В- и Т-клеточные дефициты, при которых пациенты проявляют выраженную Т-клеточную лимфопению, и она может развиваться в лимфопролиферативное заболевание и лимфому.

[0004] Синдром WHIM представляет собой аутосомное доминантное нарушение, связанное с некоторыми мутациями в гене CXCR4, Tarzi, M.D., et al., J. Allergy Clin Immunol, 116:5, 1101-1105 (2005); Hernandez, et al. Nat Genet, 34, 70-74 (2003). Пациенты-люди, страдающие от синдрома WHIM, типично имеют количество лейкоцитов в крови (WBC), которое составляет <1,0×10⁹/л, что сопровождается тяжелой нейтропенией и лимфоцитопенией. Если бородавки отсутствуют, то состояние обычно называют "миелокатексис", Zeulzer, W.W., N Engl J Med., 270, 699-670 (1964). Исследование костного мозга таких пациентов, как правило, показывает многочисленные нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами и остатки нейтрофилов в макрофагах костного мозга, O'Regan S, et al., Blut., 42, 191-196 (1981). He привязываясь к теории, полагают, что некоторые мутации в CXCR4, вероятно, препятствуют нормальному высвобождению нейтрофилов из костного мозга в кровь, Kawai T, et al., Exp Hematol., 33, 460-468 (2005). Несмотря на то, что механизм лимфоцитопении не известен, полагают, что он может быть связан с нарушением нормальной направленной миграцией лимфоцитов и их задержкой в костном мозге и других лимфоидных тканях, Ma, Q., et al., Immunity, 10, 463-471 (1999).

[0005] Клетки крови играют ключевую роль в поддержании здоровья и жизнеспособности животных, включая людей. Лейкоциты включают нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы и базофилы/тучные клетки, а также В- и Т-клетки иммунной системы. Лейкоциты постоянно заменяются посредством гематопоэтической системы при помощи действия колониестимулирующих факторов (CSF) и различных цитокинов на стволовые клетки и клетки-предшественники в гематопоэтических тканях. Последние данные подтверждают модель, в которой миелокатексис может являться результатом нарушенной миграции нейтрофилов из костного мозга.

[0006] CXCR4 представляет собой хемокиновый рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), который экспрессируется в различных нормальных тканях, включая лейкоциты. SDF-1 (CXCL12) представляет собой родственный лиганд данного рецептора, и, как известно, действует как хемоаттрактант, который управляет хемотаксисом клеток, экспрессирующих CXCR4. Некоторые мутации в гене CXCR4 связаны с синдромом WHIM и миелокатексисом. Более того, функциональные изменения опосредованных CXCR4 ответов составляют общий биологический признак данной патологии.

[0007] Предположили, что некоторые антагонисты CXCR4 могут быть применимыми в качестве молекулярно-направленной терапии для миелокатексиса или синдрома WHIM, увеличивая циркуляцию лейкоцитов путем преодоления чрезмерного связывания мутантного CXCR4 с CXCL12.

[0008] Установили, что некоторые антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, применимы для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний, раскрытых в данном документе {например, лечение, профилактика или ограничение HPV-инфекции).

[0009] AnorMED Corporation, сейчас Genzyme Corporation, раскрыла некоторые соединения, применимые в раскрытом в данном документе изобретении, которые являются антагонистами рецептора CXCR4, которые не допускают его взаимодействия с цитокиновым фактором-1 стромальных клеток (SDF-1), который в данном документе обозначается как CXCL12. Многие такие средства и применения таких средств известны в данной области техники. Одно примечательное средство, 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (также известный под его кодовым названием, AMD3100), представляет собой активный ингредиент MOZOBIL^® (плериксафор). Плериксафор представляет собой низкомолекулярный ингибитор связывания CXCR4 с его естественным лигандом, хемокином SDF-1, также имеющим название CXCL12, Haste S, et al., FEBS Lett., 527, 255-262 (2002). Подкожное введение плериксафора вызывает зависимый от дозы лейкоцитоз и увеличивает циркулирующие CD34⁺клетки, Liles W.C., et al., Blood, 102, 2728-2730 (2003); DiPersio J.F., et al., Blood, 113, 5720-5726 (2009). FDA недавно предоставило Genzyme Corporation разрешение на продажу мозобила для применения в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) для мобилизации гематопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь для забора и последующей аутотрансплантации пациентам с неходжкинской лимфомой (NHL) и множественной миеломой (ММ). Этот антагонист CXCR4 и другие антагонисты CXCR4 раскрыты, например, в патентах США №№5021409; 6001826; 5583131; RE42152; 5698546; 5817807; 6756391; 7022717; 7160872; 7414065; 7709486; 6506770; 6667320; 6872714; в публикации патентной заявки США №2007/0060591; и в РСТ публикациях №№WO 92/016494; WO 93/012096; WO 95/018808; WO 00/002870 и WO 01/044229, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0010] Кроме того, ранее были раскрыты улучшенные способы получения некоторых раскрытых в данном документе антагонистов CXCR4, включая плериксафор, в патентах США №№5612478; 5756728; 5801281; и 5606053; 6489472 и РСТ публикации №WO 02/26721, на основании заявки, поданной 29 сентября 2000 г. Раскрытия всех этих документов также включено в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0011] Было обнаружено и раскрыто в РСТ публикации №WO 00/045814, что некоторые антагонисты CXCR4, такие как плериксафор, имеют эффект увеличения уровня лейкоцитов в крови. Также было обнаружено и раскрыто в патентах США №№6987102; 7897590; 7935692; и РСТ публикации №WO 03/011277, что эти антагонисты имеют эффект мобилизации клеток-предшественников и/или стволовых клеток из костного мозга в циркулирующую кровь для применения, в том числе, в трансплантатах гематопоэтических стволовых клеток. Некоторые применения антагонистов CXCR4 раскрыты в публикациях патентных заявок США №№2007/0043012; 2010/0035941; и РСТ публикациях №№WO 06/020891; WO 08/017025; WO 08/019371; WO 2010/025416; WO 2010/088398; и WO 2010/08840, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0012] Ни один из указанных выше документов специально не упоминает применение антагониста CXCR4, раскрытого в них, для лечения или профилактики синдрома WHIM или миелокатексиса, или заболеваний или состояний, раскрытых в данном документе. Как раскрыто в данном документе, неожиданно было обнаружено, что антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, являются активными для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний, что является существенной нереализованной медицинской потребностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Настоящее изобретение, раскрытое в данном документе, направлено на лечение или профилактику синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний. В то время как эти способы относятся к применению в условиях клиники для пациента, имеющего синдром WHIM и эти другие нарушения или состояния, предусматривается, что такой пациент будет способен выполнить способы, которые не обязательно должны быть проведены в условиях стационара. Например, такие пациенты могут осуществить на практике раскрытые в данном документе способы в домашних условиях. [0014] В одном аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс, где

Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

Z' либо является представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_J,

где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и

"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6С) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.

[0015] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I, Z и Z' являются идентичными. В некоторых из этих вариантов осуществления оба Z и Z' являются циклическими полиаминами, где в некоторых вариантах осуществления циклический полиамин содержит 10-24 члена и содержит 4 атома азота. В некоторых из этих вариантов осуществления оба Z и Z' являются 1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом. В некоторых вариантах осуществления линкером является ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами. В некоторых из этих вариантов осуществления линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен. Особенно предпочтительный антагонистом CXCR4 формулы I является плериксафор (т.е., 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан) или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.Было обнаружено, что плериксафор имеет способность увеличивать циркулирующие CD34⁺ клетки.

[0016] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I, Z' имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном. В некоторых вариантах осуществления каждый R является Н, n равняется 2, и X является замещенным или незамещенным пиридилом. В некоторых из этих вариантов осуществления Z' является 2-аминометил-пиридином. Соединением в пределах этих вариантов осуществления является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0017] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I соединение выбрано из

3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекана;

3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекана;

5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

метилен-(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-этандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-пропандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-бутандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-пентандиил)бис-1,4,8,11 -тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-гександиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана;

1,11'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[5-нитро-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,3-фениленбис-(метилен)]бис-1,5,9-триазациклододекана;

1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекана;

1,1'-[2,5-диметил-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2-бром-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[6-фенил-2,4-пиридинбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17)13,15-триена;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17)13,15-триена];

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-13,16-триен-15-она;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-1(17),13,15-триена;

8,8'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триена;

6,6'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,б,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;

6,6'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;

17,17'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоза-1(23),8,10,12(24),19,21-гексаена;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-3-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-(2-аминометил-5-метил)пиразина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминоэтил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)тиофена;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминоэтил)меркаптана;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-амино-бензиламина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-амино-бензиламина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(аминоэтил)имидазола;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-бензиламина;

N-[1,4,8,11-тетраазациютотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-пурина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-фенилпиперазина;

1-[2,6-диметоксипирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2-хлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2,6-диметилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2-метилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2,6-дихлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2-хлорпирид-5-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

7-[4-метилфенил-(метилен)]-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;

N-[4-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[1-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-[4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4₅10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-онил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-окса-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-тиа-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-сульфоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-сульфоно-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина; и

N-[4-(3-карбоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли или металлокомплекса.

[0018] В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, связанного с синдромом WHIM, у человека, нуждающегося в этом, содержащую

соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс, где

Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_j,

"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6С) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы; и

фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

[0019] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс. В некоторых других вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0020] В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие обеспечивает соединение для применения в способе для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, у человека, нуждающегося в этом, где способ включает введение указанному человеку количества соединения, достаточного для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, где соединением является антагонист CXCR4, который представляет собой соединение формулы I, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является плериксафор.

[0021] в другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, нарушений, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,

-N(R)-(CR₂)_n-X,

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном, или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_j,

[0022] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0023] В другом аспекте настоящие изобретения направлены на фармацевтические композиции для лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, нарушений, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, содержащие

соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс, где Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

-N(R)-(CR₂)_n-X,

-Ar(Y)_j,

"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы; и

фармацевтически приемлемые разбавители или носитель.

[0024] В другом аспекте настоящие изобретения направлены на способы лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из синдрома WHIM, гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, нарушений, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, включающие

тестирование на присутствие мутации CXCR4 у человека, имеющего одно из нарушений или состояний;

выбор человека, имеющего мутацию CXCR4;

введение выбранному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс, где Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

-N(R)-(CR₂)_n-X_;

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включая гетероароматические кольца, или является меркаптаном,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_j,

[0025] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0026] В некоторых вариантах осуществления пациент-человек с миелокатексисом или синдромом WHIM имеет мутацию R334 или S324fs365 CXCR4.

[0027] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0028] На ФИГ.1 проиллюстрированы абсолютные количества нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, изображенных на графике в зависимости от времени для нормальных пациентов-людей и пациентов-людей, пораженных синдромом WHIM, при введении плериксафора в диапазоне доз от 0,04 мг/кг до 0,24 мг/кг.

[0029] На ФИГ.2 проиллюстрированы графики количества клеток/мкл в зависимости от времени для нормальных пациентов-людей и пациентов-людей, пораженных синдром WHIM, при введении плериксафора в дозе 0,08 мг/кг, где измеренные типы клеток представляют собой CD34⁺ клетки, Т клетки, В клетки, CD4 Т клетки, NK клетки и CD8 Т клетки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0030] Если указано иное, то предусматривается, что все выражения данной области техники, условные обозначения и другие научные термины или терминология, применяемая в данном документе, имеют значения, которые обычно понятны специалистам в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В некоторых случаях выражения с обычно понимаемыми значениями определены в данном документе для ясности и/или для справочного материала, и включение таких определений в данный документ не должно обязательно трактоваться как представление существенного отличия от того, что, как правило, понимают в данной области техники. Многие из методик и процедур, описанных в данном документе или на которые ссылаются в нем, являются хорошо понятными и обычно используемыми с применением общепринятой методологии специалистами в данной области техники. В случае необходимости, процедуры, включающие применение коммерчески доступных наборов и реагентов, как правило, проводят согласно определяемым производителем протоколам и/или параметрам, если не указано иное.

[0031] Обсуждение общих способов, представленных в данном документе, предусмотрено исключительно для иллюстративных целей. Другие альтернативные способы и варианты осуществления будут очевидными специалистам в данной области техники при рассмотрении настоящего раскрытия.

Определения

[0032] Как используется в данном документе, формы единственного числа означают "по меньшей мере один" или "один или несколько". Группа объектов, объединенных союзом "или" не должна читаться как требующая взаимного исключения в пределах этой группы, но скорее должна также читаться как "и/или", если явно не указано иное.

[0033] Как используется в данном документе, выражения "лечение" или "осуществление лечения" относятся к любому способу, в котором симптомы состояния, нарушения или заболевания облегчаются или иным образом благоприятно изменяются. Полное устранение состояния, нарушения или заболевания не является необходимым. Облегчение симптомов конкретного нарушения относится к любому уменьшению симптомов, либо постоянному, либо временному, которое может быть обусловлено или связано с введением терапевтической композиции настоящего изобретения или соответствующих способов и комбинированных терапий. Лечение также включает фармацевтическое применение композиций согласно способам, раскрытым в данном документе.

[0034] Как используется в данном документе, выражения "введение" или "осуществление введения" относятся к любому подходящему способу предоставления соединения или композиции, раскрытых в данном документе, субъекту-человеку. Не предусматривается, что настоящее изобретение ограничено любым конкретным способом или путем введения.

[0035] Как используется в данном документе, выражение "эффективное количество" или "количество, эффективное" или "терапевтически эффективное количество" соединения или композиции и подобного относится к нетоксическому, но достаточному количеству соединения для обеспечения необходимого терапевтического или профилактического эффекта большинству пациентов или индивидуумов. Эффективное количество фармакологически активного соединения может зависеть от пути введения, а также возраста, веса и пола индивидуума, которому вводят лекарственное средство или фармакологически активное средство. Специалисты в данной области техники, учитывая преимущество настоящего раскрытия, будут способны определить соответствующие эффективные количества, принимая во внимание метаболизм, биодоступность и другие факторы, которые влияют на уровни соединения в плазме после введения в пределах диапазонов единичных доз, раскрытых далее в данном документе для различных путей введения.

[0036] Как используется в данном документе, выражение "фармацевтически приемлемая соль" означает либо фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, либо фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль раскрытого в данном документе соединения, которая может быть введена без какого-либо полученного в результате существенного нежелательного(ых) биологического(их) эффекта(ов) или какого-либо полученного в результате вредного(ых) взаимодействия(й) с каким-либо другим компонентом фармацевтической композиции, в которой он может содержаться.

[0037] Как используется в данном документе, выражение "пролекарственное средство" означает фармакологическое производное молекулы исходного лекарственного средства, которое требует биотрансформации, либо спонтанной, либо ферментативной, внутри организма для высвобождения активного лекарственного средства. Например, пролекарственные средства представляют собой варианты или производные соединений формулы I, которые имеют группы, отщепляемые при определенных метаболических условиях, которые при отщеплении, становятся соединениями формулы I. Такие пролекарственные средства после этого являются фармацевтически активными in vivo, когда они подвергаются сольволизу при физиологических условиях или подвергаются ферментативному расщеплению. Соединения пролекарственных средств в данном документе могут быть названы одинарными, двойными, тройными и т.п.в зависимости от числа этапов биотрансформации, необходимых для высвобождения активного лекарственного средства внутри организма, и числа функциональных групп, присутствующих в форме типа предшественника. Формы пролекарственных средств часто обеспечивают преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающих (См., Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 и Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp.352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Пролекарственные средства, являющиеся общеизвестными в данной области техники, включают хорошо известные кислотные производные, такие как, например, сложные эфиры, полученные с помощью реакции исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, полученные с помощью реакции исходного кислотного соединения с амином, основные группы, которые вступают в реакцию для получения ацилированного основного производного и т.д. Безусловно, другие производные пролекарственных средств могут комбинироваться с другими признаками, раскрытыми в данном документе, для усиления биодоступности.

[0038] Как показано выше, было обнаружено, что антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, являются потенциально применимыми в качестве активных ингредиентов для лечения или профилактики редкого заболевания, известного как синдром WHIM. В настоящее время не существует одобренного лекарственного средства для лечения синдрома WHIM и без такого доступного лечения пациент-человек, страдающий от синдрома WHIM, может в конечном итоге умереть. Соответственно, это является клинической областью существенной нереализованной медицинской потребности.

[0039] Синдром WHIM (бородавки, гипогаммаглобулинемия, иммунодефицит и миелокатексис), который характеризуется хронической нециклической нейтропенией, проявляется у пациентов-людей разнообразными путями. Например, субъект-человек или пациент-человек, у которого диагностировали синдром WHIM, может иметь бородавки на руках и ступнях до такой степени, что пациент может быть нетрудоспособным. Пациенты, пораженные синдромом WHIM, могут проявлять повышенную чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям, особенно из общего серотипа HPV, что приводит в результате к бородавкам, которые могут начать развиваться в детстве. Миелокатексис относится к задержке нейтрофилов в костном мозге. Синдром WHIM часто характеризуется недостаточными уровнями лимфоцитов и уровнями антител (гаммаглобулинов).

[0040] Синдром WHIM может быть результатом аутосомных доминантных мутаций в гене CXCR4, которые приводят к усечению карбоки-конца рецептора на 10-19 остатков, Hernandez, et al.,Nat. Genet., 34(1): 70-74 (2003); Kawai, Т., et al., Blood, 109(1): 78-84 (2007); Aprikyan, A.A.G, et al., Blood, 95, 320-327 (2000). Генный мутант расположен на 2q21. Полагают, что вследствие этого усечения рецепторного белка, он не способен осуществлять отрицательную регуляцию после стимуляции, оставляя рецептор в активном состоянии, Lagane, et al., Blood, 112(1): 34-44 (2008). He ограничиваясь теорией, полагают, что синдром WHIM связан с ролью клеточной передачи сигнала и направленной миграцией.

Антагонисты CXCR4 в качестве активного фармацевтического ингредиента

[0041] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций включают соединения формулы I,

или их фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс, где Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

-N(R)-(CR₂)_n-X,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)',

где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j является 0-3; и

[0042] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций также включают соединения формулы

или их фармацевтически приемлемые соли, где

Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл может необязательно содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой; или

Z имеет формулу

где А представляет собой моноциклическую или бициклическую слитую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один N; и

В является Н или органическим фрагментом из 1-20 атомов,

Z¹ либо представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С),

n равняется 1 или 2; и

X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном; и

"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6С) или может содержать арил, слитый арил, и/или атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, и/или может содержать кетогруппы и/или атомы азота или серы.

[0043] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций также включают соединения формулы

Z-R-A-R'-Y

или их фармацевтически приемлемые соли или металлокомплекс, в которых Z и Y являются идентичными циклическими полиаминными фрагментами, имеющими от 9 до 20 членов кольца и от 3 до 6 аминных азотов в кольце, отделенных 2 или более атомами углерода друг от друга, А является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, отличным от хинолина, и каждый из R и R' является метилен, связанный с атомом аминного азота в Z и в Y, при этом аминные азоты являются иным образом незамещенными.

[0044] В приведенной выше формуле циклические полиаминные фрагменты могут быть замещенными или незамещенными, и пригодные заместители являются алкильными и/или арильными группами, например, из до 10 атомов углерода, и любыми другими атомами или группами, которые не оказывают существенного неблагоприятного воздействия на активность или токсичность соединений. В некоторых вариантах осуществления циклические полиаминные фрагменты имеют 10-15 членов кольца и 3 или 4 атомов аминного азота в кольце.

[0045] Ароматический или гетероароматический фрагмент А связан с Y и Z посредством связывающих групп R и R'. Фрагмент А может быть фенилом или слитым ароматическим радикалом, таким как нафтил, гетероциклическим радикалом, таким как пиридил или тиофенил, слитым гетероциклическим или сопряженным ароматическим радикалом и/или сопряженным гетероароматическим радикалом, например бифенилом или бипиридилом, соответственно. Фрагменты А могут также быть замещенными на одном или множественных не связывающих положениях с электронодонорными группами, например, алкилом, тио, тиоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, амино и их производными, или электроноакцепторными группами или атомами, например, нитро, галогеном, карбокси, карбоксамидо, сульфоновой кислотой и их производными.

[0046] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций также включают соединения формулы

или их фармацевтически приемлемые соли или металлокомплекс, в которых Z, Y, R и R' являются такими, как определено выше, с R и R', связанными с атомами азота в Z и Y, и А' является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, который является незамещенным или замещенным, отличным от хинолина, при условии, что А' не представляет собой незамещенный фенилен, когда Z и Y являются 14-членными тетраазакольцами, и их кислотно-аддитивные соли и металлокомплексы.

[0047] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций также включают соединения формулы

Z-R-A-R'-Y,

в которых Z и Y являются идентичными циклическими полиаминными фрагментами, имеющими от 10 до 15 членов кольца и от 3 до 4 аминных азотов в кольце, отделенных 2 или более атомами углерода друг от друга, при этом указанные аминные азоты являются единственными гетероатомами кольца,

А является незамещенным ароматическим или гетероароматическим фрагментом,

отличным от хинолина;

каждый из R и R' является метиленом, связанным с атомами азота в Z и Y, при этом атомы аминного азота являются иным образом незамещенными.

[0048] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций также включают антагонист ВКТ140 CXCR4, включая антагонисты CXCR4, описанные в патенте США №7423007 и публикации патентной заявки США №2004/0171552; AVR 118; NIBR-1816; TG-0054, включая антагонисты CXCR4, описанные в патенте США №7399776 и публикациях патентных заявок №№2006/0160860 и 2008/0058382; MSX-122; или POL-6326/ POL-2438/ POL-3026, включая антагонисты CXCR4, описанные в публикации международной патентной заявки РСТ №WO 2008/104090. В некоторых вариантах осуществления антагонист может быть антителом, таким как моноклональное антитело, или его имммунореактивным фрагментом. Содержание всех приведенных выше документов включено в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0049] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций также включают антагонисты CXCR4, но без ограничений, линейные пептиды, циклические пептиды, натуральные аминокислоты, ненатуральные аминокислоты и соединения-пептидомиметики. Примеры таких соединений включают Т22 (Murakami, Т., et al.,J. Exp. Med. (1997) 186:1389-1393); T134 (Arakaki, R., et al., J. Virol. (1999) 73:1719-1723; T140 (Tamamura, H., et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. (1998) 253:877-882) и его аналоги ТС14012 и TN14003, как показано в РСТ публикации №WO 2008/008854 (Tamamura, H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11:1897-1902; Mori, Т., et al., Mol. Cancer Ther. (2004) 3:29-37; Burger, M., et al., Blood (2005) 106:1824-1830); ALX40-4C (Doranz, B.J., et al., J. Exp. Med. (1997) 186:13951400; Donzella, G.A., Nat. Med. (1998) 4:72-77; Doranz, B.J., et al., AIDS Res. Hum. Retrovir. (2001) 17:475-486); RCP168 (Zeng, Z., et al, Mol. Cancer Ther. (2006) 5:3113-3121); CTCE-0021 (Pelus, L.M., et al., Exp. Hematol. (2005) 33:295-307); CTCE-0214 и CTCE-9908 (Zhong, R., et al., Exp. Hematol (2004) 32:470-475; Kim, S.Y., et al., AACR Meeting Abstracts (2005) Abstract 256; PCT публикации №№WO 01/76615 и WO 01/85196; публикация патентной заявки США №2007/0160574 и родственные заявки); KRH-1120 (Yamamoto, N., et al., J. AIDS Res. (2000) 2:453-460); KRH-1636 (Ichiyama, K., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2003) 100:4185-4190); KRH-2731/CS-3955 (Murakami Т., et al, Abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2004) Abstract 541; РСТ публикации №№WO 06/095542 и WO 02/094261); и антагонисты CXCR4, описанные в РСТ публикациях №№WO 99/47158; WO 99/50461; WO 00/09152; WO 01/94420 и WO 03/090512.

[0050] Примечательные соединения антагониста CXCR4, раскрытые в данном документе, представляют собой

3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекан;

3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекан;

5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

метилен-(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

11,11'-(1,2-этандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

11,11'-(1,2-пропандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

11,11'-(1,2-бутандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

11,11'-(1,2-пентандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

11,11'-(1,2-гександиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1-[1,3-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекан;

1,11'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,11'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[5-нитро-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[1,3-фениленбис-(метилен)]бис-1,5,9-триазациклододекан;

1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекан;

1,1'-[2,5-диметил-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[2-бром-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1,1'-[6-фенил-2,4-пиридинбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло [13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен];

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен];

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-13,16-триен-15-он;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-1(17),13,15-триен;

8,8'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триен;

6,6'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триен;

6,6'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триен;

17,17'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоза-1(23),8,10,12(24)19,21-гексаен;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(аминометил)пиридин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-3-(аминометил)пиридин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-(2-аминометил-5-метил)пиразин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминоэтил)пиридин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)тиофен;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминоэтил)меркаптан;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-амино-бензиламин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-амино-бензиламин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(аминоэтил)имидазол;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-бензиламин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-пурин;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-фенилпиперазин;

1-[2,6-диметоксипирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1-[2-хлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1-[2,6-диметилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1-[2-метилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1-[2,6-дихлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

1-[2-хлорпирид-5-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;

7-[4-метилфенил-(метилен)]-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен;

N-[4-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[1-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-[4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[7-(4,10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-онил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(11-окса-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(11-тиа-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(11-сульфоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;

N-[4-(11-сульфоно-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин; и

N-[4-(3-карбоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридин,

или их фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс.

Способы получения антагонистов CXCR4

[0051] Как было отмечено выше, один из заявителей ранее раскрыл способы получения некоторых из раскрытых в данном документе антагонистов CXCR4, включая плериксафор, в патентах США №№5612478; 5756728; 5801281; и 5606053; 6489472 и РСТ публикации №WO 02/26721. Специалисты в данной области техники, учитывая преимущество настоящей заявки и раскрытой ранее заявителем заявки, без усилий будут способны получить антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, включая, но не ограничиваясь, соединения формулы I. Раскрытия всех этих документов также включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

Производные активного фармацевтического ингредиента (АРЛ

[0052] Все фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, таутомеры, гидраты и сольваты соединений, раскрытых в данном документе, также находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Раскрытые в данном документе соединения, которые являются основными по природе, как правило, способны образовывать широкое разнообразие различных солей с различными неорганическими и/или органическими кислотами. Несмотря на то, что такие соли, как правило, являются фармацевтически приемлемыми для введения животным и людям, часто необходимо на практике вначале выделить соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнее обратно в соединение свободного основания путем обработки щелочным реагентом, и впоследствии превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений могут быть легко получены, применяя общепринятые методики, например, путем осуществления обработки основного соединения, по сути, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как, например, метанол или этанол. При аккуратном выпаривании растворителя получают необходимую твердую соль.

[0053] Кислоты, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений, представляют собой соли, которые могут образовывать нетоксические кислотно-аддитивные соли, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как следующие соли: хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Раскрытые в данном документе соединения, которые являются кислыми по природе, например, содержат СООН или тетразоловый фрагмент, являются, как правило, способными образовывать широкое разнообразие различных солей с различными неорганическими и/или органическими основаниями. Несмотря на то, что такие соли, являются, как правило, фармацевтически приемлемыми для введения животным и людям, часто необходимо на практике вначале выделить соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнее обратно в соединение свободной кислоты путем обработки кислотным реагентом, и впоследствии превратить свободную кислоту в фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль. Эти основно-аддитивные соли могут быть легко получены, применяя общепринятые методики, например, путем осуществления обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим необходимые фармакологически приемлемые катионы, и затем выпаривая полученный раствор до сухого состояния, в некоторых вариантах осуществления при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания растворов низших предельных алифатических спиртов кислотных соединений вместе с необходимым алкоксидом щелочного металла, и затем выпаривания полученного раствора до сухого состояния таким же способом, как описано выше. Так или иначе, стехиометрические количества реагентов применяют для того чтобы обеспечить завершенность реакции и максимизировать выходы продукта необходимой твердой соли.

[0054] Основания, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей основных соединений, являются основаниями, которые могут образовывать нетоксические основно-аддитивные соли, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, катионы щелочных металлов (например, калия и натрия), катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аддитивные соли аммония или других растворимых в воде аминов, такие как N-метилглюкамин-(меглумин), низший алканоламмоний и другие такие основания органических аминов.

[0055] Нетоксические лабильные металлокомплексы раскрытых в данном документе соединений также являются активными соединениями в настоящем изобретении. Нетоксический в настоящем контексте должен рассматриваться со ссылкой на прогноз для пораженного пациента без лечения. Комплексы меди и цинка представляют собой характерные металлокомплексы, хотя могут рассматриваться другие металлы, такие как никель. Менее лабильные атомы металлов, такие как кобальт и родий, могут проявлять более низкую селективность по сравнению с медью и цинком.

[0056] Изотопно-меченные соединения также находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Как используется в данном документе, "изотопно-меченное соединение" относится к раскрытому в данном документе соединению, включая его фармацевтические соли и пролекарственные средства, в каждом, как описано в данном документе, из которых один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, раскрытые в данном документе, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. С помощью изотопного мечения раскрытых в данном документе соединений соединения могут быть применимыми в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Меченные тритием (³Н) и углеродом-14 (¹⁴С) соединения являются особенно предпочтительными в виду простоты их получения и возможности обнаружения. Более того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (Н), может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, которые являются результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенного времени полураспада in vivo или сниженных потребностей в дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах, меченные изотопами соединения, раскрытые в данном документе, включая их фармацевтические соли и пролекарственные средства, могут быть получены любыми способами, известными в данной области техники.

[0057] Стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры раскрытого в данном документе соединения (например, R и S энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров находятся в пределах объема настоящего раскрытия.

[0058] Соединения, соли, пролекарственные средства, гидраты и сольваты, раскрытые в данном документе, могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму энола и имина, и кето-форму и форму енамина и их геометрические изомеры и смеси. Таутомеры существуют в виде смесей набора таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, все таутомеры находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Атропизомеры также находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Атропизомеры относятся к соединениям, которые могут быть разделены на ротационно ограниченные изомеры.

Дозирование

[0059] Антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, могут быть введены для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других нарушений или состояний в виде однократной болюсной дозы, дозы в течение определенного периода времени или в многократных дозировках. В некоторых вариантах осуществления каждую единичную дозу антагониста CXCR4, раскрытого в данном документе, или фармацевтической композиции, содержащей такой антагонист CXCR4, вводят в виде переменного количества в зависимости от массы человека-пациента, пути введения и других факторов. Репрезентативная единичная доза, конкретно для плериксафора, представляет собой флакон для однократного применения для подкожного введения, содержащий 1,2 мл 20 мг/мл раствора. Здесь, 20 мг/мл раствор представляет собой силу дозы, в которой присутствует 20 мг антагониста CXCR4 (API) в 1 мл раствора. [0060] Подходящие диапазоны доз для антагонистов CXCR4 для лечения или профилактики синдрома WHIM и нарушения или состояния, раскрытого в данном документе, варьируют в соответствии с этими факторами, но, в общем, соединения вводят в диапазоне приблизительно 0,01 мкг/кг - 10 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления, особенно если антагонист CXCR4 вводят парентерально дозами, диапазон доз антагониста CXCR4 составляет от 0,02 мг/кг до 0,24 мг/кг. Для типичного 70-кг субъекта-человека, таким образом, диапазон дозировок составляет от приблизительно 2,8 мг до приблизительно 16,8 мг. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз антагониста CXCR4 составляет от 0,04 мг/кг до 0,24 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз антагониста CXCR4 составляет от 0,02 мг/кг до 0,72 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления антагонист CXCR4 вводят в дозе 0,02 мг/кг, 0,04 мг/кг, 0,08 мг/кг, 0,24 мг/кг, 0,48 мг/кг, 0,72 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления антагонист CXCR4 вводят в дозе 0,01 мг/кг, 0,02 мг/кг, 0,03 мг/кг, 0,04 мг/кг, 0,05 мг/кг, 0,06 мг/кг, 0,07 мг/кг, 0,08 мг/кг, 0,09 мг/кг, 0,10 мг/кг, 0,11 мг/кг, 0,12 мг/кг, 0,13 мг/кг, 0,14 мг/кг, 0,15 мг/кг, 0,16 мг/кг, 0,17 мг/кг, 0,18 мг/кг, 0,19 мг/кг, 0,20 мг/кг, 0,21 мг/кг, 0,22 мг/кг, 0,23 мг/кг, 0,24 мг/кг, 0,48 мг/кг, 0,72 мг/кг.

[0061] В некоторых вариантах осуществления, особенно где антагонист CXCR4 дают перорально дозами для лечения или профилактики синдрома WHIM и нарушения или состояния, раскрытого в данном документе, составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг. В некоторых вариантах осуществления рекомендуемая доза составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг активного ингредиента на единичную дозу.

[0062] Независимо от количества дозы антагониста CXCR4 для лечения или профилактики синдрома WHIM и нарушения или состояния, раскрытого в данном документе, соединение или композиция могут вводить через день (QOD), один раз в день (QD), два раза в день (BID), три раза в день (TID) или четыре раза в день (QID), где доза может быть одинаковой или отличаться в течение каждого из этих интервалов. Например, в режиме дозирования BID композицию, содержащую антагонист CXCR4, могут вводить в дозе 0,24 мг/кг в ходе первого введения и 0,48 мг/кг во втором введении в этот день. [0063] В некоторых вариантах осуществления антагонист CXCR4, раскрытый в данном документе, применяют для длительного лечения синдрома WHIM или нарушения или состояния, раскрытого в данном документе. Как объясняется в данном документе, пациент с миелокатексисом, например, как правило, имеет слабое состояние здоровья костного мозга. Длительное лечение плериксафором, например, может быть необходимым для получения и сохранения улучшенного состояния здоровья костного мозга, достигнутого с помощью лекарственного средства. В соответствии с длительным лечением пациенту постоянно вводят антагонист CXCR4, такой как плериксафор, для того чтобы поддержать полезные эффекты, достигнутые с помощью лекарственного средства (например, улучшенного состояния здоровья костного мозга).

[0064] В альтернативных вариантах осуществления экстренное лечение может быть возможным для лечения пациента с синдромом WHIM или нарушением или состоянием, раскрытым в данном документе. В соответствии с этими вариантами осуществления пациент, например, с миелокатексисом, вначале получает лечение, например, с помощью плериксафора для улучшения состояния здоровья костного мозга путем удаления погибших и находящихся на стадии гибели нейтрофилов и других клеток из костного мозга. Как только лечение прекращают, после того, как пациент достигает нормального гематопоэза, такой нормальный гематопоэз поддерживается без дальнейшего лечения плериксафором.

[0065] Кроме того, антагонист CXCR4 могут давать дозами в диапазоне от 1 до 10 дней согласно одному или нескольким режимам, обсуждаемым только что выше. В некоторых вариантах осуществления антагонист CXCR4 дают дозами в течение 2-4 дней. В этих вариантах осуществления антагонист CXCR4 дают дозами QD в течение 2-4 дней. [0066] Таким образом, очевидно, что необходимая дозировка будет, безусловно, зависеть от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и необходимого эффекта. Специалисты в данной области техники, учитывая преимущество настоящей заявки, будут способны разработать режим дозирования, который будет подходящим для лечения пациента-человека с синдромом WHIM и нарушением или состоянием, раскрытым в данном документе.

Путь введения

[0067] Выбранный путь введения будет специализирован для отдельного субъекта или пациента, природы состояния, подлежащего лечению у субъекта, и, как правило, решения лечащего врача.

[0068] В некоторых вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, вводят парентеральным путем, например, посредством внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной, интрацистернальной, внутрисуставной или подкожной инъекции или инфузии. Один примечательный антагонист CXCR4, раскрытый в данном документе, плериксафор, типично вводят подкожным путем, хотя его иногда вводят внутривенно в условиях клиники. В соответствии с длительным лечением плериксафор может быть введен с помощью непрерывной инфузии.

[0069] Помимо инъекции могут также применять другие пути введения. В некоторых вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, вводят пероральным путем. В некоторых вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, вводят местным или трансдермальным путем.

Фармацевтические композиции

[0070] Специалистам в данной области техники, учитывая преимущество настоящей заявки, будет понятно, что соответствующая фармацевтическая композиция, содержащая антагонист CXCR4, раскрытый в данном документе, может быть надлежащим образом составлена на основании пути введения, выбранного лечащим врачом. [0071] Такие фармацевтические композиции будут содержать по меньшей мере одно раскрытое в данном документе соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции соединений, раскрытых в данном документе, могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных в данной области техники, включая, например, смешивание по меньшей мере одного раскрытого в данном документе соединения с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Антагонисты CXCR4 могут быть составлены для введения субъекту или пациенту, применяя общепринятые методики получения составов, хорошо известные в данной области техники. Составы, которые являются пригодными для конкретных способов введения и для соединений, применимых в настоящем изобретении, можно найти в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD.

[0072] Раскрытые в данном документе фармацевтические композиции предназначены для применения в отношении пациента-человека. Таким образом, раскрытое в данном документе соединение может быть составлено в виде фармацевтической композиции для любого пути введения, раскрытого в данном документе, включая пероральное, буккальное, парентеральное (например, внутривенное, внутримышечное или подкожное), местное, ректальное или интраназальное введение или в форме, подходящей для введения с помощью ингаляции или инсуффляции. Соединения, раскрытые в данном документе, могут также быть составлены для пролонгированной доставки согласно способам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Примеры таких составов можно найти в патентах США №№3119742, 3492397, 3538214, 4060598 и 4173626.

[0073] Для перорального введения фармацевтической композиции может придавать форму, например, таблетки или капсулы, полученной с помощью общепринятых способов с фармацевтически приемлемым(и) вспомогательным(и) веществом(ами), таким как связующее средство (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнитель (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающее средство (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); разрыхлитель (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); и/или смачивающее средство (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочками с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Жидким препаратам для перорального введения могут придавать форму, например, раствора, сиропа или суспензии или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим инертным носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены с помощью общепринятых способов с фармацевтически приемлемой(ыми) добавкой(ами), такой как суспендирующее средство (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующее средство (например, лецитин или гумиарабик); неводные инертный носитель (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры или этиловый спирт); и/или консервант (например, метил или пропил р-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

[0074] Для буккального введения композиция может принимать форму таблеток или леденцов, составленных общепринятым способом.

[0075] Раскрытые в данном документе соединения могут быть составлены для парентерального введения с помощью инъекции, включая применение общепринятых методик катетеризации или инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, во флаконах, ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композициям могут придавать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных инертных носителях и могут содержать средство для получения состава, такое как суспендирующее, стабилизирующее и/или диспергирующее средство, общепризнанное специалистами в данной области техники. Композиции могут содержать липосомы или другие подходящие носители. Для инъекции внутривенно раствор делают изотоническим, применяя стандартные препараты, такие как раствор Ханка. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения с помощью подходящего инертного носителя, например, стерильной апирогенной воды, перед применением. Один характерный антагонист CXCR4, раскрытый в данном документе, плериксафор, типично представлен во флаконе для однократного применения, содержащем 1,2 мл 20 мг/мл раствора, в котором флакон содержит 24 мг плериксафора и 5,9 мг хлорида натрия в воде для инъекций, доведенной до pH 6,0-7,5 с помощью соляной кислоты и гидроксида натрия при необходимости.

[0076] Для местного введения раскрытый в данном документе антагонист CXCR4 может быть составлен в виде мази или крема.

[0077] Раскрытые в данном документе антагонисты CXCR4 могут также быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

[0078] Для интраназального введения или введения с помощью ингаляции раскрытые в данном документе антагонисты CXCR4 могут быть традиционно доставлены в форме раствора или суспензии из контейнера-пульверизатора, который нажимается или нагнетается пациентом, или в виде подачи распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением контейнера или распылителя, с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля дозированная единица может быть определена путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию раскрытого в данном документе соединения. Могут быть составлены капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инусффляторе, содержащие порошковую смесь раскрытого в данном документе соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

[0079] Аэрозольные комбинированные составы для лечения или профилактики состояний, на которые ссылаются выше, у среднего взрослого человека распределяют так, чтобы каждая отмеренная доза или "нажатие" аэрозоля содержало от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг раскрытого в данном документе соединения. Введение может происходить несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.

Способы

[0080] Как обсуждается выше, соединения и композиции, раскрытые в данном документе, являются применимыми для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, связанного с синдромом WHIM у человека. Такие способы выполняют путем введения человеку, обычно пациенту, антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM.

[0081] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4, применяемым для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, связанного с синдромом WHIM, является соединение формулы I,

-N(R)-(CR₂)_n-X,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_j,

[0082] Антагонисты CXCR4, подходящие для применения в раскрытых в данном документе способах, являются циклическими полиаминами, принадлежащих одному из настоящих заявителей, Genzyme Corporation. Примечательным циклическим полиамином является плериксафор (ранее известный как AMD3100), который раскрыт в патенте США №RE42152, который включен в данный документ посредством ссылки во всех отношениях. Mozobil® (плериксафор) был одобрен FDA США в 2008 для применения в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) для мобилизации гематопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь для забора и последующей аутотрансплантации пациентам с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой. Это одобренное FDA применение, которое, в общем, описано как аутологичный трансплантат гематопоэтических стволовых клеток, раскрыто в патентах США №№6987102 и 7897590, которые включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях. Авторы изобретения в данном документе обнаружили, что эти антагонисты CXCR4, включая плериксафор, являются применимыми для синдрома WHIM или заболевания или состояния, связанного с синдромом WHIM. Это открытие не основано на простом предположении или прогнозе. Напротив, это открытие основано на недавно полученных клинических данных из исследования, сформулированного и разработанного авторами настоящего изобретения, как обсуждается в разделе примеров в данном документе.

[0083] Специалисты в данной области техники, учитывая преимущество настоящей заявки, оценят признаки для определения эффектов антагониста CXCR4 на пациента, имеющего синдром WHIM или миелокатексис.Например, пациент с синдромом WHIM может иметь многочисленные бородавки на руках и/или стопах до такой степени, что ходьба или сжатие, в зависимости от ситуации, является трудным, или даже невозможным. Квалифицированный врач может наблюдать эффект введения антагониста CXCR4 такому пациенту, замечая, что бородавки становятся менее распространенными после подходящего режима дозирования, что имеет место снижение числа и тяжести инфекций с течением времени, снижение связанных с заболеванием госпитализаций или визитов врача, снижение в необходимости противоинфекционного терапевтического вмешательства, улучшение уровней иммуноглобулина, улучшенный вес пациента и/или улучшение общего состояния здоровья пациента и хорошего самочувствия.

[0084] Антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, являются применимыми для лечения или профилактики некоторых других нарушений или состояний, таких как гипогаммаглобулинемия, миелокатексис, нейтропения, лейкопения, иммунодефицитные заболевания, связанные с В, Т или NK лимфопенией, нарушения, обусловленные неправильной направленной миграцией лейкоцитов (клеточная пролиферация и продукция), тяжелый комбинированный иммунодефицитный синдром (SCID), дифтерия, бактериальные инфекции, вирусные инфекции или сниженная иммунная функция и иммунодефицита, оказывающие воздействие на направленную миграцию лейкоцитов. У пациента, пораженного синдромом WHIM, уровень лейкоцитов в крови (WBC) составляет обычно <1,0×10⁹/л с тяжелой нейтропенией и лимфоцитопенией. Исследование костного мозга показывает многочисленные нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами и остатки нейтрофилов в макрофагах костного мозга.

[0085] В частности, авторы настоящего изобретения определили, что с применением антагониста CXCR4, раскрытого в данном документе, возможно снизить бактериальные инфекции независимо от уровней лимфоцитов. Такая реакция не наблюдалась с каким-либо другим лекарственным средством. Не ограничиваясь теорией, полагают, что это явление является результатом нарушения взаимодействия CXCR4/SDF-1 с антагонистом CXCR4, раскрытым в данном документе, таким как плериксафор. Другие применения этих антагонистов CXCR4 включают восстановление нормальной клеточной направленной миграции лейкоцитов из таких областей, как костный мозг в циркулирующую периферическую кровь и затем в области, где такие клетки являются необходимыми, например, лимфатические узлы и периферические органы. Эти антагонисты CXCR4 могут также применяться для коррекции нейтропении, лимфопении и видов лейкопении других клеточных типов (В, Т, NK). Антагонист CXCR4, раскрытый в данном документе, такой как плериксафор, который вводят пациенту с иммунодефицитом, будет предпочтительно увеличивать число В, Т и/или NK клеток. Антагонисты CXCR4 являются также применимыми для снижения вирусных инфекций путем увеличения циркулирующих Т клеток и NK клеток и обеспечивая направленную миграцию этих клеток в участки инфекции. Антагонисты CXCR4 являются также применимыми для снижения бактериальных инфекций путем увеличения циркулирующих нейтрофилов/моноцитов/макрофагов и обеспечения направленной миграции в участки инфекции. Снижение вирусных и бактериальных инфекций путем восстановления нормальной продукции антител и уровней гаммаглобулина, тем самым обеспечивая защиту от вирусной инфекции, улучшение бактериальной опсонизации/лизиса, защита от других патогенов/паразитов с помощью антагониста CXCR4, раскрытого в данном документе, также находится в пределах объема предусмотренных применений. С помощью антагониста CXCR4, раскрытого в данном документе, нормальная направленная миграция В клеток в иммунные сайты, такие как дренирующие лимфатические узлы и обеспечение критических взаимодействий с новыми антигенами происходит в отношении фолликулярных дендритных клеток, Т клеток и других стромальных клеток. Эти взаимодействия являются ключевыми для эффективного образования и продукции антител в ответ на вакцины и инфекции. Улучшение иммунной функции с применением антагониста CXCR4, раскрытого в данном документе, может также улучшать противоопухолевый надзор и приводить к снижению потенциального развития рака.

[0086] Неожиданное преимущество в результате клинического исследования, раскрытого в разделе примеры, может быть установлением улучшенного "состояния здоровья" костного мозга и гематопоэза. В данном исследовании наблюдалось исходное большое высвобождение нейтрофилов и других клеток из костного мозга и других сайтов гематопоэза {например, лимфатических узлов, селезенки и т.п.), сопровождаемое меньшим постепенно нарастающим высвобождением этих клеток с последующим лечением плериксафором в течение следующих нескольких дней, начиная с первой дозы плериксафора, сопровождаемой большими высвобождениями клеток. У нормальных людей определенные типы клеток (нейтрофилы, лимфоциты и другие клетки) удаляются из циркуляции селезенкой и печенью и разрушаются в конце их нормальной продолжительности жизни. У пациентов-людей, пораженных миелокатексисом, эти клеточные типы (нейтрофилы, лимфоциты и другие клетки) удерживаются в костном мозге и, таким образом, не начинают разрушаются. Это состояние является особенно вызывающим трудности в случаях нейтрофилов, поскольку они имеют короткую продолжительность жизни (с нормальным временем полужизни приблизительно три дня). Следовательно, неспособность устранить эти погибшие или находящиеся на стадии гибели нейтрофилы из костного мозга приводит к тому, что такие клетки остаются присутствующими в костном мозге в высоких концентрациях у пациентов с миелокатексисом. Не привязываясь к теории, полагают, что плериксафор высвобождает все эти клетки {например, нейтрофилы, лейкоциты, как новые, так и старые) из костного мозга у пациентов с миелокатексисом. При высвобождении этих клеток в циркуляцию они затем удаляются и разрушаются с помощью нормальных механизмов. С удалением этих старых или погибающих клеток, пространство в костном мозге становится доступным для нормального роста и созревания клеток и очищению от детрита каких-либо погибших или погибающих клеток. Результатом будет более нормальный наблюдаемый и функционирующий костный мозг и общее улучшение в "состоянии здоровья" клеток костного мозга и гематопоэза.

[0087] Как обнаружено в клиническом исследовании, раскрытом в данном документе, все пациенты имели мутацию (R334 и S324fs365) гена CXCR4. Эти мутации активируют и препятствуют нормальному высвобождению нейтрофилов и других лейкоцитов из костного мозга и других тканей и органов в кровь. В связи с этим, вероятность достижения эффективного лечения у пациента с синдромом WHIM или нарушением или состоянием, раскрытым в данном документе, увеличивается у пациента, имеющего эти мутации (R334 и S324fs365) гена CXCR4. Многие мутации гена CXCR4 являются известными, тем не менее, не ясно, все ли мутации гена CXCR4 будут увеличивать предрасположенность пациента к достижению эффективного лечения у пациента с синдромом WHIM или нарушением или состоянием, раскрытом в данном документе.

[0088] В соответствии с раскрытыми в данном документе способами, будет предпочтительным проводить скрининг пациентов для определения того, имеют ли они мутации R334 и S324fs365 CXCR4. Подробности проведения такого скрининга находятся в пределах навыков специалиста в данной области техники. Предполагают, что пациенты, имеющие синдром WHIM или заболевание или состояние, раскрытое в данном документе, которые, как было определено, имеют мутации R334 и S324fs365 CXCR4, имеют более высокую вероятность излечения такого нарушения или состояния с помощью антагониста CXCR4, раскрытого в данном документе, такого как плериксафор. Таким образом, таких пациентов, имеющих эти мутации R334 и S324fs365 CXCR4, выбирают как подлежащих введению для лечения антагонистом CXCR4 вследствие их увеличенных шансов успешного лечения.

Применение антагонистов CXCR4 в комбинации с другими средствами

[0089] Как раскрыто в данном документе, антагонист CXCR4, раскрытый в данном документе, является применимым для лечения или профилактики синдрома WHIM (и нарушения или состояния, раскрытого в данном документе) у пациента, нуждающегося в этом. Такие виды терапии, как правило, включают введение антагониста CXCR4 в качестве монотерапии. Специалистам в данной области техники, учитывая преимущество настоящей заявки, будет понятно, тем не менее, что пациент-человек, пораженный синдромом WHIM и нарушением или состоянием, раскрытым в данном документе, может получать лечение с помощью курса терапии, которая содержит дополнительный фармацевтически активный ингредиент (т.е., в дополнение к антагонисту CXCR4). В этих случаях комбинированная терапия может быть подходящей для лечения или профилактики таких пациентов.

[0090] Выражение "фармацевтическая комбинированная терапия" или "в комбинации" или просто "комбинированная терапия", как используется в данном документе, как правило, относится к введению антагониста CXCR4 в комбинации с одним или несколькими средствами, раскрытыми в данном документе. Другими словами, выражение "фармацевтическая комбинированная терапия" означает, что антагонист CXCR4, такой как соединение формулы (I), может быть введен одновременно в фармацевтически приемлемой форме с одним или несколькими средствами, раскрытыми в данном документе, (i) в одной лекарственной форме, например, одной таблетке или фармацевтической композиции, означающей фармацевтическую композицию, содержащую антагонист CXCR4, такой как соединение формулы (I), одно или несколько средств, раскрытых в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; (ii) в отдельной лекарственной форме, имеющей тот же способ введения, например, набор, содержащий первую фармацевтическую композицию, подходящую для s.c. введения, содержащую антагонист CXCR4, такой как соединение формулы (I), и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, и вторую фармацевтическую композицию, подходящую для s.c. введения, содержащую одно или несколько средств, раскрытых в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель; и (iii) в отдельной лекарственной форме, имеющей различные способы введения, например, набор, содержащий первую фармацевтическую композицию, подходящую для s.c. введения, содержащую антагонист CXCR4, такой как соединение формулы (I), и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, и вторую фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения, содержащую одно или несколько средств, раскрытых в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Более того, специалистам в данной области техники, учитывая преимущество настоящего раскрытия, будет понятно, что когда более одного средства, раскрытого в данном документе, подлежит введению, то средство(а) не обязательно должны иметь общий способ введение, например, набор, содержащий первую фармацевтическую композицию, подходящую для s.c. введения, содержащую антагонист CXCR4, такой как соединение формулы (I), и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, вторую фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения, содержащую первое средство, раскрытое в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, и третью фармацевтическую композицию, подходящую для парентерального введения, содержащую второе средство, раскрытое в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Специалистам в данной области техники будет понятно, что одновременное введение, относящееся к описанному выше в контексте "фармацевтической комбинированной терапии" или "комбинированной терапии", означает, что фармацевтическая композиция, содержащая антагонист CXCR4, и фармацевтическая(ие) композиция(и), содержащая(ие) средство, могут быть введены по одной схеме, т.е., в одно время и день, или по разной схеме, т.е., по различным, хотя необязательно отличающимся, схемам. В этом отношении, если фармацевтическая композиция, содержащая антагонист CXCR4, и фармацевтическая(ие) композиция(и), содержащая(ие) средство, вводят по другой схеме, то такая другая схема может также в данном документе иметь название "фон" или "фоновое введение". Например, фармацевтическая композиция, содержащая антагонист CXCR4, может быть введена в определенной дозировке один раз в день, и фармацевтическая(ие) композиция(и), содержащая(ие) средство, например, G-CSF, может(гут) быть введена(ы) один раз в день в течение одного или нескольких дней перед дозой антагониста CXCR4, так чтобы фармацевтическая композиция, содержащая антагонист CXCR4, могла быть необязательно введена в то же время, что и фармацевтическая(ие) композиция(и), содержащая(ие) средство в ходе одного из ежедневных введений. Безусловно, другие подходящие варианты "фармацевтической комбинированной терапии" будут очевидными специалистам в данной области техники, учитывая преимущество настоящего раскрытия и являются частью значения данного выражения.

[0091] В некоторых вариантах осуществления раскрытый в данном документе антагонист CXCR4 вводят в комбинации с другими лекарственными средствами или средствами в соответствии со способами, раскрытыми в данном документе. В некоторых вариантах осуществления раскрытый в данном документе антагонист CXCR4 вводят в комбинации с противоинфекционным или противовоспалительным средством. Например, соединения формулы I могут быть введены в комбинации с гаммаглобулином, иммуноглобулином, цитокинами, например, G-CSF, GM-CSF, IL-3, фактором стволовых клеток, лигандом flt-3, воспалительным белком макрофагов.

[0092] В некоторых вариантах осуществления раскрытый в данном документе антагонист CXCR4 вводят в соответствии со способами, раскрытыми в данном документе, в комбинации с лекарственными средствами, эффективными при инфекционных заболеваниях, такими как антибиотики, антибактериальные средства или противовирусные соединения, например, средство против HPV, средство против HIV. В частности, соединения формулы I могут быть введены вместе с маравироком (UK 427857) от Pfizer; викривироком (SCH-417690, SCH-D), GSK (Ph 11b), GSK 873140 (также известные как AK 602 или ONO 4128) от Schering-Plough's, TAK-652 от Takeda. Соединения формулы 1 могут также быть введены вместе с β-лактамами, например, пенициллинами; цефалоспоринами; карбапенемами; кетолидами; хинолонами, например, фторхинолонами; макролидами, например, кларитромицином, азитромицином или ванкомицином; рифамицинами; монобактамами; изониазидом; ликозамидами; мупироцином; сульфонамидами; фениколами; фосфомицином; гликопептидами; тетрациклинами; стрептограминами; хлорамфениколами; и оксазолидиноном, фамцикловиром или пенцикловиром.

[0093] Выражение "противовирусное средство", как используется в данном документе, включает, но без ограничения, противоретровирусное средство; антитело к вирусу; например, антитело к HIV; ингибитор обратной транскриптазы; например, ингибитор обратной транскриптазы HIV, особенно нуклеозидные аналоги, такие как Retrovir® (3'-азидо-3'-дезоксипиримидин, зидовудин) и 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT) от GlaxoSmithKline, HIVID® (2',3'-дидезоксицитидин, зальцитабин) от Hoffinann-LaRoche, Videx® или VidexEC® (2',3'дидезоксиинозин, диданозин) от Bristol-Myers-Squibb, Epivir® (ламивудин) от GlaxoSmithKline, Zerit® (ставудин) от Bristol Myers-Squibb, Viread® (тенофовир DF) от Gilead, Ziagen® (абакавир) от GlaxoSmithKline, Emtriva® (эмтрицитабин, FTC) от Gilead Sciences; или ненуклеозидные аналоги, такие как, например, Rescriptor® (делавирдин) от Pfizer, Sustiva® (эфавиренз) от Bristol Meyer Squibb, Viramune® (невирапин) от Boehringer-Ingelheim; 11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-(6Н)-дипиридо[3,2-b;2',3'-е]-[1,4]ди-азепин-6-он, тринатрийфосфоноформат, аммоний-21-тунгстенато-9-антимонат, 1-.бета.-D-рибофуранокси-1,2,4-триазол-3-карбоксамид; ингибитор вирусной или ретровирусной протеазы, например, ингибитор вирусной аспартатпротеазы, например, ингибитор протеазы HIV, такой как Aganerase® (ампренавир) от GlaxoSmithKline, Reyataz® (атазанавир) от Bristol-Myers Squibb, Lexiva® (фосампренавир) от GSK, криксиван (индинавир) от Merck&Co.; Viracept® (нелфинавир) от Agouron, Norvir® (ритонавир) от Abbott; Fortovase® и Invirase® (саквинавир) от Hoffmann-LaRoche; и другие соединения, такие как лазинавир (5(S)-(трет-бутоксикарбонилтино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)(2,3,4-тримет-оксифенилметил)-гексаноил-(b)-валил-N-(2-метокси-этил)-амид), адриамицин, KVX-478 от Glaxo Wellcome; VX-478 от Vertex; 141W94 от Kissei Pharmaceuticals; AG-1343 от Agouron; KNI-272 от Nippon Mining; U-96988 от Upjohn; BILA-2011 BS (палинавир) от Boehringer-Ingelheim; соединения, препятствующие проникновению вирусов, такие как, например, полиманноацетат; ингибиторы слияния, такие как, например, Fuzeon® (энфувиртид, Т20) от Hofffmann-LaRoche; или любая их комбинация, такая как Epzicom® (абакавир и ламивудин) от GlaxoKlineSmith, Trizivir® (абакавир, ламивудин и зидовудин) от GlaxoKlineSmith, Truvada® (эмтрицитабин и тенофир DF) от Gilead Sciences, Combivir® (ламивудин и зидовудин) от GlaxoKlineSmith, Kaletra® (лопинавир и ритонавир) от Abbott. Выражение "противовирусное средство" дополнительно включает средство, которое лечит оппортунистические инфекции, которые вызваны иммуносупрессией, являющейся результатом вирусной инфекции, например, инфекции HIV.

[0094] Выражение "HIV", как используется в данном документе, включает, но не ограничиваясь, HIV-1 и HIV-2.

[0095] В некоторых вариантах осуществления раскрытый в данном документе антагонист CXCR4 вводят в соответствии со способами, раскрытыми в данном документе, в комбинации с противоретровирусным средством или лекарственными средствами, эффективными в иммуносупрессорных или иммуномодулирующих режимах, например, для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата. Например, соединения формулы I могут применяться в комбинации с ингибитором JAK3 (например, СР-690,550), ингибитором калыдиневрина, например, циклоспорином А или FK 506; ингибитором mTOR, например, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)-рапамицином, СС1779, АВТ578, АР23573, АР23464, АР23675, АР23841 или TAFA-93; аскомицином, имеющим иммуносупрессорные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиоприном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; мофетила микофенолатом; 15-дезоксиспергуалином или его иммуносупресорным гомологом, аналогом или производным; агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата, например, FTY720; моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD 137, ICOS, CD 150 (SLAM), OX40, 4-1 BB или к их лигандам, например, CD 154, или их антагонистам; другими иммуномодуляторными соединениями, например, рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по меньшей мере внеклеточная часть CTLA4 или ее мутант, соединенный с белковой последовательностью не CTLA4, например, CTLA4Ig (например, обозначенный АТСС 68629) или его мутант, например, LEA29Y; ингибиторы адгезивных молекул, например, антагонисты LFA-1, антагонисты ICAM-1 или -3, антагонисты VCAM-4 или антагонисты VLA-4; или антитела к хемокину или антитела к хемокиновым рецепторам или низкомолекулярным.

[0096] В некоторых вариантах осуществления раскрытый в данном документе антагонист CXCR4 вводят в соответствии со способами, раскрытыми в данном документе, в комбинации с ингибиторами СОХ-2, ингибиторами mTOR, агонистами гонадорелина и антиандрогенами.

[0097] Выражение " ингибиторы СОХ-2 " относится к соединениям, которые ингибируют фермент циклооксигеназу 2 типа (СОХ-2) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®) и лумиракоксиб (СОХ189).

[0098] Выражение "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина млекопитающего (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (Rapamune®), эверолимус (Цертикан F), CCI-779 и АВТ578.

[0099] Выражение "агонист гонадорелина", как используется в данном документе, включает, но без ограничения, абареликс, госерелин и госерелин ацетат. Госерелин раскрыт в патенте США №4100274 и может быть введен, например, в той форме, в какой он продается, например, под торговым названием ZOLADEX™.

[00100] Выражение "антиандрогены", как используется в данном документе, включает, но без ограничения, бикалутамид (CASODEXT™), который может быть составлен, например, как раскрыто в патенте США №4636505.

[00101] Структура активных средств, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, можно найти в действующем издании стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Упомянутые выше соединения, которые могут применяться в комбинации с соединением формулы I, могут быть получены и введены, как описано в данной области техники, например, в процитированных выше документах.

[00102] Если соединения формулы I вводят вместе с гаммаглобулином, иммуноглобулином, цитокином, противовоспалительным средством, противоинфекционным средством, например, противовирусным средством или антибиотиком, или другим антагонистом CXCR4, то дозировки совместно вводимого соединения будут, безусловно, варьировать в зависимости от типа используемого совместно вводимого лекарственного средства, от специфического используемого лекарственного средства, от тяжести состояния, подлежащего лечению и т.п.

[00103] Описав, в общем, настоящее изобретение, оно будет более понятным посредством ссылки на следующие примеры, которые представлены для иллюстрации, и не предусматривается, что они являются ограничением настоящего изобретения, если иное не указано.

ПРИМЕРЫ

[00104] Пример 1: Результаты клинического испытания - Плериксафор представляет собой потенциальную терапию для миелокатексиса, синдрома WHIM.

[00105] Схема исследования: Это было открытое, одноцентровое исследование I фазы для изучения гематологических эффектов, фармакокинетики и безопасности плериксафора у пациентов с миелокатексисом, обусловленным мутациями CXCR4, применяя серийные, возрастающие дозы плериксафора, которые вводили на 1, 3, 5, 8 и 10 день. Исследовали пять уровней возрастающих доз у одного и того же пациента, 20 мкг/кг, 40 мкг/кг, 80 мкг/кг и 240 мкг/кг. Субъектами были пациенты в Главном центре по клиническим исследованиям Университета Вашингтона (University of Washington General Clinical Research Center) в течение до 10 дней; исследование требует, чтобы субъект был доступен в течение до 14 дней. Пациенты подвергались мониторингу в отношении гематологических эффектов плериксафора и подвергались наблюдению в отношении побочных эффектов. Если нормальный уровень нейтрофилов в крови достигается и - поддерживается в течение по меньшей мере 24 часов перед введением самой высокой дозы, то дозирование плериксафора прерывали.

Возраст, допущенный к исследованию:	18 лет и старше
Пол, допущенный к исследованию:	Оба
Принимает здоровых добровольцев:	Нет

Критерии включения:

- возраст выше 18 лет,

- количество лейкоцитов в крови (WBC) менее 3,0×10⁹/л,

- абсолютное количество нейтрофилов менее 2,0×10⁹/л,

- тромбоциты более 100×10⁶/л,

- креатинин менее 2,0/мг/дл,

- клиренс креатинина >60 мл/мин расчетный, SGOT, SGPT,

- билирубин <2,5 верхняя граница от нормального уровня,

- статус ECOG 0 или 1,

- идентифицированная мутация в CXCR4,

- отсутствие введения G-CSF, GM-CSF в течение>3 недель, p

- пациент подписывает согласие,

- использует контрацептивы

Критерии невключения:

- возраст <18 лет,

- чувствительность к плериксафору, беременность,

- заключенный,

- неспособный принимать решения,

- оцененный как маловероятно следующий предписаниям,

- заболевания, которые могут препятствовать интерпретации результатов,

- лейкоз, злокачественная опухоль,

- активная инфекция, требующая приема антибиотиков в пределах одной недели введения исследуемого лекарственного средства,

- нарушение сердечной проводимости или ЭКГ в анамнезе,

- предшествующая экспериментальная терапия в пределах одной недели.

[00106] Результаты и обсуждение: включили 6 пациентов (4 женщины, 2 мужчин в возрасте от 28 до 73 лет) в это исследование с увеличением дозы, с информированным согласием и одобрением на исследование Экспертного совета Университета Вашингтона и федерального одобрения для исследовательского применения плериксафора. Пять пациентов из трех различных семей имели одинаковую мутацию (R334ter); другой пациент имел новую мутацию (S324fs365ter). Однократные подкожные дозы плериксафора, увеличивающиеся от 0,02 до 0,24 мг/кг (0,02 мг/кг, 0,04 мг/кг, 0,08 мг/кг, 0,16 мг/кг, 0,24 мг/кг) вводили с интервалами от 2 до 4 дней. Общие анализы крови определяли на 1, 3, 6, 9 и 24 часа с помощью автоматического счетчика и определения лейкоцитарных формул проводили вручную. CD34⁺ клетки и подтипы лимфоцитов измеряли с помощью FACS до и через 6 часов после введения дозы 0,08 мг/кг. Прерывали введение плериксафора, если нейтрофилы составляли >2,0×10⁹/л через 24 часа, если появлялись серьезные побочные явления или болезненность, или после исследования дозы 0,24 мг/кг. Выходные показатели представляли собой общие анализы крови пациентов, количество CD34⁺ клеток и подтипы лимфоцитов по сравнению с пятью нормальными субъектами, получавшими аналогичное лечение плериксафором. Результаты сравнивали с пятью аналогично исследуемыми нормальными субъектами, применяя параметрический t-критерий Стьюдента для сравнений значений нормальных субъектов и контролей и парный t-критерий для сравнений исходных уровней и реакций для каждой категории лейкоцитов.

[00107] Ссылаясь на фиг.1, все 6 пациентов показали выраженный лейкоцитоз с максимальным уровнем нейтрофилов и лимфоцитов в крови через 6-12 часов, снижаясь до исходного уровня через 24 часа. Один пациент имел количество нейтрофилов больше 2,0×10⁹/л через 24 часа после введения дозы 0,16 мг/кг. Достигнув этой цели для исследования, он не получил конечной дозы 0,24 мг/кг. Другой пациент достиг 2,0×10⁹/л через 24 часа после введения дозы 0,24 мг/кг. Один пациент прервал испытание после дозы 0,08 мг/кг, когда у нее был рецидив пневмонии. В группе пациентов нейтрофилы достигали максимального значения 4,5±0,78×10⁹/л (среднее в группе из самых больших наблюдаемых значений; диапазон: 1,8-7,3×10⁹/л). Абсолютное увеличение после однократных доз плериксафора было меньше чем для нормальных субъектов, но относительное увеличение было больше. Сравнивая максимальные реакции нейтрофилов, наблюдалось увеличение в 4,4 раза для контролей и увеличение в 8,2 раза для пациентов. Для всех пациентов количества нейтрофилов возвращались до исходного значения перед введением следующей дозы плериксафора. Реакции лейкоцитов у пациентов были пропорционально большими, чем их реакции нейтрофилов. Абсолютные количества лимфоцитов временно достигали нормальных уровней у пациентов, увеличиваясь приблизительно в 14 раз от исходного уровня до максимальных уровней.

[00108] Ссылаясь на фиг.2, все категории исследуемых лимфоцитов увеличивались у пациентов после введения плериксафора, и некоторые реакции были больше, чем для контролей. Абсолютные уровни В клеток показали самое большое увеличение по сравнению с исходным уровнем, увеличиваясь приблизительно в 40 раз. CD34⁺ клетки пациентов увеличивались почти в 6 раз при введение дозы 0,08 мг/кг. Гематокрит, гемоглобин и количество тромбоцитов в крови были стабильными в течение всего 10 дневного периода исследования, за исключением одного пациента с тяжелой железодефицитной анемией, который хорошо реагировал на пероральное введение железа, начатое во время исследования. И один из пациентов не испытывал значительных побочных эффектов.

[00109] Данное испытание показывает, что подкожное введение однократных доз плериксафора может временно корректировать нейтропению и лимфоцитопению у пациентов с миелокатексисом/синдромом WHIM. Реакции пациентов были качественно аналогичными таковым у нормальных контролей. Хотя количественное увеличение количества нейтрофилов было меньше чем у нормальных контролей, пропорциональное увеличение было больше. Это позволяет предположить, что механизмы высвобождения нейтрофилов из зрелого пула костного мозга являются интактными, но "перезрелые" и апоптические нейтрофилы в костном мозге имеют утраченную способность нормально циркулировать. Основываясь на этих результатах, мы полагаем, что регулярное, возможно, ежедневное введение плериксафора может иметь большую способность увеличивать и поддерживать уровни нейтрофилов в крови.

[00110] Количество лимфоцитов в крови увеличивалось намного сильнее, и все подтипы лимфоцитов увеличивались у пациентов. Лимфоциты имеют намного более сложные паттерны циркуляции, чем нейтрофилы, входя и покидая кровь в костном мозге, селезенке и других тканях. Основываясь на этих результатах, мы полагаем, что мобилизация лимфоцитов из тканей в кровь и очевидно, что коррекция направленной миграции лимфоцитов может быть очень важной для этих пациентов. Как отмечалось выше, пациенты с синдромом WHIM типично имеют гипогаммаглобулинемию, и паттерн их инфекций, в частности, их предрасположенность к развитию серьезных проблем с бородавками, вероятно, является результатом селективного иммунодефицита, который можно корректировать путем длительной терапии с помощью плериксафора.

[00111] Все пациенты показали быстрый лейкоцитоз с максимальным уровнем нейтрофилов и лимфоцитов в крови через 6-12 часов. Нейтрофилы в крови имели максимальный уровень через 6-12 часов, увеличиваясь от среднего исходного уровня 0,4±0,1×10⁹/л до среднего максимального уровня 4,5±0,78×10⁹/л. Уровень лимфоцитов также увеличивался, самое большое увеличение было у В клеток (CD19+ клеток), увеличение более чем в 40 раз от исходного уровня при введении дозы 0,08 мг/кг. Ни один из пациентов не испытывал каких-либо значительных побочных эффектов.

[00112] Основываясь на этих результатах, установили, что плериксафор представляет собой перспективное лечение для синдрома WHIM.

[00113] Ссылки на другие документы, такие как патенты, патентные заявки, бюллетени, книги и т.д., были сделаны по всему настоящему раскрытию. Все такие документы включены в данный документ посредством ссылки в их полноте во всех отношениях.

[00114] Следует понимать, что изложенное выше описание является иллюстративным и поясняющим по природе и предназначено для иллюстрации раскрытой в данном документе общей идеи изобретения и ее предпочтительных вариантов осуществления. Посредством установленного проведения исследования специалисты в данной области техники, учитывая преимущество настоящего раскрытия, могут установить очевидные модификации и варианты, не отклоняясь от сущности и объема настоящего раскрытия. Таким образом, настоящее раскрытие не ограничено приведенным выше описанием, но скорее приведенной ниже формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims

1. Способ лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, у которого диагностирован синдром WHIM, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана представляет собой кислотно-аддитивную соль.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.

4. Способ по п. 1 для лечения синдрома WHIM.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что человек имеет мутацию R334 CXCR4.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что человек имеет мутацию S324fs365 CXCR4.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят в диапазоне доз от приблизительно 0,04 мг/кг до 0,24 мг/кг.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят человеку подкожным путем.

10. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4 по п. 1.

11. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания, или состояния, связанного с синдромом WHIM, у человека, у которого диагностирован синдром WHIM, содержащая 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс; и

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, содержащая 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.

13. Способ лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении или лимфопении, у человека, у которого диагностирован сидром WHIM, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана представляет собой кислотно-аддитивную соль.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.

17. Способ по п. 13, отличающийся тем, что человек имеет мутацию R334 CXCR4.

18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что человек имеет мутацию S324fs365 CXCR4.

19. Способ по п. 13, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят в диапазоне доз от приблизительно 0,02 мг/кг до 0,24 мг/кг.

20. Способ по п. 13, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят человеку подкожным путем.

21. Способ по п. 13, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4.

22. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении или лимфопении у человека, у которого диагностирован синдром WHIM, содержащая антагонист CXCR4, где антагонист CXCR4 представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемую соль, или металлокомплекс; и

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что антагонист CXCR4 представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.

24. Способ лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из синдрома WHIM, гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении или лимфопении у человека, у которого диагностирован синдром WHIM, включающий

выбор человека, имеющего мутацию CXCR4;

введение выбранному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.

26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана представляет собой кислотно-аддитивную соль.

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.

28. Способ по п. 24 для лечения синдрома WHIM.

29. Способ по п. 24 для лечения миелокатексиса.

30. Способ по п. 24, отличающийся тем, что мутацией CXCR4 является R334.

31. Способ по п. 24, отличающийся тем, что мутацией CXCR4 является S324fs365.

32. Способ по п. 24, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят в диапазоне доз от приблизительно 0,02 мг/кг до 0,24 мг/кг.

33. Способ по п. 24, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят человеку подкожным путем.

34. Способ по п. 24, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4.

35. Способ коррекции нейтропении и/или лимфоцитопении у пациента-человека с синдромом WHIM, включающий введение человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для коррекции нейтропении и/или лимфоцитопении, где антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.

36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что пациент-человек с синдромом WHIM имеет мутацию R334 CXCR4.

37. Способ по п. 35, отличающийся тем, что пациент-человек с миелокатексисом или синдромом WHIM имеет мутацию S324fs365 CXCR4.

38. Способ по п. 35, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.

39. Способ по п. 38, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4 по п. 38.