RU2683775C2 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ПРЕГЕНЕН-11β-17-21-ТРИОЛ-3,20-ДИОНА - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ПРЕГЕНЕН-11β-17-21-ТРИОЛ-3,20-ДИОНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2683775C2 RU2683775C2 RU2014123471A RU2014123471A RU2683775C2 RU 2683775 C2 RU2683775 C2 RU 2683775C2 RU 2014123471 A RU2014123471 A RU 2014123471A RU 2014123471 A RU2014123471 A RU 2014123471A RU 2683775 C2 RU2683775 C2 RU 2683775C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- buffers
- composition
- tetradecahydro
- cyclopenta
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims abstract description 4
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims abstract 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 29
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 22
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 17
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 17
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 17
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 13
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 claims 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 24
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 17
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- -1 for example Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010030865 Ophthalmic herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010063562 Radiation skin injury Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000030541 receptor transactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037508 Punctate keratitis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 201000003826 superficial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения глазного заболевания, выбранного из розовых угрей на глазах, сухости глаз, блефарита и дисфункции мейбомиевой железы. Для лечения указанного глазного заболевания, связанного с модулированием глюкокортикоидного и/или минералокортикоидного рецептора, локально вводят пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил фенилацетата; (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил октаноата; (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-Гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил гексаноата; (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил бензоата; (8S,9S,10R,11S,13 S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил гептаноата; (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил 2-метилпропаноата; и (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил rel-циклопентанкарбоксилата. Также, обеспечивается офтальмологическая композиция для локального применения для лечения глазного заболевания, связанного с модулированием глюкокортикоидного и/или минералокортикоидного рецептора, причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и указанное выше соединение. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения глазного заболевания, выбранного из розовых угрей на глазах, сухости глаз, блефарита и дисфункции мейбомиевой железы. 2 н. и 49 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/558775, поданной 11 ноября 2011 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производные 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, и к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов глюкокортикоидных рецепторов (GR) и/или минералокортикоидных рецепторов (MR). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения состояний, связанных с глюкокортикоидными рецепторам (GR) и/или минералокортикоидными рецепторами (MR).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Агонисты глюкокортикоида (GC) представляют собой класс противовоспалительных соединений, пригодных для лечения многочисленных глазных болезней, включая повышенное внутриглазное давление, глаукому, увеит, окклюзию вены сетчатки, дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, различные формы макулярного отека, послеоперационное воспаление, воспалительные состояния конъюнктивы век и конъюнктивы глазного яблока, роговицы и переднего сегмента глазного яблока, такие как аллергические конъюнктивиты, розовые угри на глазах, сухость глаз, блефариты, отслоение сетчатки, дисфункцию мейбомиевой железы (MGD), точечный поверхностный кератит, кератит с опоясывающим герпесом, ирит, циклит, некоторые инфекционные конъюнктивиты, травму роговицы из-за химического, радиационного или термического ожога, проникновение инородных тел, аллергию или их комбинации.
Ограничение потенциального применения и побочный эффект угрозы потери зрения для традиционных терапий GC агонистами (например, флуоцинолона ацетонидом) представляет собой глазная гипертензия, которая, вероятно, создается за счет повышенного сопротивления потока водянистой влаги глаз через трабекулярную сеть. Механизм сопротивления истечению, вызванного GC агонистом, и последующей глазной гипертензии понятен не до конца.
Таким образом, в данной области существует необходимость модулирования GC за счет действия агониста или антагониста GC рецепторов, которое не приводит к повышению внутриглазного давления или другим побочным эффектам, и она описана в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было открыто применение группы производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона в качестве сильнодействующих и селективных глюкокортикоидных рецепторов (GR) и/или минералокортикоидных рецепторов (MR). В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием глюкокорткоидных рецепторов (GR) или минералокортикоидных рецепторов (MR). Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист, частичный антагонист рецептора.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производные 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, пригодной при лечении одного или более глазных заболеваний. Описаны также способы лечения одного или более глазных заболеваний. Глазные заболевания, подлежащие лечению с помощью соединений и/или композиций, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, повышенное внутриглазное давление, глаукому, увеит, окклюзию вены сетчатки, дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, различные формы макулярного отека, послеоперационное воспаление, воспалительные состояния конъюнктивы век и конъюнктивы глазного яблока, роговицы и заднего сегмента глазного яблока, такие как аллергические конъюнктивиты, розовые угри на глазах, сухость глаз, блефариты, отслоение сетчатки, дисфункцию мейбомиевой железы (MGD), точечный поверхностный кератит, кератит с опоясывающим герпесом, ирит, циклит, некоторые инфекционные конъюнктивиты, травму роговицы из-за химического, радиационного или термического ожога, проникновение инородных тел, аллергию или их комбинации.
Настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с модулированием глюкокортикоидных рецепторов (GR) и/или минералокортикоидных рецепторов (MR), который включает введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием глюкокортикоидных или минералокортикоидных рецепторов.
В одном аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция производного 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, выбранного из группы соединений из Таблицы 1:
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли», согласно настоящему изобретению, включают терапевтическиактивные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Таблицы 1.
Солевая форма присоединения кислоты для соединения настоящего изобретения, которое встречается в свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой указанного свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, такая как, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобные; или органическая кислота, такая как, например, уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, малоновая, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, лимонная, метилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, муравьиная и тому подобные (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002 г., 329-345).
Солевая форма присоединения основания соединения настоящего изобретения, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобными. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zürich, 2002 г., 329-345). Соединения настоящего изобретения и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.
Соединения, описанные в настоящем документе, пригодная для лечения различных глазных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, повышенное внутриглазное давление, глаукому, увеит, окклюзию вены сетчатки, дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, различные формы макулярного отека, послеоперационное воспаление, воспалительные состояния конъюнктивы век и конъюнктивы глазного яблока, роговицы и переднего сегмента глазного яблока, такие как аллергические конъюнктивиты, розовые угри на глазах, сухость глаз, блефариты, отслоение сетчатки, дисфункцию мейбомиевой железы (MGD), точечный поверхностный кератит, кератит с опоясывающим герпесом, ирит, циклит, некоторые инфекционные конъюнктивиты, травму роговицы из-за химического, радиационного или термического ожога, проникновение инородных тел, аллергию или их комбинации.
В других вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием глюкокортикоидных рецепторов (GR) и/или минералокортикоидных рецепторов (MR). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения Таблицы 1, или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение Таблицы 1 в фармацевтически приемлемом носителе.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены в фармацевтически эффективных дозах. Такие дозы обычно представляют собой минимальную дозу, необходимую для достижения заданного терапевтического эффекта. Как правило, такие дозы находятся в диапазоне от около 1 мг/день до около 1000 мг/день; более предпочтительно, в диапазоне от около 10 мг/день до около 500 мг/день. В другом иллюстративном варианте реализации соединение или соединения могут присутствовать в композиции или рецептуре в диапазоне от около 0,5 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день или от около 1 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день. Однако фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае определяет лечащий врач, принимающий во внимание релевантные обстоятельства, такие как возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, тяжесть глазного заболевания и способ введения. В некоторых случаях дозу повышают в индивидуальном порядке.
В другом иллюстративном варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции могут быть использованы в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, где полученная композиция содержит одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Одно или более соединений могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм, пригодных для применения. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, гуммиарабик, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой, или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные вещества, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие средства и отдушки. Соединения, описанные в настоящем документе, включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.
В другом варианте реализации соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобные. Однако могут быть желательны или необходимы другие способы, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие пути могут включать, без исключения, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраназальный, интратекальный, внутримышечный, внутривенный и внутриректальный способы доставки. Дополнительно, могут быть разработаны композиции для замедленного высвобождения активного соединения в течение заданного периода времени, или для тщательного контроля количества высвобожденного лекарства в заданное время в течение курса терапии.
Фармацевтические композиции в форме, пригодной для перорального применения, например, вводят в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, вкусовых добавок, таких как перечная мята, масло гаультерии или вишни, красители и консервирующие агенты, с целью получения фармацевтически простых и приятных на вкус композиций. Таблетки, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами также могут быть произведены известными способами.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильные препараты для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), растительные масла природного происхождения, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и так далее, или синтетический жирный наполнитель, такой как этилолеат или тому подобные. При необходимости могут быть включены буферные растворы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения изобретения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены посредством смешивания соединений изобретения с подходящим не раздражающим наполнителем, таким как масло какао, синтетические глицеридные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае определяет лечащий врач, принимающего во внимание релевантные обстоятельства, такие как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и способ введения.
В настоящем документе описаны соединения, способные модулировать глюкокортикоидные рецепторы (GR) и/или минералокортикоидные рецепторы (MR). Соединения, описанные в настоящем документе, могут обладать более высокой активацией GR и/или связывающей силой, по сравнению с таким соединением как кортизол. Следовательно, эти соединения могут эффективно лечить глазные показания. Эти соединения могут быть дополнительно метаболизированы ферментами эстеразы в глазах с образованием природного агониста кортизола, уменьшая посредством этого риск глазной гипертензии. Кортизол, оставшийся в глазах и в организме, далее метаболизируется до неактивных соединений природными дегидроксилазами и другими ферментами, обеспечивая безопасный терапевтический подход.
У пациентов природный эндогенный агонист GC кортизол (гидрокортизон) обладает минимальным действием на внутриглазное давление при локальном нанесении в виде глазных капель, по сравнению с синтетическими GC, такими как дексаметазон, преднизолон и флуорометолон (Cantrill et al., 1975 г.). Дополнительное подкрепление общей превосходной безопасности кортизола в качестве терапевтического средства представляет собой тот факт, что различные местные гидрокортизоновые композиции в настоящее время продаются непосредственно потребителям, без рецепта.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, было неожиданно обнаружено, что описанные в настоящем документе соединения могут обладать более высоким модулированием глюкокортикоидного рецептора, чем кортизол, благодаря модификации в 17-положении молекулы кортизола.
При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими средствами и средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающими агентами, такими как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, и (4) смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или они могут быть покрыты посредством известных методов, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, для временной задержки может быть использован такой материал как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, где соединения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, где соединения смешаны с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть введены в виде офтальмически приемлемых рецептур или композиций. Офтальмически приемлемую жидкость смешивают таким образом, чтобы ее можно было наносить локально на глаза. Следует по возможности максимизировать комфорт, несмотря на то, что иногда по соображениям состава композиции (например, стабильности) может потребоваться более низкий уровень комфорта, чем оптимальный. Если комфорт нельзя максимизировать, то жидкую композицию следует составлять так, чтобы жидкость была приемлемой для пациента для местного офтальмического применения. Дополнительно, офтальмически приемлемая жидкость должна быть упакована для разового использования или содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.
Для офтальмических применений, растворы или лекарственные средства часто выпускают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. рН офтальмических растворов должен предпочтительно поддерживаться на удобном уровне с помощью соответствующей буферной системы. Композиции могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Консерванты, которые могут быть использованы в офтальмических композициях, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимерозал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат. Подходящее поверхностно-активное вещество включает, например, Tween 80. Точно так же, в офтальмических препаратах, описанных в настоящем документе, могут быть использованы различные пригодные жидкие носители. Эти носители включают, но не ограничиваясь этим, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
Регуляторы тоничности могут быть добавлены по необходимости или для удобства. Они включают, но не ограничиваясь этим, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или другие пригодные офтальмически приемлемые регуляторы тоничности.
Различные буферы и среды для регулирования рН могут быть использованы в тех пределах, в каких полученная композиция остается офтальмически приемлемой. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих композиции при необходимости могут быть использованы кислоты или основания.
В одном из иллюстративных вариантов реализации офтальмическая композиция, описанная в настоящем документе, может содержать компоненты, используемые в следующих количествах, которые перечислены в Таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Ингредиент | Количество (% вес/об.) | |
| активный ингредиент | около 0,001-5 | |
| Ингредиент | Количество (% вес/об.) | |
| консервант | 0-0,10 | |
| среда | 0-40 | |
| регулятор тоничности | 1-10 | |
| буфер | 0,01-10 | |
| регулятор рН | по мере необходимости до рН 4,5-7,5 | |
| антиоксидант | по мере необходимости | |
| поверхностно-активное вещество | по мере необходимости | |
| очищенная вода | по мере необходимости до 100% | |
В других вариантах реализации офтальмически приемлемая жидкость может быть составлена в композицию для внутриглазной инъекции. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композиции в виде жидкости, геля, пасты, крема, масла. Дополнительно, эти соединения могут быть составлены в композиции с устойчивым высвобождением или контролируемым высвобождением внутриглазных имплантатов, содержащих биоразлагаемые полимеры, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, их комбинации и тому подобные.
Некоторые иллюстративные композиции могут содержать комбинацию двух или более соединений, описанных в настоящем документе. В зависимости от конкретного глазного заболевания или набора заболеваний, подлежащих лечению, могут быть составлены композиции с различными соотношениями соединений.
Поскольку индивидуальные пациенты могут находиться в широком диапазоне тяжести симптомов, и каждая композиция обладает собственными уникальными терапевтическими характеристиками, то точный способ введения и используемая дозировка для каждого пациента остается на усмотрение лечащего врача.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не ограничивают заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе, применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное.
Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации следующих примеров, не выходя за пределы общей идеи или рамок настоящего изобретения.
Специалистам в данной области очевидно, что индивидуальные изомерные формы могут быть получены разделением их смесей обычным образом. Например, в случае диастереоизомерных изомеров может быть использовано хроматографическое разделение.
Пример 1
Активность трансактивации глюкокортикоидного рецептора для кортизола и 17-эФирных производных
Активирующую активность в отношении глюкокортикоидного рецептора (GR) оценили с помощью клеточной линии HeLa, содержащей MMTV-bla репортер (MMTV-bla HeLa CELLSENSOR®, Invitrogen Corp., Карлсбад, штат Калифорния). Клеточную линию устойчиво трансфицировали экспрессионным конструктом, содержащим кДНК β-лактамазы, управляемым чувствительным элементом MMTV, ранее идентифицированным как чувствительный элемент глюкокортикоидного рецептора.
Результаты одного из экспериментов, выполненного в двух экземплярах для 9 соединений и контрольного соединения, дексаметазона, представлены в Таблице 3. Все анализы выполнили в 10-точечных дозозависимых эффектах, используя серии полулогарифмических разбавлений, начиная с максимальной концентрации соединения 100 нМ. Соединения инкубировали в течение 5 часов. Активация эндогенного GR приводит к экспрессии репортерной β-лактамазы, которую обнаруживают превращением субстрата FRET в формате логометрического анализа. Этот функциональный анализ позволяет измерять рецепторный агонизм соединений и может быть использован для определения активности и селективности соединения. Воспроизводимость анализа определили расчетом значений Ζ' для необработанных образцов по сравнению с максимальным стимулированием. Значение Ζ' было более 0,6, указывая на хорошую воспроизводимость данного аналитического формата.
Несколько соединений продемонстрировали дозозависимое стимулирование сигнального пути GR (Таблица 3). Соединения Таблицы 1 продемонстрировали примерно в 30 раз более высокую активность, по сравнению с исходной молекулой кортизола.
Пример 2
Активность трансактивации минералокортикоидного рецептора для кортизола и 17-эФирных производных
Активирующую активность в отношении минералокортикоидного рецептора (MR) оценили с помощью клеточной линии НЕК 293Т, содержащей UAS-bla репортер (UAS-bla НЕК 293Т CELLSENSOR®). Эту клеточную линию устойчиво котрансифицировали с экспрессионным конструктом, содержащим кДНК β-лактамазы под управлением активирующей последовательности GAL4 (UAS) и другого экспрессионного конструкта, кодирующего для гибридного белка GAL4(DBD)-MR(LBD). Результаты одного из экспериментов, выполненного в двух экземплярах для 9 соединений и контрольного соединения, альдостерона, в режиме агонистов, представлены в Таблице 4. Все анализы выполнили в 10-точечных дозозависимых эффектах, используя серии полулогарифмических разбавлений, начиная с максимальной концентрации соединения 100 нМ. Соединения инкубировали в течение 16 часов. Активация гибридного белка GAL4(DBD)-MR(LBD) приводит к экспрессии репортерной β-лактамазы, которую обнаруживают превращением субстрата FRET в формате логометрического анализа. Этот функциональный анализ позволяет измерять рецепторный агонизм соединений и может быть использован для определения активности и селективности соединения. Воспроизводимость анализа определили расчетом значений Ζ' для необработанных образцов по сравнению с максимальным стимулированием. Значение Ζ' было более 0,6, указывая на хорошую воспроизводимость данного аналитического формата. Несколько соединений продемонстрировали дозозависимое стимулирование сигнального пути MR (Таблица 4).
Пример 3
Лечение повышенного внутриглазного давления
58-Летний мужчина пришел к офтальмологу для обычного осмотра. Врач обнаружил, что у пациента наблюдается повышенное внутриглазное давление и существует высокий риск дальнейших осложнений. Пациенту прописали применение местной жидкой композиции, содержащей одно из соединений в Таблице 1, один раз в день в каждый глаз.
Пациент вернулся для следующего осмотра через три месяца. При измерении внутриглазного давления было отмечено, что у пациента наблюдается сниженное внутриглазное давление.
Пример 4
Лечение глазного раздражения
38-Летний мужчина обратился к офтальмологу с жалобой на раздражение в правом глазу. Врач обнаружил, что правый глаз пациента воспален и покраснел. Пациенту прописали применение местной жидкой композиции, содержащей одно из соединений в Таблице 1, дважды в день в правый глаз.
Пациент вернулся для следующего осмотра через неделю. При осмотре правого глаза было отмечено, что покраснение исчезло, а пациент указал, что раздражение прошло.
Если не указано иное, все числа, выражающие количества компонентов, свойства, такие как молекулярный вес, условия реакции и так далее, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как измененные во всех случаях термином «около».
Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, представленные в описании и приложенной формуле изобретения, представляют собой приближения, которые могут варьироваться в зависимости от заданных свойств, которые могут быть получены с помощью настоящего изобретения. По крайней мере, но не в качестве попытки ограничить применение принципа эквивалентов до рамок формулы изобретения, каждый числовой параметр должен толковаться по меньшей мере в свете числа представленных значащих цифр и путем применения обычных стандартных методик.
Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, представленные выше в широком описании настоящего изобретения, являются приближениями, числовые значения, представленные выше в конкретных примерах, записаны максимально точно. Однако любое числовое значение, по сути, содержит определенные ошибки, неизбежно возникающие из стандартных отклонений, содержащихся в их соответствующих испытательных измерениях.
Термины в единственном числе, используемые в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте следующей формулы изобретения) следует толковать как включающие единственное и множественное число, если в настоящем документе не указано иное, или очевидно не опровергается контекстом. Перечисление диапазонов значений в настоящем документе служит только в качестве сокращенного способа индивидуального упоминания каждого отдельного значения, входящего в этот диапазон. Если в настоящем документе не указано иное, то каждое отдельное значение является включенным в настоящее описание так, как если бы оно было упомянуто индивидуально. Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены любым подходящим образом, если в настоящем документе не указано иное, или если очевидно не опровергается контекстом. Применение любого или всех примеров, или иллюстративной формулировки (например, «такой как»), представленных в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения настоящего изобретения и не предназначено для ограничения рамок настоящего изобретения, заявленных другим образом. Никакие формулировки настоящего описания не следует толковать как указывающие на не заявленный элемент, существенный для практического осуществления настоящего изобретения.
Группировку альтернативных элементов или вариантов воплощения настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, не следует толковать как ограничения. Каждый член группы может быть упомянут и заявлен индивидуально или в любой комбинации с другими членами этой группы или другими элементами, представленными в настоящем документе. Предусматривается, что один или более членов группы могут быть включены или исключены из группы по соображениям удобства и/или патентоспособности. При возникновении любого такого включения или исключения, подразумевается, что настоящее описание содержит эту группу в модифицированном виде, осуществляя, таким образом, письменное описание всех групп Маркуша, используемых в приложенной формуле изобретения.
В настоящем документе описаны некоторые варианты реализации настоящего изобретения, включая наилучший способ, известный авторам изобретения для осуществления настоящего изобретения. Конечно, при прочтении вышеизложенного описания специалистам в данной области станут очевидны варианты этих описанных вариантов реализации. Авторы изобретения ожидают, что опытные специалисты осуществят такие варианты надлежащим образом, и авторы изобретения полагают, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике другим способом, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета обсуждения, изложенного в формуле изобретения, приложенной к этому документу, насколько допускается применимыми правовыми нормами. Более того, любые комбинации описанных выше элементов во всех возможных вариациях являются включенными в настоящее изобретение, если в настоящем документе не указано иное, или если это очевидно не опровергается контекстом.
В завершение, следует понимать, что варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, являются иллюстрациями принципов настоящего изобретения. Другие модификации, которые могут быть использованы, входят в рамки настоящего изобретения. Так, в качестве примера, но не ограничения, альтернативные конфигурации настоящего изобретения могут быть использованы в соответствии с указаниями, представленными в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается в точности тем, что показано и описано в настоящем документе.
Claims (60)
1. Способ лечения глазного заболевания, связанного с модулированием глюкокортикоидного и/или минералокортикоидного рецептора, который включает локальное введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из:
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил фенилацетата;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил октаноата;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-Гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил гексаноата;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил бензоата;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил гептаноата;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил 2-метилпропаноата; и
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил rel-циклопентанкарбоксилата,
причем указанное глазное заболевание выбрано из розовых угрей на глазах, сухости глаз, блефарита, дисфункции мейбомиевой железы.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой:
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил бензоат.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-Гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил гексаноат.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил октаноат.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил фенилацетат.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил гептаноат.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил 2-метилпропаноат.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой: (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил rel-циклопентанкарбоксилат.
9. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носителей, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды.
10. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более регуляторов тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, маннита и глицерина.
11. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов, цитратных буферов, фосфатных буферов и боратных буферов.
12. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
13. Способ по п. 1, где композиция имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
14. Способ по п. 10, где композиция дополнительно содержит один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов, цитратных буферов, фосфатных буферов и боратных буферов.
15. Способ по п. 14, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
16. Способ по п. 14 или 15, где композиция имеет рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
17. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов и боратных буферов; и имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
18. Способ по п. 17, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
19. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
20. Способ по п. 19, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
21. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита и глицерина; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
22. Способ по п. 21, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
23. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов и боратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
24. Способ по п. 23, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
25. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
26. Способ по п. 25, где композиция дополнительно содержит один или более консервантов, выбранных из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
27. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита и глицерина; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
28. Способ по п. 27, где композиция дополнительно содержит один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
29. Офтальмически приемлемая фармацевтическая композиция для локального применения для лечения глазного заболевания, связанного с модулированием глюкокортикоидного и/или минералокортикоидного рецептора, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п. 1.
30. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более носителей, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды.
31. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более регуляторов тоничности, выбранных из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, маннита и глицерина.
32. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов, цитратных буферов, фосфатных буферов и боратных буферов.
33. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
34. Композиция по п. 29, имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
35. Композиция по п. 30, дополнительно содержащая один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, маннита и глицерина.
36. Композиция по п. 35, дополнительно содержащая один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов, цитратных буферов, фосфатных буферов и боратных буферов.
37. Композиция по п. 36, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
38. Композиция по п. 36, имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
39. Композиция по п. 37, имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
40. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов и боратных буферов; и имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
41. Композиция по п. 40, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
42. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
43. Композиция по п. 42, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
44. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита и глицерина; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
45. Композиция по п. 44, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
46. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из ацетатных буферов и боратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
47. Композиция по п. 46, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
48. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
49. Композиция по п. 48, дополнительно содержащая один или более консервантов, выбранных из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
50. Композиция по п. 29, где композиция дополнительно содержит один или более носитель, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и очищенной воды; один или более регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита и глицерина; и один или более буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатных буферов и цитратных буферов; имеющая рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.
51. Композиция по п. 50, дополнительно содержащая один или более консервант, выбранный из группы, состоящей из бензалкония хлорида, хлорбутанола, тимерозала, фенилртути ацетата и фенилртути нитрата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161558775P | 2011-11-11 | 2011-11-11 | |
| US61/558,775 | 2011-11-11 | ||
| PCT/US2012/064296 WO2013071010A1 (en) | 2011-11-11 | 2012-11-09 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF 4-PREGENEN-11ß-17-21-TRIOL-3,20-DIONE DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014123471A RU2014123471A (ru) | 2015-12-20 |
| RU2683775C2 true RU2683775C2 (ru) | 2019-04-02 |
Family
ID=47179019
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014123472A RU2688159C2 (ru) | 2011-11-11 | 2012-11-09 | ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ПРЕГЕНЕН-11β-17-21-ТРИОЛ-3,20-ДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ |
| RU2014123471A RU2683775C2 (ru) | 2011-11-11 | 2012-11-09 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ПРЕГЕНЕН-11β-17-21-ТРИОЛ-3,20-ДИОНА |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014123472A RU2688159C2 (ru) | 2011-11-11 | 2012-11-09 | ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ПРЕГЕНЕН-11β-17-21-ТРИОЛ-3,20-ДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US8906892B2 (ru) |
| EP (2) | EP2776040B1 (ru) |
| JP (2) | JP6216719B2 (ru) |
| KR (2) | KR20140095549A (ru) |
| CN (2) | CN104203247B (ru) |
| AR (1) | AR088846A1 (ru) |
| AU (3) | AU2012335590B2 (ru) |
| BR (2) | BR112014011341A2 (ru) |
| CA (3) | CA2855290C (ru) |
| CL (2) | CL2014001243A1 (ru) |
| CO (2) | CO6970598A2 (ru) |
| ES (1) | ES2806603T3 (ru) |
| HK (1) | HK1200366A1 (ru) |
| IL (2) | IL232535B (ru) |
| IN (2) | IN2014CN03919A (ru) |
| MX (3) | MX365859B (ru) |
| MY (2) | MY182222A (ru) |
| PH (2) | PH12014501079A1 (ru) |
| RU (2) | RU2688159C2 (ru) |
| SG (3) | SG10201603766PA (ru) |
| TW (1) | TWI584809B (ru) |
| UA (2) | UA116622C2 (ru) |
| WO (2) | WO2013071009A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA201403430B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2386555A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-16 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities |
| EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
| UA116622C2 (uk) * | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
| MA38260B1 (fr) | 2012-12-18 | 2018-04-30 | Almirall Sa | Nouveaux dérivés de cyclohexyl et quinuclidinyl carbamate ayant une activité d'agoniste adrénergique beta2 et une activité d'antagoniste muscarinique m3 |
| TWI643853B (zh) | 2013-02-27 | 2018-12-11 | 阿爾米雷爾有限公司 | 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類 |
| TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合 |
| TWI641373B (zh) | 2013-07-25 | 2018-11-21 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽 |
| JP2016540001A (ja) * | 2013-12-13 | 2016-12-22 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | ステロイド様化合物の多形形態並びにその製造方法及びその用途 |
| TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
| CA2976952A1 (en) * | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Allergan, Inc. | Self-emulsifying drug delivery system (sedds) for ophthalmic drug delivery |
| US20190216726A1 (en) * | 2016-09-16 | 2019-07-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, Compositions and Methods for Ophthalmic and/or Other Applications |
| WO2019055028A1 (en) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR OPHTHALMIC APPLICATIONS AND / OR OTHER APPLICATIONS |
| CN116023425B (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-20 | 南京师范大学 | 曲安西龙衍生物及其医药用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011023A (en) * | 1997-08-27 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
| WO2005099715A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Retmed Pty Ltd. | Treatment of ophthalmic conditions with mineralcorticoids |
| US20080194468A1 (en) * | 2006-05-25 | 2008-08-14 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| EA011095B1 (ru) * | 2002-08-29 | 2008-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. | Производные 3-(сульфонамидоэтил)индола, предназначенные для использования в качестве миметиков глюкокортикоидов при лечении воспалительных, аллергических и пролиферативных заболеваний |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6605514A (ru) | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
| IT1056711B (it) * | 1967-04-01 | 1982-02-20 | Vismara F Spa | Derivati dell idrocortisone |
| US3484436A (en) * | 1967-09-07 | 1969-12-16 | Syntex Corp | Bicyclo(2.2.2)octane - 1 - -carboxylate esters of delta**4 - pregnene corticoid steroids |
| GB1227992A (ru) | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| US3693032A (en) | 1971-04-23 | 1972-09-19 | Ibm | Antisaturation technique for ttl circuits |
| US3984544A (en) * | 1975-02-28 | 1976-10-05 | Schering Corporation | Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor |
| JPS52136157A (en) * | 1976-04-14 | 1977-11-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of steroid 17-esters |
| JPS60994B2 (ja) * | 1976-07-26 | 1985-01-11 | 大正製薬株式会社 | プレグナン系化合物の１７α―エステル類の製造法 |
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4221787A (en) * | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
| US4221778A (en) * | 1979-01-08 | 1980-09-09 | Pennwalt Corporation | Prolonged release pharmaceutical preparations |
| DE4025342A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| PT1232173E (pt) * | 1999-10-15 | 2003-10-31 | Leo Pharmac Products Ltd A S L | Derivados do acido fusidico |
| US6395721B1 (en) | 2000-01-05 | 2002-05-28 | Leonard Bloom | Low potency unpreserved sterile topical corticosteroid compositions for dermatitis |
| JP2005008596A (ja) * | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 眼科用組成物 |
| WO2006017347A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Allergan, Inc. | Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions |
| US7687484B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-03-30 | Bodor Nicholas S | Transporter enhanced corticosteroid activity |
| US20070280902A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Laura Rabinovich-Guilatt | Method for treating eye disease or conditions affecting the posterior segment of the eye |
| ES2493641T3 (es) * | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
| JP2009053880A (ja) | 2007-08-27 | 2009-03-12 | Sony Broadband Solution Corp | 情報処理装置、ならびにｃｐｕユニット |
| WO2009085879A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Schering Corporation | C20-c21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
| KR101848095B1 (ko) * | 2008-06-26 | 2018-04-11 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 경피 운반 |
| UA116622C2 (uk) | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
-
2012
- 2012-09-11 UA UAA201406244A patent/UA116622C2/uk unknown
- 2012-09-11 UA UAA201406457A patent/UA111867C2/uk unknown
- 2012-11-09 CA CA2855290A patent/CA2855290C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 MX MX2014005679A patent/MX365859B/es active IP Right Grant
- 2012-11-09 WO PCT/US2012/064293 patent/WO2013071009A1/en not_active Ceased
- 2012-11-09 ES ES12787336T patent/ES2806603T3/es active Active
- 2012-11-09 KR KR1020147015650A patent/KR20140095549A/ko not_active Abandoned
- 2012-11-09 RU RU2014123472A patent/RU2688159C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-09 SG SG10201603766PA patent/SG10201603766PA/en unknown
- 2012-11-09 AU AU2012335590A patent/AU2012335590B2/en not_active Ceased
- 2012-11-09 SG SG11201402247PA patent/SG11201402247PA/en unknown
- 2012-11-09 CN CN201280065948.4A patent/CN104203247B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 IN IN3919CHN2014 patent/IN2014CN03919A/en unknown
- 2012-11-09 TW TW101141986A patent/TWI584809B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-11-09 EP EP12787336.2A patent/EP2776040B1/en active Active
- 2012-11-09 US US13/673,623 patent/US8906892B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 MY MYPI2014001372A patent/MY182222A/en unknown
- 2012-11-09 EP EP12787337.0A patent/EP2776041A1/en not_active Withdrawn
- 2012-11-09 SG SG11201402225RA patent/SG11201402225RA/en unknown
- 2012-11-09 CN CN201280066021.2A patent/CN104185472B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 US US13/673,074 patent/US8865691B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 MY MYPI2014001373A patent/MY172227A/en unknown
- 2012-11-09 WO PCT/US2012/064296 patent/WO2013071010A1/en not_active Ceased
- 2012-11-09 MX MX2014005678A patent/MX363669B/es unknown
- 2012-11-09 CA CA2855929A patent/CA2855929C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 KR KR1020147015647A patent/KR102049615B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 AU AU2012335589A patent/AU2012335589B2/en not_active Ceased
- 2012-11-09 JP JP2014541292A patent/JP6216719B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 IN IN3903CHN2014 patent/IN2014CN03903A/en unknown
- 2012-11-09 RU RU2014123471A patent/RU2683775C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-09 HK HK15101080.2A patent/HK1200366A1/xx unknown
- 2012-11-09 BR BR112014011341A patent/BR112014011341A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-09 JP JP2014541293A patent/JP6158201B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-09 BR BR112014011333A patent/BR112014011333B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-09 CA CA2991883A patent/CA2991883C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-12 AR ARP120104261A patent/AR088846A1/es unknown
-
2014
- 2014-05-09 MX MX2019006877A patent/MX2019006877A/es unknown
- 2014-05-09 PH PH12014501079A patent/PH12014501079A1/en unknown
- 2014-05-09 PH PH12014501078A patent/PH12014501078B1/en unknown
- 2014-05-11 IL IL232535A patent/IL232535B/en active IP Right Grant
- 2014-05-11 IL IL232534A patent/IL232534A0/en active IP Right Grant
- 2014-05-12 CL CL2014001243A patent/CL2014001243A1/es unknown
- 2014-05-12 CL CL2014001244A patent/CL2014001244A1/es unknown
- 2014-05-13 ZA ZA2014/03430A patent/ZA201403430B/en unknown
- 2014-05-13 ZA ZA2014/03431A patent/ZA201403431B/en unknown
- 2014-05-29 CO CO14116546A patent/CO6970598A2/es unknown
- 2014-06-09 CO CO14124183A patent/CO6970609A2/es unknown
- 2014-09-12 US US14/485,335 patent/US9717743B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-05 US US14/533,847 patent/US9433631B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-08-04 US US15/228,674 patent/US10493082B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-06-30 US US15/640,093 patent/US10188667B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-01-19 AU AU2018200436A patent/AU2018200436B2/en not_active Ceased
- 2018-12-24 US US16/231,901 patent/US20190365786A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011023A (en) * | 1997-08-27 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
| EA011095B1 (ru) * | 2002-08-29 | 2008-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. | Производные 3-(сульфонамидоэтил)индола, предназначенные для использования в качестве миметиков глюкокортикоидов при лечении воспалительных, аллергических и пролиферативных заболеваний |
| WO2005099715A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Retmed Pty Ltd. | Treatment of ophthalmic conditions with mineralcorticoids |
| WO2005099715A3 (en) * | 2004-04-08 | 2006-08-03 | Retmed Pty Ltd | Treatment of ophthalmic conditions with mineralcorticoids |
| US20080194468A1 (en) * | 2006-05-25 | 2008-08-14 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SOTA K et al. Synthesis and anti-inflammatory of hydrocortisone 17.21-diesters. YAKUGAKU ZASSHI, 1982, 102(4), р.365-370. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2683775C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ПРЕГЕНЕН-11β-17-21-ТРИОЛ-3,20-ДИОНА | |
| AU2023200843B2 (en) | Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis | |
| Shafiee et al. | In vivo ocular efficacy profile of mapracorat, a novel selective glucocorticoid receptor agonist, in rabbit models of ocular disease | |
| EP2990040B1 (en) | Therapeutic agent for eyeground disease | |
| JP2018530616A (ja) | 対象における虚血再灌流障害のリスクを防ぐか又は減らすための神経保護の性質を有する薬物の使用 | |
| JP6861634B2 (ja) | 眼疾患を処置するための組成物及び方法 | |
| JP2022520832A (ja) | 眼表面疼痛を治療する方法 | |
| KR20230147006A (ko) | 무방부제 안과용 약학 에멀젼 및 이의 적용 | |
| NZ624920B2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF 4-PREGENEN-11ß-17-21-TRIOL-3,20-DIONE DERIVATIVES | |
| US20250387410A1 (en) | Treatment of anti-vegf refractory ophthalmic retinal eye conditions | |
| JP6850730B2 (ja) | 緑内障予防治療剤 | |
| Farooq et al. | Evaluation and management of steroid induced glaucoma in vernal keratoconjunctivitis patients | |
| JP2024506872A (ja) | Ｅｐ２受容体アゴニストの眼窩周囲投与のための組成物および方法 | |
| Apoorva | A Randomised Controlled Study to Evaluate and Compare the Effect of Prednisolone, Dexamethasone and Difluprednate Eye Drops on Intraocular Pressure in Post Cataract Surgery Patients | |
| Roopadevi | A Comparative Study of Efficacy and Safety of Difluprednate Ophthalmic Emulsion 0.05% with Prednisolone Acetate Ophthalmic Suspension 1% for Managing Ocular Inflammation and Pain Following Cataract Surgery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201110 |