TW201325596A - ４－孕－１１β－１７－２１－三醇－３，２０－二酮衍生物之醫藥組合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包含4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物之醫藥組合物及其作為醫藥之用途，該等醫藥為糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)之調節劑。本發明特定言之係關於此等化合物及其醫藥組合物治療與糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)相關之眼部病狀之用途。

Description

4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物之醫藥組合物及使用方法 【相關申請案】
本申請案主張2011年11月11日申請之美國臨時申請案第61/558,775號之權益，其揭示內容據此以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於包含4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物之醫藥組合物，及其作為醫藥之用途，該等醫藥為糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)之調節劑。本發明特定言之係關於此等化合物及其醫藥組合物治療與糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)相關之眼部病狀之用途。
糖皮質激素(GC)促效劑代表一類適用於治療多種眼部病狀之消炎化合物，該等病狀包括眼內壓升高、青光眼、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、各種形式之黃斑水腫、手術後發炎、眼瞼以及球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀，諸如過敏性結膜炎、眼部紅斑痤瘡、乾眼症、瞼炎、視網膜脫落、瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)、淺層點狀角膜炎(superficial punctate keratitis)、帶狀皰疹角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、由化學、輻射或熱灼傷、外來體穿透、過敏或其組合所致之 角膜損傷。
傳統GC促效劑療法(例如氟新諾龍丙酮化物(fluocinolone acetonide))之潛在使用限制性及視力威脅性副作用為眼高壓，其可能由穿過小梁網(trabecular meshwork)之水狀液流動阻力增加產生。未充分瞭解GC促效劑誘導之外流阻力及隨後眼高壓之機制。
因此，經由不導致眼內壓增加或其他副作用之GC受體之促效劑或拮抗劑活性來調節GC在此項技術中為需要的且在本文中加以描述。
目前已發現一組4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物作為強力且選擇性糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)之用途。因此，本文所述之化合物適用於治療多種與糖皮質激素受體(GR)或礦物皮質激素受體(MR)之調節相關之病症。如本文所用之術語「調節劑」包括(但不限於)：受體促效劑、拮抗劑、反向促效劑、反向拮抗劑、部分促效劑、部分拮抗劑。
本發明係關於包含4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物之醫藥組合物，其適用於治療一或多種眼部病狀。亦揭示治療一或多種眼部病狀之方法。使用本文所述之化合物及/或調配物治療之眼部病狀包括(但不限於)眼內壓升高、青光眼、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、各種形式之黃斑水腫、手術 後發炎、眼瞼以及球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀，諸如過敏性結膜炎、眼部紅斑痤瘡、乾眼症、瞼炎、視網膜脫落、瞼板腺功能障礙(MGD)、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、由化學、輻射或熱灼傷、外來體穿透、過敏或其組合所致之角膜損傷。
本發明係關於一種治療與糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)之調節相關之病症的方法，其包括投與治療有效量之包含4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物之組合物。因此，本發明化合物適用於醫學中，例如適用於治療患有藉由糖皮質激素或礦物皮質激素受體調節得以減輕之疾病及病狀之人類。
在一個態樣中，本發明提供選自表1之化合物之群的4-孕-11β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物之醫藥組合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留以上鑒別之化合物之所要生物活性且展現最小或不展現非所要毒理學作用的鹽或錯合物。本發明之「醫藥學上可接受之鹽」包括表1之化合物能夠形成之具有治療活性之無毒鹼或酸鹽形式。
以游離鹼形式存在之本發明化合物之酸加成鹽形式可藉由用適當酸處理該游離鹼獲得，該適當酸諸如為無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其類似物；或有機酸，諸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙二酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸(tannic acid)、帕莫酸(pamoic acid)、檸檬酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲酸及其類似物(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal及Camille G.Wermuth(編),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345)。
以酸形式存在之本發明化合物之鹼加成鹽形式可藉由用適當鹼處理該酸獲得，該適當鹼諸如為無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨及其類似物；或有機鹼，諸如L-精胺酸、乙醇胺、甜菜鹼、苯乍生(benzathine)、嗎啉及其類似物。(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal及Camille G.Wermuth(編),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345)。
本發明化合物及其鹽可呈溶劑合物形式，其包括在本發明之範疇內。此等溶劑合物包括例如水合物、醇化物及其類似物。
本文所述之化合物適用於治療多種眼部病狀，包括(但不限於)眼內壓升高、青光眼、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、各種形式之黃斑水腫、手術後發炎、眼瞼以及球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀，諸如過敏性結膜炎、眼部紅斑痤瘡、乾眼症、瞼炎、視網膜脫落、瞼板腺功能障礙(MGD)、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、由化學、輻射或熱灼傷、外來體穿透、過敏或其組合所致之角膜損傷。
在本發明之又一實施例中，提供治療與糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)之調節相關之病症的方法。此等方法可例如藉由向有需要之受試者投與治療有效量之至少一種表1化合物或其任何組合或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
在另一實施例中，提供包括至少一種於醫藥學上可接受之載劑中之表1化合物的醫藥組合物。
本文所述之化合物可在醫藥有效劑量下投與。此等劑量通常為達成所要治療作用所必需之最小劑量。一般而 言，此等劑量將在約1毫克/日至約1000毫克/日之範圍內；更佳在約10毫克/日至約500毫克/日之範圍內。在另一例示性實施例中，一或多種化合物可以約0.5毫克/公斤/日至約100毫克/公斤/日或約1毫克/公斤/日至約100毫克/公斤/日之範圍存在於組合物或調配物中。然而，在任何既定情況下欲投與之化合物之實際量皆將由醫師在考慮相關情況下確定，該等情況諸如為患者年齡及體重、患者一般身體狀況、眼部病狀之嚴重性及投藥途徑。在一些情況下，基於逐個病例來評估給藥。
在另一例示性實施例中，提供包括至少一種於醫藥學上可接受之載劑中之化合物的醫藥組合物。醫藥組合物可以固體、溶液、乳液、分散物、膠束、脂質體及其類似物形式使用，其中所得組合物含有一或多種作為活性成分之與適於經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑混合的本文所述之化合物。一或多種化合物可例如與常用於錠劑、丸粒、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及適於使用之任何其他形式的醫藥學上可接受之無毒載劑組合。可使用之載劑包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白(keratin)、膠態二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素、中鏈長度三酸甘油酯、聚葡萄糖、及適用於製造呈固體、半固體或液體形式之製劑之其他載劑。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑以及香料。本文所述之化合物以足以對過程或疾病狀況產生所要作用之量包括在 醫藥組合物中。
在另一實施例中，本文所述之化合物可以任何可接受之形式(諸如錠劑、液體、膠囊、散劑及其類似物)經口投與。然而，其他途徑可能合乎需要或為必需的，特別是當患者罹患噁心時。此等其他途徑可無例外地包括經皮、非經腸、皮下、鼻內、鞘內、肌肉內、靜脈內及直腸內傳遞模式。另外，調配物可經設計以延遲活性化合物之釋放歷經一段既定時期，或仔細控制在療法之過程期間在既定時間釋放之藥物的量。
呈適於例如經口使用之形式之醫藥組合物係以錠劑、片劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖漿或酏劑形式投與。
意欲經口使用之組合物可根據此項技術所知用於製造醫藥組合物之任何方法製備且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃油；著色劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥學上精緻且適口之製劑。亦可藉由已知方法製造含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之本文所述之化合物的錠劑。
醫藥組合物可呈無菌可注射懸浮液形式。此懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑加以調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。無菌不揮發性油習用作溶劑或懸 浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在之植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成脂肪媒劑(如油酸乙酯或其類似物)。視需要可併入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑及其類似物。
本發明化合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組合物可藉由混合本發明化合物與在常溫下為固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物之適合非刺激性賦形劑(諸如可可脂、合成聚乙二醇甘油酯)來製備。
在任何既定情況下欲投與之化合物之實際量皆將由醫師在考慮相關情況下確定，該等情況諸如為病狀嚴重性、患者年齡及體重、患者之一般身體狀況、病狀之病因及投藥途徑。
本文所述的是能夠調節糖皮質激素受體(GR)及/或礦物皮質激素受體(MR)之化合物。相較於諸如皮質醇(cortisol)之化合物，所述化合物可具有較大GR活化及/或結合效能。因此，該等化合物可有效治療眼部適應症。化合物在眼內可進一步由酯酶代謝以形式天然促效劑皮質醇，藉此降低眼高壓風險。殘餘在眼睛及身體內之皮質醇經由天然存在之去羥酶及其他酶進一步代謝成非活性化合物，從而使其成為一種安全治療方法。
在患者中，當經由滴眼劑局部施用時，天然存在之內源性GC促效劑皮質醇(氫皮質酮(hydrocortisone))相較於 諸如地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)及氟甲龍(fluorometholone)之合成GC對眼內壓具有最小影響(Cantrill等人,1975)。對皮質醇作為治療劑之總體優越安全性之其他支持為以下事實：各種表面氫皮質酮調配物當前在櫃台市場買賣中直接向消費者銷售。
在不希望束縛於任何特定理論下，驚人地發現因為對皮質醇分子之17位之修飾，所以目前所述化合物可比皮質醇具有更大的糖皮質激素受體調節。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂將引發有需要之受試者之由研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之醫藥組合物的量。在一些實施例中，有需要之受試者為哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
所用賦形劑可例如為(1)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；(3)黏合劑，諸如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠；及(4)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不經包覆或其可藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供歷經較長時期之持續作用。舉例而言，可採用延時物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在一些情況下，供經口使用之調配物可呈硬質明膠膠囊形式，其中化合物與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土(kaolin)混合。其亦可呈軟質明膠膠囊形 式，其中化合物與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本文所述之化合物亦可以眼用可接受之調配物或組合物形式投與。調配眼用可接受之液體以使其可以表面方式向眼投與。應盡可能使舒適性最大化，但有時調配考慮事項(例如穩定性)可能迫使舒適性小於最佳。在舒適性不可最大化之情況下，應調配液體以使液體就表面眼部使用而言可為患者所耐受。另外，眼用可接受之液體應包裝以供單次使用，或含有防腐劑以防止歷經多次使用之污染。
對於眼部施用，常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液或藥劑。眼用溶液應較佳用適當緩衝系統維持在舒適pH值下。調配物亦可含有習知之醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。
可用於本文所述之眼用組合物中之防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。一種適用界面活性劑為例如吐溫80(Tween 80)。同樣，各種適用媒劑可用於本文所述之眼用製劑中。此等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、普維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。
需要或適宜時可添加張力調節劑。其包括(但不限於)鹽(特定言之為氯化鈉、氯化鉀)、甘露糖醇及甘油、或任何其他適合之眼用可接受之張力調節劑。
可使用各種用於調節pH值之緩衝劑及手段，只要所得製劑眼用可接受即可。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。需要時可使用酸或鹼來調節此等調配物之pH值。
在一個例示性實施例中，如本文所述之眼用組合物可具有以表2中所列之以下量使用之成分。
在其他實施例中，眼用可接受之液體可經調配以供眼內注射。本文所述之化合物可調配成液體、凝膠劑、糊劑、乳膏劑、油劑。此外，化合物可調配成包含可生物降解聚合物(諸如聚乳酸、聚乙醇酸、其組合及其類似物)之持續釋放或控制釋放眼內植入物。
一些例示性組合物可包括兩種或兩種以上如本文所述之化合物之組合。視所治療之特定眼部病狀或一組病狀而定，可調配不同比率之化合物。
因為個別受試者之症狀嚴重性可呈現廣泛變化且各組合物具有其獨特治療特徵，所以對各受試者採用之確切投藥模式及劑量留給從業者來判斷。
應瞭解上文一般描述及下文詳細描述僅具有例示性及說明性且不限制所主張之發明。除非另外明確陳述，否則如本文所用，單數之使用包括複數。
以下實例僅用於說明目的且不意欲亦不應被解釋為以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應瞭解可在不超出本發明之精神或範疇下對以下實例作出變化及修改。
如將為熟習此項技術者所顯而易知，個別異構形式可藉由以習知方式分離其混合物獲得。舉例而言，在非對映異構異構體之情況下，可採用層析分離。
實例1 皮質醇及17-酯衍生物之糖皮質激素受體轉活化效能
使用含有MMTV-bla報導子之海拉細胞株(HeLa cell line)(MMTV-bla HeLa CELLSENSOR®，Invitrogen公司,Carlsbad,CA)評估糖皮質激素受體(GR)活化效能。此細胞株用含有受控於先前鑒別為糖皮質激素受體反應元件之MMTV反應元件之β-內醯胺酶cDNA的表現構築體穩定轉染。
針對9種化合物及對照化合物地塞米松一式兩份進行之一個實驗的結果概述於表3中。所有分析皆使用一半對數倍數稀釋系列，以最大化合物濃度100 nM起始，以10點劑量反應形式進行。培育化合物5小時。內源性GR之活化導致報導子β-內醯胺酶表現，其藉由在比率量測 分析形式中FRET受質之轉化來偵測。此功能性分析允許量測由化合物所致之受體促效作用且可用於測定化合物效能及選擇性。藉由計算未處理相對於最大刺激之Z'值來測定分析再現性。Z'值大於0.6，表明分析形式具有良好再現性。
若干化合物顯示以劑量依賴性方式刺激GR信號傳導路徑(表3)。相較於母體分子皮質醇，表1化合物顯示大出約30倍之效能。
實例2 皮質醇及17-酯衍生物之礦物皮質激素受體轉活化效能
使用含有UAS-bla報導子之HEK 293T細胞株(UAS-bla HEK 293T CELLSENSOR®)評估礦物皮質激素受體(MR)活化效能。此細胞株用含有受控於GAL4上游活化子序列(UAS)之β-內醯胺酶cDNA之表現構築體及編碼融合蛋白GAL4(DBD)-MR(LBD)之另一表現構築體穩定共轉染。針對9種化合物及對照化合物醛固酮(aldosterone)以促效劑模式一式兩份進行之一個實驗的結果概述於表4中。所有分析皆使用一半對數倍數稀釋系列，以最大化合物濃度100 nM起始，以10點劑量反應形式進行。培育化合物16小時。融合蛋白GAL4(DBD)-MR(LRD)之活化導致報導子β-內醯胺酶表現，其藉由在比率量測分析形式中 FRET受質之轉化來偵測。此功能性分析允許量測由化合物所致之受體促效作用且可用於測定化合物效能及選擇性。藉由計算未處理相對於最大刺激之Z'值來測定分析再現性。Z'值大於0.6，表明分析形式具有良好再現性。若干化合物顯示以劑量依賴性方式刺激MR信號傳導路徑(表4)。
表4. 礦物皮質激素受體效能。所示為對照化合物醛固酮及所有10種以促效劑模式測試之化合物的EC50(nM)及Z'值。
實例3 治療眼內壓升高
一名58歲男性拜訪其眼科醫師進行常規檢查。醫師發現患者展現眼內壓升高且處於未來併發症之高風險下。患者被指示每日一次向各眼施用含有一種表1化合物之表面液體調配物。
三個月後，患者返回進行追蹤就診。在量測眼內壓後，注意到患者目前展現眼內壓降低。
實例4 治療眼刺激
一名38歲男性拜訪其眼科醫師，訴說其右眼中之刺 激。醫師發現患者之右眼發炎且發紅。患者被指示每日兩次向右眼施用含有一種表1化合物之表面液體調配物。
一週後，患者返回進行追蹤就診。在檢查右眼後，注意到患者之眼不再發紅且患者表示刺激消除。
除非另外指示，否則用於說明書及申請專利範圍中之表示成分之量、性質(諸如分子量)、反應條件等之所有數值皆應理解為在所有情況下皆由術語「約」加以修飾。
因此，除非相反指示，否則說明書及隨附申請專利範圍中闡述之數值參數為近似值，其可視由本發明設法獲得之所要性質而變化。至少且並非試圖限制等效物原則應用於申請專利範圍之範疇，各數值參數應至少根據報導之有效數位之數目且藉由應用一般舍入技術加以解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範疇之數值範圍及參數為近似值，但特定實例中闡述之數值係盡可能精確地加以報導。然而，任何數值皆固有地含有必定由見於其各別測試量測結果中之標準偏差產生的某些誤差。
除非在本文中另外指示或與上下文明顯抵觸，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)使用之術語「一」及「該」及類似指示物應解釋為涵蓋單數與複數兩者。本文中數值範圍之敘述僅意欲充當個別提及屬於範圍內之各單獨值的簡寫方法。除非在本文中另外指示，否則各個別值就如同其個別地在本 文中加以敘述一般併入說明書中。除非在本文中另外指示或另外與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法皆可以任何適合順序進行。本文提供之任何及所有實例或例示性措辭(例如「諸如」)之使用僅意欲更佳地闡明本發明且不對另外主張之本發明之範疇造成限制。說明書中無措辭應解釋為指示任何非主張要素為實踐本發明所必需。
本文揭示之本發明之替代性要素或實施例的分組不應解釋為限制。各群組成員可個別地或以與其他群組成員或見於本文中之其他要素之任何組合形式提及且主張。預期一或多個群組成員可出於便利性及/或專利性原因而包括在群組中或自群組缺失。當出現任何此包括或缺失時，將說明書視為含有如經修改之群組，由此實現對隨附申請專利範圍中使用之所有馬庫西(Markush)群組之書面描述。
本文描述本發明之某些實施例，包括發明者所知用於進行本發明之最佳模式。當然，此等所述實施例之變化將變得為一般技藝人士在閱讀上述說明書後所顯而易知。發明者預期熟習此項技術者適當時採用此等變化，且發明者意欲以不同於本文特定所述之方式實踐本發明。因此，本發明包括本文隨附申請專利範圍中敘述之主題之如由適用法律所允許的所有修改及等效物。此外，除非在本文中另外指示或另外與上下文明顯抵觸，否則呈所有可能變化形式之上述要素的任何組合皆由本發明 涵蓋。
最後，應瞭解本文揭示之本發明之實施例說明本發明之原理。可採用之其他修改係在本發明之範疇內。因此，舉例而並非限制而言，本發明之替代性組態可根據本文教示加以利用。因此，本發明不限於如精確所示及所述者。

Claims (14)

  1. 一種治療與糖皮質激素及或礦物皮質激素受體調節相關之眼部病狀之方法，其包括向有需要之患者投與包含治療有效量之至少一種選自以下之化合物的醫藥組合物：苯乙酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；丁酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；丙酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；辛酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；己酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基 -2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；苯甲酸(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；庚酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；2-甲基丙酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯；及rel-環戊烷甲酸(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該眼部病狀係選自眼內壓升高、青光眼、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、各種形式之黃斑水腫、手術後發炎、眼瞼以及球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀，諸如過敏性結膜炎、眼部紅斑痤瘡、乾眼症、瞼炎、視網膜脫落、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、 帶狀皰疹角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、由化學、輻射或熱灼傷、外來體穿透、過敏及其組合所致之角膜損傷。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該眼部病狀係選自眼部紅斑痤瘡、乾眼症、瞼炎及瞼板腺功能障礙。
  4. 一種醫藥組合物，其包含載劑及如申請專利範圍第1項之化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其供表面眼部使用。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：苯甲酸(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：己酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：辛酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：苯乙酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：丁酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：丙酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：庚酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：2-甲基丙酸(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a] 菲-17-基酯。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為：rel-環戊烷甲酸(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-羥乙醯基-11-羥基-10,13-二甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基酯。
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