RU2741309C2 - Никотиносодержащие частицы - Google Patents
Никотиносодержащие частицы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741309C2 RU2741309C2 RU2018144108A RU2018144108A RU2741309C2 RU 2741309 C2 RU2741309 C2 RU 2741309C2 RU 2018144108 A RU2018144108 A RU 2018144108A RU 2018144108 A RU2018144108 A RU 2018144108A RU 2741309 C2 RU2741309 C2 RU 2741309C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nicotine
- particles
- particle size
- amino acid
- less
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 232
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 138
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 32
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 43
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 33
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 27
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 15
- MMOPGICOOYBFJU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 MMOPGICOOYBFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- SDVKWBNZJFWIMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SDVKWBNZJFWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VWTHFJXLFGINSW-PPHPATTJSA-N 2-hydroxypropanoic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound CC(O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 VWTHFJXLFGINSW-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 26
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 abstract description 3
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 abstract 1
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 29
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 19
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 10
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 8
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 8
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 8
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 4
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- GKTOAHZEMRRUKF-HVDRVSQOSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 GKTOAHZEMRRUKF-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 1
- SKZDZXPBBYUFBY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SKZDZXPBBYUFBY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIBWPBUAKCMKNS-PPHPATTJSA-N 2-hydroxybenzoic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 AIBWPBUAKCMKNS-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- HDJBTCAJIMNXEW-PPHPATTJSA-N 3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 HDJBTCAJIMNXEW-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940069688 nicotine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- LDMPZNTVIGIREC-ZGPNLCEMSA-N nicotine bitartrate Chemical compound O.O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 LDMPZNTVIGIREC-ZGPNLCEMSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010026901 peptide 106 Proteins 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композиции в виде сухого порошка для ингаляции. Композиция содержит множество частиц, образованных из никотина, сахара и аминокислоты или пептида, причем аминокислота включает лейцин, аланин, валин, изолейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан или их комбинацию, пептид включает трилейцин, причем приблизительно 90% по объему частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 3,0 микрометра, и приблизительно 50% по объему частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 1,5 микрометра, и приблизительно 10% по объему частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 0,7 микрометра. Также предложен способ получения композиции в виде сухого порошка и расходуемый элемент для доставки при вдыхании. Предложенная композиция имеет стабильное распределение частиц по размеру и позволяет обеспечить улучшенное практическое применение при вдыхании. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл.
Description
Данное изобретение относится к никотиносодержащим частицам, которые являются подходящими для вдыхания. Никотиносодержащие частицы получают путем распылительного высушивания с последующим измельчением.
Ингаляторы сухого порошка (DPI) известны и используются для лечения респираторных заболеваний путем доставки сухого порошка, содержащего фармацевтически активное соединение, в форме аэрозоля путем вдыхания в дыхательные пути пациента. В фармацевтических сухих порошках активный фармацевтический ингредиент (API) обычно образует агломераты на поверхности более крупных частиц носителя, такого как, например, лактоза. В DPI используются сложные механизмы для обеспечения диспергирования, расщепления или разрушения таких агломератов перед тем, как API вдыхают в легкие.
Может быть затруднительной доставка никотиносодержащих частиц в легкие при вдыхании при скоростях воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения. Никотиносодержащие частицы могут проявлять тенденцию к агломерации и прилипанию к поверхностям ингалятора или рабочим поверхностям, что особенно проявляется по мере уменьшения размера никотиносодержащих частиц. Никотиносодержащие частицы с MMAD, составляющим менее чем приблизительно 10 микрометров, как правило, характеризуются повышенной термодинамической нестабильностью из-за высокого значения отношения площади поверхности к объему, что обуславливает увеличение свободной энергии поверхности с уменьшением размера частиц и, как следствие, увеличивает тенденцию частиц к агломерации и прочность агломерата. Получение никотиносодержащих частиц может быть сложным и дорогостоящим.
Никотиносодержащие частицы могут вызывать раздражение при вдыхании и могут вызывать кашлевой рефлекс. В композиции в виде никотиносодержащих частиц были добавлены супрессивные средства от кашля, такие как ментол. Эти супрессивные средства от кашля могут проявлять тенденцию к агломерации никотиносодержащих частиц и вызывать прилипание композиции. Это может привести к проблемам обработки и хранения композиций в виде никотиносодержащих частиц.
Было бы желательно предоставить никотиносодержащие частицы, которые могут уменьшать или ослаблять кашлевой рефлекс при вдыхании и обеспечивать улучшенное практическое применение при вдыхании. Было бы желательно, чтобы никотиносодержащие частицы легко получали и обрабатывали, и чтобы они демонстрировали стабильное распределение частиц по размеру. Может быть желательным, чтобы никотиносодержащие частицы не содержали материала, представляющего собой супрессивное средство от кашля.
Никотиносодержащие частицы можно получать путем распылительного высушивания жидкой смеси с получением первого множества частиц. Жидкая смесь содержит никотин. Жидкая смесь также может содержать сахар, или аминокислоту, или как сахар, так и аминокислоту. Жидкая смесь может содержать короткий пептид, содержащий 2 или 3 аминокислоты. Затем первое множество частиц измельчают с получением второго множества частиц.
Второе множество никотиносодержащих частиц может характеризоваться распределением частиц по размеру, в котором приблизительно 90% из множества частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 2,8 микрометра, и приблизительно 50% из множества частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 1,35 микрометра, и приблизительно 10% второго множества частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 0,65 микрометра.
Предпочтительно стадию измельчения выполняют с помощью струйной мельницы. Струйная мельница может обеспечивать уменьшение среднего размера частиц или масс-медианного аэродинамического диаметра никотиносодержащих частиц.
Преимущественно, в способе, описанном в данном документе, используют распылительную сушилку для обеспечения гомогенных никотиносодержащих частиц, которые можно дополнительно уменьшить в размере с помощью струйной мельницы для достижения определенного и контролируемого распределения частиц по размеру. В этом способе преимущественно максимально увеличивают выход продукта экономически эффективным образом. Конечное распределение по размеру второго множества никотиносодержащих частиц может быть стабильным с течением времени и с образованием при этом текучей композиции. Конечное распределение по размеру второго множества никотиносодержащих частиц является достаточным для доставки никотина в легкие при скоростях вдыхания или воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения, с обеспечением улучшенного практического применения при вдыхании.
Термин «никотин» относится к никотину и производным никотина в любом виде, в том числе, но без ограничения, в виде свободного основания никотина, соли никотина или в составе матрицы, такой как матрица из сахара, или в виде металлоорганического комплекса.
Термин «аминокислота» относится к одному немодифицированному или модифицированному аминокислотному остатку, предпочтительно немодифицированному.
Термин «короткий пептид» относится к пептиду, содержащему две или три аминокислоты.
Фраза «измельчение в кипящем слое» относится к уменьшению размера частиц путем столкновения потоков частиц. Измельчение в кипящем слое включает измельчение воздушной струей или измельчение на вихревой мельнице.
Фраза «множество частиц», если не указано иное, означает первое множество частиц, второе множество частиц или как первое, так и второе множество частиц.
Размер частицы, указанный в данном документе, предпочтительно относится к аэродинамическому диаметру частицы. Аэродинамический диаметр порошковой системы предпочтительно измеряют при помощи каскадного импактора. Термин «MMAD» относится к масс-медианному аэродинамическому диаметру.
Данное изобретение относится к никотиносодержащим частицам, которые являются подходящими для вдыхания, и к способам получения таковых. Эти никотиносодержащие частицы могут обеспечивать мягкое или плавное вдыхание без вызывания кашлевого рефлекса или со сведением его к минимуму. Никотиносодержащие частицы можно получать путем распылительного высушивания жидкой смеси с получением первого множества частиц. Жидкая смесь содержит никотин. Жидкая смесь также может содержать сахар, или аминокислоту, или как сахар, так и аминокислоту. При распылительном высушивании жидкой смеси можно получать гомогенное первое множество частиц. Затем первое множество частиц можно измельчать (предпочтительно с помощью струйной мельницы) с получением второго множества частиц, характеризующегося распределением по размеру, которое является уменьшенным по сравнению с распределением по размеру первого множества частиц. Второе множество никотиносодержащих частиц может характеризоваться распределением частиц по размеру, в котором приблизительно 90% (по объему) множества частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 2,8 микрометра, и приблизительно 50% множества частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 1,35 микрометра, и приблизительно 10% второго множества частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 0,65 микрометра. Процентные содержания относительно распределения частиц по размеру, описанные в данном документе, определены на основе распределения частиц по объему (% по объему). С применением этих никотиносодержащих частиц можно получать композицию в виде сухого порошка. Расходуемый элемент для доставки при вдыхании может содержать никотиносодержащие частицы или композицию в виде сухого порошка, описанные в данном документе.
Комбинация распылительного высушивания с последующим измельчением (предпочтительно измельчением в кипящем слое) преимущественно обеспечивает никотиносодержащие частицы, которые могут быть текучими, характеризоваться определенным, контролируемым и стабильным распределением частиц по размеру и обеспечивать улучшенное практическое применение при вдыхании. При распылительном высушивании получают первое множество частиц, характеризующееся первым распределением по размеру. Преимущественно, измельчение или измельчение в кипящем слое обеспечивает уменьшение среднего размера частиц у частиц. При измельчении или измельчении в кипящем слое используют первое множество частиц и получают второе множество частиц, характеризующееся вторым распределением по размеру. Второе распределение по размеру предпочтительно является уменьшенным по сравнению с первым распределением по размеру.
Никотин можно растворять в жидком носителе с получением жидкой смеси. Сахар можно растворять в жидком носителе с получением жидкой смеси. Аминокислоту можно растворять в жидком носителе с получением жидкой смеси. Короткий пептид можно растворять в жидком носителе с получением жидкой смеси.
При распылительном высушивании используют распылитель или распылительное сопло для разбрызгивания жидкой смеси (под давлением) и испарения жидкого носителя из жидкой смеси. Полученные сухие частицы могут иметь сфероидную форму в пределах заданного распределения частиц по размеру.
Измельчение в кипящем слое представляет собой отдельную операцию уменьшения размера, в которой используют столкновение несущих частиц потоков газа (например, газа или сжатого газа или воздуха). Столкновение потоков газа предусматривает столкновение частиц для обеспечения уменьшения размера. Как правило, в струйной мельнице нет подвижных частей и, как правило, механические усилия не воздействуют на частицы во время уменьшения размера.
Струйные или вихревые мельницы, как правило, могут обеспечивать уменьшение твердых частиц до размеров частиц в диапазоне от нескольких микронов до значений в субмикронах. Энергия уменьшения размера, как правило, создается за счет газовых потоков из горизонтальных воздушных сопел для помола. Как правило, частицы в псевдоожиженном слое, созданном за счет газовых потоков, ускоряются в направлении центра мельницы, сталкиваясь с более медленными движущимися частицами или частицами, движущимися в другом направлении. Газовые потоки и частицы, переносимые в них, как правило, создают сильную турбулентность, и поскольку частицы сталкиваются друг с другом, они уменьшаются в размере.
Второе множество частиц можно получать путем измельчения в кипящем слое или столкновения воздушных потоков с захваченными никотиносодержащими частицами. Предпочтительно, композиции в виде частиц сталкивающихся воздушных потоков являются, по сути, подобными и гомогенными. Измельчение в кипящем слое может обеспечивать увеличение количества вдыхаемых никотиносодержащих частиц (частиц, способных достигать легких) по сравнению с исключительно высушенными распылением никотиносодержащими частицами. Измельчение в кипящем слое может обеспечивать увеличение этого количества по меньшей мере на приблизительно 10%, или по меньшей мере на приблизительно 20%, или по меньшей мере на 30%.
Стадия измельчения в кипящем слое может обеспечивать уменьшение размера частиц, или среднего размера частиц, или распределения частиц по размеру на приблизительно 10% или больше или на приблизительно 20% или больше. Более крупные частицы можно уменьшать в большем количестве, чем более мелкие частицы при одном и том же распределении по размеру. Например, размер, определяющий границу, ниже которой находится 90% частиц, может быть уменьшен (от первого размера, определяющего границу, ниже которой находится распределение для 90% частиц, до второго размера, определяющего границу, ниже которой находится распределение для 90% частиц) на приблизительно 10% или больше, или на приблизительно 20% или больше, или на приблизительно 30% или больше, или в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 40% или от приблизительно 20% до приблизительно 40%.
На стадии измельчения в кипящем слое можно уменьшать масс-медианный аэродинамический диаметр первого множества частиц до масс-медианного аэродинамического диаметра второго множества частиц в соотношении от приблизительно 1,1:1 до приблизительно 10:1, или от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 5:1, или от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 3,6:1, или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 3:1, или приблизительно 3:1, или приблизительно 2:1.
Предпочтительно, соотношение масс-медианного аэродинамического диаметра первого множества частиц и масс-медианного аэродинамического диаметра второго множества частиц составляет от приблизительно 1,1:1 до приблизительно 10:1, или от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 5:1, или от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 3,6:1, или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 3:1, или приблизительно 3:1, или приблизительно 2:1.
Первое множество частиц может содержать приблизительно 90%, или приблизительно 95%, или приблизительно 98% частиц, характеризующихся аэродинамическим диаметром, составляющим приблизительно 4,5 микрометра или меньше. Первое множество частиц может содержать по меньшей мере приблизительно 50% частиц, характеризующихся аэродинамическим диаметром, составляющим приблизительно 2,5 микрометра или меньше. Первое множество частиц может содержать по меньшей мере приблизительно 10% частиц, характеризующихся аэродинамическим диаметром, составляющим приблизительно 0,85 микрометра или меньше. Первое множество частиц может характеризоваться масс-медианным аэродинамическим диаметром в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 микрометров. По сути, все частицы из первого множества частиц могут характеризоваться аэродинамическим диаметром в диапазоне от приблизительно 500 нанометров до приблизительно 5 микрометров.
Измельчение в кипящем слое обеспечивает уменьшение размера первого множества частиц для получения второго множества частиц. Второе множество частиц может содержать по меньшей мере приблизительно 90%, или приблизительно 95%, или приблизительно 98% частиц, характеризующихся аэродинамическим диаметром, составляющим приблизительно 3 микрометра или меньше или 2,8 микрометра или меньше. Второе множество частиц может содержать по меньшей мере приблизительно 50% частиц, характеризующихся аэродинамическим диаметром, составляющим приблизительно 1,5 микрометра или меньше или 1,35 микрометра или меньше. Второе множество частиц может содержать по меньшей мере приблизительно 10% частиц, характеризующихся аэродинамическим диаметром, составляющим приблизительно 0,7 микрометра или меньше или 0,65 микрометра или меньше. Второе множество частиц может характеризоваться масс-медианным аэродинамическим диаметром в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 микрометра. По сути, все частицы из второго множества частиц могут характеризоваться аэродинамическим диаметром в диапазоне от приблизительно 500 нанометров до приблизительно 3 микрометров.
Никотиновый компонент частицы может представлять собой свободное основание никотина, соль никотина или их комбинацию. Никотиновый компонент может представлять собой соль никотина, полученную путем объединения никотина или свободного основания никотина с кислотой. Кислота может соответствовать стехиометрическому количеству кислоты по отношению к свободному основанию никотина, или стехиометрический избыток кислоты можно объединять со свободным основанием никотина, или стехиометрический избыток свободного основания никотина можно объединять с кислотой. Свободное основание никотина можно использовать без добавления кислоты.
Кислота может представлять собой органическую кислоту, неорганическую кислоту или кислоту Льюиса. Неограничивающими примерами неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная кислоты и т. п. Неограничивающими примерами органических кислот являются следующие: левулиновая, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, амсоновая, памовая, мезиловая, аспарагиновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, фумаровая, изэтионовая, молочная, муциновая, паратолуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, пировиноградная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая и т. п. Неограничивающими примерами кислот Льюиса являются хлорид цинка или бромид цинка (ZnCl2/ZnBr2). Они могут реагировать с никотином с образованием металлоорганических комплексов.
Подходящие соли никотина включают, но без ограничения, например, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина, лактат никотина, битартрат никотина, салицилат никотина, фумарат никотина, монопируват никотина, глутамат никотина или гидрохлорид никотина. Предпочтительные соли никотина включают лактат никотина, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина или их комбинацию.
Значение pH для множества частиц (растворенного в воде) может находиться в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 9. Предпочтительно значение pH составляет приблизительно 7,0 или выше или находится в диапазоне от 7,0 до 9,0. Для частицы без органической кислоты можно достигать pH 9, в то время как pH 5,0 можно получать с применением сильной кислоты или двухосновной кислоты при получении соли никотина.
Множество частиц может содержать аминокислоту или пептид (предпочтительно составленный из трех или менее аминокислот). Аминокислота или пептид могут уменьшать силы адгезии частиц и ослаблять или предотвращать агломерацию частиц во время получения или последующей обработки. Частицы могут представлять собой свободнотекучий материал и обладать неизменным относительным распределением частиц по размеру во время обработки, транспортировки и хранения.
Подходящие аминокислоты могут включать лейцин, аланин, валин, изолейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан или их комбинацию. Одна предпочтительная аминокислота представляет собой лейцин или изомер лейцина, такой как L-лейцин. Подходящий пептид включает, например, трилейцин.
Множество частиц может содержать сахар. Сахар относится к простым сахарам, моносахаридам, дисахаридам и полисахаридам. Без ограничения примерами пригодных сахаров являются лактоза, сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, маннит или их комбинации. Предпочтительные сахара включают трегалозу или маннит.
Множество частиц может содержать менее чем приблизительно 30 вес. % никотина. Множество частиц может содержать приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 15 до приблизительно 25 вес. % никотина. Множество частиц может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 5 до 15 вес. % никотина. Множество частиц может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес. % никотина.
Множество частиц может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % аминокислоты. Множество частиц может содержать от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % аминокислоты. Множество частиц может содержать от приблизительно 5 вес. % аминокислоты. Добавление аминокислот, особенно, например, L-лейцина, к частицам может уменьшать их агломерацию или прилипание к рабочим поверхностям.
Множество частиц может содержать от приблизительно 60 до приблизительно 95 вес. % сахара. Множество частиц может содержать от приблизительно 70 до приблизительно 90 вес. % сахара.
Подходящие никотиносодержащие частицы содержат аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой лактат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,5 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 1:1.
Подходящие никотиносодержащие частицы содержат аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой цитрат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,6 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,25:1.
Подходящие никотиносодержащие частицы содержат аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой пируват никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,8 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,6:1.
Подходящие никотиносодержащие частицы содержат аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой аспартат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,3 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,6:1.
Частицы можно получать путем: (1) объединения никотина, и необязательно сахара, и аминокислоты или пептида в жидком носителе с получением жидкой смеси; (2) распылительного высушивания жидкой смеси с получением первого множества частиц, характеризующихся размером в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров; и (3) измельчения первого множества частиц с получением второго множества частиц. Предпочтительно отдельная операция измельчения представляет собой отдельную операцию измельчения в кипящем слое, при которой уменьшается размер частиц.
Было обнаружено, что получение частиц, содержащих никотин, путем распылительного высушивания и затем измельчения (в частности, измельчения в кипящем слое) может обеспечивать улучшение практического применения при вдыхании или ослабление или уменьшение ощущаемой жгучести или кашлевого рефлекса, связанных со вдыханием высушенных распылением никотиносодержащих частиц. В примерах ниже показано, что ощущаемое чувство при вдыхании высушенных распылением и дополнительно измельченных никотиносодержащих частиц (не содержащих супрессивного средства от кашля, такого как ментол) выгодно отличается от такового при вдыхании высушенных распылением и не измельченных никотиносодержащих частиц, содержащих 5% ментола в качестве супрессивного средства от кашля.
Множество частиц может не содержать материала, представляющего собой супрессивное средство от кашля. Множество никотиносодержащих частиц может содержать менее 5%, или менее 1%, или менее 0,1% по весу супрессивного средства от кашля (такого как ментол) или не содержать супрессивного средства от кашля (такого как ментол).
Жидкий носитель может представлять собой, например, воду. Жидкая смесь является текучей. Жидкая смесь составлена таким образом, чтобы она могла течь через распылитель или сопло распылителя с получением первого множества частиц. Затем первое множество частиц измельчают с помощью энергии потока с получением точного распределения частиц по размеру второго множества частиц, описанного в данном документе.
Множество частиц, описанных в данном документе, может образовывать композицию в виде сухого порошка, и может быть упаковано для потребления. Частицы, описанные в данном документе, могут образовывать композицию в виде сухого порошка, и могут быть упакованы в расходуемый элемент для доставки при вдыхании или содержаться в расходуемом элементе для доставки при вдыхании. Расходуемый элемент для доставки при вдыхании может представлять собой, например, капсулу. Капсула может располагаться в устройстве для вдыхания, таком как ингалятор сухого порошка. Устройство для вдыхания может прокалывать капсулу, и частицы могут захватываться во вдыхаемый воздух для доставки в легкие потребителя.
Множество частиц или композиция в виде сухого порошка, описанные в данном документе, и расходуемый элемент для доставки при вдыхании могут не содержать или практически не содержать частиц носителя. Множество частиц, описанных в данном документе, и расходуемый элемент для доставки при вдыхании могут не содержать или практически не содержать частиц размером больше чем приблизительно 20 микрометров, или больше чем приблизительно 50 микрометров, или больше чем приблизительно 100 микрометров.
Множество частиц, описанных в данном документе можно обрабатывать при пониженной температуре (по сравнению с таковой для обычных никотиносодержащих частиц), что может привести к уменьшению потери продукта. Температуру на входе в распылительную сушилку и на выходе из нее можно понижать. Давление распыления в распылительной сушилке может находиться в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 7 бар или от 4 до приблизительно 6 бар или составлять приблизительно 5 бар.
Температура на входе в распылительную сушилку может составлять приблизительно 140 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 135 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 130 градусов Цельсия или меньше, или находиться в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 150 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 110 до приблизительно 140 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 125 до приблизительно 135 градусов Цельсия. Температура на выходе из распылительной сушилки может составлять приблизительно 100 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 95 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 90 градусов Цельсия или меньше, приблизительно 85 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 80 градусов Цельсия или меньше, или находиться в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 90 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 90 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 85 градусов Цельсия.
Второе множество частиц можно получать путем измельчения в кипящем слое первого множества частиц, образованных с помощью отдельной операции распылительного высушивания. Первое множество частиц можно обрабатывать с помощью струйной мельницы путем столкновения первого множества частиц друг с другом с получением второго множества частиц или частиц.
Первое множество частиц (полученных с помощью способа распылительного высушивания) можно измельчать с помощью энергии потока при температуре, составляющей приблизительно 50 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 40 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 30 градусов Цельсия или меньше, приблизительно 20 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 10 градусов Цельсия или меньше, или находящейся в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 40 градусов Цельсия, или в диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 30 градусов Цельсия, или в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 30 градусов Цельсия.
Уменьшение частиц в размере путем измельчения в кипящем слое можно увеличивать путем измельчения в кипящем слое при более низких температурах. Частицы, как правило, могут быть более хрупкими при более низких температурах и, следовательно, могут более легко разрушаться, таким образом, измельченные частицы, как правило, характеризуются меньшими размерами при более низких температурах. Первое множество частиц (полученных с помощью способа распылительного высушивания) можно измельчать с помощью энергии потока при температуре ниже комнатной температуры, предпочтительно при температуре ниже приблизительно 20 градусов Цельсия, или ниже приблизительно 10 градусов Цельсия, или ниже приблизительно 0 градусов Цельсия.
Измельчение в кипящем слое можно выполнять при значениях давления измельчения или помола, составляющих от приблизительно 0,1 до приблизительно 12 бар. Изменение давления обеспечивает регулирование значения уменьшения размера частиц. Давление измельчения может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 7 бар, или от приблизительно 2 до приблизительно 6 бар, или от приблизительно 3 до приблизительно 5 бар, или составлять приблизительно 4 бар. Давление подачи частиц может быть большим, чем давление измельчения. Давление подачи может находиться в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 13 бар, или от приблизительно 5 до приблизительно 10 бар, или от приблизительно 6 до приблизительно 8 бар, или составлять приблизительно 7 бар.
Измельчение в кипящем слое можно выполнять в два или более этапов для объединения полезных эффектов от измельчения при различных значениях давления. Применение нескольких стадий может обеспечить адаптацию свойств частиц, измельченных с помощью энергии потока, под определенное устройство для вдыхания или их нацеливание на определенные части легкого.
Добавочный материал можно объединять с первым множеством частиц и обрабатывать в струйной мельнице. Объединение добавочного материала с первым множеством частиц может называться «совместным измельчением на вихревой мельнице или совместным измельчением в кипящем слое». Добавка может покрывать частицы в зависимости от давления измельчения.
Струйная мельница может представлять собой струйную мельницу любого подходящего типа. Подходящие струйные мельницы включают, например, вихревую мельницу Atritor M3 Spiral, вихревую мельницу AS50 Spiral, MC50 Hosakawa Microniser, другие спиральные вихревые мельницы, дисковые вихревые мельницы или вихревые мельницы с противоположно направленным псевдоожиженным слоем. Скорость потока для струйной мельницы будет зависеть от размера мельницы. Небольшие спиральные вихревые мельницы можно использовать при скорости потока, например, от приблизительно 1 до приблизительно 4 г в минуту, тогда как промышленные мельницы будут характеризоваться скоростью потока порядка нескольких килограммов в час. В примерах ниже используют вихревую мельницу Atritor M3 Spiral. Эта струйная мельница обеспечивает выход продукта более чем приблизительно 90% или потери продукта менее чем приблизительно 10%.
Свойства частиц, измельченных с помощью вихревой мельницы, можно в некоторой степени адаптировать или регулировать путем внесения изменений в отдельную операцию измельчения на вихревой мельнице с кипящим слоем. Например, степень уменьшения размера частиц можно регулировать путем изменения числа потоков, которые используются в вихревой мельнице с кипящим слоем, или путем регулирования их направления, то есть углов, под которыми они расположены.
Все научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно используемые в данной области техники, если не указано иное. Приводимые в данном документе определения предназначены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в данном документе.
Используемые в данном документе формы единственного числа включают в себя варианты осуществления со ссылками на множественное число, если из содержания явно не следует иное.
Используемый в данном документе союз «или» обычно используется в своем значении, включающем «и/или», если из содержания явно не следует иное. Термин «и/или» обозначает один или все из перечисленных элементов или комбинацию любых двух или более из перечисленных элементов.
Используемые в данном документе слова «иметь», «имеющий», «включать», «включающий», «содержать, «содержащий» или им подобные используются в своем широком смысле и в целом означают «включающий, но без ограничения». Следует понимать, что выражения «состоящий по сути из», «состоящий из» и т. п. относятся к категории «содержащий» и т. п.
Слова «предпочтительный» и «предпочтительно» относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые могут обеспечить определенные преимущества при определенных условиях. Тем не менее, другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при тех же или других условиях. Кроме того, приведение одного или более предпочтительных вариантов осуществления не подразумевает, что другие варианты осуществления не являются полезными, и не предназначено для исключения других вариантов осуществления из объема настоящего изобретения, в том числе формулы изобретения.
На фиг. 1 показана схематическая блок-схема иллюстративного способа 100 получения частиц 135. Способ 100 включает объединение никотина 102, сахара 104 и аминокислоты или пептида 106 в жидком носителе с получением жидкой смеси 115 в блоке 110. Затем в блоке 120 жидкую смесь 115 высушивают распылением с получением первого множества частиц 125. Затем первое множество частиц 125 измельчают в блоке 130 (например, с помощью энергии потока) с получением второго множества частиц 135.
Примеры
Все примеры (кроме примеров в таблице 3) получали путем объединения основания никотина и кислоты в воде (в указанном соотношении) с получением стабильного раствора соли никотина. Затем сахар и аминокислоту (лейцин) объединяли с раствором соли никотина с получением жидкой смеси. Затем жидкую смесь распыляли и высушивали с получением сухих частиц, которые собирали с получением композиции в виде сухого порошка.
Примеры таблицы 3 получали путем объединения свободного основания никотина с сахаром и аминокислотой (лейцином) с получением жидкой смеси. Затем жидкую смесь распыляли и высушивали с получением сухих частиц, которые собирали с получением композиции в виде сухого порошка.
В качестве распылительной сушилки применяли распылительную сушилку Buchi B-290 (доступную от компании Buchi Corp., Делавэр, США). Жидкую смесь подавали в распылительную сушилку со скоростью потока 2 мл/мин. при давлении распыления 5 бар. Для примеров, в которых применяется трегалоза, температура на выходе составляла приблизительно 80 градусов Цельсия. В представленной ниже таблице 1 описаны порошковые составы с молочной кислотой и никотином. В представленной ниже таблице 2 описаны порошковые составы с пировиноградной кислотой и никотином. В представленной ниже таблице 3 описаны порошковые составы с никотином без кислоты. В таблице 4 представлены данные распределения частиц по размеру для разных примеров.
Таблица 1. Порошковый состав с молочной кислотой и никотином
| Пример | Состав | pH раствора порошка | Комментарии |
| L1 | 10% никотин, молочная кислота (1:1), 85% трегалоза | 7,3 | Небольшое количество порошка, прилипающего к поверхности распылительной сушилки |
| L2 | 15% никотин, молочная кислота (1:1), 77% трегалоза | 7,0 | Небольшое количество порошка, прилипающего к поверхности распылительной сушилки |
| L3 | 10% никотин, молочная кислота (1:1), 80% трегалоза, 5% лейцин | 7,5 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
| L4 | 15% никотин, молочная кислота (1:1), 72% трегалоза, 5% лейцин | 7,1 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
| L5 | 20% никотин, молочная кислота (1:1), 64% трегалоза, 5% лейцин | -- | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
Таблица 2. Порошковые составы с пировиноградной кислотой и никотином
| Пример | Состав | pH раствора порошка | Комментарии |
| P1 | 10% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 87% трегалоза | 7,5 | Порошок прилипает к поверхности распылительной сушилки, порошок с когезионными свойствами |
| P2 | 15% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 80% трегалоза | 7,8 | Порошок с когезионными свойствами, некоторый статический заряд |
| P3 | 10% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 82% трегалоза, 5% лейцин | 7,7 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит, некоторый статический заряд |
| P4 | 15% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 75% трегалоза, 5% лейцин | 7,8 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
| P5 | 20% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 68% трегалоза, 5% лейцин | 7,7 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
Таблица 3. Порошковые составы с никотином без кислоты
| Пример | Состав | pH раствора порошка | Комментарии |
| N1 | 10% никотин, 90% трегалоза | 9,3 | Некоторое количество порошка прилипает к поверхности распылительной сушилки |
| N2 | 15% никотин, 85% трегалоза | 9,5 | Некоторое количество порошка прилипает к поверхности распылительной сушилки |
| N3 | 10% никотин, 85% трегалоза, 5% лейцин | 8,6 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит, некоторый статический заряд |
| N4 | 15% никотин, 80% трегалоза, 5% лейцин | 8,7 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
| N5 | 20% никотин, 75% трегалоза, 5% лейцин | 8,8 | Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит |
Таблица 4. Распределение частиц по размеру, представлено в микрометрах.
| Пример | X 10 | X 50 | X 90 | VMD |
| L1 | 0,65 | 1,43 | 3,54 | 1,81 |
| L2 | 0,68 | 1,62 | 3,75 | 1,97 |
| L3 | 0,76 | 1,89 | 3,86 | 2,14 |
| L4 | 0,92 | 2,14 | 3,99 | 2,35 |
| L5 | 0,78 | 1,95 | 3,90 | 2,19 |
| P1 | 0,67 | 1,54 | 3,47 | 1,85 |
| P2 | 0,67 | 1,53 | 3,54 | 1,86 |
| P3 | 0,66 | 1,48 | 3,54 | 1,84 |
| P4 | 0,72 | 1,78 | 3,79 | 2,06 |
| P4 | 0,65 | 1,43 | 3,54 | 1,81 |
| N1 | 0,68 | 1,62 | 3,75 | 1,97 |
| N2 | 0,76 | 1,89 | 3,86 | 2,14 |
| N3 | 0,92 | 2,14 | 3,99 | 2,35 |
| N4 | 0,78 | 1,95 | 3,90 | 2,19 |
| N5 | 0,67 | 1,54 | 3,47 | 1,85 |
X10 относится к размеру частицы, при котором размер 10% частиц по объему меньше этого размера.
X50 относится к размеру частицы, при котором размер 50% частиц по объему меньше этого размера.
X90 относится к размеру частицы, при котором размер 90% частиц по объему меньше этого размера.
VMD относится к среднеобъемному диаметру.
Распределение частиц по размеру, описанное в данном документе, определяли с помощью лазерного измерения размера частиц от Sympatec, применения каскадного импактора Андерсена и сканирующей электронной микроскопии.
Таблица 5. Дополнительные составы
| Пример | Состав | X 10 | X 50 | X 90 | VMD | MMAD |
| 1 | 10% никотин, молочная кислота (1:1), 80% трегалоза, 5% лейцин |
0,92 | 2,17 | 4,15 | 2,4 | 3,8 |
| 2 | 10% никотин, пировиноградная кислота (1:0,6), 82% трегалоза, 5% лейцин |
1,04 | 2,56 | 5,08 | 2,9 | 4,0 |
| 3 | 10% никотин, лимонная кислота (1:0,25), 82% трегалоза, 5% лейцин |
0,81 | 2,34 | 5,48 | 2,8 | 3,5 |
| 4 | 10% никотин, аспарагиновая кислота (1:0,6), 80% трегалоза, 5% лейцин |
0,82 | 2,24 | 4,96 | 2,6 | 4,2 |
Примеры измельчения в кипящем слое
Следующие примеры получали, как описано выше. В примере 5 включали 5 вес. % ментола, который растворяли в этаноле и добавляли в жидкую смесь. В примере 6 ментол не содержался.
Жидкую смесь распыляли и высушивали с помощью распылительной сушилки с получением сухих частиц, которые затем измельчали с помощью энергии потока с получением композиции в виде сухого порошка.
В качестве распылительной сушилки применяли распылительную сушилку Buchi B-290 (доступную от компании Buchi Corp., Делавэр, США). Жидкую смесь подавали в распылительную сушилку со скоростью потока 2 мл/мин. при давлении распыления 5 бар. Для примеров, в которых применяется трегалоза, температура на выходе составляла приблизительно 80 градусов Цельсия.
Струйная мельница представляла собой струйную мельницу Atritor M3 (доступную от компании Atritor Limited, Англия). Скорость потока для мельницы составляла приблизительно 3 грамма в минуту с применением устройства подачи по типу трубы Вентури, работающего на сжатом воздухе, при давлении приблизительно 7 бар и давлении измельчения приблизительно 4 бар при комнатной температуре. Согласно примеру 5 осуществляли измельчение с получением примера 5M, и согласно примеру 6 осуществляли измельчение с получением примера 6M.
Таблица 6. Порошковые составы с никотином
| Пример | Состав | pH раствора порошка |
| 5 | 5% никотин, молочная кислота (1:1), 82% трегалоза, 5% лейцин, 5% ментол |
7,3 |
| 6 | 5% никотин, молочная кислота (1:1), 82% трегалоза, 5% лейцин |
7,2 |
Осуществляли измельчение с помощью энергии потока согласно примеру 5 и примеру 6, как описано выше. До начала измельчения в кипящем слое согласно примеру 6 получали фракцию вдыхаемых частиц, составляющую 52% (способную достигать легких во время вдыхания). После измельчения в кипящем слое согласно примеру 6M получали фракцию вдыхаемых частиц, составляющую 70% (способную достигать легких во время вдыхания).
Таблица 7. Размер частиц до и после измельчения в кипящем слое
| Пример | MMAD |
| 5 | 3,24 |
| 6 | 3,74 |
| 5M | 2,16 |
| 6M | 2,54 |
В таблице 8 представлено распределение частиц по размеру сразу после (t=0) и через 7 дней (t=7) после распылительного высушивания и измельчения в кипящем слое. Условия хранения составляли 40 градусов Цельсия и 75% относительной влажности (RH) в течение семи дней.
Таблица 8
| Пример | X 10 | X 50 | X 90 | VMD | Содержание влаги |
| 5 t=0 | 0,74 | 1,79 | 3,61 | 2,02 | 2,59 |
| 5 t=7 | 0,74 | 1,80 | 3,66 | 2,05 | 2,32 |
| 5M t=0 | 0,62 | 1,14 | 2,32 | 1,33 | 2,32 |
| 5M t=7 | 0,62 | 1,19 | 2,50 | 1,14 | 2,98 |
| 6 t=0 | 0,82 | 2,03 | 4,03 | 2,27 | 2,77 |
| 6 t=7 | 0,80 | 2,03 | 4,05 | 2,27 | 3,02 |
| 6M t=0 | 0,65 | 1,34 | 2,80 | 1,56 | 2,94 |
| 6M t=7 | 0,64 | 1,32 | 2,80 | 1,56 | 2,99 |
Тесты экспертной группы проводили по примеру 5, и примеру 6, и примеру 6M. Пример 6M и пример 5 считались по сути равными в отношении ощущаемого чувства вдыхания по сравнению с примером 6.
Claims (18)
1. Композиция в виде сухого порошка для ингаляции, содержащая:
множество частиц, образованных из никотина, сахара и аминокислоты или пептида, причем аминокислота включает лейцин, аланин, валин, изолейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан или их комбинацию; а пептид включает трилейцин; причем приблизительно 90% по объему частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 3,0 микрометра, и приблизительно 50% по объему частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 1,5 микрометра, и приблизительно 10% по объему частиц характеризуется размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 0,7 микрометра.
2. Композиция в виде сухого порошка по п. 1, в которой никотин включает лактат никотина, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина, и сахар включает трегалозу, и аминокислота включает лейцин.
3. Композиция в виде сухого порошка по п. 1 или 2, содержащая от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % никотина.
4. Композиция в виде сухого порошка по любому из пп. 1-3, содержащая от приблизительно 60 вес. % до приблизительно 95 вес. % сахара и от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 10 вес. % аминокислоты.
5. Способ получения композиции в виде сухого порошка по п. 1, включающий:
объединение никотина, сахара и аминокислоты или пептида с жидким носителем с получением жидкой смеси, причем аминокислота включает лейцин, аланин, валин, изолейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан или их комбинацию; а пептид включает трилейцин;
распылительное высушивание жидкой смеси с получением первого множества частиц; и
измельчение первого множества никотиносодержащих частиц с получением второго множества частиц.
6. Способ по п. 5, в котором стадия объединения дополнительно включает объединение сахара и никотина с жидким носителем с получением жидкой смеси.
7. Способ по п. 5 или 6, в котором стадия объединения включает объединение аминокислоты и никотина с жидким носителем с получением жидкой смеси.
8. Способ по любому из пп. 5-7, в котором никотин представляет собой соль никотина.
9. Способ по любому из пп. 5-8, в котором стадия измельчения включает измельчение в кипящем слое, и при этом измельчение в кипящем слое обеспечивает уменьшение масс-медианного аэродинамического диаметра первого множества частиц до масс-медианного аэродинамического диаметра второго множества частиц в соотношении от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 5:1.
10. Способ по любому из пп. 5-9, в котором на стадии распылительного высушивания получают первое множество никотиносодержащих частиц, содержащее приблизительно 90% по объему частиц, характеризующихся размером частиц, составляющим приблизительно 4,5 микрометра или меньше, и приблизительно 50% по объему частиц, характеризующихся размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 2,5 микрометра, и приблизительно 10% по объему частиц, характеризующихся размером частиц, составляющим менее чем приблизительно 0,85 микрометра.
11. Способ по п. 6, в котором никотин предусматривает лактат никотина, пируват никотина, цитрат никотина или аспартат никотина и сахар представляет собой трегалозу.
12. Способ по п. 7, в котором никотин предусматривает лактат никотина, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина и аминокислота предусматривает лейцин.
13. Способ по любому из пп. 5-12, дополнительно включающий упаковывание второго множества частиц в расходуемый элемент для доставки при вдыхании.
14. Расходуемый элемент для доставки при вдыхании, содержащий композицию в виде сухого порошка по любому из пп. 1-4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16177156 | 2016-06-30 | ||
| EP16177156.3 | 2016-06-30 | ||
| PCT/IB2017/053710 WO2018002779A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-21 | Nicotine particles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018144108A3 RU2018144108A3 (ru) | 2020-07-30 |
| RU2018144108A RU2018144108A (ru) | 2020-07-30 |
| RU2741309C2 true RU2741309C2 (ru) | 2021-01-25 |
Family
ID=56296658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144108A RU2741309C2 (ru) | 2016-06-30 | 2017-06-21 | Никотиносодержащие частицы |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11458093B2 (ru) |
| EP (1) | EP3478265B1 (ru) |
| JP (2) | JP7471774B2 (ru) |
| KR (1) | KR102559152B1 (ru) |
| CN (1) | CN109310623B (ru) |
| AU (1) | AU2017290610A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018075017A2 (ru) |
| CA (1) | CA3023626A1 (ru) |
| ES (1) | ES3005760T3 (ru) |
| IL (1) | IL263340A (ru) |
| MX (1) | MX387520B (ru) |
| PH (1) | PH12018502715A1 (ru) |
| PL (1) | PL3478265T3 (ru) |
| RU (1) | RU2741309C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201809630RA (ru) |
| UA (1) | UA126853C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018002779A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201807080B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102523677B1 (ko) * | 2016-06-30 | 2023-04-20 | 필립모리스 프로덕츠 에스.에이. | 니코틴 입자 및 조성물 |
| KR20190126772A (ko) * | 2017-03-07 | 2019-11-12 | 필립모리스 프로덕츠 에스.에이. | 흡입 가능한 니코틴 제형, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| ES2965397T3 (es) | 2019-11-14 | 2024-04-15 | Philip Morris Products Sa | Formulación mejorada de polvo seco con sabor a tabaco |
| EP4164595B1 (en) * | 2020-06-15 | 2025-08-20 | Philip Morris Products S.A. | Anatabine powder compositions |
| BR112023002988A2 (pt) * | 2020-09-03 | 2023-04-04 | Philip Morris Products Sa | Composições em pó ativas de baixa higroscopicidade secas por pulverização |
| BR112023001929A2 (pt) | 2020-09-03 | 2023-03-14 | Philip Morris Products Sa | Composições em pó ativas de baixa higroscopicidade |
| USD1081739S1 (en) | 2021-04-06 | 2025-07-01 | Altria Client Services Llc | Die for gum forming |
| US20220313678A1 (en) * | 2021-04-06 | 2022-10-06 | Altria Client Services Llc | Spray dried nicotine for inclusion in oral products |
| US12295412B2 (en) | 2022-01-28 | 2025-05-13 | Altria Client Services Llc | Oral pouch product |
| WO2024090892A1 (ko) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 주식회사 케이티앤지 | 흡입용 니코틴 건조 분말의 제조 방법 |
| CN120500327A (zh) * | 2022-10-27 | 2025-08-15 | 韩国烟草人参公社 | 用于吸入的低剂量尼古丁干粉组合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045902A1 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Slutsky, Art | Nicotine inhaler |
| WO2001013893A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
| US20040118007A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| RU2497507C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения |
| US20150283070A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-08 | Sansa Corporation (Barbados) Inc. | Nicotine Formulations and Methods of Making the Same |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4655231A (en) | 1984-01-09 | 1987-04-07 | Advanced Tobacco Products, Inc. | Snuff and preparation thereof |
| JP3388896B2 (ja) * | 1994-08-08 | 2003-03-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US20120042886A1 (en) | 1998-03-11 | 2012-02-23 | Hanna Piskorz | Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method |
| US20080138398A1 (en) | 1999-07-16 | 2008-06-12 | Aradigm Corporation | Dual release nicotine formulations, and systems and methods for their use |
| US6799576B2 (en) | 1999-07-16 | 2004-10-05 | Aradigm Corporation | System for effecting smoking cessation |
| US8256433B2 (en) | 1999-07-16 | 2012-09-04 | Aradigm Corporation | Systems and methods for effecting cessation of tobacco use |
| GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| FI20060428L (fi) | 2006-05-03 | 2007-11-04 | Esko Kauppinen | Pintamodifioidut aerosolihiukkaset, menetelmä ja laite niiden tuottamiseksi sekä jauheet ja dispersiot jotka sisältävät kyseisiä hiukkasia |
| US20080286340A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Sven-Borje Andersson | Buffered nicotine containing products |
| CA2744655A1 (en) | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel powdered crystalline medicines for inhalation |
| MX337126B (es) | 2009-05-29 | 2016-02-12 | Pearl Therapeutics Inc | Administracion respiratoria de agentes activos. |
| CN107596518B (zh) | 2012-02-29 | 2021-04-23 | 普马特里克斯营业公司 | 可吸入干粉剂 |
| SE536491C2 (sv) | 2012-03-26 | 2013-12-27 | Bionicotine Ab | Påse innehållande nikotin och en tuggummikomposition |
| WO2014150245A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Aradigm Corporation | Methods for inhalation of smoke-free nicotine |
| ITMI20130572A1 (it) | 2013-04-10 | 2014-10-11 | Eratech Srl | Composizione comprendente almeno due polveri secche ottenute per spray dry per aumentare la stabilita' della formulazione |
| WO2014182736A1 (en) | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Ploom, Inc. | Nicotine salt formulations for aerosol devices and methods thereof |
| AU2015254999B2 (en) * | 2014-04-28 | 2019-08-01 | Philip Morris Products S.A. | Flavoured nicotine powder inhaler |
-
2017
- 2017-06-21 RU RU2018144108A patent/RU2741309C2/ru active
- 2017-06-21 EP EP17734491.8A patent/EP3478265B1/en active Active
- 2017-06-21 ES ES17734491T patent/ES3005760T3/es active Active
- 2017-06-21 WO PCT/IB2017/053710 patent/WO2018002779A1/en not_active Ceased
- 2017-06-21 US US16/309,787 patent/US11458093B2/en active Active
- 2017-06-21 PL PL17734491.8T patent/PL3478265T3/pl unknown
- 2017-06-21 KR KR1020187034508A patent/KR102559152B1/ko active Active
- 2017-06-21 BR BR112018075017-4A patent/BR112018075017A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-21 AU AU2017290610A patent/AU2017290610A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-21 CN CN201780035401.2A patent/CN109310623B/zh active Active
- 2017-06-21 MX MX2018015119A patent/MX387520B/es unknown
- 2017-06-21 CA CA3023626A patent/CA3023626A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-21 UA UAA201810804A patent/UA126853C2/uk unknown
- 2017-06-21 SG SG11201809630RA patent/SG11201809630RA/en unknown
- 2017-06-21 JP JP2018563818A patent/JP7471774B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-24 ZA ZA2018/07080A patent/ZA201807080B/en unknown
- 2018-11-28 IL IL263340A patent/IL263340A/en unknown
- 2018-12-21 PH PH12018502715A patent/PH12018502715A1/en unknown
-
2022
- 2022-05-17 JP JP2022080744A patent/JP7583764B2/ja active Active
- 2022-09-07 US US17/939,348 patent/US12048762B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045902A1 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Slutsky, Art | Nicotine inhaler |
| WO2001013893A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
| US20040118007A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| RU2497507C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения |
| US20150283070A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-08 | Sansa Corporation (Barbados) Inc. | Nicotine Formulations and Methods of Making the Same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| REINHARD V., Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying, Pharmaceutical Research, 2007, v. 25, no. 5, p. 999-1022. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201807080B (en) | 2019-07-31 |
| CN109310623A (zh) | 2019-02-05 |
| RU2018144108A3 (ru) | 2020-07-30 |
| JP2022116082A (ja) | 2022-08-09 |
| AU2017290610A1 (en) | 2018-11-15 |
| IL263340A (en) | 2018-12-31 |
| ES3005760T3 (en) | 2025-03-17 |
| CN109310623B (zh) | 2022-10-21 |
| EP3478265C0 (en) | 2025-01-01 |
| PL3478265T3 (pl) | 2025-04-14 |
| EP3478265B1 (en) | 2025-01-01 |
| CA3023626A1 (en) | 2018-01-04 |
| US11458093B2 (en) | 2022-10-04 |
| JP7583764B2 (ja) | 2024-11-14 |
| RU2018144108A (ru) | 2020-07-30 |
| JP7471774B2 (ja) | 2024-04-22 |
| KR20190026655A (ko) | 2019-03-13 |
| KR102559152B1 (ko) | 2023-07-26 |
| EP3478265A1 (en) | 2019-05-08 |
| BR112018075017A2 (pt) | 2019-03-19 |
| SG11201809630RA (en) | 2018-11-29 |
| WO2018002779A1 (en) | 2018-01-04 |
| MX387520B (es) | 2025-03-18 |
| US12048762B2 (en) | 2024-07-30 |
| UA126853C2 (uk) | 2023-02-15 |
| PH12018502715A1 (en) | 2019-07-29 |
| JP2019519542A (ja) | 2019-07-11 |
| US20190117567A1 (en) | 2019-04-25 |
| MX2018015119A (es) | 2019-04-15 |
| US20230000767A1 (en) | 2023-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2741309C2 (ru) | Никотиносодержащие частицы | |
| Zillen et al. | Natural and bioinspired excipients for dry powder inhalation formulations | |
| EP3478264B1 (en) | Nicotine particles and compositions | |
| US11065297B2 (en) | Method and formulation for inhalation | |
| JP2004517127A (ja) | ポリエン抗真菌剤の肺送達 | |
| CN112423755A (zh) | 治疗真菌感染的方法 | |
| Kundawala et al. | Influence of formulation components on aerosolization properties of isoniazid loaded chitosan microspheres | |
| RU2847582C2 (ru) | Никотиносодержащие частицы и композиции | |
| Adhikari et al. | Co-amorphization: a formulation strategy for amorphous high dose dry powder to treat lung infections | |
| NZ747726A (en) | Nicotine particles | |
| Ruggiero et al. | Development and Characterization of Nintedanib Inhalable Powders as a Potential Post Covid-19 Pulmonary Fibrosis Treatment | |
| RU2820457C2 (ru) | Способы лечения грибковых инфекций | |
| NZ747471A (en) | Nicotine particles and compositions | |
| BR112018076215B1 (pt) | Partículas compreendendo sal de nicotina, composições compreendendo as mesmas e método de preparação |