SA01220048B1 - مثبطات انزيم تيروسين كيناز - Google Patents

مثبطات انزيم تيروسين كيناز Download PDF

Info

Publication number
SA01220048B1
SA01220048B1 SA01220048A SA01220048A SA01220048B1 SA 01220048 B1 SA01220048 B1 SA 01220048B1 SA 01220048 A SA01220048 A SA 01220048A SA 01220048 A SA01220048 A SA 01220048A SA 01220048 B1 SA01220048 B1 SA 01220048B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
indole
methyl
quinolinone
alkyl
indol
Prior art date
Application number
SA01220048A
Other languages
English (en)
Inventor
كينيث ال. ارينجتون
راندل و. هنجاتي
مارك تي. بيلوديو
مارك أي فريلي
جورج د.هرتمتان
ويليم ف. هوفمان
يونتاي كيم
Original Assignee
ميرك آند كو انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ميرك آند كو انك filed Critical ميرك آند كو انك
Publication of SA01220048B1 publication Critical patent/SA01220048B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بمركبات تثبيط inhibit؛ تنظيم و/ أو تعديل توصيل إشارة إنزيم التيروسين كيناز tyrosine kinase، التركيبات المشتملة على تلك المركبات، والطرق المستخدمة في علاج الأمراض المعتمدة على إنزيم تيروسين كيناز tyrosine kinase، مثل أمراض الأوعية الدموية angiogenesis، السرطان cancer، نمو الأورام tumor growth، تصلب الشرايينatherosclerosis، بعض التغيرات الصبغية المرتبطة بالسن، إصابة الشبكية الناتجة عن مرض السكر diabetic retinopathy، أمراض الإلتهابات inflammatory diseases، وما يشابه ذلك في الثدييات .mammals

Description

الا مثبطات إنزيم تيروسين كيناز ‎TYROSINE KINASE INHIBITORS‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع:- يتعلق هذا الإختراع بمركبات تثبيط ‎cinhibit‏ تنظيم و/ أو تعديل توصيل إشضارة إنزيم التبروسين كيناز ‎ayrosine Kinase‏ التركيبات المشتملة على تلك المركبات ‎ccompounds‏ والطرق المستخدمة في علاج الأمراض المعتمدة على أنزيم كيناز ‎kinase‏ ‏© مثل أمراض الأوعية الدموية ‎angiogenesis‏ السرطان ‎«cancer‏ نمو الأورام ‎tumor‏ ‎(growth‏ تصلب الشرايين 05 بعض التغيرات الصبغية المرتبطة بالسنء إصابة الشبكية الناتجة عن مرض السكرء أمراض الإلتهابات؛ وما يشابه ذلك في الثدييات ‎.mammals‏ ‏إنزيمات التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinases‏ هي مجموعة من الإنزيمات ‎enzymes ٠‏ التي تحفز إنتقال مجموعة الفوسفات ‎phosphate‏ الطرفية من أدينوسين ثلاشي الفوسفات ‎adenosine triphosphate‏ إلى بقايا التبروسين ‎tyrosine‏ في المواد البروتيتية ‎protein‏ يعتقد أن إنزيمات تيروسين كيتاز ‎«Tyrosine kinases‏ عن طريق إضافة ‎de sane‏ الفوسفات ‎phosphorylation‏ إلى المواد البروتينية؛ تلعب دور هام في إنتقال الإشارات لعدد من وظائف الخلية. على الرغم من أن آلية إنتقال الإشارة لا يزال غير ‎NO‏ واضح؛ فإن إنزيمات التيروسين كيناز يكون لها دور هام كعوامل مساعدة على تكائر الخلية؛ النمو السرطاني غير الحميد؛ وتنوع الخلية. يمكن تصنيف إنزيمات التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinases‏ إلى نوعين نوع يعتمد على وجود مستقبلات ونوع لا يعتمد على وجود مستقبلات. النوع المعتمد على وجود مستقبلات من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ خارج ‎Adal)‏ عبر ‎«Dal‏ ‎٠‏ وداخل الخلية؛ بينما النوع غير المعتمد على وجود مستقبلات من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ يكون بأكمله داخل الخلية. ‎YUAN‏
ا تتكون إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمدة على وجود مستقبلات من عدد كبير من المستقبلات عبر الغلاف التي لها وظائف حيوية مختلفة. في الواقع حوالي ‎٠١‏ فصيلة من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمد على مستقبلات تم التعرف عليها. ‎saa)‏ هذه الفصائل؛ ذات الرمز ‎(HER‏ تتكون من ‎«(HERZ «EGFR‏ ‎HER3 |‏ و 11284؛ وتشتمل ليجاندات ‎Ligands‏ الفصيلة من المستقبلات على عوامل النمو السطحي؛ 1017-0» أمفرجيونين ‎camphiregulin‏ 113-207 بيتاسليولين ‎betacellulin‏ ‏وهيرجيولين ‎heregulin‏ فصيلة أخرى من هذه الإنزيمات المعتمدة على وجود المستقبلات هي فصيلة الأنسولين ‎insulin‏ التي تتضمن ‎(IGF-IR (INS-R‏ و ‎RR‏ تشتمل فصيلة ‎PDGF‏ على مستقبلات 0017-0-8 ‎c-kit «CSFIR‏ و ‎FLKI‏ ثم تكون هنالك عائلة ‎FLK ٠‏ والتي تتضمن مستقبلات الكيناز ‎kinase‏ السائدة ‎(KDR)‏ إنزيمات كيناز الجنيني الكبدي ‎«(FLK -١( ١- fetal liver kinase-1‏ إنزيم كيناز الجنيني الكبدي ‎fetal liver‏ ‎kinase-4‏ -؛ ‎(FLK-4)‏ وإنزيم التيروسين كيناز ‎tyrosine Kinase‏ المشابه ل ‎٠- fms‏ (8©1). عائلتي ‎PDGF‏ و ‎FLK‏ يؤخذا في الإعتبار سوياً نتيجة للتشابه بين المجموعتين. لمزيد من التفاصيل عن إنزيمات التيروسين كيناز المعتمد على وجود مستقبلات؛ إنظر ‎Plowman et al, DN&P 7(6):334-339, 1994 ٠‏ والتي تدمج هنا على سبيل المرجعية. إنزيمات التيروسين ‎tyrosine kinases HS‏ الغير معتمدة على وجود مستقبلات تتضمن على عدة فصائل» تتضمن ‎«Csk ¢«Csk «Btk «Frk «Src‏ اطف ‎«Fes/Fps «Zap70‏ ‎Ack «Jak «Fak‏ و ‎.LIMK‏ هذه الفصائل ينقسم كل منها إلى عدد من المستقبلات المتنوعة. ‎Se‏ فصيلة ‎Sre‏ تكون من أكبرهم وتتضمن ‎«Lyn Fyn «Yes «Src‏ عامل ‎Fer «Hck Bik ٠‏ و ‎Yk‏ فصيلة :5 من الإنزيمات ترتبط بنمو الأورام. لمزيد من التفاصيل عن إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ غير المعتمدة على مستقبلات؛ إنظر ‎olen Oncogene, 8:2025-2031 (1993)‏ والتي تدمج هنا على سبيل المرجعية. نا
د كل إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمدة على مستقبلات أو غير المعتمدة على مستقبلات تساهم في مسار إشارات الخلية مما يؤدي إلى عدة حالات مرضية؛ تشتمل على السرطان ‎ccancer‏ الصدفية؛ إستجابات المناعة الزائدة عن الحد. عدد من إنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinases‏ المعتمدة على مستقبلات؛ وعوامل النمو المرتبطة بذلك؛ إفترض أنها تلعب دور في أمراض الأوعية الدموية؛ بالرغم أن البعض يحفز بصورة غير مباشرة أمراض الأوعية الدموية ‎Mustonen‏ و ‎«Alitalo‏ ‎J.
Cell Biol. 129:895-898, 1995).‏ وأحد من تلك الإنزيمات المعتمدة على وجود مستقبل هو إنزيم الكيناز الجنيني الكبدي ‎Y=‏ ‎٠‏ أو 1- ‎FLK‏ المشابه البشري ل 7116-1 هو مستقبل الكيناز السائد ‎KDR‏ أو المعروف باسم مستقبل عامل نمو الخلية الوعائية السطحية ‎Y=‏ أو 720718-2؛ لأنها ترتبط بقابلية عالية ‎VEGF‏ وفي ‎Al‏ يطلق على مجموعة الميمورين ‎murine‏ من هذه المستقبلات ‎NYK‏ ‎(Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993).‏ ‎JS ١‏ مستقبلات ‎VEGF‏ و ‎KDR‏ يلعبون دور مهم في تكاثر الخلايا الوعائية السطحية؛ وتكوين الدموية وبناء الأوعية الدموية؛ على الترتيب. ويمتاز نمو الأوعية بنشاط متزايد لعامل النمو الوعائي الداخلي ‎(VEGF)‏ ويتكون ‎VEGF‏ عادة من عائلة من الروابط (الليجاندات ‎«D'Amore Klagsburn) (ligands‏ مراجع عوامل النمو والسيتوكينين ‎=Yed :١7 Cytokine‏ 6لا 1497( يرتبط ‎VEGF‏ ‎Ye‏ مع مستقبلات إنزيم التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ الغشائية ذات القابلية العالية ‎KDR‏ ‏وأنزيمات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase-1 Y=‏ المشابهة ل ‎fms‏ كذلك يعرف ب ‎Flt-1‏ أو مستقبل عامل نمو الخلية الوعائية الداخلية ‎(VEGFR-D Y=‏ ويلاحظ أن تجارب زراعة الخلية أو تزايد الجين ‎Cell‏ أن كل مستقبل يكون له دور مؤثر مختلف في بناء الأوعية. يتحكم ‎KDR‏ في الوظائف الميتوجينية ل ‎VEGF‏ حيث 11-1 يتحكم في ‎Yo‏ الوظائف غير الميتوجينية مثل تلك الوظائف المرتبطة بالإلتصاق الخلوي. تثشبط ‎KDR‏ ‏نحا
اج - يتحكم في مستوى نشاط مسبب الإنقسام الفتيلي ل 71017. في الواقع؛ نمو الأورام وجد أنه يتأثر بمثبطات ‎VEGF‏ ودورها كمضادات للبناء الوعائي ‎(Kim et al, Nature 362, pp. 841-844, 1993).‏ يمكن علاج الأورام الصلبة بمثبطات إنزيم التيروسين ‎tyrosine kinase JS‏ © حيث أن هذه الأورام تعتمد على البناء الوعائي لتكوين الأوعية الدموية التي تدعم نموها. هذه الأورام الصلبة تشتمل على أورام الغدد الليمفاوية ‎ed sal)‏ سرطانات المخ ‎cancers‏ ‎cof the brain‏ المسالك البولية التناسلية؛ الجهاز الليمفاوي ‎(lymphoma‏ المعدة ‎«stomach‏ ‏الحنجرة ‎larynx‏ والرئة ‎dung‏ تشتمل سرطان الخلية الصغرى بالرئة. وتشتمل أمثلة إضافية على الأمراض السرطانية والتي يكون فيها تحفيز زائد للنمو الورمي المحفز - ‎Raf ٠‏ (مثل؛ ‎(erb-B «Keras‏ شيء ملاحظ. تلك الأنواع السرطانية تضم سرطان البنكرياس والثدي. طبقاً لهذاء مثبطات التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ تكون مناسبة للوقاية والعلاج من الأمراض المعتمدة على تكاثر الخلايا الزائدة عن الحد والمعتمد على هذه الإنزيمات. نشاط ‎VEGF‏ الخاص ببناء الأوعية ليست حكراً على الأورام. ‎VEGF‏ تقوم ‎Vo‏ بمعظم النشاطات الوعائية التي تنمو بالقرب من أو في قرئية العين في مرضى القرنية المرتبط بالإصابة بمرض السكر. هذا النمو الوعائي في القرنية يؤدي إلى ضسعف في الرؤية مما يؤدي إلى العمى .إن ‎mRNA‏ والبروتين الخاص ب ‎VEGF‏ الموجود بالعين ترتفع عن طريق ظروف مثل إنسداد الوريد الموصل للقرنية في الثدييات وإنخفاض مستوى ‎pO2‏ الفئران مما يؤدي إلى تكون وعائي جديد. حقن المضادات أحادية ‎٠‏ المستعمرة لمضادات ‎VEGF‏ أو ‎receptor immunofusions VEGF‏ بداخل العين يثبط نمو الأوعية المتزايد في كل من الثدييات والقوارض. بغض النظر عن سبب تحفيز ‎VEGF‏ في مرضى القرنية المرتبط بمرض السكر في الإنسان؛ فإن تثبيط 7 في العين يكون ‎luke‏ في علاج هذه الأمراض. ويتزايد التعبير الجيني ل ‎VEGF‏ بصورة واضحة في المناطق منخفضة ‎Yo‏ الأكسجين الخاصة بالأورام في الإنسان والحيوان المجاورة للمناطق التي يحدث فيها موت ‎VIAN‏
+ لجزء من الأنسجة. يزداد تنظيم ‎VEGF‏ بالتعبير الجيتي للتمو ‎gays‏ قد ‎sre «af‏ والطفرة 053 ‎JS)‏ منها موجه إلى السرطان المقصود). الأجسام المضادة أحادية المستعمرة المضادة ل ‎VEGF‏ تثبط نمو الأورام البشرية في الفئران العادية. بالرغم أن نفس تلك الخلايا الخاصة بالأورام تستمر في التعبير الجيني ‎VEGF‏ في الزراعة؛ الأجسام ‎٠‏ المضادة لا ‎JIE‏ من معدلها المسبب للإنقسام الفتيلي. بذلك الورم الناتج عن ‎VEGF‏ لا ‎٠‏ - يؤدي وظيفة عامل مسبب للإنقسام الفتيلي. من ‎(lia‏ يساهم ‎VEGF‏ في نمو الورم في داخل الجسم بتحفيز بناء الأوعية خلال النشاط المسبب للإنقسام الفتيلي والجاذب للخلايا الوعائية السطحية. هذه الأجسام المضادة تثبط كذلك نمو سرطانات القولون البشري والتي تكون مرتبطة بصورة غير جيدة بالأوعية الدموية. في الفثران ويقلل من عدد الأورام ‎٠‏ الظاهرة من الخلية الملقحة (المطعمة). التعبير الفيروسي لإرتباط ‎VEGF‏ مع ‎Flt-1 <Flk-1‏ مستقبل متمائل ‎KRD‏ في ‎of) yall‏ يقلل إنتزاع التيروسين كيناز السيتوبلازمي ‎cytoplasmic tyrosine kinase‏ السائد لكن يستبقى مثبت الغشاء؛ ويبطل نمو الجيلوبلاستوما ‎glioblastoma‏ في ‎od‏ بآلية سالبة لتكوين مركب مزدوج الصيغة الجزيئية غير متجانس حلزوني لمستقبلات ‎VEGF‏ ‎No‏ للخلية. الخلايا الجذعية ‎cstem cells‏ التي تنمو عادة كأورام صلبة في الفثران؛ لا تتتج أورام إذا نمت عليها كل المجموعات المحتملة لتغيير جين الوراثة — ‎VEGF‏ عندما تؤخذ سوياء تشير هذه البيانات إلى قاعدة ‎VEGF‏ في نمو الأورام الصلبة. تثبط ‎KDR‏ أو 2-1-1 يتحكم في أمراض الأوعية الدموية؛ وتلك المستقبلات تفيد في علاج الأمراض التي يكون ‎Led‏ نمو الورم جزء من المرض ‎«JSS‏ مثل الإلتهابات؛ النمو الوعائي الشبكي ‎٠‏ المرتبط بمرض السكرء بالإضافة إلى أشكال متنوعة من السرطان حيث يعرف نمو الورم بالإعتماد على أمراض الأوعية الدموية. ‎(Weidner et al., N.
Engl.
J.
Med, 324, pp.1-8,1991)‏ تبعاً لذلك؛ تعريف المركبات الصغيرة التي تثبط؛ تنظم و/ أو تعدل نقل إشارات التيروسين كيناز بالتحديد يكون مطلوباً وهو هدف هذا الإختراع. ‎Yo‏ الوصف العام للإختراع:- ‎VIA)‏
يتعلق الإختراع الحالي بمركبات تكون قادرة على تثبيط؛ تعديل و/ أو تنظيم نقل إشارة كل من النوع المستقبل والغير مستقبل للتيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ ويوضح أحد تجسيمات هذا الإختراع بمركب له الصيغة ‎oJ‏ وأملاح مقبولة صيدليا وأيزوميرات فراغية منه: زم ‎oo by‏ 85 2 > 7 1 الوصف | ‎add x‏ 7 تستخدم مركبات هذا الإختراع في تثبيط الكيناز ويتم توضيحها بمركب الصيغة ]: برل 8 ‎JI)‏ ‎N‏ 7 م ‎٠١‏ أو ملح مقبول صيدلياً منهم أو أيزومير ات فر | غية منهم ¢ حيث لمن ‎Lis [ TX py‏ 0 5 ,= 5 1 > “لي ررك ‎Rg‏ ‎TO 1 SIT‏ ‎I 0 I 0‏ تكون ‎WE‏ عبارة عن كبريت 8؛ أكسجين © أو 171؛ تكون !17 عبارة عن نيتروجين ‎SN‏ كربون ‎fC‏ ‏تكون ‎WP‏ عبارة عن نيتروجين 1 أو كربون ‎fC‏ ‎Vo‏ تكون ‎V2‏ عبارة عن كبريت 8؛ أكسجين 0 أر ‎N-A‏ ‏تكون ‎a‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ تكون 5 عبارة عن صفر أو ١؛‏ احا
- تكون « عبارة عن صفر؛ ‎١‏ أو ؟؛ تكون ‎a‏ عبارة عن ‎١‏ أو ؟؛ تكون + عبارة عن ‎١ »١‏ أو ؟؛ تكون 6 = 177 عبارة عن ‎(C=C J C=N (N=C‏ ° تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو الكيل م©-.0؛ يتم إختيار ‎JSR SR‏ على حدة من: ض ‎)١(‏ الهيدروجين ‎H‏ ‎alkyl (Y)‏ و0-0:م0(.0-) ‎«(C=0), Op aryl (¥)‏ ‎¢(C=0), 0,C-C og alkenyl (£) ٠١‏ ‎«(C=0), 0,C2-Cyo alkynyl (°)‏ ‎«CO.H (1)‏ ‎<halo (V)‏ ‎«OH (V)‏ ‎yo‏ )4( ضرعو ‎«perfluoroalkyl‏ ‎«((C=0)NR'R® )٠١(‏ ‎«CN (VY)‏ ‎«cycloalkyl (C=0), Op (VY)‏ و ‎<heterocyclyl (C=0),05 (VY)‏ ‎Yo.‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎caryl‏ الألكينيل ‎calkenyl‏ الكاينيل ‎alkynyl‏ الألكيل الحلقي ‎oycloalkyl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎RE‏ ‏تختار من 82 و ‎ISR‏ على حدة من: ‎)١(‏ الهيدروجين ‎H‏ ‎alkyl (Y) Yo‏ و,6-:0(0.0-)؛ ‎YAN‏
4ق ‎caryl (C=0) O, (¥)‏ ‎«C1-Cs alkyl )4(‏ )©( يدوق و ‎‘aryl (1)‏ 0 تختار ‎RY‏ من: ‎«(C=0),05Cy-10 alkyl )١(‏ ‎«(C=0),0 aryl (Y)‏ ‎«(C=0), 05C>-Cyp alkenyl (Y)‏ ‎«(C=0), 05C2-Cyp alkynyl )4(‏ ‎«COzH (©) Yu‏ ‎<halo (7)‏ ‎OH (V)‏ ‎(A)‏ معو ‎«perfluoroalkyl‏ ‎«((C=0).NR'R® (4)‏ ‎«CN (V+) Yo‏ ‎«cycloalkyl (C=0), 0,Cs.Cs (1 V)‏ و ‎<heterocyclyl (C=0),05 (1 Y)‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎caryl‏ الألكينيل ‎alkenyl‏ الألكييل الحلقي ‎cycloalkyl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد ‎٠‏ أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎(RS‏ ‎R®‏ هي: ‎«(C=0),05C1-Co alkyl (V)‏ ‎«(C=0), Op aryl (¥)‏ ‎«C,-Cyp alkenyl (¥)‏ ‎«Cy-C io alkynyl (£) Yo‏ ‎VIAN‏
- ١١. <heterocyclyl (C=0), Oy (©) «COH (1) <halo (V) «CN (A) «OH (4) o «perfluoroalkyl ‏ممعم‎ (V+) «0, (C=0).NR'R® (11) «oxo (VY) «CHO )١١ ‏أو‎ N-oxide ‏ال‎ J R'R® (1 £) \ «(C=0), 0,C3-Cs cycloalkyl (©) ‏الألكيل‎ alkynyl ‏الكاينيل‎ calkenyl ‏الألكينيل‎ caryl ‏الأريل‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من‎ heterocyclyl Galata ‏الحلقي الغير‎
RO? ‏المستبدلات المختارة من‎ ‏تختار 185 من:‎ Yo ‏حيث تكون 1 8 كلاً على حدة صفر أو‎ ((C-Cio) alkyl ‏الكيل‎ (C=0),0; (1) 3
A ‏صفر أو‎ BGT Cua ‏(و-)؛‎ perfluoroalkyl Or (Y) ‏أو "؛‎ ١ ‏حيث « تمثل صفرء‎ (S(O)mR® - (Co-Ce) (7) oxo (£) 1 «OH (°) <halo (7) «CN (V) «(C-Cio) alkenyl (A) «(Co-Ce) alkynyl (9) Yo
VIAN
- yy = «(C3-Cs) cycloalkyl (+) «(Co-Cs) alkylene-aryl (1) «(Co-Ce) alkylene-heterocyclyl (1Y) ‏دقعت‎ ~(Cp-Cs) alkylene (VY) «C(O)R* )٠( 0 «CO,R* —(C;-Cy) alkylene () ©) ‏و‎ «C(O)H ( 7 ) (COH - (Cy-Ce) alkylene (1) ‏الألكيل الحلقي‎ alkynyl ‏الكايئيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ calkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ aryl ‏الآريل‎ «cycloalkyl | ٠ ‏هالوجين‎ 0-60 alkoxy ‏الكوكسي‎ (OH 8 ‏إختيارياً بثلاث مستبدلات مختارة من‎
N(R), ‏أوكسو ملم‎ «(Cy-Cg) alkyl ‏الكيل‎ O(C=0) «CN «CO2H ‏مدعوملقط؛‎ ‏تختار 87 و85 كلا على حدة من:‎
H ‏هيدروجين‎ )١( ‏(ورععن)‎ alkyl )0-0(0« (Y) yo «C3-Cg cycloalkyl (C=0)0y ‏(؟)‎ ‎caryl (C=0)0 (£) <heterocyclyl (C=0)0s (°) «(C1-C1o) alkyl (1) aryl (V) Y. «(C2-Cyp) alkenyl (A) «(C2-Cio) alkynyl (4) <heterocyclyl () +) «C3-Cy cycloalkyl )١١( ‏و‎ «SOR* (VY) Yo ‏احا‎
‎١٠ -‏ - ‎«(C=O)NR"; )١١‏ كل من الألكيل ‎alkyl‏ الألكيل الحلقي ‎coyeloalkyl‏ الآريل ‎aryl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ الألكينيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من 87؛ أو توخذ ‎LR‏ 8 سويا مع © النيتروجين ‎nitrogen‏ المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثائية الحلقة ‎bicyclic‏ ذات ‎=o‏ أضلاع في كل حلقة وتحتوي إختيارياً ‎(le‏ بالإضافة للنيتروجين 0100888؛ واحد أو إثنين من الذرات الغير متجانسة من النيتروجين 100880 والأكسجين ‎O‏ والكبريت ‎oS‏ الحلقة الغير متجانسة؛ المذكورة أحادية الحقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎RE‏ ‎٠١‏ تكون ‎Ra‏ عبارة عن الكيل ‎«(Co-Cg)‏ آريل ‎caryl‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocy-‏ ‎cclyl‏ الكيل حلقي 0©-:0)؛ ‎(C=0)0‏ الكيل 00-,0) أو 5)0(2183. التجسيم الثاني للإختراع هو مركب له الصيغة ‎of‏ حيث تكون 7 عبارة عن: 8 ‎hy‏ ‏> ‎\o‏ ‏تجسيم آخر للإختراع الحالي يوضح بمركب له الصيغة ]© و 7 كما عرفت سابقاًء تكون ‎s‏ عبارة عن ١؛‏ و تكون ؛ عبارة عن ‎١‏ أو ؛ ‎Y.‏ تختار !© و ع كلا على حدة من: ‎)١(‏ هيدروجين ‎H‏ ‎alkyl (C=0)0 (Y)‏ (مرن-ر0) ‎aryl (C=0)0y (¥)‏ ‎VIAN‏
— سو ‎alkenyl (C=0),0y )4(‏ منا-ين) ‎alkynyl (C=0),04 0‏ (و-من)؛ ‎«COH (1)‏ ‎<halo (V)‏ ‎«OH (A) °‏ ‎«C1-C; perfluoroalkyl Ob (4)‏ ‎«(C=0).NR'R® ( +)‏ ‎«CN (MY)‏ ‎«cycloalkyl C3.C5 (C=0), Op (VY)‏ ‎<heterocyclyl (C=0), Op (VY) ٠١‏ كل من الألكيل ‎alkyl‏ الأريل ‎caryl‏ الألكينيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ ‏والحلقة الغير متجانسة ‎cheterocyelyl‏ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من ‎(RE‏ ‏تختار ‎RY‏ من: ‎«C1-Cs alkyl (C=0), Oy )1( Vo‏ ‎caryl (C=0), 0: )7(‏ ‎«C,-Cs alkenyl (C=0), Oy (¥)‏ ‎«C2-Cs alkynyl (C=0), O )9(‏ ‎«COH (©)‏ ‎<halo (1) Y.‏ ‎«OH (V)‏ ‎«perfluoroalkyl C;-C3 Op (A)‏ ‎«C3-Cs cyclo alkyl (C=0),0 (4)‏ و ‎<heterocyclyl (C=0),05 (1 Y)‏ ‎VIAN‏
‎١6 —‏ - كل من الألكيل ‎caryl JV) «alkyl‏ الألكينيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ ‏الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ والحلقة الغير متجانسة ‎cheterocyelyl‏ المذكورة يتم إستبدال إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من 5؛ تختار ‎RE‏ من: ‎«C1-Cs alkyl (C=0),05 (1) 5‏ ‎caryl (C=0),0p (Y)‏ ‎«C,-Cy alkenyl (9)‏ ‎alkynyl (¢)‏ معي ‎<heterocyclyl (C=0),05 (°)‏ ‎COH (1) ٠‏ ‎<halo (V)‏ ‎CN (A)‏ ‎«OH (4)‏ ‎«perfluoroalkyl C;-C3 Op (V+)‏ ‎«04(C=0),NR'R® (1) Vo‏ ‎oxo (17)‏ ‎«CHO (VY)‏ ‎«(N=0)R'R® (1 £)‏ أر ‎«C3-Cs Cycloalkyl (C=0), Oy (©)‏ ‎Y.‏ كل من الألكيل ‎calkyl‏ الأريل ‎caryl‏ الألكيتيل ‎alkenyl‏ والألكاينيل ‎alkynyl‏ ‏الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ الغير متجانسة؛ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من 5؛ تختار 185 من: ‎(C-Cyg) alkyl (C=0)0s (V)‏ حيث : و ‎s‏ تمثل كلاً على حدة صفر أو ١؛‏ ‎Cus perfluoroalkyl (C-Cro) Or (Y) Yo‏ تمثل صفر أو ‎١‏ ‏احا
- yo — ‎(Co-Cs) alkynyl )7(‏ = تتتسرو)ق؛ حيث ل« تمثل صفرء ‎YS)‏ ‎«oxo (¢) ‎«OH (°) ‎<halo (1) «CN (V) ° ‎alkenyl (A)‏ و0-0)؛ ‎«(C,-Cy) alkynyl (4) ‎«(C3-Cs) cycloalkyl )٠ ) ‎«(Co-Cs) alkylene-aryl (11) <heterocyclyl (Co-Cs) - alkylene (1 Y) Ye ‎N(R")2 ~(Cy-Cs) alkylene (1 ¥) ‎COR? (1 £) «CO,R® =(Cy-Cy) alkylene (1°) ‏و‎ «COE (1) ‎«COH — (Cy-Cg) alkylene ( ١ ‏(ل‎ \o ‏الألكيل الحلقي‎ alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ calkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ caryl ‏الآريل‎ cycloalkyl ‏ن©-,0)؛ هالوجين‎ alkoxy ‏الكوكسي‎ OH (RP ‏إختيارياً بثلاث مستبدلات مختارة من‎ ‎N(R), ‏الكيل و0-0)؛ أوكسوء‎ O(C=0) «CN CO,H ‏ممعملقط‎ ‏تختار 87 و85 كلا على حدة من:‎ Y.
H ‏هيدروجين‎ (V) «(C1-C) alkyl (C=0)0s (Y) «C3-Cs cycloalkyl (C=0)0, (¥) aryl (C=0)0, ‏(؟)‎ ‎cheterocyclyl (C=0)O, (©) Yo ‏احا‎
- ١١ ‏(ون-ر0)؛‎ alkyl (0) aryl (V) ((C5-Cg) alkenyl (A) «(C2-Cs) alkynyl (4 ) <heterocyclyl (1 +) ° «C3-Cy cycloalkyl (11) ‏و‎ «SOR (VY) «(C=O)NR"; )١١( ‏والحلقة الغير‎ aryl Jy) «cycloalkyl ‏الألكيل الحلقي‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكنيل‎ <heterocyclyl ‏متجانسة‎ ٠ ‏مع‎ Ls 8 SR ‏إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من 85 أو تؤوخذ‎ ‏النيتروجين المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ذات ك-‎ ‏واحد أو إثتين‎ ON ‏أضلاع في كل حلقة وتحتوي إختيارياً على؛ بالإضافة للنيتروجين‎ v ‏والأكسجين 0 والكبريت 8؛ الحلقة الغهير‎ ON ‏من الذرات الغير متجانسة من النيتروجين‎ ‏متجانسة؛ المذكورة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً بواحد أو أكثر من‎ Yo
RO ‏المستبدلات المختارة من‎ ‏و‎ RR? ‏التجسيم الآخر للإختراع هو المركب الموصوف بأعلى؛ حيث تكون‎ .11 ‏كما عرفت هيدروجين‎
RY ‏وتكون‎ ١١ - نوكت‎ ؛١ ‏للإختراع الحالي فيه تكون ؛ عبارة عن‎ aT ‏تجسيم‎ ‏عبارة عن هيدروجين.‎ Yo ‏التجسيم المفضل هو مركب مختار من:‎
TY ‏إندول‎ IH ‏يل)- بروبوكسي]‎ -١- ‏(ه- [©#- )£— مثيل - بيبرازين‎ -+ 0s ~V~ ‏يل) -111- كوينولين‎ 3-{5-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-IH-indol-2 yl}-IH-quinolinone-2-one; ‏نا‎
‎١١7 -‏ - *- (ه- )7< [(*- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول ‎TYG Y=‏ ‎~(1H)‏ كوينولين؛ ‎2-[(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}-1H - indol-2-y1)-2 (IH)-quinolinone:‏ {-5(-3 #- ]= (©- ميثوكسي إثيل) [("- ميثوكسي -*- بيريميدينيل) مثيل] أمين) © يثوكسي) -117- إندول -؟- يل] 7- (111)- كوينولينون؛ ‎methoxyethy1)[(2-methoxy-5-pyrimidiny1) methyl] amino}‏ -2({ -2)- 5 ]-3 ‎ethoxy)-1 H-indol-2-yl] -2(1H) quinolinone;‏ #- )0 ([(28؛ ‎(4R‏ -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) ‎TH‏ إندول -؟- يل) -7”- ‎(1H)‏ كوينولينون؛ ‎,4R)-4-methoxypyrrolidinylJmethoxy} -lH-indol-2-y1)-2(1H)- ٠١‏ 3-3-5 ‎quinolinone;‏ ‏»- [ه- (((28؛ 45( -؛- ميثوكسي ‎-١-‏ [(7- مثيل -*- بيريميدينيل) مثيل] بيروليدينيل) ميثوكسي) -111- إندول -؟- يل] 7- (170)- كونولينون؛ ‎3-[5-({(25,4R)-4-methoxy-1-](2-methyl-5 -pyrimidinyl)‏ ‎methy1]pyrrolidinyl} methoxy)-IH- indo 1- 2-y1]- 2(1H) quinolinone; Vo‏ ‎-v) -١‏ ([©- (7- أوكسو = ؟- ثاني هيدرو -©- كوينولينيل) ‎-TH-‏ إندول -©- يل] أوكسي) إثيل) -؛ - بيبريدين - حمض كربوكسيلي إثيل إستر؛ ‎1-(2-{[2-(2-oxy -1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol-5-y1]oxy}ethyl)-4-‏ ‎piperidine-carboxylic acid ethyl ester;‏ ‎=Y) -7[( =¥) -١ Y.‏ أوكسو -٠؛‏ 7- ثاني هيدرو =¥= كوينولينيل) -111- إندول ‎—o‏ يل] أوكسي) إثيل) -؛ - بيبريدين - حمض كربوكسيلي؛ ‎1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol-5-y1Joxy}ethyl)-4-‏ ‎piperdinecarboxylic acid;‏ ‎(4R «28)] -*‏ -؛- ميثوكسي -7- (([7- (7- أوكسو ‎A=‏ 7- ثاني هيدرو - ‎-F Yo‏ كوينولينيل) -11- -0— يل] أوكسي) مثيل) بيروليدينيل] حمض بروبانويك؛ ‎VIAN‏
- ١ 3-[(2S,4R)-4methoxy -2-({[2 -(2-0x0-1,2-dihydro-3 quinolinyl)-IH-indol-5- ylJoxy}methyl)pyrrolidiny 1]propanoic acid; - ‏يل مثيل) -111- إندول -7- يل]‎ -١- ‏ميثان سلفونيل - بيبرازين‎ — ) =e] -v ‏ون؛‎ ~V~ ‏كوينولين‎ 111 3-[5+( 4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-TH-indol 2-yl J-IH -quinolin-2- © one;
TH ‏يل مثيل)‎ -١- ‏أوكسي- بيبرازين‎ -١- ‏[ه- (©- ميثان سلفونيل‎ -*# ‏ون؛‎ ~V~ ‏إندول -7- يل] -111- كوينولين‎ 3-]5- 4-methanesulfonyl-I-oxy-piperazin-1-ylmethyl)-IHindol-2-yl] -IH -quinolin- 2-one; AK -111- ‏يل مثيل) -11- إندول -7- يل]‎ -١- ‏(؛- أسيتيل - بيبرازين‎ —o] —v ‏كوينولين 77- ون؛ ض‎ 3-[ 5 -(4-acetyl-piperazin -1-y Imethy I)-IH - indol- 2- yl ]-IH quinolin-2-one;
TT ‏بروبيل حلقي 2 [؟- (7- أوكسو -١ء؛ 7- ثاني هيدرو- كوينولين‎ -N ‏مثيل] - ميثان سلفوناميد؛‎ =o ‏يل) -114- إندول‎ Vo
N -Cyclopropyl- N -[2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin -3- yD) IH - indol- 5 -y Imethy 1 J-methanesulfonamide; ‏كوينولينون؛‎ -2- (1H) ‏بيبرازينيل كربونيل) -111- إندول -7- يل]‎ -١( ‏[ه-‎ =v 3 -] 5 -( 1-piperazinyl carbonyl) -1 11 - indo1- 2- y1] - 2(1H) quinolinone; Ye. (IH) =Y ‏بيبرازينيل) كربونيل] -111- إندول =¥= يل)‎ -١- ‏(ه- ])£— مثيل‎ —v ‏كوينولينون؛‎ ‎3-{5-[( 4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-IH-indol-2-y1} -2 (IH)-quinolinone;
Tom ‏إندول‎ TH ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل)‎ -7 ١١ ‏أوكسو‎ -7( SY] -١ ‏يل كربونيل) -؛- بيبريدين أمونيوم ثالث فلور الخلات؛‎ Yo
YAY
- ١و‎ — 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1 H-indol-5-y1]carbonyl}-4 piperdinaminium trifiuoroacetate; - 97 ‏إندول‎ TH ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل)‎ -7 O= ‏أوكسو‎ -7( -7[( -١ ‏يل] أوكسي) أسيتيل) بيبرازينيون -؛- ثالث فلورو الخلات؛‎ 1-({[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5 -y1l]oxy}acetyl)piperazin-4- ° um trifiuoroacetate; ‏ثاني أوكسيد -؛- ثيومورفولينيل) -7- أوكسو إيثوكسي]‎ -١ 1) -7[ =o) -*# ‏كوينولينون؛‎ —(1H) Y= ‏إندول -7- يل)‎ -1H- 3-{5-[2-(1.1 -dioxid-4-thiomorpholinyl)-2-oxoethoxy] -[H-indo1-2-yI}-2(1H)- quinolinone; ٠١ =O ‏أوكسو = 7- ثاني هيدرو -©- كوينولينيل) -115- إندول‎ -7( -7[( ‏بيبريدين كربوكساميد؛‎ - = {Je ‏يل]‎ ‎N - {[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-IH -indol-5-y1]methyl} -4-piperidine carboxamide; (TH) Y= ‏يل)‎ = Y= ‏(؟- مورفولينيل) إثيل] -111- إندول‎ -١[ ‏(ه-‎ —v Vo ‏كوينولينون؛‎ ‎3-{ 5-[1-( 4-morpholinyl)ethy 1 1-2 -indol-2-yl} -2(1H) quinolinone; (IH) 7 ‏بيروليدينيل) إثيل] -113- إتدول -1- يل)‎ -١( -١[ =o} =v ‏كوينولينون؛‎ ‎3-{ 5 -[1-(1-pyrrolidinyl)ethy1]-1H -indol-2-yI} -2(IH)quinolinone; Ye. -' ‏بيبرازينيل) إثيل] -111- إندول -7- يل)‎ -١- ‏أسيتيل‎ -©( -١[ ‏(ه-‎ -» ‏كوينولينون؛‎ -)117( 3-{ 5-]1-6 4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl]-IH-indol-2-y1}-2 (IH)-quinolinone;
TT ‏إندول‎ TH ‏بيبرازينيل) إثيل)‎ -١- ‏[؛- (مثيل سلفونيل)‎ -١( ‏(ه-‎ -» ‏كوينولينون؛‎ -)111( Y= ‏يل)‎ Ye
— .لا ‎3-(5-{1-[4-(methylsulfonyl)-1 -piperazinyl]ethyl }-1H-indol2 -yD)-2(1H)-‏ ‎quinolinone;‏ ‏؛- أمين ‎N-‏ [7- ( *- أوكسو -٠ء‏ 7- ثاني هيدرو -7- كوينوليتيل) -111- ‎oJ)‏ يل) ‎-١٠-‏ بيبريدين كربوكساميد؛ و ‎4-amino-N-[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-TH-indol5-ylJmethyl}-1- °‏ ‎piperidinecarboxamide; and‏ ؛- أمين ‎=Y) YI} N=‏ أوكسو = 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) ‎TH‏ ‏إندول ‎—o—‏ يل] مثيل) = )= بيبريدين كربوكساميد؛ ‎4-amino-N-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-IH-indol5-yl methyl }-1-‏ ‎piperidinecarboxamide, Ye‏ أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منهم أو أيزومر فراغي ‎stereo‏ ‏:©2046 منهم. ويوجد ضمن مجال الإختراع الحالي تركيب صيدلي يشمل مركب الصيغة ]1 كما وصف بأعلى وحامل مقبول صيدلياً. ويشمل الإختراع الحالي ‎Lad‏ طريقة علاج أو منه ‎vo‏ السرطان في ثديي في حاجة لذلك العلاج وتتضمن الطريقة إعطاء الثديي المذكور كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎of‏ ويتم إختيار السرطانات ‎cancers‏ المفضل علاجها من سرطانات المخ ‎«cancers of the brain‏ القناة الهضمية ‎«genitourinary tract‏ الجهاز الليمفاوي ‎«lymphatic system‏ المعدة ‎stomach‏ القصبة الهوائية والرنة ‎larynx and‏ ‎lung‏ ومجموعة أخرى من الأشكال المفضلة للسرطان هي سرطان الخلية الليمفاوية ‎lymphoma ٠٠‏ الرئة ‎dung‏ سرطان الرئة صغير ‎(WAN‏ سرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ‎cancer‏ سرطان الجيوبلاستوما ‎gioblastomas‏ وسرطان الثدي. ويشمل الإختراع أيضاً طريقة علاج أو منع مرض يحدث فيه تكوين أوعية؛ وتتضمن إعطاء ثديي في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‏ هذا المرض الذي يحدث فيه تكوين للأوعية كأمراض العين مثل أمراض أوعية الشبكية؛ ‎Pee) Yo‏ الشبكية ‎co Sul‏ التبقع المصاحب- لتقدم السنء وما شابه ذلك. احا
١ل‏ ويشمل مجال الإختراع الحالي طريقة علاج أو منع أمراض الإلتهاب التي تتضمن إعطاء ثديي في حاجة للعلاج كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ]. ‎Bll‏ ‏أمراض الإلتهاب تلك ‎Jie‏ إلتهاب المفصل الروماتويدي؛ إلتهاب الآدمة؛ تفاعلات تأخير فرط الحساسية؛ وما شابه ذلك.
‎o‏ يشمل الإختراع أيضاً طريقة علاج أو منع المرض المعتمد على- تيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase‏ في ثديي في حاجة لتلك المعالجة بإعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1. تختلف كمية ‎el all‏ وفقاً للمرض المحدد وتترك للشخص الخبير في هذا المجال.
‏طريقة علاج أو منع مرض أوعية الكلي التي تتضمن إعطاء ثديي في حاجة ‎ally.‏ كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1 وتوجد ‎Lad‏ في الإختراع الحالي. طرق علاج أو منع أمراض العين. مثلاً إعتلال الشبكية السكري والتبقع المصاحب- لتقدم السن؛ تعد ‎Lind‏ جزء من الإختراع. ويوجد ‎Lad‏ ضمن مجال الإختراع الحالي طريقة علاج أو منع أمراض الإلتهاب؛ مثل إلتهاب المفصل الروماتويدي؛ إلتهاب الآدمة وتفاعلات تأخير الحساسية؛ بالإضافة لمعالجة أو منع الأمراض التي تصيب العظام ‎Ye‏ المختارة من الأمراض العظمية؛ إلتهاب العظام. يشمل الإختراع أيضاً إستخدام المركبات المذكورة في مزيج مع مركب ثاني مختار من: ‎)١‏ معدل مستقبل الإستروجين ‎cestrogen‏ ‎(Y‏ معدل مستقبل الأندروجين ‎«androgen‏ ‏ف ¥( معدل مستقبل الرتينويد ‎retinoid‏ ‏؛) عامل سام ‎«cytotoxic agent WAL‏ ©( عامل مضاد للإنقسام ‎cantiproliferative‏ ‏1( مثبط بروتين- برينيل تر انسفيراز ‎«prenyl-protein transferase inhibitor‏ ‎Jada (V‏ ريداكتيز ‎‘HMG-CoA reductase inhibitor‏ ‎(A Yo‏ مثبط بروتياز ‎«HIV protease inhibitor‏ ‎YUAN‏
— للا 4) مثبط النسخ العكسي ‎«reverse transcriptase inhibitor‏ و 0 مثبط آخر لتكوين الأوعية ‎angiogenesis inhibitor‏ مثبطات تكوين الأوعية المفضلة تختار من المجموعة المكونة من مثبط تيروسين كيناز؛ مثبط عامل نمو مشتق من البشرة؛ مثبط عامل نمو مشتق من الخلية ‎ill‏ مثبط عامل نمو مشتق من الصفائح © الدموية؛ مثبط ‎MMP‏ (بروتياز معدني المادة الأساسية)؛ مجمعات الأنتجرين ‎integrin‏ ‏أنترفيرون- ألفا - 0700-0 إنترليوكين ‎cinterleukin-12‏ بولي سلفات بنتوسان ‎poly sulfate‏ 000 مثشبط أوكسيناز حلقي ‎«cyclooxygenase‏ كربوكسي أميدوتريازول ‎ccarboxyamidotriazole‏ كومبرتاستاتين ‎ccombretastatin A-4‏ سكوالامين ‎«<squalamine‏ = كلور أستيل- كربونيل- فيوماجيلول ‎6-O-chloroacetyl-carbonyl)-‏ troponin- ١-نينوبورت‎ cangiostatin ‏أنجيوستاتين‎ cthalidomide ‏ثتاليدوميد‎ cfumagillol | ٠ ‏المفضلة‎ estrogen ‏ل 712017. معدلات مستقبل الإستروجين‎ antibody ‏وجسم مضاد‎ 1 -raloxifene ‏ورالوكسيفين‎ tamoxifen ‏عبارة عن تاموكسفين‎ والمتضمن أيضاً في مجال الإختراع الحالي هي طريقة علاج السرطان التي تتضمن إعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1 في إتحاد مع دواء إشعاعي و/ أو ‎VO‏ في إتحاد مع مركب مختار من: ‎sestrogen ‏معدل مستقبل الإستروجين‎ )١ ‎(Y‏ معدل مستقبل الأندروجين 200:0860؛ ‏؟) معدل مستقبل الريتينويد ‎retinoid‏ ‏؛) عامل سام للخلايا ‎«cytotoxic agent‏ ‏.9 ©( عامل مضاد للإنقسام ‎cantiproliferative‏ ‏7) مشط بروتين- برينيل تر انسفيراز ‎«prenyl-protein transferase inhibitor‏ ‎«HMG-CoA reductase inhibitor ‏مخبط ريداكتيز‎ (V ‎«HIV protease inhibitor ‏بروتياز‎ hada (A ‎«reverse transcriptase inhibitor ‏مثبط النسخ العكسي‎ (9 ‎.angiogenesis inhibitor ‏لتكوين الأوعية‎ AT ‏مثبط‎ 0 Yo
VIAN
— سال التجسيم الآخر للإختراع هو طريقة ‎ge‏ السرطان ‎cancer‏ التي تتضمن إعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة 1 في إتحاد مع باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ أو تراستوزوماب ط17850120008. وأيضاً في مجال الإختراع الحالي طريقة لخفض أو منع تدمير الأنسجة ‎tissue‏ ‏التابعة لأقراص قلة الدموية المرضية المخية التي تتضمن إعطاء كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎J‏ ‏وتظهر تلك المظاهر ومظاهر أخرى للإختراع من التعاليم الموجودة هنا بالوصف. "الأمراض والحالات التي تعتمد على التيروسين كيناز ‎"Tyrosine kinase‏ تشير ‎٠‏ إلى الحالات المرضية التي تعتمد على نشاط واحد أو أكثر من التيروسين كيناز ‎Tyrosine‏ ‏156 ‏تساهم التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase‏ إما بشكل مباشر في مسار نقل الإشارات لعدد من النشاطات الخلوية التي تتضمن التكاثر الإلتصاق والحركة والحيود. وتضم الأمراض المصاحبة لنشاطات التيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase‏ تكاثر خلايا ‎ve‏ الورم؛ الأمراض الوعائية التي تدعم نمو الورم الصلب؛ مرض أوعية ‎Lal‏ (إعتلال الشبكية السكري ‎(diabetic retinopathy‏ التبقع المصاحب لتقدم السنء وما شابه ذلك) والإلتهاب ‎inflammation‏ (الصدفية 05 إلتهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ وما شابه ذلك). قد تمتلك مركبات الإختراع الحالي مراكز غير متماثلة. محاور لمركب عضوي ‎als pal ٠‏ فراغيات ومخططات لمركب عضوي له تركيبات فراغيات ‎(chiral)‏ (كما وصف في ‎E.
L.
Eliel and S. 11. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley‏ ‎Sons, New York, 1994, pages1119-1190),‏ & وتظهر كراسيمات ‎racemates‏ (مواد عديمة الفاعلية البصرية) مخاليط راسيمية ‎racemic‏ ‎mixtures Yo‏ ودياستريوميرات ‎diastereomers‏ (صنو فراغي) مستقلة؛ مع كل الأيزوميرات نحا
ا" المتاحة ومخاليط منهم؛ متضمنة الأيزوميرات ‎isomers‏ البصرية؛ توجد أيضاً في الإختراع الحالي. بالإضافة لذلك؛ قد توجد المركبات المذكورة هنا في صورة تاتوميرات ‎Sua) tautomers‏ أحد شكلين متبادلي الشكل في مزيج متوازن للمركب) وكل الأشكال التاتوميرية ‎tautomeric‏ توجد في مجال الإختراع؛ حتى خلال شكل تركيبي تاتوميري ‎tautomeric ©‏ واحد فقط. على سبيل ‎(JE‏ أي مركب ‎A‏ مذكور بأسفل يقصد ‎ally‏ يضم الشكل التركيبي التاتوميري 3 ‎ctautomeric structure‏ والعكس بالعكس؛ بالإضافة م | 9 نم - م ‎A 8‏ 8 عندما يظهر أي متغير (مثلاً ‎RS RE RY‏ إلخ) أكثر من مرة واحدة في أي ‎٠‏ تكوين؛ فإن تعريفه عند كل ظهور يعتمد على كل حدوث له. ‎laf‏ تكون إتحادات المستبدلات والمتغيرات مقبولة فقط إذا وجدت تلك الإتحادات في مركبات مستقرة. والخطوط المرسومة في الأنظمة الحلقية من المستبدلات تشير إلى الرابطة المذكورة يمكن أن تتصل مع أي ذرات قابلة للإستبدال داخل الحلقة. إذا كان نظام الحلقة عديد الحلقية؛ فإن الرابطة تتصل بأي ذرات كربون مناسبة على الحلقة فقط. ‎Yo‏ ومن المفهوم أن المستبدلات ونماذج الإستبدال على مركبات الإختراع الحالي يمكن إختيارها عن طريق ذوي الخبرة في هذا المجال لإعداد مركبات تكون مستقرة كيميائياً ويمكن تخليقها بسهولة بالتقنيات المعروفة في هذا المجال؛ بالإضافة لتلك الطرق المذكورة بأسفل من المواد الأولية المتاحة بسهولة. إذا تم إستبدال نفسه بأكثر من مجموعة واحدة؛ فمن المفهوم أن تلك المجموعات المتعددة قد تكون على نفس الكربون أو على ‎Ys‏ ذرات كربون مختلفة؛ تعطي نتائج تركيب مستقر. ويعني مصطلح "مستبدل إختيارياً ‎asl optionally substituted‏ أو ‎By‏ من المستبدلات ‎"substituents‏ قد تكون ممائلة للعبارة" مستبدل إختيارياً بمستبدل ‎optionally substituted‏ واحد على الأقل 'وفي
YUAN
جلا تلك الحالات فإن التجسيم المفضل قد يحتوي من صفر حتى ثلاث مستدلات ‎-substituents‏ ‏كما إستخدم هنا يضم المصطلح "الكيل ‎alkyl‏ كل مجموعات الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ المشبع ‎saturated‏ مستقيم ومتفرع السلسلة التي بها عدد © محدد من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ على سبيل المثال» ‎«CC‏ كما في المصطلح الكيل ‎alkyl‏ م©-,©؛ تضم المجموعات التي بها كت تت ‎SAY To‏ ‎٠‏ ذرات كربون ‎carbons‏ في ترتيب خطي أو متفرع. على سبيل المثال؛ "الكيل ‎alkyl‏ ‏0-0" يضم المثيل ‎methyl‏ الإثيل ‎cethyl‏ بروبيل عادي ‎n-propyl‏ بروبيل مشابه ‎i=‏ ‎propyl‏ بيوتيل ‎butyl sale‏ بيوتيل ثلاثي ‎t-butyl‏ بيوتيل مشابه 1ا0-؛ بنتتيل ‎pentyl ٠‏ هكسيل ‎chexyl‏ هبتيل ‎cheptyl‏ أوكتيل ‎coctyl‏ نونيل ‎cnonyl‏ ديسيل ‎decyl‏ وما شابه ذلك. والمصطلح "الكيل حلقي ‎"oycloalkyl‏ يعني مجموعة هيدروكربون أليفاتية ‎aliphatic hydrocarbon‏ مشبعة أحادية الحلقية ‎monocyclic saturated‏ بها عدد محدد من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ على سبيل المثال "الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ " يضم بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ مثيل- بروبيل حلقي ‎=Y 7 ¢methyl-cyclopropyl‏ ثاني ‎١‏ مثيل- بيوتيل حلقي ‎—Y «2,2-dimethylcyclobutyl‏ إثيل- بنتيسل حلقي ‎2-ethyl-‏ ‎«cyclopentyl‏ هكسيل ‎cyclohexyl ils‏ وما شابه ذلك. تمثل "ألكوكسي ‎"Alkoxy‏ إما مجموعة الكيل حلقية ‎J‏ غير حلقية ‎cyclic or non-‏ ‎cyclic alkyl‏ بها عدد محدد من ذرات الكربون المتصلة خلال قنطرة أكسجين ‎oxygen‏ ‎bridge‏ "الكوكسي ‎"Alkoxy‏ تتضمن تعريفات الألكيل ‎alkyl‏ والألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ ‎٠٠١‏ السابق. وإذا لم يحدد عند ذرات الكربون فإن المصطلح "الكينيل" يشير إلى شق هيدروكربون غير- أروماتي؛ مستقيم؛ متفرع أو حلقي؛ به من ‎Y‏ حتى ‎٠١‏ ذرات كربون وذرة كربون واحدة على الأقل مع رابطة مزدوجة للكربون. ويفضل وجود ذرة كربون واحدة مع رابطة كربون مزدوجة؛ وقد يوجد أكثر من ؛ روابط مزدوجة كربون- كربون ‎Yo‏ غير أروماتية. ‎(lS‏ يعني "الكينيل ‎alkenyl‏ م©-2' شق الكينيل به من ‎١‏ حتى ‎١‏ ذرات حا
— ل كربون. وتضم مجموعات الكينيل ‎Alkeny!‏ إثينيل ‎cethenyl‏ بروبينيل ‎epropenyl‏ بيوتينيل ‎—Y cbutenyl‏ مثيل بيوتينيل ‎2-methylbutenyl‏ وهكسينيل ‎-cyclohexenyl ala‏ الجزء المستقيم؛ المتفرع أو الحلقي من مجموعة الألكينيل ‎alkenyl‏ يحتوي على روابط مزدوجة ‎double bonds‏ وقد يستبدل إذا دل على مجموعة الكينيل مستبدلة ‎substituted‏ ‎-alkenyl group ©‏ يشير مصطلح "الكاينيل ‎"alkynyl‏ إلى شق هيدروكربون مستقيم ‎hydrocarbon‏ ‎«radical straight‏ متفرع ‎branched‏ أو حلقي ‎cyclic‏ محتوي من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ وذرة كربون واحدة على الأقل متصلة برابطة الكربون الثلادثي ‎carbon triple bond‏ قد يوجد أكثر من ثلاث روابط ثلاثية من كربون- كربون ‎carbon-carbon ٠‏ كذلك يعني المصطلح "الكاينيل ‎"Co-Cs alkynyl‏ تعني شق الكينيل به من " حتى + ذرات كربون. كذلك يعني المصطلح "الكاينيل ‎alkynyl‏ ,0-0" شق الكاينيل ‎alkynyl‏ به من ؟ حتى 1 ذرات كربون. مجموعات الكاينيل ‎alkynyl‏ تضم إثينيل ‎«ethynyl‏ بروبينيل ‎«propynyl‏ بيوتينيل ‎cbutynyl‏ = مثيل بيوتيثيل ‎3-methylbutynyl‏ ‏وما شابه ذلك. الجزء المستقيم 818نة80؛ المتفرع ‎branched‏ أو الحلقي ‎cyclic‏ لمجموعة ‎٠‏ الألكينيل ‎alkynyl group‏ قد يحتوي على روابط ثلاثية وقد يستبدل إذا دل على مجموعة الكاينيل ‎alkynyl‏ مستبدلة. وفي عدة حالات؛ يمكن تحديد المستبدلات بمدى معين من ذرات الكربون التي تضم صفرء مثل الكايلين ‎alkylene‏ 00-م0) آريل ‎aryl‏ إذا كان الآريل ‎aryl‏ عبارة عن فنيل ‎cphenyl‏ فإن هذا التعريف قد يضم الفنيل ‎phenyl‏ نفسه بالإضافة إلى ‎-CHPh‏ ‎٠‏ -«#تطيتتعيتت. ‎«CH(CH;)CH,CH(CH;)Ph‏ وما شابه ذلك. كما إستخدم هنا يعني المصطلح "أريل ‎"aryl‏ أي حلقة كربون ‎carbon ring‏ مستقرة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ بها ‎١‏ ذرات في كل ‎als‏ حيث أن الحلقة تكون على الأقل أروماتية ‎aromatic‏ وتضم أمثلة عناصر الأريل ‎aryl‏ فنيل ‎«phenyl‏ نافثيل ‎«naphthyl‏ رابع هيدر ونافقيل ‎«tetrahydronaphthyl‏ إتدائيل ‎dndanyl‏ ‎Ye‏ ثنائي ‎cbiphenyl Jui‏ فينانثريل ‎«phenanthryl‏ أنثريل ‎anthryl‏ أو أسينافثيل ‎.acenaphthyl‏ ‎YAN‏
— لال
وفي الحالات التي يكون فيها مستبدل الآريل ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ والحلقة الواحدة تكون غير - أروماتية ‎cnon-aromatic‏ يفهم أن الإتصال يكون عن طريق الحلقة الأروماتية
.aromatic ring ‏إستخدمت هنا؛ تمثل حلقة‎ WS hetero aryl ‏ويعني مصطلح "آريل غير متجانس‎ ‏حيث تكون حلقة واحدة‎ Alla ‏ذرات في كل‎ ١ ‏مستقرة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها‎ © ‏حتى ؛ ذرات غير متجانسة مختارة من‎ ١ ‏وتحتوي من‎ aromatic ‏على الأقل أروماتية‎ ‏النيتروجين والكبريت. مجموعات الآريل الغير‎ coxygen ‏المجموعة المكونة من الأكسجين‎ acridinyl ‏متجانسة التي تقع في مجال هذا التعريف تضم لكن لا تقتصر على: أكرينيل‎ ‏بيرازوليل‎ «quinoxalinyl ‏سينولينيل أترصنامصصزه»؛ كيونوكسالينيل‎ ccarbazolyl ‏كاربازوليل‎ ‏ثيائيل‎ cfuranyl Ju ys <benzotriazolyl ‏بنزوتريازوليل‎ «indolyl ‏إندوليل‎ «pyrrazolyl ٠ «quinolinyl ‏كيوليثيل‎ <benzofuranyl ‏بنزوفيور اتيل‎ <benzothienyl ‏بنزوثيانيل‎ cthienyl disoxazolyl ‏أيزوكسازوليل‎ coxazolyl ‏أوكسازوليل‎ cisoquinoliny] ‏أيزوكويتوليثيل‎ ‎«pyridinyl ‏بيريدينيل‎ ¢pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ <indolyl ‏إندوليل‎ ‎-tetrahydroquinoline ‏رابع هيدروكوينولين‎ ¢pyrrolyl ‏بيروليل‎ «pyrimidiny] ‏بيريميدينيل‎ ‏بأسفل » يفهم أيضاً أن "الأريل الغير‎ heterocycle ‏وكما في تعريف الحلقة الغير متجانسة‎ ١ ‏لأي أريل غير متجانس‎ N-oxide ‏يضم مشتق أكسيد أ‎ " heteroaryl ‏متجانس‎ ‏وفي الحالات التي فيها مستبدل الأريل‎ nitrogen ‏محتوي على النيتروجين‎ heteroaryl ‏أو‎ non-aromatic ‏الغير متجانس يكون ثنائي الحلقة والحلقة الواحدة تكون غير- أروماتية‎ ‏لا تحتوي على أي ذرات غير متجانسة؛ ومن المفهوم أن الإتصال يكون عن طريق الحلقة‎ ‏على‎ dilate ‏أو عن طريق الحلقة المحتوية على ذرة غير‎ aromatic ring ‏الأروماتية‎ ٠
الترتيب. كما يفهم عن طريق ذوي الخبرة في هذا المجال؛ مصطلح "هالو ‎"halo‏ أو ‎halogen (pa sila”‏ " كما إستخدم هنا يشمل الكلور ‎«chloro‏ الفلور ‎«fiuoro‏ البروم ‎bromo‏ ‏واليود ‎iodo‏ وتعني عبارة ‎Ada"‏ غير متجانسة ‎"heterocycle‏ أو حلقات غير متجانسة" ‎Yo‏ كما إستخدمت هنا حلقة غير متجانسة أروماتية بها - حتى ‎-٠١‏ أضلاع بها من ‎١‏ حتى
لم7 - ؛ ذرات غير متجانسة مختارة من المجموعة المكونة من الأكسجين؛ والتيتروجن والكبريت؛ وتضم مجموعات ثائية الحلقة ‎bicyclic‏ "الحلقات الغير متجانسة ‎Het‏ ‎"erocyclyl‏ تضم الأريل الغير متجانس 'تضم الآريل الغير متجانس المذكور بأعلى بالإضافة لثاني هيدرو ‎dihydro‏ ورباعي هيدرو ‎tetrahydro‏ المناظر لهم. الأمثلة الخاصة © بالمصطلح "حلقات غير متجانسة" تشمل؛ لكن لا تقتصر على التالي: بنزوإيميدازوليل ‎<benzoimidazolyl‏ بنزوفيوراتيل ‎«benzofuranyl‏ بنزوفيوزاتيل ‎«benzofurazanyl‏ ‏بنزوبيرازوليل ‎cbenzopyrazolyl‏ بنزوتريازوليل ‎(ido 5 54 «benzotriazolyl‏ ‎<benzothiophenyl‏ بنزوكسازوليل ‎«benzoxazolyl‏ كربازوليل ‎ccarbazolyl‏ كربولينئيل ‎ccarbolinyl‏ سينولينيل ‎ccinnolinyl‏ فيورانيل ‎¢furanyl‏ إيميدازوليل ‎cimidazolyl‏ إندولينيل ‎<indolinyl | ٠‏ إنخدوليل ‎¢indolyl‏ إندولازينيل ‎«indolazinyl‏ إنتدازوليل ‎«indazolyl‏ ‏أيزوبنزوفيورانيسل ‎Jalsa 53 cisobenzofuranyl‏ 01001 أيزوكيونوليسل ‎dsoquinolyl‏ أيزوثيازوليل 01201 أيزوكسازوليل 1508201 ناف بيريدينيل ‎cnaphthpyridinyl‏ أوكساديازوليل ‎coxadiazolyl‏ أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ أوكسازولين ‎«oxazoline‏ أيزوكسازولين ‎cisoxazoline‏ أوكسيتائيل ‎coxetanyl‏ بيراتيل ‎«pyranyl‏ ‎Ve‏ بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ بيريدازينيل ‎epyridazinyl‏ بيريدوبيريدينيل ‎<pyridopyridinyl‏ بيريدازينيل ‎epyridaziny]‏ بيريديل ‎pyridyl‏ بيريميديل ‎«pyrimidyl‏ ‏بيروليل ‎epyrrolyl‏ كيونازولينيل ‎cquinazolinyl‏ كيوتوليل ‎cquinolyl‏ كيونوكسالينيل ‎cquinoxalinyl‏ رابع هيدروبيرانيل ‎ctetrahydropyranyl‏ تترازوليل ‎«etrazolyl‏ رابع زولوبيريديل ‎ctetrazolopyridyl‏ ثياديازوليل ‎cthiadiazolyl‏ ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ ثيانيل ‎cthienyl | ٠٠‏ تريازوليل ‎etriazolyl‏ أزيتيدينيل ‎١ cazetidinyl‏ 4 - ثاني أوكسائيل ‎,4-dioxanyl‏ 1« سادس هيدروأزبينيل ‎<hexahydroazepinyl‏ بيبرر ازينيل ‎«piperazinyl‏ ‏بيبريدينيل ‎epiperidinyl‏ بيروليدينيل ‎¢pyrrolidinyl‏ مورفوليتيل ‎«morpholinyl‏ ‏ثيومورفولينيل ‎cthiomorpholinyl‏ ثاني هيدروبنزو إيميدازوليل ‎dihydro‏ ‎<benzoimidazolyl‏ ثاني هيدرو بنزوفيوراتيل ‎«dihydro benzofuranyl‏ ثاني ‎jaa YO‏ وبنزوثيوفنيل ‎«dihydro benzothiophenyl‏ ثاني هيد روبنزوكسازوليل ‎dihydro‏ ‏احا
— 4ل
020201 ثاني هيدر وفيور انيل ‎cdihydrofuranyl‏ ثاني هيدرو إيميدازوليل ‎JG dihydroimidazolyl‏ هيدرو إندوليل ‎«dihydroindolyl‏ ثاني هيدروأيزوكسازوليل ‎«dihydroisothiazolyl Gals ols sl gaa — «dihydroisooxazoly!‏ ثاني هيدرو أوكساديازوليل ‎«dihydrooxadiazolyl‏ ثاتي هيدرو أوكسازوليل ‎«dihydrooxazolyl‏ ‏© ثاني هيدروبيرازينيل ‎ddihydropyrazingl‏ ثاني هيدروبيرازوليل ‎«dihydropyrazolyl‏ ثاني هيدروبيريدينيل ‎cdihydropyridingl‏ ثاني هيدروبيريميدينيل ‎«dihydropyrimidinyl‏ ثاني هيدروبيروليل ‎cdihydropyrrolyl‏ ثاني هيدر ‎«dihydroquinolinyl Jul sis Sg‏ ثاني هيدروتيترازوليل ‎«dihydrotetrazolyl‏ ثاني هيدرو ثياديازوليل ‎«dihydrothiadiazolyl‏ ‏ثاني هيدروثيازوليل ‎(SB cdihydrothiazolyl‏ هيدروثيانيل 01570:0116071؛ ثاني هيدرو ‎٠‏ تريازوليل ‎cdihydrotriazolyl‏ ثاني هيدرو أزديتيدينيل ‎dihydroazetidinl‏ مثيلين ثاني أوكسي بنزويل ‎«methylenedioxybenzoyl‏ رابع هيدر وفيور انيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ‏ورابع هيدروثيائيل ‎tetrahydrothienyl‏ وأكاسيد ‎N-oxides -N‏ الخاصة بهم. قد يحدث إتصال مستبدل الحلقة الغير متجانسة عن طريق ذرة كربون أو عن طريق ذرة غير
متجانسة ‎heteroatom‏ ‎yo‏ قد يكون الألكيل 1و1اه؛ الألكينيل ‎calkenyl‏ الألكايتيل ‎calkynyl‏ الكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ ومستبدلات الحلقة الغير متجانسة الغير مستبدلة أو المستبدلة؛ إذا لم يذكر غير ذلك- على سبيل المثال؛ قد ‎Jasin‏ ‏الألكيل ‎(C,Co)alkyl‏ بواحد؛ إثنين أو ثلاث مستبدلات مختارة من ‎(OH‏ أوكسو ‎0X0‏ ‏هالوجين ‎chalogen‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ ثاني ألكيل أمين ‎«dialkylamino‏ أو حلقة غير ‎Yo‏ متجاتسة مثل المورفولينيل ‎amorpholinyl‏ بيبريدينيل ‎epiperidiny]‏ وما شابه ذلك. في هذه الحالة؛ إذا كان مستبدل واحد عبارة عن أوكسو ويكون الآخر ‎OH‏ فإنه يتضمن التعريفات التالية: ‎«-CH(OH)CH,CH(O) «-(C=0)OH ¢-(C=0)CH;CH(OH)CH;‏
وما شابه ذلك. الأملاح المقبولة صيدلياً لمركبات هذا الإختراع تضم الأملاح الغير سامة التقليدية ‎Yo‏ لمركبات هذا الإختراع مثل الأحماض العضوية أو الغير عضوية. على سبيل المثال؛ ‎VIAN |‏
‎Yr . —‏ — الأملاح التقليدية الغير- سامة تضم تلك المشتقة من أحماض غير عضوية ‎Jie‏ حمض الهميدروكلوريك ‎(a as hydrochloric‏ الهيدروبروميك ‎chydrobromic‏ الكبريتيسك ‎(sulfuric‏ السلفاميك ‎csulfamic‏ الفوسفوريك ‎phosphoric‏ حمض النيتريك ‎nitric and‏ وما شابه؛ بالإضافة إلى الأملاح المحضرة من أحماض عضوية مثل أحماض الخليك ‎acetic‏ ‏© البروبيونيك ‎propionic‏ السكسينيك متصتهعن»؛ الجليكوليك ‎cglycolic‏ الستياريك ‎estearic‏ ‏اللاكتيك عع الماليك ‎malic‏ الطرطريك ‎tartaric‏ الستريك ‎ceitric‏ الأسكوربيك عنطا:معقة؛ البامويك ‎cpamoic‏ المالليك ‎maleic‏ هيدروكسي الماليك ‎chydroxymaleic‏ فنيل الخليك ‎«phenylacetic‏ الجلوتاميك ‎(glutamic‏ البنزويك ‎benzoic‏ الساليسيليك ‎«salicylic‏ ‏الستفانيليك عتلنمقاسىي ‎-١‏ أسيتوكسي- بنزويك ‎2-acetoxy-benzoic‏ فيوماريك ‎fumaric ٠‏ طولوين سلفونيك ‎ctoluenesulfonic‏ ميثان سلفونيك ‎«methanesulfonic‏ إيشان ثاني سلفونيك ‎cethane disulfonic‏ أوكساليك ‎coxalic‏ أزثيونيك ‎dsethionic‏ ثالث فلور الخليك ‎trifluoroacetic‏ ومثيلاتهم. وفي عدة حالات»؛ تعرف ‎R’‏ و ‎RS‏ عندما تؤخذ سولاً مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ المتصلة بها لتكوين حلقة متغايرة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة ذات ‎V—o‏ ‎١‏ أضلاع في كل حلقة وتحتوي إختيارياً؛ بالإضافة للنيتروجين؛ على واحد أو إشين من الذرات الغير متجانسة الإضافية المختارة من النيتروجين ‎ON‏ الأكسجين 0 والكبريت 5؛ الحلقة الغير متجانسة المذكورة تستبدل إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من 8. أمثلة الحلقات الغير متجانسة التي قد تتكون تشتمل؛ لكن لا تقتصر على التالي مع معرفة أن الحلقة الغير متجانسة تستبدل إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎٠‏ المختارة من 85: ‎A‏ م مه ها ‎HOY HOY‏ . سج ‎Be‏ . ما 13 ‎HO‏ ‎Nm 2 x J x ]‏ + ‎NA‏ عي زا ‎wo wh‏ ‎VIAN a‏ ‎PE YE YN‏
سوسم ' المفضلة هي الهيدروجين 11. والمفضل أيضاً تعريف 1822و 183 بكوتها هيدروجين؛ 18 المفضلة هي هيدروجين. مستبدلات الحلقة الغير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ‏المفضلة هي تلك الموضحة ‎lel‏ بالإضافة لكل من بيريدين ‎pyrdidine‏ البيريميدين ‎pyrimidine ©‏ البيرازين ‎pyrazine‏ البيريدازين 0771082106 رابع مثيلين سلفون ‎«tetramethylenesul fone‏ بيوتيرو لاكتون ‎cbutyrolactone‏ رابع هيدروفيور ان ‎«tetrahydrofuran‏ فيوران ‎«furan‏ إندول ‎indole‏ وثيوفين ‎-thiophene‏ يفضل أن تكون ‎t‏ ‏عبارة عن ‎١‏ ويتم إزاحة ‎RY‏ عند الوضع ‎—o‏ للإندول؛ وفقاً لمخطط الترقيم التالي: 1 ‎Ye‏ يفضل تعريف ‎(RY‏ في صورة الكايلين ‎<OC)-Cs alkylene‏ قعل ‎«(C=0).‏ ‏الكايلين ‎«QCy-Co alkylene‏ حيث تكون © هيدروجين» ‎«C1-Cs JS) O J COH OH‏ ©0- الكيلين م©-م© حلقة متغايرة؛ تستبدل إختيارياً ‎2a‏ حتى ثلات مستبدلات مختارة من الحا
الس ‎(R6a‏ لكايلين ‎(NR'R® «(C=0), <NR'R® «Cy-Cs‏ أرى © الكيلين ‎NR'R® (C=0) C;-C3‏ الأفضل أن تكون ‎RY‏ عبارة عن الكيلين ‎NR'R® C1-Cs‏ يفضل أن يتم تعريف ‎SRT‏ 87 حيث تؤخذ سوياً مع ذرة النيتروجين المتصلة بها لتكوين حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ذات ‎Vo‏ أضلاع وتحتوي إختيارياً؛ بالإضافة إلى النيتروجين على واحد أو إثنين من © الذرات الغير متجانسة الأخرى المختارة من النيتروجين ‎ON‏ الأكسجين 0 والكبريت 5؛ والحلقة الغير متجانسة المذكورة تستبدل ‎Glas)‏ بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ع الأملاح المقبولة صيدلياً لمركبات هذا الإختراع يمكن تخليقها من مركبات الإختراع الحالي التي تحتوي على شطر (جزء) قاعدي أو حامض بواسطة الطرق ‎٠‏ الكيميائية التقليدية. بشكل عام يتم تحضير أملاح المركبات القاعدية إما بكروماتوجرافية التبادل الأيوني أو تفاعل القاعدة الحرة مع كميات قياسية عنصرية أو بزيادة من الحمض العضوي أو الغير المكون- للملح المرغوب في مذيب مناسب أو إتحادات متنوعة من المذيبات. بشكل مشابه؛ يتم تكوين أملاح المركبات الحامضية عن طريق التفاعلات مع قاعدة عضوية أو غير عضوية مناسبة. ‎Vo‏ يمكن تحضير مركبات هذا الإختراع باستخدام التفاعلات المبينة في الرسوم التخطيطية التالية؛ بالإضافة للمعالجات العيارية الأخرى المعروفة في هذه البراءة أو تمثل بالخطوات العملية التجريبية. لذلك؛ هذه الرسوم التخطيطية لا تقتصر على المركبات المدونة أو بأي مستبدلات خاصة مستخدمة بغرض الشرح. المستبدل المرقم كما هو موضح في الرسوم التخطيطية لا يتعلق بالضرورة بالمستخدم في عناصر الحماية. ‎٠‏ المخططات:- كما هو مبين في الرسم التخطيطي ‎off)‏ يمكن تخليق كاشف الكوينولين أ-7. بالخطوات العملية العامة الخاصة ‎Marsais, F; Godard, A; Queguiner, 6. J.
Heterocyclic Chern. 1989,26, 1589-1594)‏ ‎VIAN‏
سر _
يمكن تصنيع مشتقات ذات إستبدال مختلف عن طريق تعديل هذه الخطوات وإستخدام بروتوكولات عيارية معروفة في هذا المجال. والمبين أيضاً في الرسم
التخطيطي ‎١‏ هو تحضير وسيط الإندول ‎indole‏ 1-1 يشرح الرسم التخطيطي (ب) بروتوكول متاح واحد لدمج المواد الوسيطة من 8 الإندول والكيونولون لإنتاج المركبات المرغوبة. ويوضح الرسم التخطيطي ج طريقة تخليق مركب تمثيلي خاص بالإختراع ‎=F (all‏ (©- ميثوكسي -111- بيرول ‎SF OY]‏
©] بيريدين -7- يل) -111- كوينولين -7- ون 0-6. ‎3-(5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-¢ ]pyridin-2-yl)-1H-quinolin-2-one‏ يبين الرسم التخطيطي )3( تخليق يوديد — نافغريدين ‎iodo-naphthyridines‏ ‎٠‏ | ويوديد- بيريدو - بيريدينات 265 -1000-071100. يمكن دمج مركبات اليوديد ‎iodo‏ ‏58 الناتجة عن طريق حمض بورونيك إندول بيريدينات ‎.indole boronic acid‏ يمكن دمج مركبات اليوديد الناتجة عن طريق حمض بورونيك إندول ‎appropriate indole‏ ‎boronic acid‏ مناسب كما ذكر في الرسوم التخطيطية الأخرى لكي نصل إلى المنتج المرغوب. يمكن تحضير مركبات - الكلور ‎chloro-compounds‏ الأولية وفقاً للطريقة
‎٠‏ التي تخص ‎D.
J.
Pokorny and W.
W.
Paudler in J.
Org.
Chem. 1972, 37, 3101.‏ ‎VIAN‏
— y ‏ع‎ — i w=! ; Ry SN BE (XX o a CHUN > 1 ‏ا‎ ‏ا‎ ١
N “ny aN > 0 4 [31% “oy, ] 3 3 5 SDT
A. ZF > ‏ا‎ 1
A x jl
TIS AN
N Npwted fF 4 80 ‏حر‎ ‏ل‎ ‎TRS ‏يا‎ ‎] >“ ‏لمق‎ BOMen
Ao ‏ني‎ ‎gt fre
EY
8 ‏حو‎ ADS
BC
SP
3 4 Hoo
Hed ‏احا‎
— م التخطيطىي ب لرسم : ® ‎AA‏ رجا ‎Sa \‏ وكا تون نظ رك قاد سلا ‎fo FN en Bhp‏ مرو ا سار ‎TRS‏ ‎mr‏ ‎RY |‏ 4 وخر إل 1 8 ‎gprs‏ . ‎X xe Re ~ Spee‏ ا حر ‎N 1‏ و 21 ‎Ee‏ ‏15 ‏د 1 3 \ | } ٍ ‎Loli‏ 5 تنح انلا ‎oS Bo‏ ‎FN FN,‏ 8 > ‎BX‏ ‏0 ‏:| ع مك الا ل ‎Pd‏ ‎i‏ ‏3 ‏ص 0 ‎Nl 0‏ 33[ 8383 احا
مخطط ج ‎RY Bacall‏ ‎CD DMAF‏ د ‎it‏ ‏ب ‎i‏ ‎N {1A‏ ب ‎SEHR‏ 7 3 / د ‎CD 161‏
9 سر 3 4 { ‎Flea ig‏ الت ‎Cr‏ ‏أ ‎N 6‏ 4 ‎Fe, hah ysis‏ نج ~~ =“ ‎co‏ ‎SNF‏ ‏£5 ‏0 ‏ّ ‏0 & ‎i‏ ‏وب ‏احا
— YY —_ ‏الرسم التخطيطى د‎ ‏ا‎ ‎CTY ._-_ ‏م‎ == ra ‏تت نعل‎ ILD
N > 5 ‏اب‎ ‎341 ‎> : ٍ
Nis - CHOON x N © 132 i
A A # hd Nn i 13.4 1 Ss ‏م‎ in, > ‏ربعا سر تحر‎ TG > 0 [24
HOH, “Ry Ny is
No ez CHE
N Le] {3% 1 (I
N = 2 > Cl ive
YAN
- ‏مي‎ ‏الرسم التخطيطى ه‎ rat ‏ا ول‎
Blox” > ‏قهز‎ ‏نظ‎ ‏ل‎ ِ
Sy TREC 0 i Lz V4 Zi Bas
A” 8 ‏ل‎ ‎8 Sy EDA: BOM ‏مو‎ 4
R*
Bd
We oe ~N Sng
REE
Ps rr / 83
Fed il ‏بلا‎ ‎1 / 3 drole 3 -— = 9 qh ‏لبت‎ ‎EN ‎Q ‏يبلا‎ ‎[a TN ‏ث8 دبا‎
Et . Box ‏و‎ ‎NS ‎| win, +
THON ~~ wd
Eos ‏ب‎ ‎NEL ‎1 \ I ‏فلي‎ ‎4 ‎gh dR
Eon
VIAN
(تابع) الرسم التخططي ه ‎i 13: <4‏ ‎as \‏ ‎N Rp‏ ) 8 سب 27 ‎i AN‏ ل / ‎I‏ الج 7155 ان / ‎TR‏ الت متب 5 ‎ET‏ ‎Boy 8‏ . ‎ID =‏ ‎A 0‏ 4 مر جل الي" لبي ‎i ne‏ ‎bes‏ ‎at Th 0 ul‏ ‎NEE: 1H‏ ل ‎AF ~N‏ ‎“HD‏ ‎LIC 4‏ ‎xa Ree‏ ‎Ew‏ ‎a Be, 5‏ امس دوق ‎Gone‏ ‎Yt x 7‏ م سم ‎x‏ ‎wR Nem‏ 8 ‎did‏ ‏الإستخدام ‏المركبات الحالية تكون عوامل صيدلانية مفيدة للثدييات؛ وخاصة الإنسان؛ فى علاج الأمراض المعتمدة على إنزيم التيروسين ‎GUS‏ تلك الأمراض التي تشتمل على تكاثر خلايا الأورام؛ البناء المرضي الزائد للأوعية الدموية (تكوين الأوعية الدموية) التي تدعم نمو الأورام الصلبة؛ نمو الأوعية بداخل العين (مرض القرنية المعتمد على مرض السكرء تحلل الأصباغ المتعلق بالعمرء وما شابه) والإلتهاب (الصدفية؛ إلتهاب المفامسل الروماتيزمي 6 وما شابه ذلك) . ‎Yo‏ مركبات الإختراع الحالي يمكن إستخدامها لعلاج المرضى الذين يعانون من السرطان ‎Cancer‏ تثبط المركبات الحالية نمو الأوعية الخاصة بالورم؛ ‎Jil‏ تؤثر على نمو ‎(J.
Rak et al.
Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). ps‏ خواص ‎VIAN‏
م المركبات الحالية والخاصة بالتأثير المضاد لبناء الأوعية تكون مناسبة لعلاج أنواع معينة من عدم الإبصار المتعلقة بتوصيل الأوعية الدموية إلى القرنية. المركبات المبينة تكون كذلك في علاج بعض الأمراض المتعلقة بالعظام ‎tie‏ ‏أورام العظام؛ إلتهابات المفاصل؛ والكساح؛ وما يعرف كذلك بالأورام العظمية ‎Nature ©‏ مله ‎(Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, pp.41-45, 1999; Gerber et‏ ‎Medicine, Vol. 5, No.6, pp.623-628, June 1999).‏ وحيث أن ‎VEGP‏ يساعد بصورة مباشرة على الإقلال من خلايا العظم المعروفة بإسم ‎osteoclastic‏ من خلال ‎KDR/FLK-1‏ المتواجد في خلايا ‎osteoclasts‏ الناضجة ‎(FEBS Let. 473:161-164 (2000);Endocrinology, 141:1667 (2000),‏ ‎٠‏ المركبات الحالية مفيدة كذلك في الوقاية والعلاج من الأمراض المتعلقة بقلة كثافة العظام؛ مثل هشاشة العظام ومرض باجيت ‎Paget‏ ‏يمكن إستخدام المركبات المعلنة كذلك في الإقلاق أو ممنع تلف الأنسجة الحادث عقب موت جزء من أنسجة المخ مثل السكتة الدماغية؛ الإقلال من الأورام المائية الدماغية؛ تلف الأنسجة؛ والإصابة بإعادة إنصباب السوائل عقب موت الأنسجة. ‎(Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J.
Clin.
Invest. 104:1613-1620 (1999)). \o‏ مركبات هذا الاختراع يمكن إعطاؤها إلى الثدييات وبصورة خاصة الانسانء سواء وحدها أو؛ مع مواد صيدلانية مقبولة مثل المواد الحاملة أو المالئة؛ إختيارياً مع إضافات معروفة؛ مثل الشبه في مركب صيدليء طبقاً للممارسة الصدلية المثالية. يمكن إعطاء تلك المركبات عن طريق الفم أو بالحقن؛ متضمناً الحقن داخل الوريد؛ داخل ‎٠‏ العضل؛ داخل البطن؛ تحت ‎lal‏ عن طريق الشرج وموضعياً. للاستخدام عن طريق الفم المواد الكيميائية العلاجية طبقاً لهذا الاختراع» يمكن إعطاء المركب؛ ‎Sle‏ في صورة أقراص أو كبسولات أو محلول مائي أو معلق. في حالة الأقراص المعدة للاستخدام عن طريق الفم؛ المواد الحاملة لمستخدم عادة تضم اللاكتوز ونشا الذرة؛ ومواد ‎Jie (Add ja‏ ماغنسيوم ستيارات؛ تضاف عادة. ‎VIAN‏
— \ ¢ — للاستخدام عن طريق الفم في صورة ‎oJ pun‏ المواد المالئة تضم اللاكتوز ونشا الذرة المجفف. عندما يستخدم معلق مائي عن طريق الفم. تتحد المادة الفعالة مع مادة تساعد على تكوين المعلق والمستحلب. عند الحاجة تضاف بعض المواد لاكساب النهكة و/ أو التحلية. حا
— لا ات للاستخدام عن طريق الحقن داخل العضل؛ داخل البطن تحت الجلد وداخل ‎cyl‏ تحضر عادة محاليل معقمة للمادة الفعالة؛ ويتم ضبط قيمة ‎pH‏ للمحلول عن طريق الحقن في الوريد؛ فإن التركيز الكلي للمواد المذابة يجب أن يضبط من أجل جعل الناتج متساوي التوتر ‎(isotonic)‏ ‏° مركبات هذا الاختراع يمكن أن تعطى بصورة مشتركة مع بعض المواج العلاجية المختارة والمعروفة بفائدتها في علاج هذه الحالات. ‎Sle‏ في الحالات المرضية المتعلقة بالعظام؛ المزيج المفيد يتضمن مضادات تحلل العظم ثنائية الفوسفات ‎«bisphosphonates‏ ‏مثل اليندرونات ‎alendronate‏ مثبطات انتجرين ‎integrin‏ (معرضة بصورة أوضح أسفل) مثل مضادات 73؛ الاستروجينات ‎estrogens‏ المقترنة المستخدم العلاج بالاحلال ‎Ye‏ الهرموني ¢ مثل بريمرو ‎R‏ 0122100580 بريمارين ‎PREMARIN R‏ وإيندومتروين ‎(ENDOMETRION 8‏ منظمات إختيارية لمستقبلات الاستروجين ‎«(SERMS)‏ مثل رالوكسيفين ‎craloxifene‏ دورلوك_سيفين ‎CP-336,156 (Pfizer) «droloxifene,‏ ولاسوفوكسيفين ‎lasofoxifene‏ مثبطات كاثيسبين ك1 ‎ccathespin‏ ومثبطات مضخة بروتون ‎ATP proton‏ ‎Yo‏ المركبات الحالية يمكن أن تستخدم ممتزجة مع مضادات السرطان المعروفة؛ مضادات السرطان تلك تتضمن الأتي : منظمات مستقبلات الاستروجين ‎estrogen‏ ‏منظمات مستقبلات الريتنويد ‎retinoid‏ عوامل قابلة للخلية؛ عوامل توقف ‎AS‏ الخلية؛ مثبطات إنزيم بربنيل ‎(45g, -prenyl-protein‏ الناقل؛ مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ ‏المختزل؛ مثبطات إنزيم ‎HIV‏ بروتياز ‎(HIV protease‏ مثبطات إنزيم النسيج العكسيء ‎٠‏ ومثبطات البناء الوعائي الأخرى. "منظمات مستقبلات الاستروجين" تعود على المركبات التي تتداخل أو تثبيط إتحاد الاستروجين مع المستقبل» بغض النظر عن طريق. أمثلة لمنظات مستقبلات الاستروجين تضمن» ولكتها ليست حكراء تاموكسيفين ‎tamoxifen‏ رالوكسيفين ‎raloxifene‏ ‏إيدوكسيفين ‎cidoxifene‏ 177117081 ,17353381 تورميفين ‎ctoremifene‏ فلوفيسترانت ‎fulvestrant Yo‏ 4- الح( ‎=Y‏ ثنائي مثيل- ‎-١‏ أوكسو بروبوكسي- 4 - ‎“Yd fe‏ ‎VIAN‏
اسم [؟- 71- ‎-١(‏ بيبريدينيل) إيثوكسي] فنيل]- ‎-١ - 2H‏ بنزوبيران- ‎=F‏ يل)- فنيل- ؟؛ "- ثنائي مثيل بروبانوات؛ ‎TE od‏ ثنائي هيدروكسي بنزوفينون- 7؛ 4 - ثنائي نيترو فنيل هيدرازون ‎4-[7-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy]‏ ‎phenyl}-2H-1benzopyran-3-yl} -phenyl-2,2-dimethyIpropanoate,4,4'- °‏ ‎dihydroxybenzophenone- 2,4-dinitropheny hydrazone‏ و ‎.SH646‏ ‏'منظمات مستقبلات الاندروجين" تعود على المركبات التي تتداخل أو تثبط إتحاد الاندروجين مع المستقبل» بغض النظر عن الطريقة. أمظة لمنظمات مستقبلات ‎٠‏ الاندروجين تضم فيناستيرين ‎finasteride‏ ومثبطات إنزيم © المختزل الاخرى نيلوتاميد ‎pilutamide‏ فلوتاميد ‎(sb «flutamide‏ كالوتاميد ‎«bicalutamide‏ لايرازول ‎iarozole‏ ‏وأسيتات الابيراتيرون ‎.abiraterone acetate‏ 'منظمات مستقبلات الريتونويد ‎Retinoid‏ "' تعود المركبات التي تتداخل أو تبط إتحاد الريتونويد مع المستقبل؛ بغض النظر عن الطريقة. أمثلة لتلك لمنظمات مستقبلات - الريتونويد تضم بيكساروتين ‎<bexarotene‏ تريتوتوين ‎-١١ ctretinoin‏ سيس حمض ريتنويك ‎¢13-cis-retinoic acid‏ 9- سيس حمض ريتنويك ‎cis-retinoic acid‏ -9؛ ثنائي فلورو مثيل أورنثين ‎(ILX23-7553 ¢a-difluoromethylornithine‏ ترانس ‎—N - trans‏ ‎—'E )‏ هيدروكسي فنيل ‎(4-hydroxypheny‏ ريتناميد 40 ‎~N‏ 4 - كربوكسي فنيل ريتناميد.
‎Y.‏ "العوامل التي تعمل على قتل الخلية" تعود على المركبات التي تسبب موت الخلية أساساً عن طريق التداخل بصورة مباشرة مع وظائف الخلية أو تثبيط أو تتداخل مع إنقسام الخلية؛ تشتمل على العوامل المتضمنة لمجموعة ‎«JS‏ عوامل متلفة لانسجة الورم؛ عوامل كبس؛ مثبطات ميكروتيوبولين ومثبطات إنزيم توبوأيزوميريز.
‏الأمثلة للعوامل التي تعمل على قتل الخلية تتضمن؛ ولكن هذا ليس حكراً ‎TO‏ تيرابازيمين؛ سيرتينيف؛ كاسيكتين؛ إسيفوسفاميد؛ تاسونرمين؛ لونيدامين» كاربوبلاتين؛ ‎VAAN‏
م الترتيامين؛ برنيموستين؛ ثنائي بروسوديولكيتول؛ رانيموستين؛ فويتموستين:؛ نيدابلاتين» أوكساليبلاتين؛ تيموزولوميد؛ هبتابلاتين؛ إستراميوستين؛ أمبروسولفان توسيلات ‎dimprosulfan tosilate‏ تروسفاميد ‎dtrofosfamide‏ نيموستين 0100151106 ثنائي بروسيديم كلوريد ‎chloride‏ تصدنل1م01508؛ بيوميتيبا 0168م لوبابلاتين ‎dobaplatin‏ ساتر ابلاتين ‎csatraplatin ©‏ بروفيرميسين ‎cprofiromycin‏ سيسباحتين ‎«cisplatin‏ أيروفولفين ‎cirofulven‏ ‏ديكسيفوسفاميد ‎cdexifosfamide‏ سيس أمين ثنائي كلورو (7- مثيل بيريدين) بلاتين ‎«cis-aminedichloro(2-methylpyridine) platinum‏ بنزيل جوانين ‎«benzylguanine‏ ‏جلوفوسفاميد ‎«GPX100 «glufosfamide‏ (ترانس»؛ ترانس» ترانس)- مكرر ثنائي- ميو - (هكسان-١‏ 6+- ثنائي أمين)- ميو- [ثنائي أمين- بلاتين ‎(I)‏ مكرر ثنائي إثنائي أمين ‎٠‏ (كلورو) بلاتين ‎(IT)‏ رباعي كلوريد؛ ثنائي أريزيدينيل سبيرمين؛ ثلاثي أكسيد الزرنيخ ‎(trans, trans,trans)-bis-mu-(hexane-1,6-diamine)-mu-[{diamine-platinun(lI)] bis]‏ ‎diamine( chloro )platinum (II)] tetrachloride, diarizidinylspermine arsenic trioxide‏ ‎ja cL df) -١‏ أمينو- ‎-٠١‏ هيدروكسي أحد عشر) ‎-١7 ١ «1-(11dodecy lamino-1 0- hydroxyundecy 1)‏ ثنائي مثيل زانثين ‎-dime‏ 7 ,3 ‎Ixan thine ٠‏ بطاعد”؛ زوروبيسين ‎«zorubicin‏ إيداروبيسين ‎cidarubicin‏ بيس أنثترين ‎<bisantrene‏ ميتوكسانترون 00110*8070(26» بيراربيسين ‎¢pirarubicin‏ بينافيد ‎«pinafide‏ ‏فالروبيسين ‎cvalrubicin‏ أمروبيسين ‎camrubicin‏ أنتينيربلاستون ‎—'Y cantineoplaston‏ ثاني أمين- = مورفولينو- ‎VY‏ دايوكسو- ‎-٠١‏ هيدروكسي كارمينو مايسين ‎3'-deamino3'-morpholino-13 -deoxo -10- hydroxycarminomycin, annamycin‏ ‎٠‏ إناميسين» جالاروبيسين ‎cgalarubicin‏ إالينافيد ‎«elinafide‏ 1181110755 و 4 - ثتائي ميثوكسي- ‎=F‏ دي أمين- ‎=F‏ أزيريدنيل- 4- مثيل سلفونيل- دانوروبيسين ‎4-deme thoxy - 3-de amino - 3- aziridinyl-4- methy lsulphonyldaunorubicin.‏ أمثلة لمشبطات ميكروتيوبلين ‎microtubulin‏ تضمن باكليتاكسيل ‎«paclitaxel‏ ‏فيندسين سلفات ‎—vindesine sulfate‏ 7 4 ثنائي هيدرو ‎4-didehydro‏ '3- 4 - ثاني ‎~'A —4'-deoxy oS 5 Yo‏ _نورفينكامليكوبلاستين ‎«—8'-norvincaleukoblastine‏ دوكيتاكسول نا
ان ‎cdocetaxol‏ ريزوكسين ‎crhizoxin‏ دولاستاتين ‎edolastatin‏ ميفوبولين أيزوإيشانوات ‎«mivobulin isethionate‏ أوريستاتين كيمادوتين ‎cemadotin‏ ممتتفاونسسة ‎«RPR109881‏ ‏6 فين فلونين ‎ccryptophycin (ald sin S cvinfiunine‏ تل &« ف %— خامس فلورو- ‎ON‏ (7- فلورو- ؛- ميثوكسي فنيل) بنزين سلفونامين؛ فينبلاستين لا ‎(Jl ©‏ لا ‎JBN‏ مثيل- ,1آ- مثيل- ‎-L‏ فالايل- ,آ- فالايل- 17- مثيل- ,آ- فالايل- آ- بروليل- .آ- برولين- 71- بيوتيل أميد ‎6-pentafiuoro-N-(3-fiuoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide,‏ 2,3,4,5 ‎anhydrovinblastineN,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-‏ ‎proline- t-buty lamide, TDX258, and BMS188797.‏ و بعض أمثلة مثبطات إنزيم توبوايزومريز ‎topoisomerase‏ تكون توبوتيكان ‎topotecan‏ هيكابتامين ‎chycaptamine‏ إيرينوتيكان ‎«irinotecan‏ روبيتيكان ‎crubitecan‏ ‎-١‏ إيثوكسي بروبيونيل- "؛ ؛'- 0— إكسو- بنزيليدين- كارتروسين ‎-ethoxypropionyl- 3' ,4- O -exo -benzylidene —chartreusin‏ 6 4- ميثوكسي- 7 ‎-N‏ ثنائي مثيل- 0 نيتروبيازولو [؛ ‎=o ef‏ 16] أكريدين- ‎-١‏ ‎(6H) ١٠‏ بروبان أمين ‎9-methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-k1] acridine-2-( 6H)propanamine‏ ‎-١‏ أمين- 4- إثيل- #- فلورو- 7 ‎SY‏ ثنائي ‎oa‏ 9- هيدروكسي- 4- مثيل- 8 121- بنزو [دي] بيرانو ‎[Vb ::4 OY]‏ إندوليزينو ‎bY OV]‏ كينولين- ‎١١ ٠0‏ ‎«(15H 9H)‏ دايون ‎1-amino-9-ethyl-3-fiuoro-2,3dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de ٠‏ ‎7]indolizino{2b ]quinoline-10,13(9H,15H)dione‏ ,ط: 4 !3 إمصة رو[ لورتوتيكان ‎-١ dlurtotecan‏ [7- (أيزوبروبيل أمين) إثيل]- )208( كامبتوثيسين ‎7-[2-(N-isopropylamino)ethyl}-(20S)camptothecin, BNP1350,BNPI1100,‏ ‎BN80915, BN80942‏ ‎VIAN‏
إيتوبوسيد فوسفات ‎etoposide phosphate‏ تينبوسيد ‎cteniposide‏ سوبوزوكسان 6«ة<000120» ‎—'Y‏ ثنائي مثيل أمين- = ديوكسي- إيتوبوسيد ‎2'-dimethylamino-2"-‏ ‎GL «deoxy-etoposide‏ نك آ<- [7- (ثنائي مثيل أمين) إثيل]- 9- هيدروكسي- © 7- ثنائي مثيل- 65- بيريدو [©؛ 4 - ‎fb‏ كاربازول- ‎-١‏ كربوكسياميد؛ أسولاكرين ‎N -[2(dimethyl amino )ethyl ]-9-hydroxy -5,6-dimethyl-6H -pyrido [4,3-b ©‏ ,1331 ‎]Jcarbazole-1-carboxamide , asulacrine‏ ‎ad)‏ © له همه 54)- 4- ]¥= ‎=N]‏ [7- (ثنائي مثيل أمين) إثيل]- ‎=N‏ مثيل أمين] إثيل]- ‎=o‏ ]= هيدروكسي- ‏ #- ثنائي ميثركسي فئيل]- ف في ‎A‏ حو 4- هكسو هيدروفيورو ‎(VTE OY)‏ نافثو ‎(dF CY)‏ #- ثنائي أوكسول- 7- ون ‎(5a, 5aB, 8aa, 9b )-9-[2-[N -[2-( dimethylamino )ethyl]-N -methylamino] ethyl Ye‏ ‎1-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5-2,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4":6,‏ ‎T)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-one,‏ ‎١"‏ 7< (مثيل ثنائي أوكسي)- ‎m0‏ مثيل- ‎-١‏ هيدروكسي- ‎TA‏ ميثوكسي بنزو ‎le]‏ فين ‎capi‏ 7 4- مكرر ثنائي [("- أمين مثيل) أمين] بنزو ‎[a]‏ أيزوجينولين- ‎ee‏ )= ‎٠‏ دايون ‎2,3-(methylenedioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]-phenanthridinium,‏ ‎6,9-bis[(2-aminoethyl) amino Jbenzo[g]isoguinoline -5,10-dione,‏ 0 (©- أمين بروبيل أمين)- 7؛ ‎-٠١‏ ثنائي هيدروكسي- 7- (7- هيدروكسي إثيل أمين مثيل)- 611- بيرازولو [4 0 ‎-١‏ دي] أكريدين- = ون ‎-(3-amino propylamino) -7,10 - dihydroxy-2- (2- hydroxyethylaminomethyl)-6H | ٠‏ 5 ‎-pyrazolo[ 4,5,1-de Jacridin-6-one,‏ ‎-١[1 N‏ [7- (ثنائي إثيل أمين) إثيل أمين]- = ميثوكسي- 4- أوكسو- ‎“OH‏ ‏ل ‎N-[1-[2(diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-0x0-9H-thioxanthen-4-‏ ‎ylmethyl]formamide Yo‏ 161 ا
الا 2 fia ‏(ثنائي مثيل أمينو) إثيل) اكريدين- ؛ - كربوكساميد؛ 7- [[7- (شائي‎ -7( -N ‏كينولين- 7- ونء ودايمسنا‎ fo -١ oY] ‏هيدروكسي- 711- اندينو‎ =F [oud ‏أمين) إثيل]‎
N-(2(dimethylamino)ethyl)acridine-4-carboxamide,6-[[2(dimethylamino) ethyl]amino ]-3-hydroxy-7H-indeno(2,1-c] quinolin-7-one, and dimesna. ‏وكذلك‎ DNA ‏"العوامل المضادة لتكاثر الخلية" تضم مضاد متلق و‎ 0 03139, ODN698, RVASKRAS, (Jie ‏الخاصة بها‎ oligonucleotides ‏أوليجونيكلوتيدات‎ ‎cenocitabine ‏مثل إينوسيتابين‎ (slid) ‏ومضادات الأيض‎ INX3001 ‏و‎ 1 ‏دوكسي فلوريدين‎ «pentostatin ‏بنتوستاتين‎ ctegafur ‏تيجانور‎ ccarmofur ‏كارموفور‎ ‏فلوداربين عصنطة:ه500؛ كابيسيتابين‎ ctrimetrexate ‏عصنةن0005؛ ثلاثي متركسات‎ «cytarabine ocfosfate ‏سيتارابين أوكفوسفات‎ cgalocitabine ‏جالوسيتابين‎ capecitabine ٠ craltitrexed ‏التيتركسيد‎ fosteabine sodium hydrate ‏فوستيابين صوديوم هيدرات‎ ‏دى سيتابين‎ + tiazofurin ‏تيازوفيورين‎ cemitefur ‏إميتيفور‎ cpaltitrexid ‏بلتيرتريكسيد‎ ‎nelzarabine ‏ء نيلزارابين‎ pemetrexed ‏؛ بيمتركسيد‎ nolatrexed ‏نولاتركسيد‎ decitabine ‏فلورو‎ ~'Y ¢ 2'-deoxy2-me thylidenecytidine ‏ميثيليدين سيتيدين‎ —'Y ‏دى أكس-‎ - ٠؛‎ —0] =N 2 -fi uoromethylene -2'deoxycytidine ‏مثلين- ؟١- دى أوكسي سيتيدين‎ Vo (7؛ 7< ثنائي هيدرو - بنزوفيوريل) سلفونيل]- 17 ‎oF)‏ ؛ - ثنائي كلورو فنيل) يوريا ‎N'(3,4-dichlorophenyl)urea,‏ -[1 لإصمطل1(0 ‎N -[ 5 -) 2,3-dihydro-benzofury‏ ‎-1-N‏ [4- دى أوكسي- 4- ‎(EB) 71 -7 -N]‏ « ؛- ‎—(B)‏ رباعي ديسا ثنائي إينويل] جلايسيل أمين]- .آ- جليسرو- 8- ,1- مانو- هبتوبيرانوسيل] أدينين؛ أبليدين؛ ‎٠‏ إتيناسيدين؛ تروكساسيتابين» 4- [1- أمين- 4- أوكسو- 04 05 لا ‎A‏ رباعي هيدرو- 311- بيراميدينو ‎OV] [b - 4 co]‏ ؛] ثيازين- 76- يل- (5)- إثيل]- د ‎=o‏ ‏ثيونويل- .آ- حمض جلوتاميك؛ أمين برتين؛ *©- فلوريوراسيل؛ ألائنوسين» ‎-١١‏ أسيتيل- 4- (كاربامويل أوكسي مثيل)- ؛- فورميل- = ميثوكسي- ‎VE‏ أوكسا- ‎-١١ ١‏ ثنائي أزا رباعي حلقي ‎ia) EY)‏ صفر)- رباعي ديسا- 7 4 +- ثلاثي إين- ‎YO‏ 4+- يل- إستر حمض خليك؛ نا
م ‎N6-[4-deoxy-4-[N2-[2(E),4(E) tetradecadienoyl ]glycy lamino]-L-glycero-B-L-‏ ‎mannoheptopyr anos y 1] adenine, a plidine, ecteinascidin, troxacitabine, 4-[2-‏ ‎amino-4-ox0-4,6,7 ,8-tetrahydro-3Hpyrimidino[ 5,4b ][1,4 ]Jthiazin-6-y [-(S)-ethyl‏ ‎]-2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5 - fiurouracil, alanosine, 65 11-‏ ‎acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4formyl-6-methoxy-14oxa-1,11-diazatetracyclo( °‏ ‎1.0.0)-tetradeca -2,4,6-trien9-yl acetic acid ester‏ .7.4 سواين سوانين ‎<swainsonine‏ لوميتركسول ‎Jometrexol‏ دكسر ازوكسان ‎«dexrazoxane‏ ‏ميثيونيناز ‎~'Y methioninase‏ سيانو - ؟'- ديوكسي- [<4- بالميتويل- ‎=D -8 -١‏ أرابينو فيورانوسيل سيتوسين ‎٠‏ ,إعصتومان ‎2'-cyano- 2'-deoxy- N 4-palmitoyl-1- B — D-arabino furanosyl‏ و 7- أمين بيريدين.- 7- كربوكسالدهيد ثيوسيميكاربازون ‎3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone.‏ "مضادات التكاثر للخلية" تضمن كذلك الأجسام المضادة الأحادية للمستعمرة لعوامل النمو بخلاف تلك المذكورة تحت مسمى ‎Gl lade!‏ بناء الأوعية" ‎dota‏ تراستوزوماب ‎٠‏ طمصتدتناعة؛ وجينات ‎date‏ للورم؛ ‎(Ally ps3 Jie‏ يمكن توصيلها عن طريق دمج الجين مع فيروس ‎BU‏ (إنظر 6,069,134 ‎Pat.
No.‏ .17.5). "مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ المختزل" تعود على مثبطات ؟- هيدروكسي- ؟- مثيل ‎3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Ji tsa‏ كإنزيم مختزل. المركبات التي لديها القدرة على تثبيط فعالية إنزيم ‎HMG-CoA‏ المختزل يمكن التعرف عليها بسهولة باستخدام ‎Yo‏ وسائل المعايرة المعروفة. ‎Sha‏ إنظر تجارب المعايرة المذكورة في 4,231,938 .110 ‎US.‏ ‎Pat. |‏ عند العمود + و 84/02131 ‎(WO‏ عند صفحات ‎٠‏ ؟- ‎JY‏ مصطلح "مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ المختزل" له نفس المعنى الخاص بالمشبطات الخاصة بانزيم ‎HMG-CoA‏ ‏المختزل. ‏أمثلة مثبطات ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ التي قد تستخدم تضم لكن لا تقتصر على ‎Yo‏ اللوفاستاتين ‎VIAN‏ lovastatin (MEVACOR®); see U.S. Pat. Nos. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039), simvastatin (ZOCOR®; see U.S. Pat. Nos. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®; see US Pat. Nos. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 and 5,180,589), fiuvastatin (LESCOL®; see U.S. Pat. Nos. 5,354,772; 4.911, 165; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356, 896), atorvastatin © (LIPITOR®; see U.S. Pat. Nos. 5,273, 995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952) and cerivastatin (also known as rivastatin and BAYCHOL®; see U.S. Pat. No. 5,177,080). الصيغ التركيبية لمثبطات الريداكتيز ‎HMG-CoA‏ والاضافة التي قد تستخدم في الطرق ‎٠‏ - الحالية يتم وصفها في صفحة ‎AY‏ التي تخص ‎"ML Yalpani‏ عقارات خفض الكوليسترول ‎"Cholesterol‏ الكيميائي والصناعة؛ صفحات 85> ‎Ad‏ )0 فبراير 1997( و ‎US. Pat.‏ ‎Nos. 4,782,084‏ و 4,885,314. عبارة عن مثبط ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ كما إستخدمت هنا تضم كل اللاكتون ‎lactone‏ المقبول صيدلياً وأشكال حمض- مفتوح ‎SY)‏ عندما تفتح حلقة اللاكتون ‎lactone‏ لتكوين الحمض الحر) بالاضافة لأشكال الملح والاستر ‎salt and‏ ‎ester ٠‏ لهذه المركبات التي لها نشاط تثبيطي لريداكتيز ‎(HMG-CoA‏ وكذلك إستخدام نلك الاملاح؛ والاسترات؛ الحمض المفتوح وأشكال اللاكتون توجد ضمن مجال هذا الاختراع. شرح جزء اللاكتون وصورة الحمض- المفتوح المناظر له يتم توضيحه في الاشكال ‎0. .11 ‏التركيبية 1 و‎
I continued
Cr
OH
0
Ona Aid ‎VIAN
Ce. —
وفي مثبطات ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ حيث يتواجد الحمض- المفتوح والملح
والاستر يفضل تكوينهم من الحمض- المفتوح؛ وكل تلك الأشكال توجد ضمن معنى
عبارة مثبط ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ كما إستخدمت هنا. يفضل؛ أن يختار مثبط ريداكتيز
‎HMG-CoA ©‏ من للوفاساتين ‎lovastatin‏ والسيمفاستاتين ‎simvastatin‏ والافضل
‏السيفاستاتين ‎simvastatin‏ هنا عيارة "أملاح مقبولة صيدلياً" بالنسبة ‎La Ad‏ ريداكتيز
‎HMG-CoA‏ ستعني أملاح غير- سامة من المركبات المستخدمة في هذا الاختراع التي
‎ant‏ عامة عن طريق ‎Jol‏ الحمض الحر مع قاعدة عضوية وغير عضوية مناسبة؛
‏بصفة خاصة تلك المتكونة من كاتيونات ‎cations‏ مثل الصوديوم ‎csodium‏ البوتاسيوم
‎potassium | ٠‏ الالومنيوم ‎aluminum‏ الكالسيوم ,تصدعلة»_الليثيوم ‎lithium‏ الماغنسيوم
‎magnesium‏ الزنك ‎zine‏ ورابع مثيل الامونيوم ‎ctetramethylammonium‏ بالاضافة إلى
‏تلك الاملاح المكونة من الامينات ‎amines‏ مثل الامونيا ‎ammonia‏ إثيلين ثتائي الامين
‎lysine ‏ليسين‎ (N-methylglucamine ‏مثيل جلوكامين عادي‎ -1<7 cethylenediamine
‏أرجينين ‎carginine‏ أورنيثين ‎comithine‏ كولين ‎ON choline‏ 27 ثاني بنزيل إثيلين ثاني
‎١٠‏ أمين مصتصملةع160 رطا الإعدص015- لا آل كلور بروكايين ‎chloroprocaine‏ ؛ ثاني إيثانول
‏أمين ‎«diethanolamine‏ بروكايين ‎«procaine‏ «- بنزيل فين إثيل الامين ‎N-‏
‎-١ » benzylphenethylamine‏ بارا- كلورو بتزيل- ؟- بيروليدين- )"= يل- ميل
‏بنزيميدازول ‎I-p-chlorobenzyl- 2-pyrrolidine-I'- yl-methy benzimidazole‏ ثاني إثيل
‏الامين ‎«diethylamine‏ بيبرازين ‎piperazine‏ ومكرر ثلاثي (هيدروكسي مثيل) أمين
‎٠‏ الميثان ‎Ltris(hydroxymethyl) aminomethane‏ الأمثلة الأخرى لصور ملح مثبطات
‏ريداكتيز ‎HMG-CoA‏ قد تضم؛ لكن لا تقتصر على؛ الخلات؛ بنزين سلفونات؛ بنزواتء
‏بيكربونات؛ بيسلفات؛ بيترتارات؛ بورات؛ بروميد؛ أديبات الكالسيوم؛ كامسيلات؛
‏كربونات؛ كلوريد؛ كلافيولانات؛ سيترات؛ ثاني هيدروكلوريك؛ إديتات؛ إديسيلات؛
‏إستولات؛ فيومارات؛ جلوسبتات؛ جلوكونات؛ جلوتامات؛ جليكوليل أرسائيلات؛ هكسيل
‎TO‏ _يريزورسينات؛ هيدرابامين؛ هيدروبروميد؛ هيدروكلوريد؛ هيدروكسي نافثوات؛ يوديد؛ ‎VIAN‏
‎oy —‏ - أيزوثيونات؛ لاكتات؛ لاكتوبيونات؛ لاورات؛ مالات؛ مالييات؛ مانديلات؛ ميسيلات؛ مثيل سلفات؛ ميوكات؛ مابسيلات؛ نيترات؛ أولييات؛ أوكسالات؛ باموات؛ بالميتات؛ ‎clits fil‏ فوسفات؛ ثاني فوسفات؛ بولي جالاكتورونات؛ ساليسيلات» ستيارات؛ خلات ‎fal‏ ‏سكسينات؛» تانات؛ ترترات؛ تيوكلات؛ توسيلات؛ ثالث إيثوديد وفاليرات ‎acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, 5‏ ‎bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate,‏ ‎dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate fumarate, gluceptate, gluconate,‏ ‎glutamate, glycollylarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide,‏ ‎hydrochloride, hydroxynapthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate,‏ ‎laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylsulfate, mucate, \‏ ‎napsylate, nitrate, oleate, oxalate, pamaote, palmitate, panthothenate,‏ ‎phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, subacetate,‏ ‎succinate, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodide, and valerate.‏ مشتقات الاستر لمركبات مثبط الريداكتيز ‎HMG-CoA‏ قد تعمل كعقارات أولية ‎(A ٠‏ عندما تمتص داخل تيار الدم لحيوان ذو الدم- الحارء قد تنشطر في هذه الحالة لتطلق الدواء وتسمح للدواء بأن يعطي كفاءة دوائية محسنة. عبارة 'مثبط ناقل بروتين- البرينيل ‎"Prenyl-protein‏ تشير إلى مركب يشبط أي واحد أو أي إتحاد من إنتزيمات ناقل بروتين- البرينيل ‎Prenyl-protein‏ متضمنة ناقل بروتين» الفارنيسيل ‎(FPTase)‏ ناقل بروتئين جيرانيل- جير انيل ‎geranylgeranyl-protein‏ ‎oe ٠‏ النوع ‎<I (GGPTase-D)‏ وناقل بروتين جيرانيل جيرانيل من النوع ‎II (GGPTase-II‏ يسمى ‎AB Rab GGPTase) Lind‏ مركبات تثبيط ناقل بروتين- البرينيل تضم (+)- = [أمين (؛- كلورو فنيل) ‎-١(‏ مثيل- 111- إيميدازول-*- يل) مثيل]- 4- (- كلورو فنيل)- ‎-١‏ مثيل- 7- (111)- كيولينوليثون ‎(+)-6-[amino(4-chlorophenyl)(I-methylIH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-‏ ‎chlorophenyl)-I-methyl-2 (IH)-quinolinone, Yo‏ ‎VIAN‏
الام ‎oud] =1 -)-(‏ )¢— كلورو فنيل) ‎-١(‏ مثيل- 111- إيميدازول- ‎m0‏ يل) مثيل]- ؛- (*- كلورو فنيل)- )= مثيل- 7- ‎~(1H)‏ كيولينون ‎(-)-6-[amino(4-chlorophenyl)(I-methyllH-imidazol-5-yl)methyl]4-(3-‏ ‎chlorophenyl)-I-methyl-2 (IH)-quinolinone,‏ ‎٠‏ (+)- 1 لأمين )555-8 فنيل) ‎-١(‏ مثيل- 117- إيميدازول-*- يل) مثيل]- ؛- (*- كلورو فنيل)- ‎-١‏ مثيل- ؟- (111)- كيونولينون ‎(+)-6-[amino(4-chlorophenyl)(1-methy!]-IH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-‏ ‎chlorophenyl)lme th yl- 2-(1 H) —quinolinone,‏ 0-— (5)- بيوتيل عادي- ‎-١‏ (7؛ *- ثاني مثيل فنيل)- ؛- ‎-١[‏ 3 - سيانو بنزيل)- ‎٠‏ #- إيميدازوليل مثيل]- ؟- بيبرازينون ‎5(S)-n-butyl-1-(2,3-dimethylphenyl)-4-[1-(4-cyanabenzyl)-5-‏ ‎imidazolylmethyl]-2-piperazinone,‏ ‎=F) -١ -)5(‏ كلورو فنيل)- ؛- ‎-١[‏ (؛- سيانو بنزيل)- ‎m0‏ إيميدازوليل مثيل]- ‎-٠‏ [7- (إيثان سلفونيل) مثيل)- ‎-١‏ بيبرازينون ‎(S)-1-(3-chlorophenyl)4- [1- ( 4- cyanabenzyl) -5 -imidazolylme thyl] -5 - ]2- Vo‏ ‎(ethanesulfonyl)methyl)-2-piperazinone,‏ ‏© )5( بيوتيل عادي- ‎-١‏ (7- مثيل فنيل)- ؛- ‎-١[‏ (؟- سيانو بنزيل)- 0 إيميدازوليل مثيل]- 7- بيبرازينون ‎5(S)-n-Butyl-1-(2methylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]‏ ‎piperazinone, Yo‏ ‎-F) -١‏ كلورو فنيل)؛- ‎-١[‏ (؛- سيانو بنزيل)- ؟- مثيل- 0— إيميدازوليل مثيل]- ‎—Y‏ بيبرازينون ‎1-(3-chlorophenyl)-4-[1-( 4-cyanobenzyl)2- me thyl-5 - imidazoly Imethy 1]-‏ ‎2-piperazinone,‏ ‏5 | ١-(”ء‏ ؟- ثاني فنيل إثيل)- *- ‎-١( -N]‏ (؛- سيانو بنزيل)- 111- إيميدازول- ‎VAAN‏
‎ov —‏ — ‎<٠‏ يل إثيل) كربامويل] بيبريدين ‎1-(2,2diphenylethy1)-3-[N-(1 -(4-cyanobenzy!)-IH-imidazol-5-‏ ‎ylethyl)carbamoyl]piperidine,‏ ‏؛- ‎m0)‏ [؛- هيدروكسي مثيل- ؛- (؛- كلورو بيريدين- 7- يل مثيل)- بيبريدين - ‎-١ ©‏ يل مثيل)- ؟- مثيل إيميدازول- ‎-١‏ يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{5-[4-Hydroxymethyl-4( 4-chloropyridin -2- ylmethyl)-piperidine-l-y Imethyl‏ ‎methy limidazol-l-y Imethy I} benzonitrile,‏ 1-2 ؛- ‎—o}‏ [؛- هيدروكسي مثيل- ؛- (*- كلورو بنزيل)- بيبريدين- ‎-١‏ يل مثيل]- "- مثيل إيميدازول- ‎-١‏ يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{5-[4-hydroxymethyl-4-(3 -chlorobenzyl)-piperidine-l-ylmethyl-2- \‏ ‎methylimidazol-1- y Imethy I}benzonitrile,‏ ؛- (- 1؛- (7- أوكسو- ‎2H‏ بيريدين- ‎-١‏ يل) بنزيل]- 311- إيميدازول- ؛- يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{3-[4-(2-0x0-2H-pyridin-l-yl)benzyl]-3 H-imidazol-4-ylmethyl} benzonitrile,‏ ‎ov) -4 ١٠‏ 1؛- (7- أوكسو- ‎[YO] 2H‏ بيبيريدين- 0'— يل مثيل]- ‎3H‏ ‏إيميدازول- 4 - يل مثيل) بنزونيتريل ‎4-{3-[4-(5-chloro-2-ox0-2H-{1,2']bipyridin-5 "-ylmethy!]3H-imidazol-4-‏ ‎ylmethyl} benzonitrile,‏ ؟- ‎SY]‏ (7- أوكسو- ‎١٠‏ 7- ثاني هيدروبيريدين- ؟- يل مثيل)- 311- إيميدازول- ‎Ye‏ ؛؟- يل ‎{dhe‏ بنزونيتريل ‎4-{3-[4-(2-0x0-2H[1,2' ]bipyridin -5'-ylmethyl] -3H -imidazol-4-ylmethyl}‏ ‎benzonitrile,‏ ‏؛- [©- ‎=X)‏ أوكسو- ‎-١‏ فنيل- ‎YO‏ ثاني هيدروبيريدين- 4- يل مثيل)- ‎3H‏ ‏إيميدازول- 4< يل مثيل) بنزونيتريل ‎1,2-dihydrop yridin - 4-ylmethyl) -3 H - imid azo 1- 4- Yo‏ -الإدعطع-2-0*0-1)-3]-4 احا
— ‏سام‎ ‎ylmethyl ( 0660201116, ‏ثاني ميثانو-‎ YT OY :٠١ 56 -1711 -511 - ‏أوكسو‎ YE - ‏هيدرو‎ EY OA = ‏ثاني أوكسا أزا حلقي- نوناديسين-‎ ]4 OY 0] fe ‏إيميدازو [» ؛-‎ 1H ‏كربونيتريل‎ ‎18,19-dihydro-19-ox0-SH,17H-6, 10: 12,16 -dimetheno -1H -imidazo[4,3- 0 c][1,11,4]dioxaazacyclo-nonadecine-9-carbonitrile, =VE 17 ‏إيثانو-‎ -7١ OA SSH ‏أوكسو-‎ -١9 ‏ثاني هيدرو-‎ -٠١ 1١ -)( ‏أوكسا‎ DY 5 7 OF [=f oF] ‏إيميدازو‎ [d] ‏ميثانو- 2211- بنزو‎ -٠١ © ‏إيثانو-‎ ‏ثالث أزا- أوكتاديسين- 4- كربونيتريل‎ (:t)-19,20-Dihydro -19 -oxo -5H -18 ,21-ethano-12, 14-etheno- 6, 10metheno- ٠١ 22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecine-9-carbonitrile, 7:٠٠ ‏إيثانو- ت‎ YY OA -1711 SH ‏أوكسو-‎ -١9 - ‏ثاني هيدرو‎ -٠١ 4 ‏أوكسا ثالث أزا‎ [VE OY A A] [hf oY] ‏ثاني ميثانو- 2211- إيميدازو‎ - ‏إيكوسين حلقي- 1- كربونيتريل‎ 19,20-dihydro-19-ox0-SH,17H-18,21-ethano-6,10: 12,16-dimetheno-22H - Vo imidazo[3,4h ][1,8,11,14 Joxatriazacycloeicosine-9-carbonitrile, ‏إيثانو-‎ -7١ OA 5H - ‏أوكسو‎ -٠9 ‏مثيل-‎ =F - ‏هيدرو‎ JB Ye ٠14 (2) ‏و‎ ‎A OT ‏إيميدائر ات كل‎ [da] ‏بنزى‎ 22H ‏ميثانو-‎ -٠١ mld SVE AY ‏أوكسا- ثالث أزا أوكتاديسين حلقي- 4- كربونيتريل‎ ]١" (+)19,20-Dihydro-3-methyl-19-ox0-5H-18,21-ethano-12,14etheno-6,10-metheno- Yo 22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazacyclooctadecine-9-carbonitrile. ‏قد توجد أمظة أخرى من مثبطات ناقل برينيل- بروتين- في الاصدارات‎ ‏والبراءات التالية:‎
WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, U.S. Pat. Nos. 5,420,245, 5,523,430, Yo ‏احا‎
- 006 — 5,532,359, 5,510,510,5,589,485,5,602,098, European Pat. Publ. 0 618 221,
European Pat. Publ. 0 675 112, European Pat. Publ. 0 604181, European Pat.
Publ. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95111917, WO 95/12612,
WO 95112572, WO 95/10514, U.S. Pat. No. 5,661,152, WO 95110515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO © 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/2461 1, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S. Pat. No. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850,
WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96131501, WO 97/00252, WO | ٠ 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, and U.S.
Pat. No. 5,532,359. For an example of the role of a prenyl-protein transferase inhibitor on angiogenesis see European J. of Cancer, Vol. 35, No.9, pp. 1394- 1401 (1999). Vo cabacavir ‏أباكافير‎ amprenavir ‏تضمر أمبرينافير‎ HIV ‏أمثلة مثبطات بروتياز‎ 061108-71: ‏نيلفينافير‎ indinavir ‏اندينافير‎ (DMP-450 «CGP-61755 «CGP-73547
AG <ABT-378 «saquinavir ‏سأكوينافير‎ «ritonavir ‏ريتونافير‎ (tipranavir ‏تيبرانافير‎ ‏العكسي تضمن‎ transcriptase ‏أمثلة مثبطات الترانسكريبتاز‎ BMS-232,632 5 1776 ‏لاميفودين‎ HB 7097 «GS-840 «efavirenz ‏أ ديلافيريدين ع0612”100»؛ إفافيرنيز‎ .ddl ‏و‎ 110 3TC (AZT ‏نيفيرابين‎ lamivudine chan ‏"مثبطات تكوين الأوعية' تشير إلى مركبات تثبيط تكوين أوعية دموية‎ ‏تكوين الاوعية ؛ لكن لا تقتصر على؛ مثبطات‎ AR ‏وإهمال ميكانيكية التفاعل. تضم‎
Fit-l ‏مثبطات مستقبلات تيروسين كيناز‎ Jie tyrosine kinase ‏تيروسين كيناز‎ ‏النمو المشتقة من البشرة؛‎ Jal se clade Flk-UKDR (VEGFR20) ‏و‎ (VEGFRI) Yo
YUAN
- oY — ‏في المادة‎ Jame log) MMP ‏الخلايا الليفية أو الصفائح الدموية؛ مثبطات‎ - ‏؛ انترليوكين‎ interferon-cc ‏أنترفيرون- الفا‎ cintegrin ‏الأساسية)؛ مجمعات الانتجرين‎ ‏مثبطات‎ 000580 polysulfate ‏سلفات بنتوسان‎ Ja dnterleukin-12 VY ‏متضمنة_مضادات_الالتهاب غير السترويدية‎ cyclooxygenase dla ‏أوكسيجيناز‎ ‏بالاضافة لمشبطات‎ ibuprofen ‏وايبوبروفين‎ aspirin ‏الاسبرين‎ (Fe (NSAIDS) 0 ‏وروفيكوكسيب‎ celecoxib ‏سيلكوكسيب‎ Jia = ‏الاوكسجيناز الحلقي المختارة-‎ (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); INCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch.
Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS
Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol.
Endocrinol, Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, ‏.م‎ 105 (1997); ٠٠
Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol
Med., Vol. 2, ‏م‎ 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999), carboxyamidotriazole, combretastatin A-4, squalamine, 6 -0 -chloro ace ty I- carbon y 1) - fumagillol, thalidomide, angiostatin, troponin-1, angiotensin II antagonists (see Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), and ١ antibodies to VEGF. (see, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993). ‏أمثلة أخرى لمثبطات تكوين الأوعية تضم؛ لكن دون تحديد إلى؛ الاندوستاتين‎ - 4 ‏ميثوكسي-‎ - © 131862 cranpirnase ‏راينيرناز‎ cukrain ‏اليوكراين‎ ¢ endostation [oY] ‏مثيل- *- (©- مثيل- ؟- بيوتنيل) أوكسيرائيل]- )= أوكسيرائيل‎ 21٠ ‏أوكت- +>- يل (كلورو أسيتيل) كربامات‎ 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[ 2,5]0ct- 6 -yl( chlo ro ace tyl )carbamate, =f) -4 ‏[[؛ *- ثاني كلورو-‎ -١ ‏أمين-‎ —0 cacetyldinanaline ‏ثاني نانالين‎ Jed ‏تريازول- 4 - كربوكساميد‎ YY OO 1H ‏كلورو بنزيل) فنيل] مثيل]-‎ Yo ‏نحا‎
‎av —‏ — ‎chloro benzoy )pheny 1 Jme thy 1 ]-1H -1,2,3 - triazole-4carboxamide,CM101,‏ سكوالامين ‎¢squalamine‏ كومبراتاستاثين ‎(NX31838 RPI14610 ccombretastatin‏ فوسفات مانوبنتاز سلفات ‎«sulfated mannopentaose phosphate‏ ا ‎-١7‏ (كربونيل- مكرر ثنائي [إيمينو- ‎oN‏ مثيل- ‎of‏ 7- بيرولو كربونيل أيمينو ‎oN]‏ مثيل- 7 6- © بيرول]- كربونيل ‎[shed‏ مكرر ثنائي ‎GEE =F OV)‏ ثاني سلفونات) ‎yrrolo carbon ylimino [N - methyl-‏ م ‎carbonyl-bis[imino -N -methyl-4,2‏ )- 7,7 ‎pyrrole] carbonylimino ]-bis-(1,3-naphthalene disulfonate),‏ 4,2 ٠و‏ *- 1( ؛- ثاني مثيل بيراول- 0( مثيلين]- ‎=F‏ اندولينون ‎[[(2,4dimethy Ipyrrol-5 -y methy lene ]-2-indolinone (SU5416).‏ -3 ‎٠١‏ كما إستخدمت بأعلى؛ عبارة عن مجمعات انتجرين تشير إلى مركبات تضاد إنتقائياً. تقبط أو تعاكس إرتباط الليجاند الفسيولوجي مع أنتجرين 83»»؛ مع مركبات أخرى تضاد ‎(LEY‏ تثبط أو تعاكس إرتباط الليجاند الفسيولوجي مع 83> وبمركبات ‎cali‏ تثبط أو تعاكس نشاط الأنتجرين الخاص الذي يعبر عن الخلايا الداخلية. تشير العبارة أيضاً إلى أجسام مضادة لكل من أنتجرينات وق قز 01ا»؛ 201 ‎NO‏ 501»؛ 681» و 684». وتشير العبارة كذلك إلى أجسام مضادة لأي إتحاد من أنتجرينات 3 ‎cocvfB6 cocvPS‏ 8ق الى 201 ‎«ocSPL‏ 631 و 684. بعض الأمثلة المحددة لمثبطات تيروسين كيناز تضم 7<- (ثالث فلورو مثيل فنيل)- ‎m0‏ مثيل أيزوكسازول- ؛- كربوكساميد ‎N -( trifiluoromethylphenyl)-5- methy lisoxazol-4- carboxamide,‏ ‎Ye‏ *- [(؟؛ ؛- ثاني مثيل بيرول- 0— يل) مثيل اندنيل) اندولين- ‎—Y‏ ون ‎3-[(2,4-dimethylpyrrol-5-yhmethylidenyl) 50 indolin-2-one,‏ ‎VY‏ (اليل أمين)- ‎-١١‏ ديميثوكسي جليداناميسين ‎17-(allylamino)-17 deme thoxy geldanamycin,‏ ؛- (7- كلورو- ؛- فلورو_فنيل أمين)- ‎-١7‏ ميثوكسي- +- [3- (؛- ‎YO‏ مورفولينيل) بروبوكسيل] كيونازولين احا
‎oA —‏ - ‎-chloro — 4- fiuorophenylamino )-7 -methoxy-6-[3-( 4-morpholinyl)‏ 3( - 4 ‎propoxyl ]quinazoline,‏ ‎(ds Jaf) YF) ON‏ © 7- مكرر_ثنائي (7- ‎(eS Se‏ ؛- كيونازولين أمين ‎١ N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine, °‏ ‎BIBX1382‏ ‎dF‏ عا لاء ‎sola -١7‏ هيدرو- ‎-٠١‏ (هيدروكسي مثيل)- ‎-٠١‏ ‏هيدروكسي - 4- مثيل- ‎-١١ A‏ إيبوكسي- ‎-TH‏ ثاني إندول ‎YO]‏ اح و: ‎JY‏ ‎[k] ١٠١‏ بيرول [؛ ؛- ‎[VOTE‏ بنزوديازوسين- ‎-١‏ ون ‎hexahydro -10-(hydroxyl methyl )-10- hydroxy - 9-methyl- ٠١‏ -11,12 ,2,3,9,10 ‎9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',I'-k1 Jpyrrolo[3,4-i]{1,6]benzodiazocin-1-‏ ‎one, 511268, genistein, 511571, CEP2563,‏ ؛- ‎YF)‏ كلورو فنيل أمين)- 0 +- ثاني مثيل- 711- بيرول ]7 ‎[d =F‏ بيريميدين ميثان سلفونات ‎4-(3-chlorophenylamino)-5 ,6-dimethyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinemethane yo‏ ‎sulfonate,‏ ‏¢— (- بروم- ؛- هيدروكسي فنيل) أمين- 6؛ 7- ثاني ميثوكسي كيونازولين ‎4-(3-bromo-4hydroxyphenyl)amino-6,7 -dimethoxyquinazoline,‏ ؛- ‎TE)‏ هيدروكسي فنيل) أمين- 7 ‎-١7‏ ثاني ميثوكسي كيونازولين ٠ص ‎4-(4'hydroxyphenyl)aminO-6,7 -dimethoxyquinazoline, SU 6668, STI1S71A,‏ 7 ؛- كلورو فنيل- 4- (©- بيريديل مثيل)- ‎-١‏ فثالازينامين ‎N -4-chlorophenyl-4-( 4-pyridylmethyl)-1 phthalazinamine,‏ و ‎.EMD121974‏ ‏تستخدم المركبات الحالية ‎ad‏ بمفردها أو كمزيج مع أجسام مضادة لمستقبل ‎Yo‏ الفيبرنوجين ‎fibrinogen‏ للصفائح الدموية (ه115/111 ‎«(GP‏ مثل التيروفيبان ‎tirofiban‏ ‏ا
ا لتشيط إنبثاث الخلايا السرطانية. خلايا الورم قد تنشط الصفائح الدموية بشكل كبير عن طريق توليد التجلط (فثرين). هذا التنشيط يصاحب بانطلاق ‎VEGF‏ تحرر ‎VEGF‏ ‏يحسن الإنبثاث بزيادة التسرب (النضج) عند نقاط التصاق الأوعية الداخلية ‎(Amirkhosravi)‏ الصفائح الدموية ‎V+‏ صفحات 785- ‎(YAY‏ 1999( كذلك؛ قد © تعمل المركبات الحالية على تثبيط الانبثاث؛ بمفرده أو في مزيج مع الأجسام المضادة مآلا ‎(GP‏ أمثلة الأجسام المضادة لمستقبل الفيبروجين الأخر تضم أبسيكسيماب ‎cabeiximab‏ إبتيفاتيد ‎ceptifibatide‏ سيبرافييبان ‎csibrafiban‏ ليميفيبان ‎damifiban‏ ‏لوترافييان ‎clotrafiban‏ كروموفيبان ‎cromofiban‏ و ‎.CT50352‏ ‏إذا تم صياغتها في صورة جرعة ثابتة؛ فإن مزيج المنتجات يستخدم مركبات ‎٠‏ هذا الاختراع ضمن حدود الجرعة الموصوفة باسفل والعامل (العوامل) النشط صيدلياً الأخر ضمن المدى المقبول للجرعة. مركبات الاختراع الحالي يمكن إستخدامها بشكل متتابع مع عامل مقبول صيدلياً عندما تكون الصياغة الممزوجة غير مناسبة. عبارة "إعطاء" وما يشبهها (مثلاً 'يعطي" المركب) بالمرجعية لمركب الاختراع يعني إدخال المركب أو العقار التحضيري من المركب داخل النظام الخاص بالحيوان _ الذي بحاجة للعلاج. عندما يستخدم مركب الاختراع أو العقار التحضير في مزيج مع واحد أو أكثر من العوامل النشطة الأخرى ‎Da)‏ عامل سام للخلاياء وما شابه ذلك)؛ لفظ "إعطاء" يضم الادخال المتتابع للمركب العقار التحضيري منه والعوامل الأخرى. كما هو مستخدم هناء لفظ "تركيب" يتضمن منتج يشمل المكونات المحددة بكميات محددة بالاضافة إلى أي منتج يتم إنتاجه؛ مباشرة أو بشكل غير مباشرء من ‎Yo‏ مزيج من المكونات المعينة بالكميات المحددة. عبارة 'كمية فعالة دوائياً" كما إستخدمت هنا تعني أن كمية المركب النشط أو العامل الصيدلي الذي يسهل الاستجابة البيولوجية أو الطبية داخل الأنسجة؛ الأجهزة؛ الحيوان أو الانسان الذي يقع عليه البحث؛ الطبيب البيطري؛ الطبيب البشري أو العياديين الأخرين. ‎Yo‏ عبارة "علاج السرطان" أو 'معالجة السرطان"” تشير إلى إعطاء ثديي مريض ‎VIAN‏
.+ - بحالة سرطانية وتشير إلى التأثير الذي يخفف (يلطف) الحالة السرطائية عن طريق قتل الخلايا السرطائية؛ لكن ليعطي تثبيط لنمو و/ أو إنتشار السرطان. يتضمن الاختراع الحالي ‎Lad‏ تركيب صيدلي يفيد في علاج السرطان مشتملاً على كمية فعالة دوائياً من مركبات هذا الاختراع مع أو بدون مخففات أو حوامل © مقبولة صيدلياً. التركيبات المناسبة لهذا الاختراع تضم المحاليل المائية التي تشتمل مركبات هذا الاختراع وحوامل مقبولة صيدلياً؛ مثل المحلول الملحي؛ بمستوى أس هيدروجيني؛ ‎VLE Sa‏ يمكن إدخال المحاليل في تيار دم المريض عن طريق الحقن الموضعي. ‎Lovie‏ يعطي المركب الخاص بهذا الاختراع داخل جسم المريض؛ سيتم تحديد ‎٠‏ الجرعة اليومية عن طريق وصف الطبيب بالجرعة التي تختلف حسب سن المريض» وزن المريض وإستجابة المريض للعلاج؛ بالاضافة لحدة الأعراض المرضية على الشخص. في تطبيق تمثيلي ‎cay‏ تعطي كمية مناسبة من المركب إلى ثديي يخضع لعلاج السرطان. يحدث الإعطاء بكمية بين حوالي ‎١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم ‎Vo‏ حتى حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم ‎lags‏ يفضل بين ‎١,5‏ مجم/ كجم من وزن الجسم حتى حوالي 40 مجم/ كجم من وزن الجسم يومياً. التحليلات تم إختبار مركبات_الاختراع ‎Ja)‏ الموصوفة في الأمثلة عن طريق التحليلات الموصوفة_ بأسفل ووجد أنها تحتوي على نشاط مثبط للكيناز. وهناك ‎٠‏ تحليلات ‎AT‏ تكون معروفة في هذه البراءة ويمكن إنجازها بسهولة عن طريق ذوي الخبرة في المجال (إنظر على سبيل المثال ‎Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J.
Bioi.
Chern. 274:9116-‏ , ‎Sheu et al, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev.
Bioi.‏ ;9121 ‎Gimbrone et al., J.
Nati.
Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In‏ ;38:237-248 ‎Vitro 18:538-549). Yo‏ ‎YAN‏
‎+١ =‏ - ‎-١‏ تحليل مستقبل كيناز ‎VEGF‏ ‏يتم قياس نشاط مستقبل كيناز ‎VEGF‏ عن طريق دمج فوسفات معنون- مشع ‎Jab‏ حمض بولي جلوتاميك ‎epolyglutamic acid‏ تيروسين ‎Vit tyrosine‏ مادة أساسية (027). يتم تجمع ‎PEY‏ فوسفوريل فوق غشاء ترشيح ودمج الفوسفات 0 المعنون- المشع عن طريق حساب الومضات. المواد مستقبل كيناز ‎VEGF‏ ‏تم عمل مستعمرة من تيروسين ‎SUS‏ السائد خارج الخلايا الذي يخص ‎KDR‏ ‏البشري ‎(Terman, B.
L et al.
Oncogene (1991) vol. 6, pp. 1677-1683.) and Fit-1 0٠‏ ‎(Shibuya, M. et al.
Oncogene (1990) vol. 5, pp. 519-524)‏ في صورة بروتينات إنتشار ‏ جين جلوتاثيون 58- ترانسفيراز ‎glutathione S-‏ ‎transferase (GST)‏ سينجز ذلك عن طريق إستعمار السيتوبلازم ‎ytoplasmic‏ السائد لكيناز ‎KDR‏ في صورة إطار دمج عند الكربوكسي ‎carboxy‏ الطرفي لجين 051. ‎١5‏ _بروتينات دمج 087- كيناز الذائية الغير متحدة تم التعبير عنها في خلايا حشرة ‎Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen)‏ باستخدام عامل التعبير ‎-(pPAcG2T, Pharmingen)‏ المواد الأخرى المستخدمة وتركيباتهم تكون كما يلي: منظم التحليل: ‎٠ Ye‏ ملي مول مكرر ثلاثي أس هيدروجيني ‎١5# VE‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ © ملي مول من ‎١ DTT‏ ملي مول من ‎EDTA‏ 7250.9 تريتون ‎a 7٠١ ٠٠١ triton X‏ جليسرول 8170©:01» ‎٠١‏ مجم/ ملي لتر لكل الليوببتين ‎«leupeptin‏ البيبستاتين ‎pepstatin‏ والأبروتينين ‎aprotinin‏ و ‎١‏ ملي مول من فلوريد ‎Jia‏ مثيل سلفونيل ‎JS) phenylmethylsulfonyl fluoride‏ من سيجما). ‎Yo‏ كاشف الغسيل: احا
‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني ‎١,8 VE‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ © ملي مول من ‎١ DTT‏ ملي مول من ‎(EDTA‏ 0,+/ تريتون ‎7٠ ٠٠١ —triton X‏ _من جليسرول 1ه:©8170؛ ‎٠١‏ مجم/ ملي لتر لكل الليوببتين ‎<leupeptin‏ البيبستاتين ‎pepstatin‏ والأبروتينين ‎aprotinin‏ و ‎١‏ ملي مول من فلوريد © فنيل مثيل سلفونيل ‎-phenylmethylsulfonyl fluoride‏ منظم التحليل الغشائي: ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني ‎٠,5 VE‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎NaCl‏ © ملي مول من ‎١ DTT‏ ملي مول من ‎EDTA‏ 70.9 _تريتون ‎Yas —triton X‏ 560 _من جليسرول 81708:01» ‎fase ٠١‏ ملي لتر لكل الليوببتين ‎leupeptin ٠‏ البيبستاتين ‎pepstatin‏ والأبروتينين ‎aprotinin‏ و ‎١‏ ملي مول من فلوريد ‎uid‏ مثيل سلفونيل ‎.phenylmethylsulfonyl fluoride‏ منظم التفاعل ‎:٠١ X‏ ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني 7,4 ‎١‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎5٠0 (NaCI‏ ملي مول من كلوريد المنجنيز؛ ‎٠١‏ ملي مول من 111و © مجم/ ملي لتر من مصل البومين بقري (سيجما). منظم تخفيف الإنزيم: ‎٠‏ ملي مول مكرر ثلاثي؛ أس هيدروجيني ‎١.١ VE‏ مولاري من كلوريد الصوديوم ‎١ NaCl‏ ملي مول من ‎7٠١ DTT‏ من جليسرول ‎٠٠١ glycerol‏ مجم/ ملي لتر من ‎BSA‏ ‎7٠‏ المادة الأساسية 36 ‎٠١‏ : ميكروجرام/ ملي لتر من بولي (حمض جلوتاميك؛ 4: ‎glutamic acid, ١‏ ‎(tyrosine; 1‏ (سيجما ‎(Sigma‏ ‏محلول الإيقاف: ‎٠‏ حمض ثالث كلورو الخليك 730 ‎١7 « trichloroacetic acid‏ مولاري ‎oe Yo‏ بيروفوسفات الصوديوم ‎sodium pyrophosphate‏ (كل منها شركة فيشر).
دس محلول الغسيل: ‎Yo‏ حمض ثالث كلورو الخليك 715 ‎trichloroacetic acid‏ « ,+ مولاري من بيروفوسفات الصوديوم ‎-sodium pyrophosphate‏ الواح المرشح: 0 ميليبور رقم 048701101 مرشحح زجاجي 067/0 ذو 97 عين. الطريقة أ) تنقية البروتين: ‎)١‏ تم إصابة خلايا 801 بفيروس أعيد مزجه بعدد من الإصابات كل منا © جسيمات فيروس/ خلية وتنمو عند ١7م‏ لممدة 57 ساعة. ‎Ye‏ ¥( أجريت كل الخطوات عند ؛"م وتم حصد الخلايا المصابة عن ‎Gob‏ ‏الطرد المركزي عند ‎360٠008٠0‏ جم وتم تحليلها عند ‎fF‏ لمدة ‎7٠0‏ دقيقة بحجم ‎٠١ /١‏ من كاشف التحليل بالطرد المركزي عند ‎X ٠00085١‏ جم لمدة ساعة واحدة.. ثم مرت المادة الطافية خلال عمودين جلوتاثيون سيفاروز ‎glutathione Sepharose‏ (فارماسيا ‎dl (Pharmacia‏ يتعادل في كاشف تحليل وغسلت بواسطة 0 أحجام من نفس ‎Vo‏ الكاشف متبوعاً ب © أحجام من كاشف الغسيل. تم تنقية البروتين ‎GST-KDR‏ المعاد مزجه مع كاشف الغسيل/ ‎٠١‏ ملي مول من جلوتاثيون (سيجما) ويتم التحليل مقابل كاشف التحليل. ب) طريقبة تقدير مستقبل عامل نمو الأوعية الوريدية ‎VEGF‏ كينيز ‎-١‏ يضاف * ميكرولتر من ‎hid‏ أو الضابط إلى التفاعل في ‎DMSO 78٠‏ ‎٠‏ (ثاني مثيل سلفوكسيد). "- يضاف ‎YO‏ ميكرولتر من مخلوط التفاعل المحتوي على © ميكرولتر من المحلول المنظم ‎٠١(‏ أضعاف التركيز الأصلي)؛ 0 ميكرولتر من ‎Yo‏ ملي مول ‎[33]ATP (Amersham)‏ نعد, 222/10 و © ميكرلتر من المادة موضع عمل الانزيم ‎٠ ) (substrate)‏ أضعاف التركيز الأصلي). ‎fay -» Yo‏ التفاعل بإضافة ‎٠١‏ ميكرولتر من مادة ‎KDR‏ (بتركيز ‎YO‏ نانومول)
+ - في المحلول المنظم الخاص بتخفيف الانزيم. ؟- يقلب المحلول جيداً يتم يترك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. ‎-٠‏ يوقف التفاعل بإضافة ‎5٠‏ ميكرولتر من محلول الايقاف. ‎-7١‏ يحضن المحلول لمدة ‎١5‏ دقيقة في ٌ"م. ‎Jin -١ 8‏ 90 ميكرولتر من مخلوط التفاعل إلى لوح الترشيح. ‎=A‏ يسحب المحلول ويغسل ثلاث مرات بمحلول الغسيل. 4- يضاف ‎٠٠‏ ميكرولتر من مخلوط الوميض؛ يغلق اللوح؛ ويتم حساب الومضات باستخدام جهاز حساب الومضات من نوع 'والاك ميكروبيتا ‎Wallac‏ ‎"Microbeta‏ ‎٠‏ 11 تقرير مدى قابلية خلايا الوريد السري (في الانسان) للدخول في الانقسام الميتوجيني (مسبب الانتقال الفتيلي) تتضاعف خلايا الأوردة السرية (المتعلقة بالسرية) البشرية في مزرعة النتكاثر إستجابة للمعالجة ‎HUVECS)‏ « ويمكن إستخدام ذلك كأداة لتحديد أثر مثبط أنزيم ‎KDR‏ ‏كيناز على التنشيط الذي يسببه ‎(VEGF)‏ في هذا التحليل الموصوف؛ معالجة الطبقات ‎١‏ الأحادية ‎HUVEC‏ الخامدة بمادة حاملة أو مركب الاختبار قبل إضافة 71207 أو عامل نمو الفيبروبلاست الأساسي ‎(BFGF)‏ بساعتين. والاستجابة الميتوجينية ‎WAL‏ نتيجة إضافة ‎VEGF‏ أو ‎Bfpf‏ يمكن تقديرها بقياس اندماج الثيميدين رقم ‎DNA Jah PH]‏ الخاص بالخلية. المواد و ‎HUVECs :HUVECS‏ المجمدة كمزرعة أولية يتم الحصول عليها من شركة كلونيتكس ‎Corp)‏ 8ع0ع«م1©). هذه الخلايا يتم حفظها في الوسط الملاثم لها ‎(EGM;‏ ‎Clone tics)‏ ويستخدم كوسيلة لتقدير إستجابة الخلايا للانقسام الميتوجيني ‎mitogenic‏ ‏التي سيتم شرحها في الفقرات ‎(VY)‏ بأسفل. الواح المزرعة: الألواح المسماة ‎NUNCLON‏ المحتوي على 97 عين والموضوع من ‎Yo‏ مادة البولي سيترين ‎NUNC) polystyrene tissue‏ رقم ‎.)١7٠ +A‏ ‎VIAN‏
م - وسط التحليل: تعديل دولبيكو ‎(Dulbecco)‏ من وسط إيجابي ‎Eagle's‏ المحتوي على ‎doa)‏ ‏لكلي ملي لتر ‎Su‏ جلوكوز ‎Sul) glucose‏ المنخفض ‎(Mediatech «(DMEM‏ بالاضافة إلى ‎[Vo‏ حجم/ حجم مصل بقري جنيني (0100663). 0 مركبات الاختبار: يخفف مخزون تغذية من مركبات الاختبار المخففة تخفيفاً متسلسلاً في ‎171٠0‏ ‏ثنائي مثيل سلوكسيد ‎(DMSO)‏ إلى 0860؛ ضعف أكبر من التركيز النهائي المراد. التخفيف النهائي إلى ‎(X1)‏ يحضر مباشرة في وسط التفاعل أو التقدير في الحال قبل إضافته إلى الخلايا. ‎٠‏ عوامل النمو المخفف عشرة أضعاف: محاليل من ‎VEGF165‏ الآدمي )+04 نانوجرام/ ملي» أنظمة ‎bFGF 5 (R&D‏ ‎٠١(‏ نانوجرام/ ملي؛ أنظمة ‎(RED‏ تحضر في وسط التفاعل. الثيميدين المحتوي على الهيدروجين المرقم والمخفف ‎٠١‏ أضعاف ‎—:PH]‏ ‏الثيميدين [مثيل- ‎Yo) PH‏ وحدة قياس إشعاعي لكل ملي جزئ جرامي؛ ‎VO‏ ديوبونت ‎(Dupont NEN‏ تخفف إلى ‎Av‏ ميكرون وحدة قياس لكل ملي لتر من الجلوكوز المنخفض ‎DMEM‏ ‏وسط غسيل الخلية: محلول الملح المتزن هنكس ‎(Mediatech)‏ المحتوي على ‎١‏ ملي جرام لكلي ملي لتر مصل بقري زلالي (بورنجر = مانهايم ‎-(Boechringer — Mannheim‏ ‎Yo‏ محلول تحلل الخلية: هيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH‏ واحد عياري؛ 77 (حجم/ حجم) من كربونات الصوديوم ‎Nay;COs‏ ‏الطريقة ‎-١‏ الطبقات الأحادية ‎(HUVEC)‏ المحفوظة في ‎(EGM)‏ تجمع بالتخمر في ‎Ye‏ _الواح كثافتها 408060 خلية لكل ‎٠٠١‏ ميكرولتر وسط تفاعل في كل ‎Ge‏ لوح.
+1 - يتم إيقاف نمو الخلايا لمدة ‎YE‏ ساعة عند ١7م‏ في هواء مرطب يحتوي على 75 ثاني أكسيد الكربون ‎COs‏ ‏"- يتم إستبدال الوسط المتوقف ‎sel‏ بواسطة ‎٠٠١‏ ميكرولتر وسط تقدير أو تفاعل المحتوى على إما مادة سواقة (70,75 [حجم/ حجم] ‎(DMSO‏ أو التركيز © _النهائي المطلوب لمركب الاختبار. كل التحديدات تتم في ثلاث أضعاف. توضع الخلايا بعد ذلك في درجة حرارة ‎OY‏ و ‎To‏ ثاني أكسيد الكربون ‎COp‏ لمدة ساعتين للسماح لمركب الاختبار أن يدخل الخلايا. *- بعد ساعتين من فترة ما قبل المعالجة. تحفز الخلايا بإضافة ‎٠١‏ ميكرولتر لكل عين إما محلول وسط التحليل ‎VEGF‏ مخفف عشرة أضعاف أو محلول ‎BFGF‏ ‎٠‏ المخفف عشرة أضعاف. الخلايا بعد ذلك توضع في الحضانة عند 77م و ‎Jo‏ ثاني أكسيد الكربون (00.
؛؟- بعد ‎YE‏ ساعة في وجود عوامل النموء يضاف إلى التفاعل الثيميدين
المحتوي على الهيدروجين المرقم ‎٠١ PH]‏ ميكرولتر لكل عين. 0— بعد ثلاث ‎olf‏ من إضافة الثيميدين ‎PH]‏ يزال الوسط بالسحب وتغسل _ الخلايا بوسط الغسيل ‎Er)‏ ميكرولتر لكل عين متبوعة ب ‎Yoo‏ ميكرولتر لكل عين). الخلايا المغسولة الملتصقة تذاب بإضافة محلول تحلل الخلية ‎٠٠١(‏ ميكرولتر لكل عين) ويتم تدفئتها حتى ١7م ‎Ye sad‏ دقيقة. الخلايا المحللة تنقل إلى قنينات زجاجية وميضية حجمها ‎١‏ ملي لتر تحتوي على 150 ميكرولتر ‎ele‏ يضاف المخلوط الوميضي )0 ملي لتر لكل قنينة) ويحدد النشاط الإشعاعي المصحوب بجهاز
‎٠‏ قياس أطياف الوميضات من السوائل. بناءاً على التقديرات السابقة يتضح أن مركبات الصيغة )1( تعتبر مثبطات (7207) ولذلك تكون ‎sade‏ في تثبيط الأورام الوعائية لعلاج مرض العيون مثل مرض الشبكية الناتجة عن إرتفاع نسبة السكر وفي علاج السرطانات مثل الأورام الصلبة. هذه المركبات تخمد تحفيزات ‎VEGF‏ الميتوجينية في خلايا الأوعية الدموية _ في الانسان في مزرعة بقيم ه16 بين ‎-١.00٠‏ © ميكرومول. هذه المركبات ‎Lad‏ ‎YUAN‏
تبين الاختبار خلال المرتبطة بالتيروسين كيناز (مثلاً 201781 وعائلة ‎(Srs‏ للعلاقة بين كيناز ‎«VEGFR‏ إنظر ‎Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp.915-924, December 1999).‏ يا
- TA — ‏الأمثلة‎ ‏يتم إعداد الأمثلة المعنية المساعدة في شرح الإختراع. المواد الخاصة؛ النوعيات‎ ‏والحالات المستخدمة بغرض توضيح الإختراع ولا تقتصر عليها فقط.‎ . RICH . Po > 0 © > ‏كرات‎ ‎N 0 5 1
Get 1.2 11 i T= A TSC
FEHR
Pat DE 1 3
FR
1 > ‏مرولا و“‎ ‏“تخا‎ ‏بيات 0 ب‎ it ied
Ths = 8 ‏مانا متا‎
THE. Tg dug CO
N
Hoc
Lx
I's 7 = Ne 1-2, aE Pay
Bok, Kft, ‏عه‎ ‎ZF N Ep deg 7
Bow {ode "5
HEELS k ‏حلي‎ ‏ب أ‎ Ho
N . CH 0 Olt /
J. RCE, Tak, : ‏اك‎ St deg ‏ال‎ ‎/ I AR ‏بنرا‎ ‎1 IS pS 3 ‏تج‎ 5 i aC. 1
LL N 0 14 wa 9
A / ‏رأ‎ ‎CT? ‎£ ‎lL. F 0 1 . to
YTAN
— 4+ - الرسم التخطيطي ‎١‏ ‏*- كلور ‎T=‏ يوديد- كويئولين ‎(Y=)‏ ‎2-Chloro-3-iodo-quinoline (1-2)‏ تم تقليب معلق من ‎=F)‏ (7- كلور) = حمض كوينولين بورونيك ‎3-(2-chloro)-‏ ‎YE, aa 0,00 ءا-١(‎ quinolineboronic acid ©‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ». محضر بواسطة طريقة ‎of Marsais, F; Godard, A; Queguiner, G. 1. Heterocyclic Chern. 1989,26,1589-‏ )1594 و ‎-N‏ سكسينيميد ‎YE, an ©,£A) N-iodosuccinimide‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ‎٠‏ في الأسيتونيتريل ‎Ye) acetonitrile‏ مللي لتر) عند 77"م في الظلام ‎Ye sad‏ ساعة. ويركز خليط التفاعل حتى الجفاف وقسم الصلب الأصفر الناتج بين محلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة وثاني كلور الميثان ‎.dichloromethane‏ ‏وتغسل الطبقة العضوية بالماء؛ ثم تجفف عبر سلفات الماغنسيوم وتركز لتعطي 7- كلور -7- يوديد كوينولين ‎2-chloro-3-iodo-quinoline‏ في صورة صلب أصفر باهت. ‎(s, 1H), 7.99 (br d, 1H, J=8.4 Hz), 7.75 (br t, ©‏ 8.67 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCly)‏ ‎IH, 17.7 Hz), 7.72 (br d, 1H, 17.8 Hz), 7.57 (br t, IH, J=7.6 Hz).‏ ©- (رباعي بيوتيل - ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي) -111- إندول )£71( ‎5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-indole(1-4) :‏ تم تقليب محلول من 0 هيدروكسي ‎5-hydroxyindole 1-3 7-١ Js‏ )+ 0,© جم؛ ‎Ye‏ 1,7؛ مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ كلوريد رباعي بيوتيل ثاني مثيل سيليل ‎tert-‏ ‎butyldimethylsilyl chloride‏ (لا ,لا ‎aa‏ 49,76 مللي جرامي؛ ‎٠,١‏ مكافئ) وإيميدازول ‎VY) imidazole‏ جم ‎٠١‏ مللي جزئ جرامي»؛ 0,¥ مكافئ) في ‎NN‏ ثاني مثيل فورماميد ‎Je Yo) NN-dimethylformamide‏ لتر) عند ‎YY‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. ركز خليط التفاعل؛ ويقسم الراسب بين خلات الإثيل والماء. وتغسل الطبقة العضوية بالماء )¥ ‎(Se YO‏ ثم تجفف عبر سلفات الماغنسيوم وتركز. وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية ‎VIAN‏
— ولا عمود الوميض ‎TE)‏ ثاني كلور الميثان في الهكسان؛ ثم 7750 من ثاني كلور الميثان في الهكسان) ليعطي ©- (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلائيل أوكسي) -111- إندول ‎5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-indole‏ ‏في صورة زيت عديم اللون الذي تصلب عند بقاؤه. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8.00 (brs, 1H), 7.22 (d, 1H, 128.7 Hz), 7.17 (t, IH, ©‏ ‎J=2.8 Hz), 7.06 (4, IH, J=2.3 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 6.44 (m, 1H), 1.00‏ ‎(s, 9H), 0.19 (s, 6H).‏ ©- (رباعي بيوتيل - ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي) ‎-1H-‏ إندول ‎-١-‏ حمض ‎—H‏ ‏بيوتيل الإستر (5-1) ‎5-(tert - Butyl-dimethyl silanyloxy)- indole-1 -carboxylic acid tert-butyl ester (1-5) ٠‏ تم تقليب محلول من 70 (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل - سيلائيل أوكسي) -111- إندول ‎-١(‏ ‎٠١7 ( S-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1H-indole(1-4) (¢‏ جمء ‎4٠,79‏ كللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ثاني بيوتيل رباعي ثاني كربونات ‎١ £,£) di-tert-butyl dicarbonate‏ جم؛ 17 مكافئ) و 4- ثاني مثيل أمين بيريدين ‎٠١١ ) 4-dimethylaminopyridine‏ جم؛ ‎AYe Ve‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١.7‏ مكافئ) في ثاني كلور الميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملي لتر) عند ”م لمدة ‎Ye‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتم تتقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض ‎LE)‏ ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ في الهكسان ‎(hexanes‏ ليعطي © (رباعي بيوتيل ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي) - إندول ‎-١-‏ حمض كربوكسيلي رباعي بيوتيل إستر (5-1) ‎5-(tert - Butyl-dimethyl silanyloxy)- indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1-5) Ye‏ في صورة زيت عديم اللون. ‎1H, J=3. 1 Hz),‏ ب ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.96 (br d, 1H, 17.5 Hz), 7.54 (br‏ ‎(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.83 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 6.45 (d, 1H, J=3.7 Hz), 1.66‏ 6.98 ‎(s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).‏ ‎VIAN‏
‎8/١ -‏ ‎-١‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل) -*- ([رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) - ‎1H-‏ أندول -7- يل حمض بورونيك ‎)6-١(‏ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-5-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl] oxy} 1 H-indol-2-ylboronic acid (1-6) ‏أضيف محلول من ثلاثي بيوتيل الليثيوم في البنتان (1,7 مولاري؛ 7007 ملي‎ 0 ‏مكافئ) إلى محلول من ©- (ثلاثي بيوتيل- ثائي مقيل-‎ ٠١7 ‏مللي جزئ؛‎ YOY ‏لتر‎ ‎VOY 01) ‏حمض كربوكسيلي ثلاثي بيوتيل الإستر‎ -١- ‏سيلانيل أوكسي)- إندول‎ ‏ملي لتر) عند‎ ٠٠١( ‏مكافئ) في رابع هيدروفيوران‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ TAT ‏جم؛‎ ‏دقيقة؛ ثم أضيف ثالث‎ Vo ‏<6/لام.؛ قلب المحلول البني- الفاتح الناتج عند -7/4”م لمدة‎ ‏كافئ)؛ تم تدفثة الخليط‎ Y ‏مللي جزئ جرامي؛‎ GAY ‏ملي لترء‎ 7 VY) ‏مثيل البورات‎ Ye ‏ملي لتر) وإثيل‎ ٠٠١( ‏الناتج حتى صفرام؛ ثم خفف بمحلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع‎ ‏ملي لتر). تم تحويل الطبقة المائية للحامض بمحلول هيدروجيني سلفات‎ Ye) ‏الإثير‎ ‏فصلت الطبقة العضوية ثم غسلت بمحلول ملحي؛ جففت عبر‎ .7٠١ ‏بوتاسيوم مائية‎ -١ ‏كبريتات الماغنسيوم وركزت. تم سحق الصلب الأصفر المتبقي بالهيكسان ليعطي‎ -111- ‏(رباعي بيوتوكسي كربونيل) -*- ([رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي)‎ ٠ ‏إندول ‎YT‏ يل حمض بورونيك ‎)1-١(‏ في صورة صلب أبيض باهت. ‎(d, IH, J=8.9 Hz), 7.37 (s, 50 1H), 7.01 (d, IH,‏ 7.84 6 (ينعم ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎J=2.4 Hz), 6.97 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 1.73 (s, 9H), 1.00 (s,9H),‏ ‎(s,6H).‏ 0.20 ‎٠‏ _ رباعي بيوتيل -©- ‎ell)‏ بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) -؟- (7- كلور ‎Pm‏ ‎)7-١( ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏كوينولينيل) -111- إندول‎ tert-butyl -5 - {[tert- butyl (dimethyl)silyl Joxy} - 2-(2-chloro -3quinolinyl)-1H- indole-1-carboxylate (1-7)
IAN
— لال تم تسخين خليط منزوع الأكسجين من ‎-١‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل) ‎—o—‏ ‏(إرباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) ‎STH‏ أندول -7- يل حمض بورونيك ‎-١(‏ ‏1( ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-5-{ [tert-butyl (dimethyl)silyl] oxy}1 Heindol-2-ylboronic‏ ‎acid (1-6) ©‏ ‎٠١5 aa £)Y)‏ مللي جزئ جرامي)؛ 7- كلور =¥— يوديد- كيولين ‎2-chloro-3-iodo-‏ ‎TLE 7-١ ( quinoline‏ جم ‎١,6‏ مللي جزئ جراميء ‎١,١‏ مكافئ)؛ فوسفات البوتاسيوم ‎Ys (Ale VY, E aa 1 V) potassium phosphate‏ مكافئ) ومكرر رباعي ‎lb) tetrakis‏ فنيل فوسفين ‎(triphenylphosphine‏ البلتديوم ‎palladium‏ )0+ ,+ ‎٠‏ جمء؛ 974 ‎Ala‏ جزئ جرامي؛ 0.65 مكافئ) في الدايوكسان ‎٠٠١( dioxane‏ ملي لتر) عند 45"م لمدة ‎٠١‏ ساعة؛ يبرد خليط التفاعل؛ ثم يقسم بين خليط من الماء وخلات الإثيل ‎acetate‏ الاطاء. وتفصل الطبقة العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي؛ جففت عبر كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وركزت. وتتم ‎AGS‏ الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض ‎LY)‏ ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ في الهكسانات ‎hexanes‏ تدريجيا ‎Ve‏ حتى 7560 ثاني كلور الميثان في الهكسان) ليعطي رباعي بيوتيل 0— ([رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) -7- (7- كلور ‎Ym‏ كوينولينيل) ‎THe‏ إندول ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎)7-١(‏ في صورة رغوة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة. ‎(s, 1H), 8.15 (d, IH, J=9.0 Hz), 8.07 (d, IH,‏ 8.16 ة ‎NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ير ‎J=8.2 Hz), 7.86 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.77 (br t, IH, J=8.4 Hz), 7.60 (br t, 1H, J=8.1‏ ‎Hz), 7.03 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.92 (dd, 1H, J=9.0,2.4 Hz), 6.55 (s, 1H), 1.26 (s,9H), ٠‏ ‎(s, 9H), 0.23 (s, 6H).‏ 1.02 رباعي بيوتيل *- (7- كلور -7- كوينولينيل) -*- هيدروكسي ‎AH‏ إندول ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎(A=Y)‏ ‎tert- Butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-hydroxy-1H-indole-1 -carboxylate (1-8)‏ ا
— سانا تم تقليب محلول من ثلاثي بيوتيل -*©- رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) ‎[Ol‏ ‏أوكسي) -7- )= كلور -*- كوينولينيل) ‎TH‏ إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎(Y=1)‏ ‎tert-butyl -5 - {[tert- butyl (dimethyl)silyl Joxy} - 2-(2-chloro -3quinolinyl)-1H-‏ ‎indole-1-carboxylate (1-7)‏ ‎a Yio) 0‏ )£9 مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثالث إثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎triethylamine trihy drofluoride‏ (7,1 مللي لتر ‎1,٠‏ مللي جزئ جرامي؛ 0,£ مكافئ) في الأسيتونيتريل ‎٠٠١(‏ مللي لتر) عند ؟؟"م لمدة ‎Ye‏ ساعة. ركز خليط التفاعل؛ وقسم الراسب بين محلول بيكروبونات صوديوم مائي مشبع وخلات الإثيل. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ماحي؛ وتجفف عبر كبريتات الماغنسيوم وتركز لتعطي ‎٠‏ ثلاثي بيوتيل ‎TY SY) SY‏ كويتولينيل) -*- هيدروكسي ‎TH‏ إندول ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎)8-١(‏ في صورة رغوة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة. ‎(d, 1H, 129.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H,‏ 8.18 ة (منوص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.77 (br t, IH, J=8.4 Hz), 7.61 (br t, IH, J=8.1‏ 1-8.4 ‎Hz), 7.03 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.93 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 6.55 (s, 1H), 1.26 (s, 9H).‏ ‎ST 0‏ [*- (7- بيبريدين ‎-١-‏ يل- إيثوكسي) ‎TH‏ إندول -7- يل] ‎TH‏ كوينولين ‎“Y=‏ ‏ون (-ة) ‎5-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-1H- indol-2-yl]-1H-quinolin-2-one (1-9)‏ [-3 سخن خليط من ثلاثي بيوتيل ‎=X‏ (7- كلور -7- كوينولينيل) 0 هيدروكسي ‎CTH‏ إندول ‎-١٠-‏ كربوكسيلات ‎YAO) (AY)‏ مجم؛ ‎١‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ‎DSSS) -١ ٠‏ إثيل) - هيدروكلوريد بيبريدين ‎cone YY)‏ 1,0 ملي جزئ جرامي؛ 1,0 مكافئ) وكربونات السيزيوم ‎AVA)‏ مجم؛ ¥ ملي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ) في ‎NON‏ ‏ثاني مثيل فورماميد )0 ملي لتر) عند ٠٠م‏ لمدة ساعتين. ويركز خليط التفاعل؛ ويقسم الراسب بين الماء وخلات الإثيل. وتغسل الطبقة العضوية بالماء ثم محلول ملحي؛ وتجفف عبر كبريتات الماغنسيوم وتركز لتعطي رغوة صفراء باهتة. وتذاب الرغوة في خليط ‎:١‏ ‎١ YO‏ من الماء وحمض الخليك ( ‎٠‏ ملي لتر)؛ وسخن المحلول الناتج عند ١١٠١م‏ لمدة ‎٠١0‏ ‎YUAN‏
‎ve —‏ ساعة. ركز خليط التفاعل؛ وقلب الراسب في محلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة الذي ينتج صلب أسمر ضارب إلى الصفرة. ويرشح الصلب الضارب إلى الصفرة؛ ثم تم تعليقه في إيثانول دافئ ‎Yo x Y)‏ ملي لتر) ورشح ليعطي *- [5- (7- بيبريدين ‎-١-‏ ‏يل- إيثوكسي) -114- إندول -7- يل] ‎THe‏ كوينولين -7- ون )3-1( ‎5-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-IH - indol-2-yl}-IHquinolin-2-one (1-9) ©‏ [-3 كصلب أصفر ‎٠‏ ويركز الراشح الإيثانولي وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض 70 إيثانول مشبع بالأمونيا في خلات الإثيل ليعطي مركب ‎9-١‏ إضافي. ‎(s, IH), 8.50 (s, IH), 7.73 (br d,‏ 11.41 ربلا ‎(s,‏ 12.14 8 (بلعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎IH, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (br d, IH,‏ ‎Hz), 7.24 (br t, IH, I=7.7 Hz), 7.21 (br s, IH), 7.06 (brs, IH), 6.76 (dd, IH, ٠‏ 1-8.2 ‎Hz), 4.06 (t, 2H, 15.9 Hz), 2.67 (t, 3H, J=5.5 Hz), 2.45 (br m, 4H), 1.51‏ 1=8.6,2.2 ‎(br m, 4H), 1.39 (br m, 2H).‏ تم تحضير المركبات ‎١١١-‏ خلال ‎١59 -١‏ بأسفل والمركبات ‎Ye)‏ خلال - ‎١٠٠١# V0‏ في جدول ‎١‏ بأسفل عن طريق تعديلات بسيطة بالبروتوكولات الموصوفة بأعلى. عاليدات الألكيل المستخدمة في الأمثلة التالية كانت إما متاحة تجارياً أو محضرة عن طريق ألكلة الأمين المناظر بأي من ‎-١‏ بروم -؟- كلور الإيثان في وجود كربونات البوتاسيوم في الأسيتون بواسطة طريقة ‎Miyahara, M.; Sueyoshi, S.; Kamiya, 5. Chern.
Pahrrn.
Bull. 1985,33,5557-5561‏ ‎٠‏ أو ‎-١‏ بروم << كلور بروبان في البنزين ‎1-bromo-3-chloropropane in benzene‏ وفقاً لطريقة 1945,67,735 ‎.Adams and Whitmore J Am.
Chern.
Soc.‏ تم تحضير المسيلات المتاحة تجارياً أو الكحوليات المتاحة بسهولة 210 ,04501 وإستخدام مكان كلوريدات الألكيل المناظرة. ‎mo] -"‏ بيروليدين ‎-١-‏ يل- إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- كوينولين -7- ون ‎)٠١-١( Yo‏ نا
— Yo — 3-[ 5-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H -indol-2-yl]-1H-quinolin-2-one (1-10) a / > Se ‏مخ ا‎ 'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) 6 12.14 (s, IH), 11.41 (s, IH), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 14, J=7.7 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.2 Hz), 7.41 (4, 1H, J=8.6 Hz), 7.37 (br d, IH, ©
J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, IH, J=1.3 Hz), 7.06 (d, IH, J=2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.6, 2.2 Hz), 4.07 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.81 6 3H, J=5.9 Hz), 2.55 (br m, 4H), 1.70 br m,4H). - ‏كوينولين‎ -111- [ds -7- ‏مورفولين -؛- يل- إيثوكسي) -111- إندول‎ -7( —0] -" ‏ون احلا‎ -7 A) any )١١-١( ‏ون‎ ‏مم‎ 1 2 9
A
Ny x “Ly 'H NMR (400 MHz, (CD;),S0) 8 12.15 (s, IH), 11.42 (s, IH), 8.51 (s, IH), 7.73 (br d, 1H, ‏بك‎ 1H, 127.9 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.3 Hz), 7.41 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.37 (br d,
IH, J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.6 Hz), 7.21 (br s, IH), 7.07 (4, IH, J=1.7 Hz), 6.76 (dd, 1H, 128.7, 1.8 Hz), 4.09 (t, 2H, 125.8 Hz), 3.59 (br t, 4H, J=4.5 Hz), 2.71 Yo (t, 3H, J=5.7 Hz), 2.50 (br m, 4H).
AH: ‏يل]‎ — Y= ‏ثاني مثيل أمين -؟- مثيل- بروبوكسي) -111- إندول‎ -©( —0] =F )١"-١( ‏ون‎ Y= ‏كوينولين‎ ‏احا‎
— VY — 0
Wat a
SNS 5
NAF Sn 'H NMR (400 MHz, (CD;),S0) 8 12.15 (s, IH), 11.41 (s, 25 1H), 8.50 (s, 1H), 3 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, IH, J=8.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br d,
IH, J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.9 Hz), 7.20 (d, IH, J=1.1 Hz), 7.03 (d, IH, J=2.0 ©
Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 3.95 (dd, 1H, J=9.3, 4.4 Hz), 3.77 (dd, IH
J=9.2,6.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J=6.0 Hz). - ‏يل- بروبوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- جوينولين‎ -١- ‏بيبريدين‎ -( —0] -* )١-١( ‏"ون‎ ‎3-[ 5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1H -indol-2-yl]-1H -guinolin-2-one (1-13) ٠ ( a =F
NS, i 'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) & 12.15 (s, IH), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, IH), 7.73 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br d, IH,
J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.7 Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.04 (d, IH, J=2.1 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.7, 2.3 Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.41 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.34 (br m, Vo 4H), 1.87 pentet, 2H, J=7.2 Hz), 1.50 (br m, 4H), 1.39 (m, 2H).
VIAN
‎VV —‏ م *- )0 (7- [بنزين- (7- ميثوكسي - إثيل) - أمين]- إيثوكسي) -111- إندول -7- يل) -111- كوينولين -7- ون ‎(VEY)‏ ‎RY‏ ‏ا“ ‏/ ‎oS 1‏ 1 ‎N 2‏ حر ْ ‎i o‏ ‎'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) 6 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.1 Hz), 7.40 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.37 (brd,
IH, J=8.2 Hz), 7.37 (br d, 2H, J=9.0 Hz), 7.32 (br t, 2H, J=7.9 Hz), 7.24 (br t,1H,
J1=7911z), 7.24 (br t, 1H, .J=7.9 Hz.), 7.20 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.02 (d, IH, J=2.2
Hz), 6.73 (dd, IH, 128.6, 2.2 Hz), 4.05 (1, 2H, J=6.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, ٠
J=6.0 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.74 (t, 2H, J=6.2 Hz). ‏إندول -7- يل] -111- كوينولين -7- ون‎ -1H- ‏ثاني إثيل أمين- إيثوكسي)‎ -7( —o] -" ‎(YoY) ‏خسم ‏ل ‏/ ‎RR oN N‏ ‎NNN,‏ ‏1 ‎'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) 8 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br ©‏ ‎d, IH, J=7.9Hz), 7.51 (br t, IH, I=7.9 Hz), 7.41 (d, IH, 128.8 Hz), 7.37 (br d, IH,‏ ‎J=8.1 Hz), 7.24 (br t, 1H, J=7.3 Hz), 7.21 (br s, IH), 7.05 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.75‏ ‎VIAN‏
- إلا ‎(dd, 1H, 28.8, 2.4 Hz), 4.02 (t, 2H, 26.4 Hz), 2.79 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.57 (q, 4H,‏ ‎J=7.1 Hz), 0.99 (t, 6H, J=7.1 Hz).‏ 3- )= ]¥— (بنزيل - مثيل- أمين)- بروبوكسي] -111- إندول -7- يل] -111- كيونولين -7- ون ‎(YY)‏ ‎Nad‏ ‏0 ‎Rp” Se 3‏ ‎AN‏ 4 ‎'H NMR (400 MHz, (CD;),SO) & 12.14 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73‏ ‎(brd, 1 H, 17.7 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.3 Hz), 7.41 (d, 1H, 128.8 Hz), 7.37 (br d,‏ ‎1H, J=8.2 Mz), 7.32 (br m, SH), 7.24 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 7.22 (br s, HI), 7.04 (d, ٠‏ ‎1H, J=1.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, 128.6, 2.2 Hz), 4.03 (br m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.70‏ ‎(br m, 2H), 2.16 (brs, 311), 1.94 (br m, 2H).‏ ‎-١‏ (7- (7- أوكسو -٠؛‏ 7- ثاني هيدرو - كوينولين -7- يل) -111- إندول =0— يل أوكسي] = إثيل)- بيبريدين -؛ - كربونيتريل ‎)17-١(‏ ‎1-{2-[2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin-3-yl)-IH-indol5-yloxy] -ethyl}-piperidine-4- ١‏ ‎carbonitrile (1-17)‏ > ‎a‏ ‏4 ‏/ ‏ ‎NTS i‏ ‎YUAN‏
— ولا ‎'H NMR (400 MHz, (CD5),S0) 8 12.14 (s, IH), 11.41 (s, IH), 8.50 (s, IH), 7.73 (br‏ ‎IH, J=7.8 Hz), 7.41 (d, IH, J=8.6 Hz), 7.37 (br d, 1H,‏ با ‎d, 14, J=7.5 Hz), 7.51 (br‏ ‎J=7.9 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.1 Hz), 7.21 (d, IH, J=1.3 Hz), 7.06 (d, IH, J=2.2 Hz),‏ ‎(dd, IH, J=8.6, 24 Hz), 4.07 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J=5.7‏ 6.76 ‎Hz), 2.67 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). °‏ ‎ST] 0) -"‏ (؛- مثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل)- بروبوكسي] -111- إندول -7- يل] - -111 كوينولين -7- ون ‎(YAY)‏ ‎3-{5-[3-(4-methy1-piperazin-1-y1)-propoxy]-IHindol-2-y1}-1H-quinolin-2-one‏ ‏)1-18( ‏ص ‏ز ‎ad‏ ‎A!‏ ‎Jol‏ ‏0 0 8 = ‎(s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.49 (s, IH), 7.72‏ 12.15 ة ‎'H NMR (400 MHz, (CD3),S0)‏ ‎(br, d, IH, J=7.9 Hz), 7.51 (br t, IH, J=7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (br d,‏ ‎IH), 6.75 (dd,‏ رق ‎IH, J=8.2 Hz), 7.24 (br t, IH, J=7.5 Hz), 7.20 (br s, IH), 7.03 (br‏ ‎1H, J=8.8,1.8 Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.44 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.36 (br m, 8H),‏ ‎(s, 3H), 1.87 (m, 2H). yo‏ 2.15 "- 0— (7- مورفولين -؛- يل- بروبوكسي) -111- إندول -7- يل] -111- كوينولين - ‎)١-١( os‏ ض ‎YUAN‏
- A. — 3-[5-(3- morpholin-4-y1- propoxy )-1H - indo1- 2-y1]1H-quinolin-2-one (1-19) ‏زر‎ ‎\_/ ‎ ‎SN ‎¥ ‎a ‎13] ) 'H NMR (400 MHz, (CD3),S0) 8 12.14 (s, 1H), 11.41 (s, IH), 8.50 (s, IH), 7.73 (br d, IH, J=7.1 Hz), 7.51 (br t, 1H, J=7.6 Hz), 7.41 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.37 (br d, IH,
J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.04 (d, IH, J=2.2 Hz), © 6.76 (dd, 1H, J=8.6,2.2 Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.58 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.45 (, 2H, J=7.1 Hz), 2.38 (br m, 4H), 1.89 (pentet, 2H, J=7.0 Hz). ١ ‏جدول‎ ‎5 ‏“ال‎ ‏أ‎ ‎R ‏رقم الإسم‎ ‏المركب‎ ‎ve 3-(5-{2-[bis(2-methoxyethyl) amino] Yao)
Nm ethoxy} -1H-indol- 2-y1)- 2 (IH)- a quinolinone
SN a 3-(5-{2-[ethyl(2-methoxyethyl) amino] 7٠-١ ‏مط‎ ethoxy} -1H-indol- 2yl)- 2(1H)-quinolinone
- AY - ne 3-(5-{2-[(2methoxyethyl)(methyl)amino} 7-١ ./ ‏اح‎ ethoxy} 1H -indo 1- 2- y1)- 2(1H)- quinolinone
Coe (methoxymethyl)pyrrolindinyl]ethoxy}- 1H-indol- 2- y1)- 2( 1H)-quinolinone {. (methoxymethyl)pyrrolidinyljethoxy}-1H- indol- 2- y1)- 2( 1H)-quinolinone 7 1H - indo1- 2- y1}- 2(1H)-quinolinone ‏ع‎ IH-indol- 2- y1)- 2(1H)-quinolinone
Jo 3-(5-{3-[benzyl(2 ‏احلا‎ ‏اناف‎ methoxyethyl)amino]propoxy}-IH-indol2- y 1)- 2(1H)- quinolinone ¢ 8 1H - indo 1- 2- y1}- 2(1 H)-quinolinone 3-{ -[2-(3-methoxy-1- ح1١‎ ‏لكر‎ pyrrolidinyl)ethoxy]-1H-indol-2-yl1} 2(1H)- quinolinone 3-{5-[2-(4-methoxy-1 ١-١ aa piperidinyl)ethoxy]- IH-indol- 2-y1}2(I)- quinolinone
‎3-{5-[2-(1-azepanyl)ethoxy ]-IH-indol- 2- 7١-١‏ سر ‎yl}- 2(1H)-quinolinone‏ ا ال ‎3-(methoxymethyl)-1-(2-{[2-(2-0x0-1,2- 7-١‏ : ا : /\ ‎dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5-‏ حا ‎TPA: Me yl]oxy}ethyl)piperidinium trifluoroacetate‏ ‎on 3- (5-{2-[(2- methoxyethy1)(2- 7-١‏ ‎phenylethyl)amino]ethoxy} -IH-indol- 2-‏ < سا ‎ord‏ ‎2(1H)-quinolinone‏ -(1 ميحد ‎oY 3-(5-{[(3R)-1-benzylpiperidinyljoxy}-IH- | T&=)‏ ‎J indol- 2- y 1)- 2(1H)- quinolinone‏ ‎3-(5-{[(2S)-1- Yo-}‏ 0 ‎benzylpyrrolindinyljmethoxy }-1H-indol-‏ { 3 ‎Fh 2yl)- 2(1H)-quinolinone‏ ‎as 3-{ 5-[(2S)-pyrrolidinylmethoxy ]-1H- 1-١‏ ‎indol- 2- 1(- 2(1H)-quinolinone‏ 1لا ‎OMe 3-( 5-methoxy-1H-indol-2-y1)-2(1H)-‏ ‎quinolinone‏ ‏احم ‎OCH,CH,OMe 3-[ 5-(2-methoxyethoxy )-IH-indol- 2-y1}-‏ ‎2(1H)-quinolinone‏ ‎HY 3-[5-(2,3-dihydroxypropoxy)-IH- indol-2- 1-١‏ ‎DLE 3 3‏ مسن ‎y1]- 2(1H)-quinolinone‏
3-(5-{[(2S)-1- $v)
J ‏حك‎ (methylsulfonyl)pyrrolidinyl]methoxy}-
SOLU
1H - indo 1- 2- y1)- 2( 1 H)-quinolinone 3-(5-{2- ]1(2- ءا-١‎
Me, . ‏ب"‎ methoxyethyl)(methyl)nitroryl]ethoxy}- — ‏سيا ل[‎ 1H - indo1- 2- yl)- 2(1 H)-quinolinone 3-{ 5-[2-( 4-methyl-3-0x0-1- 7-١ / ‏ب“‎ : : :
VaR 0" piperazinyl)ethoxy]-1H-indol-2-y1} 2(1H)- 9 quinolinone 8 3-{ 5-[2-(2-ox0-1-pyrrolidinyl)ethoxy] 1H 7-١ ‏بر‎ ‎- indol- 2- 71(- 2(1H)-quinolinone / ‏نما‎ iperazi 4-١ aad 3-{5-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethoxy]- 1H - indo1- 2- y1}- 2(1 H)-quinolinone a 3-{5-[2-(1-piperazinyl)ethoxy ]-1H-indol- go—) ‏نما لآل‎ 2- y1}- 2(1H)-quinolinone o 3-(5-{2-[4-(methylsulfonyl)-1- £1)
N VL ot Nt ‏أ‎ piperazinyl]ethoxy}-1H-indol- 2-y)2(1H)- quinolinone ~~ 3-{5-[2-(4-glycoloyl-1- ال7١‎ ‏ما لم‎ ~ piperazinyl)ethoxy]-1H-indol-2-y1}2(1H)- quinolinone 7 ‏نما‎ 2-0x0-2-[4-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ‏اح‎ ‎0“ ‏بز“‎ ‎2 ‏ل‎ quinolinyl)-lH-indol-5-yl]oxy}ethyl)-1- ‏ب‎ piperazinyl]ethyl acetate
- ‏عم‎ ‎~ 3-{5-[2-(2-0x0-1 ,3-0xazolidin-3- £4)
Sy yD)ethoxy J-IH-indol-2-y1}- 2(1H)- ‏ا‎ quinolinone a 3-{ 5-[2-hydroxy-3-(1- 0.) ‏نا ا‎ pyrrolidinyl)propoxy }-IH-indol- 2-yl}- 2(IH)-quinolinone = 3-{5-[2-hydroxy-3-( 4- oy) ! ‏ع‎ morpholinyl)propoxy ]-IH-indol-2-yl1}- ’ 2(1H)-quinolinone indol-5-yl]oxy}acetic acid indol-5-ylJoxy} acetonitrile : quinolinone
Y ‏مخطط‎ ‎Yb ‎¢ ‎A ‎AN 0
‎AC -—‏ — ص" ‎y‏ \ 0 ‎a 7‏ ‎Cry‏ / ‎Na fC HL‏ ‎IH‏ ‏ع ‎i 1)‏ ب ‎A‏ ‏)0 ‏:64 ‎tl‏ ‏ِ 0 3 "- )0 (7-[7-(7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول -؟- يل) -؟- ‎—(1H)‏ كوينولين ‎(V-Y)‏ ‎](2-methoxyethyl)amino]ethoxyl} -1H-indo]2-y1)-2(1H)-quinolinone (2-1) °‏ -2{-5(-3 أضيف ‎٠‏ بلاديوم/ كربون ‎Af)‏ مجم) إلى محلول )00 ملي لتر) من ‎=F‏ ‏)0 (؟- [بنزيل = (؟- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول -؟- يل) ؟- ‎(1H)‏ كوينولين» ‎3-(5-{2-[Benzyl-(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy} -111- indol-2-y1)-2(1H)-‏ ‎quinolinone ٠‏ المركب ) ١-لا ‎Ate ) oY‏ مجم؛ ما ملي 5 جرامي) في خلات ‎٠ ) JY‏ ملي لتر) وقلب الخليط الناتج تحت بالون من الهيدروجين لمدة ‎VA‏ ساعة. أزيل الحفاز
‎AY -‏ - بالترشيح وركز الرشيح حتى صلب أصفر الذي تم تنقيته بالكروماتوجرافية على عمود السليكا. التنقية بخلات الإثيل حتى 775 ‎/NH3-EtOH‏ خلات الإثيل ‎=o) =v hel‏ (7- [(7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيثوكسي) -111- إندول -7- يل) ‎(TH) Y=‏ كوينولين ‎(V=7)‏ ‎[(2-methoxyethyl)amino]ethoxyl}-IH-indol2-y1)-2(1H)-quinolinone (2-1 )‏ -2{-5(-3 في صورة صلب أصفر. ‎'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 11.05 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.32 (s, IH), 7.67 (d,‏ ‎IH, J=8 Hz), 7.51 (t, IH, J=8 Hz), 7.34 (d, IH, J=8 Hz), 7.29 (t, IH, J=8 Hz), 7.24‏ ‎(d, IH, J=8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, IH), 6.90 (dd, 1H, J=8, 2 Hz), 4.15 ) 2H, J=5‏ ‎Hz), 3.55 (t, 2H, J=5 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=5 Hz), 2.91 (t, 2H, J=5 Hz).‏ ‎=F 0 ٠‏ ]0— (7- (7- ميثوكسي إثيل) [(7- ميثوكسي -*- بيريميدينيل) مثيل] أمين) إيثوكسي) -111- إندول -7- يل] ‎(1H) Y=‏ كوينولين (7-7) ‎methoxyethy1)[ (2-methoxy - 5- pyridiny1) methyl] amino} ethoxy)‏ -2( 2-4)- 5[-3 ‎-IH -indol-2-y1]-2(1H)quinolinone (2-2)‏ ‎Yo‏ تم تقليب محلول من ‎2X) =0) =F‏ [7-(7- ميثوكسي إثيل) أمين] إيتوكسي) - ‎1H-‏ إندول -7- يل) -7- (110)- كوينولين ‎)٠-7(‏ ‎[(2-methoxyethyl)amino]ethoxyl} -lH-indol2-y1)-2(1H)-quinolinone (2-1)‏ -2{-5(-3 ‎NO)‏ مجمء؛ ‎١.4‏ ملي جزئ جرامي)؛ 7- ميثوكسي بيريميدين =0— كربوكسالدهيد ‎١8 aa ١١5(‏ ملي جزئ جرامي) وثالث أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم ‎VIA)‏ ‎To‏ مجمء؛ ‎١8‏ ملي جزئ جرامي) في ‎YO) DCE‏ ملي لتر) تحت الظروف المحيطة ‎VA ad‏ ساعة. ركز خليط التفاعل؛ وقسم الراسب بين خلات الإثيل ومحلول بيكربونات صوديوم مشبعة. غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وجففت عبر كبريتات الماغنسيوم وركزت. تم تعليق الراسب في إثيل الإثير بمساعدة الموجات الصوتية ثم رشح وجفف بالهواء ليعطي ‎=F‏ ]= )= (7- ميثوكسي إثيل) [(7- ميثوكسي ‎=O‏ بيريميدينيل) ‎YO‏ _مثيل] أمين) إيثوكسي) -111- إندول ‎Y=‏ = يل] ‎Y=‏ (110)- كوينولين (1-7)
— AY — 3-[5 -(2-{ (2- methoxyethy1)[ (2-methoxy - 5- pyridiny1l) methyl] amino} ethoxy) -IH -indol-2-y1]-2(IH)quinolinone (2-2) في صورة صلب أصفر. ‎NMR (300 MHz, CDC13) § 11.05 (s, 1H), 9.60 (s, IH), 8.53 (s, 2H), 8.33 (s,‏ يرا ‎1H), 7.68 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8 Hz), 7.27 (t, IH, ©‏ ‎J=8 Hz), 7.22 (d, IH, J=8 Hz), 7.05 (s, IH), 6.96 (s, IH), 6 J=8,2 Hz), 4.13 (t, 2H,‏ ‎J=6 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, 3.34 (s, 3H), 3.01 ) 2H, J=6 Hz),‏ ‎(t, 2H, J=6 Hz).‏ 2.84 تم تحضير المركبات ‎3-١‏ حتى ‎١7-7‏ في جدول ؟ بالتعديلات البسيطة ‎Ys‏ للبروتوكولات الموصوفة بأعلى. يكون طيف ‎NMR‏ المنتقى لكل من 7-7و 7-؛ كما ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 11.05 (s, IH), 9.65 (s, 1H), 8.54 (dd, IH, J=4,1 Hz),‏ ‎(s, IH), 7.68 (d, IH, J=7 Hz), 7.52 (t, IH, J=8 Hz), 7.33 (m, 3 H), 7.28 (t,1H,‏ 8.33 ‎Hz), 7.24 (4, 1H, J=8 Hz), 7.03 (d, 1H, J=2 Hz), 6.96 (d, IH, J=2 Hz), 6.85 (dd,‏ 1-7 ‎IH, J=8, 2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J=6 Hz), 3.33 (s, ٠‏ ‎NMR (400 MHz, CDC13)‏ يرا ,2-4 ‎3H), 3.03 (t, 2H, J=6 Hz), 2.86 (t, 2H, J=6 Hz).‏ ‎(s,IH), 9.40 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=5 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8‏ 11.05 5 ‎Hz), 7.56 (d, 1H, J=8 Hz), 7.51 (t, IH, J=8 Hz), 7.34-7.21 (m,‏ 7< متلا ا) 7.64 ‎Hz),‏ ‎(d, 1H, J=8 Hz), 4.14 (t,‏ 6.85 ,ار 6.95 ‎3H), 7.14 (t, IH, J=7 Hz), 7.05 (s, 1H),‏ ‎2H, J=6 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J=6 Hz), ٠‏ ‎(t, 2H, 1-6 Hz).‏ 2.93 ١ ‏جدول‎ ‎0 ‎] Hl
NT Sa
- ‏جم‎ ‏المركب‎ ‎pa 3-(5 -{ 2-[ (2- methoxyethy 1) (4- pyridin 7-7 ./ ylmethyl)amino] ethoxy}-1H-indol- 2-yl)- 0 2(IH)-quinolinone ~~ 3-(5 -{2-[ (2- methoxyethy 1) (2- pyridin 7 ‏و‎ ylmethyl)amino] ethoxy} -IH-indol- 2-21(- ‏زرأ‎ 2(IH)-quinolinone ed 3-[5-(2-{(2-methoxyethyl)[(6-methyl- 2- ‏7-ه‎ ‏ب‎ pyridinyl)methyljamino}ethoxy)-1H-indo - 1-2-71[- 2(1H)-quinolinone 0 pyridinyl)methyl] amino }ethoxy)-1Hindo ¢ 1-2- yl}- 2( 1 H)-quinolinone pe 3-(5 -{ 2-[ (2- methoxyethy 1) (1,3 thiazo ‏7-لا‎ ‎~ 2 1- 2ylmethyl)amino} ethoxy}-1H-indol-2-
Lr y1)2 (1H)-quinolinone ‏”مر‎ 3-)5 -) 2-[ (1H - imidazo 1- 2- ylmeth ‏احم (انإ‎ ./ 7١ (2methoxyethyl)amino] ethoxy}-IH-indol- oO 2yl)- 2(1H)-quinolinone ed 3-[ 5-(2-{ (2-methoxyethyl)[ (6-methoxy- -7 ~ 3pyridinyl)methyl]amino }ethoxy)-1Hindo hE 1- 2- y1]- 2( 1 H)-quinolinone pe 3-[ 5-(2-{ (2-methoxyethyl)[ (2-methyl-5- | ٠-7 or ~ pyrimidinyl)methyl]amino }ethoxy )-1H- indo 1- 2- ‏-زا‎ 2) 1 H)-quinolinone ‏“رب‎ 3-(5 -{ 2-[ (2- methoxyethy 1) (3- pyridin ‏7-اا‎ ‏ب‎ ylmethyl)amino }ethoxy-1H-indol- 2-yl)- ‏ب‎ 2(IH)-quinolinone ~~ 3-(5 -{ 2-[ (2- methoxyethy 1) (5 - ١-7 ‏ب‎ pyrimidin ylmethyl)amino] ethoxy }-1H- ‏ب“‎ indol- 2-y1)2(IH)-quinolinone ‏الرسم التخطيطي ؟‎ - 4
Natl. BH; (AN Ta (AN — x x 7 i 7 i 7 ‏اطي ل‎
N bigs 2 , { ‏ب‎ ‏»ع‎ 1 Cn ‏[(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؛- ميثوكسي -7- حمض كربوكسيليك‎ = (4R 25) (Y-¥) ‏بيروليدين‎ © ‏مكافئ)‎ Y ‏جرامي؛‎ sa ‏مجم؛ 1 ملي‎ of ¥) ‏يضاف هيدريد الصوديوم‎ ‏[(بنزيل أوكسي) كربونيل] -4- هيدروكسي -؟-‎ =) = (4R 2S) ‏بعناية إلى محلول من‎ ‏جراني "م مكافئ) في‎ sm ‏جم را ملي‎ 7 -Y) ‏حمض كربوكسيليك بيروليدين‎
رابع هيدروفيوران ( ‎٠‏ ملي لتر) عند صفر”م؛ وتم تقليب الخلط الناتج لمدة ‎7١0‏ دقيقة. ويضاف يوديد الميثان ( ‎TL)‏ ملي لترء؛ ‎TTA‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎FY‏ مكافئ) وتتم تدفثة الخليط حتى ‎AVY‏ ويقلب لمدة ‎٠١‏ ساعة. ثم خفف خليط التفاعل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبعة ويغسل بخلات الإثيل ‎٠٠١ XT)‏ ملي لتر). ثم يتم تحميض الطبقة © المائية بمحلول ‎١ HCL‏ عياري حتى أس هيدروجيني 11م وتستخلص بخلات ‎JY)‏ ‎٠ )‏ ملي لتر). ثم تخفف هذه الطبقة العضوية خلال سلفات الصوديوم وتركز لتعطي (25؛ 48) ‎-٠-‏ [(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؛- ميثوكسي -7- حمض كربوكسيليك بيروليدين (7-7) ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) major rotamer: & 7.40-7.25 (br m, SH), 5.20 (s, 2H),‏ ‎(t, IH, J=7.4 Hz), 4.00 (m, IH), 3.67 (dd, 1H, J=11.4, 2.8 Hz), 3.57 (dd, IH, ٠‏ 4.52 ‎J=11.4, 4.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.34 (m, 2H).‏ بنزيل ‎(4R 2S)‏ -7- (هيدروكسي مثيل) -؛- ميثوكسي ‎-١٠-‏ بيروليدين كربوكسيلات ‎(v=)‏ ‎Benzyl (28,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-1- pyrrolidinecarboxylate (3-3)‏ ‎Vo‏ يضاف محلول من معقد بوران- رابع هيدروفيوران في ‎١( THF‏ مولاري؛ ‎oF‏ ‏ملي لترء ‎OF‏ ملي جزئ جرامي؛ 7,0 مكافئ) إلى محلول من )25 ‎-١- (4R‏ [(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؛- ميثوكسي -؟- حمض بيروليدين طربوكسيلي ‎EXT YT)‏ جم؛ ‎١9,١‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في رابع هيدروفيوران ‎Yoo)‏ ملي لتر) عند صفر”م. تم تدفئة الخليط الناتج حتى 77”م ويقلب لمدة ساعة واحدة. ويتم إخماد البوران ‎YS‏ الزائد بعناية بالماء. ثم يقسم الخليط بين خليط ‎١ :١‏ من محلول كربونات صوديوم مشبعة ومحلول ملحي (700 ملي لتر) وخلات الإثيل ‎Tov)‏ ملي لثر). وتجفف الطبقة العضوية عبر كبريتات الصوديوم وتركز بعد ذلك. وتم ‎EE‏ الراسب بكروماتوجرافي عمود الوميض ‎7٠٠0(‏ هكسان في البداية؛ تتدرج حتى ‎7٠٠0‏ خلات الإثيل) ليعطي بنزيل ‎(4R 25)‏ -7- (هيدروكسي مثيل) -؛- ميثوكسي ‎-١-‏ بيروليدين كربوكسيلات ‎(FF)‏ ‎YO‏ في صورة زيت عديم اللون.
- و9١‎ — ‏يي‎ (400 MHz, CDC13) major rotamer: 6 7.37-7.25 (br m, SH), 5.18 (d, IH,
J=12.4 Hz), 5.13 (d, IH, J=12.2 Hz), 4.51 (dd, 1H, J=8.3,2.2 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.78 (dd, IH, J=11.7, 2.2 Hz), 3.72 (br d, IH, J=11.7 Hz), 3.61 (ddd, 1H, J=9.8, 7.4, 60 2.2 Hz), 3.44 (dd, IH, J=12.2, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.64 (m, 1H). ‏بيروليدين‎ -١- ‏-؛- ميثوكسي -7- ([(مثيل سلفونيل) أوكسي] مثيل)‎ (4R 28) ‏بنزيل‎ © (£7) ‏كربوكسيلات‎ ‎Benzyl (2S,4R)-4-methoxy-2-{[ (methy lsulfonyl) oxy] methyl}-l- pyrrolidinecarboxylate (3-4) ‏مكافئ) إلى‎ ٠١7 ‏ملي؛ 1,17 ملي جزئ جرامي»؛‎ +1V0) ‏يضاف كلوريد ميثان سلفونيل‎ -١- ‏محلول من بنزيل بنزيل )28 48) -1- (هيدروكسي مثيل) -؟- ميثوكسي‎ ٠ ‏مكافئ) وثالث‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ 1,488 cpa ١.5 (TY) ‏بيروليدين كربوكسيلات‎ ‏ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) في ثاني كلور الميثان‎ TAY (le ١714( ‏إثيل الأمين‎ ‏مللي لتر) عند صفرام. وتتم تدفئة الخليط الناتج حتى 77"م ويقلب لمدة ساعة‎ Yr) ‏واحدة؛ وتم تقسيم خليط التفاعل بين محلول بيكربونات صوديوم مشبعة وثاني كلور ميثان‎ ‏ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر سلفات الصوديوم وتركز.‎ £0 x *( 59 ‏هكسان في البداية؛ يتدرج حتى‎ 7٠٠١( ‏وتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض‎ ‏-؛- ميثوكسي -1- ([(مثيل‎ (4R (28) ‏من خلات الإثيل) ليعطي بنزيل بنزيل‎ Tvs (£-F) ‏بيروليدين كربوكسيلات‎ -١- ‏سلفونيل) أوكسي] مثيل)‎
Benzyl (25,4R)-4-methoxy-2-{[ (methy Isulfonyl) oxy] methyl}-I- pyrrolidinecarboxylate (3-4) ص٠‎ ‏في صورة زيت أصفر فاتح.‎ 'H NMR (400 MHz, CDC13) major rotamer: 5 7.37-7.25 (br m, 5H), 5.17 (d, 1H,
J=11.8 Hz), 5.10 (d, IH, J=11.8 Hz), 4.65 (dd, IH, J=8.3, 3.8 Hz), 4.24 (br m, 2H), 3.95 (m, IH), 3.68 (br d, IH, J=12.0 Hz), 3.45 (dd, IH, J=12.0, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.12 (m, IH). Yo
رباعي بيوتيل ‎-٠- )48 28) me‏ [(بنزيل أوكسي) كربونيل] -؛- ميثوكسي بيروليدينيل) ميثوكسي) -7- (7- كلور ‎=m‏ كيونولينيل) -111- إلدول ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات )0-7( ‎tert- Butyl 5-) {(2S,4R)-1 -[(benzyloxy)carbonyl}4-methoxyl pyrrolidiny1]‏ ‎methoxy)- 2-(2-chloro- 3 quinolinyl)-IH-indole-1 -carboxylate (3-5) °‏ تم تسخين خليط من بنزيل بنزيل ‎mE (4R 2S)‏ ميثوكسي -7- ([إمثيل سلفونيل) أوكسي] ‎-١٠- {dda‏ بيروليدين كربوكسيلات (3-؛) ‎Benzyl (2S,4R)-4-methoxy-2-{[(methy sulfonyl) oxy] methyl}-1-‏ ‎pyrrolidinecarboxylate (3-4)‏ ‎١١١ pa ٠ ٠١‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ 7-اب ‎1,١١ came £YV)‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وكربونات السيزيوم ‎٠77 cana EYY)‏ ملي جزئ جرامي»؛ ‎VY‏ ‏مكافئ) في ‎DMF‏ )© ملي لتر) عند ٠7م‏ لمدة * ساعات. يقسم خليط التفاعل بين الماء وخلات الإثيل ( "> ‎٠‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر سلفات الصوديوم وتركز. وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية عمود الوميض ‎7٠٠١(‏ هكسان؛ ‎٠5‏ _يتدرج حتى 2450 خلات الإثيل في الهكسان) ليعطي مركب رباعي بيوتيل = )25 48) ‎-٠-‏ [(بنزيل أوكسي) كربونيل] = ميثوكسي بيروليدينيل) ميثوكسي) -7- (7- كلور -7- كوينولينيل) -]11- إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎(oY)‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) major rotamer: 5 8.17 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J=8.5‏ ‎1H, J=8.6 Hz), 7.78 (t, 1H, J=8.4 Hz) 7.61 (t, IH, J=8.4 Hz), 7.38-‏ به ‎Hz), 7.87 (br‏ ‎(br m, 5H), 7.10 (br s, 1H), 6.94 (br m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (br s, 2H), 4.35 ٠‏ 7.22 ‎(br m, 2H), 4.16 (br m, 2H), 3.60 (br m, 2H), 3.34 (s,3H), 2.88 (s, 3H), 2.32 (m,‏ ‎1H), 2.23 (m, 1H).‏ رباعي بيوتيل 7- (7- كلور -”- كوينولينيل) 0 ([(28؛ 48) -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات (1-3)
— سمو ‎tert- Butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5- }[(2S,4R)4 ethoxypyrrolidinyl}‏ ‎methoxy} -1H-indole-1- carboxylate (3-6)‏ ‎(s, IH), 8.23 (d, IH, J=9.3 Hz), 8.02 (br t, 2H,‏ 8.41 ة ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D)‏ ‎J=7.1 Hz), 7.86 (br t, 1H, J=7.9 Hz), 7.70 (br t, IH, J=8.1 Hz), 7.25 (d, IH, J=2.4‏ ‎Hz), 7.09 (dd, IH, J=9.0, 2.7),6.73 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (br m, 3H), 3.51 (br °‏ ‎d, 1H, J=12.7 Hz), 3.41 (dd, 1H, J=12.7, 3.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.06‏ ‎(m, 1H).‏ ‎(4R 28) —Y]} —0) -"‏ -؛ - ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) -111- إندول -7- يل) -7- (110)- كوينولينون ‎(V=7)‏ ‎-{[(2S,4R)-4- methoxypyrrolidinyl] methoxy IH -indol-2-y])-2(1H)- ٠١‏ 5(-3 ‎quinolinone (3-7)‏ يسخن محلول من رباعي رباعي بيوتيل ‎=Y‏ (7- كلور -7- كوينولينيل) -#- ([(25؛ ‎(4R‏ -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) ‎THA‏ إندول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎(T=)‏ ‎tert- Butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5- }[(2S,4R)4 ethoxypyrrolidinyl]‏ ‎methoxy}-1H-indole-1- carboxylate (3-6) Vo‏ حت ‎AY‏ مجمء ‎vir OY‏ ملي جزئ جرامي) في خليط 4: ‎١‏ من حمض الخليك والماء (5 ملي لتر) عند 958”م لمدة ‎١,8‏ ساعة. ويبرد خليط التفاعل ويركز؛ وتتم تنقية الراسب بكروماتوجرافية السائل عكسي- الطور (ماء ‎[HO‏ 011.014 بنسبة وزن )+7 ‎(TFA‏ ‏ليعطي ‎=F‏ (*- ([7- )28 48) -؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي) ‎TH‏ إندول - ‎Yr‏ 7 يل) -7- ‎(IH)‏ كوينولينون (*-7) ‎-{[(2S,4R)-4- methoxypyrrolidinyl] methoxy IH -10001-2-71(-2)011(-‏ 5(-3 ‎quinolinone (3-7)‏ في صورة صلب أصفر. ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 6 8.45 (s, 1H), 7.75 (d, IH, J=7.8 Hz), 7.53 (br t, IH,‏ ‎Hz), Yo‏ 17.3 ,11 با ‎J=7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.38 (d, IH, 128.1 Hz), 7.29 (br‏ i - ‏م4‎ ‎7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.89 (dd, IH, J=8.8, 2.4 Hz), 4.39 (dd, IH, 1=10.2,2.8 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J=13.9,6.9
Hz), 3.41 (dd, 1H, J=12.6, 3.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.45 (br dd, 1H, J=13.9,6.5 Hz), 2.05 (m, 1H). ‏في جدول © بأسفل بالتعديل البسيط للبروتوكولات‎ 7١-7 ‏حتى‎ AY ‏تحضر المركبات‎ © -١- )48 2S) ‏إستخدام‎ ad) OF ‏حتى‎ FF ‏الموصوفة بأعلى. بالنسبة للأمثلة‎ ‏[(بتزيلوكسي) كربونيل] -؛- هيدروكسي -7- بيروليدين حمض كربوكسيلي في صورة‎ ‏في مكان يوديد الميثان في‎ TBSC ‏حتى 19-7 يتم إستخدام‎ ١ ‏مادة أولية. وللأمظلة ؟-؟‎ ‏و 11-7 يتم‎ Yer ‏الخطوة الأولى للتتابع الموصوف في الرسم التخطيطي *. للأمثلة‎ -١ ‏(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) -؛- حمض بيبريدين كربوكسيلي و‎ -١ ‏إستخدام‎ ٠ ‏حمض بيبريدين كربوكسيلي كمادة أولية؛ على‎ TT ‏(رباعي بيوتوكسي كربونيل)‎ ‏و 4-7 كما يلي:‎ AY ‏الترتيب. يكون طيف الرنين النووي المغناطيسي المختار لكل من‎ 2-8, 11 NMR (400 MHz, ‏(ملعط‎ 8 11.1 ), 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.62 ‏,ة)‎ 2H), 2 (s, IH), 7.68 (d, IH, J=8 Hz), 7.51 (t, IH, J=8 Hz), 7.34 (d, IH, J=8 Hz), 7.29 ‏ذ)‎ IH, 127 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=2 Hz), 6.96 (br ‏رق‎ IH), 6.87 (dd, 1H, 1° 1-8, 2 Hz), 4.25 (d, 1H, J=14 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, IH), 3.58 (4, IH, J=14
Hz), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (m, IH), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). 3-9, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) § 12.2 (s, IH), 11.4 (s, IH), 8.51 (s,
IH), 8.13 (d, 2H, J=7 Hz), 7.72 (d, IH, J=7 Hz), 7.51 (t, IH, J=8 Hz), 7.42-7.32 (m, 4 H), 7.24 (t, IH, J=8 Hz), 7.20 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.74 (dd, IH, =8,2 Hz), 4.13 T+ (d, 1H, J=14 Hz), 4.04 (m, IH), 3.91 (m, 2H), 3.54 (d, IH, J=14 Hz), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.13 (2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (mm, 1H), 1.86 (m, 1H). ‏جدول ؟‎ ‏ا‎ AN
—q0 — ‏المركب‎ ‏ل‎ 3-[5-({(25,4R)-4-methoxy-1-[(2-methyl-5 | A=Y ‏لها‎ -pyrimidinyl)methyl]pyrrolidinyl 0 ‏مح‎ {methoxy)-1H-indol-2-y1]-2(1H)- quinolinone
Nm 3(5-({(25 4R)-4-methoxy-1-[(1-oxido-4- | 4-٠
A pyridinyl)methyl ]pyrrolidinyl} methoxy)- ‏م‎ 1 H - indol- 2- y1]-2(1H)-quinolinone © 3-(s-{[ (28 4R)-1-benzyl-4- yao 707 methoxypyrrolidinyl]methoxy}-1H-indol- 2- y1)- 2(1H)-quinolinone
OO Benzyl (2S,4R)-4-methoxy- 2-( {[2-(2- ‏را‎ ‎Sn i oxo1,2-dih ydro- 3-quinoliny1)-1H- indol-
Da Syljoxy} methyl)-l-pyrrolidinecarboxylate ‏لز‎ | methylpyrrolidinyl}methoxy}-1H-indol- 2- 9 1(- 2(1H)-quinolinone
Oy (2R,4R)-4-methoxy- 2-( {{2-(2-0x0-1,2- ١-١ ‏ا تحن‎ dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-S-yljoxy} ’ Pr methyl)pyrrolidinium trifluoroacetate
- ‏)و‎ —
AS | 3-( 5-{[(2R,4R)-1-ethyl-4methoxy | ١-7 ‏مح بن‎ pyrrolidinyl]methoxy}-IH-indol 2- y1)- ‏تحن‎ 2(1H)-quinolinone
Sy (2R 4R)-1- benzyl-4-methoxy-2-({[2-2- | ٠-٠ ‏بل و‎ ox0-1,2-dihidro 3-quinoliny!)-IH-indol-5- ylJoxy} methyl)pyrrolidinium trifluoroacetate ‏لص‎ 3-[5-{[(2R,4R)-4- methoxy-1-[(1-oxido- ‏حا‎ ‏حرط‎ 4-pyridinyl)methyl] pyrrolidinyl} methoxy)-1H-indol-2-yl] 2(1H)- quinolinone » 3-(5-{[2R 4R)-4- VY 2 hydroxypyrrolidinyl] methoxy} -1H-indol- ‏نمم‎ 2-y1)- 2(1H)-quinolinone i 3-[5-{[(2R,4R)-4- methoxy-1-[(1-oxido- VAY
A 4-pyridinyl)methyl] pyrrolidinyl} ‏مارهأ من‎ methoxy)-1H-indol-2-y1] 2(1H)- quinolinone i benzyl (2R,4R)-4- hydroxy- 2-( {[2-(2- ya-v je oxol ,2-dih ydro- 3-quino liny 1)-1 11 - ’ 8 indol- Sylloxy}methyl)-1- pyrrolidinecarboxylate
‎ay -‏ - *-؟ | ‎3-({[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-‏ $$ ‎o Ag ¢ 1H-indol-5-ylJoxy}methyl)piperidinium‏ 0 ‎trifluoroacetate‏ ‎4-({[2-(2-0%0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- | ٠" :‏ @ ‎kes‏ ‎or Ac 1H-indol-5-y1}oxy}methyl)piperidium |‏ ‎trifluoroacetate :‏ ¥ مخطط ‎Cf‏ ‏04 ‎wa CCH;‏ ‎Nd HH‏ ~~ 04 ٍ سم ‎CAE‏ ل ٍ { ‎FN‏ ‏آٍ ا ‎TE)‏ (7- أوكسو -اء 7- ثاني هيدرو -؟- كوينولينيل) ‎-١-‏ هيدروجين- إندول ‎=o‏ يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين حمض كربوكسيليك إثيل إستر ‎)١-4(‏ ‎1-(2-{[2-(2-0xo0-1 2-dihydro-3-quinoliny!)-1H - indo! - 5-yljoxy}ethyl)-4- ©‏ ‎piperidinecarboxylic acid ethyl ester (4-1)‏ تم تخليق المركب 4-؟ بالبروتوكول الموصوف في الرسم التخطيطي ‎١‏ بأعلى. ‎SYR)‏ (7- أوكسو ‎٠‏ ؟- ثاني هيدرو ‎SY‏ كوينولينيل) ‎-١-‏ هيدروجين- إندول -*- يل] أوكسي) إثيل) © > بيبريدين حمض كربوكسيليك ‎(Y=£)‏ ‎1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-1H - indol - S-ylJoxy}ethyl)-4- : ٠‏ ‎piperidinecarboxylic acid (4-2) |‏ يذاب ‎-7(-١‏ ([7- (7- أوكسو ‎ow Gl oY am‏ -7-_كوينولينيل) ‎-١-‏ ‏هيدروجين- إندول ‎mom‏ يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين حمض كربوكسيليك إثيل إستر
- ‏م‎ ‏ملي لتر).‎ Yo) MeOH ‏مكافئ) في‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي؛‎ ١70 ‏(5-اء 178 مجمء‎ ‏مكافئ) ويدفء المحلول عند‎ Yo ‏ملي لترء‎ T) ‏عياري‎ ١ ‏يضاف هيدروكسيد صوديوم‎ ‏لمدة 0 ساعات. ويركز التفاعل؛ ويتم تعليق الراسب في ؛ ملي لتر من الماء. ثم‎ م٠‎ - ‏عياري ليعطي ١-(؟- ([7- (7- أوكسو‎ ١ ‏يعادل هذا المعلق بحمض هيدروكلوريك‎ ‏يل] أوكسي) إثيل)‎ =o ‏هيدروجين- إندول‎ -١- ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل)‎ -7 ١ 8 ‏بيبريدين حمض كربوكسيليك (4-؟)‎ -- 1-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H - indol - 5-yl]oxy} ethyl)-4- piperidinecarboxylic acid (4-2) ‏في صورة صلب أصفر.‎ 'H NMR (300 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.45 (s, IH), 20 7.74 (d, IH, J=8 Hz), 7.53 ) IH, ٠١ 1-8 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.28 ) IH, J=8 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (dd, IH, 1-9, 2 Hz), 4.34 (t, 2H, J=5 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). ‏جدول ؛ بأسفل عن طريق تعديلات‎ (3) TE ‏ويتم تصنيع المركبات ؛-؟ حتى‎ ‏بسيطة في ظروف التحلل المائي الموصوف بأعلى . ويتم تحضير المواد السابقة المناظرة‎ NO .© ‏و‎ ١ ‏للإستر بالألكلة الكيميائية بشكل مشابه للموصوف في المخططات‎ 4-3, 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 8.44 (s, IH), 7.74 (d, IH, J=8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7 Hz), 7.34 (d, 1H, 128 Hz), 7.28 ) IH, J=7 Hz), 7.18 (br s, IH), 6.92 (d,
IH, J=8 Hz), 4.36 (t, (t, 2H, J=5 Hz), 3.74 (t, 2H, ‏حا‎ Hz), 3.62 (t, 2H, J=5 Hz), 3.45 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J=5 Hz). 4-4, IH NMR (400 MHz, DMSO- ٠ de) 5 12.1 (s, IH), 11.5 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8 Hz), 7.51 (1, IH, J=8
Hz), 7.42 (d, I, 1-8 Hz), 7.37 (dH, I=8 Hz), 7.25 (t, If], J=8 Hz), 721 (5, IH), 7.05 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H,=8,2 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.15-2.75 (m, 4H), 2.4-1.5 (m, 9H).
Yo as ‏جدول ؛‎ ‏يا اص‎ N
A «. a QO
R ‏رقم الإسم‎ ‏المركب‎ ‎Se N-(2-methoxyethyD-N-(2-{ [2-(2-0x0-1,2- vt ‏ب‎ dihydro-3 -quinolinyl)-1H-indol-5-
Ln yl]oxy}ethyl)-beta- alanine 1-(3-{[2-(2-0o%0-1 2-dihydro-3quinolinyl)- ‏ع‎ ‎1H-indol-5-yl]oxy} propyl)-4- piperidinecarboxylic acid 0 3-] (2S,4R)-4-methoxy- 2-) { [2-(2-oxo-1 2- | 9-4 57 1 : dihiydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5
TN, 1 1 wh ‏نر‎ y1] oxy} methyl) pyrrolidiny1 Jpropanoic acid hd [(2S,4R)-4-methoxy-2-( {[2-(2-0%0-1,2- 1-¢ hei ha dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5- 9 ylJoxy}methyD)pyrrolidinyl] acetic acid ‏“ب‎ 4-] (28,4R)-4-methoxy-2-( {[2-(2-0%0-1,2- ‏لا‎ ‎Lye 0 dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol- 1 : ‏عام صمتناط [ ا ليصتة نا وم( انيطع 5 سن‎ acid
— وول ل حم( ‎1-(3-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)-‏ 3 بلا ‎=a | [H-indol-5-ylJoxy} propyl)-3-‏ ‎piperidinecarboxylic acid‏ ‎[(2-methoxyethyl)(2-{[2-(2-0x0-1,2- -t‏ ‎NSN‏ ‎dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol-5- yl]‏ ‎oxy }ethyl)amino] acetic acid‏ . - - - - - 7 - - ‎oe, 4-[ (2-methoxyethyl)(2-{[2-(2-0x0-1 ,2 Yet‏ ‎dihydro-3-quinolinyl)-1H- indol-5-‏ “ ‎or yl]oxy}ethyl)amino] butanoic acid‏ ‎N 1-(2-{[2-(2-0%0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- 1٠-5‏ ‎1H-indol-5-y1] oxy}ethyl)-3-‏ نسلا ‎piperidinecarboxylic acid‏ 0 ‎0١ 1-(3-{[2-(2-0%0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- ١-4‏ ‎1H-indol-5-ylJoxy} propyl) 2-‏ سل م ‎QE‏ لن ‎piperidinecarboxylic acid‏ ‎1-(2-{[2-(2-0%o0-1,2-dihydro-3quinolinyl)- ١-4‏ ‎oH 1H-indol-5-yl]oxy}ethyl)-4-‏ ‎piperidinecarboxylic acid‏ ‎Ce A 2-carboxy-N-(2-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- | 14-4‏ ٍ ا م 7 7 0 ‎quinolinyl)-1H-indol-5-yl] oxy}ethyl) etha-‏ ¥ \ يي ‎oH naminium trifluoroacetate‏
_ ١ ٠ ١ ‏ب_‎ ‎>< ‏ض‎ N-(2-carboxyethyl)- N-(2-{[2-(2-0x0-1,2- ١٠-86 / 0 ١ : ‏ا‎ : an = dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5- 3 !
L yl]Joxy}ethyl)cyclopropanaminium [$231 trifluoroacetate j= N-cyclobutyl- N-(2-{[2-(2-0x0-1,2dihydro- | ١1-4 or { 3-quinolinyl)-1H-indol-5yljoxy}ethyl)-beta- a alanine © ‏الرسم التخطيطي‎ 8 i LAE SCTRSCH i _ TE, ring He J Ten
HOC, ee Se 52 2 ‏ص7‎ ‏سي ا‎ ‏خا‎ BION, "1 > i
TE 0 TROTRTH we ‏و1‎ Hor: is! ‏بلا‎ : \ : / ‏الداع كلق ايد لا‎ De \ 00 evil ’ £ “ 13 ‏حت‎ ‏جحل‎ 0 \ 3 0 a ‏حلي ث“‎ It or | i \ . [214 Fe cu 1 “4 ‏ند 3ت‎ Lil we JJ ‏ما (_بما‎ ‏ل ا‎ : 3 is Ra a = 0 ‏مع‎ 8 A / 8 . 2)
JQ. ™ May : ‏ببسل م‎ ~ 1 eq ) : \ CI ‏للح ل‎ 0 ‏ب نح ص‎ \ J \ ‏تتاب‎ . J EER — iN ‏ترات‎ ‏ال ف ف“ ب يل‎ ‏ص‎ Sa 5 7 TENE Mas 0 Te 4 ~~ Rs 0 A LA
Sa Re
‎١.7 -‏ ما { ‎re re‏ “ني \ ‎ZF i i‏ اص ل 2 ‎-١(‏ هيدروجين - إندول ‎=o‏ يل)- ميثانول ‎(Y=0)‏ ‎(IH-Indol-5-yl)-methanol (5-2)‏ يضاف إلى محلول مقلب ميكانيكياً من ‎-١‏ هيدروجين - إندول ‎om‏ حمض 8 كربوكسيليك ‎VTE a 70.01 Amo)‏ ملي جزئ جرامي) في رابع هيدروفيوران ‎٠٠١( (THE)‏ ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة ببطء محلول من ‎١ LAH‏ مولار ‎(IM)‏ الطولوين ‎VAT)‏ ملي لترء ‎VAT‏ ملي جزئ جرامي؛ 1,0 مكافئ). ويسخن خليط التفاعل بالإرتجاع ‎sad‏ ساعة واحدة؛ ويبرد فجائياً بالثلج؛ ويقسم بين خلات ‎Jt)‏ ‏وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎NaHCO;‏ وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ ‎٠‏ وتفصل؛ وتجفف على كبريتات ماغنسيوم ‎(MSOs)‏ وتركز في الفراغ. ويتصلب المنتج الخام عند بقاؤه تحت ضغط مختزل. تم تعليق الصلب الخام في الهكسان ‎Yo)‏ ملي لتر) وخلات الإثيل ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ويقلب طوال الليل؛ ويجمع بالترشضيح ويجفف بالهواء ليعطي المنتج المرغوب في صورة صلب بني فاتح. ‎(br s, IHD), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, 1H,‏ 5.24 8 ومنعص ‎NMR (400 MHz,‏ ترا ‎(s, IH), 4.75 (5, 2H), 1.68 (s, 5‏ 6.54 ,لتنا ,5( 7.20 ‎J=8.4 Hz), 7.23 (d, H,1=8.4 Hz),‏ ‎IH).‏ ‏©- (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلائيل أوكسي مثيل)- إندول ‎-١-‏ حمض كربوكسيليك ثلاثي بيوتيل إستر ‎(v=o)‏
ا ‎١‏ ‎5-(tert- Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-indole-1-carboxylic acid tert-buty! ester‏ )5-3( تم معالجة محلول مقلب من ‎-١(‏ هيدروجين - إندول ‎=o‏ يل)- ميثانول
‎(IH-Indol-5-y1)-methanol (5-2)‏ ‎١,5 -0(‏ جم ‎١١,١‏ ملي جزئ جرامي) في ثاني كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ‎Ye)‏ ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة بثاني أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropyl‏ ‎Yq) ethylamine‏ ملي لتر؛ 74,7 ملي جزئ جرامي ‎٠٠‏ مكافئ)؛ كلوريد ثلاتشي- بيوتيل ثاني مثيل سيليل ‎VAT) tertbutyldimethylsilyl chloride‏ جم ‎١,7‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎1,٠١‏ مكافئ) و 4؛- ‎NN)‏ ثاني مثيسل أمين) بيريدين ‎4-(NN-‏ ‎١ TV) dimethylamino) pyridine ٠‏ جم؛ ‎١١,7‏ ملي جزئ ‎٠١ loa‏ مكافئ) يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠0‏ دقيقة؛ يركز في الفراغ؛ ويقسم بين خلات ‎ethyl acetate Jay‏ وحمض هيدروكلوريك -#,. عياري ‎0.5N-HCL‏ وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تفصل؛ تجفف على كبريتات ماغنسيوم ‎(MESO)‏ تركز في الفراغ لتعطي سيليل إثيل ‎silylether‏ خام في صورة صلب بني فاتح. ويذاب المنتج ‎١‏ الخام وثاني- رباعي- بيوتيل ثاني كربونات ‎١7,7 aa YL)‏ ملي جزئ جرامي) في ثاني كلور الميثان ‎Wo)‏ ملي لتر) ويقلب عند درجة الحرارة المحيطة في وجود ‎NN)‏ ‏ثاني مثيل أمين) بيريدين ‎YV) 4-(N,N-dimethylamino)‏ جمء ‎VY‏ ملي جزئ جرامي) لمدة ساعتين. ويركز خليط التفاعل في الفراغ؛ ويقسم بين خلات الإثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وحمض هيدروكلوريك ‎١,9-‏ عياري 0.5511101. وتغسل الطبقة العضوية ‎٠‏ - بمحلول ‎«ale‏ وتفصل؛ وتجفف كبريتات ماغنسيوم (+ه04850 وتركز في الفراغ لتعطي الزيت الخام. كروماتوجرافية (5:02» ‎7٠١‏ خلات الإثيل في الهكسان) أعطت ©- (ثلاثي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي مثيل) - إندول ‎-١-‏ حمض كربوكسيليك ثلاثي
‎(Fo) ‏بيوتيل إستر‎ 5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5-3) Yo
م١‏ - كصلب أبيض. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.97 (d, 1H, 0 Hz), 7.47 (4, IH, J=3.2 Hz), 7.41‏ ‎(s.
IH), 7.15 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.44 (d, 1H, J=3.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 1.56 ) 9H),‏ ‎(s, 9H), 0.00 (s, 6H).‏ 0.84 © ©- (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلانيل أوكسي مثيل)- إندول ‎-١-‏ رباعي بيوتيل أوكسي كربونيل إندول -7- حمض بورونيك )0-£( ‎5-(tert- Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-indole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ )5-4( إلى محلول مقلب من (رباعي بيوتيل- ثاني مثيل- سيلائيل أوكسي مثيل)- إندول ‎-١-‏ ‎٠١‏ حمض كربوكسيليك رباعي بيوتيل إستر (©-3؛ ‎YA‏ جم؛ ‎٠١,7‏ ملي جزئ جرامي) في رابع هيدروفيوران ‎THE‏ )£00 ملي لتر) ثم ببطء إضافة عند ‎PVA‏ محلول من ثاني أيزوبروبيل أميد الليثيوم في رابع هيدروفيوران ‎Av) aM‏ ملي لترء ‎VT)‏ ملي جزئ؛ ‎٠,85‏ مكافئ). ويقلب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة ويعالج برابع مثيل البورات ؛ وتتم التدفئة حتى درجة الحرارة المحيطة ويقسم بين خلات ‎٠‏ الإقيل ‎ethyl acetate‏ وحمض هيدروكلوريك ‎٠,97‏ عياري 0.57-1101. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصلء وتجفف كبريتات ماغنسيوم ‎(MgSO)‏ وتركز في الفراغ لتعطي الصلب الخام. ويسخن المنتج الخام مع الهكسان متبوعاً بالترشيح والتجفيف بالهواء يعطي حمض البورونيك المرغوب )£70( صورة مسحوق أبيض. ‎(s, IHD),‏ 747 ,تا ,ى) 7.54 ‎(d, 1H, J=6.8 Hz),‏ 796 ة ‎I NMR (400 MHz, CDCly)‏ ‎(d, 1H, J=6.8 Hz), 7.10 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.74 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.11 Yo‏ 7.32 ‎(s, 6H).‏ ‎TT‏ يوديد ‎CVT‏ هيدروجين - كوينولين -7- ون )0-0( ‎3-Todo-1H-quinolin-2-one (5-5)‏ تم وزن = كلور -؟- يوديد كوينولين ‎٠١ «Y=V) 2-chloro-3-iodoquinoline‏ ‎YO‏ جم) داخل دورق ‎YOu‏ ملي لتر وعلق في حمض خليك ‎acid‏ عناععة مائي 750 ‎١١٠(‏
- ١. ‏ساعة حتى إكتمال‎ ١7 ‏ملي لتر). سخن الخليط حتى ١٠٠أم وسمح له بالإرتداد لمدة‎ ‏لخليط التفاعل الخام. سمح للخليط بالتبريد حتى درجة الحرارة المحيطة‎ TLC ‏تحليل‎ ‏ملي لتر. وتم عزل معلق الناتج المطلوب الناتج بالترشيح‎ ٠٠١ ‏متبوعاً بالتخفيف بالماء‎ ‏المفرغ متبوعاً بالغسل بالماء )00 ملي لتر). ويزال الماء وبقايا حمض الخليك تحت‎ 0 ‏المرغوب في صورة مسحوق‎ quinolinone ‏التفريغ لمدة © ساعات ليعطي الكوينولينون‎ © .)5-5( ‏أسمر ضارب إلى الصفرة‎ 'H NMR (400 MHz, CDCls) § 12.13 (br s, 1H), 8.71 (s, IH), 7.65 )4, ‏بتنا‎ ‎1-7.5 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.20 (m, 1H). ‏هيدروكسي مثيل -7- (7- أوكسو = 7- ثاني هيدرو - كوينولين -7- يل)-‎ -٠ (V=0) ‏حمض كربوكسيليك ثلاثي بيوتيل إستر‎ -١- ‏إندول‎ ٠ - H ydroxymethy 1- 2-)2-00-1 ,2-dihydro-quinolin - 3yl)-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5-7) ‏جم؛‎ ٠١ «©=0) jodoquinolinone ‏ينزع غاز من خليط مقلب من أيوديد كوينولينون‎ ‏جم؛‎ V,0 o£) boronic acid ‏مكافئ)؛ حمض البورونيك‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ 4 ‏فوسفين‎ Jd CW) ‏كلي جزئ جرامي» 5# مكافئ)؛ مكرر رباعي‎ ١848 Vo ٠,٠ 4 ‏ملي جزئ جرامي»‎ ١,478 an), VY) palladium ‏البلاديوم‎ (triphenylphosphine ‏ملي جزئ جرامي؛ ؟‎ ١١١١١7 ‏جم؛‎ £,19) lithium chloride ‏مكافئ) وكلوريد الليثيوم‎ aqueous Nay;CO3 ‏من كربونات صوديوم مائثية‎ 2M / dioxane ‏مكافئ) ثاني أوكسان‎ ‏حتى لا يظهر حمض البورونيك عن طريق كروماتوجرافية الطبقة‎ BTA ‏وسخن حتى‎ ‏مكافئ) إلى خليط التفاعل حتى‎ LY) ‏الرقيقة. أضيف كمية أخرى من حمض البورونيك‎ YS ‏بالكامل )0,) مكافئ من حمض‎ (0-0) iodoquinolinone ‏يستهلك كل يوديد كوينولينون‎ ‏©-5؛ كلية). ويقسم خليط التفاعل بين خلات الإثيل‎ boronic acid ‏البورونيك‎ ‏وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛‎ =O) ‏وتركز في الفراغ. ويذاب الزيت الخام‎ (MSOs) ‏وتجفف على كبريتات ماغنسيوم‎ ‏ويعالج عند‎ PEG ‏ملي لتر). وتنقل إلى زجاجة‎ ٠٠١( THE ‏في رابع هيدروفيوران‎ )١ Yo
و١‏ - صفرام بواسطة 117- بيريدين ‎VO) pyridine‏ ملي لتر) ويقلب لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة. ويقسم خليط التفاعل بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم ‎dL‏ مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛ وتجفف (كبريتات ماغنسيوم) وتركز في الفراغ. ويسحق الصلب الخام مع خلات الإثيل والهكسان؛ ويجمع © الترشيح ويجفف بالهواء ليعطي المنتج المرغوب (7-5) في صورة صلب أصفر فاتح. ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 5 12.1 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, 1H,J=8.5 Hz),‏ ‎(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.55 (s, IH), 7.52 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.35 (d, H, J=8.5 Hz),‏ 7.74 ‎(d, IH, J=7.5 Hz), 7.22 (t, IH, J=7.5 Hz), 6.77 (s, IH), 5.21 ) IH, J=5.5 Hz),‏ 7.30 ‎(d, 2H, J=5.5 Hz), 1.35 (s, 9H).‏ 4.60 ‎٠‏ #- فورميل -7- (7- أوكسو ‎A‏ ؟- ثاني هيدرو- كوينولين ‎(BY‏ إندول ‎-١-‏ ‏رباعي بيوتيل إستر حمض الكربوكسيليك ‎(A=0)‏ ‎5-Formyl-2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin-3-y1)indole-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester (5-8)‏ تم وزن 148002 منشط من قبل )0 ‎VO can YE,‏ مكافئ) والكحول ‎alcohol‏ (د-لاء ‎٠7١ 0‏ جم؛ ‎١‏ مكافئ) داخل دورق سعته ‎١‏ لتر وتم تعليقه في ثاني كلور ميثان جاف . ‎dry dichloromethane‏ ) ملي لتر). سخن خليط التفاعل حتى ‎oto‏ وإكتمل بكروماتوجرافية الطبقة الرقيقة بعد ساعة واحدة. وسمح الخليط بالتبريد حتى درجة الحرارة وأزيل أكسيد (أكاسيد) المنجنيز بالترشيح التفريغي. وتم سحق الوسادة الناتجة من الأكاسيد على المرشح مع ‎THE‏ ساخن ورشح المذيب خلاله تحت التفريغ لإزالة أي منتج ‎٠١‏ .من الأكاسيد ‎٠‏ وركز الرشيح الناتج في الفراغ ليعطي الألدهيد الخام في صسورة صلب أصفر. وسحق الصلب مع الميثانول ‎٠١(‏ ملي لتر) وخلات الإثيل ‎V0)‏ ملي لتر) متبوعاً بالترشيح التفريغي لعزل المنتج الخام. وجفف الألدهيد الأصفر- الفاتح تحت التفريغ (0- ‎(A‏
SLY = 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 812.15 (s, 1H), 10.08 (s, IH), 8.26 (d, IH, 1=1.5
Hz), 8.24 (d, IH, 1=8.5 Hz), 8.15 (s, IH), 7.90 (dd, IH, 1=8.5, 1.5 Hz), 7.77 (d, 1H, 1=7.5 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, 1=8.5 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.01 (s, 1H). ‏يل مثيل) -7- (7- أوكسو = 0 7- ثاني هيدرو‎ -١- ‏(4؛- ميثان سلفونيل بيبرازين‎ -٠ (3-0) ‏رباعي بيوتيل إستر حمض كربوكسيليك‎ -١- ‏كوينولين -”- يل) إندول‎ - © 5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-2-(20x0-1,2-dihydro-quinolin-3-yl)- indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5-9) ‏جم؛ 0,10 ملي جزئ‎ 1,0٠ <A=0) aldehyde ‏إلى محلول مقلب من الألدهيد‎
N- ‏مكافئ) وملح حمض الخليك 7< ميثان سلفونيل بيبرازين‎ ١ ‏جرامي؛‎ ‎toda ‏ملي جزئ‎ ٠١١ ‏جم‎ 7 ( methanesulfonylpiperazine acetic acid salt ~~ ٠ ‏ملي لتر) عند درجة حرارة‎ £4) dichloroethane ‏مكافئ) في ثاني كلور الإيثان‎ ‏ملي لتر). وتتم معالجة خليط التفاعل بثالث‎ ,7( acetic acid ‏المحيطة حمض الخليك‎ ‏ويقلب لمدة ؟‎ sodium triacetoxyborohydride ‏أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم‎ ‏جم‎ ١ ‏ساعات. ويوقف التفاعل عند 7977 من التحويل ويعالج بكبريتات الماغنسيوم و‎ ‏واحدة يكتمل التفاعل.‎ dole ‏بعد التقليب الإضافي لمدة‎ hydride ‏أخرى من الهيدريد‎ ٠ ‏ويقسم خليط التفاعل بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة. ويعاد غسل‎ (ale ‏مشبعة ثم محلول‎ Ale ‏الطبقة العضوية مرة واحدة بواسطة بيكربونات صوديوم‎ ‏وتفصل» وتجفف عبر كبريتات الصوديوم؛ وتركز في الفراغ. ويذاب الصلب الخام في‎ ‏ثاني مثيل فورماميد ويعالج بواسطة كربون منشط. ويركز المحلول المرشح سيليت حتى‎ ‏ملي لتر). ويجمع الصلب الناتج‎ ٠٠١( ‏الذي تم سحقه بسرعة مع الميثانول‎ Ud ‏يصبح‎ ٠ ‏ويركز ليضبح‎ «dimethylformamide ‏بالترشيح؛ ويعاد ذوبانه في ثاني مثيل فورماميد‎ ‏ملي لتر)؛ ويجمع بالترشيح ويجفف في‎ ٠٠١( methanol ‏شراباء ويسحق مع الميثانول‎
SY Om ‏يل مثيل) -7- (أوكسو‎ -١- ‏(؟- ميثان سلفونيل- بيبرازين‎ m0 ‏الفراغ ليعطي‎ ~0) ‏ثلاثي بيوتيل إستر حمض كربوكسيليك‎ -١٠- ‏ثاني هيدرو كوينولين -؟- يل) إندول‎ ‎)١ YO‏ في صورة مسحوق أبيض.
‎VLA =‏ - ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 6 12.06 (s, 1H), 8.06 (s, IH), 8.04 (d, IH, 1=8.5‏ ‎Hz), 7.74 (d, 1H, 1=8.0 Hz), 7.55 (s, IH), 7.53 (dt, IH, 1=8.0,1.5 Hz), 7.35 (d, IH,‏ ‎Hz), 7.30 (dd, 5 1H,1=8.5, 1.5Hz), 7.22 (t, IH, 1=7.5 Hz), 6.76 (s, IH), 3.62‏ 1=8.5 ‎(s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).‏ ‎m8) m0] -7 0‏ ميثان سلفونيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -111- إتدول -؟- يل] -111- كويئولين -؟- ون ‎)٠١-5(‏ ‎3-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-IHindol-2-yl}-IH-quinolin-2-one‏ ‏)5-10( ‏تم تقليب خليط من *- (؛- ميثان سلفونيل بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -؟- ‎=Y)‏ ‎٠‏ أوكسو -٠؛‏ ؟- ثاني هيدرو - كوينولين ‎mT‏ يل) إندول ‎-١-‏ رباعي بيوتيل إستر حمض كربوكسيليك )370 ‎٠,١7‏ جمء؛ ‎VAY‏ ملي جزئ جرامي)؛ ثاني مثيل سلفيد ‎٠(‏ ملي لتر)؛ الماء )9+ ملي لتر) و ‎TRA‏ )£0 ملي لتر) في ثاني كلورو ميثان )£1 ملي لتر) لمدة ‎Yo‏ ساعة. ركز خليط التفاعل في الفراغ؛ ويقسم بين خلات الإثيل وبيكروبونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتفصل؛ ‎١‏ وتجفف (كبريتات الصوديوم) وتركز في الفراغ. تم تنقية الصلب الخام الناتج بكروماتوجرافية السائل الطور العكسي (محتوى الماء/ ‎CH3CON‏ مع وجود ١ر076 ‎(TFA‏ ‏ليعطي ملح حمض ثالث فلور الخليك ‎LV emo‏ كما تم تقسيم كل الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب بين خلات الإثيل وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة بمحلول ‎ale‏ تفصل؛ تجفف عبر كبريتات صوديوم وتركز في الفراغ لتعطي *- ‎Co]‏ ‎٠‏ 0 (4- ميثان سلفونيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -11- إندول -7- يل] -111- كوينولين - "- ون ‎)٠١-©*(‏ في صورة صلب أصفر هش. ‎(s, 1H), 8.53 (s, IH), 7.73 (4,‏ 11.54 ,للا ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 5 12.07 (s,‏ ‎IH, J=7.5 Hz), 7.52 (1, IH, J=7.5 Hz), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=8.5 Hz),‏ ‎(brs, 1H), 7.25 ) 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (d, 1H, J=9.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.11‏ 7.29 ‎(m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H). Yo‏
- ١.8 — ‏إندول -؟-‎ TH ‏يل مثيل)‎ -١- ‏(؛- ميثان سلفونيل-١- أوكسي- بيبرازين‎ =o] = )١١-8( ‏كوينولين -7- ون‎ -1H- ‏يل]‎ ‎3-[5-(4-Methanesulfonyl-1-oxy-piperazin-1ylmethyl)-IH-indol-2-yl]-IH-(quinolin- ‎2-006 (5-11) ‏مكافئ) في‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ ١1١ aa 0) Vee ‏تم معالجة محلول من‎ 0
Yo JV) mCPBA ‏ملي لتر) عند درجة الحرارة المحيطة بواسطة‎ VYO) CHCl ‏ملي جزئ جرامي). ويقلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ ويركز في‎ ١147 cans ‏الفراغ. وتم تنقية الصلب الخام الناتج بكروماتوجرافية السائل الطور العكسي (محتوى‎ .١-0ك ‏ليعطي ملح حمض ثالث فلور الخليك‎ (TFA 70:1 ‏مع وجود‎ 011:07 [ela 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) & 12.57 (s, 1H); 12.22 (s, 1H); 11.86 (s, IHD); 8.60 ٠ (s, IH); 7.79 (bs,IH); 7.74 (d, 1H, J=7.6 Hz); 7.64 (4,14, J=8.3 Hz); 7.54 (m,IH): 7.40 (m2H); 7.28 (m2H); 4.97 (s,2H); 3.85 (t, 2H, J=11.7 Hz); 3.73 (d, 2H,
J=13.2 Hz); 3.61 (d, 2H, J=12.5 Hz); 3.34 ) 2H, J=11.9 Hz): 3.04 (s,3H). 19-٠ ‏حتى 19-85 في الجدول © بأسفل (ماعدا‎ ١7-5 ‏تم تحصير المركبات‎ ‏بتعديلات بسيطة في البروتوكولات الموصوفة هنا. يكون‎ )©١ ‏و‎ © YE OA OT Ye ١-0٠ ‏الطيف المختار كما يلي:‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 12.18 (s, 1H), 11.52 (s, IH), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d,
IH, J=7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J=8.5, 1.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 ) IH, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.0, 1.0
Hz), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.97 (s, 3H); 5-20, ٠ "HMR (400 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 12.16 (s, IH), 11.53 (s, IH), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d,
IH, J=7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H, J=8.5,1.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (s, IH), 7.25 (1, 1H, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.0, 1.0
Hz), 3.61 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H); 5-23, IH NMR (400 MHz, DMSO-dg) & 12.15 (br s, 1H), 11.51 (s, 1H), .53 (s, 1H), 7.73 (4, IH, Yo
١١. — 1-7.5 Hz), 7.52 (dt, IH, J=8.5,1.0 Hz), 7.45 (d, IH, J=9.0 Hz), 7.44 (s, IH), 7.38 (d,
IH, J=8.0 Hz), 7.29 (s, IH), 7.25 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, IH, J=8.0,1.0 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.52 (s, 1H), 2.30 (m, 4H); 5-37, IH NMR (500 MHz,
DMSO-dg) 5 12.16 (br s, 1H), 11.53 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.73 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.52 (dt, TH, J=8.5,1.0 Hz), 7.47 (d, IH, J=9.0 Hz), 7.46 (s, IH), 7.38 (d, IH, J=8.0 ©
Hz), 7.29 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.25 (t, IH, J=7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=8.0, 1.0 Hz), 4.51 (t, 1H, J=5.5Hz), 4.06 (d, 1H, J=5.5Hz) 3.55 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.36 (m, 4H). ‏من الأميدات الثانوية‎ (VV ‏و‎ Ve-0) Sulfonamides ‏تم تحضير السلفوناميدات‎ ‏على الترتيب بكلوريد ميثان‎ OF ‏و‎ ١7-8 dallas) ud secondary amines ٠ diisopropy- ‏وثاني أيزوبروبيل إقيل الأمين‎ methanesulfonyl chloride ‏سلفونيل‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة).‎ dichloromethane ‏في ثاني كلور الميثان‎ lethylamine ‏من‎ (YY و١‎ YA ‏(دحف‎ Carboxylic acids ‏ثم تخليق الأحماض الكربوكسيلية‎ ‏على الترتيب) عن طريق التحلل المائي (هيدروكسيد‎ YA STV YT a V-0) ‏الإسترات‎ ‏ملي جرامي)‎ ١7 ‏مجم؛ ؛‎ OF (YA=0) ‏صوديوم/ 2011 عند 2°90( وتم إذابة إستر أولى‎ VO ‏ملي لتر). ويسخن الخليط‎ ١( ‏عياري‎ ١ ‏وهيدروكسيد صوديوم‎ (A) ‏ملي‎ ١( 21011 ‏في‎ ‏ويتم تحويل كل مادة البداية إلى‎ MS/LC ‏حتى 080 وتتم مراقبة التفاعل عن طريق‎ ‏ساعات. ويتم تكثيف خليط التفاعل؛ ويذاب الراسب في حمض‎ ١ ‏المنتج بعد التقليب لمدة‎ ‏ثالث فلورو الخليك. وتزال الزيادة من حمض ثالث فلورو الخليك على مبخر دوار.‎ ‏وبوضع الراسب في الماء ويتم الفصل الكروماتوجرافي؛ ويتم عمل طرد مركزي للمادة.‎ Ye ‏للتنقية. ويعزل المنتج (ده-‎ HPLC ‏ويصفى الماء؛ ويتم تحليل المادة الصلبة عن طريق‎ ‏في صورة صلب أصفر.‎ (7) 'H NMR (500 MHz, 1430-40 ‏ة‎ 12.06 (s, 1H); 11.77 ‏بطتارة)‎ 8.58 (s, IH); 774 (d, ILL): 7.60-7.52 (m,3H); 43 (bs, IH); 2.24 (m, 4H); 2.15 (m, 4H); 1.12 (s,3H). Yo
- ١11١ - © ‏جدول‎ ‏رقم الشكل التركيبي إسم المركب‎ ‏المركب‎ ‎3-(5-Cyclopropylaminomethyl- ">. ‏ل م‎ ١١-0 1Hindol-2-yl)-IH-quinoline-2- 7 Ny . » one 3-{5-[(2-Methoxy-ethylamino)- ١-٠ methyl]-1H-indol-2-yl}-1H- quinoline-2-one ~ 3-[ 5-( 4-Acetyl-piperazin-I1- o 0 ١-0 ylmethyl)-IH-indol-2-y1]-1H- “OOD quinolin-2-one 0
N-Cyclopropyl-N-[2-(2-0x0-1,2- COA yo-o dihydro-quinolin-3-yl)-1H-ndol- | ‏ص‎ < 0 5-methyl]- methanesulfonamide
N-(2- Methoxy-ethyl)- N-[2-(2- “ ha ١١-٠ oxol,2-dihydro-quinolin-3-yl)- J ‏نما‎ ‎[Hindol-5-ylmethyl]- 2 methanesulfonamdie 3-{(2- Methoxy-ethyl)-[2-(2- . ١١-5 oxo1,2-dihydro-quinolin-3-y1)- ‏بعص‎ ‎IH-indol-5-ylmethyl]-amino}- ‏ون‎ dd NS propionic acid methyl ester
(2-Carboxy-ethyl)-2-methoxy- 3 ‏سل‎ ١ ‏محم‎ ethy)-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- JOA quinolin-3-yl)-IH-indol-5- TY i
Imethyl]-ammonium;trifluoro- Co acetate 3-[5-(1-0x0-1,4-thiomorpholin-4- or . ‏مسلا‎ Y4-o ylmethyl)-1H-indol-2-yl]-1H- DLC quinolin-2-one 3-[ 5-( 4-Methyl-5-oxo0 Ra ‏بجح‎ Y.-o [1,4]diazepan-1-ylmethyl)-1H- ‏ها ما‎ indol-2-yl]-1H-quinolin- 2-one 3-[5-(3-(R)-Hydroxy-pyrrolidin- 81 -" ‏لا‎ 7١-0 1ylmethyl)-1H-indol-2-y1]-1H- OC quinoline-2-one 3-[5-(1,1-Dioxo-1,4- 1 ‏صر‎ No YY-o thiomorpholind-ylmethy!)-1H- ‏نوف‎ ‏6ه-2-صنا ممتو111-[12001-2-71‎ 0 3-(5-Piperazin-1-ylmethyl-1H- ‏بحصي‎ Cok 7-0 indol-2-y1)-IH-quinolin- 2-one ~~ / ‏ها‎ ‎3-[5-(3,5-Dimethyl-piperazin-1- A NL Yi-—o ylmethyl)-1H-indol-2-y1]-1H- ALG quinolin-2-one 3-{5-[4-(2-Methanesulfonyl- ‏وي‎ Yo-o ethyl)piperazin-1-ylmethyl]-1H- "CoE indol-2y1}-1H-quinolin-2-one
3-{4-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- A ‏ض بل يب‎ Yi-o quinolin-3-yD)-1H-indol-5- LLL ylmethyl]-piperazin-1-yl1}- propionic acid ethyl ester 2-Methyl-3-{4-[2-(2-0x0-1,2- Yy—o dihydro-quinolin-3-yl)-1H-indol- “NO 7+7
Sylmethyl]-piperazin-1-yi}- hd propionic acid methyl ester 3-{4-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- AL ‏محم سل‎ quinolin-3-yl)-IH-indol-5- HA ylmethyl]-piperazin-1-y1}-butyric acid methyl ester 4-(2-Carboxy-ethyl)-1-[2-(2-0xo0- 0 8 : Y4-o 1,2-dihydro-quinolin-3-yl)-1H- OL indol-5-ylmethyl]-piperazin-1- J . 1um;2,2,2- trifluoro-acetate I 4-(2-Carboxy-propyl)-1-[2-(2- 0 ‏لا‎ ١ ٠١-0 0x01,2-dihydro-quinolin-3-yl)- COLE)
IHindol-5-ylmethyl]-piperazin-1- A lum;2,2,2- trifluoro-acetate ١ 4-(2-Carboxy-1-methyl-ethyl)-1- 7١-٠ [2(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin-3- ‏معد‎ 3 31) 1 H-indol-5-ylmethyl]- 5 - ‏إن‎ ‎piperazin-1ium;2,2,2-trifluoro- Ag aceate
3-[5-(4-Acetyl-[1,4]d1azepan-1- | ‏ل م‎ 7-٠ vimethyl)-1H-indol-2-yl]-1H- | BUS quinolin-2-one 3-(5-[(1,4]Diazepan-1-ylmethyl- | ‏بجح بص‎ _ 1Hindol-2-yl)-1H-quinolin- 2-one ‏ما‎ 7 ~_) 3-[5-(4-Methanesulfonyl[1,4] Ho Cw ‏سل‎ Yeo diazepan-1-ylmethyl)-IHindol-2- ‏هما نتن‎ ‏مصتا ممنسو-1]1-[71‎ 2-one 3-0x0-1-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- “AN NY Ny Yo-o quinolin-3-yl)-IH-indol-5-- SPOR ‏ما‎ ‎ylmethyl]-piperazin-1-ium;2,2,2- A trifluoro-acetate 3-[5-(3-amino-pyrrolidin-1- xt; a Yi-o ylmethyl)-1H-indol-2-y1}-1H- OC quinoline-2-one ‏نما‎ ‎3-{5-[4-(2-Hydroxy-ethanoyl)- 0 0 YY-o
TC ‏ض وو‎ - - piperazin-1-ylmethyl]-lH-indol LL ‏الا‎ 0 2y1}-1H-quinolin-2-one 3-{5-[4-(2-Hydroxy-3-methoxy- RO . ‏محم‎ ‎propyl)-piperazin-1-ylmethyl]- QC 1Hindol-2-y1}-1H-quinolin- 2-one J
N-Methyl-N-{1-[2-(2-0x0-1,2- \ . ‏م‎ ‎dihydro-quinolin-3-yl)-1H-indol- >" ‏ض مسر بجر‎
Sylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}- 0 | 7 ‏ا‎ ‎acetamide
- ١١و‎ — 3-(5-{[4-(aminoacetyl)-1- | ww CN ‏.ع‎ ‎piperazinyl]methyl}-1H-indol-2- CU yl)- 2-(1H)-quinolinone
N-{1-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- ‏سلا‎ ١-0 quinolin-3-yl)-1H-indol-5- ‏حل ا كع‎ ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}- CoH acetamide 3-[5-(3-Dimethylamino- ad 8 ¢Y-o0 pyrrolidinl -ylmethyl)-1H-indol- ‏جنتمة‎ ‎2-yl]-IHquinolin-2-one ‎4-[2-(2-ox0-1,2-dihydro- . . ١-٠ quinolin3-yl)-1H-indol-5- “COC \ 7 ylmethyl]piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide 3-{5-[4-(2-Amino-2-methyl- . i 2-0 propanoyl)-piperazin-1- SOY ‏جني‎ ‎: Indi A ylmethyl]1H-indol-2-yl}-1H- quinolin- 2-one
N-{1-[2-(2-0x0-1,2-dihydro- ‏ممع‎ ‎quinoline-3-y1)-1H-indol-5Sylmeth x yl]-pyrrolidin-3-y1} OSC ethanesulfonamide ‏ض‎
N-Methyl-N-{1-[2-(2-0x0-1,2- ‏مر‎ 1-2 nd 0 1 ضحم ب -1 م 3 ‎dlhydro-quinol‏ ( جما ‎Sylmethyl]-pyrrolidin-3-y1} - NN‏ ذ ‎methanesulfonamide‏ ‏ملا مسلا 1 ‎3-(5-{[(3R)-tetrahydro-3-‏ ‎furanylamino]methyl}-1H-indol- OC‏ ‎2yD)- 2-(1H)-quinolinone Tr 0‏ ‎3-(5-{[4-acetyl-1-piperidinyl] 0 La EA-0‏ ‎methyl} -IH-indol-2-y1)2(1H)- OLA‏ ‎quinolinone 0‏ ‎3-(5-{[4-(methylsulfonyl)-1-‏ ‏> وز ‎piperidinyl]methyl}-1H-indol-2- ) ١_‏ ‎oO‏ 0111001100(6-(1(2)0111ئ7 ‎ethyl-1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro- 1 : |‏ : AN A ‏ا‎ ‎3qumolmyl)-1H-indol-5-yl] 8 QE methyl} 4- piperdinecarboxylate = 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ) 51-0 quinolinyl)-1H-indol-5- NOLS yllmethyl}4-plperdmecarboxlyic - acid 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- 1 57-0 quinolinyl)-H-indol-5- JOC
He NA NN yljmethyl}3-plperdmecarboxlyic 1 se acid
- ١119 - (1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- oy-o quinolinyl)-IH-indol-5- TO ‏نه‎ ‎4 a / WN yl]methyl}4-piperdinyl)acetic 5 "+_( acid (1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ‏مه‎ ‏-1]1-12001-5-(انبسصناممتناو‎ 0 2 , 1 it > ‏ا‎ 7 7 yljmethyl}3-piperdinyl)acetic He 9 acid 3-[5-{[(1-methyl-5-0x0-2- ‏ل‎ Pp NR ‏بلا‎ 00-0
I. . A uo | \ pyrrolidinyl)methylJamino} meth oN = y)-1H-indol-2-y1}-2(1H)- quinolinone 3-(5-({methyl[1-methyl-S-0x02- | Jo” |Z EL ey ‏مه‎ ‎8 | ‏مخ خملل‎ “ ١ pyrrolidinyl)methyl]amino} meth _ yl-1H-indol-2-y1]-2(1H)- quniolinone 3-(5-{[methyl(l-tetrahydro-2- oy—o furanylethyl)amino}methyl}-1H JS 6 Da indo1-2- yl)- 2( 1HO-quinolinone ‏و‎ } 3-(5-{[methyl(4- NL ‏مره‎ ‏صر هر | : ا‎ piperidinyl)amino] ‏جتنضدى‎ ‏ل‎ = methyl} -1H-indol-2-yl)-2(1H)- quinolinone 3-(5-{[2-oxotetrahydro-3- En ‏ا‎ 03-0
LY furanyl)amino]methyl}-1H-indol- ‏لمي(‎ LM
- ١١8 2-y1)- 2(1H)-quinolinone 3-)5-)]3- : ‏ب"‎ ‎piperidinylmethyl)amino] OL ‏بخ“‎ ‎methyl} -1H-indol-2-y1)(1E)- SN ‏ما‎ ‎quinolinone 3-(5-{[1-tetrahydro-3 0 4 0 11-0 furanylethyl)amino}methyl}-1H QA 0-Cy indol-2-y1)-2(1H)-quinolinone = 3-(5-{[(1,1-dioxidotetrahydro-3 2 ‏با‎ 17-0 thienyl)amino methyl }-1H-indo- AD
NL
12 y1)-2(1H)-qumolinone 3-(5-{[({3R,4R)}-4-hydrox- ‏م ل ؟‎ 1,1dioxidotetrahydro-3- 0 thienyl)amino[methyl}-1H.indol- CT 2-y1)-2-(1H)- quinolinone 3-(5-{[(tetrahydro-2- . 2-06 furanylmethyl(amino]methyl}- Cio Pees oN
IH-indol-2-y1)-2(1H)-quinolinone ha 3-(5-{{({1-methyl-2- . ‏مم‎ ‎pyrrolidinyl} methyl)amino]meth Cr Oy y1}-1H-indol-2-y1)-2-(1H)- 7 > quinolinone
‎١١18! =‏ - مخطط >“ 5 ملا 0 سس جه نمؤا ‎Nelli‏ . ب ٍ ‎CoCr‏ ‎wu‏ > 2 0 سا متك ل مير ٍ > ٍُ ‎(IC loss aN‏ ‎x 1‏ ‎giv]‏ ‎Nee‏ مل كسك“ 116 - ‎oY —‏ ‎i > > A i ©‏ اب ل 1 ‎it ) Ww .‏ ‎Q, STN 0‏ 7 4 ) \ 1 ‎ANN JC)‏ ‎oC‏ ‎~o‏ بحا ‎Sf -Y ) -Y‏ = ء 7- ثاني هيدرو - ا كيونولينيل)- ]1 - اتدول- 0— حمصض © كربوكسيلي )= ‎١‏ ( ‎2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H-indole-Scarboxylic acid (6-1)‏ تم ‎dade‏ محلول من 7- أوكسو = ؟- ثاني هيدرو- 7- كيونولينيل)- ‎—1H‏ إندول- ‎—o‏ كربالدهيد ‎2-(2-ox0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)i1H- 5- indole-5-carbaldehyde‏ ‎(A —0) ٠٠١‏ به مجم؛ ‎١ Y q‏ ملي ‎so‏ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في خليط ‎١:4‏ من رابع هيدروفيوران ‎THF‏ و ‎tBuOH‏ بواسطة ‎=F‏ مثيل بيوتين ‎A) 2 -methyl butene‏ ملي yy. ‏أحادي القاعدية )€ )+ مولاري؛‎ sodium phosphate ‏لتر)؛ محلول من فوسفات صوديوم‎ sodium chlorite ‏مكافئ) وكلوريت صوديوم‎ Y ‏ملي جزئ جرامي؛‎ YoY cana ‏؟‎ 7 ‏ملي جزرئ جرامي؛ ؟ مكافئ). ويضاف فوسفات صوديوم صلبة‎ TOV ‏مجم‎ TYYYA) ‏مكافئ) وكلوريت‎ 7,٠4 ‏مج 7,77 ملي جزئ جرامي؛‎ ٠ ( ‏أخرى أحادية القاعدية‎ ‏جرامي؛ 8 مكافئ) على جزأين متساوين‎ Boa ‏ملي‎ TTY ‏مجمء‎ ٠ ( ‏صوديوم‎ © of ‏ملي‎ Te) ‏ساعة. ويركز خليط التفاعل ويذاب الراسب في خلال الاثيل‎ Yo ‏خلال‎ ‎sodium bisulfite ‏من محلول ثنائي كبريتقات صوديوم‎ ١ :7© ‏ثم يغسل مرتين بخليط‎ ©+ XY) sodium bisulfit ‏من محلول كبريتات هيدروجين البوتاسيوم‎ 72٠ و7٠١ ‏مائي‎ ‏ملي لتر). وتجفف الطبقة العضوية خلال كبريتات الصوديوم» وتركز وتخرج مع راسب‎ - ‏ثاني هيدرو‎ -7 ٠١ ‏في طبقة مائية ويتم ترشيحها وتجفف لتعطي 7- (7- أوكسو-‎ ٠ )١ -5( ‏كيونولينيل)- 111- اندول- ©- حمض كربوكسيلي‎ 2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H -indole-Scarboxylic acid (6-1) ‏في صورة صلب أبيض باهت.‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO) 812.13 (s, IH), 8.27 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.95 (d,1H,
J=1.8 Hz), 7.76 (d, IH, J=7.8 Hz), 7.54 (t, IH, J=7.8), 7.36 (d, IH, J =7.8),7.24 Vo (t, IH, J =7.8) 1.36 (s, 9H). -١ ‏بيبرازينيل] كربونيل)-‎ -١ ‏رابع بيوتيل- *- ([؛- (رابع بيوتوكسي كربونيل)-‎ ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏ثاني هيدرو- 7- كيونولينيل)- 111- اندول-‎ -7 ١١ ‏أوكسو-‎ -7( (r=) tert-Butyl-5-{ (4-(tert-butoxycarbonyl)l-piperazinyl] carbonyl}-2-(2-0x0-1,2- Ys dihydro-3-quinolinyl)-IHindole-1-carboxylate (6-2) ‏كيونولينيل)-‎ =F ‏ثاني هيدرو-‎ -7 peg =X) ‏تم تقليب محلول من ؟-‎ ‏اندول- ©- حمض كربوكسيلي‎ -3 2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1Hindole-5 -carboxylic acid
‎١171١ -‏ - ‎VT) -7(‏ مجم؛ ‎١771‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ رابع بيوتيل ‎-١‏ ‏بيبرازين كربوكسيلات ‎aaa ال١ A) tert-butyl 1-piperazine carboxylate‏ 0,79 ملي جرامي؛ ‎١,7‏ مكافئ)؛ ‎ETT) -١‏ مثيل أمين بروبيل)- ؟- إثيل كربو ثاني إيميد هيدروكلوريد ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimide hydrochloride 2‏ مل مجم؛ 79 ملي جزئ جرامي»؛ ‎١,7‏ مكافئ)؛ ‎-١‏ هيدروكسي- 7- أزا بنزو ثالث أزول ‎OT, ©) 1-hydroxy-7-azabenzotriazole‏ مجمء 74 ملي جزئ جراميء؛ ‎٠١‏ مكافئ) وثالث ‎JE‏ الامين ‎١١7( triethylamine‏ ميكرولتر؛ ‎١4‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎Y,0‏ مكافئ) في ‎o) DMF‏ ملي لتر) لمدة ‎٠٠١‏ ساعة. ويقسم المحلول بين خلات الاثيل ‎٠ “(٠‏ ملي لتر) والماء ( ‎٠‏ ملي لتر). وتغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحي ‎To)‏ ملي لتر)؛ وتجفف على كبريتات الصوديوم» ثم تركز لتعطي رابع بيوتيل- ‎THe‏ (رابع بيوتوكسي كربونيل)- ‎-١‏ بيبرازينيل] كربونيل)- ؟- (؟- أوكسو- ‎A‏ ‏"- ثاني هيدرو- 1 كيونولينيل)- 115- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات )1= ¥( ‎tert- Butyl S-{[ 4-6 tert-butoxycarbonyl)l-piperazinyl] carbonyl } -2-(2-0%0-1,2-‏ ‎dihydro-3-quinolinyl)-1Hindole-1-carboxylate (6-2) \o‏ ‎IH NMR (500 MHz, CDC13) 88.30 (d, IH, J =8.6 Hz), 7.95 (s, IH), 7.69 (s, 1H),‏ ‎1H, J =7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.1 Hz), 7.4 (1H, J =6.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J‏ ,4( 7.62 ‎Hz), 7.25 (t, IH, J=7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 3.55-3.35 (br m, 8H), 1.48 (s, 9H),‏ 8.3- ‎(s, 9H).‏ 1.39 ‎—e]l-v ٠‏ ) )7 بيبرازينيل كربونيل)- 11- اندول- 7- يل]- ‎=Y‏ (111)- كيونولينون )1( ‎5-(1-piperazinylcarbonyl)-1H -indol-2-y1]-2(IH)quinolinone (6-3)‏ [-3 يتم معالجة محلول من رابع بيوتيل- ©- ([؛- (رابع بيوتوكسي كربونيل)- ‎-١‏ ‏بيبرازينيل] كربونيل)- = (7- أوكسو- ‎١٠‏ 7- ثاني هيدرو - 7- كيونولينيل)- ‎CTH‏ ‎Yo‏ اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات tert- Butyl 5-{[ 4-) tert-butoxycarbonyl)l-piperazinyl] carbonyl }-2-(2-oxo-1,2- dihydro-3-quinolinyl)-lHindole-1-carboxylate a) :١ ‏مكافئ) في خليط من‎ ١ ‏ملي جزئ جرامي؛‎ ١7777 ‏مجمء؛‎ YAY 7 -1) ‏ملي لتر) بواسطة 7 نقاط من‎ ٠ ( trifluoroacetic ‏وحمض ثالث فلورى الخيليك‎ 11012 ‏و 11:0 ويسخن الخليط الناتج بالارتجاع لمدة £0 دقيقة ويركز المحلول؛ ويجفف‎ 0480 © ‏من الطولوين‎ ٠١ 1 ‏الراسب بإزالة مزيج ثابتاً عند درجة الغليان للماء باستخدام خليط‎ ‏ملي لتر). وتم تنقيته بكروماتوجرافيا طور عكسي‎ V+ +) methanol ‏والميثانول‎ toluene ‏بيبرازينيل‎ -١( =o] =F ‏ليعطي‎ (TFA 70:1 ‏مع وجود‎ CH3CN 0 ‏(نسبة‎ ‎(¥ ->( ‏كربونيل)- 111- اندول- = يل]- 7- (111)- كيونولينون‎ 3-] 5-(1-piperazinylcarbonyl)-1H -indol-2-yi]-2(IH)quinolinone (6-3) ٠١ ‏(صلب بني)‎ TFA ‏في صورة ملح‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO) 812.21 (s, IH), 11.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, IH, 7=7.9 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, 1H,]=8.3 Hz), 7.54 (t, IH, J =7.6 Hz), 7.42 (5, ‏ض‎ ‎1H), 7.39 (d, 1H, J =8.3 Hz), 7.25 (m, 2H), 3.86-3.15 (br m, 8H). ‏بأسفل عن طريق تعديل‎ ١ ‏في جدول‎ YT -7 ‏»تم تحضير المركبات 7- ؛ حتى‎ 5 ‏بسيط في البروتوكولات الموصوفة بأعلى. يكون الطيف المختار كما يلي:‎ 'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 512.21 (s, IH), 11.77 (s, IH), 8.58 (s, 1H), 7.75 (4, 1H, J=8.0 Hz), 7.63 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, 1-8.8 Hz), 7.60 (t, IH, J=7.6 Hz), 7.15 (d, IH,J=8.3 Hz), 3.53 (br m, 4H), 2.33 (br m, 4H), 2.21 (s, 3H). Y 6-5, '"H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 81.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (br t, IH, J=6
Hz), 8.13 (s, IH), 7.75 (4, 1H, J=8.1 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, 8.8
Hz), 7.53 ) 1H, 128.3 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, 128.3 Hz), 3.17 (br t, 2H, 1-57 Hz), 3.07 (br d, 2H, J=12.9 Hz), 2.59 (m, 2H),1.71 (br m, 3H), 1.17 (m,2H). Yo
1 ‏جدول‎ ‏رقم المركب التركيب أسم المركب‎ 3-{ 5-[( 4-methyl-1- ‏سر يمل‎ ¢ piperazinyl)carbonyl]-1H- 2y1 }- 0 2(IH)-quinolinone CoC hk 2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- at 6 —1 2 quinolinyl)-N-(4- 5 piperidinylmethyl)-IH -indole-5- COCs carboxamide bo
N-[3-( dimethylamino)- 2,2- Se 1-1 dimethylpropyl]- 2-(2-ox0-1 2- an dihydro-3-quinolinyl)-1H-indole- Ee)
S-carboxamide ‏رح‎ ’ 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- AO ‏لا‎ —1 quinolinyl)-IH-indol-5 oe ‏دنر‎ yljcarbonyl}-4- CLL 1 i piperidinaminium trifluoroacetate
- ١78564 - -_— 1 ‏رقم المركب التركيب | أسم المركب‎ 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- A A= quinolinyl)-IH-indol-5 rs A ‏ات"‎ eee a vl Jcarbon yl} piperazin-4- tum oN trifluoroacetate 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- 7 q = quinolingl)-IH-indol-5 Lo. f ey ™ x Ag ylJcarbon y1}-3- { ~~, 0“ ١ ‏مح‎ ‎pyrrolidinaminium " trifluoroacetate 2-[( {[2-(2-0x0-12-dihydro-3- o ~ Vo
Pa quinolinyl)-1H-indol-5 ve : ‏و‎ J oF yl]oxy }acetyl)amino © oR, i | 3 x
As,
Jethanaminiu m trifluoroacetate 1 1-( {[2-(2-0%0-1,2-dihydro-3- ‏مز‎ VY = quinoliny 1)1 H - indol- 5- ® a . . . ‏ن لآ‎ Aer ylJoxy}acetyl)piperazin-4-ium (CY Be
Ls IN HH trifluoroacetat 1 :
— و7١‏ - رقم المركب التركيب أسم المركب methyl (2R)-3- hydroxyl- 2- YY —1 [({[2- (2-0x0-1,2- dihydro-3- . Cy quinolinyl)-1H-indol-5-y1Joxy} ‏"م‎ A acetyl)amino]propanoate ‏ببحم‎ 1 ب و 1— اخ ‎3-{5[(3-hydroxy-1- - ot‏ ‎prrolidinyl)carbonyl]- 3- 1H- <5‏ ‎indol-2-y1}-2 (1H) -quinolinone CX k‏ ‎3-{5[2-(3-amino-1- Baal y£—‏ ‎prrolidinyl)2- oxoethoxy]- 1H- 5 -‏ لمحم ‎indol-2-y1}-2 (1H) -quinolinone‏ أ 1 ٍِ
N-(2-hydroxyethyl)-2-{ [2-(2- ‏مر ل‎ yo -1 0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- ‏م‎ So 1H-indol-5-ylJoxy} acetamide ‏زم‎ oC
- ١71 — ‏التركيب أسم المركب‎ Sd ‏رقم‎
N-methyl-2- {[2- (2-0x0-1,2- Dat | ٠١-7 dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol- ‏نم‎ 5- yl] oxy}acetamide CCCs po
N,N-dimethyl-2- {[2- ox0-1,2- = VY 1 dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol- (9 5- yl] oxy}acetamide Cre > 3- {5-[2-(1,1-dioxido-4- OE VAT thiomorpholinyl)-2-oxoethoxy]- 5 1H-indol-5- y1}-2 (1H)- Co quinolinone 3- {5-[4- amino-1- piperidinyl- Dats Yq 1 2-oxoethoxy]- 1H-indol-2- yl} - AS ese 2 (1H)-quinolinone Cx Ny ‏بخاص‎
لا ‎i J‏ رقم المركب | التركيب أسم المركب ءلا | ‎(4-hydroxy-1- Data‏ -5[2{-3 ~ ا ‎piperidinyl)-2-oxoethoxy]- 1H- Ss‏ 2 ‎indol-2-y1}-2 (1H) -quinolinone "> Ss‏ ‎jel‏ ‏1— إل = ‎(3-hydroxy-1-‏ -5[2{-3 ‎pyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]- 1H- oy!‏ ‎AN‏ ا ‎indol-2-y1}-2 (1H) -quinolinone CX A‏ ‎(4-morpholinyl)-2- = YY —1‏ -5[2{-3 ‎oxoethoxy]- 1H-indol-2-yl}-2 : 8‏ ‎(1H) -quinolinone 994 <‏ ‎i OD‏
- ١ 77/ - vo ‏“ماما‎ ) > t
A Ah 2-0 4
J
~contniued "5 ‏هم‎ HELLS
Se TR 8
Hoss ‏سي ل‎ ًّ 3 x ‏ل‎ J Brel fp on” x «
Boe ‏ا ا‎ ‏و‎ C1 —N 1 : ‏حير‎ ‏خم‎ fo eae
I Jet ‏اكتقية‎ ‎90 IN fag
P F “pt
NI, o 1 A ‏حسم‎ : 6
Ur i ‏تاي سم م‎ ‏اح‎ ‎N 5 0“ ‏م مل‎ thew
Ni =
X AUCH, HA)
I mR.
A
CI T Taw
Ne
FS
‎١789 -‏ - رباعي بيوتيل- ©- ((رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) مثيل)- ؟- (؟- كلورو- *- كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات )= ‎)١‏ ‎tert-buty!5-({[tert-butyl(dimethyl)silyl] oxy} methyl)-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-‏ ‎indole-1-carboxylate (7-1) °‏ يضاف ‎-١‏ (رباعي- بيوتوكسي كربونيل)- ©- ((إرباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) مثيل)- ‎1H‏ إندول- 7- يل حمض بورونيك ‎]-(tert-butoxycarbonyl)-5-({ {tert-butyl(dimethyDsilylJoxy ( methy1)-IH-indol-2-‏ ‎ylboronic acid‏ ‎٠‏ 0 (4- 2 8,5 جمء ‎١,8‏ ملي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ) في ؛ أجزاء متساوية خلال 8- ساعات إلى محلول منزوع الاكسجين ‎deoxygenated‏ من ؟- كلورو- ؟- يوديد كيونولين ‎YY -١( 2-chloro-3-iodoquinoline‏ جم 1,91 ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ ‏مكافئ)؛ كلوريد الليثيوم ‎HAVA)‏ جمء 07 ملي جزئ جرامي)؛ ؟ مكافئ؛ مكرر رباعي (ثالث فنيل فوسفين) الباتديوم ‎tetrakis (triphenylphosphine)palladium‏ )£,+ 9 جم 47 ملي جزئ ‎v0 (alm‏ + مكافئ) ومحلول كربونات مصسوديوم مائي (؟ مولاري»؛ ‎٠١.4‏ ملي لترء ا ملي جزئ جرامي؛ * مكافئ) في ثاني اوكسان )00 ملي لتر) عند ‎PAY‏ ويسخن الخليط الناتج لمدة ‎VY‏ ساعة إضافية ويبرد خليط التفاعل ثم يقسم بين محلول ملحي وخلات الاثيل ‎٠٠١ XY)‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر كبريتات الصوديوم وتركز. ويتم ‎RES‏ الراسب بكروماتوجرافيا عمود ‎Xe‏ الوميض ‎7٠٠١(‏ من الهكسان ‎hexane‏ في البداية؛ بالتتريج ‎705٠ Ja‏ خلات إشهل في الهكسان) ‎ord‏ رباعي بيوتيل- = ((رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) سيليل] أوكسي) مثيل)- 7- )= كلورو- = كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (- ‎)١‏ ‎tert-buty!5-({[tert-butyl(dimethyl)silyl] oxy }methyl)-2-(2-chloro-3 -quinolinyl)-1H-‏ ‎indole-l-carboxylate (7-1)‏ ‎Yo‏ كزيت عديم اللون.
— وس ‎(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 7 (d, 1H,‏ 8.25 ة (ماعط ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77 (br t, 1H, J=8.0 Hz), 7.61 (br t, 1H, J=8.0‏ 1-82 ‎Hz), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.87 , 2H), 1.27 (s, 9H),‏ ‎(s, 9H), 0.13 (s, 6H).‏ 0.97 0° رباعي بيوتيل- "- (7- كلورو- 7- كيونولينيل)- ©- (هيدروكسي مثيل- ‎“1H‏ ‏إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7- ؟) ‎tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5 ~(hydroxymethyl)-IH-indole-1-carboxylate (7-‏ )2 يسخن محلول من رباعي بيوتيل- ©- ((رباعي بيوتيل (ثاني مثيل) ‎[lo‏ ‎٠‏ أوكسي) مثيل)- 7- (7- كلورو- *- كيونولينيل)- 115- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎tert-buty!5-({[tert-butyl(dimethyDsilyl] oxy ymethyl)-2-(2-chloro-3-quinoliny1)-1H-‏ ‎indole-1-carboxylate‏ ‎١ =v)‏ 1,9 جمء ‎BYA‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثالث إثيل أمين ثالث هيدروفلوريد ‎triethy-lamine trihydrofluoride‏ ( 4 ملي لترء 1,3 ملي جزئ جرامي؛ ‎Ne‏ # مكافئ) في الاسيتونيتريل ‎٠٠١( acetonitrile‏ ملي لتر) عند ١9م‏ لمدة ؟ ساعات. يتم تقسيم خليط التفاعل بعناية بين محلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة وخلات الاثيل ‎٠١ XY ( ethyl acetate‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر كبريتات الصوديوم وتركز لتعطي رباعي بيوتيل- 7- (7- كلورو- 7- كيونولينيل)- ©- (هيدروكسي مثيل- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7- ‎(Y‏ ‏"م -7( ‎tert-butyl 2-(2-chloro-3 ~quinolinyl)-5-(hy droxymethyl)-IH-indole-l-carboxylate‏ )2 في صورة رغوة سمراء ضاربة إلى الصفرة. ‎(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H,‏ 8.31 ة ‎NMR (500 MHz, CDCl3)‏ ترا ‎Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.78 (br t, 1H, J=8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.62‏ 7=8.5
‎171١ -‏ - ‎(brt, 1H, 128.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.82 (d, 2H, J=4.9‏ ‎Hz), 1.81 (brs, 1H), 1.27 (s, SH).‏ رباعي بيوتيل ©- (أزيدو مثيل)- 7- ‎SY)‏ 7- كيونولينيل)- ‎TH‏ اندول- ‎-١‏ ‏كربوكسيلات (/7- ؟) ‎tert-buty S-(azidomethyl)-2-(2-chloro-3 -quinolinyl)-1H-indole-I-carboxylate (7-3) °‏ تم إضافة ‎٠‏ 8- ثاني أزا ‎JE‏ حلقي ]0 4؛. صفر] أونديسين- 7- إين -18 ‎diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene‏ )¢ ملي لترء 4 ملي جزئ جراميء؛ ‎٠,٠١‏ ‏مكافئ) نقطة نقطة خلال دقيقتين إلى محلول من رباعي بيوتيل- ؟- ‎TY)‏ كلورو- +- كيونولينيل)- ©- (هيدروكسي مثيل- 114- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-5-(hydroxymethy)-IH-indole-l-carboxylate ٠‏ ‎١٠١ =v)‏ جمء؛ ‎Tite‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) وثاني فنيل فوسفوربل الازيد ‎A) diphenylphosphoryl azi‏ © ملي لتر 1 ملي جزئ جرامي ‎٠‏ مكافئ) في رابع هيدروفيوران ‎٠١( THF‏ ملي لتر) عند ‎jee‏ 6° وتم تدفئة الخليط الناتج حتى 77م ويقلب لمدة ‎٠‏ ساعة. يقسم خليط التفاعل بين محلول بيكربونات صوديوم مشبعة وخلات ‎Ye‏ الاثيل ‎Vo XY)‏ ملي لتر). وتجفف الطبقات العضوية المتحدة خلال كبريتات الصوديوم وركزت. تم تنقية الراسب بكروماتوجرافيا عمود الوميض ‎7٠٠٠0(‏ من الهكسان عمط ‎gmt‏ حتى ‎fon‏ خلات الاثيل في الهكسان) ليعطي رباعي بيوتيل ©- (أزيدو مثيل)- ‎SY‏ ‏(7- كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- ‎TH‏ ~ اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات )= ‎(F‏ ‎tert-buty 5-(azidomethyl)-2-(2-chloro-3-quinolinyl)- 1H-indole-l-carboxylate (7-3)‏ ‎٠‏ في صورة زيت عديم اللون. ‎"HNMR (500 MHz, CDC15) 5 8.34 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H,J=83‏ ‎Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.79 (br t, 1H, J=8.1 Hz), 7.62 (brt, 1H, 28.0 Hz), 7.58 (s,‏ ‎1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.6,1.5 Hz), 6.68 (5, 1H), 4.46 (s, 2H), 127 (s, 9H).‏ رباعي بيوتيل- 0 (أمين مثيل)- "- )= كلورو- 7- كيونولينيل)- 114- إندول- ‎-١ Yo‏ كربوكسيلات (7- ¢(
‎(tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-(2-chloro-3- quinolinyl)-IH-indole-1-carboxylate (7-4)‏ تم تقليب خليط من رباعي بيوتيل ©- (أزيد مثيل)- 7- (7- كلورو- ‎=F‏ كيونولينيل)- ‎“IH‏ ‏إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7- ‎VT YF‏ مجم؛ ‎VA‏ ملي جزئ جرامي) في خلات الاثيل )02 ملي ‎(A‏ و ‎7٠0‏ بالاديوم/ كربون )167 مجم) تحت باللون من الهيدروجين عند ‎YT‏ لمدة © ساعتين. ويرشح الحفاز ويغسل بخلات الاثيل )00 ملي لتر). ويركز الرشيح المتحد ليعطي رباعي بيوتيل- © - (أمين مثيل)- 7- (7- كلورو- *- كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (7- 4) ‎(tert-butyl 5. (aminomethyl)-2-(2-chloro-3- quinolinyl)-IH-indole-l-carboxylate (7-4)‏ في صورة رغوة بيضاء. ‎'H NMR (400 MHz, 001( 5 8.27 (d, 1H, J=8 Hz), 8. 18 (s, 1H), 8.07 (d, IH,J=8 Hz), ٠‏ ‎Hz), 7.61 (t, 1H, 1-8 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H,‏ 8ج ‎(d, 1H, J=8 Hz), 7.78 (t, 1H,‏ 7.86 ‎J=8,2 Hz), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).‏ رباعي بيوتيل 0— ‎-١[(([‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل)- 4 - بيبريدينيل] كربونيل) أمينو) مثيل|- 7 (7- كلورو- ‎YF‏ كيونولينيل)- 111- إتندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎yo‏ (لا- م : ‎tert-butyl5-{({[I-(tert-butoxycarbonyl)-4 -piperidinyljcarbonyl}amino)methyl]-2 -(2-‏ ‎chloro-3-quinolinyl)-IH-indole-1-carboxylate(7-5)‏ ‏يقلب محلول من رباعي بيوتيل- ©- (أمينو مثيل)- ؟- ‎dS =X)‏ كيونولينيل)- 111- إنتدول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎(tert-butyl S-(aminomethyl)-2-(2-chloro-3- quinolinyl)-1H-indole-l-carboxylate Yo‏ (/ا- ‎١9 pe Yet of‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ ‎TA) HOAT‏ مجم 1,0 ملي جزئ جرامي» ‎١‏ مكافئ) ثالث ‎J‏ الامين ‎ior te Vea ٠١١ ) triethy- Jamine‏ جرامي؛ ؟ ‎٠١ )( EDC «(te‏ مجم؛ ‎YO‏ جزئ جرامي؛ ‎٠,9‏ مكافئ) وحمض ‎-١‏ ‎“BOC‏ بيبريدين- 4 - كربوكسيلي ‎(ane ١ ) 1-BOC-piperidine-4-carboxylic acid‏ 69 ‎Yo‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎٠.٠١‏ مكافئ) في ‎DMF‏ )© ملي لتر) تحت الظروف المحيطة لمدة
ا ‎VA‏ ساعة يركز التفاعل؛ ويقسم الراسب بين خلات الاثيل ومحلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة. وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتجفف عبر كبريتات الماغنسيوم وتركز لتعطي رباعي بيوتيل ©- ‎DB)‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل)- ؛ - بيبريدينيل] كربونيل) أمينو) مثيل]- 7- (7- كلورو- ؟- كيونولينيل)- 111- إندول- ‎-١‏ ‏© كربوكسيلات ‎-V)‏ 0( ‎tert-butyl5-[({[I-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl] carbonyl}amino)methyl]-2-‏ ‎(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-1-carboxylate(7-5)‏ ‏في صورة رغوبة بيضاء ‎(d, 1H,J=8 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz),‏ 8.25 ة ماعط ‎"HNMR (400 MHz,‏ ‎1H, 28 Hz), 7.49 (s,1H),728 (dd, 1H, ٠‏ م 7.59 ‎(d, 1H, 7-8 Hz),7.76 (t, LH, J=8 Hz),‏ 7.85 ‎Hz), 6.61 (s, 1H), 4.48 (d, 2H, J=5 Hz), 4.12 (m,12H), 2.72 (m, 2H), 2.26 (m, 1H),‏ 1-82 ‎(m, 2H), 1.65 (2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).‏ 1.84 ‎“YN‏ (7- أوكسو- ‎١٠‏ 7- ثاني هيدرو- ‎=F‏ جوينولينيل)- 114- اندول- 6~ يل] مثيل)- 4 - بيبريدين كربوكساميد (7- 6) ‎N-{[2-(2-0x0-1,2-hydro-3-gumohnyl)-1H-indol-5- yl}methy }4-pipendme \o‏ ‎carboxamde (7-6)‏ يسخن محلول من رباعي بيوتيل ©- ‎ID]‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل)- ‎C6‏ ‏بيبريدينيل] كربونيل) أمينو) مثيل])- 7- (7- كلورو- “*- كيونولينيل)- ‎TH‏ إندول-
‎-١‏ كربوكسيلات ‎tert-butylS-[({ [1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyljcarbonyl} amino)methyl]-2- Ye‏ ‎(2-chloro-3-quinolinyl)-1H-indole-1-c arboxylate‏ *؛ ‎©٠١‏ مجمه ‎©٠١‏ مجم 0 ملي جزئ جرامي) في 1750 حمض خليك مائي ‎٠ )‏ ملي لتر) عند ١١٠٠م‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. ويركز التفاعل»؛ ويذاب الراسب في خليط ‎١١‏ من الميثانول ومحلول هيدروكسيد صوديوم مائي ‎١‏ عياري. يقلب هذا المحلول ‎YO‏ تحت الظروف المحيطة لمدة ساعتين. ويركز خليط التفاعل؛ وتتم تنقية الراسب
‏ليعطي ملح‎ (0.1THF /011:07 [HzO ‏بكروماتوجرافيا السائل عكسي- الطور (نسبة‎
SF - ‏ثاني هيدرو‎ -7 ١ ‏أوكسو-‎ -7( SY] ON ‏حمض ثالث فلورو الخليك لمركب‎ )6 -7( ‏جوينولينيل)- 111- اندول- ©- يل] مثيل)- ؛ - بيبريدين كربوكساميد‎
N-{[2-(2-0x0-1,2-hydro-3-gumohnyl)-1 H-indol-5- yl]methy}4-pipendme carboxamde (7-6) © ‏في صورة صلب أصفر.‎ 'H NMR 400 DMSO-d) 812,20 (s, ED, 11.58 (s, 1H), 8.53 (bs,2HD, 841 ‏ج)‎ 1H, J=5
Hz), 7.72 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 (t, 1H J=8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8 Hz), 742 (5, 1H), 7.38 (¢,
IHL, 1-8 Fiz), 7.20 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=8 Hz), 7.01 (dd, 1H, 1-4, Hz), 433 (d, 2H, J=5
Hz), 3.32 (m, 2100, 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). Vs ‏جدول 7 باسفل عن طريق تعديل‎ AAV ‏اا و‎ TY ‏وقد يتم تحضير المركبات‎ ‏بسيط للبروتوكولات الموصوفة بأعلى.‎ 7 ‏جدول‎ ‎2-(dimethylamino)-N-{[2-(2- \ ‏ا لا سل‎ ox0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)- _ ‏مسر‎ ‎1H-indol-5-yl} acetamide ‏م‎ ‎NST ‎CCC ‎2-amino-2-methyl-N-{ [2-(2-0xo- HH A =V 12-dihydro-3-quinolinyl)-1H- lo indol-5-y1]methyl} propanamide CC 1
A ‏مخطط‎ ‎11 ‏فهر‎ Matin
NOON TR. : ZF . = > i 0 it =) i \ # CH Mglr 1 ‏ب‎ > Roe
NA N Cl 21
HO iol MnO = A
JL
~ Ci al \ ‏يع‎ ‎7 ‎y= ‎\ ACOEARO
DNS Se A of A
COL
SNE ‏ل‎ ‎> Td ‏ع‎ ٍ
الوسر البحست 1 2 5< ‎CCC > Atal‏ ‎NNN‏ ‏ب ‎No‏ ‏0 ‏أي ‏رباعي بيوتيل 7- (7- كلورو- *- كيونولينيل)- ‎=o‏ فورميل- ‎LH‏ الدول- ‎-١‏ ‏© كربوكسيلات (ل- ‎)١‏ ‎ tert-butyl2-( 2-chloro-3-quinolinyl)-5 formyl-1H-indole-1-carboxylate(8-1)‏ يسخن خليط رباعي بيوتيل 7- ‎SY)‏ كلورو - ؟- كيونولينيل)- ‎—o‏ ‏(هيدروكسي مثيل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (/- 7 ‎٠,37 cama Ave‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) و ‎A eae AO) MRO;‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) في ‎٠‏ ثاني كلورو الميثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملي لتر) بالاتجاع لمدة ,1 ساعة. ويضاف ‎MnO,‏ أخرى ( ‎cpa ٠‏ 8,09 ملي جزئ جرامي؛ ١,؛‏ مكافئ) ويستمر التسخين لمدة ساعة واحدة. ويرشح الحفاز ويغسل بشاني كلورو ميثان ‎٠ ( dichloromethane‏ ملي لتر). ويركز الرشيح المتحد ليعطي رباعي بيوتيل ‎—Y‏ ‏(7- كلورو- 7- كيونولينيل)- 70 فورميل- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (ه- ‎)١‏ ‎tert-butyl2-( 2-chloro-3-quinolinyl)-5 formyl-IH-indole-1- carboxylate(8-1) \o‏ في صورة رغوة بيضاء
- YY - 'H NMR (500 MHz, ‏(0ط‎ 8 10.11 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, 28.4 Hz), 8.22 (5, 1H), 8.16 (d, 1H, J=10 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.6 Hz), 795 (dd, 1H, J=8.8,1.7 Hz), 7.89 (d, 1H,J=8.1
Hz), 7.81 (brt, 1H, J=7.6 Hz), 7.64 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 6.80 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
LH ‏هيدروكسي مثيل)-‎ -١( -© ‏كلورو- 7- كيونولينيل)-‎ TT) -7 ‏رباعي بيوتيل‎ (Y —A) ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏اندول-‎ © tert-butyl 2-(2-chloro-3 _quinolinyl)-5-(-hydroxyethyl)-[H-indole-l-carboxylate (8- 2) ‏في‎ methylmagnesium bromide ‏يضاف محلول من بروميد مثيل الماغنسيوم‎ ٠,“ ‏ملي لترء 1,51 ملي جزئ جراميء‎ ١85 ‏مولاري؛‎ YY) ‏رابع هيدروفيوران‎ ‏كلورو- *- كيونولينيل)- ه-‎ ST) -7 ‏مكافئ) إلى محلول من رباعي بيوقيل‎ ٠ ‏ا الم مجم؛ ؟ ملي جزئ جرامي؛‎ =A) ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏فورميل- 8- اندول-‎ ‏مكافئ) في رابع هيدروفيوران )0 " ملي لتر) عند صفرءم» ويقلب الخليط الناتج لمدة‎ ١
V pH ‏دقيقة. ويقسم خليط التفاعل بين محلول كاشف الفوسفات أس هيدروجيتي‎ ve ‏ملي لتر) . وتجفف الطبقات العضوية المتحدة عبر سلفات‎ Yoo XY ( ‏وخلات الاثيل‎ ‏هكسان:‎ Te) ‏الراسب بكروماتوجرافيا عمود الوميض‎ RAS ‏الصوديوم وتركز. وتم‎ _ - ‏متدرجاً حتى 797/0 خلات الاثيل في الهكسان) ليعطي رباعي بيوتيل = (؟- كلورو‎ -8( ‏كربوكسيلات‎ -١ ‏هيدروكسي مثيل)- 1- اندول-‎ -١( -© ‏كيونولينيل)-‎ -" (Y tert-butyl 2-(2-chloro-3-quinolinyl)-3 _(-hydroxyethyl)-IH-indole-l-carboxylate (8- 2) ‏ض‎ ٠ ‏في صورة رغوة بيضاء.‎
IH NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.29 (d, 1H, 1-8.8 Hz), 8.18 (5, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5
Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.78 (br t, 1H, J=7.1 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.61 (brt, 1H, 17.1 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.6,1.5 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.58 (d, 3H, 1-6
Hz), 1.27 (s, 9H). Yo
- م7١‏ - رباعي بيوتيل ©- أسيتيل- "7 -(7- كلورو- *- كيونولينيل)- 111- اندول- ‎-١‏ ‏كربوكسيلات (48- ¥( ‎tert-butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3 -quinolinyl)-1H-indole-1-carboxylate (8-3)‏ تم تسخين خليط من 7- ‎ST)‏ كلورو- 7- كيونولينيل)- ©- ‎-١(‏ هيدروكسي © مثيل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (- 7 8 مجمء ‎٠,34‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) ,2/00 ‎ATT)‏ مجم؛ 5,57 ملي جرامي؛ © مكافئ) في ثاني كلورو ميشان ‎Tr)‏ ملي لتر) بالارتجاع لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎MnO,‏ أخرى ‎©0١(‏ مجمء 6,75 ملي جزئ جرامي» ‎YAY‏ مكافئ) ويستمر التسخين لمدة ساعة واحدة. ويرشح الحفاز ويغسل بثاني كلورو الميثان ( ‎٠‏ ملي لتر). ويركز الرشيح المتحد ليعطي رباعي بيوتيل 0~ ‎٠‏ أسيتيل- " -(7- كلورو- 7- كيونولينيل)- - اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎=A)‏ 1( ‎tert-butyl 5-acetyl-2-(2-chloro-3-quinolinyl)-IH-indole- 1-carboxylate (8-3)‏ في صورة رغوة بيضاء. ‎(d, 1H, J=8.8 Hz), 827 (d, 1H, J=0.7 Hz), 8.21 (s,‏ 8.38 8 ووفطه ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎1H), 8.09 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04 (dd, 1H, 7=8.8. 1.2 Hz), 7.89 (d, 1H, 28.1 Hz),‏ ‎(br t, 1H, J=7.6 Hz), 7.63 (br t, 1H, J=7.5 Hz), 6.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 \o‏ 7.80 ‎(s, 9H).‏ *- )0— أسيتيل- 111- اندول- "- يل)- ‎(1H) =F‏ كيونولينون ‎=A)‏ ¢( ‎3-(5-acetyl-1H-indol-2-y1)-2(1H)- quinolinone (8-4)‏ يسخن محلول من رباعي بيوتيل ‎=o‏ أسيتيل- ؟ -(؟- كلورو- 7- كيونولينيل)- ‎٠٠‏ 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات ‎=A)‏ 2 5 مجمء 96 ملي جزئ جرامي) في خليك ‎٠١‏ من حمض الخليك والماء بالارتجاع لمدة ‎Yo‏ ساعة. وبرد خليط ‎celal‏ ‏ثم يركز حتى الجفاف. ويتم تعليق الراسب في إثير الاثير )00 ملي لتر) بمساعدة الموجات الصوتية؛ ثم ترشيح ويجفف بالهواء ليعطي = (©- أسيثيل- 111- اتدول- "- يل)- 7- ‎—(1H)‏ كيونولينون ‎=A)‏ ؛)
‎3-(5-acetyl-1H-indol-2-y1)-2(1H)- quinolinone (8-4)‏ في صورة صلب أصفر. ‎IH NMR )400 MHz, DMSO) 3 12.22 (5, 1H), 11.94 )6, 1H), 8.59 (s, 110, 8.31 (s, 1H),‏ ‎2H, J=7.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.55 (t, 1H, 1275 Hz), 749 Gs,‏ ,4( 776 ‎1H), 7.39 (d, 1H, 1279 Hz), 7.26 (t, 1H, J=7.5 Hz), 2.62 (s, 3H). o‏ ‎-١[ <5 YF‏ (4- مورفولينيل) إشيل]- - إتندول- ؟- يل)- ؟- ‎~(1H)‏ ‏كيونولينون ‎=A)‏ 0( ‎3-{5-[1-(4-morpholmyl)ethy!] -1H-indol-2-y1}-2 (IH)-quinolinone (8-5)‏ يسخن خليط من ‎=o) =F‏ أسيتيل- 111- اندول- = يل)- ؟- ‎(1H)‏ ‎٠‏ كيونولينون ‎—A)‏ 4 96 مجم؛ 66 ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ مورفولين ‎Glenn)‏ لترء ‎١87‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ)؛ حمض الخليك (06. ملي لترء ‎AT‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ)؛ سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎OX)‏ مجم ‎CAT‏ ‏ملي جزئ جرامي ‎٠‏ © مكافئ) ويصفى مسحوق نشط ¥ أنجستروم ‎77٠0‏ ثاني أوكسان لا مائي في الميثانول ‎(A Geto)‏ عند ‎٠0‏ "م لمدة ‎A‏ ساعات. ويتم إضافة مورفولين ‎٠‏ آخر ‎vy)‏ ملي لترء 7 ملي جزء جرامي» # مكافئ)؛ حمض الخليك ‎v0)‏ ملي لترء ‎AY‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) وسيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎OF)‏ مجم ‎AY‏ ملي جزئ جرامي؛ © مكافئ) ويتم تكرار ذلك (© مرات) كل ‎١١ =A‏ ساعة في غضون يومين. ويقسم خليط التفاعل بين خليط ‎١ :١‏ من محلول كربونات صوديوم مشبعة ومحلول ملحي وخلات الاثيل ‎٠٠١(‏ ملي لتر). وتجفف الطبقة العضوية خلال ‎٠‏ كبريتات الصوديوم وتركز. ويتم تنقية الراسب بكروماتوجرافيا السائل عكسي- الطور ‎TFA/1 [CH;CN [H;0)‏ ( ليعطي ؟- ‎-١[ m0)‏ (4 - مورفولينيل) إشيل]- ‎“1H‏ ‏إندول- 7- يل)- 7< (111)- كيونولينون ‎=A)‏ 5( ‎3-{5-[1-(4-morpholmyl)ethyl] -IH-indol-2-y1}-2 (IH)-quinolinone (8-5)‏ في صورة صلب أصفر.
.م4 ‎CDCL5) 8 11.15 (5, LH), 9.28 (brs, 1 H), 8.37 (5, 1H), 772 &‏ عتتال 500( ‎'H NMR‏ ,8.6 ‎1H, =8.0 Hz), 7.57 (5, 1H), 7.54 (br t, 1H, J=7.6 Hz), 743 (d, 1H, 124.0 Hz),‏ ‎1H, J=7.6 Hz), 727 (d, LH, J=7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.04 (5, 11D),‏ ,6( 732 ‎(m, 410), 3.41 (q, 1H, J=66 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 28D), 1.46 (4, 3,‏ 372 ‎J=6.6 Hz). 0‏ وقد تم تحضير المركبات ‎TA‏ حتى ‎A‏ جدول ‎A‏ بأسفل عن طريق تعديلات بسيطة للبروتوكول المبين في الرسم التخطيطي ‎A‏ كان الطيف المختار كما يلى: ‎1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (4, 1H,‏ رقن 9.76 ‎1H),‏ ري 11.13 ة ‎'H NMR (500 MHz, CDC3)‏ بم 7.30 ‎Hz), 7.60 s, 1), 7.52 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.3 Hz),‏ 121 ‎Hz), ٠‏ كل ‎Hz), 7.25 (d, 1H, 1=8.3 Hz), 724 (4, 1H, J=8.5 Hz), 7.02 )4, 1H,‏ 6 جز ‎3H,‏ ية) 1.50 ‎(br m, 1H), 2.64 (br m, 2H), 2.45 (br m, 28D), 1.79 (br m, 3H),‏ 3.34 ‎Hz). 8-8, "HI NMR (500 MHz, CDCl) 8 11.17 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.36‏ 1=6.6 ‎1H, J=7.6 Hz), 7.43 (& 1H,‏ ما 7.52 ‎(s. 1H), 7.69 (d, 1H, 1271 Hz), 7.53 (s, 1H),‏ ‎Hz), 7.19 (dd, 1H, J=8.5,1.5‏ تققح ‎Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.25 (d, LH,‏ 1-83 ‎Hz), 7.02 (d, 1H, 1-12 Hz), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (q, 1H, 1-66 Hz), 1°‏ ‎(m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (m, 280), 2.40 (m, 1H), 2.05 (5, 3H), 1.46 (4, 3H,‏ 3.45 ‎Hz).‏ 1=6.6 جدول ‎A‏ ‎[sew‏ شكللتركيي 0 | ‎ad‏ ‎{5-[I-(pyrrolidinyDethyl {1 H- 5-3 ١‏ 3 ‎indol-2-y1}-2(1H)-quinolinone‏ ‎i‏
~O ‏ل‎ —A 3-{5-[1-(3-arnino-1- ‏سر‎ ‏مي‎ ‎| pyrrolidinyl) ‏محم‎ 5
POW ethyl]-1H-indol-2-y1}-2(1H) Lh, qumolinone
Cis ‏حر‎ 3 _ : ‏خخ نأ‎ AA 3-{5-[1-(4-acetyl-1- piperazinyl) - a 8 ethyl]-IH-indol-2-y1}-2(1H) CC qumolinone 1
TW 3 —-A 3-(5-{1-(4-methylsulfonyl) -1- ١ ‏كأ‎ Na i y piperazinyl] 6. ‏ل‎ i ethyl} -1H-indol-2-y1}-2(1H) 1 qumolinone 4 ‏مخطط‎ ‏مسر‎ ‎a ¥ ‏ض‎ (rr ‏جين‎
‎١67 -‏ / فوم - “لون ‎<n‏ ‎ik‏ ‎NOY,‏ ذال 5 ّ 0 0 مم ‎J L.
AA‏ ‎Ni‏ ‎Ny >‏ لك . ; ‎NN‏ ‏ا © ‎hy‏ ‎Nii,‏ ’ اد ‎ANN‏ 0 ‎AN,‏ ‏: ىا 1 ° رباعي بيوتيل ©- ([(رباعي بيوتوكسي كربونتيل) ‎[sel‏ كربونيل)- ؟- (؟- أوكسو- ‎٠‏ 7- ثاني هيدروكوينولين- *- يل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات )9 0 ‎tert-butyl 5 - {[(tert-butoxycarbonyl)amino] carbonyl} -2-(2-0x0-1,2-dihydroquinolin-3-‏ ‎vl)-1H- indole-1-carboxylate (9-1)‏ ‎٠‏ أ يتم تسخين محلول من ‎-١‏ (رباعي بيوتوكسي كربونيل)- 7- (؟- أوكسو- ‎LX)‏ ‏ثاني هيدرو - ‎-Y‏ كيونولينيل)- 1 - انتدول - 0 > حمض كربوكسيلي خح ‎٠ Yoo)‏ مجم؛ ‎ER‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ)؛ أزيد ثاني فنيل فوسفوريل ‎VYA)‏ ميكرواتر 9 بع ‎٠‏ ملي ‎is»‏ جرامي؛ ‎١ 0 Y‏ مكافئ)؛ ‎call‏ إغيل الامين بكم ميكرواتر ¢ ¢ 4 ‎٠‏ ملي
‎١1867 -‏ - جزئ جرامي؛ ‎٠,7‏ مكافئ) في 850011 ‎Ye)‏ ملي لتر) عند ١٠٠*م‏ لمدة ساعتين. ويضاف كلوريد النحاسوز )6,8 مجمء ‎١06‏ ملي جزئ جرامي؛ ‎١١‏ مكاقئ) ويسخن الخليط الناتج عند ١٠٠”م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة ويركز المحلول ويتم تقسيم الراسب بين محلول بيكربونات صوديوم مائية مشبعة ‎VO)‏ ملي لتر) وخلات الاثيل ‎١ XT)‏ ملي التر). وتغسل الطبقة العضوية المتحدة مرة واحدة بالماء ‎Vor)‏ ملي لتر) ثم محلول ملحي ‎(a) Vos)‏ وتجفف عبر سلفات الصوديوم وتركز وتتم تنقية الراسسب بكروماتوجرافيا السائل عكسي- الطور (نسبة ‎[HO‏ 011.017 مع وجود ‎(TFA 70.1١‏ ليعطي رباعي بيوتيل ©- ([(رباعي بيوتوكسي كربونيل) أمينو] كربونيل)- ؟- )= أوكسو- ‎١٠‏ 7- ثاني هيدروكوينولين- *- يل)- 111- اندول- ‎-١‏ كربوكسيلات (4- ‎١ ٠١‏ ( ‎tert-butyl 5 - {[(tert-butoxycarbonyl)amino] carbonyl} -2-(2-0x0-1,2-dihydroquinolin-3-‏ ‎yl)-IH- indole-1-carboxylate (9-1)‏ ‎HNMR (500 MHz, DMSO-dg) 8 12.06 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H,‏ ‎Hz), 7.82 (5, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 721 (m, 2H), 6.72 (5, 1H), 1.50 (s,‏ 1-7.8 ‎9H), 1.34 (s, SH). \o‏ ‎=v‏ )0— أمينو- 111- إندول- ؟- يل)- ‎—(1H) =Y‏ كوينولين ‎(Y=)‏ ‎3-(5-amino-1H-indol-2-y1)-2(1H)-quinolinone (9-2)‏ تتم معالجة محلول من رباعي بيوتيل ©- ([(رباعي بيوتوكسي كربونيل) أمينو] كربونيل)- 7- (7- أوكسو- ‎١‏ 7- ثاني هيدروكوينولين- ‎=F‏ يل)- 111- اندول- ‎-١ ٠‏ كربوكسيلات )= )0 40 مجم) في خليط من ‎١ :١‏ من ياعيت 5 ‎٠١( TFA‏ ملي لتر) بواسطة ؟ نقاط من ‎DMSO‏ و 11.0 ويسخن الخليط الناتج بالارتجاع لمدة £0 دقيقة. ويركز المحلول ويتم تنقية الراسب بكروماتورجرافيا السائل عكسي الطور (نسبة ‎[HLO‏ 011:07 مع وجود 7001 ‎(TFA‏ ليعطي = ‎=e)‏ أمينو- 117- إندول- ‎=X‏ يل)- "- (111)- كوينولين )9= ؟) ‎3-(5-amino-1H-indol-2-y1)-2(1H)-quinolinone (9-2) Yo‏ في صورة صلب أصفر.
‎١866 —‏ - ‎"HNMR (500 MHz, CD;0D) 8 8.42 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, 27.3 Hz), 7.51 (t, 1H, 27.8 Hz),‏ ‎(d, 1H, 128.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.25 (d, 1H, 28.3 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.98 (4,‏ 7.36 ‎1H, J=1.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.72 (d, 1H, 122.0 Hz).‏ ؛- امينو- ‎oN‏ [7- (7- اوكسو- ‎١‏ 7- ثاني هيدرو- 7- كيونولينيل)- 2-15 © إندول- ‎-١ [dime‏ بيبريدين كرباكساميد (4- ¥( ‎4-amino-N-[2-(2-0xo0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-H-indol-5-yl]-1-piperidinecarboxamide (9-3)‏ يضاف بشكل متتابع 4 - نيترو كلوروفورمات ‎Vo)‏ مجم؛ ‎TO‏ ,+ ملي جزئ جرامي؛ ‎٠,8‏ مكافئ) وبيريدين ‎١507(‏ ملي ‎١76 Al‏ ملي جزئ جرامين 1,0 مكافئ) إلى محلول من ‎=F‏ (*- أمينو- 117- إندول- ‎=F‏ يل)- 7- (120)- كوينولين (4- 7 ‎٠‏ 140 مجم ‎١.77‏ ملي جزئ جرامين ‎١‏ مكافئ) في ثاني أوكسان ‎٠١(‏ ملي لتر) ويسخن الخليط الناتج عند ١٠م‏ لمدة ساعة واحدة. ويضاف رباعي بيوتيل 4 - بيبريدينيل كربامات ( ‎٠‏ مجم؛ ‎١9‏ ملي جزئ جراميء؛ ‎7,٠١‏ مكافئ)؛ ويسخن الخليط الناتج عند ١٠م‏ لمدة ساعة واحدة. يقسم خليط التفاعل بين محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع وخلات الاثيل ‎٠٠١(‏ ملي ‎(A‏ . وتجفف الطبقة العضوية خلال سلفات الصوديوم ‎١٠‏ وتركز وتتم معالجة محلول من الراسب في خليط ‎CHCl) :١‏ و ‎V0) TFA‏ ملي لتر) بواسطة نقطتين من ‎DMSO‏ ونقطتين من الماء ‎٠‏ ويسخن الخليط الناتج عند الارتجاع لمدة £0 دقيقة؛ ثم يركز. تتم تنقية عكسي الطور (نسبة ‎CHRON [HO‏ مع وجود 7001 ‎(TFA‏ ليعطي ‎mE‏ امينو - ‎oN‏ [7- (7- اوكسو - ‎١‏ '- ثاني هيدرو - ‎=F‏ ‏كيونولينيل)- 111- إندول- = يل]- ‎-١‏ بيبريدين كرباكساميد (4- ©) ‎4-amino-N-[2-(2-ox0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-1H-indol-5-yl]-1- ١‏ ‎piperidinecarboxamide (9-3)‏ في صورة ملح ‎TFA‏ ‎INMR(500MHz,CD30D)8.45(s,1H),7.75(d,1H,J=81Hz),7.54(t,1H,J=.1Hz),7.53‏ ‎(m,1H),7.38(m,2H),7.28(t,1H,J=.1Hz),7.20(s,1H),7.08(dd, 1H,J=.0,1.9Hz),4.29(‏
— ١ ‏غُ‎ o — 42H J-6.9Hz), 3.37(m,1H),2.99(t,2H,J=.98Hz),2.05 (d, 2H ,J=1 Hz), 1.60 (qd, 2H, J=4.4, 1.5 Hz). -+3 - ‏ثاني هيدرو‎ -7 ١ ‏أوكسو-‎ -7( YEN ‏وقد تم تحضير ؛ - أمين-‎ ‏بيبريدين كربوكساميد (4- 4) بداية‎ -١ ‏مثيل)-‎ [mo ‏كيونولينيل)- 111)- اندول-‎ ‏باستخدام البروتوكول الموصوف باعلى.‎ f= ‏.من المركب‎ © ّ: ‏س9‎ ‎1 I:
KH : j 3 ‏ب بي لاصو‎
H
SN | :
N ‏رص‎ ‎tr ‎“had ‎9-4, 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 312.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 8.52 (S, 1H), 7.79 (brs, 2H), 7.72 (d, 1H, J=8 Hz), 7.52 ) 1H, J=8 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.37 (4, 1H, ‏قل‎ Hz), 729 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=8 Hz), 7.06 (m, 2H), 4.31 (d, 2H, J=5 Hz), 4.04 (d, 21, J=13 Hz), 3.20 (br 5, 1H), 2.76 (1, 2H, 1212 Hz), 1.83 (d, 2H, J=13 Hz), 1.36 (m, 2H). ٠١ ‏تم تحضير المركبات 4- © و 4< 2 في جدول 9 بأسفل عن طريق تعديل‎
F = ‏بسيط للبروتوكولات الموصوفة بأعلى للمركب‎ 1 ‏جدول‎ ‏رقم الشكل التركيبي أسم المركب‎ ‏المركب‎ ‎N-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3- ‏يملا‎ |. > —4 quinoluiyl)iH-indol-5- el i ‏كا‎ ‏ا جه‎ yljmethyl}-1-piperazine XC 8 carboxamide
‏لسكا انيتال سات‎ -methyl-N-{[2-(2-0x0-1,2- | SN + —9q oN ‏مسا‎ ‎dihydro-3-quuloliny)IH- ‏وم‎ ‎[x ‎indol-5-yljmethyl}-1- CoC 3 7 ‏و‎ 1 piperazine carboxamide

Claims (1)

  1. ٠١ ‏عناصر الحماية‎ Lo ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ ENE ‏ض‎ ‎TY ‎XT ‏أو مجانسة الفراغيي‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملحه مقبول صيدلياً‎ ‏#عصصدقاه: ؛ حيث‎ ؛١ ‏عبارة عن صفر أو‎ a ‏تكون‎ ¢ ؛١ ‏عبارة عن صفر أو‎ b ‏تكون‎ ° ‏أو 7؛‎ ١ ha ‏عبارة عن‎ m ‏تكون‎ 1 ‏أو ؟؛‎ ١ ‏عبارة عن‎ a ‏تكون‎ 7 ‏؟ أو ؟؛‎ ١ ‏عبارة عن‎ t ‏تكون‎ A «C=C ‏أر‎ C=N N=C ‏عبارة عن‎ ¥ =X ‏قا تكون‎ ‏عبارة عن هيدروجين 117 أو الكيل م,©-,0؛‎ R ‏تكون‎ ١ ‏يتم إختيار !8 و 8 كلاً على حدة من:‎ "١ ‏الهيدروجين»‎ )١( VY «(C=0),05C1-C1o alkyl )7( Vy (C=0), Oy aryl (7) ١ «(C=0), 05C2-C yg alkenyl ( £) Yo «(C=0), 0C2-C1o alkynyl (°) 5 ‏ض‎ COM (1) x chalo (V) YA «OH (Vv) 5 «perfluoroalkyl ‏برقم‎ (1) Y.
    VM AN
    YEA (C=0).NR'R® (} +) Y) «CN (WV) YY ‏و‎ scycloalkyl (C=0)a Oy (VY) YY heterocyclyl (C=0)0s (VV) Yt ‏الألكيل‎ alkynyl ‏الكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ aryl ‏الأريل‎ alkyl ‏كل من الألكيل‎ Yo ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ cycloalkyl ‏الحلقي‎ 1 (RS ‏بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من‎ YY ‏تع كلا على حدة من:‎ SR? ‏تختار من‎ YA H ‏الهيدروجين‎ (0) 74 ْ ‏و6-:0(00-)؛‎ alkyl )7( 1 ‏صق‎ (C=0) 0: (7) ١ ‏يى-؛‎ alkyl (£) TY ‏و‎ «SOR, (©) TY caryl (1) ve ‏من:‎ RY ‏تختار‎ Yo ((C=0),04Ci-10 alkyl (1) ‏م‎ ‏و,0(.0-)؛‎ aryl )7( rv «(C=0), 0pCs-Cyp alkenyl 7) YA «((C=0), 0pC2-Cio alkynyl 08 5 «COH (°) 0 chalo (1) 3 OH (V) £Y «perfluoroalkyl ‏محراو‎ (A) $Y «(C=0).NR'R® (3) £ «CN (V+) go
    ١ ‏و‎ «cycloalkyl (C=0)a OpCs.Cs (01 ) ‏د‎ ‎heterocyclyl (C=0)05 (1 Y) 27 ‏الأأكيل الحلقي‎ alkenyl ‏الألكينئيل‎ aryl J NV «alkyl ‏م كل من الألكيل‎ ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد‎ heterocyclyl ‏لاتللدما»» والحلقة الغير متجانسة‎ 4 RE ‏أو أكثر من المستبدلات المختارة من‎ ٠ ‏ع هي:‎ 0) «(C=0),05C1-Cuo alkyl (1) oY «(C=0), Op aryl )7( ov «C,-Cy alkenyl )7( ot «C5-Cyp alkynyl (£) 00 cheterocyclyl (C=0)a Os (°) ol «COH ) ov chalo (V) oA «CN (A) od «OH (4) ERY «perfluoroalkyl 0,Cy-Ce (V+) 0 «0, (C=0).NR'R® (V1) TY oxo (VY) hy «CHO (7) + ‏أو‎ «(N-oxide ‏ال‎ SRR )٠( ‏م“‎ ‎«((C=0), 0C3-Cs cycloalkyl (Yo) 47 ‏الألكيل‎ «alkynyl ‏الكاينيل‎ calkenyl Jas «aryl ‏الأريل‎ «alkyl ‏كل من الألكيل‎ 1v ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من‎ heterocyclyl ‏الحلقي الغير متجانس‎ A (RE ‏المستبدلات المختارة من‎ 18 ‏تختار 8 من:‎ Va VAN
    Yoo
    ‏(ه.©-,6)؛ حيث تكون 51 كلا على حدة صفر أو‎ alkyl ‏ل )1( ,6-0(,0) الكيل‎ ١ VY A ‏تمثل صفر أو‎ : Cus ((Cp-Cs) perfluoroalkyl ‏بير فلور الكيل‎ Or ‏؟)‎ ) VY FJ) ‏تمثل صفرء‎ m ‏حيث‎ S(O)MR? - (Co-Co) ‏الكايلين‎ )7( Vi oxo (¢) Yo «OH (°) v1 <halo (1) vy «CN (VY) VA «(C-C1o) alkenyl (A) v4 «(Co-Cs) alkynyl (3) As «(C3-Ce) cycloalkyl )٠١( AY «(Co-Cg) alkylene-aryl (11) AY «(Cy-Cy) alkylene-heterocyclyl (1 Y) AY ‏دنعل‎ ~(Co-Ce) alkylene (1 Y) At «C(O)R* (V £) Ao ‏تيم‎ —(C,-Cs) alkylene )١ °) AT ‏و‎ «C(OH (V1) AY «COH — (Co-Cy) alkylene (VV) AA ‏الألكيل الحلقي‎ caliynyl ‏الكاينيل‎ calkenyl ‏الألكينيل‎ calkyl ‏كل من الألكيل‎ Ad ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ caryl ‏الآريل‎ ceycloalkyl ‏هالوجين‎ ((Cr-Ce) alkoxy ‏الكوكسي‎ OH RP ‏إختيارياً بثلاث مستبدلات مختارة من‎ ١ EN(RY), ‏مس‎ 3S 3) «(C1-Ce) alkyl ‏الكيل‎ O(C=0) «CN 00211 ‏مموملقط‎ 9 ‏على حدة من:‎ DS ‏تختار 87 و85‎ x H ‏هيدروجين‎ (V) 4 «(C1-Cyo) alkyl )-0(0« (Y) q0 CY ANY yo) «C3-Cy cycloalkyl (C=0)Oy (¥) an aryl (C=0)0s )9( qv cheterocyclyl (C=0)Oy (©) aA «(Cy-Cyo) alkyl (1) 14 aryl (V) You «(C2-Cy0) alkenyl (A) ٠١١ ‏(مرعي)؛‎ alkynyl )1( ٠١ <heterocyclyl )٠١( ‏ل‎ ‎«C3-Cg cycloalkyl )١١( Yof 3SOR* (VY) ٠١٠ (C=0)NR®, )١ Ve ‏والحلقة الغير‎ caryl ‏الآريل‎ «cycloalkyl ‏كل من الألكيل 1بوللة؛ الألكيل الحلقي‎ ٠١7 ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ cheterocyclyl ‏متجانسة‎ ٠ ‏مع‎ Lew 85 SRT ‏إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من 85 أو توخذ‎ 4 ‏أحادية الحلقة‎ heterocycle ‏المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة‎ nitrogen ‏النيتروجين‎ - ٠٠ ‏أضلاع في كل حلقة وتحتوي إختيارياً‎ Y-o ‏ذات‎ bicyclic ‏علتلرومده أو ثنائية الحلقة‎ ‏واحد أو إثنين من الذرات الغير متجانسة من‎ enitrogen ‏على ؛ بالإضافة للنيتروجين‎ NY ‏والأكسجين © والكبريت 8؛ الحلقة الغير متجانسة؛ المذكورة أحادية‎ cnitrogen ‏النيتروجين‎ NY RO ‏الحقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً بواحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من‎ VE (Cs ‏آريل؛ حلقة غير متجانسة. الكيل حلقي‎ «(Co-Co) ‏عبارة عن الكيل‎ Ra ‏تكون‎ ١٠ S(0)XR? ‏أن‎ (C1-Ce) ‏الكيل‎ (C=0)0 Cg) 75 pharmaceutically Wy a ‏؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛ أو ملحه المقبول‎ ١ ‏؛ حيث:‎ stereoisomer ‏مجانسة الفراغي‎ J acceptable salt Y SO ies 0ST ٠" AN
    ٠٠١ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏تكون ؛ عبارة عن‎ : ‏على حدة من:‎ SERS SRY ‏تختار‎ ° H ‏هيدروجين‎ )١( 1 ) ‏ماي‎ alkyl (C=0)0s (Y) 7 aryl (C=0)0, () A «(C2-Cs) alkenyl (C=0)0s (£) 4 «(C,-Cs) alkynyl ‏و0ء(0)‎ 0 ٠١ «CO-H (1) ١ <halo (V) VY «OH (A) \Y «C,-C; perfluoroalkyl Ob (4) ‏م‎ ‎«(C=0)NR'R® )٠١( Vo «CN (WY) ١ «cycloalkyl ‏معن‎ (C=0)a Op (VY ) ‏لا‎ ‎cheterocyelyl (C=0), Op (VY) YA alkynyl ‏والألكايئيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ aryl JV) calkyl ‏كل من الألكيل‎ Va ‏المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر من‎ cheterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ ٠ (RE ‏مستبدلات مختارة من‎ 7١ ‏من:‎ RY ‏تختار‎ YY «C1-Cs alkyl (C=0)a Os () YY «aryl (C=0), Op (Y) Y¢ «C,-Cg alkenyl (C=0)a Oy )7( Yo «C,-C alkynyl (C=0), Op (£) 1 «COH (°) Yv chalo (1) YA
    YoY «OH (V) Yq «perfluoroalkyl ‏يعس‎ Op (A) v. ‏و‎ «C3-Cs cyclo alkyl (C=0),0s (9) 71١ heterocyclyl (C=0).05 )١7( TY alkynyl ‏والألكايتيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ aryl ‏الأريل‎ «alkyl ‏كل من الألكيل‎ vy ‏المذكورة يتم إستبدال‎ heterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ cycloalkyl ‏الألكيل الحلقي‎ ve RS ‏إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من‎ Yo ‏من:‎ RE ‏تختار‎ 74 «C;-Cg alkyl ‏:0ء(0-0)‎ ( ١ ) Yv caryl (C=0),05 (Y) YA ‏معي‎ alkenyl (V) v4 ‏معي‎ alkynyl (£) 1 cheterocyclyl )-0(0:« (°) 1 «COH (1) 3 <halo (V) £Y «CN (A) tt «OH (1) ‏م‎ ‎«perfluoroalkyl C1-C3 Os )٠( £1 «0,(C=0),NR'R® (11) 7 «oxo (VY) £ A «CHO )١"“( £4 ‏أر‎ «(N=O)R'R® () £) os «C3-Cg Cycloalkyl (C=0), «١ () ©) 8١ AMMAN
    ١48 alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الأريل ابصة؛ الألكينيل‎ cally] ‏كل من الألكيل‎ oY ‏الغير متجانسة؛ المذكورة يتم إستبدالهم إختيارياً بواحد أو أكثر‎ cycloalil ‏الألكيل الحلقي‎ oT RE ‏مستبدلات مختارة من‎ 30 OF ‏تختار 18 من:‎ co 0 ‏على حدة صفر أو‎ SS ‏حيث 51 تمثل‎ «(Cr-Cuo) alkyl (C=0)0s (1) o1 OJ ‏حيث : تمثل صفر‎ perfluoroalkyl (Ci-Cio) Or ‏لاه (؟)‎ ‏أو ؟ء‎ ١ ‏حيث « تمثل صفرء‎ SOMR® - (CoCo) alkynyl )7( oA «oxo (%) oq OH (°) Te <halo (1) “١ «CN ‏و)‎ TY «(Co-Ce) alkenyl (A) > «(C2-Cs) alkynyl (9) Te «(C3-Ce) cycloalkyl (V+) no «(Co-Ce) alkylene-aryl (VV) 213 cheterocyclyl (Co-Cs) - alkylene (VY ) Tv (N(R®)2 —(Co-C) alkylene (1 V) TA «C(O)R* )٠( 14 ‏تيون‎ —(Co-Ce) alkylene () ©) ‏ل‎ ‏و‎ «COE (1) 2 «CO,H — (Co-Ce) alkylene (VV) ‏ل‎ ‏الألكيل الحلقي‎ «alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكينيل‎ calkyl ‏كل من الألكيل‎ VY ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ cheterocyclyl ‏والحلقة الغير متجانسة‎ caryl ‏الآريل‎ cycloalkyl Vi ‏هالوجين‎ (C1-Ce) alkoxy ‏الكوكسي‎ OH (R® ‏إختيارياً بثلاث مستبدلات مختارة من‎ ve NR), ‏و0-:0) أوكسئ‎ JS) O(C=0) «CN «COH ‏معوملمط‎ ١ VM AN
    Yoo ‏كلا على حدة من:‎ RE, 87 ‏إلا تختار‎ H ‏هيدروجين‎ )١( VA «(C,-Cs) alkyl (C=0)0s )7( 74 «C3-Cs cycloalkyl )0-0(0« 7) As caryl (C=0)O» (£) AN heterocyclyl (C=0)Os (°) AY «(C1-Ce) alkyl (1) AY caryl (V) At «((C,-Cg) alkenyl (A) AO «(C2-Ce) alkynyl (4) AY cheterocyclyl )٠١( AY «C3-Cq cycloalkyl ( \ ) AA ‏و‎ «SOR (VY) Ad «(C=O)NR®; (\Y) q. ‏والحلقة الغير‎ caryl ‏الآريل‎ cycloalkyl ‏كل من الألكيل الولاة؛ الألكيل الحلقي‎ 9١ ‏المذكورة يتم إستبدالهم‎ alkynyl ‏والألكاينيل‎ alkenyl ‏الألكنيل‎ cheterocyelyl ‏متجانسة‎ 4 ‏سوياً مع‎ RY SR ‏أو تؤخذ‎ RS ‏إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من‎ ar Co ‏النيتروجين المتصل بها لتكوين حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثائية الحلقة ذات‎ 4 ‏أضلاع في كل حلفة وتحتوي إختيارياً على» بالإضافة للنيتروجين 87 واحد أو إشين‎ © 8 ‏والأكسجين 0 والكبريت 8؛ الحلقة الغهير‎ ON ‏من الذرات الغير متجانسة من النيتروجين‎ 41 ‏من‎ 5S ‏متجانسة؛ المذكورة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة المستبدلة إختيارياً بواحد‎ AY (RE ‏المستبدلات المختارة من‎ AA
    ١١ pharmaceutically [IEA ‏أو ملحه المقبول‎ ١ ‏؟- المركب وفقا لعنصر الحماية‎ ١ RS 4 ‏لتق‎ (R? ‏أو مجانسة الفراغعي :050 بحيث تكون‎ acceptable salt Y .11 ‏هيدروجين‎ FV pharmaceutically ‏أو ملحهة المقبول صيدليا‎ JY ‏ب مركب وفقا لعنصر الحماية‎ ١ ‏و تمثل واج‎ ١ Jad ثيحب‎ ©: ‏أو مجانسه الفراغي‎ acceptable ‏علدو‎ Y HOS Y ‏وناقل مقبول صيدلياً‎ ١ ‏تركيبه صيدليه تتضمن مركب وفقاً للعنصر‎ -© ١ .pharmaceutically acceptable carrier Y ‏في‎ cancer ‏لتحضير دواء لمعالجة السرطان‎ ١ ‏استخدام مركب عنصر الحماية‎ — \ ‏الثدبيات.‎ XY Li, cancer ‏لتحضير دو اء لمعالجة السرطان‎ ١ ‏مركب عنصر الحماية‎ al ‏استخد‎ —Y ١ cancers of the ‏من سرطانات المخ‎ cancer ‏يختار السرطان‎ Cua + ‏ا لعنصر الحماية‎ " ‏المعدة‎ (lymphatic system ‏الجهاز الليمفاوي‎ cgenitourinary tract ‏القناة الهضمية‎ brain ¥ Jung ‏والرئة‎ clarynx A sell ‏القصبة‎ ¢stomach ¢ ‏وفقاً‎ cancer ‏لتحضير دواء لمعالجة السرطان‎ ١ ‏استخدام مركب عنصر الحماية‎ =A) lung ‏الرئة‎ (lymphoma ‏للعنصر 1 حيث يختار السرطان من سرطان الخلية الليمفاوية‎ OY ‏سرطان‎ ¢pancreatic cancer ‏سرطان البنكرياس‎ DAN ‏سرطان الرئة صغير‎ Y ‏وسرطان الثدي.‎ gioblastomas ‏الجيوبلاستو ما‎ t ) ‏يي‎ MAN ov \ 4— استخد ام مركب عنصر الحماية \ لتحضير دو ‎el‏ لمعالجة مرض بحيث يحدث تكوين أو عية في الثدبيات ‎.mammals‏ ‎١‏ = استخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دو اء لمعالجة مرض في الندييات ‎mammals Y‏ وفقا لعنصر الحماية 4 بحيث يكون المرض هو مرض بالعين. ‎-١١ ١‏ استخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لمعالجة أوعية الكلى في الثدييات
    ؟ ‎.mammals‏ ‎-١١ ١‏ استخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لمعالجة اعتلال الشبكية السكري في ‎.mammals Studd‏ ‎—-\Y \‏ استخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دوا 3 لمعالجة التبقع ‎ala Jl‏ لتقدم
    ‎.mammals Slpdll Scull YX‏ ‎SVE)‏ استخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لمعالجة الأمراض الالتهابية في ¥ التدييات ‎.mammals‏ ‎aa -١ ١‏ ستخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لمعالجة ‎ae‏ التهابي في الثدييات ‎mammals Y‏ وفقا لعنصر الحماية ‎dus ٠4‏ يختار المرض الإلتهابي من الإلتهاب المفصلي " الروماتيزمي؛ داء الصدفية ‎psoriasis‏ إلتهاب الآدمة؛ تفاعلات تأخير فرط الحساسية. ‎-١١ ١‏ استخدام مركب عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير دواء لمعالجة مرض أو حالة معتمدة ‎Y‏ على إنزيم التيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ في الثشييات ‎.mammals‏ ‎AN‏ "ا
    ١٠٠١ Uy a ‏وناقل مقبول‎ ١ ‏تركيبه صيدليه مصنوعه بإتحاد مركب عنصر الحمايه‎ -١7 ١ .pharmaceutically acceptable carrier Y ‏لتحضير تركيب صيدليه تتضمن إتحاد مركب‎ ١ ‏مركب عنصر الحماية‎ a ‏استخد‎ YA Y .pharmaceutically acceptable carrier ‏مع ناقل مقبول صيدلياً‎ ١ ‏العنصر‎ E ‏لتحضير دوا ع لعلاج الأمراض التي تصيب‎ ١ ‏استخدام مركب عنصر الحماية‎ -8 © mammals ‏العظام المختارة من الأمراض العظمية؛ إلتهاب العظم والكساح في التثدييات‎ ١ ‏علي مركب ثان مختار من:‎ Lad ‏تركيبه صيدليه وفقاً لعنصر الحماية © يشتمل‎ -7٠١ ١ cestrogen ‏معدل مستقبل الإستروجين‎ (0 Y «androgen ‏معدل مستقبل الأندروجين‎ (Y 7 ‏معدل مستقبل الرتينويد تممص‎ )* ¢ «cytotoxic agent LAY ‏عامل سام‎ (¢ ° cantiproliferative ‏عامل مضاد للإنقسام‎ (° 1 «prenyl-protein transferase inhibitor ‏بروتين- برينيل ترانسفيراز‎ aie (0 ‏ل‎ ‎(HMG-CoA reductase inhibitor ‏مثبط ريداكتيز‎ (v A (HIV protease inhibitor ‏مثبط بروتياز‎ (A 9 reverse transcriptase inhibitor ‏مثبط النسخ العكسي‎ (4 ٠ angiogenesis inhibitor ‏مثبط آخر لتكوين الأوعية‎ )٠ ١١ ‏بحيث أن المركب الثاني هو مثبط تكوين الأوعية‎ Te ‏تركيبه وفقاً لعنصر الحماية‎ -7١ ١" ‏مثبط‎ «Tyrosine kinase inhibitor ‏مختار من المجموعة المكونة من مط تيروسين كيناز‎ NT
    ‏.عامل نمو مشتق من البشرة؛ مثبط عامل نمو مشتق من الخلية الليفية؛ مثبط عامل نمو‎ ٠4 ‏إنترفيرون-‎ cintegrin ‏مجمعات الأنتيجرين‎ MMP bade ‏مشتق من الصفائح الدموية؛‎ 59 VAN
    ١١8 pentosan ‏متعدد سلفات بنتوزان‎ cinterleukin-12 ١- ‏ممموطوئون أنترليوكين‎ Wl 13 ‏كربوكسي أميدو ثالث أزول‎ ceyclooxygenase ‏مثبط أوكسيجيناز حلقي‎ cpoly sulfate ٠7 ‏سكوالامين‎ «combretastatin A-4 A-4 ‏كومبرتاستاتين‎ ccarboxyamidotriazole 45 6-O-chloroacetyl- ‏كلورو أسيتيل = كربونيل- فيوماجيللول‎ -0-1 «squalamine VY 9 ١-نينوبورت‎ cangiostatin ‏أنجيوستاتين‎ «thalidomide «carbonyl)- fumagillol | ٠ VEGF ‏ل‎ antibody alias ‏وجسم‎ ctroponin-1 7١ ‏7؟- تركيبه وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ وفيه مركب ثان هو معدل مستقبل الإستروجين‎ ١ raloxifene ‏ورالوكسيفين‎ tamoxifen ‏المختار من تاموكسيفين‎ estrogen ¥ ‏مع علاج إشعاعي لتحضير دواء لعلاج السرطان‎ ١ ‏استخدام مركب عنصر الحماية‎ -77 ١ .mammals lull ‏في‎ " ‏بالإتحاد مع مركب مختار من:‎ ١ ‏استخدام مركب عنصر الحماية‎ -74 ١ ‏معدل مستقبل الإستروجين 90708860م؛‎ )١ 7 «androgen ‏معدل مستقبل الأندروجين‎ )" 7 ‏معدل مستقبل الرتينويد لثمم‎ (¥ ¢ «cytotoxic agent ‏عامل سام للخلايا‎ (£ ° cantiproliferative ‏عامل مضاد للإنقسام‎ (© 1 «prenyl-protein transferase inhibitor ‏متبط بروتين- برينيل تر انسفيراز‎ )١ ‏لا‎ ‎(HMG-CoA reductase inhibitor ‏متبط ريداكتيز‎ (V A (HIV protease inhibitor ‏مشط بروتياز‎ (A q ‏و‎ «reverse transcriptase inhibitor ‏مثبط النسخ العكسي‎ 6 Va angiogenesis inhibitor ‏مثبط آخر لتكوين الأوعية‎ )٠ 1 mammals ‏في الثدييات‎ cancer ‏لتحضير دواء لمعالجة السرطان‎ VY ‏ححا‎
    Yi. ‏استخدام مركب عنصر الحماية \ مع علاج إشعاعي ومركب مختار من:‎ -Yo ‏لا‎ ‎cestrogen ‏معدل مستقبل الإستروجين‎ (0 \¢ «androgen ‏معدل مستقبل الأندروجين‎ (Y yo cretinoid ‏معدل مستقبل الرتينويد‎ )* 5 «cytotoxic agent ‏لال 0 عامل سام للخاديا‎ cantiproliferative ‏للإنقسام‎ lias ‏عامل‎ (© YA «prenyl-protein transferase inhibitor ‏مثبط بروتين- برينيل ترانسفيراز‎ (1 4 (HMG-CoA reductase inhibitor Slay ‏مثبط‎ (V Ye. (HIV protease inhibitor ‏مثبط بروتياز‎ (A 7١ ‏و‎ «reverse transcriptase inhibitor ‏مثبط النسخ العكسي‎ (4 YY angiogenesis inhibitor ‏مثبط آخر لتكوين الأوعية‎ ( ٠. YY .mammals ‏في الثدييات‎ cancer ‏؛؟ التحضير دواء لمعالجة السرطان‎ ‏أو تراستيوزوماب‎ paclitaxel ‏مع باكليتاكسيل‎ ١ ‏1؟- استخدام مركب عنصر الحماية‎ ١ .mammals ‏في الثدييات‎ cancer ‏لتحضير دواء لمعالجة السرطان‎ trastuzumab ‏؟‎ ‏مع عامل مضاد 08115/1112 لتحضير دواء‎ ١ ‏7؟- استخدام مركب عنصر الحماية‎ ١ .mammals ‏في القشييات‎ cancer ‏؟* المعالجة السرطان‎ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ GPIIb/IIIa ‏مع عامل مضاد‎ ١ ‏استخدام مركب عنصر الحماية‎ YA) ‏يكون العامل‎ Cus mammals Sud ‏في‎ cancer ‏لتحضير دواء لمعالجة السرطان‎ YY tirofiban ‏هو تايروفيبات‎ GPIIb/Ila ‏المضاد‎ Y ‏احا‎ ‏اد ل ا‎
    ٠١١ ‏لتحضير دواء لتقليل‎ GPIIb/IIIa ‏مع عامل مضاد‎ ١ ‏79؟- استخدام مركب عنصر الحماية‎ ١ ‏تلف الأنسجة التالية لقلة الدموية الموضعية المخية في الثدييات.‎ 7 - ‏إندول‎ THe ‏يل)- بروبوكسي]‎ -١- ‏مثيل - بيبرازين‎ -©( TT] 20} =F ‏مركب‎ -#١ ١ ‏؟- يل) -111- كوينولين -؟- ون؛‎ ١" 3-{5-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy] -IH-indol-2 y1}-IH-quinolinone-2-one; ‏و‎ ‎SH) -7 ‏ميثوكسي إثيل) أمين] إيشوكسي) -111- إندول -؟- يل)‎ -7([ -7( m0) Ff ‏كوينولين؛‎ © 3-(5-{ 2-[(2-methoxyethyl)amino]ethoxy} -H - indol-2-y1)-2 (IH)-quinolinone; 1 - ‏ميثوكسي إثيل) [(7- ميثوكسي -*- بيريميدينيل) مثيل] أمين) إيثوكسي)‎ -7( 0] -* ‏إندول -؟- يل] "- (110)- كوينولينون؛‎ 11-4 3-]5 -)2- ))2- methoxyethy 1)[(2-methoxy-5-pyrimidiny1) methyl] amino} 3 ethoxy)-1 H-indol-2-y1] -2(1H) quinolinone; Yo - ‏إندول -"- يل)‎ TH ‏-؛- ميثوكسي بيروليدينيل] ميثوكسي)‎ (dR 2S) —0) -* ١ ‏كوينولينون؛‎ (IH) ‏؟-‎ ٠" 3-(5-{[(2S,4R)-4-methoxypyrrolidinyl]methoxy} -1H-indol-2-y})-2(1H)- VY quinolinone; VE ‏(((29؛ 48( -- ميثوكسي = )= [(7- مثيل -*- بيريميدينيل) مثيل]‎ —e] -v ‏م‎ ‏بيروليدينيل) ميثوكسي) -111- إندول -7- يل] 7- (110)- كونولينون؛‎ OY 3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1-](2-methyl-5-pyrimidinyl) ‏لا‎ ‎methy1]pyrrolidinyl}methoxy)-IH- indo 1- 2-y1]- 2(1H) quinolinone; YA ~o— ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول‎ -7 A - ‏أوكسو‎ =X) SYR SY) -١ 4 ‏يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين - حمض كربوكسيلي إثيل إستر؛‎ Ye 1-(2-{[2-(2-oxy -1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol-5-y1]oxy}ethyl)-4- AR piperidine-carboxylic acid ethyl ester; YY yy —o— ‏أوكسو -٠ء 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول‎ -7( -7[( -”7( -١ 7" ‏يل] أوكسي) إثيل) -؛- بيبريدين - حمضن كربوكسيلي؛‎ YE 1-(2-{{2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH - indol-5-y1]oxy}ethyl)-4- Yo piperdinecarboxylic acid; AR ‏ثاني هيدرو -؟-‎ SY Om ‏أوكسو‎ -7( SY] -7- ‏-؛- ميثوكسي‎ (4R 2S) -7 YY ‏كوينولينيل) -11- —0— يل] أوكسي) مثيل) بيروليدينيل] حمض بروبانويك؛‎ YA 3-[(28,4R)-4methoxy -2-({[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3quinolinyl)-IH-indol-5- Ya y1]oxy}methyl)pyrrolidiny 1}propanoic acid, Ye -111- ‏يل مثيل) -111- إندول -7- يل]‎ -١- ‏(؛- ميثان سلفونيل - بيبرازين‎ m0] =F) ‏"؟ كوينولين -7- ون؛‎ 3-[5-( 4-methanesulfonyl-piperazin-l-ylmethyl)-IH-indol 2-71 [1-111 -quinolin-2- YY one; Yi ‏يل مثيل) -111- إندول -؟-‎ -١- ‏أوكسي- بيبرازين‎ -١- ‏[ه- (؛- ميثان سلفونيل‎ -© Yo ‏يل] -111- كوينولين -؟"- ون؛‎ MT 3-] 5-( 4-methanesulfonyl-l-oxy-piperazin-l-ylmethyl)-IHindol-2-y1]-IH -quinolin- ١ 2-one; YA ‏كوينولين‎ TH ‏يل مثيل) -114- إندول -7- يل]‎ -١- ‏(؛- أسيتيل - بيبرازين‎ m0] =F v4 ‏ون؛‎ -7- 5 3-[ 5 -) 4-acetyl-piperazin -1-y Imethy 1(-111 - indol- 2- yl ]-IH quinolin-2-one; 3 - ‏يل)‎ mY ‏بروبيل حلقي -78- [7- (7- أوكسو -١ء 7- ثاني هيدرو - كوينولين‎ NEY ‏يل مثيل] - ميثان سلفوناميد؛‎ m0~ ‏إندول‎ TH- EY N -Cyclopropyl- N -[2-(2-0x0-1,2-dihydro-quinolin -3- yl) IH - indol- 5 -y Imethy ‏ع‎ ‎1 J-methanesulfonamide; £0 ‏كوينولينون؛‎ -7- (UH) ‏بيبرازينيل كربونيل) -134- إندول -7- يل]‎ -١( ‏[ه-‎ -* £1 3 -[ 5 -( 1-piperazinyl carbonyl) -1 H - indo1- 2- y1] - 2(1H) quinolinone; 7 yy (ED ‏إندول -؟- يل) ؟-‎ 1H: ‏بيبرازينيل) كربونيل]‎ -٠- ‏مثيل‎ mE) m0} =F 4A ‏كوينولينون؛‎ EY 3-) 5-[( 4-01 ‏[الإصمطعع (انيستعده صنع-1- القط21‎ -111-12001-2-1( -2 (IH)-quinolinone; ‏ب‎ ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول =0— يل‎ -7 ١١ ‏([؟- (7- أوكسو‎ -١ ed ‏بيبريدين أمونيوم ثالث فلور الخلات؛‎ mE ‏كربونيل)‎ ©" 1-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-1H-indol-5-y1 Jcarbonyl}-4 oy piperdinaminium trifiuoroacetate; of ‏كوينولينيل) -111- إدول =0— يل]‎ ~T= ‏أوكسو = 7- ثاني هيدرو‎ =Y) -7[( -١ eo ‏أوكسي) أسيتيل) بيبرازينيون -؛- ثالث فلورو الخلات؛‎ ©" 1-({[2-(2-0ox0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-IH-indol-5-y1]oxy} acetyl)piperazin-4- ov tum trifiuoroacetate; eA AH ‏ثاني أوكسيد -؛ - ثيومورفولينيل) -7"- أوكسو إيثوكسي]‎ -١ 0) SY] eh of ‏كوينولينون؛‎ -)111( Y= {Y= ‏إندول‎ ٠ 3-{5-[2-(1.1 -dioxid-4-thiomorpholinyl)-2-oxoethoxy]-IH-indol -2-yI}-2(IH)- 11 quinolinone; ‏أي‎ ‏ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول =0— يل]‎ -7 ٠ ‏أوكسو‎ -7( YEN ‏مثيل) -؟- بيبريدين كربوكساميد؛‎ VE N - {[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3 -quinolinyl)-IH -indol-5-y1 ]methyl}-4-piperidine lo carboxamide; 56 ‏كوينولينون؛‎ (TH) Y= ‏إندول -7- يل)‎ -1H- ‏(؛- مورفولينيل) إثيل]‎ =] —0} =F AY 3-{ 5-[1-( 4-morpholinyl)ethy 1 ]-1H -indol-2-y1} -2(1H) quinolinone; TA ‏كوينولينون؛‎ (TH) 7 ‏يل)‎ = Y= ‏إندول‎ -1H- ‏بيروليدينيل) إثيل]‎ -١( -١[ -*( -* A 3-{ 5 -[1-(1-pyrrolidinyl)ethy1]}-1H -indol-2-y1} -2(1H)quinolinone; Ve ~(1H) ‏إندول -؟- يل) ؟-‎ -1H- ‏بيبرازينيل) إثيل]‎ <٠ ‏(؟- أسيتيل‎ -١[ ‏(ه-‎ -¥ ١ ‏كوينولينون؛‎ VY ‏حم "ا‎
    ‎4-acetyl-1-piperazinyl)ethyl]-IH-indol-2-yl}-2 (IH)-quinolinone; 7‏ )-1]-5 3-4 ‎-١( me) -© VE‏ 1؛- (مثيل سلفونيل) ‎-١-‏ بيبرازينيل) إثيل) -115- إندول == يل) ‎T=‏ ‏8 (111)- كوينولينون؛
    ‎3-(5-{1-[4-(methylsulfonyl)-1-piperazinyl]ethyl}-1H-indol2-y])-2(IH)- ya quinolinone; vv - ‏أوكسو = 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول‎ -7( -7[ N= ‏أمين‎ EVA ‏بيبريدين كربوكساميد؛ و‎ -٠- ‏يل)‎ -# VA
    ‎4-amino-N-[2-(2-ox0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indolS-yljmethyl}-1- Ae piperidinecarboxamide; and A - ‏؟- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل) -111- إندول‎ A= ‏([؟- (7- أوكسو‎ N- ‏أمين‎ -4 AY ‏بيبريدين كربوكساميد؛‎ -٠- ‏يل] مثيل)‎ mo AY 4-amino-N-{[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol5-ylJmethyl}-1- At piperidinecarboxamide, Ao stereo ‏أو مجانسة الفراغي‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملحه مقبول صيدلياً‎ AT isomer AY
    ‎- ‏يل)- بروبوكسي] -111- إندول‎ -١- ‏مركب *- }0— [7- (؛- مثيل - بيبرازين‎ -؟١‎ ١
    ‎Y‏ 7؟- يل) -111- كوينولين -7- ون؛
    ‎3-{5-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-IH-indol-2 yl} -IH-quinolinone-2-one; 1
    ‏بار ‏ل ‏مح ‏؛ ‏ أو ملحه المقبول صيدلياً. _- ___الغالار_ر_س
    ١١5 ‏-؟-‎ (1H) ‏يل]‎ =Y= ‏بيبرازينيل كربونيل) -111- إندول‎ -١( -*[ ‏؟7”- مركب ؟-‎ 1) ‏كوينولينون؛‎ 7 3 -] 5 -) 1-piperazinyl carbonyl) -1 H - indo1- 2- y1] - 2(1H) quinolinone; 3 3 LT ‏ض‎ ‎it ‎p je] ‏أو ملحه المقبول صيدلياً.‎ ؟؛‎ - ‏أوكسو <٠ء 7- ثاني هيدرو -7- كوينولينيل)‎ -7( -7[ AN ‏أمين‎ mf ‏مركب‎ mY ‏بيبريدين كربوكساميد.‎ -٠- ‏إندول -*- يل)‎ 111- YX 4-amino-N-[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-IH-indol5-yljmethyl}-1- 3 piperidinecarboxamide; ¢ Ni J T ey + 1 1 ٍ i 3 1 -111- ‏؟- ثاني هيدرو -؟- كوينولينيل)‎ A= ‏مركب 7 [7- (7- أوكسو‎ TE 0 ‏مثيل) -4؛- بيبريدين كربوكساميد؛‎ [diem ‏إندول‎ ١ -N-[2-(2-0x0-1,2-dihydro-3-quinolinyl)-TH-indol5-yljmethyl}-1- ‏ل‎ ‎piperidinecarboxamide, A 1 0 WET 3 1 ‏إ ا‎
    Yi
    9 أو ملحه المقبول صيدلياً.
    ‎Yo ٠‏ مركب ‎m0] SF‏ (؛- ميثان سلفونيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل مثيل) -111- إندول -؟- ‎١‏ يل] -111- كوينولين -7- ون ‎3-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-1Hindol-2-yl]-1H-quinolin-2-one VY‏
    ‎<> ‎' © cn TN i 2 8 ‏ل‎
    ‎١"‏ أو ملحه المقبول صيدلياً.
    ‎-©١ ١‏ مركب ‎=F‏ 1< (((29» 48( -- ميثوكسي ‎-١-‏ [(7- مثيل -*- بيريميدينيل)
    ‎[de "‏ بيروليدينيل) ميثوكسي) ‎TH:‏ إندول -7- يل] "- (111)- كونولينون؛
    ‎3-[5-({(2S,4R)-4-methoxy-1-](2-methyl-S-pyrimidinyl) 1
    ‎methyl ]pyrrolidinyl} methoxy)-IH- indo 1- 2-y1]- 2(1H) quinolinone; ¢
    ‎oH; ‎Con I i i 0 ‏منه.‎ stereoisomer ‏أو ملحه المقبول صيدلياً أو مجانسه الفراغي‎ 0 VAN
SA01220048A 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات انزيم تيروسين كيناز SA01220048B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01220048B1 true SA01220048B1 (ar) 2007-01-23

Family

ID=22576544

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270148A SA06270148B1 (ar) 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات إنزيم تيروسين كيناز
SA01220048A SA01220048B1 (ar) 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات انزيم تيروسين كيناز

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270148A SA06270148B1 (ar) 1999-10-19 2001-04-11 مثبطات إنزيم تيروسين كيناز

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6306874B1 (ar)
EP (1) EP1226136B1 (ar)
JP (2) JP3822494B2 (ar)
KR (1) KR100681724B1 (ar)
CN (1) CN1213045C (ar)
AR (1) AR035626A1 (ar)
AT (1) ATE286045T1 (ar)
AU (1) AU778588B2 (ar)
BG (1) BG65585B1 (ar)
BR (1) BR0014843A (ar)
CA (1) CA2387351C (ar)
CO (1) CO5261601A1 (ar)
CZ (1) CZ20021390A3 (ar)
DE (1) DE60017179T2 (ar)
DZ (1) DZ3223A1 (ar)
EA (1) EA005812B1 (ar)
EE (1) EE05107B1 (ar)
EG (1) EG24381A (ar)
ES (1) ES2234698T3 (ar)
GE (1) GEP20053530B (ar)
HR (1) HRP20020349A2 (ar)
HU (1) HUP0203323A3 (ar)
IL (2) IL148891A0 (ar)
IS (1) IS2165B (ar)
MX (1) MXPA02003887A (ar)
MY (1) MY137656A (ar)
NO (1) NO325696B1 (ar)
NZ (1) NZ518001A (ar)
PE (1) PE20010749A1 (ar)
PL (1) PL202842B1 (ar)
PT (1) PT1226136E (ar)
RS (1) RS50380B (ar)
SA (2) SA06270148B1 (ar)
SK (1) SK286628B6 (ar)
TR (1) TR200201051T2 (ar)
TW (1) TWI239957B (ar)
UA (1) UA74560C2 (ar)
WO (1) WO2001029025A2 (ar)
ZA (1) ZA200202985B (ar)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
ID27345A (id) * 1998-08-18 2001-04-05 Univ California Pencegahan produksi lendir jalan udara dengan antagonis egf-r
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
KR100681724B1 (ko) * 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
JP4341949B2 (ja) 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
JP4361727B2 (ja) 2000-09-11 2009-11-11 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体
CA2424689A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
US6737550B2 (en) * 2001-06-13 2004-05-18 Biogal Gryogyszergyar Rt. Process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) * 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
WO2003020699A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6927293B2 (en) * 2001-08-30 2005-08-09 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7101884B2 (en) * 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) * 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL161908A0 (en) * 2001-12-12 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
EP1487452B1 (en) * 2002-02-22 2006-05-24 The Government of the United States of America, as represented by The Department of Veterans Affairs Use of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl -benzamide for treating seminomas
US20060128720A1 (en) * 2002-03-21 2006-06-15 Kufe Donald W Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
WO2003082271A2 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
CA2496164C (en) * 2002-08-23 2010-11-09 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
CA2501932C (en) * 2002-11-13 2014-03-11 Chiron Corporation Use of benzimidazole quinolinones for treating cancer
AU2003284572A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoindoline derivatives
CN1764381A (zh) * 2003-03-27 2006-04-26 麦克公司 用于酪氨酸激酶抑制剂的制剂
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
AU2004251146A1 (en) * 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
CN1798726A (zh) * 2003-06-05 2006-07-05 麦克公司 取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法
CA2534352A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
TWI347940B (en) * 2003-11-07 2011-09-01 Novartis Ag Methods for synthesizing quinolinone compounds
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
WO2005082340A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
JP2007528409A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 アリバ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビターの低用量吸入による慢性閉塞性肺疾患の処置
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
CA2561513C (en) 2004-03-29 2019-02-26 University Of South Florida Effective treatment of tumors and cancer with triciribine and related compounds
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006039252A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating ophthalmic diseases
US20060183750A1 (en) 2005-01-27 2006-08-17 Chiron Corporation Treatment of metastasized tumors
US20080280902A1 (en) * 2005-01-28 2008-11-13 Fraley Mark E Inhibitors of Checkpoint Kinases
EP1883403A4 (en) * 2005-04-29 2011-02-16 Univ Ohio State Res Found KERATINOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE-SPECIFIC INHIBITORS FOR THE PREVENTION OF CANCER METASTASE
WO2006124413A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
AU2006247062A1 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Novartis Ag Methods for synthesizing heterocyclic compounds
EP2270000B1 (en) 2005-05-23 2015-07-29 Novartis AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactic acid salts
KR20070052207A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엘지생명과학 신규한 ｋｄｒ 억제제
WO2007097839A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Ansamycin analogs or heat shock 90 inhibitors in combination with pdt treatin conditions of the eye
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200812615A (en) * 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
US20080112888A1 (en) 2006-06-30 2008-05-15 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
WO2008066755A2 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2696948C (en) 2007-09-14 2013-04-30 Jose Maria Cid-Nunez 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
CA2724246C (en) * 2008-05-12 2019-11-26 University Of South Florida Anticancer combination therapy including triciribine
EP2297142B1 (en) * 2008-06-24 2015-10-14 F. Hoffmann-La Roche AG Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
LT2769737T (lt) 2009-07-20 2017-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ctla4 antikūno derinys su etopozidu, skirtas sinerginiam proliferacinių ligų gydymui
MX337666B (es) 2009-10-20 2016-03-14 Nestec Sa Ensayos regulados mediante proximidad para detectar proteinas de fusion oncogenicas.
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DK2675494T3 (en) 2011-02-17 2016-07-25 Nestec Sa APPARATUS AND PROCEDURE FOR ISOLATING LEUKOCYTES AND TUMOR CELLS BY FILTERING
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
CN109568319A (zh) 2013-01-10 2019-04-05 普尔莫凯恩股份有限公司 非选择性激酶抑制剂
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
KR101809072B1 (ko) 2013-08-02 2017-12-14 화이자 인코포레이티드 항-cxcr4 항체 및 항체-약물 접합체
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015054574A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Zisman Lawrence S Spray dry formulations
KR102414246B1 (ko) 2014-01-21 2022-06-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
WO2017005847A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
EP3341732B1 (en) 2015-08-27 2023-07-12 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
KR20190032295A (ko) 2016-05-25 2019-03-27 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료 방법 및 조성물
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
US11186634B2 (en) 2016-07-29 2021-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
PL3529262T3 (pl) 2016-10-21 2021-12-27 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Sposoby wspomagania odpowiedzi limfocytów t
CN110087653A (zh) 2016-10-27 2019-08-02 普尔莫凯恩股份有限公司 用于治疗肺高血压的组合疗法
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
EP3589654A1 (en) 2017-03-02 2020-01-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
JP7323457B2 (ja) 2017-05-18 2023-08-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満細胞疾患の処置のための方法及び医薬組成物
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019099336A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
AU2018371212B2 (en) 2017-11-24 2025-04-17 Assistance Publique - Hôpitaux De Paris Methods and compositions for treating cancers
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
AU2018386201A1 (en) 2017-12-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
US11878975B2 (en) * 2017-12-19 2024-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
CN111511730B (zh) * 2017-12-19 2023-07-25 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的被酰胺取代的吲哚化合物
SG11202005704RA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co 6-azaindole compounds
KR102730859B1 (ko) 2017-12-20 2024-11-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 및 헤테로아릴 치환된 인돌 화합물
SG11202005694RA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Amino indole compounds useful as tlr inhibitors
CA3085937A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019197683A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
EP3801513A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Machover, David Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
PT3860998T (pt) 2018-10-05 2024-04-02 Annapurna Bio Inc Compostos e composições para o tratamento de condições associadas à atividade do recetor apj
US11998537B2 (en) 2018-10-24 2024-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole dimer compounds
WO2020086503A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and indazole compounds
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
US20220136066A1 (en) 2019-03-06 2022-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
KR102904576B1 (ko) 2019-05-09 2025-12-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 벤즈이미다졸론 화합물
US20220251232A1 (en) 2019-05-20 2022-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel anti-cd25 antibodies
CN114144410A (zh) 2019-07-19 2022-03-04 阿纳格纳斯生物技术股份有限公司 多芳基脲衍生物及其在治疗肌肉疾病中的用途
EP4007820A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Method for screening a subject for a cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021067326A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
ES2965164T3 (es) 2019-10-04 2024-04-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de carbazol sustituidos
US12577324B2 (en) 2019-12-09 2026-03-17 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity to HER4 and uses thereof
KR20230008751A (ko) 2020-05-12 2023-01-16 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
WO2022162162A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
JP2025531832A (ja) 2022-09-08 2025-09-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ＬＴＢＰ２（潜在的形質転換増殖因子β結合タンパク質２）に対する特異性を有する抗体及びその使用
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6162813A (en) 1996-05-20 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2272705C (en) 1996-11-27 2003-03-18 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
KR100681724B1 (ko) * 1999-10-19 2007-02-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20053530B (en) 2005-05-25
AU1571001A (en) 2001-04-30
UA74560C2 (en) 2006-01-16
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
PT1226136E (pt) 2005-04-29
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
YU28602A (sh) 2004-12-31
SA06270148B1 (ar) 2007-01-23
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
RS50380B (sr) 2009-11-10
BG65585B1 (bg) 2009-01-30
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
AU778588B2 (en) 2004-12-09
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
CN1213045C (zh) 2005-08-03
TWI239957B (en) 2005-09-21
BR0014843A (pt) 2002-06-11
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
IL148891A0 (en) 2002-09-12
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
IL148891A (en) 2008-12-29
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
PL202842B1 (pl) 2009-07-31
BG106710A (en) 2003-03-31
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
MY137656A (en) 2009-02-27
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
EG24381A (en) 2009-04-05
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
EA005812B1 (ru) 2005-06-30
PL354292A1 (en) 2003-12-29
IS6326A (is) 2002-03-27
AR035626A1 (es) 2004-06-23
NZ518001A (en) 2004-05-28
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
EE200200201A (et) 2003-06-16
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
CA2387351C (en) 2009-09-08
ZA200202985B (en) 2003-06-25
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
US6306874B1 (en) 2001-10-23
IS2165B (is) 2006-11-15
ATE286045T1 (de) 2005-01-15
NO325696B1 (no) 2008-07-07
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
SK286628B6 (sk) 2009-02-05
NO20021820L (no) 2002-05-23
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
CN1409708A (zh) 2003-04-09
EE05107B1 (et) 2008-12-15
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
ES2234698T3 (es) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100681724B1 (ko) 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
AU2002226877B2 (en) Orally active salts with tyrosine kinase activity
DE60129672T2 (de) Tyrosinkinase inhibitoren
JP2002539126A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
JP2003512353A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
AU2001238575A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
WO2008157740A2 (en) Faah inhibitors
AU2003226051A1 (en) Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
RS54629B1 (sr) Pirolidinoni kao metap-2-inhibitori
DE60316423T2 (de) Tyrosinkinase-hemmer