RS50380B - Inhibitori tirozin kinaze - Google Patents

Inhibitori tirozin kinaze

Info

Publication number
RS50380B
RS50380B YUP-286/02A YUP28602A RS50380B RS 50380 B RS50380 B RS 50380B YU P28602 A YUP28602 A YU P28602A RS 50380 B RS50380 B RS 50380B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
indol
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
Prior art date
Application number
YUP-286/02A
Other languages
English (en)
Inventor
George D. Hartman
Kenneth L. Arrington
Mark T. Bilodeau
Mark E. Fraley
William F. Hoffmann
Randall W. Hungate
Yuntae Kim
Original Assignee
Merck & Co.Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co.Inc., filed Critical Merck & Co.Inc.,
Publication of YU28602A publication Critical patent/YU28602A/sh
Publication of RS50380B publication Critical patent/RS50380B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

SRODNE APLIKACIJE
Ova aplikacija zahteva prvenstvo nad 35 U.S.C.§ 119(e) iz U.S. Provisional Application 60/160,356, registrovane 19. oktobra 1999.
STANJE TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, koja inhibiraju, reguiišu i/ili moduliraju transdukciju signala tirozin kinaze, na smeše koje sadrže ova jedinjenja i metode njihovog korišćenja za lečenje bolesti i stanja zavisnih od tirozin kinaze, kao što su angiogeneza, kancer, tumorski rast, ateroskleroza, starosna makularna degeneracija, dijabetična retinopaiija, inflamatorne bolesti i slično, kod sisara.
Tirozin kinaze su klasa enzima, koja katalizuje prenos terminainog fostata adenozin trifosfata na tirozinske ostatke u proteinskim supstratima. Veruje se da tirozin kinaze, putem fosforilacije supstrata, igraju presudnu ulogu u transdukciji signala za brojne ćelijske funkcije, lako je tačan mehanizam transdukcije signala nejasan, pokazalo se da je tirozin kinaza važan faktor koji pridonosi ćelijskoj proliferaciji, karcionogenezi i diferencijaciji ćelija.
Tirozin kinaze se mogu podeliti na receptorski tip i nereceptorski tip. Tirozin kinaze receptorskog tipa imaju ekstracelularni, transmembranski i intracelularni deo, dok su tirozin kinaze nereceptorskog tipa u potpunosti intracelularne.
Tirozin kinaze receptorskog tipa su sastavljene od velikog broja transmembranskih receptora, sa različitom biološkom aktivnošću. Ustvari je identifikovano oko dvadeset različitih podfamilija tirozin kinaza receptorskog tipa. Jedna podfamilija tirozin kinaze, označena kao HER podfamilija, sadrži EGFR, HER2, HER3 i HER4. Ugandi ove podfamilije receptora uključuju epitelijalni faktor rasta, TGF-a, amfiregulin, HB-EGF, betacelulin i heregulin. Druga podfamilija ovih tirozin kinaza receptorskog tipa je insulinska podfamilija, koja obuhvata INS-R, 1GF-IR i IR-R. PDGF podfamilija uključuje PDGF-a i 3 receptore, CSFIR, c-kit i FLK-II. Zatim postoji FLK familija, koja se sastoji od receptora insertnog domena kinaze (KDR), kinaze-1 fetalne jetre (FLK-1), kinaze-4 fetalne jetre (FLK-4) i fms-slične tirozin kinaze-1 (flt-1). PDGF i FLK familije se najčešće razmatraju zajedno zbog sličnosti dve grupe. Za detaljnu raspravu tirozin kinaza receptorskog tipa, vidi Plovvman i sar.,DN& P 7(6):334-339,1994, koji je ovde uključen kao referenca.
Nereceptorski tip tirozin kinaza se, takođe, sastoji od brojnih podfamilija, uključujući Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack i LIMK. Svaka od ovih podfamilija se dalje deli na različite receptore. Na primer, Src podfamilija je jedna od najvećih i obuhvata Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Bik, Hck, Fgr i Yrk. Src podfamilija enzima povezuje se sa ontogenezom. Za detaljniju raspravu nereceptorskog tipa tirozin kinaza vidi BolenOncogene,8: 2025-2031 (1993), koji je ovde uključen kao referenca.
Oba tipa tirozin kinaza, receptorski i nereceptorski, učestvuju u putevima ćelijske signalizacije, koji vode u brojna patogena stanja, uključujući kancer, psorijazu i hiperimune odgovore.
Pretpostavlja se da neke tirozin kinaze receptorskog tipa i faktori rasta, koji se za njih vežu, igraju ulogu u angiogenezi, iako neki mogu indirektno podsticati angiogenezu (Mustonen i Alitalo,J. Cell Biol.129:895-898, 1995). Jedan takav receptorski tip tirozin kinaze je kinaza 1 fetalne jetre ili FLK-1. Humani analog FLK-1 je receptor KDR, koji sadrži insertni domen kinaze, a koji je takođe poznat kao receptor 2 faktora rasta vaskularnih endotelijalnih ćelija ili VEGFR-2, budući da on, sa visokim afinitetom veže VEGF. Konačno, mišja verzija ovog receptora takođe se naziva NYK (Oelrichs i sar.,Oncogene8 (1):11-15, 1993). VEGF i KDR su ligandni receptorski par, koji igra važnu ulogu u proliferaciji vaskularnih endotelnih ćelija i formiranju i umnožavanju krvnih sudova, označene vaskulogeneze, odnosno angiogeneze.
Angiogeneza je karakterisana prekomernom aktivnošću faktora rasta vaskulamog endotela (VEGF). VEGF se zapravo sastoji od familije liganada (Klagsburn i D'Amore,Cytokine & Growth Factor Reviews7:259-270, 1996)). VEGFT veže trans-membranski KDR receptor tirozin kinaze visokog afiniteta i srodnu fms-sličnu tirozin kinazu-1, koja je takođe, poznata kao Flt-1 ili receptor 1 faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija (VEGFR-1). Ćeiijske kulture i eksperimenti uklanjanja gena pokazuju da svaki receptor doprinosi različitim aspektima angiogeneze. KDR posreduje u mitogenoj funkciji VEGF-a, dok se Flt-1 pojavljuje da bi modulirao nemitogene funkcije, kao što su one, koje su povezane sa celularnom adhezijom. Inhibiranjem KDR se na taj način modulira nivo mitogene aktivnosti VEGF. Zapravo, pokazalo se da je tumorski rast osetljiv na antiangiogeni efekat antagonista VEGF receptora. (Kim i dr., Nature362,pp. 841-844, 1993).
Solidni tumori zato mogu biti tretirani inhibitorima tirozin kinaze, budući da ovi tumori zavise od angiogeneze zbog obrazovanja krvnih sudova, neophodnih za potporu njihovog rasta. Ovi solidni tumori obuhvataju histiocitni iimfom, tumore mozga, tumore genitourinarnog trakta, limfnog sistema, želuca, larinksa i pluća, uključujući adenokarcinom i plućni kancer malih ćelija. Dodatni primeri uključuju kancere, kod kojih je utvrđena nadekspresija ili aktivacija Raf-aktivišućih onkogena (npr., K-ras, erb-B). Takvi kanceri uključuju karcinome pankreasa i dojke. Prema tome, inhibitori ovih tirozin kinaza su korisni za prevenciju i lečenje proliferativnih bolesti, koje su zavisne od ovih enzima.
Angiogenetska aktivnost VEGF nije ograničena na tumore. VEGF je odgovoran za većinu angiogene aktivnosti, proizvedene u ili u blizini retine u dijabetičnoj retinopatiji. Vaskularni rast u retini vodi vizualnoj degeneraciji, koja kulminira slepilom. Okularni mRNA i protein VEGF-a se povise u stanjima kao što su okluzija retinalne vene kod primata i smanjenje p02nivoa u miševa, koji vode neovaskularizaciji. Intraokularne injekcije anti-VEGF monoklonalnih antitela ili imunofuzije VEGF receptora inhibiraju okularnu neovaskularizaciju i kod primata i kod modela glodara. Nezavisno od uzroka indukcije VEGF-a u humanoj dijabetičnoj retinopatiji, inhibicija okuiarnog VEGF je korisna u lečenju bolesti.
Ekspresija VEGF-a takođe je značajno povišena u hipoksičnim regionima životinjskih i ljudskih tumora, u blizini područja nekroze. VEGF je isto tako regulisan naviše, ekspresijom onkogena ras, raf, src i mutant p53 (od kojih su svi relevantni za ciljanje tumora). Monoklonalna anti-VEGF antitela inhibiraju rast humanih tumora na golim miševima, lako ove istovetne tumorske ćelije nastavljaju da vrše ekspresiju VEGF-a u kulturi, antitela ne umanjuju brzinu njihove mitoze. Prema tome, iz tumora proistekao VEGF ne funkcioniše kao autokrini mitogeni faktor. Zbog toga, VEGF pridonosi tumorskom rastu in vivo, podupirući angiogenezu, posredstvom hemotaksičnih i mitogenih aktivnosti njihovih parakrinih vaskularnih endotelnih ćelija. Ova monoklonalna antitela, takođe, inhibišu rast tipičnih slabije vaskularizovanih humanih kancera kolona u atimusnih miševa i umanjuju broj pojava tumora iz inokulisanih ćelija.
Virusna ekspresija VEGF-vezujuće konstrukcije Flk-1, Flt-1, mišjeg KDR receptornog homologa, odsečene da ukloni citoplazmatske domene tirozin kinaze ali osiguravajući membranski položaj, značajno uništava rast transplantirajućeg glioblastoma kod miševa prvenstveno dominantnim negativnim mehanizmom heterodimerne formacije sa trans-membranskim iVEGF receptorima endotelijalnih ćelija, Embrionalne stem ćelije, koje normalno rastu kao solidni tumori kod golog miša, ne proizvode detektibilne tumore ukoliko su oba VEGF alela isključena. Razmatrani zajedno, ovi podaci pokazuju ulogu VEGF-a u rastu solidnih tumora. Inhibicija KDR ili Flt-1 je uključena u patološku angiogenezu, a ovi receptori su korisni u tečenju bolesti u kojima je angiogeneza deo ukupne patologije, npr., inflamacija, dijabetična retinaina vaskularizacija, isto kao i različite forme kancera, budući da je poznato da tumorski rast zavisi od angiogeneze.
(VVeidner i sar., N. Engl. J. Med.,324,pp. 1-8, 1991).
Prema tome, poželjna je identifikacija malih jedinjenja, koja specifično inhibišu, regulišu i/ili moduliraju transdukciju signala tirozin kinaze i ona predstavlja cilj ovog pronalaska.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su u stanju da inhibišu, moduliraju i/ili regulišu transdukciju signala oba tipa tirozin kinaza, i receptorskog i nereceptorskog tipa. Jedno ostvarenje ovog pronalaska ilustrovano je preko jedinjenja Formule I i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera:
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenja ovog pronalaska korisna su u inhibiciji kinaza, a ilustrovana su jedinjenjem Formule 1: ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili stereoizomera, gde je
Z
W1 je S, O ili N-R;
V<1>je N ili C;
W2 je N ili C;
V<2>je S, O ili N-R;
a je 0 ili 1;
b je 0 ili 1;
m je 0, 1 iii 2;
s je 1 ili 2;
t je 1, 2 iii 3;
X=Y je C=N, N=C iii C=C;
R je H ili CrC6alkil;
R<1>iR<5>sunezavisno odabrani od: 1) H
2) (C=0)aObCrC10alkiI,
3) (C=0)aObaril,
4) (C=O)aObC2-C10alkenil,
5) (C^)aObC2-C10alkiniI,
6) C02H,
7) halo,
8) OH,
9) ObCrC6perfluoroalkil,
10) (C=0)aNR<7>R<8>,
11) CN,
12) (C=0)aObC3-C8 cikloalkil, i 13) (C=0)aObheterociklil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterocikiil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, odabranih od R<6>;
R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od: 1) H,
2) (C=0)OaCrC6a!kil,
3) (C=0)Oaaril,
4) CrC6 alkil,
5) S02R<a>; 6) aril;
R<4>je odabran između:
1) (C=O)aObCrC10alkii,
2) (C=0)aObaril,
3) (C=O)aObC2-C10alkenil,
4) (C=O)aObC2-C10alkinil,
5) C02H,
6) halo,
7) OH,
8) OtC^Ceperfluoroaikil,
9) (C=0)aNR<7>R<8>,
10) CN,
11) (C=0)aObC3-C8 cikloalkil, i
12) (C=0)aObheterociklil,
navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil. cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, odabranih od R<6>;
R6 je:
1) (C^O^-C^alkil,
2) (C=0)aObaril,
3) C2-C10alkenil,
4) C2-C10alkinil,
5) (C=0)aObheterociklil,
6) C02H,
7) haio,
8) CN,
9) OH,
10) ObC^CePerfluoroalkil,
11) Oa(C=0)bNR<7>R<8>,
12) okso,
13) CHO,
14) (N=0)R<7>R<8>ili
15) (C=0)aObC3-C8 cikloalkil,
navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, odabranih od R6*;
Ft63 je odabran od:
1) (C=O)rOs(C1-C10)alkil, gde su r i s nezavisno 0 ili 1,
2) O^C^CaJperfluoroalkil, gde je r 0 ili 1,
3) (C0-C6)alkilen-S(O)mR<a>, gde je m 0, 1 ili 2,
4) okso,
5) OH,
6) halo,
7) CN,
8) (<C>e-C10)alkenil,
9) (C2-C10)alkinil,
10) (C3-Cs)cikloalkil,
11) (C0-C5)alkilen-aril,
12) (C0-Ce)alkiien-heterociklil,
13) (C0-C6)alkilen-N(R<b>)2,
14) C(0)R<a>,
15) (C0-C5)alkilen-CO2R<a>,
16) C(0)H i
17) (C0-C6)alkilen-CO2<H,>
navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril i heterociklil su opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta, odabrana između R<b>, OH, (C,-C^alkoksi, halogen, C02H, CN, 0(C=0)CrC6 alkil, okso iN{ R% ;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani između:
1) H,
2) (C=O)ObCrC10alkil,
3) (C=0)ObC3-<C>8cikloalkjli
4) (C=0)Obaril,
5) (C=0)Obheterociklil,
6) CrC10 alkil,
7) aril,
8) C2-C10alkenil,
9) C2-C10alkinil,
10) heterociklil,
11) C3-C8 cikloalkil,
12) S02R<a>i
13) (C=0)NR<b>2, navedeni aikil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkenil i alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od R6*, ili
R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa azotom na koji su vezani da bi obrazovali monociklički ili biciklički heterociklus, sa 5-7 članova u svakom prstenu, koji opciono sadrže, pored azota. jedan ili više dodatnih heteroatoma, odabranih od N, O i S navedenog monocikiičkog ili bicikličkog heterociklusa, opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata odabranih od R68;
R<a>je (CVCJalkil, (C3-C6)cikloalkil, aril iii heterociklil; i
R<b>je H, (CrC6)alkil, aril, heterociklil, (C3-C6)cikloalkil, (C=0)OCrC6 alkil, (C=0)CrC6 alkil ili S(0)2R<a.>
Drugo ostvarenje pronalaska je jedinjenje Formule I, gde je
Z
Dalje ostvarenje ovog pronalaska je ilustrovano jedinjenjem Formule I, sa Z kao što je definisano neposredno iznad, i gde
s je 1, i t je 1 ili 2;
R<1>i R<5>sunezavisno odabrani od: 1) H,
2) (C^ACrCe alkil,
3) (C=0)aObari!.
4) (C=0)aObC2-C6alkenil,
5) (C=0)aObC2-C6alkinil,
6) C02H,
7) halo,
8) OH,
9) ObCrC3perfluoroalkil,
10) (C=0)aNR<7>R<8>,
11) CN,
12) (C=0)aObC3-C6cikloalkil, i 13) (C=0)aObheterocikIiI,
navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od R<6>;
R<4>je odabran od:
1) (CzCOAA-Ce alkil,
2) (C=0)aObaril,
3) (C=0)aObC2-C6alkenil,
4) (C=0)aObC2-C6alkinil,
5) C02H,
6) halo,
7) OH,
8) ObCrC3perfluoroalkil,
9) (C=0)aNR<7>R<8>,
10) CN,
11) (C=0)aObC3-C6 cikloalkil, i
12) (C=0)aObheterociklil,
navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani od R<6>;
R<6>je:
1) (C=0)aObCrC6alkil,
2) (C=0)aObaril,
3) C2-C6alkenil,
4) C2-C6alkinil,
5) (C=0)aObheterociklil,
6) C02H,
7) halo,
8) CN,
9) OH,
10) ObCrC3perfluoroalkil,
11) Oa(C=0)bNR<7>R<8>,
12) okso,
13) CHO,
14) (N=0)R<7>R<8>, ili
15) (C=0)a0bC3-C6cikloalkil,
navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, heterociklil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim iii više supstituenata, koji su odabrani od R6*;
R53 je odabran od:
1) (C=O)rOs(CrC10)alkil, gde su r i s nezavisno 0 ili 1,
2) Or(CrC3)perfluoroalkiI, gde je r 0 ili 1,
3) (Co-C^alkilen-SfOJ^R8, gde je m 0, 1 ili 2,
4) okso,
5) OH,
6) halo,
7) CN,
8) (C2-C6)alkenil,
9) (C2-C6)alkinil,
10) (Ca-C^cikloalkil,
11) (Co-C^alkiien-aril,
12) (Co-C^alkilen-heterociklil,
13) (Co-C^alkilen-NCR^,
14) C(0)R<a>,
15) (C0-C6)alkilen-CO2R<a>,
16) C(0)H i
17) (Co-C^alkilen-CC^H,
navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril i heterociklil su opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta, odabrana između R<b>, OH, (C,-C6)alkoksi, halogena, C02H, CN, 0(C=0)CrC6 alkila, okso i N(Rb)2; i
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani između:
1) H,
2) (C=0)0bCrC6alkil,
3) (C=0)ObC3-C6 ojačan^
4) (C=0)Obaril,
5) (C=0)Obheterociklil,
6) CrC6 alkil,
7) aril,
8) C2-C6 alkenil,
9) C2-C6alkinil,
10) heterociklil,
11) C3-C6 cikloalkil,
12) S02R<a>i
13) (C=0)NR<b>2,
navedeni alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkenil i alkinil su opciono supstituisani sa jednim iii više supstituenata, koji su odabrani od R6a, ili
R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa azotom, na koji su vezani da bi obrazovali monociklički ili biciklički heterociklus, sa 5-7 članova u svakom prstenu, koji opciono sadrže, pored azota, jedan ili više dodatnih heteroatoma, odabranih od N, O i S navedenog monocikličkog ili bicikličkog heterociklusa, opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata odabranih od Rto;
Drugo ostvarenje je jedinjenje, opisano neposredno iznad, gde su R<2>, R<3>i R<5>dalje definisani kao H.
Još jedno ostvarenje je jedinjenje, gde je t dalje definisano kao 1, s je 1, a R<1>je H.
Takođe je ovim pronalaskom obuhvaćeno jedinjenje Formule I, kao što je dalje definisano, kao neposredno iznad, i gde je R<*>odabrano od:
1) OCrC6alkilenNR7R8,
2) (C=O)aC0-C6alkilen-Q, gde je Q H, OH, C02H ili OCrC6alkil,
3) OC0-C6alkilen-heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do tri supstitenta, koji su odabrani od R6<a>,
4) C0-C6alkilenNR7R<8>,
5) (C=0)NR<7>R<e>, i
6) OC1-C3alkilen-(C=0)NR<7>R<8>.
Poželjno ostvarenje je jedinjenje, koje je odabrano od
3-{5-[3-(4-metil-piperazin-1 -i!)-propoksi]-1 H-indol-2-il}-1 H-hinolin-2-on; 3-(5-{2-[(2-metoksietil)amino]etoksi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-hinolinon;
3-[5-(2-{(2-metoksietil)[(2-metoksi-5-pirimidinil)m 2(1H)-hinolinon;
3-(5-{[(2S,4R)-4-metoksipiroiidinil]metoksi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-hino^ 3-[5-({(2S,4R)-4-metoksi-1-[(2-metil-5-pirimidin^ indol-2-il]-2(1 H)-hinolinon;
etil estar 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-đihidro-3-hinoiinil)-1 H-indol-5-il]oksi}etil)-4-piperidin-karboksilne kiseline;
1 -(2-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-iI]oksi}etil)-4-piperidinkarboksilna kiselina; 3-[(2S,4R)-4-metoksi-2-({E2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1H-indol-5-il]oksi}metil)pirolidinil]propanoična kiselina; 3-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-hinolin-2-on; 3-[5-(4-metansulfonil-1-oksi-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-hinolin-2-on; 3-[5-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-hinolin-2-on; AAciklopropil-N-[2-(2-okso-1,2-dihidro-hinolin-3-il)-1 H-indol-5-ilmetil]-metansulfonamid; 3-[5-(1-piperazinkarbonil)-1H-indol-2-il]-2(1H)-hinolinon; 3-{5-[(4-metil-1-piperaziniI)karbonil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-hinolinon; 1 -{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]karbonil}-4-piperidinaminijum trifluoroacetat; 1 -({[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]oksi}acetil)piperazin-4-ijum trifluoroacetat;
3-{5-[2-(1,1 -dioksido-4-tiomorfolinil)-2-oksoetoksi]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-hinolinon; N-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}-4-piperidin karboksamid;
3-{5-[l-(4-morfolinil)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-hinolinon;
3-{5-[l-(1-pirolidinil)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-hinolinon;
3-{5-[1 -(4-acetil-1 -piperazinil)etil]-1 H-indol-2-il}-2(1 H)-hinolinon; 3- (5-{1-[4-(metiisulfonil)-1-pipera^inil]etil}-1H-indol-2-il)-2(1H^ 4- amino-N-[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]-1 - piperidinkarboksamid; i
4-amino-N-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]metil}-1 - piperidinkarboksamid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
U okvire ovog pronalaska, takođe, je uključena farmaceutska smeša, koja je sastavljena od jedinjenja Formule I, kao što je gore opisano i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovaj pronalazak, takođe, obuhvata metod tečenja iii prevencije kancera kod sisara, kome treba takvo lečenje, a koji uključuje primenu navedenom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I. Kanceri, koji se bolje Ieče na ovakav način, su iz grupe, kojoj pripadaju kanceri mozga, genitourinarnog trakta, limfnog sistema, želuca, larinksa i pluća. Drugoj grupu kanceroznih formi, koje se bolje Ieče pripadaju histiocitni limfom, adenokarcinom pluća, kanceri pluća malih ćelija, kancer gušterače, gioblastomi i karcinom dojke.
Takođe je obuhvaćen metod lečenja ili prevencije bolesti, u koje je uključena angiogeneza, a koji se sastoji od primene sisaru, kome treba takvo lečenje, terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I. Takve bolesti, u koje je uključena angiogeneza su očne bolesti, kao što je retinalna vaskularizacija, dijabetična retinopatija, makularna degeneracija, povezana sa godinama i slično.
Takođe je u okvire ovog pronalaska uključen metod lečenja ili prevencije inflamatornih bolesti, koji obuhvata primenu, sisaru, kojem treba takvo lečenje, terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I. Primeri takvih inflamatornih bolesti su reumatoidni artritis, psorijaza, kontaktni dermatitis, odložene hipersenzitivne reakcije i slično.
Takođe je uključen metod lečenja sisara ili prevencije bolesti ili stanja zavisnih od tirozin kinaze kod sisara, koji obuhvata primenu pacijentu sisaru, kome takav tretman treba, terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I. Terapeutski efektivna količina varira u zavisnosti od specifične bolesti, a stručnom licu je razumljiva bez nepotrebnog eksperimentisanja.
Metod lečenja ili prevencije retinalne vaskularizacije, koji uključuje primenu, sisaru kome takav tretman treba, terapeutski efektivne koiičine jedinjenja Formule I, takođe je obuhvaćen ovim pronalaskom. Isto tako, deo ovog pronalaska su metode lečenja ili prevencije očnih bolesti, kao što je dijabetična retinopatija i starosna makularna degeneracija. Takođe je u okvire ovog pronalaska uključena metoda lečenja ili prevencije inflamatornih bolesti, kao što su reumatoidni artritis, psorijaza, kontaktni dermatitis i odložene hipersenzitivne reakcije, kao i lečenje ili prevencija patoloških stanja povezanih sa kostima, koji su odabrani od osteosarkoma, osteoartritisa i rahitisa.
Pronalazak, takođe, razmatra upotrebu neposredno zahtevanih jedinjenja u kombinaciji sa drugim jedinjenjem koje je odabrano od:
1) modulatora estrogenog receptora,
2) modulatora androgenog receptora,
3) modulatora retinoidnog receptora,
4) citotoksičnog agensa,
5) antiproliferativnog agensa,
6) inhibitora prenii-protein transferaze,
7) inhibitora HMG-CoA reduktaze,
8) inhibitora HIV proteaze,
9) inhibitora reverzne transkriptaze, i
10) drugog inhibitora angiogeneze.
Poželjni inhibitori angiogeneze odabrani su iz grupe, koja se sastoji od inhibitora tirozin kinaze, inhibitora faktora rasta, koji potiču iz epiderma, inhibitora faktora rasta, koji potiču iz fibroblasta, inhibitora faktora rasta, koji potiču iz trombocita, inhibitora MMP (matriksne metaloproteaze), blokatora integrina, interferona-a, interleukina-12, pentozan polifosfata, inhibitora ciklooksigenaze, karboksiarnidotriazola, kombretastatina A-4, skvalamina, 6-0-hloroacetil-karbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 i antitela na VEGF. Poželjni modulatori estrogenih receptora su tamoksifen i raloksifen.
Takođe je, u okviru zahteva, sadržan metod tretmana kancera, koji obuhvata primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule 1 u kombinaciji sa radijacionom terapijom i/ili u kombinaciji sa jedinjenjem, koje je odabrano iz:
1) modulatora estrogenog receptora,
2) modulatora androgenog receptora,
3) modulatora retinoidnog receptora,
4) citotoksičnog agensa,
5) antiproliferativnog agensa,
6) inhibitora prenii-protein transferaze,
7) inhibitora HMG-CoA reduktaze,
8) inhibitora HIV proteaze,
9) inhibitora reverzne transkriptaze, i
10) drugog inhibitora angiogeneze.
Još jedno ostvarenje pronalaska je metod tretmana kancera, koji obuhvata primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule 1, u kombinaciji sa paklitakselom ili trastuzumabom.
Isto tako je, u okviru pronalaska metod smanjivanja ili prevencije oštećenja tkiva, koje prati pojavu cerebralne ishemije, a koji obuhvata primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I.
Ovi i drugi aspekti pronalaska biće očigledni iz ovde sadržanih objašnjenja.
'Tirozin kinaza-zavisne bolesti ili stanja" odnose se na patološka stanja, koja zavise od aktivnosti jedne ili više tirozin kinaza. Tirozin kinaze učestvuju iii direktno ili indirektno u putevima transdukcije signala različitih ceiularnih aktivnosti, uključujući proliferaciju, adheziju i migraciju i diferencijaciju. Bolesti, koje su povezane sa aktivnostima tirozin kinaze, obuhvataju proliferaciju tumorskih ćelija, patološku neovaskularizaciju, koja potpomaže rast solidnih tumora, okularnu neovaskularizaciju (dijabetična retinopatija, makularna degeneracija, povezana sa godinama i slično) i inflamaciju (psorijaza, reumatoidni artritis i slično).
Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati asimetrične centre, hiralne ose i hiralne osnove (kao što je opisano u: E.LEliel i S.H.VVilen,Stereochemistry of Carbon Compounds,John Wiley & Sons, New York, 1994, strane 1119-1190), a postoje kao racemati, racemične smeše i u vidu pojedinačnih dijastereoizomera, sa svim mogućim njihovim izomerima i smešama, uključujući optičke izomere, koji su uključeni u ovaj pronalazak. Pored toga, ovde prikazana jedinjenja, mogu postojati u vidu tautomera, a predviđeno je da obe tautomerne forme budu uključene u okvire ovog pronalaska, čak i kada je prikazana samo jedna tautomerna struktura. Na primer, podrazumeva se da svaki zahtev, koji se odnosi na jedinjenje A, ispod, uključuje i tautomernu strukturu B, i obrnuto, isto kao i njihove smeše.
Kada se jedna promenijiva (npr., R<4>, R<6>, itd.) pojavljuje više od jednog puta u bilo kom konstituentu njena definicija je u svakoj pojavi nezavisna od svake druge pojave. Takođe, kombinacija supstiuenata i promenljivih je dozvoljena samo ukoliko takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja. Linije, koje su povučene od supstituenata u sistem prstena ukazuju da ta veza može biti vezana na bilo koji od atoma prstena, koji se može supstrtiusati. Ukoliko je sistem prstena policikličan, ukazuje da veza može biti vezana na bilo koji podesan atom ugljenika, samo na proksimalnom prstenu.
Jasno je da svaki prosečan stručnjak može izabrati supstituent i načine supstitucije na jedinjenjima ovog pronalaska, da bi obezbedio jedinjenja, koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetisati
tehnikama poznatim u struci, kao i onim metodama koje su u nastavku objašnjene, od lako dostupnih početnih materijala. Ukoliko je supstituent sam po sebi supstituisan sa jednom ili više grupa jasno je da ove višestruke grupe mogu biti na istom ugljeniku ili na različitim ugljenicima,
sve dok je struktura stabilna. Frazu "opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata" treba uzeti kao jednaku frazi "opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom" i u takvim slučajevima poželjno ostvarenje će imati od nula do tri supstituenta.
Kao što je ovde korišćen, "alkil" obuhvata i razgranate i ravnoiančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe, koje imaju određen broj atoma ugijenika. Na primer, CrC10kao u "C^C^alkii" je definisan da obuhvati grupe, koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 iii 10 ugijenika u pravolinijskom ili razgranatom rasporedu. Na primer, "C,-C10alkir specifično obuhvata metil, etil, N-propil, i-propil, n-butil, t-butil, i-butil, pentil, heksi!, heptil, oktil, nonil, decil i tako dalje. Izraz "cikloalkil" označava monocikličnu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu, koja ima navedeni broj atoma ugijenika. Na primer, "cikloalkil" uključuje ciklopropil, metil-ciklopropil, 2,2-dimetil-ciklobutil, 2-etil-cikiopetil, cikloheksil i tako dalje.
"Alkoksi" predstavlja bilo ciklični bilo neciklični alkil radikal označenog broja ugljenikovih atoma vezanih preko kiseoničnog mosta. "Alkoksi" na taj način obuhvata prethodne definicije alkila i cikloalkila.
Ukoliko broj atoma ugijenika nije određen, izraz "alkenil" se odnosi na nearomatični ugljovodonični radikal, ravnolančani, razgranati ili prstenast, koji sadrži od 2 do 10 atoma ugijenika i najmanje jednu dvostruku vezu između dva ugijenika. Poželjno je prisutna jedna dvostruka veza između dva ugijenika, a može biti prisutno do četiri nearomatične dvostruke veze između dva ugijenika. Zato, "C2-C6alkenil" označava alkenil radikal, koji ima od 2 do 6 atoma ugijenika. Alkenil grupe uključuju etenil, propenil, butenil, 2-metilbutenil i cikloheksenil. Ravnolančani, razgranati ili prstenasti deo alkenil grupe može imati dvostruke veze i može biti supstituisan ukoliko je naznačeno supstitusana alkenil grupa.
izraz "alkinil" se odnosi na ugljovodonični radikal ravnolančani, razgranati ili prstenasti, koji sadrži od 2 do 10 atoma ugijenika i najmanje jednu trostruku vezu između dva ugijenika. Može biti prisutno do tri trostruke veze između ugijenika. Zato, "C2-C6alkinil" označava alkinil radikal, koji ima od 2 do 6 atoma ugijenika. Alkinil grupe uključuju etinil, propinil, butinil, 3-metilbutinil i tako dalje. Ravnolančani, razgranati ili prstenasti deo alkinil grupe može sadržavati trostruke veze i može biti supstituisan ukoliko je naznačeno supstitusana alkinil grupa.
U izvesnim slučajevima supstitenti mogu biti definisani u opsegu ugijenika, koji uključuje nulu, kao što je (C0-Cg)alkilen-aril. Ukoliko je aril fenil ova definicija će obuhvatiti sam fenil, kao i -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph i tako dalje.
Kao što je ovde korišćen, "aril" označava svaki stabilan monociklični ili bicikiični ugijenični prsten do 7 atoma u svakom prstenu i u kojem je najmanje jedan prsten aromatičan. Primeri takvih aril elemenata uključuju fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, brfenit, fenantril, antril ili acenaftil. U slučajevima kada je aril supstituent bicikličan, a jedan prsten nije aromatičan, jasno je da su veze preko aromatičnog prstena.
Izraz heteroaril, kako je ovde korišćen, predstavlja stabilan monociklični iii bicikiični prsten do 7 atoma u svakom prstenu, gde je najmanje jedan prsten aromatičan i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, izabranih iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Heteroariine grupe u okviru ove definicije uključuju, ali nisu njima ograničene: akridinil, karbazolil, cinolinil, hinoksalinil, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, hinolinil, izohinolinil, oksazolil, izoksazolil, indolil, pirazinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirolil, tetrahidrohinolin. Kao što je u nastavku definisan heterocikl, takođe je jasno da "heteroaril" obuhvata N-oksidne derivate svakog heteroarita, koji sadrži azot. U slučajevima kada je heteroarilni supstituent bicikličan, a jedan prsten nije aromatičan ili ne sadrži heteroatome, jasno je da su veze preko aromatičnog prstena iii preko prstena koji sadrži heteroatom.
Kao što stručnjaci utvrdili, "halo" ili "halogen", kako su ovde korišćeni, uključuju hloro, fiuoro, bromo i jodo. izraz "heterocikl" ili "heterociklil", kao što je ovde korišćen, označava 5- do 10- člani aromatični ili nearomatični heterocikl, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, izabranih iz grupe, koja se sastoji od O, N i S, a obuhvata biciklične grupe. "Heterociklil" na taj način obuhvata prethodno pomenute heteroarile, kao i njihove dihidro i tetrahidr analoge. Dalji primeri "heterociklil" obuhvataju, ali nisu njima ograničeni sledeće: benzoimidazolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoksazolil, karbazolil, karbolinil, cinoiinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izohinolil, izotiazolil, izoksazolil, naftpiridinil, oksadiazolii, oksazolil, oksazolin, izoksazoiin, oksetanil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, hizanolinil, hinolil, hinoksalinil, tetrahidropiranil, tetrazolil, tetrazoiopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, azetidinil, 1,4-dioksanil, heksahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzoksazolil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroindolil, dihidroizooksazolil, dihidroizotiazolil, dihidrooksadiazolil, dihidrooksazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dihidrohinolinii, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, dihidroazetidinil, metilendioksibenzoil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil i njihovi N-oksidi. Vezivanje heterociklil supstituenta javlja se preko atoma ugijenika ili preko heteroatoma.
Alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil supstituenti mogu biti nesupstituisani ili supstituisani, ukoliko nije drugačije specifično definisano. Na primer, (CrC6alkil) može biti supstituisan sa jednim, dva iii tri supstituenta izabranih od OH, okso, haiogen, alkoksi, dialkilamino ili heterociklil, kao što je morfoiinil, piperidinil i slično. U ovom slučaju, ukoliko je jedan supstituent okso, a drugi je OH, u definiciju je uključeno sledeće: -C=0)CH2CH(0H)CH3, -(C=0)OH, -CH2(OH)CH2CH(0), i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju konvencionalne ne-toksične soli jedinjenja ovog pronalaska, formirane od neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, konvencionalne ne-toksične soli obuhvataju one soli, koje se dobijaju od neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorna, hidrobromna, sumporna, sulfamična, fosforna, azotna i slično, kao i soli, pripremljene od organskih kiselina, kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, maiična, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoična, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksi-benzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetjonska, trifluorosirćetna i. slično.
U izvesnim slučajevima, R<7>i R<8>su definisani na taj način da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju monociklični ili bicikiični heterocikl sa 5-7 članova u svakom prstenu i opciono sadrže, pored azota, jedan iii dva dodatna heteroatoma, izabrana od N, O i S, navedeni heterocikl je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od R63. Primeri heterociklusa, koji mogu biti obrazovani na ovaj način
R<1>je poželjno H. Takođe poželjna je definicija R<2>i R<3>kao H. Poželjno, R<5>je H. Poželjni heterociklil supstuenti su oni, prikazani neposredno iznad plus piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, tetrametilensulfon, butirolakton, tetrahidrofuran, furan, indol i tiofen. Poželjno t je 1, R<4>je izložen na poziciji 5 indola, u skladu sa sledećom numeracionom šemom:
Poželjno R<4>je definisan kao OC^CgalkilenNR'R<8>, (C=O)aC0-C6alkilen-Q, gde je Q H, OH, C02H iii OCrC6alkil, OC0-C6alkilen-heterocikiil, opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, odabranim od R63, C0-C6alkilenNR<7>R<8>, (C=0)NR6R<8>iii OCrC3alkilen-(C=0)NR<7>R<8>. Naj<p>oželjnijiR<4>je C1-C3alkilenNR7R<8>. PoželjnoR<7>iR<8>su definisani tako da zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju monociklični 5-7 člani heterocikl i opciono sadrže, pored azota, jedan ili dva dodatna heteroatoma, izabrana od N, 0 i S, i navedeni heterocikl je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od R63.
Farmaceutski prihvatljive soii jedinjenja ovog pronalaska se mogu sintetisati od jedinjenja ovog pronalaska, koja sadrže bazni ili kiseli deo, konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, soli baznih jedinjenja se pripremaju bilo jonoizmenjivačkom hromatografijom, bilo reakcijom slobodne baze sa stehiometrijskim količinama iii viškom željene neorganske ili organske kiseline, od koje se obrazuje so u pogodnom rastvaraču ili brojnim kombinacijama rastvarača. Slično, soli kiselih jedinjenja se obrazuju reakcijom sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem reakcija, kao što su prikazane u sledećim šemama, kao dodatak drugim standardnim manipulacijama, poznatim u literaturi ili potvrđenim eksperimentalnim postupcima. Ove šeme, zbog toga. nisu ograničene nabrojanim jedinjenjima ili bilo kojim posebnim supstituentom, koji je korišćen u ilustrativne svrhe. Numeracija supstituenata, kako je prikazana u šemama, nije obavezno usklađena sa onom, koja je korišćena u zahtevima.
ŠEME
Kao što je prikazano u Šemi A, hinolinski reagens A-2 može se sintetisati opštim postupcima opisanim kod Marsais,F; Godard.A; Queguiner,G.J. Heterocycfic Chem.1989,^5:1589-1594). Derivati sa brojnom supstitucijom se mogu proizvesti modifikacijom ovog postupka i upotrebom standardnih sintetskih protokola, poznatih u struci. Takođe, prikazana u Šemi 1 je i izrada indoinog intermedijera A-6.
Šema B ilustruje jedan mogući protokol za kuplovanje intermedijera indoia i hinolona da bi se proizvela željena jedinjenja. Šema C ilustruje jedan mogući sintetski put do sinteze reprezentativnog jedinjenja ovog pronalaska, 3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)-1 H-hinolin-2-on, C-6.
Šema D pokazuje sintezu jodo-naftiridina i jodo-pirido-piridina. Nastala jodo-jedinjenja se mogu kuplovati sa odgovarajućom bornom kiselinom, kao što je opisano u drugim šemama da bi se stiglo do željenog proizvoda. Polazna hloro-jedinjenja se mogu proizvesti u skladu sa metodom, opisanom kod D.J.Pokornv and W.W.Paudler-a u J. Org. Chem. 1972,37,3101.
UPOTREBLJIVOST
Jedinjenja o kojima reč su korisna kao farmaceutski agensi za sisare, posebno ljudska bića, u tečenju bolesti, zavisnih od tirozin kinaze. Takve bolesti obuhvataju proliferaciju tumorskih ćelija, patološku neovaskularizaciju (ili angiogenezu) koja pomaže rast solidnih tumora, neovaskularizaciju oka (dijabetična retinopatija, makularna degeneracija starenja i slično) i zapaljenje (psorijaza, reumatoidni artritis i slično).
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati pacijentima za upotrebu u lečenju raka. Jedinjenja o kojima reč sprečavaju tumorsku angiogenezu čime utiču na rast tumora (J. Rak i sar.Cancer Research,55:4575-4580,1995). Mogućnosti anti-angiogeneze ovih jedinjenja, takođe, se koriste u lečenju određenih oblika slepila, koji su povezani sa vaskularizacijom retine.
Izložena jedinjenja su, takođe, korisna u lečenju određenih patoloških stanja na kostima, kao što su osteosarkom, osteoartritis i rahitis, takođe poznat kao onkogena osteomalacija. (Hasegavva i sar., Skeletal Radiol.,28,pp.41-45,1999; Gerber i sar., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp.623-628, jun 1999). S obzirom na to da VEGF direktno podstiče osteoklastnu resorpciju kosti preko KDR/Flk-1, čija se ekspresija odvija u zrelim osteoklastima (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinologv, 141:1667 (2000)), ova jedinjenja su isto tako korisna u lečenju i prevenciji stanja povezanih sa resorpcijom kostiju, kao što su osteoporoza i Pagetova bolest.
Jedinjenja u skladu sa svim patentnim zahtevima, takođe, se mogu upotrebiti za smanjivanje ili prevenciju oštećenja tkiva, koje se odvija posle ishemije mozga, kao što je šlog, a smanjivanjem cerebralnog edema, oštećenja tkiva i reperfuzione povrede po ishemiji.{ Drug News Perspect11:265-270 (1998);J. Clin. Invest.104:1613-1620 (1999)).
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati sisarima, posebno ljudima, ili sami ili, poželjnije, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili diluentima, opciono, sa poznatim adjuvansima, kao što je stipsa, u farmaceutskim smešama u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom. Jedinjenja mogu biti primenjena oralno ili parenteralno, uključujući intravenski, intramuskularni, intraperitonealni, subkutani, rektalni i površinski način primene.
Za oralno uzimanje hemoterapeutskog jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenje može biti primenjeno, na primer, u obliku tableta ili kapsula, ili u vidu vodenog rastvora ili suspenzije. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači, koji se uglavnom koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni škrob, a dodaju se i vlažeći agensi, kao što je magnezijum stearat. Za oralnu primenu kapsulnih oblika, diluenti koji se upotrebljavaju obuhvataju laktozu i suvi kukuruzni škrob. Kada se za oralnu upotrebu traže vodene suspenzije, akivni sastojak se kombinuje sa emulgujućim i suspendujućim agensima. Po izboru, mogu se dodati određeni agensi za zaslađivanje i ukus. Za intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu i intravensku primenu, uglavnom se pripremaju sterilni rastvori aktivnog sastojka, a pH rastvora treba prikladno prilagoditi i puferisati. Za intravensku primenu, ukupna koncentracija rastvorenih sastojaka se mora kontrolisati sa ciljem da se preparat održi izotoničnim.
Jedinjenja tekućeg pronalaska se mogu, takođe, primenjivati zajedno sa drugim dobro poznatim terapeutskim agensima, koji su izabrani s obzirom na njihovo naročito korisno dejstvo za stanje koje se leći. Na primer, u slučaju poremećaja na kostima, kombinacije koje bi bile korisne obuhvataju one sa antiresorptivnim biofosfonatima, kao što su alendronat i rizedronat; blokatorima integrina (definisan u nastavku), kao što su avp3antagonisti; konjugovanim estrogenima, koji se koriste u hormonskoj supstitucionoj terapiji, kao što su PREMPRO®, PREMARIN®i ENDOMETRION®; selektivnim modulatorima estrogenih receptora (SERM-i), kao što su raloksifen, droloksifen, CP-336,156 (Pfizer) i lazofoksifen; katepsin K inhibitori; i inhibitorima ATP protonske pumpe.
Ova jedinjenja su, takođe, korisna u kombinacijama sa poznatim antikancerogenim agensima. Takvi poznati antikancerogeni agensi uključuju: modulatore estrogenih receptora, modulatore androgenih receptora, modulatore retinoidnih receptora, citotoksične agense, antiproliferativne agense, inhibitore prenii-protein transferaze, inhibitore HMG-CoA reduktaze, inhibitore HIV proteaze, inhibitore reverzne transkriptaze i druge inhibitore angiogeneze.
"Modulatori estrogenih receptora" odnose se na jedinjenja, koja interferiraju ili sprečavaju vezivanje estrogena za receptore, bez obzira na mehanizam. Primeri modulatora estrogenih receptora obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, tamoksifen, raloksifen, idoksifen, LY353381, LY117081, toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oksopropoksi-4-metil-2-[4-[2-(1 -
piperidinil)etoksi)fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoat,4,4'-dihidroksibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazon i SH646.
"Modulatori androgenih receptora" odnose se na jedinjenja, koja interferiraju ili sprečavaju vezivanje androgena za receptore, bez obzira na mehanizam. Primeri modulatora androgenog receptora obuhvataju finasterid i druge inhibitore 5a-reduktaze, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol i abirateron acetat.
"Modulatori retinoidnog receptora" odnose se na jedinjenja, koja interferiraju ili sprečavaju vezivanje retinoida za receptore nezavisno od mehanizma. Primeri modulatora retinoidnog receptora obuhvataju beksaroten, tretinoin, 13-cis-retinoičnu kiselinu, 9-cis-retinoičnu kiselinu, a-difluorometil-ornitin, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroksifenil)retinamid, N-4-krboksifenil retinamid.
"Citotoksični agensi" se odnose na jedinjenja koja uzrokuju ćeiijsku smrt, primarno, direktnim uticajem na ćelijsko funkcionisanje ili inhibicijom, tj. interferencijom na ćeiijsku mejozu, uključujući alkilujuće agense, tumor nekrozis faktore, interkalatore, inhibitore mikrotubulina i inhibitore topoizomeraze.
Primeri citotoksičnih agenasa obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, tirapazimin, sertenef, kahetin, ifosfamid, tazonermin, ionidamin, karboplatin, altretamin, prednimustin, dibromodulcitol, ranimustin, fotemustin, nedaplatin, oksaliplatin, temozolomid, heptaplatin, estramustin, improsulfan tozilat, trofosfamid, nimustin, dibrospidijum hlorid, pumitep, iobaplatin, satraplatin, profiromicin, cisplatin, irofulven, deksifosfamid, cis-amindihloro(2-metilpiridin) platinum, benzilgvanin, glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(heksan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platina(ll)]bis[diamin(hloro)platina(ll)]tetrahlorid, diarizidinilspermin, arsen trioksid, 1-(11-dodecilamino-10-hidroksiundecil)-3,7-dimetilksantin, zorubicin, idarubicin, bisantren, mitoksantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deokso-10-hidroksikarminomicin, anamicin, galarubicin, elinafid, MEN10755 i 4-demetoksi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicin.
Primeri mikrotubulinskih inhibitora obuhvataju pakiitaksel, vindesin sulfat, 3',4'-didehidro-4'-deoksi-8'-norvinkaleukoblastin, docetaksol, rizoksin, doiastatin, mivobuiin izetionat, auristatin, kemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunin, kriptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksifenil)benzen sulfonamid, anhidrovinblastin, N,N-dimetil-L-vaii!-L-valil-N-metil-L-vali!-L-prolil-L-proiin-t-butilamid, TDX258 i BMS188797.
Neki primeri inhibitora topoizomeraze su topotekan, hikaptamin, irinotekan, rubitekan, 6-etoksipropionil-3\4'-0-ekso-benziiiden-hartreusin, 9-metoksi-N,N-dtmetii-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akridin-2-(6H)propanamin, 1-amino-9-etil-5-fiuoro-2,3-dihidro-9-hidroksi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano [3,,4':b,7]indolizino[1,2b]hinolin-10,13(9H,15H)dion, iurtotekan, 7-[2-(N-izopro-piiamino)etil]-(20S)kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etopozid fosfat, tenipozid, sobuzoksan, 2'-dimetilamino-2'-deoksi-etopozid, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroksi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol-1 -karboksamid, azulakrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroksi-3,5-dimetoksifenil]-5,5a,6,8,8a,9-heksohidrofuro
(3',4,:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioksol-6-on, 2,3-(metilendioksi>5-metil-7-hidroksi-8-metoksibenzo[c]-fenantridinijum, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izogvino-lin-5,10-dion, 5-(3-aminopropiiamino)-7,10-dihidroksi-2-(2-hidroksietilamino-metil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]akridin-6-on, N-[l-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoksi-9-okso-9H-tioksanten-4-iimetil]formamid, N-(2-(dimetilamino)etil) akridin-4-karboksamid, 6-[[2-(dimetilamino)etii]amino]-3-hidroksi-7H-indeno[2,1-c]hinoiin-7-on i dimesna.
"Antiproliferativni agensi" obuhvataju antisens oligonukleotide RNA i DNA, kao što su G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 i INX3001, kao i antimetabolite, kao što su enocitabin, karmofur, tegafur, pentostatin, doksifluridin, trimetreksat, fiudarabin, kapecitabin, galocitabin, citarabin oktofosfat, fosfeabin natrijum hidrat, raltitreksed, paltitreksid, emitefur,
tiazofurin, decitabin, notatreksed, pemetreksed, nelzarabin, 2'-deoksi-2'-metilidencitidin, 2'-fIuorometilen-2'-deoksicitidin, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-dihlorofenil)urea, N6-[4-deoksi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoil]giiciiamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranozil]adenin, aplidin, ekteinascidin, troksacitabin, 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminska kiselina,
aminopterin, 5-fluorouracil, alanozin, estar 11-acetil-8-(karbamoiloksimetil)-4-formil-6-metoksi-14-oksa-1,11-diazatetraciklo(7.4.1.0.0)-tetradeka-2,4,6-trien-9-il sirćetne kiseline, svvainsonin, lometreksol, deksrazoksan, metioninaza, 2'-cijano-2'-deoksi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanozil citozin i 3-aminopiridin-2-karboksaldehid tiosemikarbazon. "Antiproliferativni agensi", takođe, uključuju monoklonalna antitela za faktore rasta, koji se razlikuju od onih koji se navode pod pojmom "inhibitori angiogeneze", kao što su trastuzumab i tumor supresorni geni, kao što je p53, koji se može osloboditi genskim transferom, posredovanim rekombinantnim virusom (vidi, na primer, U.S.
Patent Br. 6,069,134).
"Inhibitori HMG-CoA reduktaze" odnose se na inhibitore 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktaze. Jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost prema HMG-CoA reduktazi mogu se jednostavno identif i kovati, korišćenjem, u struci dobro poznatih, analiza. Na primer, vidi analize opisane ili navedene u U.S. Patentu 4,231,938, u kol. 6 i VVO84/02131 na str. 30-33. Izrazi "HMG-CoA reduktaza inhibitor" i "inhibitor HMG-CoA reduktaze", kada se ovde koriste imaju identično značenje.
Primeri inhibitora HMG-CoA reduktaze, koji mogu biti korišćeni, uključuju, ali nisu njima ograničeni, iovastatin (MEVACOR<®>; vidi US Patent Br. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039), simvastatin (ZOCOR<®>; vidi US Patent
Br. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL<®>; vidi US
Patent Br. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 i 5,180,589), fluvastatin (LESCOL<®>; vidi US Patent Br. 5,354,772; 4,911,165; 4,929,437: 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), atorvastatin (LIPITOR<®>; vidi US Patent Br. 5,273,995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952) i cerivastatin (takođe, poznat kao rivastatin i BAYCHOL<®>; vidi US Patent Br. 5,177,080). Strukturne formule ovih i dopunskih inhibitora HMG-CoA reduktaze, koji mogu biti korišćeni u tekućim metodama, opisane su na strani 87 u M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs",Chemistry & lndustry,str. 85-89 (5. februar 1996.) i u US Patent Br. 4,782,084 i 4,885,314. Izraz inhibitor HMG-CoA reduktaze, kako je ovde korišćen, obuhvata sve farmaceutski prihvatljive laktone i oblike otvorenih kiselina (tj., kada je laktonski prsten otvoren da bi obrazovao slobodnu kiselinu), kao i oblike soli i estara jedinjenja, koja poseduju aktivnost inhibitora HMG-CoA reduktaze, zbog čega je upotreba takvih soli, estra, oblika otvorenih kiselina i laktona obuhvaćena okvirom ovog pronalaska. Prikaz laktonskog dela i njegovog odgovarajućeg oblika slobodne kiseline ilustrovan je u nastavku, u vidu struktura I i II.
Kod inhibitora HMG-CoA reduktaze, kod kojih može postojati otvoren oblik-kiselina, forme soli i estra, poželjno, mogu biti obrazovane iz otvorenog obiika-kiseline, a sve takve forme su obuhvaćene značenjem izraza "inhibitor HMG-CoA", kako je ovde korišćen. Poželjno, inhibitor HMG-CoA reduktaze odabran je od lovastatina i simvastatina, najpoželjnije simvastatina. U ovom slučaju, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" u odnosu na inhibitor HMG-CoA reduktaze označavaće netoksične soli jedinjenja obuhvaćenih ovim pronalaskom, koja se generalno pripremaju reakcijom slobodne kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom, posebno onih, sastavljenih od katjona, kao što je natrijum, kalijum, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, cink i tetrametilamonijum, isto kao i one soli, koje su obrazovane od amina, kao što je amonijak, etilendiamin, N-metilglukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, 1-p-hlorobenzil-2-pirolidin-1'-il-metilbenzimidazol, dietiiamin, piperazin i tris(hidroksimetil) aminometan. Sledeći primeri oblika soli, inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu obuhvatiti, ali nisu njima ograničeni, acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartarat, borat, bromid, kalcijum edetat, kamziiat, karbonat, hlorid, kiavulanat, citrat, dihidrohlorid, edetat, edizilat, estolat, ezilat, fumarat, gluceptat, glukonat, giutamat, glikolilarsenilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilsulfat, mučat, napsilat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat, palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, saiicilat, stearat, subacetat, sukcinat, tanat, tartarat, teocelat, toziiat, trietjodid i valerat.
Estarski derivati opisanih jedinjenja, koja su inhibitori HMG-CoA reduktaze, mogu delovati kao prolekovi, koji se mogu, kada se apsorbuju u krvnu struju toplokrvne životinje, otcepiti na takav način da se oslobodi oblik leka i da se ieku omogući da ispoiji bolje terapeutsko dejstvo.
"Inhibitor prenii-protein transferaze" odnosi se na jedinjenje, koje inhibira bilo koji ili bilo koju kombinaciju enzima prenii-protein transferaze, uključujući farnezil-protein transferazu (FPTaza), geranilgeranil-protein transferazu tip I (GGPTaza-l) i geranilgeranil-protein transferazu tip II (GGPTaza-ll, takođe nazvana Rab GGPTaza). Primeri jedinjenja koja inhibiraju prenii-protein transferazu uključuju (+)-6-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-hlorofenil)-1-metil-2(1 /i)-hinolinon, (-)-6-[amino(4-hlorofeni!)(1-metil-1 H-imidazol-5-ii)metil]-4-(3-hlorofenil)-1 -metil-2(1 /^-hinolinon, (+)-6-[amino(4-hlorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-hlorofenil)-1 -metil-2(1/<t>i)-hinolinon, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[l-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon, (S)-1 -(3-hlorofenil)-4-[1 -(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperazinon, 5(S)-n-butil-1-(2-metil-fenil)-4-[l-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon, 1-(3-hlorofenil)-4-[l-(4-cijanobenzil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1 -(4-cijanobenzil)-1 H-imidazol-5-iletil)karbamoil]piperidin, 4-{5-[4-hidroksimetil-4-(4-hloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitril, 4-{5-[4-hidroksimetil-4-(3-hlorobenzil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metiiimidazol-1-ilmetil}benzonitril, 4-{3-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)benzil]-3H-imidazol-4-ilmetil} benzonitril, 4-{3-[4-(5-hloro-2-okso-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-il metil}benzonitril, 4-{3-[4-(2-okso-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil3-3H-imidazol-4-il metil}benzonitril, 4-[3-(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrii, IS.IS-dihidro-IS-okso-S/V.IZ/^fe.lO: 12,16-dimeteno-1 H-imidazo[4,3-^[1,11,4jdioksaazaciklononadecin-9-karbonitril, (±)-19,20-dihidro-19-okso-5A/18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22/<y->
Denzo[^-imidazo[4,3-A][l ,6,9,12]oksatriaza-ciklooktadecin-9-karbonitril, 19,20-dihidro-19-okso-5/^,17/^18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22/^imidazo[3,4^/?][1,8,11,14]oksatriazacikloeikozin-9-karbonitril i (±)-19,20-dihidro-3-metil-19-okso-5/?M 8,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22/-f benzo[o]-imidazo[4,3-^[l,6,9,12]oksa-triazacikboktadecin-9-karbonitril.
Drugi primeri inhibitora prenii-protein transferaze mogu se naći u sledećim publikacijama i patentima: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, VVO 98/29119, WO 95/32987, U.S. Pat. No. 5,420,245, U.S. Pat. No. 5,523,430, U.S. Pat. No. 5,532,359, U.S. Pat. No. 5,510,510, U.S. Pat. No. 5,589,485, U.S. Pat. No. 5,602,098, European Pat. Publ. 0 618 221, European Pat. Publ. 0 675 112, European Pat. Publ. 0 604 181, European Pat. Publ. 0 696 593, VVO 94/19357, VVO 95/08542, VVO 95/11917, VVO 95/12612, VVO 95/12572, VVO 95/10514, U.S. Pat. No. 5,661,152, VVO 95/10515, VVO 95/10516, VVO 95/24612, VVO 95/34535, VVO 95/25086, VVO 96/05529, VVO 96/06138, VVO 96/06193, VVO 96/16443, VVO 96/21701, VVO 96/21456, VVO 96/22278, VVO 96/24611, VVO 96/24612, VVO 96/05168, VVO 96/05169, VVO 96/00736, U.S. Pat. No. 5,571,792, VVO 96/17861, VVO 96/33159, VVO 96/34850, VVO 96/34851, VVO 96/30017, VVO 96/30018, VVO 96/30362, VVO 96/30363, VVO 96/31111, VVO 96/31477, VVO 96/31478, VVO 96/31501, VVO 97/00252, VVO 97/03047, VVO 97/03050, VVO 97/04785, VVO 97/02920, VVO 97/17070, VVO 97/23478, VVO 97/26246, VVO 97/30053, VVO 97/44350, VVO 98/02436 i U.S. Pat. No. 5,532,359. Kao primer uloge inhibitora prenii-protein transferaze u angiogenezi vidi European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, str. 1394-1401
(1999).
Primeri inhibitora HIV proteaze obuhvataju amprenavir, abakavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, sakvinavir, ABT-378, AG 1776 i BMS-232,632. Primeri inhibitora reverzne transkriptaze uključuju delaviridin, efavirenc, GS-840, HB Y097, lamivudin, nevirapin, AZT, 3TC, ddC i ddl.
"Inhibitori angiogeneze" odnose se na jedinjenja, koja sprečavaju stvaranje novih krvnih sudova nezavisno od mehanizma. Primeri inhibitora angiogeneze uključuju, ali nisu njima ograničeni, inhibitore tirozin kinaze, kao što su inhibitori receptora tirozin kinaze Flt-1 (VEGFR1) i Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibitore epidermalnog, fibroblastnog porekla iii faktore rasta, koji potiču iz trombocita, inhibitore MMP-e (matriksna metaloproteaza), integrinske blokatore, interferon-a, interleukin-12, pentozan polisulfat, inhibitore ciklooksigenaze, uključujući nesteroidne antiinfiamatorne iekove (NSAlDs), kao što su aspirin i ibuprofen, kao i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, kao što su celekoksib i rofekoksib (PNAS, Vol. 89, str. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, str. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, str. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, str. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, str. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, str. 76 (1995); J. Mpl. Endocrinol., Vol. 16, str. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, str. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, str. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, str. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, str. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, str. 9116
(1999)), karboksiamidotriazol, kombretastatin A-4, skvalamin, 6-O-hloroacetil-karbonil)-fumagilol, talidomid, angiostatin, troponin-1, antagoniste angiotenzina II (vidi Fernandez i sar., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145
(1985)) i antitela na VEGF. (vidi, Nature Biotechnology, VoL 17, str. 963-968 (oktobar 1999); Kim i sar., Nature,362,841-844 (1993)).
Drugi primeri inhibitora angiogeneze uključuju, ali nisu njima ograničeni, endostation, ukrain, ranpirnaze, IM862, 5-metoksi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oksiranil]-1-oksaspiro[2,5]okt-6-il(hloracetil)karbamat, acetilidinanalin, 5-amino-1 -[[3,5-dihloro-4-(4-hlorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, CM101, skvalamin, kombretastatin, RPI4610, NX31838, sulfatizovani manopentoza fosfat, 7,7-(karbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirolokarbonilimino[N-metil-4,2-pirol]-karbonilimino]-bis-(1,3-naftalen
disulfonat) i 3-[(2,4-dimetilpirol-5-il)metilen]-2-indolinon (SU5416).
Kao što je gore korišćen, izraz "blokatori integrina" se odnosi na jedinjenja, koja pokazuju selektivni antagonizam, koja inhibišu ili ometaju vezivanje fiziološkog liganda za avp3 integrin, na jedinjenja, koja pokazuju selektivni antagonizam, koja inhibišu ili ometaju vezivanje fiziološkog liganda za ctvP5integrin, na jedinjenja, koja pokazuju antagonizam, koja inhibišu ili ometaju vezivanje fiziološkog liganda i za ocvP3integrin i za avP5integrin i na jedinjenja koja se suprotstavljaju, koja inhibišu iii ometaju aktivnost pojedinog (pojedinih) integrina, čija se ekspresija odvija u endotelnim ćelijama kapilara. Izraz se, takođe, odnosi na antagoniste avP6, avpe, a^, o^p,, a5Pv oCgP, i OeP^integrina. Izraz se, takođe, odnosi na antagoniste bilo koje kombinacije ctvp3, avP5, av<p>6, av<p>8, a^, a^, a^, a6P1 i a6<p>4 integrina.
Neki specifični primeri inhibitora tirozin kinaze uključuju N-(trifluorometilfenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamid, 3-[(2,4-dimetilpirol-5-il)metil-idenil)indolin-2-on, 17-(alilamino)-17-demetoksigeldanamicin, 4-(3-hloro-4-fluo-rofenilamino)-7-metoksi-6-[3-(4-morfoiinil)propoksil]hinazolin, N-(3-etinilfenil)-6,7 -bis(2-metoksietoksi)-4-hinazoiinamin, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-heksahidro-10 -(hidroksimetil)-10-hidroksi-9-metil-9,12-epoksi-1 H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1 -kl] piroio{3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on, SH268, genistein, STI571, CEP2563, 4-(3-hiorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinmetan sulfonat, 4-(3-bromo-4-hidroksifeniI)amino-6,7-dimetoksihinazolin, 4-(4'-hidroksifenil)amino-6,7-dimetoksihinazolin, SU6668, STI571A, N-4-hlorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamin i EMD121974.
Tekuća jedinjenja su, takođe, korisna, sama ili u kombinaciji sa antagonistima fibrinogenskog receptora trombocita (GP llb/llla), kao što je tirofiban, da bi se sprečilo metastaziranje kancerogenih ćelija. Tumorske ćelije aktiviraju trombocite, najviše putem stvaranja trombina. Ova aktivacija je povezana sa oslobađanjem VEGF. Oslobađanje VEGF pojačava metastaziranje, putem porasta ekstravazacije na položajima adhezije za vaskularni endotel (Amirkhosravi,Platelets10, 285-292, 1999). Iz tih razloga, ova jedinjenja mogu poslužiti sprečavanju metastazi ran ja, sami ili u kombinaciji sa antagonistima GP llb/llla. Primeri drugih antagonista fibrinogenskog receptora uključuju apciksimab, eptifibatid, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, hromofiban i CT50352.
Ukoliko su formulisani u vidu fiksne doze, takvi kombinovani proizvodi uključuju jedinjenja ovog pronalaska unutar dozažnog raspona, koji je opisan u nastavku i drugi farmaceutski aktivan agens(e) u okviru njegovog dozvoljenog doznog raspona. Jedinjenja tekućeg pronalaska mogu alternativno biti upotrebljena uzastopno sa poznatim, farmaceutski prihvatljivim, agensom(ima), kada je kombinovana formulacija nepogodna.
Izraz "primena" i njegove varijante (npr., "davanje" jedinjenja) u odnosu na jedinjenje pronalaska, označava uvođenje jedinjenja iii proleka jedinjenja u sistem životinje, kojoj treba lečenje. Kada je omogućena primena jedinjenja pronalaska ili proleka u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa (npr., citotoksični agens, itd.), izraz "primena" i njegove varijante su svaki shvaćen tako da uključuju istovremeno i uzastopno uvođenje jedinjenja iii njegovog proleka i drugih agenasa.
Ovde korišćen izraz "smeša" ima nameru da uključi proizvod, koji sadrži specifične sastojke u specifičnim količinama, kao i bilo koji proizvod, koji nastaje, direktno iii indirektno iz kombinacije specifičnih sastojaka u specifičnim količinama.
Izraz "terapeutski efektivna količina", ovde upotrebljen, znači da količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sastojka izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu iii sistemu, životinje ili čoveka, koji zahtevaju istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
Izraz "lečenje raka" iii "tretman raka" se odnosi na primenu sisaru, pogođenom malignim stanjem, i odnosi se na dejstvo koje ublažava kancerozno stanje, uništavanjem kanceroznih ćelija, ali isto tako i na dejstvo koje ima za posledicu sprečavanje rasta i/ili metastaziranja kancera.
Ovaj pronalazak, takođe, obuhvata farmaceutsku smešu. koja se koristi u tretmanu malignog oboljenja, uključujući primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska, sa ili bez farmaceuski prihvatljivih nosača ili razblaživača. Pogodne smeše ovog pronalaska uključuju vodene rastvore, koji sadrže jedinjenja ovog pronalaska i farmakološki prihvatljive nosače, npr., slani rastvor sa pH vrednosti, npr., 7.4. Rastvori mogu biti uvedeni u krvnu struju pacijenta lokalnom bolusnom injekcijom.
Kada se jedinjenje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje humanom ispitaniku, uobičajeno će lekar prepisati određenu dnevnu dozažu, pri čemu će dozaža generalno varirati prema godinama, težini i odgovoru pojedinačnog pacijenta, kao i prema ozbiljnosti simptoma.
U primeru jedne aplikacije, prikladna količina jedinjenja se daje sisaru, koji je podvrgnut tretmanu za rak. Primena se odvija u količini između otprilike 0.1 mg/kg telesne težine do oko 60 mg/kg teiesne težine dnevno, poželjno, između 0.5 mg/kg telesne težine do oko 40 mg/kg telesne težine na dan.
TESTOVI
Jedinjenja tekućeg pronalaska, koja su opisana u Primerima, ispitana su testovima, opisanim u nastavku i nađeno je da imaju aktivnost inhibitora kinaze. Drugi testovi su poznati u literaturi i stručna lica ih mogu jednostavno izvesti, (vidi, na primer, Dhanabal i sar.,Cancer Res.59:189-197; Xin i sar.,J. Biol. Chem.274:9116-9121; Sheu i sar.,Anticancer Res.18: 4435-4441; Ausprunk i sar.,Dev. Biol.38:237-248; Gimbrone i sar.,J. Natl. Cancer Inst52:413-427; Nicosia i sar.,In V/ tro18:538-549).
I. TEST VEGF RECEPTORA KINAZE
Aktivnost VEGF receptora kinaze određuje se inkorporisanjem radioizotopom-obeleženog fosfata u supstrat poliglutaminska kiseiina, tirozin, 4:1 (pEY). Fosforilisani proizvod pEY se uhvati na membrani filtera, a inkorporacija radioizotopom-obeleženog fosfata kvantitativno se određuje scintilacionim brojanjem.
MATERIJALI
VEGF receptor kinaze
Intracelularni domeni tirozin kinaze humanog KDR (Terman, B.l. i sar. Oncogene (1991) vol. 6, str. 1677-1683.) i Flt-1 (Shibuva, M. i sar. Oncogene (1990) vol. 5, str. 519-524) klonirani su kao fuzioni proteini gena giutation S-transferaze (GST). Ovo je izvedeno kloniranjem citoplazmatskog domena KDR kinaze u vidu okvirne fuzije na karboksilnom kraju GST gena. Ekspresija rastvorljivog dela fuzionog proteina rekombinantne GST-kinaze se odvija u ćelijama insekta Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen), korišcenjem bakulovirusnog ekspresionog vektora (pAcG2T, Pharmingen).
Drugi materijali, koji su korišćeni i njihove smeše su sledeći:
Pufer za liziranje: 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.5% triton X-100, 10% gliceroi, 10 mg/mL svakog od leupeptina, pepstatina i aprotinina i 1 mM fenilmetilsulfonii fluorida (sve Sigma).
Pufer za ispiranje: 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% triton X-100, 10% giicerol, 10 mg/mL svakog od leupeptina, pepstatina i aprotinina i 1 mM fenilmetilsulfonii fluorida.
Pufer za dijalizu: 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, . 0.05% triton X-100, 50% giicerol, 10 mg/mL svakog od leupeptina, pepstatina i aprotinina i 1 mM fenilmetilsulfonii fluorida. 10 X reakcioni pufer: 200 mM Tris, pH 7.4, 1.0 M NaCI, 50 mM MnCI2, 10 mM DTT i 5 mg/mL goveđeg serumskog albumina (Sigma).
Enzimski dilucioni pufer: 50 mM Tris, pH 7.4, 0.1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% giicerol, 100 mg/mL BSA. 10 X supstrat: 750 pg/mL poli (glutaminska kiselina, tirozin; 4:1) (Sigma). Rastvor za stopiranje: 30% trihlorosirćetna kiselina, 0.2 M.natrijum pirofosfat (oba Fisher).
Rastvor za ispiranje: 15% trihlorosirćetna kiselina, 0.2 M natrijum pirofosfat. Filter ploče: Millipore^MAFC NOB, GF/C ploča od fiberglasa sa 96 mesta.
METODA
A. Prečišćavanje proteina
1. Sf21 ćelije se inficiraju rekombinantnim virusom, na način višestruke infekcije sa 5 virusnih čestica po ćeliji i ostave se da se razvijaju na 27° tokom 48 sati. 2. Svi koraci se izvode na 4°C. inficirane ćelije se prikupe centrifugiranjem na 1000Xg i liziraju na 4°C tokom 30 minuta sa 1/10 zapremine pufera za liziranje, nakon čega sledi centrifugiranje na 100,000Xg tokom 1 sata. Supernatant se zatim, propusti preko glutation sefarozne kolone (Pharmacia), koja je uravnotežena u puferu za liziranje i isprana sa 5 zapreminskih delova istog pufera, a zatim sa 5 zapreminskih delova pufera za ispiranje. Rekombinantni GST-KDR protein se eluira sa puferom za ispiranje/10 mM redukovanim glutationom (Sigma) i dijalizira se prema puferu za dijalizu.
B. Test VEGF receptora kinaze
1. Dodaj 5 uJ inhibitora iii kontrole analizi u 50% DMSO.
2. Dodaj 35 uJ reakcione smeše, koja sadrži 5 uJ 10X reakcionog pufera, 5uJ 25 mM ATP/10 u,Ci [^PjATP (Amersham) i 5 pJ 10X supstrata. 3. Startuj reakciju dodavanjem 10 uJ KDR (25 nM) u enzimskom dilucionom puferu.
4. Izmešaj i inkubiraj na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta.
5. Stopiraj reakciju dodatkom 50 jul rastvora za stopiranje.
6. Inkubiraj tokom 15 minuta na 4°C
7. Prenesi alikvot od 90 pJ na fiitersku ploču.
8. Aspiriraj i isperi 3 puta sa rastvorom za ispiranje.
9. Dodaj 30 uJ scintilacionog koktela, pokri ploču i izbroj u VVallac-ovom Microbeta scintilacionom brojaču.
II. TEST MITOGENEZE ĆELIJA ENDOTELA HUMANE UMBILIKALNE VENE
Endotelijalne ćelije humane umbilikalne vene (HUVEC) proliferišu u kulturi u odgovoru na VEGF treman i mogu biti iskorišćene kao test sistem za kvantitativno određivanje efekata inhibitora kinaze KDR na VEGF stimulaciju. U opisanom testu, mirne jednosiojne HUVEC se obrade sredstvom ili test jedinjenjem 2 sata pre dodavanja VEGF-a ili bazičnog fibroblastnog faktora rasta (bFGF). Mitogeni odgovor na VEGF ili bFGF se određuje merenjem inkorporacije [<3>H]timidina u ćeiijsku DNA.
MATERIJALI
HUVEC: HUVEC, smrznuti kao izolati primarne kulture, dobijeni su od Clonetics Corp. Ćelije se drže u medijumu Endothelial Grovvth Medium (EGM; Clonetics) i koriste se za mitogene testove, koji su opisani u odlomcima 3-7 u nastavku.
Ploče kulture: NUNCLON-ove polistirenske ploče kulture tkiva od 96 mesta (NUNC #167008).
Test medijum: Dulbecco-va modifikacija Eagle-ovog medijuma, koja sadrži 1 g/ml glukoze (DMEM sa niskom glukozom; Mediatech) plus 10% (v/v) fetalnog goveđeg seruma (Clonetics).
Test jedinjenja: Radne podloge test jedinjenja se razbiaže serijski u 100%-tnom dimetilsulfoksidu (DMSO) do koncentracija 400-puta većih od željenih završnih koncentracija. Završna razblaženja do 1X koncentracije se urade direktno u Assay Mediumu, neposredno pre dodavanja ćelijama.
10X faktori rasta: Rastvori humanog VEGF165(500 ng/mL; R&D Svstems) i bFGF (10 ng/mL; R&D Svstems) se pripremaju u Assay medijumu.
10X PHltimidin: [metil-<3>H]timidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se razblaži do 80 u,Ci/mL u DMEM-u sa niskom glukozom.
Medijum za ispiranje ćelija: Hank-ov uravnoteženi slani rastvor (Mediatech), koji sadrži 1 mg/mL goveđeg serumskog albumina (Boehringer-Mannheim).
Rastvor za liziranje ćelija: 1 N NaOH, 2% (w/v) NapCv
METODA
1. Jednoslojne HUVEC, koje su držane u EGM-u prikupe se tripsinizacijom i postave u gustini od 4000 ćelija na 100 jiL Assay Medium-a po radnom mestu na ploču od 96 mesta. Ćelijama se zaustavlja rast tokom 24 sata na 37°C u ovlaženoj atmosferi, koja sadrži 5% C02. 2. Medijum za zaustavljanje rasta se zameni sa 100 u,L Assay Medium-a, koji sadrži iii sredstvo (0.25% [v/v] DMSO) ili željenu završnu koncentraciju test jedinjenja. Sva određivanja se izvode u triplikatu. Ćelije se zatim inkubiraju na 37°C sa 5%-tnim C02tokom 2 sata da se omogući test jedinjenju da uđe u ćelije. 3. Nakon 2-satnog pretretman perioda, ćelije se stimulišu dodatkom 10 uiiradno okno Assay Medium-a, ili 10X VEGF rastvora iii 10X bFGF rastvora. Ćelije se zatim inkubiraju na 37°C i sa 5%-tnim C02. 4. Nakon 24 sata u prisustvu faktora rasta, dodaje se 10X PHJtimidin (10 pL/radno okno). 5. Tri dana nakon dodatka<p>Hjtimidina, medijum se ukloni aspiracijom, a ćelije se isperu dva puta sa Cell VVash Medium-om (400 jiUradno okno, a zatim sa 200 ul/radno okno). Isprane, adherirane ćelije zatim se rastvore dodatkom rastvora Cell Lysis Solution (100 uliradno okno) i zagreju se do 37°C tokom 30 minuta. Ćelijski lizati se prenesu u staklene scintilacione posude od 7 mL, koje sadrže 150 ul vode. Dodaje se scintilacioni koktel (5 mL/posuda), a radioaktivnost vezana za ćelije određuje se tečnom scintiiacionom spektroskopijom.
Na osnovu prethodnih testova jedinjenja Formule I su inhibitori VEGF-a, i stoga su korisni u sprečavanju angiogeneze, kao što je slučaj u lečenju očnih bolesti, npr., dijabetične retinopatije i u lečenju malignih bolesti, npr., solidnih tumora. Tekuća jedinjenja inhibiraju mitogenezu humanih vaskularnih endotelnih ćelija u kulturi, koja je stimulisana VEGF-om, sa. vrednostima IC^, između 0.001-5.0 jiM. Ova jedinjenja takođe pokazuju selektivnost u odnosu na tirozin kinaze (npr., FGFR1 i Src familiju; za odnos između Src kinaza i VEGFR kinaza, vidi Eiiceiri i sar., Molecular Cell, Vol. 4, str. 915-924, decembar 1999.).
PRIMERI
Primeri, koji su obezbeđeni namenjeni su kao pomoć za dalje razumevanje pronalaska. Naroičiti matrerijali koji su korišćeni, vrste i uslovi treba da iiustruju pronalazak i da ne ograniče njegov razuman okvir.
2- Hloro- 3- iodo- hinolin ( 1- 2)
Suspenzija 3-(2-hloro)-hinoiinborne kiseline (1-1, 5.05 g, 24.3 mmol, 1 ekviv, izrađena metodom Marsais,F; GođardA; Queguiner,G.J. Heterocyclic Chem.1989,26,1589-1594) i /V-jodosukcinimida (5.48 g, 24.4 mmol, 1.00 ekviv) u acetonitriiu (300 mL) meša se na 23 °C u tami tokom 20 h. Reakciona smeša se ukoncentriše do suva, a nastala žuta čvrsta masa se raspodeli između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dihlorometana. Organski sloj se ispere vodom, a zatim, osuši nad magnezijum sulfatom i ukoncentriše da bi se dobio 2-hloro-3-jodo-hinoiin u vidu bledo-žute čvrste mase.<1>h nmr (400mhz, cdci3) 8 8.67 (s, 1H), 7.99 (br d, 1HJ-8.4 Hz), 7.75 (br t, 1H,J- 7. 7Hz), 7.72 (br d, 1H,J-7.8 Hz), 7.57 (br t, 1H,J~7.6 Hz).
5-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- 1 H- indol ( 1- 4)
Rastvor 5-hidroksiindola 1-3 (5.50 g, 41.3 mmol, 1 ekviv),terobutildimetilsilil hlorida (7.47 g, 49.6 mmol, 1.20 ekviv) i imidazola (7.03 g, 103 mmol, 2.50 ekviv) u A/,AAdimetilformamidu (20 mL) se meša na 23 °C tokom 20 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se raspodeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere vodom (3 x) a zatim, osuši iznad magnezijum sulfata i ukoncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (40% dihlorometan u heksanima, a zatim, 60% dihlorometan u heksanima) da bi se dobio 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1 H-indol u vidu bezbojnog ulja, koje očvršćavaStajanjem.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.00 (br s, 1H), 7.22 (d,1HJ-8.7 Hz), 7.17 (t, 1H,J=2.8 Hz), 7.06 (d, 1H,J =2.3 Hz), 6.76 (dd, 1H,J =8.6, 2.3 Hz), 6.46 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
Terc butil estar 5-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- indol- 1- karboksilne kiseline
im
Rastvor 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1H-indola 1-4 (10.2 g, 41.3 mmol, 1 ekviv), di-te/c-butii dikarbonata (14.4 g, 66.0 ekviv, 1.60 ekviv) i 4-dimetilaminopiridina (1.01 g, 8.25 mmol, 0.200 ekviv) u dihlorometanu (100 mL) se meša na 23 °C tokom 20 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (40% dihlorometan u heksanima) da bi se dobio terc-butil estar 5-(terc-butil-dimeti!-silaniloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (1-5) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.96 (br d, 1H,J = 7.5Hz), 7.54 (br d, 1HJ-3.1 Hz), 6.98 (d, 1H,J=2.4 Hz), 6.83 (dd, 1H,J=9.0, 2.4 Hz), 6.45 (d, 1H,J-3.7 Hz), 1.66 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (S, 6H).
1-( terc- Butoksikarbonil)- 5-{|' terc- butil( dimetil) silil] oksiVlH- indol- 2- ilborna
kiselina ( 1- 6)
Rastvorterc- butillitijuma u pentanu (1.7 M, 20.7 mL, 35.2mmol, 1.20 ekviv) se dodaje rastvoru terc-butil estra 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-indol-1-karboksiine kiseline (1-5, 10.2 g, 29.3 mmol, 1 ekviv) u tetrahidrofuranu (100 mL) na -78 °C. Nastali svetio smeđi rastvor se meša na -78 °C tokom 30 minuta, a zatim se dodaje trimetilborat (6.67 mL, 58.7 mmol, 2.00 ekviv). Nastala smeša se zagreje do 0 °C, a zatim, se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i etil etrom (200 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa 10% vodenim rastvorom kalijum hidrogen sulfata. Organski sloj se izdvoji, a zatim, ispere slanim rastvorom, osuši iznad magnezijum sulfata i ukoncentriše. Zaostala žuta čvrsta masa se usitni sa heksanima da bi se dobila 1-(terc-butoksikarbonil)-5-{[terc-butil(dimetiI)silil]oksi}-1 H-indol-2-ilborna kiselina (1-6) u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, CDCi3) 5 7.84 (d, 1H,J-8.9 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.01 (d, 1H,J-2.4 Hz), 6.97 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H,J=9.0, 2.4 Hz), 1.73 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
terc- Butil 5-{ fterc- buti[( dimetil) silinoksi>- 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 1H- indol-1- karboksilat ( 1- 7)
Deoksigenovana smeša 1 -(terc-butoksikarbonil)-5-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}-1 H-indol-2-ilborne kiseline 1-6 (4.10 g, 10.5 mmol, 1 ekviv), 2-hloro-3-jodo-hinolina (1-2, 3.64 g, 12.6 mmol, 1.20 ekviv), kalijum fosfata (6.67 g, 31.4 mmol, 3.00 ekviv) i tetrakis(trifeni!fosfin)paladijuma (0.605 g, 0.524 mmol, 0.050 ekviv) u dioksanu (100 mL) zagreva se na 90 °C tokom 20 h. Reakciona smeša se ohladi, a zatim, raspodeli između mešavine vode i etil acetata. Organski sloj se izdvoji, ispere slanim rastvorom, osuši nad magnezijum sulfatom i ukoncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (20% dihlorometan u heksanima, uz porast do 90% dihlorometana u heksanima) da bi se dobio terc-butil 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1H-indol-
1-karboksilat (1-7) u vidu svetio smeđe obojene pene.<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 8.16 (S, IH), 8.15 (d, IH ,/ = 9.0 Hz), 8.07 (d, 1H,J= 8.2 Hz), 7.86 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.77 (br t, 1H,J =8.4 Hz), 7.60 (br t, 1H,J =8.1 Hz), 7.03 (d, 1H,J= 2AHz), 6.92 (dd, 1H,J=9.0, 2.4 Hz), 6.55 (s, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
terc- Butil 2-(- 2- hloro- 3- hinolinil)- 5- hidroksi- 1H- indol- 1- karboksilat ( 1- 8)
Rastvor terc-butil 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1-karboksilata 1-7 (2.50 g, 4.91 mmol, 1 ekviv) i trietilamin trihidrofluorida (3.60 mL, 22.1 mmol, 4.50 ekviv) u acetonitriiu (100 mL) je mešan na 23 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana, a ostatak je raspodeljen između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad magnezijum sulfata i ukoncentriše do terc-butil 2-(2-hloro-3-hinolinii)-5-hidroksi-1H-indol-1-karboksilata (1-8) u vidu žućkasto-smeđe obojene pene.<1>H NMR (400 MHz, CDCU) 5 8.18 (d, 1H,J -9.0 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H,J-8.4 Hz), 7.86 (d, 1H,J -8.1 Hz), 7.77 (br t, 1H,J -8.4 Hz), 7.61 (br t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.03 (d, 1H,J =2.6 Hz), 6.93 (dd, 1H,J=8.8, 2.6 Hz), 6.55 (S, 1H), 1.26 (S, 9H).
3- r5-( 2- Piperidin- 1- il- etoksi)- 1 H- indol- 2- ilM H- hinolin- 2- on ( 1- 9)
Smeša terc-butil 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-hidroksi-1H-indol-1-karboksilata 1-8 (395 mg, 1.00 mmol, 1 ekviv), 1-(2-hloroetil)-piperidin hidrohlorida (276 mg, 1.50 mmol, 1.50 ekviv) i cezijum karbonata (978 mg, 3.00 mmol, 3.00 ekviv) u A/A/-dimetilformamidu (5 mmol) zagreva se na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se raspodeli između vode i etil acetata. Organski sloj se ispere vodom, a zatim slanim rastvorom, osuši se nad magnezijum sulfatom i ukoncentriše da bi se dobila bledo-žuta pena. Pena se rastvori u smeši 1:1 vode i sirćetne kiseline (60 mL), a nastali rastvor se zagreva na 110 °C tokom 12 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se meša u zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata što daje žuto-smeđu čvrstu masu. Žuto-smeđa čvrsta masa se filtrira, a zatim, suspenduje u toplom etanolu (2x20 mL) i filtrira da bi se dobio 3-[5-(2-piperidin-1-il-etoksi)-1H-indol-2-il]-1H-hinolin-2-on (1-9) u vidu žute čvrste mase. Etanolni filtrat se ukoncentriše, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (5% etanol zasićen amonijakom u etil acetatu da bi se dobilo još 1-9.<1>HNMR (400 MHz, (CD3)2SO) 6 12.14 (s, 1H), 11.41 (S, 1H), 8.50 (S, 1H), 7.73 (br d, 1H,J=7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H,J=7.6 Hz), 7.41 (d, 1H,J=8.6 Hz), 7.37 (br d, 1H,J =8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H,J-7.7, Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.76 (dd, 1H,J-8.6, 2.2 Hz), 4.06 (t, 2H,J =5.9 Hz), 2.67 (t, 3H,J=5.5 Hz), 2.45 (br m, 4H), 1.51 (br m, 4H), 1.39 (br m, 2H).
Jedinjenja 1-10 do 1-19 u nastavku, kao i jedinjenja 1-20 do 1-55 u Tabeli 1, ispod, pripremljena su jednostavnim modifikacijama prethodno opisanih protokola. Alkil halidi, korišćeni u primerima koji slede su bili ili komercijalno nabavljeni iii pripremljeni alkilacijom odgovarajućeg amina bilo sa 1-bromo-2-hloroetanom u prisustvu kalijum karbonata u acetonu, metodom Miyahara,M.; Sueyoshi,S.; Kamiya,S.Chem. Pahrm. Buli1985,33,5557-5561, ili sa 1-bromo-3-hloropropanom u benzenu, a prema metodi Adamsa i VVh'rtmoreJ. Am. Chem. Soc.1945,67,735. U nekim slučajevima mezilati komercijalno raspoloživih ili lako dostupnih alkohola su pripremljeni (MsCl, EtgN) i korišćeni umesto odgovarajućih alkil hlorida.
3- f5-( 2- Pirolidin- 1 - il- etoksi)- 1 H- indol- 2- ill- l H- hinolin- 2- on ( 1- 10)
'H NMR (400 MHz, (COJ-SO) 5 12.14 (s, 1H), 11.41(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br đ, 1H,J=7. 7 Hz), 7.51 (br t, 1H,J=7.2 Hz), 7.41 (d, 1H,J-8.6 Hz), 7.37 (br d, 1H,J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.7, Hz), 7.21 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.06 (d, 1H,J-2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H,J=8.6, 2.2 Hz), 4.07 (t, 2H,J =5.9 Hz), 2.81 (t, 3H,J-5.9 Hz), 2.55 (br m, 4H), 1.70 (br m, 4H).
3- f5-( 2- morfolin- 4- il- etoksi)- 1 H- indol- Ž- ill- l H- hinolin- 2- on ( 1- 11)
<n>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 12.15 (S, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H,J-7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H,J = 7.3Hz), 7.41 (d, 1H,J =8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H,J =7.6, Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H,J=1.7 Hz), 6.76 (dd, 1H,J= 8.7, 1.8 Hz), 4.09 (t, 2H,J =5.8 Hz), 3.59 (br t, 4H,J- 4.5 Hz), 2.71 (t, 3H,J- 5.7 Hz), 2.50 (br m, 4H). 3- f5-( 3- dimetilamino- 2- metil- prorx>ksi)- 1H- indol- 2- ill- 1H- hinolin- 2- on ( 1- 12)
<1>H NMR (400 MHz, (CDg^SO) 8 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H,J-7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H,J -8.2 Hz), 7.41 (d, 1H,J=8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,J-8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H,J -7.9 Hz), 7.20 (d, 1H,J=1.1 Hz), 7.03 (d, 1H,
J -2.0 Hz), 6.76 (dd, 1H,J =8.8, 2.4 Hz), 3.95 (dd, 1H,J =9.3, 4.4 Hz), 3.77 (dd, 1H,J-9.2, 6.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 2.15 (S, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.01 (d, 3H,J~6.0 Hz).
3- f5-( 3- piperidin- 1- il- propoksi)- 1H- indoi- 2- ill- 1H- hinolin- 2- on ( 1- 13)
<*>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 12.15 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (S, 1H), 7.73 (br d, 1H,J-8.0 Hz), 7.51 (br t, 1H,J =7.2 Hz), 7.41 (d, 1H,J-8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,./=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H,J=7.7, Hz), 7.21 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H,J -2. 1 Hz), 6.76 (dd, 1H,J-8.7, 2.3 Hz), 3.99 (t, 2H,J =6.4 Hz), 2.41 (t, 2H,J=7.1 Hz), 2.34 (br m, 4H), 1.87 (pentet, 2H,J=7.2 Hz), 1.50 (br m, 4H), 1.39 m, 2H).
3-( 5{ 2- fbenzH-( 2- metoksi- etil)- amino]- etoksi}- 1H- indol- 2- il)- 1H- hinolin- 2- on
( 1- 14)
<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 5 12.15 (S, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (S, 1H), 7.73 (br d, 1H,J-7. 7 Hz), 7.51 (br t, 1H,J=7AHz), 7.40 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 (br d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.32 (br t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24 (br t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (br t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.6,Z2Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.2 Hz).
3- f5-( 2- dietilamino- etoksi)- 1H- indol- 2- ill- 1H- hinolin- 2- on ( 1- 15)
<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 8 12.15 (S, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.51 (S, 1H), 7.73 (br d, 1H,J-7.9 Hz), 7.51 (br t, 1H,J=7.9 Hz), 7.41 (d, 1H,J-8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,J-8.1 Hz), 7.24 (br t, 1H,J =7.3 Hz), 7.21 (brS, 1H), 7.05 (d, 1H,J~2.2 Hz), 6.75 (dd, 1H,J -8.8, 2.4 Hz), 4.02 (t, 2H,J =6.4 Hz), 2.79 (t, 2H,J= 6.2 Hz), 2.57 (q, 4H,J-7.1 Hz), 0.99 (t, 6H,J=7.1 Hz).
3-{ 5- f3-( benzil- metil- amino)- propoksfl- 1 H- indol- 2- il)- 1 H- hinolin- 2- on ( 1- 16)
<1>H NMR (400 MHz, (CDg^SO) 5 12.14 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.50 (S, 1H), 7.73 (br d, 1H,J=7. 7 Hz), 7.51 (br t, 1H,J=7.3 Hz), 7.41 (d, 1H,J- 8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,J =8.2 Hz), 7.32 (br m, 5H), 7.24 (br t, 1H,J= 7.5 Hz), 7.22 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H,J=1.7 Hz), 6.73 (dd, 1H,J=8.6, 2.2 Hz), 4.03 (br m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.70 (br m, 2H), 2.16 (br s, 3H), 1.94 (br m, 2H). 1-{ 2- r2-( 2- o^ o- 1, 2- dihidro- hinolin- 3- il)- 1H- indol- 5- iloksil- etilVpiperidin-4- karbonitril ( 1- 17) <1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 6 12.14 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H,J=7.5 Hz), 7.51 (br t, 1H,J=7.8 Hz), 7.41 (d, 1H,J=8.6 Hz), 7.37 (br d, 1H,J=7.9 Hz), 7.24 (br t, 1H,J=7.1 Hz), 7.21 (d, 1H,J=1.3 Hz), 7.06 (d, 1H,J-2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H,J -8.6, 2.4 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.72 (t, 2H,J=5.7 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). 3-{ 5- f3-( 4- metil- piperazin- 1- il)- propoksi]- 1 H- indol- 2- ilM H- hinolin- 2- on ( 1- 18) <1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 6 12.15 (S, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.49 (S, 1H), 7.72 (br d, 1H,J- 7.9Hz), 7.51 (br t, 1H,J-7. 7 Hz), 7.40 (d, 1H,J=8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H,J =7.5 Hz), 7.20 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.75 (dd, 1H,J=8.8, 1.8 Hz), 3.99 (t, 2H,J=6.4 Hz), 2.44 (t, 3H,J =7.1 Hz), 2.36 (br m, 8H), 2.15 (S, 3H), 1.87 (m, 2H). 3- f5-( 3- morfolin- 4- il- propoksi)- 1 H- indo)- 2- ifl- 1 H- hinolin- 2- on ( 1- 19) <1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 5 12.14 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.50 (S, 1H), 7.73 (br d, 1H,J-7.1 Hz), 7.51 (br t, 1H, .7 = 7.6 Hz), 7.41 (d, 1H,J =8.8 Hz), 7.37 (br d, 1H,J=8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H,J=7. 7 Hz), 7.21 (d, 1H,J=1.5 Hz), 7.04 (d, 1H,J= 2.2 Hz), 6.76 (dd, 1H,J= 8.6, 2.2 Hz), 4.01 (t, 2H,J= 6.4 Hz), 3.58 (t, 4H,J=4.6 Hz), 2.45 (t, 2H,J-7.1 Hz), 2.38 (br m, 4H), 1.89 (pentet 2H, J = 7.0 Hz).
3-( 5-{ 2- f( 2- metoksietil) aminoletoksiV- 1 H- indol- 2- il)- 2-( 1 H)- hinolin ( 2- 1)
10% Pd/C (840 mg) se dodaje rastvoru (150 mL) 3-(5-{2-[benzil-(2-metoksietil)-amino]-etoksi}-1 H-indol-2-il)-2(1 H)-hinolina, jedinjenje 1-27, (840 mg, 1.8 mmol) u EtOAc (150 mL), a nastala smeša se meša pod vodoničnim balonom tokom 1.8 h. Katalizator se ukloni filtracijom, a filtrat se ukoncentriše do žute čvrste mase, koja se prečisti hromatografijom na siiikatnoj koloni. Eluacijom sa EtOAc do 25% NH3-EtOH/EtOAc dobije se 3-(5-{2-[(2-metoksietil)amino]etoksi}-1H-indol-2-il)-2(1H)hinolin (2-1), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) 511.05(s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, 1H,J= 8Hz), 7.51 (t, 1H,J =8 Hz), 7.34 (d, 1H,J~8 Hz), 7.29 (t, 1H,J=BHz), 7.24 (d, 1H,J =8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (dd, IH,J-8, 2 Hz), 4.15 (t, 2H,J= 5Hz), 3.55 (t, 2H,J =5 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.07 (t, 2H,J-5 Hz), 2.91 (t, 2H,J=5 Hz).
3- f5-( 2-{( 2- metoksietil) f( 2- metoksi- 5- pirimidinil) metil1amino} etoksi)-
1 H- indol- 2- in- 2f1 H) hinolin ( 2- 2)
Rastvor 3-(5-{2-[(2-metoksietil)amino]etoksi}-1H-indol-2-il)-2(1 H)hinoiina 2-1 (150 mg, 0.4 mmol), 2-metoksipirimidin-5-karboksaldehida (110 mg, 0.8 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (168 mg, 0.8 mmol) u DCE (25 mL) meša se u uslovima sredine tokom 18 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se raspodeli između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad MgS04i ukoncentriše. Ostatak se suspenduje u etiletru uz pomoć sonikacije zatim, se filtrira i osuši na vazduhu da bi se dobio 3-[5-(2-{(2-metoksietil)[(2-metoksi-5-pirimidiniI)metil]amino}etoksi)-1H-indol-2-il]-2(1H)hinoIin (2-2), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 II. 05 (s, 1H). 9.60 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H,J = 8Hz), 7.52 (t, 1H,J-8 Hz), 7.34 (d, 1H,J-8 Hz), 7.27 (t, 1H,J = 8Hz), 7.22 (d, 1H,^=8Hz), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H,J - 8,2 Hz), 4.13 (t, 2H,J =6 Hz), 4.01 (S, 3H), 3.80 (S, 2H), 3.53 (t, 2H,J=6Hz), 3.34 (s, 3H), 3.01 (t, 2H,J =6 Hz), 2.84 (t, 2H, .7=6Hz).
Jedinjenja 2-3 do 2-12 u Tabeli 2, pripremljena su jednostavnim modifikacijama prethodno opisanih protokola. Izabrani NMR spektri za 2-3 i 2-4SUkao ŠtoSledi: 2-3,<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 511.05(s,1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H,J- 4,1 Hz). 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H,J =7 Hz), 7.52 (t, 1H,J- 8Hz), 7.33 (m, 3H), 7.28 (t, 1H,J- 7Hz), 7.24 (d, 1H,J= 8Hz), 7.03 (d, 1H,J-2 Hz), 6.96 (d, 1H,J- 2Hz), 6.85 (dd, 1H,J -8, 2 Hz), 4.13 (t, 2H,J =6 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.53 (t, 2H,J =6 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.03 (t, 2H,J -6 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 6 Hz). 2-4, 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 11.05 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H,J- 5Hz), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H,J-8 Hz), 7.64 (t, 1H,J=7Hz), 7.56 (d, 1H,J=8 Hz), 7.51 (t, 1H,J-8 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.14 (t, 1H,J =7 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, 1H,J=8 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.99 (S, 2H), 3.55 (t, 2H,J =6 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.09 (t, 2H,J -6 Hz), 2.93 (t, 2H,J =6 Hz).
( 2S, 4R)- 1-[( benziloksi) karbonin- 4- metoksi- 2- piroliclinkarboksilna kiselina
(3-2)
Natrijum hidrid (543 mg, 22.6 mmol, 2.00 ekviv) se pažljivo dodaje rastvoru (2S,4R)-1 -[(benziloksi)karbonil]-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne
kiseline (3-1, 3.00 g, 11.3 mmol, 1 ekviv) u THF-u (100 mL) na 0 °C, a nastala smeša se meša tokom 20 minuta. Dodaje se jodometan (2.11 mL, 33.9 mmol, 3.00 ekviv) i smeša se zagreva do 23 °C i meša se
tokom 20 h. Reakciona smeša se razbiaži zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata uz ispiranje sa etilacetatom (2x100 mL). Vodeni sloj se zatim zakiseii sa 1N rastvorom HCI do pH 3 i ekstrahuje se etilacetatom (100 mL). Organski sloj se, zatim, osuši nad natrijum sulfatom i ukoncentriše se da bi se dobila (2S,4R)-1-[(benziloksi)karbonilJ-4-metoksi-2-pirolidin-karboksilna kiselina (3-2) u vidu svetio žutog ulja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) glavni rotamer: 6 7.40-7.25 (br m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (t, 1H,J -7.4 Hz), 4.00 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H,J =11.4, 2.8 Hz), 3.57 (dd, 1H,J-11.4, 4.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.34 (m, 2H).
Benzil ( 2S, 4R)- 2-( hidroksimetil)- 4- metoksi- 1 - pirolidinkarboksilat ( 3- 3)
Rastvor kompleksa bor-tetrahidrofurana u THF-u (1M, 53.0 mL. 53.0 mmol, 3.50 ekviv) se dodaje rastvoru (2S,4R)-1-[(benziloksi)karboniI]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline (3-2, 4.23 g, 15.1 mmol, 1 ekviv) u THF-u (200 mL) na 0°C. Nastala smeša se zagreva do 23°C i meša se tokom 1 h. Višak bora se pažljivo ugasi sa vodom. Smeša se zatim raspodeli između smeše zasićenog rastvora natrijum karbonata i slanog rastvora u odnosu 1:1 (300 mL) i etil acetata (300 mL). Organski sloj se osuši iznad natrijum sulfata i ukoncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (u početku 100% heksan sa porastom do 100% EtOAc) da bi se dobio benzil(2S,4R)-2-(hidroksimetil)-4-metoksi-1-pirolidinkarboksilat (3-3) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) glavni rotamer: 8 7.37-7.25 (br m, 5H), 5.18 (d, 1H,J -12.4 Hz), 5.13 (d, 1H,J =12.4 Hz), 4.51 (dd, 1H,J=8.3, 2.2 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H,J =11.7, 2.2 Hz), 3.72 (br d, 1H,J- 11.7 Hz), 3.61 (ddd, 1H,J- 9.8, 7.4, 2.2 Hz), 3.44 (dd, 1H,J=12.2, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.64 (m, 1H).
Benzil ( 2S, 4R)- 4- metoksi- 2- rf( metilsulfonil) oksi1metil|- 1- pirolidinkarboksilat
( 3- 4)
Metansulfonil hlorid (0.175 mL, 2.26 mmol, 1.2 ekviv) se dodaje rastvoru (2S,4R)-2-(hidroksimetil)-4-metoksi-1-pirolidinkarboksilata (3-3, 0.500 g, 1.88 mmol, 1 ekviv) i trietilamina (0.394 mL, 2.83 mmol, 1.50 ekviv) u dihlorometanu (30 mL) na 0°C. Nastala smeša se zagreva do 23°C i meša se tokom 1 h. Reakciona smeša se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i dihlorometana (2x40 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad natrijum sulfata i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (u početku 100% heksan sa porastom do 100% EtOAc) da bi se dobio benzil(2S,4R)-4-metoksi-2-{[(metilsulfonil)oksi]metil}-1-pirolidinkarboksilat (3-4) u vidu svetio žutog ulja. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) glavni rotamer: 8 7.37-7.25 (br m, 5H), 5.17 (d, 1H,J= 11.8Hz), 5.10 (d, 1H,J=11.8 Hz), 4.65 (dd, 1H,J-8.3, 3.8 Hz), 4.24 (br m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (br d, 1H,J -12.0 Hz), 3.45 (dd, 1H,J =12.0, 4.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.12 (m, 1H).
terc- Butil 5-({( 2S, 4R)- 1- f( benziloksi) karbonin- 4- metoksipirolidinil>metoksi)- 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 3- 5)
Smeša benzil (2S,4R)-4-metoksi-2-{[(metilsulfonil)oksi]metil}-1 -pirolidin-karboksilata (3-4 380 mg, 1.11 mmol, 1 ekviv), 2-B (437 mg, 1.11 mmol, 1.00 ekviv) i cezijum karbonata (433 mg, 1.33 mmol, 1.20 ekviv) u DMF-u (5.0 mL) se zagreva na 70°C tokom 3 h. Reakciona smeša se raspodeli između vode i etil acetata (2x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad natrijum sulfata i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (100% heksan sa porastom do 40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 5-({(2S,4R)-1-[(benziloksi)karbonil3-4-metoksipirolidinil}metoksi)-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1H-indol-1-karboksilat (3-5).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) glavni rotamer: 6 8.17 (m, 2H), 8.08 (d, 1H,J-8.5 Hz), 7.87 (br d, 1H,J =8.6 Hz), 7.78 (t, 1H,J -8.4 Hz), 7.61 (t, 1H,J =8.4 Hz), 7.38-7.22 (br m, 5H), 7.10 (br s, 1H), 6.94 (br m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (br s, 2H), 4.35 (br m, 2H), 4.16 (br m, 2H), 3.60 (br m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
terc- Butil 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 5-{ f( 2S;4R)- 4- metoksipirolidinil1metoksiVlH-
indol- 1- karboksilat ( 3- 6)
Mešavina terc-Butil 5-({(2S,4R)-1 -[(benziloksi)karbonil]-4-metoksipirolidinil} metoksi)-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1H-indol-1-karboksilata (3-5, 295 mg, 0.459 mmol, 1 ekviv) i 10% paladijuma na ugljeniku (200 mg, 0.188 mmol, 0.410 ekviv) u etanolu (10 mL) se meša pod balonom vodonika tokom 1.5 h. Katalizator se filtrira kroz celitnu podlogu i ispere se etanolom (20 mL). Filtrat se ukoncentriše, a ostatak se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent w/0.1% TFA prisutan) da bi se dobio terc-Butil 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-{[(2S,4R)-4-metoksipirolidinil] metoksi}-1H-indol-1-karboksilat (3-6).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H,J -9.3 Hz), 8.02 (br t, 2H,J =7.1 Hz), 7.86 (br t, 1H,J =7.9 Hz), 7.70 (br t, 1H,J =8.1 Hz), 7.25 (d, 1H,J -2.4 Hz), 7.09 (dd, 1H,J -9.0, 2.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (br m, 3H), 3.51 (br d, 1H,J-12.7 Hz), 3.41 (dd, 1H,J-12. 7, 3.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
3-( 5-{ f( 2S, 4R)- 4- metoksipirolidinil1metoksi>- 1H- indol- 2- il)- 2( 1H)- hinolinon
( 3- 7)
Rastvor terc-Butil 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-{[(2S,4R)-4-metoksipiroiidinil] metoksi}-1 H-indol-1-karboksilata (6-6, 29 mg, 0.057 mmol) se zagreva u smeši sirćetne kiseline i vode u odnosu 8:1 (5 mL) na 90°C 1.5 h. Reakciona smeša se ohladi i ukoncentriše, a ostatak se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent w/0.1% TFA prisutan) da bi se dobio 3-(5-{[(2S,4R)-4-metoksipiroIidinil]metoksi}-1H-indol-2-il)-2(1H)-hinolinon (3-7) u vidu žute čvrste mase.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6 8.45 (S, 1H), 7.75 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.53 (br t, 1H,J=7.8 Hz), 7.38 (d, 1H,J=8.9 Hz), 7.38 (d, 1H,J=8.1 Hz), 7.29 (br t, 1H,J-7.3 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H,J=2.4 Hz), 6.89 (dd, 1H,J-8.8, 2.4 Hz), 4.39 (dd, 1H,J=10.2, 2.8 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H,J=13.9, 6.9 Hz), 3.41 (dd, 1H,J-12.6, 3.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.45 (br dd, 1H,J=13.9, 6.5 Hz), 2.05 (m, 1H).
Jedinjenja 3-8 sve do 3-21 u Tabeli 3, pripremljena su jednostavnim modifikacijama gore opisanih protokola. Za primere 3-13 do 3-15, kao polazni materijal se koristi (2R,4R)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-hidroksi-2-pirolidin karboksilna kiselina. Za primere 3-17 do 3-19 TBSCI se koristi umesto jodometana u prvom koraku sekvence opisane u Šemi 3. Za primere 3-20 i 3-21 kao polazni materijal se koriste, pojedinačno, 1-(terc-butoksi karbonil)-4-piperidinkarboksilna kiselina i 1-(terc-butoksikarbonil)-3-piperidin karboksilna kiselina. Izabrani NMR spektri za 3-8 i 3-9 su kao ŠtoSledi: 3-8,<1>H NMR (400 MHz, CDCIa) 8 11.1 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H,J=8Hz), 7.51 (t, 1H,J=BHz), 7.34 (d, 1H,J=BHz), 7.29 (t, 1H,J= 7Hz), 7.19 (d,1H, J=BHz), 7.07 (d,1H, J= 2Hz), 6.96 (brS, 1H), 6.87 (dd, 1H,J-8, 2 Hz), 4.25 (d, 1H,J- 14Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.58 (d, 1H,J-14 Hz), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (m, 1H),2.12 (m,1H), 1.96 (m,1H). 3-9,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cQ 8 12.2 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 8.51 (S, 1H), 8.13 (d, 2H,J - 7Hz), 7.72 (d, 1H,J =7 Hz), 7.51 (t, 1H,J= 8Hz), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.24 (t, 1H,J = 8Hz), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H,J =8, 2 Hz), 4.13 (d, 1H,J= 14 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.54 (d, 2H,J =14 Hz), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, H).
Etil estar 1 -( 2-{ r2-( 2- okso- 1, 2- dihidro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 5- illoksi) etil)-4- piperidinkarboksilne kiseline ( 4- 1)
Jedinjenje 4-1 se sintetiše protokolom, opisanim u gornjoj Šemi 1.
1 -( 2-( f2-( 2- okso- t, 2- dihidro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 5- Hloksi) etil)- 4-piperidinkarboksilna kiselina ( 4- 2)
Etil estar 1 -(2-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]oksi}etil)-4-piperidinkarboksilne kiseline (4-1, 138 mg, 0.30 mmol, 1 ekviv) se rastvori u MeOH (20 mL). Dodaje se 1N NaOH (6 mL, 20 ekviv) i rastvor se zagreva na 50°C tokom 5 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se suspenduje u 4 mL vode. Ova suspenzija se neutrališe sa 1N HCI da bi se dobila 1-(2-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinofinil)-1H-indol-5-il]oksi}etil)-4-piperidinkarboksilna kiselina (4-2) u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, 1H,^=8Hz), 7.53 (t, 1H,J- 8Hz), 7.38 (m, 2H), 7.28 (t, 1H,J- 8 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H,J = 9,2 Hz), 4.34 (t, 2H,J = 5Hz), 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
Jedinjenja 4-3 do 4-16 u Tabeli 4 ispod, izrađena su jednostavnim modifikacijama gore opisanih uslova hidrolize. Odgovarajući estarski prekursori su pripremljeni alkilacionom hernijom analogno onoj, opisanoj u Šemama 1 i 3.
Izabrani NMR spektri za 4-3 i 4-4 su kao što sledi: 4-3,<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, 1H,J =8 Hz), 7.52 (t,1H, J- 7Hz), 7.34 (d, 1H,J=8Hz), 7.28 (t, 1H,J= 7Hz), 7.18 (br s, 1H), 6.92 (d, 1H,J- 8 Hz), 4.36 (t, 2H,.7=5Hz), 3.74 (t, 2H,J =5 Hz), 3.62 (t, 2H,J- 5 Hz), 3.45 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (t, 2H,J = 5Hz). 4-4,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-Cs) 5 12.1 (s, 1H), 11.5 (S, 1H), 8.50 (S, 1H), 7.73 (d, 1H,J = 8Hz), 7.51 (t, 1H,J=8 Hz), 7.42 (d, 1H,J
- 8 Hz), 7.37 (d, 1H,J= 8Hz), 7.25 (t, 1H,J=8 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H,J-8, 2 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.15-2.75 (m, 4H), 2.4-1.5 (m, 9H).
( 1H- lndol- 5- il)- metanol ( 5- 2)
Mehanički izmešanom rastvoru 1 H-indol-5-karboksilne kiseline (5-1, 20.01 g, 124 mmol) u THF-u (500 mL) na temperaturi sredine, polako se dodaje rastvor 1M-LAH u toluenu (186 mL, 186 mmol, 1.5 ekviv). Reakciona smeša se zagreva pod refluksom tokom 1 h. Ugasi se ledom i raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji se, osuši (MgSOJ i ukoncentriše in vacuo. Sirovi proizvod očvršćava stajanjem pod smanjenim pritiskom. Sirova čvrsta masa se suspenduje u heksanima (200 mL) i etil acetatu (10 mL), meša se preko noći, sakupi filtracijom i osuši na vazduhu da bi se dobio željeni proizvod u vidu svetio smeđe čvrste mase.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6 8.24 (brS, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.23 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.20 (S, 1H), 6.54 (S, 1H), 4.75 (S, 2H), 1.68 (S, 1H).
terc - Bu \ i \estar 5-( te/ t>butil- dimetil- silaniloksimetil)- indol- 1 - karboksilne
kiseline ( 5- 3)
Izmešani rastvor (1H-indol-5-il)-metanola (5-2, 16.5 g, 112.1 mmol) u dihlorometanu (300 mL) tretira se subsekventno, na temperaturi sredine, sa diizopropilaminom (39 mL, 224.2 mmol, 2 ekviv), te/e>-butildimetilsilil hloridom (18.6 g, 123.3 mmol, 1.1 ekviv) i 4-(N,N-dimetilamino)piridinom (1.37 g, 11.2 mmol, 0.1 ekviv). Reakciona smeša se meša na sobnoj T tokom 30 min, ukoncentriše se in vacuo i raspodeli između etil acetata i 0.5N-HCI. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji se, osuši (MgSOJ i ukoncentriše in vacuo da bi se dobio sirovi silil etar u vidu svetio smeđe čvrste mase. Sirovi proizvod i di-terc-butil dikarbonat (26.9, 123.3 mmol) se rastvore u dihlorometanu (300 mL) i mešaju se na temperaturi sredine u prisustvu 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1.37 g, 11.2 mmol) tokom 2 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i raspodeli između etil acetata i 0.5N-HCI. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji, osuši (MgSOJ i ukoncentriše in vacuo da bi se dobilo sirovo uije. Hromatografijom (Si02, 10% etil acetat u heksanima) se dobije terc-butil estar 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-indol-1-karboksilne kiseline (5-3) u vidu bele čvrste mase. 'H NMR (400 MHz, CDCg 5 7.97 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.47 (d, 1H,J=3.2 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, 1H,J -7. 7 Hz), 6.44 (d, 1H,J =3.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
5-(/ e/ p- butit- dimetil- silaniloksimetil)- indol- 1- te/ g- butiloksikarbonilindol- 2- boma
kiselina ( 5- 4)
Izmešanom rastvoruterob\ Mestra 5-(te/z>butil-dimetil-silaniloksimetil)-indol-1-karboksilne kiseline (5-3, 38.6 g, 106.7 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) polako se dodaje, na -78°C, rastvor iitijum diizopropilamida u tetrahidrofuranu (2M, 80.1 mL, 160.1 mmol, 1.5 ekviv). Reakciona smeša se meša na istoj temperaturi tokom 1 h, obradi se trimetilboratom, zagreje do temperature sredine i raspodeli između etilacetata i 0.5N-HCI. Organski sloj se ispere slanim rastvorom izdvoji, osuši (MgSOJ i ukoncentriše in vacuo da bi se dobila sirova čvrsta masa. Usitnjavanjem sirovog proizvoda sa heksanima, nakon čega sledi filtracija i sušenje na vazduhu, dobije se željena borna kiselina (5-4) u vidu beiog praška;<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.96 (d, 1H,J=6.8 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, 1H,J=6.8 Hz), 7.10 (s. 1H), 4.82 (s, 2H), 1.74 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (S, 6H).
3- iodo- 1H- hinotin- 2- on ( 5- 5)
2-hloro-3-jodohinolin (1-2, 30.0 g) se odmeri u bocu od 250 mL i suspenduje se u 50% vodenoj sirćetnoj kiselini (125 mL). Smeša se zagreva do 100°C i podvrgne se refluksu tokom 16 h da bi se završilo sa TLC analizom sirove reakcione smeše. Smeša je ostavljena da se ohladi do temperature sredine uz razblaživanje sa 200 mL vode.
Stvorena suspenzija željenog proizvoda se izoluje vakuumskom filtracijom uz ispiranje sa vodom (50 mL). Voda i tragovi sirćetne kiseline uklonjeni su pod vakuumom tokom 5 h da bi se dobio željeni hinolin u vidu žuto-smeđeg praška (5-5).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 12.13 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.65 (d, 1H,J-7.5 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, 1H,J-8.0 Hz), 7.20 (m, 1H).
te/ g- Butilestar 5- hidroksimetil- 2-( 2- okso- 1, 2- dihidro- hinolin- 3- il)- indol- 1 -
karboksilne kiseline ( 5- 7)
izmešana mešavina jodohinolina (5-5, 10 g, 36.9 mmol, 1 ekviv), borne kiseline (5-4, 7.5 g, 18.45 mmol, 0.5 ekviv), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (1.71 g, 1.48 mmol, 0.04 ekviv) i litijum hlorida (4.69 g, 110.7 mmol, 3 ekviv.) u dioksan/2M-vodeni Na2C03je degasirana i zagreva se na 80°C sve dok se borna kiselina detektuje tankoslojnom hromatografijom. Dodatna borna kiselina (0.2 ekviv, na vreme) dodaje se reakcionoj smeši sve dok se sav jodohinoiin (5-5) u potpunosti ne potroši (1.5 ekviv borne kiseline, 5-4, traži se u potpunosti). Reakciona smeša se raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji, osuši (MgS04) i ukoncentriše in vacuo. Sirovo ulje (5-6) se rastvori u tetrahidrofuranu (100 mL), prenese se u PEG bocu, obradi se na 0°C sa HF-piridinom (15 mL) i meša se 1 sat na temperaturi sredine. Reakciona smeša se raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji, osuši (MgSOJ i ukoncentriše in vacuo. Sirova čvrsta masa se usitni etil acetatom i heksanima, sakupi filtracijom i osuši na vazduhu da bi se dobio željeni proizvod (5-7) u vidu svetio žute čvrste mase;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.1 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, 1H,J-8.5 Hz), 7.74 (d, IH,,/: 7.5 Hz), 7.55 (S, 1H), 7.52 (t, 1H,J-7.5 Hz), 7.35 (d, 1H,J -8.5 Hz), 7.30 (d, 1H,J -7.5 Hz), 7.22 (t, 1H,J -7.5 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.21 (t, 1H,J=5.5 Hz), 4.60 (d, 2H,J=5.5 Hz), 1.35 (s, 9H).
terc- Butil estar 5- formil- 2-( 2- okso- 1 T2- dihidro- hinolin- 3- il)- indol- 1 - karboksiine
kiseline ( 5- 8)
Preaktivisani Mn02(34.5 g, 15 ekviv) i alkohol (5-7, 10.32 g, 1.0 ekviv) se odmere u bocu od 1 L i suspenduju u suvom dihlorometanu (500 mL). Reakciona smeša se zagreva do 45°C i posle 1 h se kompletira tankoslojnom hromatografijom. Smeša se ostavi da se ohladi do temperature sredine, a mangan oksid(i) se ukloni(e) vakuumskom filtracijom. Nastali talog oksida na filtru se usitni sa vrućim THF-om, a rastvarač se filtrira pod vakuumom da bi se uklonio svaki proizvod iz oksida. Nastali filtrat se ukoncentriše in vacuo da bi se dobio sirovi aidehid u vidu žute čvrste mase. Čvrsta faza se usitni metanolom (10 mL) i etil acetatom (15 mL), posle čega sledi vakuumska filtracija, kako bi se izdvojio čisti proizvod. Svetio žuti aidehid se osuši pod vakuumom (5-8); 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 12.15 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H,J= 1.5 Hz), 8.24 (d, 1H,J =8.5 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H,J= 8.5, 1.5 Hz), 7.77 (d, 1H,J-7.5 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, 1H,J=8.5 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.01 (s, 1H).
terc- Butil estar 5-( 4- metansulfoni)- piperazin- 1- ilmetil)- 2-( 2- okso- 1, 2- dihidro-
hinolin- 3- il)- indol- 1 - karboksiine kiseline ( 5- 9)
Izmešanom rastvoru aldehida (5-8, 2.01 g, 5.15 mmol, 1 ekviv) i soli N-metansulfonilpiperazin sirćetne kiseiine (4.62 g, 20.60 mmol, 4 ekviv) u dihloroetanu (400 mL) dodaje se na temperaturi sredine sirćetna kiselina (1.2 mL). Reakciona smeša se obradi sa natrijum triacetoksiborohidridom i meša se tokom 3 h. Reakcija se zaustavi na 76% konverzije i obradi se sa MgS04i dodatnim, 1 g hidrida. Posle daljeg mešanja tokom 1 h reakcija se završi. Reakciona smeša se raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj se još jednom ispere zasićenim vodenim NaHC03, a zatim slanim rastvorom, izdvoji se, osuši
(NsljSOJ i ukoncentriše in vacuo. Sirova čvrsta masa se rastvori u dimetilformamidu i obradi se aktiviranim ugljenikom. Filtrirani rastvor (celit) se ukoncentriše do sirupa, koji se brzo usitni metanolom (100 mL). Nastala čvrsta masa se sakupi filtracijom, ponovo se rastvori u dimetilformamidu, ukoncentriše do sirupa, usitni metanolom (100 mL), sakupi filtracijom i osuši u vakuumu da bi se dobio terc-butil estar 5-(4-metansulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(2-okso-1,2-dihidro-hinolin-3-il)-indol-1 -
karboksiine kiseline (5-9) u vidu belog praška;<1>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 12.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, 1H,J-8.5 Hz), 7.74 (d, 1H,J=8.0 Hz). 7.55 (s, 1H), 7.53 (dt, 1H,J -8.0, 1.5 Hz), 7.35 (d, 1H,J =8.5 Hz), 7.30 (dd, 1H,J=8.5, 1.5 Hz), 7.22 (t, 1H,J =7.5 Hz), 6.76 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
3- f5-( 4- metansulfonil- piperazin- 1 - ilmetil)- 1 H- indol- 2- il1- 1 H- hinolin- 2- on ( 5- 10)
Mešavina terc-butil estra 5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-2-(2-okso-1,2-dihidro-hinolin-3-il)-indol-1-karboksiine kiseline (5-9, 1.0 g, 1.863 mmol), dimetilsulfida (1.2 mL), vode (0.6 mL) i TFA (40 mL) u dihlorometanu (40 mL) meša se tokom 1.5 h. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji, osuši (Na2SOJ i ukoncentriše in vacuo. Stvorena sirova čvrsta masa se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent sa 0.1% TFA prisutno) da bi se dobila so trifluorosirćetne kiseline jedinjenja 5-10. Sve frakcije koje sadrže željeni proizvod se raspodele između etil acetata i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, izdvoji se osuši (Na-jSOJ i ukoncentriše in vacuo da bi se dobio 3-[5-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-hinolin-2-on (5-10) u vidu jasno žute čvrste mase;<1>HNMR (500MHz, DMSO-d6) 6 12.07 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, 1H,J -7.5 Hz), 7.52 (t, 1H,J-7.5 Hz), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H,J -8.5 Hz), 7.29 (br s, 1H), 7.25 (t, 1H,J-7.5 Hz), 7.08 (d, 1H,J =9.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.87 (S, 3H), 2.48 (m, 4H).
3-[ 5-( 4- metansulfonil- 1- oksipiperazin- 1- iimetil)- 1H- indol- 2- in- 1H- hinolin- 2- on
I5-1H
Rastvor jedinjenja 5-10 (50 g, 0.11 mmol, 1 ekviv) u CH2CI2(125 mL) se tretira sa/77CPBA (70%, 35 mg, 0.143 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se meša tokom 1 h i ukoncentriše in vacuo. Nastala sirova čvrsta masa se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H-jO-CI-lgCN gradijent uz prisustvo 0.1% TFA) da bi se dobila so trifluorosirćetne kiseline jedinjenja 5-11;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-dB) 8 12.57 (S, 1H), 12.22 (S, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.74 (d, 1H,J =7.6 Hz), 7.64 (d, 1H,J-8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (t, 2H,J-11.7 Hz), 3.73 (d, 2H,J-13.2 Hz), 3.61 (d, 2H,J-12.5 Hz), 3.34 (t, 2H,J-11.9 Hz), 3.04 (S, 3H).
Jedinjenja 5-12 do 5-65 u Tabeli 5, ispod (izuzev jedinjenja 5-15, 16, 18, 29, 30 i 31) pripremljena su jednostavnim modifikacijama gore opisanih protokola. Izabrani spektri su sledeći: 5-14,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.18 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H,J =7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H,J- 8.5, 1.0 Hz), 7.46 (d, 1H,J=9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H,J-8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H,J =7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.97 (s, 3H); 5-20,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12.16 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H,J=7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H,J-8.5, 1.0 Hz), 7.46 (d, 1H,J -9.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.29 (S, 1H), 7.25 (t, 1H,J-7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H,J= 8.0, 1.0 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H); 5-23,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12.15 (br s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, 1H,J=7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H,J=8.5, 1.0 Hz), 7.45 (d, 1H,J=9.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H,J =7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H,J= 8.0, 1.0 Hz),
3.45 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.52 (s, 1H), 2.30 (m, 4H); 5-37, 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 12.16 (br s, 1H), 11.53 (s. 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, 1H,J=7.5 Hz), 7.52 (dt, 1H,7=8.5, 1.0 Hz), 7.47 (d, 1H,J=9.0 Hz), 7.46 (s. 1H), 7.38 (d, 1H.J= 8.0 Hz), 7.29 (d, 1H,J=1.0 Hz), 7.25 (t, 1H,J-7.5 Hz), 7.08 (dd, 1H,J=8.0, 1.0 Hz), 4.51 (t, 1H,J-5.5 Hz), 4.06 (d, 1H,J=5.5 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.36 (m, 4H).
Sulfonamidi (5-15 i 16) se pripremaju iz odgovarajućih sekundarnih amina (tretiranjem jedinjenja 5-12, tj., 13, sa metansulfonil hloridom i diizopropiletilaminom u dihlorometanu na temperaturi sredine).
Karboksiine kiseline (5-18, 29, 30 i 31) sintetišu se iz estara roditelja (5-17, 26, 27 tj. 28, pojedinačno) hidrolizom (NaOH/EtOH na 90°C). Polazni estar (5-28, 57 mg,.124 mmol) se arstvori u EtOH (1 mL) i 1 N-NaOH (1 mL). Smeša se zagreva na 90°C. Reakcija se prati pomoću LC/MS. Polazni materijal se sav konvertovao u proizod, posle mešanja od 7 sati. Reakciona smeša se kondenzuje, a ostatak se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini. Višak trifluorosirćetne kiseline se ukloni rotirajućom evaporacijom. Ostatak se prenese u vodu, a materijal se centrifugira. Voda se dekantuje, a čvrsta masa se analizira na čistoću pomoću HPLC. Proizvod (5-31) se izoluje u vidu žute čvrste mase; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d^ 6 12.06 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 4.3 (bs, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.12 (bs, 3H).
2-( 2- okso- 1, 2- dihidro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 5- karboksilna kiselina ( 6- 1)
Rastvor 2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1H-indol-5-karbaldehida (5-8, 500 mg, 1.29 mmol, 1 ekv) u smeši THF-a i t-BuOH, u odnosu 4:1, obradi se sa 2-metil butenom (8 mL), vodenim rastvorom monobaznog natrijum fosfata (0.14 M, 355.2 mg, 2.57 mmol, 2.00 ekviv) i natrijum hloritom (232.8 mg, 2.57 mmol, 2.00 ekviv). Dodaju se dodatni čvrsti monobazni natrijum fosfat (380 mg, 2.76 mmol, 2.14 ekviv) i natrijum hlorit (300 mg, 3.32 mmol, 2.57 ekviv) u dve jednake porcije tokom 2.5 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se rastvori u EtOAc (60 mL), a zatim se ispere 2x sa smešom 10% vodenog rastvora natrijum bisulfita i 10% rastvorom kalijum hidrogen sulfata u odnosu 25:1 (2x50 mL). Organski sloj se zatim osuši nad natrijum sulfatom, ukoncentriše se i sjedini sa precipitatom u vodenom sloju koji se filtrira i osuši do 2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinoiinH)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (6-1) u vidu zatvoreno beie čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) 8 12.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14(m, 3H), 7.95 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.76 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.54 (t, 1H,J=7.8 ), 7.36 (d, 1H,J=7.8 ), 7.24 (t, 1H,J =7.8 ), 1.36 (s, 9H).
terc- Butil 5-{ f4-( terc- butoksikarbonil)- 1 - piperazinil1karbonil}- 2-( 2- okso- 1. 2-
dihidro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 6- 2)
Rastvor 2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinoiinii)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (6-1, 130 mg, 0.321 mmol, 1 ekviv),terc- butil1-piperazinkarboksilat (71.8 mg, 0.39 mmol, 1.20 ekviv), 1-(3-dimetiiaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidro hlorid (73.5 mg, 0.39 mmol, 1.20 ekviv), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (52.5 mg, 0.39 mmol, 1.20 ekviv) i trietilamin (112 uL, 0.80 mmol, 2.50 ekviv) u DMF-u (5 mL) se mešaju tokom 20 h. Rastvor se raspodeli između EtOAc (3x100 mL) i vode (120 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu slanim rastvorom (200 mL), osuše iznad natrijum sulfata, a zatim ukoncentrišu da bi se dobio terc-butil 5-{[4-(terc-butoksikarbonil)-1-piperazinil]karbonil}-2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-1 -karboksilat
(6-2).<1>H NMR (500 MHz, CDC!3) 5 8.30 (d, 1H,J-8.6 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H,J -7.6 Hz), 7.51 (t, 1H,J =7.1 Hz), 7.41 (d, 1H,J=6.6 Hz), 7.40 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.25 (t, 1H,J= 7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 3.55-3.35 (br m, 8H), 1.48 (S, 9H), 1.39 (S, 9H).
3- f5-( 1 - piperazinilkarbonil)- 1 H- indol- 2- il1- 2-( 1 H)- hinolinon ( 6- 3)
Rastvor terc-butil 5-{[4-(terc-butoksikarbonil)-1 -piperazinil]karbonil}-2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1H-indol-1-karboksilata (6-2, 213 mg, 0.373 mmol, 1 ekviv) u smeši CH2Cl2i trifluorosirćetne kiseline (40 mL), u odnosu 1:1, tretaira se sa tri kapi DMSO i H20, a nastala smeša se zagreva pod refluksom tokom 45 min. Rastvor se ukoncentriše, a ostatak se isuši azeotropnim uklanjanjem vode, korišćenjem smeše toluena i metanola (100 mL), u odnosu 90:10. Zatim se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent uz prisustvo 0.1% TFA) da bi se dobio 3-[5-(1-piperazinilkarbonil)-1H-indol-2-iI]-2(1H)-hinolinon (6-3) u vidu TFA soli (smeđa čvrsta masa ).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) 612.21 (s, 1H), 11.83 (s, 1H),8.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H,J -7.9 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.59(d, 1H,J-8.3 Hz), 7.54 (t, 1H,J=7.6 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H,J-8.3 Hz), 7.25 (m, 2H), 3.86-3.15 (br m. 8H).
Jedinjenja 6-4 do 6-22 u donjoj Tabeli 6, pripremaju se jednostavnom modifikacijom gore pomenutih protokola. Izabrani spektri su kao što sledi: 6-4,<1>H NMR (500 MHz, DMSO-cQ 8 12.21 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.58 (S, 1H), 7.75 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (S, 1H), 7.38 (d, 1H,J-8.8 Hz), 7.60 (t, 1H,J-7.6 Hz), 7.15 (d, 1H,J=8.3 Hz), 3.53 (br m, 4H), 2.33 (br m, 4H),2.21 (s, 3H). 6-5,<1>H NMR (500 MHz, DMSO-rfs) 8 11.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (br t, 1H,J= 6Hz), 8.13 (S, 1H), 7.75 (d, 1H,J=8.1 Hz), 7.65 (d, 1H,J= 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.53 (t, 1H,J =8.3 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 1H,J=8.3 Hz), 3.17 (br t, 2H,J=5.7 Hz), 3.07 (br d, 2H,J =12.9 Hz), 2.59 (m, 2H), 1.71 (br m, 3H), 1.17 (m, 2H).
terc- butil 5-({ fterc- butil( dimetil) srt
1- karboksilat ( 7- 1)
1-(terc>butoksikarbonil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-1H-indol-2-il
borna kiselina (5-4, 5.60 g, 13.8 mmol, 2.00 ekviv) se dodaje u četiri jednake porcije, tokom 8 sati, deoksigenovanom rastvoru 2-hloro-3-jodohinolina (1-2, 2.00 g, 6.91 mmol, 1 ekviv) litijum hloridu (0.878 g, 20.7 mmol, 3.00 ekviv), tetrakis(trifeniltosfin)paladijum (0.400 g, 0.346 mmol, 0.0500 ekviv) i vodenom rastvoru natrijum karbonata (2M, 10.4 mL, 20.7 mmol, 3.00 ekviv) u dioksanu (50 mL) na 80°C, a nastala smeša se zagreva dodatnih 12 h. Reakciona smeša se ohladi, a zatim raspodeli između slanog rastvora i etil acetata (2x200 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad natrijum sulfata i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (100% heksan u početku, s porastom do 50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 5-({[terc-butil(dimetil)siiil]oksi}metil)-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1-karboksilat (7-1)Uvidu bezbojnog ulja<1>H NMR (500MHz, CDCL,) 6 8.25 (d,1H,J= 8.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H,J=8.2 Hz), 7.87 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.77 (br t, 1H,J =8.0 Hz), 7.61 (br t, 1H,J-8.0 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, 1H,J -8.0 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.27 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
terc- butil 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 5-( hidroksimetil)- 1 H- indol- 1 - karboksilat ( 7- 2)
Rastvor terc-butil 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1-karboksilata (7-1, 2.50 g, 4.78 mmol, 1 ekviv) i trietilamin trihidrofluorid (3.89 mL, 23.9 mmol, 5.00 ekviv) u acetonitrilu (100 mL) se zagreva na 50°C tokom 3 h. Reakciona smeša se pažljivo raspodeli između zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata (2x100 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata i ukoncentrišu da bi se dobio terc-butil 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-(hidroksimetil)-1 H-indol-1-karboksilat (7-2) u vidu smeđe žute pene.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 8.31
(d, 1H,J-8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H,J =8.5 Hz), 7.87 (d, 1H,J =8.1 Hz), 7.78 (br t, 1H,J=8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.62 (br t, 1H,J =8.0 Hz), 7.41 (d, 1H,J-8.5 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.82 (d, 2H,J -4.9 Hz), 1.81 (br s, 1H), 1.27 (s, 9H).
terc- butil 5-( azidometil)- 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 7- 3)
1,8-diazabicik!o[5.4.0jundec-7-en (0.400 mL, 2.69 mmol, 1.10 ekviv) se dodaje tokom 2 min., kap po kap, rastvoru terc butil 2-(2-hloro-3-hinoiinil)-5-(hidroksimetil)-1 H-indol-1-karboksilata (7-2, 1.00 g, 2.45 mmol, 1 ekviv) i difenilfosforil azidu (0.580 mL, 2.69 mmol, 1.10 ekviv) u THF-u (20 mL) na 0°C. Nastala smeša se zagreva do 23°C i meša tokom 20 h. Reakciona smeša se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata (2x75 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (100% heksan, s porastom do 50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 5-(azidometil)-2-(2-hloro-3-hinoiinil)-1H-indol-1-karboksilat (7-3) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 8.34 (d, 1H,J= 8.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H,J- 8.3 Hz), 7.88 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 7.79 (br t, 1H,J=8.1 Hz), 7.62 (br t, 1H,J- 8.0 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H,J=8.6, 1.5 Hz), 6.68 (s, 1H), 4.46 (S, 2H), 1.27 (s, 9H).
terc- butil 5-( aminometil)- 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 7- 4)
Smeša terc-butil 5-(azidometil)-2-(2-hloro-3-hinoiinil)-1 H-indol-1 -karboksilata (7-3, 730 mg, 1.68 mmol) u EtOAc (50 mL) i 10% Pd/C (146 mg) meša se pod balonom vodonika na 23°C tokom 2 h. Katalizator se filtrira i ispira sa EtOAc (50 mL). Sakupljeni filtrat se ukoncentriše da bi se dobio terc-butil 5-(aminometil)-2-(2-hloro-3-hinoiinil)-1 H-indol-1 -karboksilat (7-4) u vidu bele pene.<1>H nmr (400 MHz, CDCl3) 6 8.27 (d, 1H,J =8 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H,J= 8Hz), 7.86 (d, 1H,J=8 Hz), 7.78 (t, 1H,J=8 Hz), 7.61 (t, 1H,</=8 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H,J =8, 2 Hz), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
terc- butil 5- f({ f1-( terc- buotksikarbonil)- 4- piperidinil] karbonil) amino) metill-2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 7- 5)
Rastvor terc-butil 5-(aminometil)-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1-karboksilata (7-4, 204 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv) HOAT (68 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv), 3-etilamina (101 mg, 1.0 mmol, 2 ekviv), EDC (144 mg, .75 mmol, 1.5 ekviv) i 1-Boc-piperidin-4-karboksilne kiseline (126 mg, .55 mmol, 1.1 ekviv) u DMF-u (5 mL) se meša pod uslovima sredine tokom 18h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se raspodeli između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organski sloj se ispere slanim rastvorom, osuši iznad MgS04i ukoncentriše da bi se dobio terc-butil 5-[({[1-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinil]karbonil}amino) metii}-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1-karboksilat (7-5) u vidu bele pene.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.25 (d, 1H,J= 8Hz), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, 1H,J =8 Hz), 7.85 (d, 1H,J= 8 Hz), 7.76 (t, 1H,J - 8Hz), 7.59 (t, 1H,J= 8 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H,J =8, 2 Hz), 6.61 (S, 1H), 4.48 (d, 2H,J- 5 Hz), 4.12 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (S, 9H).
N-{ r2-( 2- okso- 1. 2- dihidro- 3- hinolinil)- 1H- indol- 5inmetil>- 4- piperidin
karboksamid ( 7- 6)
Rastvor terc-butil 5-[({[1 -(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinil]karbonil}amino) metil]-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1 -karboksilata (7-5, 310 mg, 0.5 mmol) u 50% vodenoj sirćetnoj kiselini (20 mL) se zagreva na 100°C tokom 18 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se rastvori u smeši 1:1 metanola i vodenog rastvora 1N NaOH. Ovaj rastvor se meša pod uslovima sredine tokom 2 h. Reakciona smeša se ukoncentriše, a ostatak se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom (HzO/CH3CN gradijent w/0.1%TFA prisutno) da bi se dobila so trifluorosirćetne kiseline N-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinoiinii)-1H-indol-5il3metil}-4-piperidin karboksamida (7-6) u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cQ 8 12.20 (S, 1H), 11.58 (S, 1H), 8.53 (bS, 2H), 8.41 (t, 1H, J= 5 Hz), 7.72 (d, 1H,J ~8 Hz), 7.52 (t 1H,J=8 Hz), 7.46 (d, 1H,J-8 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H,J =8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.25 (t, 1H,J= 8Hz), 7.01 (dd, 1H,J - 8,2 Hz), 4.33 (d, 2H,J= 5Hz), 3.32 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
Jedinjenja 7-7 i 7-8 u donjoj Tabeli 7, pripremljena su jednostavnom modifikacijom gore opisanih protokola.
terc- butil 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 5- formil- 1 H- indol- 1 - karboksilat ( 8- 1)
Smeša terc-butil 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-(hidroksimetii)-1 H-indol-1-karboksilata (7-2, 800 mg, 1.96 mmol, 1 ekviv) i Mn02(850 mg, 9.8 mmol, 5.00 ekviv) u dihlorometanu (100 mL) se zagreva, pod refluksom tokom 1.5 h. Dodaje se još Mn02(700 mg, 8.05 mmol, 4.10 ekviv) i zagrevanje se nastavlja tokom 1 h. Katalizator se filtrira i ispere se dihlorometanom (100 mL). Sakupljeni filtrat se ukoncentriše da bi se dobio terc-butil 2-(2-hloro-3-hinoiinil)-5-formil-1 H-indol-1 -karboksilat (8-1) u vidu bele pene. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 10.11 (s, 1H), 8.47 (d, 1H,J =8.8 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, 1H,J -1.0 Hz), 8.09 (d, 1H,J -8.6 Hz), 7.95 (dd, 1H,J-8.8, 1.7 Hz), 7.89 (d, 1H,J =8.1 Hz), 7.81 (br t, 1H,J-7.6 Hz), 7.64 (br t, 1H,J-7.5 Hz), 6.80 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
terc- butil 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 5-( 1- hidroksietil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 8- 2)
Rastvor metil magnezijum bromida u THF-u (3 M, 0.85 mL, 2.56 mmol, 1.3 ekviv) se dodaje rastvoru 2-(2-hioro-3-hinolinil)-5-formil-1 H-indol-1 - karboksilata (8-1, 800 mg, 2.0 mmol, 1 ekviv) u THF-u (25 mL) na 0°C, a nastala smeša se meša tokom 30 min. Reakciona smeša se raspodeli između rastvora fosfatnog pufera pH 7 i etil acetata (2x100 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše nad natrijum sulfatom i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (100% heksan, s porastom do 70% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-(1-hidroksietil)-1H-indol-1-karboksilat (8-2) u vidu bele pene.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.29 (d, 1H,J -8.8 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H,J =8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.78 (br t, 1H,J= 7.1 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.61 (br t, 1H,J -7.1 Hz), 7.42 (dd, 1H,J=8.6, 1.5 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.58 (d, 3H,J-6.6 Hz), 1.27 (s, 9H).
terc- butil 5- acetil- 2-( 2- hloro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 1- karboksilat ( 8- 3)
Smeša 2-(2-hloro-3-hinolinil)-5-(1-hidroksietil)-1 H-indol-1-karboksilata (8-2, 840 mg, 1.99 mmol, 1 ekviv) i Mn02(863 mg, 9.93 mmol, 5.00 ekviv) u dihlorometanu (30 mL) se zagreva, pod refluksom tokom 1 h. Dodaje se još Mn02(500 mg, 5.75 mmol, 2.89 ekviv) i zagrevanje se nastavlja tokom 1 h. Katalizator se filtrira i ispere se dihlorometanom (100 mL). Sakupljeni filtrat se ukoncentriše da bi se dobio terc-butil 5-acetil-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1H-indol-1-karboksilat (8-3) u vidu bele pene.<1>HNMR (500MHz, CDCI3) 5 8.38 (d, 1H,J-8.8 Hz), 8.27 (d, 1H,J -0.7 Hz) 8.21 (s, 1H), 8.09
(d, 1H,J-8.3 Hz), 8.04 (dd, 1H,J -8.8, 1.2 Hz), 7.89 (d, 1H,J =8.1 Hz), 7.80 (br t, 1H,J=7.6 Hz), 7.63 (br t, 1H,J =7.5 Hz), 6.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
3-( 5- aceti)- 1 H- indol- 2- il)- 2( 1 H)- hinolinon ( 8- 4)
Rastvor terc-butil 5-acetil-2-(2-hloro-3-hinolinil)-1 H-indol-1-karboksilata (8-3, 400 mg, 0.95 mmol) se zagreva u smeši 3:1 sirćetne kiseline i vode, pod refiuksom, tokom 20 h. Reakciona smeša se ohladi, a zatim, ukoncentriše do suva. Ostatak se suspenduje u etil etru (50 mL) pomoću sonikacije, a zatim, se filtrira i osuši na vazduhu da bi se dobio 3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-2(1H)-hinolinon (8-4) u vidu žute čvrste mase. 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 12.22 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 8.59 (S, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H,J=7.9 Hz), 7.60 (d, 1H,J-8.6 Hz) 7.55 (t, 1H,J=7.5 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, 1H,J-7.9 Hz), 7.26 (t, 1H,J=7.5 Hz), 2.62 (s, 3H).
3-( 5- f 1 -( 4- morfolinil) etm- 1 H- indol- 2- il>- 2( 1 H)- hinolinon ( 8- 5)
Smeša 3-(5-acetil-1H-indol-2-il)-2(1H)-hinolinona (8-4, 50.0 mL, 0.165 mmol, 1 ekviv) morfolina (0.070 mL, 0.83 mmol, 5.0 ekviv) sirćetne kiseline (0.050 mL, 0.83 mmol, 5.0 ekviv), natrijum cijanoborohidrida (52 mg, 0.83 mmol, 5.0 ekviv) i aktivirana sprašena molekularna sita od 3 angstrema u anhidrovanom 20% dioksanu u metanolu (15 mL) zagrevani su na 50°C, tokom 8 h. Dodaju se dodatni morfoiin (0.070 mL, 0.83 mmol, 5.0 ekviv), sirćetna kiselina (0.050 mL, 0.83 mmol, 5.0 ekviv) i natrijum cijanoborohidrid (52 mg, 0.83 mmol, 5.0 ekviv) i ovo se ponavlja (3x) svakih 8-12 sati, tokom dva dana. Reakciona smeša se raspodeli između smeše 1:1 zasićenog rastvora natrijum karbonata i slanog rastvora i etil acetata (100 mL). Organski sloj se osuši nad natrijum sulfatu i ukoncentriše. Ostatak se prečisti reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent w/0.1%TRA prisutno) da bi se dobi 3-{5-[1-(4-morfolinil)etil]-1H-indol-2-il}-2(1H)-hinolinon (8-5), u vidu žute Čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CDCy 511.15 (s, 1H), 9.28 (br s,1H),8.37 (s, 1H), 7.72 (d, 1H,J =8.0 Hz), 7.57 (S, 1H), 7.54 (br t, 1H,J-7.6 Hz) 7.43 (d, 1H,J-8.0 Hz), 7.32 (t, 1H,J=7.6 Hz), 7.27 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.22 (d, 1H,J=7.9 Hz), 7.04 (S, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.41 (q, 1H,J =6.6 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.46 (d, 3H,J=6.6 Hz).
Jedinjenja 8-6 do 8-9 u Tabeli 8 ispod, napravljena su putem beznačajnih modifikacija protokola, prikazanog u Šemi 8. izabrani spektar je kako sledi: 8-6,<1>H nmr (500 MHz, cdci3) 8 11.13 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.37 (s, IH), 7.69 (d, 1H,J =7.1 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, 1H,J -7.6 Hz) 7.42 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.30 (t, 1H,J=7.6 Hz), 7.25 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.24 (d, 1H,J=8.5 Hz), 7.02 (d, 1H,J=1.2 Hz), 3.34 (br m, 1H), 2.64 (br m, 2H), 2.45 (br m, 2H), 1.79 (br m, 3H), 1.50 (d, 3H,J =6.6 Hz). 8-8,<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 11.17 (s, 1H), 9.74 (brS, 1H), 8.36 (S, 1H), 7.69 (d, 1H,J -7.1 Hz), 7.53 (S, 1H), 7.52 (t, 1H,J- 7.6 Hz) 7.43 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.30 (t, 1H,c/=7.6 Hz), 7.25 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.19 (dd, 1H,J =8.5, 1.5 Hz), 7.02 (d, 1H,J =1.2 Hz), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (q, 1H,J =6.6 Hz), 3.43 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (d, 3H,J-6.6 Hz).
terc- butil 5- ff( terc- butoksikarbonH^
hinolin- 3- il)- 1 H- indol- 1 - karboksilat ( 9- 1)
Rastvor 1-(terc-butoksikarbonil)-2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinoiinil)-1 H-indol-5-karboksilne kiseline (6-1,0.200 mg, 0.49 mmol, 1 ekviv), difenilfosforil azida (128 uL, 0.59 mmol, 1.2 ekviv) i trietilamina (89 uL, 0.64 mmol, 1.3 ekviv) u t-BuOH (30 mL) je zagrevan na 100°C tokom 2h. Bakar hlorid (4.9 mg, 0.05 mmol, 0.1 ekviv) je dodato i nastala mešavina je zagrevana na 100°C tokom 24 h. Rastvor je ukoncentrisan, a ostatak je podeijen između zasićenog vodenog NaHC03rastvora (75 mL) i EtOAc (3x60 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani jednom sa vodom (150 mL), onda slanim rastvorom (150 mL) i osušeni nad natrijum sulfatom i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent uz prisustvo 0.1%TFA) kako bi se dobio terc-butil 5-{[(terc-butoksikarbonil)amino]karbonil}-2-(2-okso-1,2-dihidro-hinoiin-3-il)-1 H-indol-1 -karboksilat (9-1).<1>H NMR (500MHz, DMSO-oy 5 12.06 (S, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H,J-7.8 Hz), 7.82 (S, 1H), 7.52 (m, 2H) 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 1.50 (S, 9H), 1.34 (s, 9H).
3- ( 5- amino- 1 H- indol- 2- il)- 2( 1 H)- hinolinon ( 9- 2)
Rastvor terc-butil 5-{[(terc-butoksikarbonil)amino]karbonil}-2-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)-1 H-indol-1-karboksilata (9-1, 340 mg) u mešavini CH2CI2i TFA, u odnosu 1:1 (30 mL) je tretiran sa tri kapi DMSO i vode, a nastala mešavina je zagrevana, pri refluksu tokom 45 min. Rastvor je ukoncentrisan i ostatak je prečišćen reverzno-faznom tečnom hromatografijom (H2O/CH30N gradijent sa 0.1%TFA) da bi se dobio 3-(5-amino-1H-indol-2-il)-2(1H)-hinoiinon (9-2), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 8.42 (s, 1H), 7.74 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.51 (t, 1H,J -7.8 Hz), 7.36 (d, 1H,J-8.3 Hz), 7.28 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.25 (d, 1H,J=8.3 Hz) 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H,J =1.5 Hz), 6.74 (d, 1H,<7 =2.0 Hz), 6.72 (d, 1H,J =2.0 Hz).
4- amino- N- f2-( 2- okso- 1, 2- dihidro- 3- hinolinil)- 1 H- indol- 5- il1- 1 - piperidinkarboksamid ( 9- 3)
4-Nitrofenil hloroformat (70 mg, 0.35 mmol, 1.5 ekviv) i piridin (0.030 mL, 0.35 mmol, 1.5 ekviv) su postepeno dodavani u rastvor 3-(5-amino-1 H-indol-2-il)-2(1 H)-hinolina (9-2, 64 mg, 0.23 mmol, 1 ekviv) u dioksanu (20 mL), a nastala mešavina je zagrevana na 60°C tokom 1 h. terc-Butil 4-piperidinilkarbamat (100 mg, 0.50 mmol, 2.2 ekviv) je dodat i nova smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h. Reakciona mešavina je podeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata (100 mL). Organski sloj je osušen nad natrijum sulfatom i ukoncentrisan. Rastvor ostatka u mešavini CH2Cl2i TFA, u odnosu 1:1 (15 mL) je tretiran sa 2 kapi DMSO i 2 kapi vode. Nastala smeša je zagrevana, pri refluksu, tokom 45 min, onda ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (H20/CH3CN gradijent sa 0.1%TFA) da bi se dobio 4-amino-N-[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1H-indol-5-il]-1 -piperidinkarboksamid (9-3) u vidu TFA soli.<1>HNMR (500MHz, CD3OD) 6 8.45 (S, 1H), 7.75 (d, 1H,J-8.1 Hz), 7.54 (t, 1H,J=7.1 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (t, 1H,J=7.1 Hz) 7.20 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H,J=2.0, 1.9 Hz), 4.29 (d, 2H,J=6.9 Hz), 3.37 (m, 1H), 2.99 (t, 2H,J =5.98 Hz), 2.05 (d, 2H,J-6.1 Hz), 1.60 (qd, 2H,,7=4.4, 1.5 Hz).
4-Amino-N-{[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1H-indol-5-il)metil}-1-piperidinkarboksamid (9-4) je pripremljen polazeći od jedinjenja 7-4, upotrebom prethodno opisanog protokola.
9-4,<1>H NMR (500MHz, DMSO-f^ 8 12.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H,J= 8Hz), 7.52 (t, 1H,J=8 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H,
J~8 Hz), 7.29 (S, 1H), 7.25 (t, 1H,J-8 Hz) 7.06 (m, 2H), 4.31 (d, 1H,J=5 Hz), 4.04 (d, 2H,J=13 Hz), 3.20 (br s, 1H), 2.76 (t, 2H,J - 12Hz), 1.83 (d, 2H,J =13 Hz), 1.36 (m, 2H).
Jedinjenja 9-5 i 9-6 u donjoj Tabeli 9 su pripremljena jednostavnom modifikacijom protokola, opisanih gore, za jedinjenje 9-3.

Claims (30)

1. Jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde Zje a je 0 ili 1; bje 0 ili 1; mje 0, 1 ili 2; s je 1 ili 2; t je 1,2 ili 3; R'iR<5>su nezavisno izabrani od: 1) H, 2) (C=0)aCbCi-Cio alkil, 3) (C=0)aObaril, 4) (C=0)aObC2-Cio alkenil, 5) (C=0)aObC2-C,oalkinil, 6) C02H, 7) halo, 8) OH, 9) ObC,-C6perfluoroalkil, 10) (C=0)aNR<7>R<8>, 11) CN, 12) (C=0)aObC3-C8cikloalkil, i 13) (C=0)aObheterociklil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<6>; R 2 i R 3 su nezavisno izabrani od: 1) H, 2) (C=0)OaC,-C6alkil, 3) (C=0)Oaaril, 4) C,-C6alkil, 5) S02R<a>i 6) aril; R4 je izabran od: 1) (C^aObd-Co alkil, 2) (C=0)aObaril, 3) (C=O)aObC2-C10alkenil, 4) (C=O)aObC2-C10 alkinil, 5) C02H, 6) halo, 7) OH, 8) ObCi-C6perfluoroalkil, 9) (C=0)aNR<7>R<8>, 10) CN, 11) (C=0)aObC3-C8cikloalkil, i 12) (C=0)aObheterociklil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabrana od R<6>; R<6>je: 1) (C=0)aObC1-Cioalkil, 2) (C=0)aObaril, 3) C2-Cio alkenil, 4) C2-C|0alkinil, 5) (C=0)aObheterociklil, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObCi-C6perfluoroalkil, 11) Oa(C=0)bNR<7>R<8>, 12) okso, 13) CHO, 14) (N=0)R<7>R<8>, ili 15) (C=0)aObC3-C8cikloalkil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, heterociklil i cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od R<6a>; R6a je izabran od: 1) (C=0)rOs(Ci-Cio)alkil, gde su r i s nezavisno 0 ili 1, 2) Or(CrC3)perlfuoroalkil, gde je r jednako 0 ili 1, 3) (C0-C6)alkilen-S(O)mR<a>, gde je m jednako 0, 1 ili 2, 4) okso, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C2-Ci0)alkenil, 9) (C2-C,o)alkinil, 10) (C3-C6)cikloalkil, 11) (C0-C6)alkilen-aril, 12) (C0-C6)alkilen-heterociklil, 13) (Co-C6)alkilen-N(Rb)2, 14) C(0)R<a>, 15) (C0-C6)alkilen-CO2R<a>, 16) C(0)Hi 17) (C0-C6)alkilen-CO2H, navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril i heterociklil je izborno supstituisan sa do tri supstituenta izabrana od R<b>, OH, (CrC6)alkoksi, halogen, C02H, CN, 0(C=0)Ci-C6alkil, okso i N(R<b>)2; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od: 1) H, 2) (C=O)ObCi-Ci0alkil, 3) (C=0)ObC3-C8cikloalkil, 4) (C=0)Obaril, 5) (C=0)Obheterociklil, 6) Ci-Cio alkil, 7) aril, 8) C2-Cl0alkenil, 9) C2-C10alkinil, 10) heterociklil, 11) C3-C8 cikloalkil, 12) S02R<a>, i 13) (C=0)NRb2, navedeni alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkenil i alkinil je izborno supstituian sa jdnim ili više supstituenata koji su izabrani odR6a,ili R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani tako da formiraju monocikličan ili bicikličan heterociklus sa 5-7 članova u svakom prstenu i koji izborno sadrži, pored azota, jedan ili dva dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S, gde je navedeni monocikličan ili bicikličan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od R<6a>; Ra je (CrC6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, aril ili heterociklil; i R<b>je H, (C,-C6)alkil, aril, heterociklil, (C3-C6)cikloalkil, (C=0)OCi-C6alkil, (C=0)CrC6alkil ili S(0)2Ra
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što sje 1; t je 1 ili 2; R<1>i R<5>su nezavisno izabrani od: 1) H, 2) (C=0)aObCrC6alkil, 3) (C=0)aObaril, 4) (C=0)aObC2-C6alkenil, 5) (C=0)aO„C2-C6alkinil, 6) C02H, 7) halo, 8) OH, 9) Obd-C3 perfluoroalkil, 10) (C=0)aNR<7>R<8>, 11) CN, 12) (C=0)aObC3-C6cikloalkil, i 13) (C=0)aObheterociklil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od R<6>; R4 je izabran od: 1) (C=0)aObC,-C6 alkil, 2) (C=0)aObaril, 3) (C=0)aObC2-C6alkenil, 4) (C=0)aObC2-C6alkinil, 5) C02H, 6) halo, 7) OH, 8) ObCi-C3perfluoroalkil, 9) (C=0)aNR<7>R<8>, 10) CN, 11) (C=0)aObC3-C6cikloalkil, i 12) (C=0)aObheterociklil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, cikloalkil i heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od R<6>; R<6>je: 1) (C^Obd-Ce alkil, 2) (C=0)aObaril, 3) C2-C6 alkenil, 4) C2-C6alkinil, 5) (C=0)aObheterociklil, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) ObCi-C3perfluoroalkil, 11) Oa(C=0)bNR7Rg, 12) okso, 13) CHO, 14) (N=0)R7R8, ili 15) (O0)a0bC3-C6cikloalkil, navedeni alkil, aril, alkenil, alkinil, heterociklil i cikloalkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od R<6a>; R6a je izabran od: 1) (C=0)rOs(Ci-C6)alkil, gde su r i s nezavisno 0 ili 1, 2) 0[<Ci-C3)perfluoroalkil, gde je r jednako 0 ili 1, 3) (C0-C6)alkilen-S(O)mR<a>, gde je m jednako 0, 1 ili 2, 4) okso, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C2-C6)alkenil, 9) (C2-C6)alkinil, 10) (C3-C6)cikloalkil, 11) (C0-C6)alkilen-aril, 12) (C0-C6)alkilen-heterociklil, 13) (C0-C6)alkilen-N(Rb)2, 14) C(0)Ra, 15) (C0-C6)alkilen-CO2Ra, 16) C(0)H,i 17) (C0-C6)alkilen-CO2H, navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril i heterociklil je izborno supstituisan sa do tri supstituenta izabrana od R<b>, OH, (Ci-C6)alkoksi, halogen, C02H, CN, 0(C=0)CrC6 alkil, okso i N(R<b>)2; i R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od: 1) H, 2) (C=0)0bCi-C6alkil, 3) (C=0)ObC3-C6cikloalkil, 4) (C=0)Obaril, 5) (C=0)Obheterociklil, 6) Ci-Ce alkil, 7) aril, 8) C2-C6alkenil, 9) C2-C6alkinil, 10) heterociklil, 11) C3-C6 cikloalkil, 12) S02R<a>, i 13) (C=0)NRb2, navedeni alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkenil i alkinil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani odR6a,ili R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani tako da formiraju monocikličan ili bicikličan heterociklus sa 5-7 članova u svakom prstenu i koji izborno sadrži, pored azota, jedan ili dva dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je monocikličan ili bicikličan heterociklus izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od R<6a.>
3.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što su R<2>, R<3>i R<5>jednaki H.
4.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je t jednako 1, s je 1 i R<1>jeH.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je R<4>izabrano od: 1) OCi-C6alkilenNR7R8, 2) (C=0)aCo-C6alkilen-Q, gde je Q jednako H, OH, C02H ili OC]-C6alkil, 3) OCo-Cćalkilen-heterociklil, izborno supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana od R<6a>, 4) C0-C6 alkilenNR7R8, 5) (C=0)NR<7>R<8>, i 6) OCrC3alkilen-(C=0)NR<7>R<8>.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano od sledećih: 3- {5-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoksi]-1 H-indol-2-il }-l H-hinolin-2-on; 3-(5- {2-[(2-metoksietil)amino]etoksi} -1 H-indol-2-il)-2(l H)-hinolinon; 3-[5-(2-{(2-metoksietil)[(2-metoksi-5-pirimidinil)metil]amino}etoksi)-lH-indoi-2-il]-2(lH)-hinolinon; 3-(5 - {[(2S,4R)-4-metoksipirolidinil]metoksi} -1 H-indol-2-il)-2( 1 H)-hinolinon; 3-[5-({(2S,4R)-4-metoksi-l-[(2-metil-5-pirimidinil)metil]pirolidinil}metoksi)-lH-indol-2-il]-2( 1 H)-hinolinon; etil estar l-(2-{[2-(2-okso-l,2-dihidro-3-hinolinil)-lH-indol-5-il]oksi}etil)-4-piperidin-karbonske kiseline; 1 -(2- {[2-(2-okso-1,2-dihidro-3 -hinolinil)-1 H-indol-5-il]oksi} etil)-4-piperidinkarbonska kiselina; 3-[(2S,4R)-4-metoksi-2-( {[2-(2-okso-l ,2-dihidro-3-hinolinil)-l H-indol-5-il]oksi} metil)pirolidinil]propanoična kiselina; 3-[5-(4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-2-il]-lH-hinolin-2-on; 3-[5-(4-metansulfonil-1 -oksi-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]-1 H-hinolin-2-on; 3-[5-(4-acetil-piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-2-il]-lH-hinolin-2-on; A^-Ciklopropil-N-[2-(2-okso-l,2-dihidro-hinolin-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-metansulfonamid; 3-[5-(l -piperazinilkarbonil)-1 H-indol-2-il)-2( 1 H)-hinolinon; 3 - { 5- [(4-metil-1 -piperazinil)karbonil)-1 H-indol-2-il} -2( 1 H)-hinolinon; 1 - {[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]karbonil} -4-piperidinaminijum trifluoroacetat; 1 -({[2-(2-okso-1,2-dihidro-3 -hinolinil)-1 H-indol-5-il]oksi} acetil)piperazin-4-ijum trifluoroacetat; 3 - { 5- [2-( 1,1 -dioksido-4-tiomorfolinil)-2-oksoetoksi]-1 H-indol-2-il} -2( 1 H)-hinolinon; N- {[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol- 5-il]metil} -4-piperidin karboksamiđ; 3-{5-[l-(4-morfolinil)etil]-lH-indol-2-il}-2(lH)-hinolinon; 3-{5-[l-(l-pirolidinil)etil]-lH-indol-2-il}-2(lH)-hinolinon; 3- {5-[l -(4-acetil-1 -piperazinil)etil]- lH-indol-2-il}-2(l H)-hinolinon; 3-(5-{l-[4-(metilsulfonil)-l-piperazinil]etil}-lH-indol-2-il)-2(lH)-hinolinon; 4-arruno-N-[2-(2-okso-l,2-diWdro-3-hinolirul)-^ piperidinkarboksamid; i 4-amino-N- {[2-(2-okso-1,2-dihidro-3-hinolinil)-1 H-indol-5-il]metil} -1 - piperidinkarbokamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
7. Farmaceutska kompozicija naznačena time što se sastoji od jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
8. 3-[5-(4-Metansulfonil-piperazin-l -ilmetil)-1 H-indol-2-il]-1 H-hinolin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera.
10. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je kancer izabran od kancera mozga, genitourinarnog trakta, limfnog sistema, želu#ca, grla i pluća.
11. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je kancer izabran od histiocitnog limfoma, adenokarcinoma pluća, kancera malih ćelija pluća, kancera pankreasa, gioblastoma i karcinoma dojke.
12. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti u koju je uključena angiogeneza.
13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je bolest - očna bolest.
14. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju vaskularizacije retine.
15. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju dijabetične retinopatije.
16. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju makularne degeneracije povezane sa starenjem.
17. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju inflamatornih bolesti.
18. Primena prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što je inflamatorna bolest izabrana od reumatoidnog artritisa, psorijaze, kontaktnog dermatitisa i odloženih hipersenzitivnih reakcija.
19. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja zavisnih od tirozin kinaze.
20. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju patologija povezanih sa kostima izabranih od osteosarkoma, osteoartritisa i rahitisa.
21. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što dalje sadrži drugo jedinjenje izabrano od: 1) modulatora receptora za estrogen, 2) modulatora receptora za androgen, 3) modulatora retinoidnog receptora, 4) citotoksičnog sredstva, 5) antiproliferativnog sredstva, 6) inhibitora prenii-protein transferaze, 7) inhibitora HMG-CoA reduktaze, 8) inhibitora HIV proteaze, 9) inhibitora reverzne transkriptaze i 10) drugog inhibitora angiogeneze.
22. Kompozicija prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je drugo jedinjenje - drugi inhibitor angiogeneze izabran iz grupe koju čine inhibitor tirozin kinaze, inhibitor faktora rasta koji potiče od epiderma, inhibitor faktora rasta koji potiče od fibroblasta, inhibitor faktora rasta koji potiče od trombocita, inhibitor MMP, blokator integrina, interferon-a, interleukin-12, pentozan polisulfat, inhibitor ciklooksigenaze, karboksiamidotriazol, kombretastatin A-4, skvalamin, 6-0-hloroacetil-karbonil)-fumagilol, talidomid, angiostatin, troponin-1 i antitelo za VEGF.
23. Kompozicija prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što je drugo jedinjenje - modulator receptora za estrogen izabran od tamoksifena i raloksifena.
24. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje kancera u kombinaciji sa radijacionom terapijom.
25. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera u kombinaciji sa jedinjenjem koje je izabrano od:
1) modulatora recetora za estrogen,
2) modulatora receptora za androgen,
3) modulatora retinoidnog receptora,
4) citotoksičnog sredstva,
5) antiproliferativnog sredstva,
6) inhibitora prenii-protein transferaze,
7) inhibitora HMG-CoA reduktaze,
8) inhibitora HIV proteaze,
9) inhibitora reverzne transkriptaze, i
10) drugog inhibitora angiogeneze.
26. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje kancera u kombinaciji sa radijacionom terapijom i jedinjenjem koje je izabrano od: 1) modulatora receptora za estrogen, 2) modulatora receptora za androgen, 3) modulatora retinoidnog receptora, 4) citotoksičnog sredstva, 5) antiproliferativnog sredstva, 6) inhibitora prenii-protein transferaze, 7) inhibitora HMG-CoA reduktaze, 8) inhibitora HIV proteaze, 9) inhibitora reverzne transkriptaze, i 10) drugog inhibitora angiogeneze.
27. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i paklitaksela ili trastuzumaba, naznačena time stoje za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera.
28. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i GPIIb/IIIa antagonista, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju kancera.
29. Primena prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što je GPIIb/IIIa antagonist - tirofiban.
30. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju leka za redukciju ili prevenciju oštećenja tkiva posle cerebralnog ishemičnog događaja.
YUP-286/02A 1999-10-19 2000-10-16 Inhibitori tirozin kinaze RS50380B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16035699P 1999-10-19 1999-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU28602A YU28602A (sh) 2004-12-31
RS50380B true RS50380B (sr) 2009-11-10

Family

ID=22576544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-286/02A RS50380B (sr) 1999-10-19 2000-10-16 Inhibitori tirozin kinaze

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6306874B1 (sr)
EP (1) EP1226136B1 (sr)
JP (2) JP3822494B2 (sr)
KR (1) KR100681724B1 (sr)
CN (1) CN1213045C (sr)
AR (1) AR035626A1 (sr)
AT (1) ATE286045T1 (sr)
AU (1) AU778588B2 (sr)
BG (1) BG65585B1 (sr)
BR (1) BR0014843A (sr)
CA (1) CA2387351C (sr)
CO (1) CO5261601A1 (sr)
CZ (1) CZ20021390A3 (sr)
DE (1) DE60017179T2 (sr)
DZ (1) DZ3223A1 (sr)
EA (1) EA005812B1 (sr)
EE (1) EE05107B1 (sr)
EG (1) EG24381A (sr)
ES (1) ES2234698T3 (sr)
GE (1) GEP20053530B (sr)
HR (1) HRP20020349A2 (sr)
HU (1) HUP0203323A3 (sr)
IL (2) IL148891A0 (sr)
IS (1) IS2165B (sr)
MX (1) MXPA02003887A (sr)
MY (1) MY137656A (sr)
NO (1) NO325696B1 (sr)
NZ (1) NZ518001A (sr)
PE (1) PE20010749A1 (sr)
PL (1) PL202842B1 (sr)
PT (1) PT1226136E (sr)
RS (1) RS50380B (sr)
SA (2) SA06270148B1 (sr)
SK (1) SK286628B6 (sr)
TR (1) TR200201051T2 (sr)
TW (1) TWI239957B (sr)
UA (1) UA74560C2 (sr)
WO (1) WO2001029025A2 (sr)
ZA (1) ZA200202985B (sr)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6270747B1 (en) * 1998-08-18 2001-08-07 The University Of California In vitro and in vivo assay for agents which treat mucus hypersecretion
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
CA2387351C (en) * 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6403581B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2001258628A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
DE60115069T2 (de) * 2000-09-11 2006-08-03 Chiron Corp., Emeryville Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ATE303998T1 (de) * 2000-10-17 2005-09-15 Merck & Co Inc Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität
US20020198252A1 (en) * 2001-05-24 2002-12-26 Joseph Payack Process for the preparation of alkylamine substituted indoles
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
EP1406855A4 (en) * 2001-06-13 2006-04-19 Teva Gyogyszergyar Reszvenytar NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF RAC-BICALUTAMIDE AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
AU2002323406A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-18 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6927293B2 (en) * 2001-08-30 2005-08-09 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) * 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AP2004003058A0 (en) * 2001-12-12 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
SI1474420T1 (sl) 2002-02-01 2012-06-29 Astrazeneca Ab Spojine kinazolina
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP2005523282A (ja) * 2002-02-22 2005-08-04 ザ・ガバメント・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・ザ・デパートメント・オブ・ベテランズ・アフェアーズ 精上皮腫を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］−ベンズアミドの使用
CA2479257A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress
GB0207362D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
JP2005532280A (ja) 2002-04-03 2005-10-27 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOCHINOLINONE AND ITS USE
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
SG148864A1 (en) * 2002-11-13 2009-01-29 Chiron Corp Methods of treating cancer and related methods
AU2003284572A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoindoline derivatives
JP2006521360A (ja) * 2003-03-27 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤のための製剤
WO2004089930A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Imclone Systems Incorporated 4-fluoroquinolone derivatives and their use as kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CL2004001120A1 (es) * 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
JP2006526654A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換インドールおよび置換インドールの調製方法
EP2287326A1 (en) 2003-08-08 2011-02-23 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
US20050209247A1 (en) * 2003-11-07 2005-09-22 Chiron Corporation Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005072766A2 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 Boys Town National Research Hospital Peptides that bind to hsp90 proteins
EP1718306A2 (en) * 2004-02-20 2006-11-08 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
EP1737499A4 (en) 2004-03-09 2009-07-22 Arriva Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
MXPA06011219A (es) 2004-03-29 2007-05-08 Univ South Florida Tratamiento efectivo de tumores y cancer con triciribina y compuestos relacionados.
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20110223154A1 (en) * 2008-05-12 2011-09-15 University Of South Florida Compositions including triciribine and methods of use thereof
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20080096859A1 (en) * 2004-10-01 2008-04-24 Sullivan Kathleen A Compositions and Methods for Treating Ophthalmic Diseases
EP2301546B1 (en) 2005-01-27 2014-09-10 Novartis AG Treatment of metastasized tumors
CA2600914A1 (en) * 2005-01-28 2007-07-26 Mark E. Fraley Inhibitors of checkpoint kinases
WO2006119148A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 The Ohio State University Research Foundation Keratinocyte growth factor receptor - tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis
EP1885187B1 (en) 2005-05-13 2013-09-25 Novartis AG Methods for treating drug resistant cancer
EP2465857B1 (en) 2005-05-17 2014-06-04 Novartis AG Methods for synthesizing heterocyclic compounds
BRPI0611375A2 (pt) * 2005-05-23 2010-08-31 Novartis Ag formas cristalinas e outras de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimid azol-2-il]-1h-quinolin-2-ona
WO2007058482A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel inhibitors of protein kinase
US8658633B2 (en) * 2006-02-16 2014-02-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200812615A (en) * 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
WO2008005469A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
WO2008066755A2 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
JP2011500086A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
CA2724246C (en) * 2008-05-12 2019-11-26 University Of South Florida Anticancer combination therapy including triciribine
PH12012502374A1 (en) * 2008-06-24 2014-11-12 Hoffmann La Roche Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
DK2491385T3 (en) 2009-10-20 2017-08-28 Diatech Holdings Inc PROXIMITY-MEDIED ASSAYS FOR DETECTING ONCOGEN FUSION PROTEINS
KR100953511B1 (ko) * 2009-12-28 2010-04-21 (주)지노믹트리 건선 진단용 키트 및 칩
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2012254154B2 (en) 2011-02-17 2015-11-05 Société des Produits Nestlé S.A. Apparatus and method for isolating leukocytes and tumor cells by filtration
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
ES2675720T3 (es) 2013-01-10 2018-07-12 Pulmokine, Inc. Inhibidores de quinasa no selectivos
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CA2919790C (en) 2013-08-02 2018-06-19 Pfizer Inc. Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9925184B2 (en) 2013-10-11 2018-03-27 Pulmokine, Inc. Spray-dry formulations
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
JP2018525029A (ja) 2015-07-07 2018-09-06 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） ミオシン１８ａに対する特異性を有する抗体およびその使用
JP6791951B2 (ja) 2015-08-27 2020-11-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肺ガンを患っている患者の生存時間を予測するための方法
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
MX2018010295A (es) 2016-02-26 2019-06-06 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos.
CN116376812A (zh) 2016-05-25 2023-07-04 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
ES3041722T3 (en) 2016-07-29 2025-11-14 Inst Nat Sante Rech Med Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
SI3529262T1 (sl) 2016-10-21 2021-12-31 Inserm - Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Postopki za spodbujanje odgovora T-celic
CA3041679A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Lawrence S. ZISMAN Combination therapy for treating pulmonary hypertension
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US11389434B2 (en) 2017-05-18 2022-07-19 Inserm Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111448190B (zh) 2017-11-14 2023-09-26 百时美施贵宝公司 取代的吲哚化合物
JP7408036B2 (ja) 2017-11-24 2024-01-05 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ガンを処置するための方法及び組成物
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
BR112020011668A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de éter de indol substituído
BR112020012084A2 (pt) * 2017-12-19 2020-11-24 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituído úteis como inibidores de tlr
WO2019126082A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company 6-azaindole compounds
JP7313354B2 (ja) * 2017-12-19 2023-07-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｌｒ阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物
US11299501B2 (en) 2017-12-20 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
BR112020011984A2 (pt) 2017-12-20 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de amino indol úteis como inibidores de tlr
CA3085942A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
US20210047696A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019197683A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
CA3101694A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
MX2021003904A (es) 2018-10-05 2021-10-26 Annapurna Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor apj.
ES2963696T3 (es) 2018-10-24 2024-04-01 Bristol Myers Squibb Co Compuestos diméricos de indol sustituidos
CN112955450A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 百时美施贵宝公司 经取代的吲哚和吲唑化合物
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
JP7579798B2 (ja) 2019-03-06 2024-11-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｃｍｍｒｄの診断方法
EP3965888B1 (en) 2019-05-09 2024-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzimidazolone compounds
EP3972997A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Novel anti-cd25 antibodies
CA3140017A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Aurore HICK Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
US20220290244A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
WO2021067326A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
CN114829350B (zh) 2019-10-04 2024-05-28 百时美施贵宝公司 经取代的咔唑化合物
EP4072682A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
CA3180683A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
JP2024508633A (ja) 2021-01-29 2024-02-28 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） Ｍｓｉ癌を診断する方法
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU3071397A (en) 1996-05-20 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
CA2387351C (en) * 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
YU28602A (sh) 2004-12-31
KR100681724B1 (ko) 2007-02-28
BG106710A (en) 2003-03-31
EP1226136B1 (en) 2004-12-29
HUP0203323A3 (en) 2004-01-28
US6306874B1 (en) 2001-10-23
PL202842B1 (pl) 2009-07-31
SK286628B6 (sk) 2009-02-05
JP2003512369A (ja) 2003-04-02
AU1571001A (en) 2001-04-30
TWI239957B (en) 2005-09-21
HK1054931A1 (en) 2003-12-19
AR035626A1 (es) 2004-06-23
CA2387351C (en) 2009-09-08
NO20021820L (no) 2002-05-23
IS6326A (is) 2002-03-27
EA200200473A1 (ru) 2002-10-31
AU778588B2 (en) 2004-12-09
EE200200201A (et) 2003-06-16
HUP0203323A2 (hu) 2003-02-28
MXPA02003887A (es) 2002-09-30
PT1226136E (pt) 2005-04-29
WO2001029025A2 (en) 2001-04-26
EP1226136A2 (en) 2002-07-31
NO325696B1 (no) 2008-07-07
UA74560C2 (en) 2006-01-16
EA005812B1 (ru) 2005-06-30
IS2165B (is) 2006-11-15
HRP20020349A2 (en) 2004-02-29
PL354292A1 (en) 2003-12-29
CO5261601A1 (es) 2003-03-31
KR20020038959A (ko) 2002-05-24
DE60017179D1 (de) 2005-02-03
PE20010749A1 (es) 2001-07-16
CN1213045C (zh) 2005-08-03
ATE286045T1 (de) 2005-01-15
SK6912002A3 (en) 2003-08-05
ES2234698T3 (es) 2005-07-01
MY137656A (en) 2009-02-27
CA2387351A1 (en) 2001-04-26
NO20021820D0 (no) 2002-04-18
ZA200202985B (en) 2003-06-25
EE05107B1 (et) 2008-12-15
JP2006206609A (ja) 2006-08-10
BR0014843A (pt) 2002-06-11
SA01220048B1 (ar) 2007-01-23
EG24381A (en) 2009-04-05
IL148891A (en) 2008-12-29
NZ518001A (en) 2004-05-28
DZ3223A1 (fr) 2001-04-26
DE60017179T2 (de) 2006-01-05
WO2001029025A3 (en) 2001-11-01
GEP20053530B (en) 2005-05-25
IL148891A0 (en) 2002-09-12
CN1409708A (zh) 2003-04-09
BG65585B1 (bg) 2009-01-30
SA06270148B1 (ar) 2007-01-23
TR200201051T2 (tr) 2002-09-23
CZ20021390A3 (cs) 2002-09-11
JP3822494B2 (ja) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1226136B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6479512B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6958340B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US7109204B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040171630A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20010044451A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040192725A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP2002539126A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
US20040235826A1 (en) Tyrosine kinase ihnibitors