SA01220202B1 - مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيديه non transcriptase reverse nucleoside inhibitors - Google Patents
مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيديه non transcriptase reverse nucleoside inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220202B1 SA01220202B1 SA01220202A SA01220202A SA01220202B1 SA 01220202 B1 SA01220202 B1 SA 01220202B1 SA 01220202 A SA01220202 A SA 01220202A SA 01220202 A SA01220202 A SA 01220202A SA 01220202 B1 SA01220202 B1 SA 01220202B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydro
- methyl
- dipyrido
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 title description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 title description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 abstract description 39
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 abstract description 38
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 44
- -1 cyclopropyl Propyl Chemical group 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 27
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 26
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 18
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102220174553 rs144499089 Human genes 0.000 description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical group C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102220065641 rs786205899 Human genes 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102220086195 rs11889925 Human genes 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- UQXRQVGWVGDXMS-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC=CC=C1N UQXRQVGWVGDXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- GYXOTADLHQJPIP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CNC1=O GYXOTADLHQJPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYIAEAAQBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-cyclopropyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1NC1CC1 FYIAEAAQBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 102200040767 rs1447458978 Human genes 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNGVUNHXYHUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)pyridin-2-one Chemical compound FC(F)(F)N1C=CC=CC1=O OWNGVUNHXYHUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKLMTVFODLPDF-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-2-fluoro-5-methyl-8-(2-quinolin-4-yloxyethyl)dipyrido[2,4-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C3=CC=C(F)N=C3N(CC)C2=NC=C1CCOC1=CC=NC2=CC=CC=C12 KYKLMTVFODLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVLJGMDISWVNFV-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-prop-2-enyl-2-(trifluoromethyl)dipyrido[2,4-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(CC=C)=CN=C2N(CC)C2=NC(C(F)(F)F)=CC=C21 NVLJGMDISWVNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULKGEJDEAKINM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1N AULKGEJDEAKINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOHRWZBDKFLHN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=C=CC=C(F)[N]1 AYOHRWZBDKFLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJMLGJZQGGQAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)pyridine Chemical compound FCC1=CC=CC=N1 UJJMLGJZQGGQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJOQJQJEDRXNY-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1N JQJOQJQJEDRXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNASHXYUPVBJL-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethyl-6-fluoropyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC(F)=CC=C1N HCNASHXYUPVBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDPJFUHLCOCRG-UHFFFAOYSA-N 3-hexene Chemical group CCC=CCC ZQDPJFUHLCOCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHBZJFQSBBRGKS-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)NC1=O CHBZJFQSBBRGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- DZYXOPDNYWAKHQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(cyclopropylamino)-n-(2,6-dichloro-4-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1NC1CC1 DZYXOPDNYWAKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOQSUFRQUYSPC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-(2-chloro-6-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl QZOQSUFRQUYSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKCLEXPHFMOMA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-(6-chloro-2-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl DRKCLEXPHFMOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSAGHXNCVMYJAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-[2-(ethylamino)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCNC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl VSAGHXNCVMYJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFDHMCNKNBUTI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-[2-(ethylamino)-6-fluoropyridin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCNC1=NC(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl CHFDHMCNKNBUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGAWMWXLCMDXFM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-[2-(ethylamino)pyridin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCNC1=NC=CC=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl FGAWMWXLCMDXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPHFGKBHIZAEN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n-ethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=CC=C1N OEPHFGKBHIZAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXERJEKFMCQUFL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-ethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O TXERJEKFMCQUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- DCTRCZDLSBAIPN-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O DCTRCZDLSBAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100353517 Caenorhabditis elegans pas-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOIVLPSQLYYLI-UHFFFAOYSA-N OCCC1=CC2=C(NC3=C(N(C2=O)C)C=CC=N3)N=C1 Chemical compound OCCC1=CC2=C(NC3=C(N(C2=O)C)C=CC=N3)N=C1 SEOIVLPSQLYYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101150104269 RT gene Proteins 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006450 cyclopropyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical class O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M lithium;thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011034 membrane dialysis Methods 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- OTCASQFHKASSBH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1[N+]([O-])=O OTCASQFHKASSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBQQNCEHLMYGB-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O DDBQQNCEHLMYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLNTLACBQACFX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-fluoro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O OPLNTLACBQACFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000005551 perinatal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- NCYDRNOBBHFJHE-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;prop-1-ene Chemical group CC=C.CC(O)CO NCYDRNOBBHFJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical group 0.000 description 1
- RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N quinine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 102220162298 rs192047457 Human genes 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BHAROVLESINHSM-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 BHAROVLESINHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
اسم الاختراع: مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية -NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORSالملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة العامة I:حيث r2 يختار من الفئة التي تتكون من F ،H، Cl، ألكيل (C1-4) alkyl (Cl-4)، ألكيل حلقي (C3-4) cycloalkyl (C3-4) و CF3 ،R4 يمثل H أو Me؛ r5 يمثل Me ،H أو Et، شريطة أن كل من r4 و R5 لا يمثل Me، وإذا كان R4 يمثل Me فإن R5 لا يمثل Et؛ R11 يمثل Et، بروبيل حلقي cyclopropyl، بروبيل propyl، أيزوبروبيل isopropyl أو ايزوبيوتيل isobutyl؛ و Q يختار من الفئة التي تتكون من:وأملاحها المقبولة صيدليا pharmaceutically acceptable salts، بصفتها مثبطات inihibitors لإنزيم النسخ العكسي reverse transcriptase لفيروس نقص المناعة البشرية human immunodeficiency virus (HIV)، من النمط الشائع wild-type وسلالات طافرة mutant strains عديدة.
Description
Y
إنزيم النسخ العكسي غير لنيوكليوزيدية ida ia
NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS خلفية الاختراع pharmaceutically Wasa يتعلق الاختراع بمركبات جديدة وأملاحها المقبولة therapeutic agents استخدامهاء لوحدها أو في توليفة مع عوامل علاجية cacceptable salts human في معالجة أو الوقاية من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية os وبتراكيب صيدلية تشتمل على المركبات. immunodeficiency virus (HIV) ° acquired immune deficiency يتسبب المرض المعروف بمتلازمة التنقص المناعي المكتسب وعلى وجه (HIV) بواسطة فيروس نقص المناعة البشرية syndrome (AIDS) host بواسطة خلية عائلة HIV الخصوص السلالة المعروفة ب 11]7-1. وليتكرر في الحمض viral genome ينبغي أن تدمج معلومات المجين الفيروسي cell للخلية العائلة. غير أن deoxyribo nucleic acid (DNA) النووي الريبوزي اللاأكسجيني ٠ مما يعني أن معلوماته الجينية تكون retrovirus هو عبارة عن فيروس تقهقري HIV ومن ثم تحتاج دورة ribo nucleic acid (RNA) في شكل الحمض النووي الريبي وهي النسخة DNA في ال (RNA إلى خطوة انتساخ المجين الفيروسي (ال HIV تكرر عن DNA — الفيروسي إلى RNA ويتحقق انتساخ ال Sale العكسية للسلسلة العادية reverse (RT) طريق إنزيم يطلق عليه على نحو ملائم للغرض إنزيم النسخ العكسي Vo
-
RNA مع ال RT نسخة من HIV (se virion ويتضمن الجسيم الفيروسي transcriptase الفيروسي. ولإنزيم النسخ العكسي ثلاث وظائف إنزيمية معروفة؛ تتمثل في أنه يعمل كبوليمراز DNA يعتمد على ال RNA وكريبونكلياز ribonuclease وكبوليمراز DNA يعتمد على ال .DNA-dependent DNA polymerase DNA ° وعندما يعمل إنزيم النسخ العكسي كبوليمراز DNA يعتمد على ال RNA 436 يستنسخ نسخة DNA أحادية الجديلة من ال RNA الفيروسي. وعندما يعمل كريبونكلياز» يحطم إنزيم النسخ العككسي ال RNA الفيروسي الأصلي؛ ويطلق ال DNA الناتج الآن من ال RNA الأصلي. وأخيرآً عندما يعمل كبوليمراز DNA يعتمد على ال (DNA فإن إنزيم النسخ العكسي يصنع جديلة DNA ثانية مكملة > باستخدام جديلة ال DNA الأولى كمرصاف template وتشكّل الجديلتان DNA مزدوج الجديلة؛ يدمج في مجين الخلية العائلة بواسطة إنزيم أخر يطلق عليه إنتيجراز 46ه:0162. وستثبتّط المركبات التي تثبسّط الوظائف الإنزيمية لإنزيم النسخ العكسي ل HIV-1 تكرر 1127-1 في الخلايا المصابة. وتعتبر مثل هذه المركبات مفيدة في الوقاية من أو معالجة الإصابة ب 1117-1 في أفراد بشرية؛ كما وضتّّح عن طريق vo مفبتطات RT معروفة Jie “"-أزيدو -"-ثيميدين منقوص الأكسجين -2110-3ة-3 deoxythymidine (AZT) 7©"-ثنائي إينوزين منقوص الأكسجين 3-dideoxyinosine 2 (ddl) 707 ”-ثنائي سيتيدين منقوص الأكسجين «d4T «2'3'-dideoxycytidine (ddC) 310 نيفيرابين «Nevirapine ديلافيردين Efavirenz Ji ila) «Delavirdine وأباكافيسر cAbacavir وهكذا تعتبر العقاقير الرئيسية مستحسنة Tan للاستخدام في معالجة ال
AIDS Y. cantiviral therapy وكما هي الحالة بالنسبة لاستخدام أي علاج مضاد للفيروسات في النهاية إلى فيروس أق ل ADS في معالجة ال 87 da” fe يؤدي استخدام حساسية للعقار المعطى. وتتتج المقاومة (الحساسية المنخفضة) لهذه العقاقير عن تحدث في شدفة النسخ العكسي لجين البوليمراز. ولقد mutations طفرات ويعود سبب المقاومة لعوامل علاجية (HIV ميتزت سلالات طافرة عديدة من ve
¢ معروفة إلى طفرات في جين RT وتشمل بعض الطوافر الملاحظة بدرجة أكثر شيوعاآ من الناحية الإكلينيكية clinically الطافر 1718160 حيث حصل للتيروسين (Y) tyrosine عند الرامزة VAY codon طفرة إلى شق السيستثين cysteine (©)؛ و K103N حيث استعيض عن الليزين (K) lysine عند الموقع ٠١9 بأسباراجين ٠. (N) asparagine ° وتتضمن طوافر أخرى تظهر بزيادة التكرر خلال المعالجة بمواد مضادة للفيروسات معروفة الطوافر المفردة Y188C ¢G190A ¢VI106A و ¢P236L والطوافر المزدوجة V1081/K103N «P225H/K103N ¢Y181C/K103N و .L1001/K103N وباستمرار معالجة والوقاية من الإصابة ب HIV باستخدام مواد مضادة للفيروسات cantivirals كان من المتوقع زيادة ظهور سلالات مقاومة جديدة. ومن ثم dd حاجة > مستديمة cla © Ad جديدة ل RT بأنماط مختلفة للفعالية ضد الطوافر المختلفة. وتوصسف المركبات التي لها بنيات ثلاثية الحلقة tricyclic structures والتي Jl hh © fay fad 1117-1 في براءة الاختراع الأمريكية رقم OTIIAVY وتوصف مثبتطات أخرى لإنزيم النسخ العكسي ل 1117-1 في مرجع Hargrave ot .al. in J.
Med Chem., 34, 2231, 1991 vo وتقترح براءة الاختراع الأمريكية رقم 57054494 مركبات 8-أريل ألكيل- J =A B-arylalkyl- ألكيل غير متجانس-5؛ ١١-ثنائي gone -1176-ثنائي بيريدو ]¥ bY ١ت -ع] ¢V] ؛] ديازبين 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] diazepines ]1,4[ كمبتشطات ل 87. وتبيتن المركبات التمشيلية بأن لها بعض الفعالية ضد إنزيم النسخ العكسي ل 1117-1 من النمط الشائع wild type والطافر cmutant - 3 وعلى وجه الخصوص 71810 وطوافر مفردة أخرى مثل 010377 ولو أنها أقل فعالية. Je وجه التخصيص؛ تعتبر مركبات الاختراع الراهن AZ ad عند تشبيط الطوافر ©7181 و KI03N بالإضافة إلى مدى واسع من طوافر مفردة أخرى وطوافر مزدوجة موجودة Los ac معينة مل Y181C/K103N و P225H/K103N Yo
الكشف عن الاختراع يقلل الاختراع من الصعوبات والعيوب للتقنية السابقة بتزويد مركبات جديدة هي عبارة عن Dla Ze فعَّالة لسلالات طافرة مفردة ومزدوجة من إنزيم النسخ العكسي ل HIV-1 o وفي وجه أول يزود الاختراع مركباً بالصيغة العامة 1: I RS 0 ب R مزال 9 11 ff 1 oz :\ Rr? RY! حيث R? يختار من الفئة التي تتكون من FH 0؛ ألكيل (Cig) alkyl (Cry) ألكيل حلقي (Cs) cycloalkyl (Cs) ye و ‘CF; R? يمثل H أو ‘Me تج يمثل 11 Me أو Bt شريطة أن كل من “8 و R® لا يمثل ¢Me وإذا كان RY يمثل Me فإن YR’ يمثل ¢Et 'ل Et Me Jay حلقي ccyclopropyl بروبيل «propyl أيزوبروبيل isopropyl أو Vo أيزوبيوتيل tisobutyl © يختار من الفئة التي تتكون من:
. : cd ل A § ) 8 3 { — \,
أو الملح المقبول صيدلياآً منه.
وفي day ثان؛ يزود الاختراع Ua = fa لتكرر HIV بالصيغة العامة ]؛ أو ملح مقبول صيدلياً منه.
> وفي any ثالث؛ يزود الاختراع Ua © fia لإنزيم النسخ العكسي ل HIV بالصيغة
العامة 1 أو ملح مقبول صيدلياً Ade
وفي cad) dns يزود الاختراع طريقة لمعالجة أو الوقاية من الإصابة ب HIV تشمل إعطاء إلى مريض مقدار مقبتط ل HIV من مركب بالصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلياً منه.
x وفي dn خامسء يزود الاختراع تركيبا صيدلياً لمعالجة أو الوقاية من الإصابة
ب (HIV يشتمل على مركب بالصيغة T أو ملح مقبول صيدلياً منه ومادة حاملة مقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable carrier
وفي cul day يزود الاختراع طريقة لتحضير مركب بالصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلياً منه.
yo الوصف التفصيلي للاختراع
تعريفات
كما استخدم في هذا البيان. يعني المصطلح alkyl (Cry) aS (ؤ)" شقات ألكيل alkyl خطية أو متفرعة تحتوي على ذرة كربون carbon واحدة إلى أربع ذرات v أيزوبروبيل «propyl بروبيل cethyl إثيل emethyl ويتضمن مثيل carbon كربون tert- وثث (فث- ثالثي)-بيوتيل sec-butyl ثن (ثن- ثانوي)-بيوتيل sbutyl بيوتيل isopropyl انجأناط. (بيع)" cycloalkyl (حرح) sila JS" يعني المصطلح clad استخدم في هذا LS تحتوي على ثلاث da” ha cyclic hydrocarbon radicals شقات هيدروكربونية حلقية " وبيوتيل حلقي cyclopropyl ويتضمن بروبيل حلقي carbon إلى أربع ذرات كربون .cyclobutyl الوصف التفصيلي للتجسيدات المفضلة وفقا لتجسيم مفضل؛ تعرّف مركبات الاختراع وفقاً للصيغة 1 حيث ث8 والأفضل أن 82 يمثل © أو 11. والأكثر تفضيلاً أن HJ F يفضل أن يمثل ©؛ > .11 يمثل ©“ يفضل RY لتجسيدٍ مفضل؛ تعرف مركبات الاختراع وفقآً للصيغة 1 حيث Gd
H أن يمقل يفضل أن BR للصيغة 1 حيث Way لتجسيد بديل؛ تعرّف مركبات الاختراع Gd
Me يمثل Veo يمثل 36 أو RY لالصيغة 1 حيث Gy ويفضل أن تعرّف مركبات الاختراع
Et والأفضل أن ال يسثل isopropyl بروبيل حلقي ووفقا لتجسير مفضل؛ تعرّف مركبات الاختراع وفقآً للصيغة 1 حيث يفضل أن يختار © من الفئة التي تتكون من: / | _
NEN =n} 0 Y.
A
والأفضل أن يمفثل و:
A
No التي dal وبد 9 من ذلك تتضمن التجسيدات المفضسلة مركبات تختار من تتكون من: e 0
MN
LAD
ص N NF /
Et N*
No
Mey — (EO
N ee a” MN | N /
Et الح 3 No
MN
~ حوري تت 8 N 1 N /
Et ZN!
No ° فعّالة لإنزيم النسخ العكسي من النمط la fi وتعتبر مركبات الاختراع (Y181C المثال» إنزيمات الطفرات المفردة Jaa الشائع بالإضافة إلى تشبيط» على
«G190A 7106817 ©7188 و .02361. وتثبتط المركبات أيضاً إنزيمات الطفرات المزدوجة V1081/K103N ¢P225H/K103N ¢Y181C/K103N و .L1001/K103N وتمتلك المركبات بالصيغة T فعالية مبشّطة ضد إنزيم التسخ العكسي ل 1117-1. وعندما تعطى في JIC جرعة ملائمة. فإنها تكون مفيدة في معالجة ° ال 105م؛ والمعقد المتعل ق بال AIDS-RELATED COMPLEX (ARC) AIDS واضطرابات وشيقة الصلة مقترنة بالإصابة ب 1117-1. ومن ثم؛ يتمثل وجه أخر للاختراع في طريقة لمعالجة الإصابة ب 1117-1 تشمل إعطاء إلى (ld مصاب ب 1117-1 مقدار فعّال Ladle من مركب جديد بالصيغة 1 كما وصف أعلاه. وسواء كانت المركبات للمعالجة أو للوقاية؛ فإنه يمكن أن تستخدم المركبات أيضاً لمنع الانتقال ما قبل الولادة ل 1177-1 من الأم إلى الطفل؛ عن طريق إعطائها إلى الأم قبل الولادة. ويمكن أن تعطى المركبات بالصيغة 1 بجرعات منفردة أو مجزأة عن طريق الفم oral أو عن طريق الحقن 8:0©1م. وتتراوح الجرعة الملائمة لإعطائها عن طريق الفم لمركب بالصيغة 1 في المدى من حوالي ١,8 ملغم إلى ١ غم في اليوم. وتتراوح الجرعة المفضلة لإعطائها عن طريق الفم من مركب بالصيغة (AT المدى من حوالي ٠٠١ ملغم إلى 800 ملغم في اليوم لمريض يزن 7١ كغم. وفي التراكيب التي تعطى عن طريق الحقن؛ قد تحتوي وحدة جرعة ملائمة على ١.١ إلى pale Yoo من المركبات المذكورة؛ ويفضل أن تحتوي على ١ ملغم إلى ٠00 ملغم. إلا أنه ينبي إدراك أن الجرعة المعطاة من مريض إلى مريض تختلف وأن الجرعة لأي مريض معيتن تعتمد على قرار الطبيب الإكلينيكي الذي سيستخدم كمعايير لتشبيت Ae ja ملائمة وزن © - المريض وحالته بالإضافة إلى استجابة المريض للعقار. وعندما ينبغي إعطاء مركبات الاختراع الراهن عن طريق الفم؛ فإنها قد تعطى كأدوية في صورة مستحضرات صيدلية تحتوي على مركبات الاختراع بالاقتران مع مادة حاملة صيدلية ملائمة. ويمكن أن تكون مادة حاملة من هذا Jl عبارة عن مادة حاملة خاملة عضوية organic أو غير عضوية inorganic ملائمة yo للإعطاء عن طريق الفم. وتشمل أمشلة مواد حاملة من هذا القبيل الماء؛
١ «magnesium stearate النشا 2<:0؛ ستيارات المغنيسيوم ctale الطلق cgelatin الجيلاتين مركبات جليكول متعدد 88612016 oils الزيوت النباتية cgum arabic الصمغ العربي وما أشبه. petroleum الفازلين cpolyalkylene-glycols الألكيلين ويمكن تحضير المستحضرات الصيدلية بطريقة تقليدية ويمكن أن تكون tablets أقراص Jal أشكال الجرعات تامة الصنع أشكال جرعة صلبة؛ على سبيل على AL وما أشبه أو أشكال جرعة capsules »ئعع:4؛ كبسولات dt da حبوب وما emulsions مستحلبات 50-105 Gls” laa سبيل المثال محاليل كدمتثاه» أشسبه. وقد تعرض المستحضرات الصيدلية إلى عمليات صيدلية تقليدية مثل التعقيم. مثشل مواد adjauvants وكذلك قد تحتوي المستحضرات الصيدلية على مواد مساعدة مواد cemulsifiers مواد مستحلبة ¢stabilisers مواد مثقبتة (preservatives حافظة Ve محاليسل منظمة wetting agents عوامل ترطيب flavour-improvers محسنة للنكهة وما أشبه. osmotic pressure أملاح لتغيير الضغط التتاضحي buffers لدرجة الحموضة starch وتتضمن المادة الحاملة الصلبة التي يمكن أن تستخدم على سبيل المثال النشا سليلوز دقيسق cmethyl cellulose مثيل سليلوز mannitol الماتنيتول lactose اللاكتوز فسفات الكالسيوم ثنائي esilica السليكا ctale الطلق cmicrocrystalline cellulose البلورات high molecular ع:فدتائل» وبوليمرات مرتفعة الوزن الجزيني calcium phosphate القاعدة . (polyethylene glycol جليكول متعدد الإثيلين Jia) weight polymers وللاستخدام عن طريق الحقن؛ يمكن أن يعطى مركب بالصيغة 1 في محلول pharmaceutically Wa a أو مستحلب في زيت مقبسول (5 laa مائي أو غير مائي؛ أو مزيج من سوائل؛ قد يحتوي على عوامل مضادة لنمو البكتيريا acceptable oil Ye مواد حافظسة cbacteriostatic agents عوامل مضادة للتأكسد cbacteriostatic agents أخرى لجعل solutes أو مواد مذابة buffers مواد منظمة لدرجة الحموضة _768©787©5 عوامل تعليق thickening agents المحلول متساوي التوتر مع الدم» عوامل لتغليظ القوام pharmaceutically acceptable additives أو مواد مضافة مقبولة صيدلياً suspending agents أخرى. وتتضمن مواد مضافة من هذا النوع؛ على سبيل المثال؛ محاليل منظلمة من Yo
١ جليكول cethanol إيشانول acetate والأسيتات citrate السترات ctartrate الطرطرات مواد مشكِّلة 00176071٠ glycol جليكول متعدد إثيلين propylene glycol بروبيلين (مثل ثنائي كبريتيت antioxidants ؛ مواد مضادة للتأكسد (EDTA لمتراكبات (مثل وحمض sodium metabisulfite ؛ ميتا ثنائي كبريتيت الصوديوم (sodium bisulfite الصوديوم بوليمرات مرتفعة الوزن الجزيئي (مثل أكاسيد متعدد إثيلين «(ascorbic acid أسكوربيك ٠ لمركبات إنهيدريد polyethylene سائلة) لضبط اللزوجة ومشتقات متعدد إثيلين polyethylene
Jia وقد تضاف مواد حافظطة أيضاً حسب الاقتضاءء .80:0101 anhydrides السوربيتول propyl أو البروبيل methyl paraben عنهحد» بارابين المثيل acid حمض بنزويك quaternary ومركبات أمونيوم رباعي benzalkonium chloride «عطة<م» كلوريد بنزالكونيوم أخرى. ammonium ٠١ وقد تعطى مركبات هذا الاختراع أيضاً في صورة محاليل لإعطائها عن طريق الأنف وقد تحتوي بالإضافة إلى مركب هذا الاختراع على مواد منظمة لدرجة الحموضة microbial مواد واقية من المكروبات ctonicity adjusters ملائمة.؛ مواد لضبط التوترية viscosity- وعوامل لزيادة اللزوجة antioxidants مواد مضادة للتأكسد cpreservatives العوامل المستخدمة لزيادة AL Ad Jang «site vehicle في سواغ increasing agents Vo بيروليدون «cellulose مشتقات السليلوز polyvinyl alcohol اللزوجة كحول متعدد الفينيل glycerin أو الجليسرين polysorbates متعددات السوربات ¢polyvinylpyrrolidone متعدد الفينيل <benzalkonium chloride وقد تتضمن المواد الواقية من المكروبات كلوريد بنزالكونيوم phenyl أو كحول فنيل إثيل chlorobutanol ثيمروسال 1مدوهعصنط»؛ كلورو -بيوتانول .ethyl alcohol وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إعطاء المركبات التي يزودها الاختراع بواسطة .suppository تحميلة ويمكن صنع مركبات الاختراع باستخدام مهارات الكيميائي في تخليق المركبات .6 إلى ١ في المخططات من bia العضوية. ويبيتّن مخطط تفاعل
VY
١ المخطط Me J rR? تحضير مركبات وسيطة حيث
Me Ne 6 0
RING م < : \, AcOH Br RN > 2 / 3 :1ه / 2 | زايلين | Foo # == aN أو = وخ 2 a” UNTO of NE a N N C7 ONTO تي أي ١ fo أ ¢NaHMDS Me NH, he 8 : re Ie rn
MeQ | 1 و 3
HN كير NTT عي J A" “enc NZ حي حصي لغ MeO /
TFA —
NaNO, -١
Me © عم - بيريلين جح الاي Cry N i الج
VY
Y المخطط Me تحضير مركبات وسيطة حيث ع يمثل ضغط جوري) ig,
NO; جااسببرت NO; Fo NH x أو تولوين 8 x HCl. AcOH IX ل x اال د وير كير صنو 0
Br & Yo MeCN« 5 XY
SP a N 0 0 8 #لي< > لاسر[ THF/NsHMDS سبل / إ / م5٠ mum AH 2 N' سح Rr? N N Ct N=
R 1 N Nan 11 ie / دام «DMF e, 0
M 0:
LX TO
2 Nl N pe a N
Ry
IM Klunder et al; ويماثشل سياق المخطط ؟ ذلك السياق الموصوف في المرجع
C.L. Cywin et al.; J Med. Chem. 1998, 41,2972- والمرجع 01.1168. Chem. 1998, 41, 2960-71 ° .84 ye المخطط ؟ (Ci) alkyl (Cr) تحضير مركبات وسيطة حيث © يمقل أأكيل 0 8 0
NH,
BD 0 Nr nace, N\A
He” WN Na ¥ = MeCN A © 1 نو Cl N HC N Cl N=
Rr NH,
THF
LA
H.C 0
NP NaHMDS - 1 \ or مل _ = Ny~Br | THF / تقب 2 / ery HCN =
HC’ N N N= Mel-v Tov 0 م 8
R" ا ye ¢ المخطط CF, Ja R? Cua day تحضير مركبات -١ 0 NO; 0 NH, _ OAc > 0 HO
J تيار معاد لمدة ¥ ساعات PP io rmbt يني | CF; + ON NH, de 4 تركيزة 80-7 FC N OH 8م طوال الليل؛ عند درجة
EO NH,» حرارة الغرفة a £+<DMF<NaH -١ ~ NO THz (CF3S02),NPh -٠ Hy. Pd(OH), درجة حرارة الغرفة (BINH, -¥ | MeOH Zz cad all ص 2 درج حرارة | BC N NH mr أ 0 0 Br H
Cl x x \\__-B: DMF. NaH و ٍ / CTA عند Cl N - Zz ah
NaHCO; F3C N NH Cl NT
MeCN 0
AN \
Br ار FC N J حصي
At © المخطط إضافة نواة الكينولين
R* إن 0 ¥ x 7 > FN ونم > 8 إ 1 AN Br اا ١ 07 م( / NN x N 1 _ a ١ DMF R? N' N ١ N | N ! " R! 1 حملا م 03-1 ل CHLCl MeOH 7م 5 a VA- (NaBH, -¥ كي ا OH \ ~~ 2 ©“ ] > 3 - / 8 7 7 8 N N = a " J DIAB من DEAD [ OH du ave THFPPH; تج NI N _— —==N | N
R! 1 mCPBA م Yo 1102
R' RS 0 \
A N
> محل ل ينا N N = ١ بن د No
VV
1 المخطط Me يمثل RY طريقة بديلة لصنع مركبات حيث ve : " . « NH, 8: ym hn
Gi Nal Cl” N oa” ٍ Nig ci a =
R%NHq
A slid 5
Me 8 0 | Me , ° fod ا مور 5 J نانب ا INT SINT y= “ال بصي NA إن Rt © ١ 0 بن Ln ذكر مسبقآ؛ تثبتّط المركبات التي يزودها الاختراع الفعالية الإنزيمية LS واعتماداً على اختبار هذه المركبات » كما وصف أدنام Hvar لإنزيم النسخ العكسي ل 0 لإنزيم RNA المعتمد على ال DNA من المعروف أنها تثبتّط فعالية بوليمراز ال النسخ العكسي ل 1117-1. ومن المعروف (البيانات غير مبيتنة) أنها تبط أيضاً .117-1 لإنزيم النسخ العكسي ل DNA المعتمد على ال DNA فعالية بوليمراز ال يمكن old} الموصوفة Reverse Transcriptase (RT) وباستخدام معايرة إنزيم النسخ العكسي المعتمد على الل DNA فعالية بوليمر از ال day اختبار المركبات لتحديد قدرتها على ١ لإنزيم النسخ العكسي ل 217-1. وكذلك اختبرت مركبات خاصة معينة موصوفة RNA
Lie في الأمثلة الموضحة أدناه. وتبيّتن نتائج هذا الاختبار في الجدول ؟ كتركيز وفي الجدول ؟ كتركيز فال في نصف (nM (نانو جزيئي (ICs) لنصف العينات العينات (26,0) (نانو جزيئي).
ا الأمثلة يوضح الاختراع الراهن بتفصيل أكبر عن طريق ALAN غير المحددة التالية. وأجريت كل التفاعلات في جو من النتروجين nitrogen أو الأرغون صوعتة. وتبيتّتن درجات الحرارة بوحدة الدرجة المئوية (م). وتعبّر النسب المئوية أو النسب ° للمحلول عن علاقة حجم إلى حجم؛ إلا إذا ذكر خلاف ذلك. وتتضمن الاختصارات أو الرموز المستخدمة في هذا البيان ما يلي: DEAD : أزو ثتائي كربوكسيلات (A إثيل azodicarboxylate الإطاعتة؛ DIAD : أزو Al كربوكسيلات ثنائي أيزوبروبيل ¢diisopropyl azodicarboxylate DIEA : ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ¢diisopropylethylamine DMAP ٠ : 4-(ثنائي مثيل (sue بيريدين ¢4-(dimethylamino)pyridine DMSO : كبريتوكسيد ثتنائي ميل ¢dimethylsulfoxide DMF : ثائي مثيل فورماميد ¢dimethylformamide 5 : المطيافية الكتلية برش الإلكترونات telectron spray mass spectrometry Et : إثيل tethyl EtOAc Vo : أسيتات tethyl acetate JY) 0 : ثائي إثيل أثين ¢diethyl ether HPLC : الاستشراب بسائل عالي الأداء thigh performance liquid chromatography iPr : أيزوبروبيل 1500701؟ Me : مثيل ‘methyl MeOH Y : ميثانول ¢methanol tacetonitrile Ji — gid : MeCN NBS : 11 -برومو سكسينيميد ¢N-bromosuccinimide Ph : فثيل ¢phenyl ‘tris-borate-EDTA EDTA-C ys SN: TBE
قا 7 : رباعي فلوروبورات HY )=Y 530 تريازوليل-1)-77059-رباعي مثيل يورونيبيبوم 2-(1H-benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium ¢tetrafluoroborate TFA : حمض ثلاثي فلورو أسيتات trifluoroacetic acid THF ° : رباعي هيدروفور ان ttetrahydrofuran :MS (ES) المطيافية الكتلية برش الإلكترونات ¢electrospray mass spectrometry MS (FAB) أو :FAB/MS المطيافية الكتلية بقصف ذري سريع fast atom bombardment mass {spectrometry 5 : المطيافية الكتلية بالتفريق العالي thigh resolution mass spectrometry PFU Ve : وحدات تشكيل لويحات ¢tplaque forming units DEPC : بيروكربونات ثنائي إقيل tdiethyl pyrocarbonate AB: DIT ثشيوثرييتول tdithiothreitol EDTA : رباعي أسيتات إثيلين ثنائي أمين tethylenediaminetetraacetate UMP :© '-أحادي فسفات يوريدين ¢uridine 5'-monophosphate UTP Vo : ©-ثلاثي فسفات يوريدين turidine S"triphosphate MES : حمض Y -(1<7-مورفولينو) إيثان كبريتونيك ¢2-(n-morpholino)ethanesulfonic acid SDS-PAGE : الرحلان الكهربائي بهلام متعدد أكريلاميد كبريتات دوديسيل الصوديوم ¢sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis MWCO : قيمة القطع للوزن الجزيئي ¢molecular weight cut-off © > ثنائي-ثلاثي بروبان Propane 015-و5: (SOB) SUEY) (هيدروكسي مثيل)-مثيل أمينو) بروبان ¢1,3-Bis {tris(hydroxymethyl)-methylamino} propane GSH : غلوتاثيون glutathione مختزل؛ 06 : ع- أكتيل-بيتا-1-غلوكوزيد .n-Octyl-B-D-glucoside
طرق التخليق توضح الأمثلة التالية طرق تحضير مركبات الاختراع. المثال I (القيد (YE الجدول )١ ١٠ > ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-5-مثيل-8-[3-(4 (nS slid sa إثيل)-117- ثنائي بيريدو OT ]-'7'7 :0-7 oF] 4] ديازبينون (6) 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-8- {2-(4-quinolinytoxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2' 3'¢][1 4] diazepin-6-one (I “-(إثيل m= (sid بيريدين 2-(ethylamino)-3-nitropyridine ٠١ أضيف إلى محلول من )0 غم YY) ملي مول) من 88 - ؟-نترو بيريدين -2 (ethylamino)-3-nitropyridine في مل من THF محلول تركيزه 7 جزيئي من 6؟ مل YY) ملي مول) من إثيل أمين ethylamine وقلّب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وصب مزيج التفاعل في 5 مل تقريباً من الماء ورشّحت المادة الصلبة وجفّفت تحت ضغط مخفض فنتج © غم من المركب المسمى في العنوان. Vo ب '-أمينو - “-(إثيل أمينو) بيريدين 3-amino-2-(ethylamino)pyridine ca “8 محلول من OF غم من 7-(إثيل أمينو-7-نترو بيريدين 2-(ethylamino)-3- nitropyridine في ٠ مل من MeOH طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني بلغ واحد ضغط جوي بوجود ٠١.4 غم من .0/0001 بنسبة JY وأزيل الحفاز بالترشيح خلال تراب دياتومي diatomaceous earth وركسّز الراشقح © تحت ضغط مخفض فنتج FA غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أسود (معدل الإنتاج الكلي في الخطوتين () و (ب) بلغ (IAN —( "-كلورو -+<-([7-(إثيل أمينو)-؟-بيريدينيل)-0-برومو - آ؟-بيريدين كربوكساميد 2-chloro-N- {2-(ethylamino)-3-pyridinyl}-5-bromo-3 -pyridinecarboxamide
ملي مول) من 7-أمينو-7-(إثيل أمينو) YYY) إلى محلول مبرد من 0,6 غم 1143 ) أضيف 7 غم MeCN مل من ٠ في 3-Amino-2-(ethylamino)pyridine بيريدين ملي مول) TTY) مكافئ ١ صلب. وبعد © دقائق؛ أضيف NaHCO; ملي مول) من 5-bromo-2-chloro-3- من كلوريد *-برومو-؟-كلورو-7-بيريدين كربونيل خام (محضستّر من حمض *-برومو - "-هيدروكسي-؟- pyridinecarbonyl chloride e aay LS] SOC, و 5-bromo-2-hydroxy-3-pyridinecarboxylic acid بيريدين كربوكسيليك (والذي ذكر في هذا T. W. Gero et al. in Synth. Commiun, 1989, 19, 553-559 في المرجع البيان للإحالة إليه كمرجع) ولكن بحذف خطوة المعالجة المائية]. وبعد ساعتين؛ لتر من ثلج/11,0 ورشّحت المادة السصلبة الناتجة ١# صب مزيج التفاعل فوق وشطفت باستخدام 11,0 ثم باستخدام هكسان عده«. وبعد التجفيف تحت ضغط مخفشض Ve حصل على 06,9 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة (J) طوال (778 صلبة لونها أسود (معدل الإنتاج ] كت bY ىت sam -117-ثتائي ليثإ-١ Y= هيدرو يئانث-١١ 0 gag A (2 (c 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2,3"- (1) ديازبيون [¢ V1] e][1,4]diazepin-6-one Vo أمينو)- dH) YIN SY إلى محلول من 06,3 غم )10,8 ملي مول) من 2-chloro-N-{2-(ethylamino)-3- "-بيريدينيل)ة-ك0-برومو-؟-بيريدين كربوكتساميد a0 ٠ Ac pyridine مل من بيريدين YA في pyridinyl}-5-bromo-3-pyridinecarboxamide
NaHMDS مل )¥00 ملي مول) من YOO جزيئي من ١ قطرة قطرة أضيف محلول تركيزه في 1117. وبعد (sodium hexamethyldisilazide (سداسي مثيل ثنائي سيلازيد الصوديوم 7 دقائق»؛ ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم صب فوق ؟ لتر من ٠ ماء مشلج. ورشتّحت المادة الصلبة الناتجة؛ وشطفت بالماء ثم باستخدام الهكسان غم من المركب YN وجفتشفت المادة الصلبة تحت ضغط مخفتتّض فنتج .hexane المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أخضر غامق (معدل الإنتاج . ( Yo Yo
YY
OF] بيريدو يئانث-117-ليثم-5-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ 0m sag, mA ه) 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- (1) ديازبينسون ]4 ON] [e=' TY b= dipyrido [3,2-b:2',3"-e][1,4]diazepin-6-one - هيدرو يئانث-١١ 0 gag mA ملي مول) من VV0) غم YY إلى محلول من 8-bromo-5,11- (7) O—w iba ]4 eV] 7-ط: 7اء”اتع] oF] -إثيل-116-ثنائي بيريدو ١١ °
DMF مل من YA. فسي dihydro-11-ethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢] [1,4]diazepin-6-one دقيقة. ١ م لمدة #٠ وسخّن المزيج إلى NaH ملي مول) من VTA) غم Y,0 أضيف (Use مل (770 ملي ١,7 وبرد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وعولج باستخدام ساعة؛ صب مزيج التفاعل فوق ماء مثلج. ورشّحت المادة ١,*© وبعد Mel من فنتج بعد التجفيف 7,4 غم من المركب hexane الصلبة؛ وغسلت بالماء ثم بهكسان ٠١ (789 (معدل الإنتاج Bale المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها رمادي
FT هيدرو -١١-إثيل-*-مثيل-<8-(7-بروبينيل)-116-ثنائي بيريدو يئانث-١١ co و) 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-(2-propenyl)-6H- (1) ديازبينون ]4 V] 7حم: آنا ت] dipyrido[3,2-b:2',3'-e][ 1,4]diazepin-6-one allyltributyltin أضيف لا مل ) ف ملي مول) من ثلاثي بيوتيل قصدير أليل Vo من JB غم )01,£ ملي مول) من ,(200:2 إلى محلول منزوع منه الغاز (محلول ٠ يئاتث-١١ ملي مول) من *8-برومو-*؛ Ver) غم ٠080 دقيقة) من YY لمدة N, ديازبينون [EO] '-م] 707 6m oF] بيريدو يئانث-117-ليثم-ه-ليثإ-١١-ورديه 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin- (1) عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند 0٠م لمدة DMF عل0ه6 في £0 مل من Y. iy patie تحت ضغط 37 SH ساعة ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة 5 (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان flash chromatography الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج 4 غم من المركب المسمى (Y:V بنسبة تراوحت من 7:8 إلى EtOAC hexane .)184 في العنوان (معدل الإنتاج yy إثيل)-*-مثيل-116-ثتنائي Som Y) mA Ym هيدرو SEY) ز) ©؛ 5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2- (1) ديازبينون ]4 OV] [e=' FY b=Y بيبريدو [؛ hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][ 1,4]diazepin-6-one على شكل ozonised oxygen تدفق تيار من أكسجين مشبتع بالأوزون م فقاقيع خلال محلول بارد درجة حرارته -8/لام من 77,14 غم (15,4 ملي مول) من
YF] هيدرو -١١-إثيل-ك-مثيل-8-(7-بروبينيل)-117-ثنائي بيريدو SUEY) 5 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-(2-propenyl)-6H- (1) ديازبينون ]4 NV] ]-' 7"
MeOH مل من ١٠95١ و CHCl, مل من ٠ في dipyrido[3,2-b:2',3"¢][1,4]diazepin-6-one على شكل فقاقيع خلال المحلول لمدة 10 دقيقة Ny لمدة 7,58 ساعة. وبعد ذلك تدفق تيار من صلب إلى المحلول. وترك مزيج NaBH, ملي مول) من PY) ثم أضيف 6,99 غم 111,0 مل من ٠7٠١ التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعة واحدة؛ أضيف مشبّع مائي وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأزيلت المذيبات
CHCl مل من 0٠0 مل من الماء و ٠٠0 العضوية تحت ضغط مخفتض. وأضيف الركاز. وفصلت الأطوار واستخلصت الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام 0868 مل من
GSH ورشّحت MgSO, وجفّفت الطبقات العضوية بعد مزجها فوق (CHC, vo تحت ضغط مخفّض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من غم من المركب المسمى في العنوان في صورة ١6,١ فنتج )٠:4 بنسبة 0101,:80+ (IVY مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج ح) ©؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-* -مثيل-8-(7-(4 -كينولينيل_وكسي) إثيل)-117- 5,11-dihydro-11-ethyl-S-methyl- (1) ديازبينون ]4 OV] [e='¥Y :b=Y ثنائي بيريدو [؛ " 8-{2-(4-quinolinyloxy) ethyl} -6H-dipydo[3,2b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one diethyl ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل AY, 0) مل ١7,8 أضيف -١١ 0 غم )08,0 ملي مول) من ١6١ قطرة قطرة إلى محلول من azodicarboxylate :0-7 [ بيريدو JUHA temo (J يسكورديه-7(-8-ليثإ-١١-ورديه ثنائي 5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H- (1) ديازبيتون ]4 1] ]-' Yo ve ملي مول)من ؛- 8٠.0( غم ١1,6 و dipyrido[3,2-b:2",3'-e][1,4]diazepin-6-one
PsP ملي مول) من 8٠.0( غم 7٠,7 و 4-hydroxyquinoline هيدروكسي كينولين عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة THF مل من 7٠٠ لمدة ساعة واحدة ثم ركّز تحت ضغط مخفّّتض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف غم من المركب ١1/,7 بنسبة 0:90( فنتج MeOH EtOAc (بالفصل باستخدام مزيج من ٠ (ESI) MS :)797/7 المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج ك/ش تعني الكتلة/شحنة الجزيء. Cua كا/ش 7 0001(7؛ 1] المثال )١ الجدول oY (القيد -كينولينيل وكسي) 4(-7[-4-ليثم-د-ليثإ-١ ١- هيدرو JE) 7-كلورو-ة؛ )6( ديازبينون ]4 A] ]6- 707 mY oF] إثيل117-4-ثنائي بيريدو 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2- b:2',3'-¢][1,4] diazepin-6-one 6-chloro-2-(ethylamino)-3-nitropyridine بيريدين mV = ( sind 7-كلورو - 7-(إثيل { مل من Yoo مول) من :2011 في VY) أضيف محلول مبرد بشلج من 49,8 غم Vo غم )07 مول) من ٠٠٠١ دقيقة إلى محلول مبرّد بشلج من ١١ خلال toluene تولوين مل من تولوين YYO في 2,6-dichloro-3-nitropyridine كلورو-؟-نترو بيريدين SET oY عدعداه. وقلتب المزيج عند درجة الصفر المئوي لمدة £0 دقيقة. وأضيف 900 مل من الماء و 806 مل من 350/86 وفصلت الأطوار. وغسلت الطبقة العضوية على التعاق ب مل من الماء و١٠٠7 مل من ماء أجاج وجفّفت فوق ,14880 ورشّحت ٠٠ باستخدام > © فنتج MeOH وركّزت تحت ضغط مخفّتض. وأعيدت بلورة المادة الصلبة المتبقبة من غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة إبرية لونها أصفر (معدل 7 (7A الإنتاج 3-amino-6-chloro-2-( بيريدين (ial (إثيل -7- gy IST yyy ب ethylamino)pyridine Yo
Yo أضيف محلول من 615,7 غم (7,77 (Use من SnCLH,0 في 5٠٠ مل من HCl تركيزه ١١ عياري بسرعة إلى محلول من ١5,5 غم (Use AE) من = كلورو - 7-(إثيل أمينو)-7-نترو بيريدين 6-chloro-2-(ethylamino)-3-nitropyridine في ١ لتر من ACOH عند درجة حرارة الغرفة. وبعد (ABB Ye برد المزيج إلى الصفر ٠ المئوي وأضيف YOO مل من الماء. ومن ثم أضيف Yio غم من 108011 في صورة صلبة بأجزاء صغيرة. ورشّح المعلسّق الناتج لإزالة أملاح القصدير tin وخفّف الراشح باستخدام 8,؟ لتر من celal وجعل المحلول قاعدياً عن طريق إضافة NaOH مائي تركيزه ٠١ عياري ثم استخلص ثلاث مرات باستخدام ١,١7 لتر من EtOAc في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها باستخدام ١ لتر من ماء أجاج Goda Tag MgSO, Ve ورشّحت وركتزت تحت ضغط pa Tse ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان EtOActhexane بنسبة 7:7) فنتج 49,9 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أسمر (معدل الإنتاج (MH) ١١ ١1 كاش (EST) MS :)/7 أمينو)-7-كلورو-"-بيريدينيل)-؟-بيريدين J) N *-برومو-؟-كلورو (a 5-bromo-2-chloro-N-{2-(ethylamino)-6-chloro-3-pyridinyl}-3 كربوك__ساميد Vo pyridinecarboxamide من كلوريد ©-برومو-7-كلورو-؟- (Use ملي AY) غم ١ أضيف محلول من
MeCN مل من ٠٠١ في 5-bromo-2-chloro-3-pyridinecarbonyl chloride بيريدين كربونيل ملي مول) من *-أمينو-7-كلورو-؟- Ase) غم VU بواسطة قنسّية إلى محلول من
MeCN في 1880 مل من 3-amino-6-chloro-2-(ethylamino) pyridine (ثيل أمينو) بيريدين | © صلب عند درجة حرارة الغرفة. NaHCO; غم )119 ملي مول) من VE, يحتوي على مل من الماء Yoo المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأضيف (a Tl دقائق. ورشّح المعلّق الناتج. وغسلت المادة الصلبة ٠١ وقلتب المزيج لمدة pyridine وركّزت ثلاث مرات في محلول من بيريدين ERO مل من 9٠ باستخدام
باستخدام 860 مل في كل مرة فنتج 78,4 غم من المركب المسمى في العخوان (معدل
(ve الإنتاج
د) “-برومو-7-كلورو-5؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-116-ثنائي بيريدو bY oF]
8-bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-6H-dipyrido[3, (1) ديازبينون ]4 OV] ]- 2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one °
أضيف محلول تركيزه ١ جزيئي من 167,5 مل Y1V,0) ملي مول) من NaHMDS
في THF ببطء إلى محلول من YALE غم ١7,8( ملي مول) من 8-برومو-7-كلورو-<-
(7-(إثيل أمينو)-7-كلورو-7-بيريدينيل)-7-بيريدين كربوكساميد 5-bromo-2-chloro-N-
{2-(ethylamino)-6-choro-3-pyridinyl}-3-pyridinecarboxamide في 7 مل من بيريدين pyridine ٠ مسخّن إلى #٠ م. وقلتب مزيج التفاعل عند ٠م ١,5 sad ساعة. وصب
المزيج في مزيج من ماء وثلج حجمه ١ لتر وبعد ساعة واحدة رشتح لمطلشق
الناتج. وغسلت المادة الصلبة بالماء Cd dag تحت ضغط ya © dda فنتج 77,4 غم من
المركب المسمي في العنوان (معدل الإنتاج )7.4(
ه) +-برومو-7-كلورو-5؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-ه-مثيل-116-ثنائي بيريدو Vo ]¥( أحط: اا 'ت] ON] 4] ديازبينون )1( 8-bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-
methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"¢][ 1,4]diazepin-6-one
أضيف 3,47 غم AY) ملي مول في صورة مشتت زيتي تركيزه (V0 من NaH
صلب خلال Fe دقيقة إلى محلول من 77,4 غم TUT) ملي مول) من 8-برومو-7-كلورو-
co ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-1176-ثنائي بيريدو [EO] ]6-7 677 bY oF] ديازبينون 8-bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢] [1,4]diazepin-6-one (0 ) iE
في 77١ مل من DMF عند ٠١ م. وقلتب المزيج عند ١٠م لمدة ساعة واحدة؛ ثم
ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. وصب المزيج في ١ لتر من الماء dos
المعلسّق الناتج. وغسلت المادة الصلبة على التعاقب ela وهكسان hexane ثم جفشفت
Can ضغط مخفّض فنتج ٠,٠ غم من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج (rat Yo
TV
يئانث-1776-)لينيبورب-7(-8-ليثم-*-ليثإ-١١- هيدرو يئاث-١١ co 56S و) 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5- (1 ) ديازبينون ]4 ON] [e='FIY bY oF] بيريدو methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][ 1 ,4]diazepin-6-one allyltributyltin من ثلاثي بيوتيل قصدير الأليل (Use ملي TAY) مل 7٠,“ أضيف من JB غم (17, ملي مول) من ,(2000:7 إلى محلول منزوع منه الغاز (محلول 7,1١ م و يئانث-١١ ملي مول) من 48-برومو-؟"-كلورو-#؛ TY,0) غم 77,٠0 دقيقة) من 7١ لمدة Os— 3a [EO] ؟'-] 7 :طح١7 OF] بيريدو يئانث-1771-ليثم-ه-ليثإ-١١-ورديه 8-bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-e] ( 1 ) لمدة ساعتين. ad ٠ المزيج إلى sy DMF مل من 7١١ في [1,4]diazepin-6-one وركسسؤئز المزيج تحت ضغط مخفشض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل ١ غم من المركب ١,4 فنتج (VV بنسبة EtOAc thexane باستخدام مزيج من هكسان (7 © المسمى في العخوان (معدل الإنتاج =o (df يسكورديه-7(-4+-ليثإ-١١- هيدرو يئاث-١١ compe IY ز) 2-chloro-5,11- (1) ديازبينون ]4 OV] ]- 7 b=Y مثيل-111-ثنائي بيريدو [؛ dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][ 1,4]diazepin-6-one Vo إلى محلول بارد درجة حرارته ozonised oxygen أضيف أكسجين مشبّع بالأوزون -ليثإ-١١- ملي مول) من 7-كلورو-؛ ١١-ثنائي هيدرو £0,V) غم ١,4 من a VAS
Osa ؛] OT ه-مثيل-+-(7-بروبينيل)-117-ثنائي بيريدو [) 0-7: 7:77-م] 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢] ( 5 ) حتى اختفى الألكين CHCl, مل من ٠١١ و MeOH مل من ٠" عصه-6-صام1,4[0182] في ٠ على شكل فقاقيع خلال المحلول لإزالة nitrogen بشكل كامل. وتدفق النتروجين alkene صلب بأجزاء صغيرة NaBH, ملي مول) من 77,١( الفائض. وبعد ذلك أضيف 7,119 غم ©, مل Yor وترك المزيج ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعة واحدة؛ أضيف دقيقة. وأزيلت المذيبات الععضوية ٠١0 من 101,01 مشبتع مائي وقلتب المزيج لمدة مل من الماء إلى المحلول المائي. واستخلص ٠٠١ تحت ضغط مخفّتشض. وأضيف ve
YA
في كل مرة. وجفّتفؤفت الطبقات CHCL مل من ٠0١8 المحلول ثلاث مرات باستخدام ga" He العضوية بعد مزجها فوق ,14850 ورشّحت وركّزت تحت ضغط بنسبة CHCl EtOAc ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من (IVY غم من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج ٠١,4 ؛:) فنتج حج) 7-كلورو-؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-*-مثيل-4-[7-(4 -كينولينيل وكسي) ٠ 2-chloro-5,11- (1) ديازبينون ]4 ON] ]-' 7:77 :0-7 [ إثيل)117-7-ثشائي بيريدو dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2", 3"-e] [1,4] diazepin-6-one diethyl أضيف 4,77 مل (77,0 ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل -١ من (Use ملي YA 0) Ten قطرة قطرة إلى محلول من (DEAD) azodicarboxylate ٠
SEH = Jeo (dd) يسكورديه-7(-/8-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ com iS 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8-2- (1) ديازبينون ]4 OV] [e='FY 7-ط: F] بيريدو YV,+) غم Y,4Y hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢](1,4]diazepin-6-one ملي مول) YV, 4) غم V, +2 و 4-hydroxyquinoline ملي مول) من ؛ -هيدروكسي كينولين عند درجة حرارة الغرفة. وقلتّب المزيج عند درجة THF مل من 0 (APP من Vo ونقتي الركاز pa dhe حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم ركز تحت ضغط
YY بنسبة 0:90( فنتج MeOH (EtOAc بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج 217/46٠ كاش (ESI) MS :)/7٠ 117 Jul 9 )١ الجدول val) هيدرو -#-مثيل-8-(71-(؛- يئانث-١١ co ila ليبورب-١١-ورولك-" )6( ديازبينون ]4 OV] ]-'7 "7 b= [ كينولينيلوكسي) إثيل)-1776-ثنائي بيريدو 2-chloro-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)-ethyl} -611- dipyrido[3,2-b:2',3"-e][1,4]diazepin-6-one Yo
أ) 7-كلورو-؟-(بروبيل حلقي أمينو)-؟-نترو بيريدين 6-chloro-2- (cyclopropylamino)-3-nitropyridine أضيف محلول من 1,75 غم YY) ملي مول) من بروبيل حلقي أمين cyclopropylamine في ١١ مل من تولوين toluene خلال ٠١ دقائق إلى محلول مبرد cl ٠ من 7,٠ غم Veit) ملي مول) من ؛ JET كلورو -؟"-نترو بيريدين 2,6-dichloro-3- nitropyridine في ٠ مل من تولوين cr” 184 toluene المزريج عند درجة الصفر المثئوي لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأضيف ٠٠ مل من الماء إلى المزيج وفصلت الأطوار. وغسلت الطبقة العضوية باستخدام Yo مل من ماء أجاج وجفتفت فوق MgSO, ورشتحت Gy TCH تحت ضغط مخفتتشض. ونقتتي الركاز > بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان EtOAC thexane بنسبة 7:3) فنتج ٠7 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج 7859). ب) 7-كلورو-١١-بروبيل com dla ١١-ثنائي هيدرو -8/-(7-هيدروكسي إثيل)-٠#- مثيل-111-ثنائي بيريدو [؛ 7-ط: 707 '-] A] 4] ديازبينون )1( 2-chloro-11- cyclopropyl-5,11-dihydro-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-e][ 1,4] yo diazepin-6-one حضسّر المركب المسمى في العنوان من 7-كلورو-7-(بروبيل حلقي أمينو)- "-نترو بيريدين 6-chloro-2-(cyclopropylamino)-3-nitropyridine باستخدام طريقة ممائتلة لتلك الموصوفة للنظير ١١-إثيل 11-801 في المثال JI om dla ليبورب-١١-ورولك-؟ (x ١١-ثتائي هيدرو EFA eo كينولينيلوكسي) إثيل)-1176-ثنائي بيريدو A] fer" YIY bY FT 4] ديازبينون )1( -2 chloro-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2- b:2',3"-e][1,4] diazepin-6-one أضيف 85,3 ميكرولتر )108+ ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل Diethyl azodicarboxylate Yo قطرة قطرة إلى محلول من VY ملغم ) ,+ ملي مول) من -١ r. هيدرو -<*4-(7"-هيدروكسي إثيل)-*-مثيل- يئانث-١١ com Bla ليبورب-١١-ورولك 2-chloro-11 cyclopropyl- (1) ديازبينون ]4 OV] ]-'7 ١7 بيريدو [ 7-ط: AHA و 5,11-dihydro-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-one و 4-hydroxyquinoline من ؛-هيدروكسي كينولين (Jo غم (4 ,+ ملي 4 عند درجة حرارة الغرفة. THF مل من ٠,8 (PIP ملغم (54,؛ ملي مول) من ١47 ٠ ساعات ثم ركسّّز تحث ضغط Vdd alls jada nate وقللب المزيج بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من We الركاز TE مخفتض. بنسبة 0:90( ونقّيت المادة الصلبة بشكلٍ إضافي بالاستشراب بسائل MeOH:EtOAc (في عمود كومبيبرب أيه دي إس-أيه reverse phase HPLC عالي الأداء معكوس الطور أنجستروم؛ بالفصل ١٠١ ملم؛ © ميكرونء ٠١ X 5٠ أبعاده ComhiPrep ADS-AQ كيو ٠ تركيزه ه-0٠٠7 + مزيج من 178 تركيزه ١/70/ماء + 17/8 تركيزه MeCN باستخدام trifluoroacetic غم من ملح حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ١7/,7 دقيقة) فنتج YO خلال 0١ للمركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج 0 (MH)" كاش "ئرب (ESI) MS :(/VV 17 المثال Vo )١ 4؛ الجدول 2 al) هيدرو -١١-إثيل- "-فلورو -*-مثيل-8/-(7-(4 -كينولينل وكسي) يئانث-١١ eo (1) ديازبينون ]4 OT [= 7:77 :0-7 oF] إثيل)-177-ثنائي بيريدو 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl } -6H-dipyrido[3,2- b:2',3'-e]{ 1,4] diazepin-6-one Y. 2,6-difluoro-3-nitropyridine فلورو -؟-نترو بيريدين SET 7 أ) مركّز و 5560 مل من sulphuric acid مل من حمض كبريتيك ٠٠١ إلى مزيج من تركيزه 790 في حمام ثلجي (حوفظ على درجة Gl AN nitric acid حمض نتريك “TY غم (1,74 مول) من 7٠00 أضيف قطرة قطرة (a) 0-0 الحرارة الداخلية عند المزيج الناتج طوال الليل عند درجة a 185.2, 6-difluoropyridine ثنائي فلورو بيريدين ve
حرارة الغرفة. وصب المزيج ببطء في ؟ كغم من ثلج واستخلص مرتين باستخدام ؟ ١ كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها مرتين باستخدام AERO لتر من مشبتّّع NaHCO; مائي تركيزه 1,0 عياري؛ ثم باستخدام 46060 مل من NaOH لتر من مائي أو إلى أن بلغت درجة الحموضة حول 4-8. وجفّفت الطبقات العضوية فوق -١ AY) تحت ضغط مخفّشض حتى وزن ثابت GTS ورشّحت MgSO, °
VV Y وحصل على .)717-٠١ غير المتفاعل: 2,6-difluoropyridine ثنائي فلورو بيريدين غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة سائلة لونها أصفر (معدل الإنتاج (7V¢ 2-(ethylamino)-6-fluoro-3-nitropyridine ب -(إثيل أمينو)- ١7-فلورو - 7-نترو -بيريدين فلورو-”-تنترو SLIT ملي مول) من ؛ YAS) إلى محلول من 8,7؛ غم Ve عند —+£ 5 أضيف قطرة قطرة THF مل من 90٠0 في 2,6-difluoro-3-nitropyridine بيريدين وبعد THF مل من YO. في ethylamine ملي مول) من إثيل أمين OY) محلول من 75,7 غم ‘EtOAc دقيقة؛. ركسّز مزيج التفاعل تحت ضغط مخض وأذيب الركاز في ٠ وركتز. hs 14880, وغسل الطور العضوي بماء أجاج وجفتتف فوق
EtAOC ونقّيت المادة الصلبة الناتجة التي لونها أصفر بالاستشراب الخاطف (مزيج من yo غم من المركب المسمى في العنوان في EFT فنتج )/1١١ بتركيز hexane في هكسان .)787 صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج 3-amino-2-(ethylamine)-6-fluoropyridine '-أمينو - “-(إثيل أمينو)- 7-فلورو بيريدين (— أمينو)-+-فلورو-؟- JY سب محلول من ,£7 غم (170 ملي مول) من طوال الليل THF لتر من ١ في 2-(ethylamino)-6-fluoro-3-nitropyridine نترو -بيريدين > ٠ بلغ واحد ضغط جوي بوجود hydrogen عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني وأزيل الحفاز بالترشيح من خلال تراب .77٠١ بتركيز C/PA(OH), غم من 8 غم من المركسب VY دياتومي. ورك_ّز الراشح تحت ضغط مخفّض فنتج (790 المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أسود (معدل الإنتاج vy د) 7-كلورو-<-(7-(إثيل أمينو)-7-فلورو--بيريدينيل)-*-برومو-7-بيريدين 2-chloro-N-{2-(ethylamino)-6-fluoro-3pyridinyl}-5-bromo-3- كربوكتتتتتتتسامية pyridinecarboxamide ملي مول) من 7-أمينو- Yor) غم ٠٠١ درجة حرارته ؛أم من ese إلى محلول : مل من ٠٠١١ في 3-amino-2-(ethylamino)-6-fluoropyridine "-(إثيل أمينو)- ١-فلورو بيريدين 5 صلب. وبعد 10 دقيقة؛ أضيف NaHCO; أضيف 50,4 غم )100 ملي مول) من MeCN من كلوريد 5#-برومو-7-كلورو--بيريدين (Use ملي Yor) مكافئ ١ محلول من
Te وبعد MeCN مل من YOO في 5-bromo-2-chloro-3-pyridinecarbonyl chloride كربونئيل لمدة nT Bg لتر من الماء ١,١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ صب مزيج التفاعل في عند ga Teds الصلبة الناتجة وجفتفت تحت ضغط salah cas To, دقيقة. © ١ طوال الليل. فحصل على 77,7 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة م٠ (729 مادة صلبة لونها أسود (معدل الإنتاج ه) +-برومو-ه؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-1176-ثنائي بيريدو [؛ ؟- 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-6H- (1) 4؛] ديازبيل_ون V] ت] 7 :« dipyrido[3, 2-b:2',3"-e][1,4]diazcpin-6-one Vo == (aed JH) YIN= ملي مول) من 7-كلورو YI) إلى محلول من 7,8 غم 2-chloro-N-{2-(cthylamino)-6- فلورو-7-بيريدينيل]-©-برومو-؟-بيريدين كربوكساميد pyridine مل من بيريدين EVO في fluoro-3-pyridinyl}-5-bromo-3-pyridinecarboxamide مل (570 ملي مول) 5٠١0 جزيئي من ١ عند 200 أضيف قطرة قطرة محلول تركيزه دقائق؛ ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة ٠١ وبعد THF في NaHMDS من Ye لتر من ماء مثلج. ورشتّحت المادة الصلبة الناتجة؛ وشطفت ١ الغرفة؛ ثم صب فوق فنتج 50,6 غم من pa © dda بالماء ثم بالهكسان. وجفتفت المادة الصلبة تحثت ضغط (معدل الإنتاج Gale المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أخضر (774
YY
بيريدو AHH J feo 5 ysl Ym dB Ym pam يئانث-١١ 0 sag mA و) 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5- (7 ) Os—w ba ]4 ON] fe" VY bY (¥] methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one “oda SU) ملي مول) من 8-برومو-0؛ ١70,0( إلى محلول من ؛؛ غم 8- (1) [؛ 4] ديازبينون ]6- 7677 bY oF] م ١١-إثيل-7-فلورو-116-ثنائي بيريدو في bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one وسخْن المزيج إلى NaH ملي مول) من YYA) أضيف 4,78 غم DMF مل من ٠ 7 4,4 دقيقة. وبرّد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وعولج باستخدام ٠0 لمدة م٠ وبعد 1,0 ساعة؛ صب مزيج التفاعل فوق ماء مثلج. Mel من (Use مل (77© ملي تحت Cd” dag hexane الصلبة الناتجة وغسلت بالماء ثم بهكسان soll ca TG ٠١ غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة EV,Y ضغط مخفّض فنتج . 0 14 صلبة لونها رمادي داكن (معدل الإنتاج يئانث-117-)لينيبورب-7(-4-ليثم-*-ورولف-"-ليثإ-١١- ز) 60 ١١-ثنائي هيدرو 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5- (1 ) ديازبيننون ]4 11 [e='YIY ib=Y oF] بيريدو methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][ 1,4]diazepin-6-one Vo ملي مول) من ثلاثي بيوتيل قصدير الأليل V2 TLE) مل 7,٠ أضيف و 5,47 غم (7,؛ ملي مول) من ,(:200 إلى محلول منزوع منه الغاز Allyltributyltin غم )8,0 ملي مول) من 8-برومو-ة؛ 7.٠0 من 10 لمدة £0 دقيقة) من Ja (محلول ]- 07 bY eV] pam يئانث-157-ليثم-5-ورولف-7-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١ 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5-methyl-6H-dipyrido[3,2- (1) ديازبينون ]4 1] Ye وأضيفت مقادير إضافية من DMF مل من £V في b:2 3 ¢][1 4]diazepin-6-one lel غم )4,48 ملي مول؛ أضيفت بعد ساعة؛ ساعتين» ثلاث ٠,١9 ب(ي)20 بلغت أربع ساعات؛ خمس ساعات من التفاعل) لإنهاء التفاعل. وسخسّن المزيج عند 0 م لمدة ساعات. وركسسشز المزيج تحت ضغط مخفشض. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف ١ ve
(بالفصل باستخدام مزيج من هكسانات: EtOAc 7:8 إلى (YoY فنتج 77,4 غم من CS pall
المسمى في العنوان (معدل الإنتاج 7776).
ح) co ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-8-(7-هيدروكسي إثيل)-*صمثيل-116-
5.11-dihydro-11-ethyl-2- )1( ديازبينتون ]4 A] [e='F'Y "-م: oF] ثنائي بيريدو fluoro-8-(2-hydroxyethy!)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one °
تدفق تيار من أكسجين مشبّع بالأوزون ozonised oxygen على شكل فقاقيع
خلال محلول بارد درجة حرارته -/لام من 77,748 غم (1,3 ملي مول) من © -١١
ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-*-مثيل-8/-(7-بروبينيل)-116-ثنائي بيريدو =F]
5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5-methyl-8-(2- )1( ديازبينسون ]4 [1] tb مل ٠٠١ مل من يا0ي1© و ٠٠١ في propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one ١
من MeOH لمدة ؟ ساعات. ثم تدفق تيار من النتروجين nitrogen على شكل فقاقيع خلال
المحلول لمدة 0 1 دقيقة ومن ثم أضيف 0,00 غم VYT) ملي مول) من NaBH, صلب إلى
المحلول. وترك مزيج التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعة واحدة؛ أضيف
مقدار إضافي من NaBH, بلغ 1,37 غم )£700 ملي مول) إلى مزيج التفاعل. وبعد ساعة 6 أخرىء؛ أضيف ١5١ مل من 1011,01 مشبتّع مائي وقلتب المزيج عند درجة حرارة
الغرفة لمدة 9٠ دقيقة. وأزيلت المذيبات العضوية تحت ضغط مخفتتض. وأضيف ٠٠١
مل من الماء واستخلص المزيج ثلاث مرات باستخدام "٠٠ مل من CHCl; في كل مرة.
cis Tia الطبقات العضوية فوق ,14850 ورفتحت وركتزت تحت ضغط
مخفّض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من 7 +ه80:,ا0110 بنسبة )٠:4 فنتج ١,7 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة
مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (IVY
ط) co ١١-ثائي هيدرو -١١-إثيل-"-فلورو -*-مثيل-/-(7-(4 -كينولينيل وكسي)
إثيل)-1771-ثنائي بيريدو oF] ؟-ن: 007 '-] [ 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11-
ethyl-2-fluoro-5-methyl-8 {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2" 3'¢] [1,4] diazepin- 6-one Yo vo diethyl من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل (se مل )1,0 ملي VE, أضيف -١١ © ملي مول) من VOY) ١9:7 قطرة قطرة إلى محلول من (DEAD) azodicarboxylate ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-4-(7-هيدروكسي إثيل)--مثيل-117-ثنائي بيريدو 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-8-(2- )١1( ؛] ديازبينلسون ON] 'ت] ١١ :ط-١ oY] 6 ) غم VY, و hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3-¢][1,4]diazepin-6-one ° ملي مول) 9٠.٠0( و 77,9 غم 4-hydroxyquinoline ملي مول) من 4 -هيدروكسي كينولين عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة THF مل من "0٠0 في PhP من ونقتي الركاز pa Teas حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم ركز تحت ضغط ١7,1 بنسبة 0:90( فنتج MeOH:EtOAC بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج 1 كاش 44 ش0. (ESI) MS :(71V
V المثال )١ الجدول ١ (القيد "-كلورو-؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل- -مقيل-48-[7-(4 -كينولينيل وكسي) )6( ديازبيتون ]4 OT ]-'7:077 bY oF] إثيل)-177-ثنائي بيريدو Vo 2-Chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2- b:2',3"-e] [1,4]diazepin-6-one
OT (ey pr Td Bem fm lS JET أ) 7-كلورو-7<-(؟؛ 2-chloro-N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxamide كربوكساميد إلى محلول من ١1,1؛ غم NaHCO; من (Use ملي YOAT) أضيف 71,77 غم 1
K. 0. Grozinger etal. in J. ملي مول؛ محضتّر كما وصف في مرجع 778,1( وقلستب المعلّق الناتج MeCN مل من 7*٠ في (Heterocyclic Chem 1995, 32, 259-236 ملي مول) من كلوريد "-كلورو YEA) دقيقة. ثم أضيف محلول من 44,؛ غم ١5 لمدة دقيقة. وقلتب Ye خلال MeCN مل من ٠٠ في 2-chloronicotinyl chloride نيكو تينيل ساعة؛ وجد أن المحلول حمضي YE المعلسّق الناتج عند درجة حرارة الغرفة. وبعد vo
وبالتالي أضيف مقدار إضافي من NaHCO; بلغ 7.0 غم FOV) ملي مول). ثم فلتب المعلّق عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين إضافيين. ومن ثم صب المزيج في مزيج من ؟ لتر من الماء و Yeo غم من ثلج وقلتب لمدة ٠١ دقيقة. ورشحت المادة الصلبة وغسلت باستخدام 95٠0 مل من الماء ثم جفّفت المادة الصلبة الناتجة فوق P05 م تحت ضغط مخفّض فنتج 17,05 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مسحوق لونه أبيض (معدل الإنتاج 784). ب) لا( SET كلورو -؛ -مثيل-؟-بيريدينيل)- ؟-(إثيل أمينو)-؟- بيريدين كربوكساميد N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(ethylamino)-3- pyridinecarhoxamide a yo محلول من 3,١7 غم ١94,0١( ملي مول) من 7-كلورو-+<-(7؛ SET f= 44S -مثيل Cp a T(J par Y= كربوكساميد 2-chloro-N-(2,6-dichloro- 4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinecarhoxamide و + YA, غم AY) ° ملي مول) من إثيل أمين ethylamine في Je YOu من زيلينات xylenes عند درجة حرارة تتراوح من ٠١٠١ إلى ١١٠ م في أوتوكلاف autoclave من فولاذ steel لمدة ١ ساعات. وصب Gadd) الناتج ve في ١ لتر من الماء وقلتب ١5 sad دقيقة ورشّح. وأذيب الركاز في 350086 وغسل ثلاث مرات بماء وماء أجاج وجفتف فوق MgSO, واستخلص الراشح باستخدام EtOAc وغسلت الخلاصات العضوية بعد مزجها بالماء وماء أجاج وجفّفت فوق ,14850. ثم مزج الجزآن وأزيل المقدار الفائض من الزيلينات xylenes بتقطير مشترك باستخدام benzene (yu ul فنتج 1,4 غم من المركب المسمى في العنوان (في صورة مادة vs صلبة لونها قرنفلي) بصفته المكون الرئيسي لمزيج من المركبات. واستخدمت المادة غير المنقاة عند هذه المرحلة مباشرة في التفاعل اللتحق. ج) 0 SET OY) Nga كلورو -؛ -مثيل-7-بيريدينيل)- 7-(إثيل أمينو)- *-بيريدين كربوكتساميد 5-bromo-N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-2- (ethylamino)-3-pyridinecarhoxamide vv صلب إلى محلول من 11,94 غم KOA ملي مول) من TYR) أضيف 77,7 غم كلورو-؛-مثيل--بيريدينيل)-7-(إثيل JET (717 ملي مول) من ٠90 <(
N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-2- أميبنو)-؟-بيريدين كربوكتساميد ومن ثم أضيف محلول ACOH خام في 08 مل من (ethylamino)-3-pyridinecarhoxamide دقيقة؛ أضيفت 7٠ دقيقة. وبعد التقليب؛ لمدة Ve ملي مول) من :8 خلال YY) .من 4,7 مل ٠ إلى أن أشار الاستشراب بسائل على طبقة رقيقة إلى أنه لم Br, مقادير إضافية من م08 و 5,11 غم و ١,7 Br, و KOAc يبق أي مقدار من المادة الأولية (بلغ المقدار الكلي من دقيقة. ٠١ مل على الترتيب). ثم صب المحلول في ؟ لتر من الماء وقلتب لمدة وغسل المحلول الاتيري 5 EHO لتر من ١ وأزيلت المادة الصلبة بالترشيح ثم أذيبت في فنتج MgSO, فوق cia مشبّع مائي وماء أجاج ثم NaHCO; ثلاث مرات بماء و ٠ مزيج يحتوي على 7/,7/ا غم من المركب المسمى في العنوان؛ بصفته المكون الرئيسي؛ مباشرةٌ في التفاعل اللاحق. sald) في صورة رغوة لونها أصفر. واستخدمت
FT -مثتيل-116-ثنائي بيريدو ؛-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ com IY = sag mA د) 8-bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl- (1) ديازبينون ]4 V] [e='YY bY 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one Vo كلورو -؛ -مثيل- (AEN CY) NT 5090 غم من YVLY محلول من Ta 5-bromo-N-(2,6-dichloro- 7-(إثيل أمينو)-١-بيريدين كربوكساميد -)لينيديريب-٠ من بيريدين 0) ٠ في 4-methyl-3-pyridinyl)-2-(ethylamino)-3-pyridinecarboxamide ملي EVA) جزيئي من 498 مل ١ م. ثم أضيف محلول تركيزه ٠ لا مائي إلى pyridine دقيقة إضافية. وبعد ١5 add قطرة قطرة واستمر التقليب THF في NaHMDS مول) من 71 0 مل من الماء وركّز المزيج إلى 9٠ التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ أضيف ومن ثم صب الركاز في ؟* لتر من rotary evaporator الحجم على جهاز تبخير دوار الماء. ونتج عن الترشيح 4,؟ غم من المركب المسمى في العنوان» في صورة مادة
EtOAc صلبة لونها أسمر ضارب إلى الصفرة. واستخلص الراشضح ثلاث مرات باستخدام ورشتحت MgSO, وغسلت الخلاصات بعد مزجها بالماء وماء أجاج ثم جفتفت فوق |»
YA
ونقسّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل aT 6s وركتزت تحت ضغط أو يا0110) فنتج مقدار إضافي من المركب ٠:4 باستخدام مزيج من هكسان:2:086 بنسبة غم (بلغ المقدار الكلي من المركب المسمى في ١4,05 المسمى في العنوان بلغ (oe العنوان 7,5 غم؛ معدل الإنتاج للخطوات الثلاث بلغ هيدرو -١١-إثيل-؛ -مشيل-8-( 7-بروبينيل)-117-ثنائي يئانث-١١ om dT ه) 5 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4- (1) ديازبينون ]4 OV] ]-' ١ بيريدو [ "-ط: methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2",3"-¢][1,4]diazepin-6-one ©= ملي مول) من 48-برومو-7-كلورو TET) غم ١7,6 نزع الغاز من محلول من [£ تم اا][ oF] sam SUSHI tem ؛-ليثإ-١١-ورديه SUEY) 8-bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3" (1) ديازبينون ٠٠ دقيقة. ثم ٠١ تحت ضغط مخفّض لمدة DMF من Ja YO في e][1,4]diazepin-6-one مل )£1,1 ملي مول) ١, واتبع ب PA(PPhy)s أضيف 75لا ملغم (7؛ ملي مول) من adda من ثلاثي بيوتيل قصدير الأليل (ن171000011له. وبعد نزع الغاز تحت ضغط ساعات. ثم ركّز المزيج تحت ضغط ١ دقائق؛ سخّن المزيج إلى ١٠٠م لمدة ٠١ لمدة مخفتتض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان: ve فنتج 8.04 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة (V0) 4 بنسبة EtOAc (IVY صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج و) 7-كلورو-#؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)- 4 -مثيل-117- 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8- (1) ديازبينون ]4 OV] ثنائي بيريدو [7 0-7: 7 '-م] (2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][ 1,4] diazepin-6-one ٠ ملي YEE) أضيف تيار من ,0 إلى محلول بارد درجة حرارته -8/لام من 4.04 غم هيدرو -١١-إثيل-؛ -مثيل-8/-(7-بروبينيل)-117- يئانث-١١ com Ye (Use 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4- (1) ؛] ديازبينون V] [e='Y¢'Y :ط-١ ثنائي بيبريدو [؛ مل من سودان ١7١ و methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢] [1,4] diazepin-6-one وعندما تحول لون المحلول من قرنفلي MeOH مل من ١١١ و CHCl, في Sudan ITY to va غم VOY دقائق. ثم أضيف ٠١ إلى بني؛ تدفق ,0 خلال المحلول على شكل فقاقيع لمدة ٠*١ وترك المحلول ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد NaBH, ملي مول) من 74,8) ملغم. وبعد ساعة واحدة؛ أضيف 9٠0 بلغ NaBH, أضيف مقدار إضافي من (dada دقيقة. وركّز المحلول تحت ضغط ٠١ مشبّع مائي وقلتب المزيج لمدة NHC وغسلت الخلاصات العضوية بعد (CHC م مخفتّض واستخلص ثلاث مرات باستخدام ورتّّحت وركتزت تحت ضغط MgSO, مزجها بماء أجاج؛ وجفّفت فوق ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من a da غم من المركب المسمى في العنوان في صورة 6,0٠ بنسبة 997:) فنتج 2011:0110, .)774 مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج هيدرو -١١-إثيل-؛ -مقيل-8-(7-(4 -كينولينيل وكسي) يئانث-١١ om BY ز) ٠ 2-chloro-5,11- )١( ديازبينون ]4 ON] [e='¥Y :b=Y ¥] إثيل+-1176-ثنائي بيريدو dihydro-11-ethyl-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"¢] {1,4]diazepin-6-one ميكرولتر )#0 ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل AY أضيف ملي مول) VA) ملغم ١78 قطرة قطرة إلى محلول من (DEAD) diethyl azodicarboxylate Vo إثيل)-؛ -مثيسل- يسكورديه-7(-4-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ comp ye Y من ديازبينون (1) و 1,7 ملغم )0% ملي [EO] [e='FY bY oF] بيريدو SEH 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)- من 4 -هيدروكسي كينولين (J sma ملي مول) من +,0Y) axle ١8 و 4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3¢][1,4]diazepin-6-one عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة THF مل من Y,0 في PhyP ١ مل 6١ حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ثم ركّز تحت ضغط مخفتض. وأذيب الركاز في مل من ٠١ من 10/82 وغسل المحلول على نحو متعاقب ثلاث مرات باستخدام مل من ماء أجاج ثم جتشسف V0 عياري في كل مرة وباستخدام ١ تركيزه Jl NaOH وركّز تحت ضغط مخفتض. ونقّي الركاز بالاستشراب Tk MESO, فوق ملغم من OF بنسبة 1:9( فنتسج MeOH EtOAc الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من Yo
المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (Fy (ESI) MS كاش (MH)" 17/6٠ المثال VI ١7 2 al) الجدول )١ ١# ٠ ١١-ثائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو -4-مثيل-4-(7-(4 -كينوليني وكسي) إثيل)-157-ثائي بيريدو [OT [=P :0-7 oF] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2- b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-one ( +-برومو-ة؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-([((؟-مشوكسي (J مثيل) sd Ve {— ؛ -مثيل-116-ثنائي بيريدو [eV] [e='YY ib=Y oF] ديازبييون )0 8-bromo- 5,11-dihydro-11-ethyl-2-{ {(4-methoxyphenyl)methyl} amino} -4-methyl-6H-dipyrido[3,2- b:2'3'-e][1,4] diazepin-6-one أذيب Yio غم TAY) ملي مول) من 55m Y = gag mA 0 ١١-ثنائي هيدرو- ١-إثيل-؛ -مثيل-116- ثنائي بيبريسدو ON] [e='YIY tb=Y oF] 4] ديازبينون (MY) -8 bromo-2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-e][ 1,4]diazepin-6- Yo one في ٠ مل من ديوكسان dioxane في قنينة ضغطية من زجاج وأضيف 4,٠ مل Yu) ملي مول) من ؛ -مشوكسي بنزيل أمين 4-methoxyhenzylamine إلى المحلول. وسخسّن المزيج إلى ١٠7١م لمدة © أيام. وبرّد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وركسّز تحت ضغط مخفتض. وأذيب الركاز في EtOAc وغسل باستخدام 111,01 مائي © - بتركيز 7٠0 وجفف فوق 30S jg TGs MgSO, تحت ضغط مخفّتسض فنتج زيت أسمر اللون استشرب على هلام السليكا silica gel (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان: EtOAc بنسبة ؛:٠) وحصل على VFO غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج 7247).
ب) 7-أمينو-/-برومو-؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-؛ SEH VB بيريدو كت تحط كك ت(] OV] 4] ديازبينسون )( 2-amino-8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-4- methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one Cul 1,57 غم YAY) ملي مول) من sags A 0 ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل- > 7-(((؛ -مشوكسي فنيل) مشيل) أمينو)-؛ AEH Che بيريدو [؛ “IVEY mY ع][١» 4] ديازبينون ) 1( 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-{ {(4-methoxyphenyl) methyl} amino}-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4] diazepin-6-one في ٠ مل من حمض Soh فلوروأسيتيك trifluoroacetic acid وقلتب المحلول تقليباً مغنطيسياً عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة. pT Ang حمض ثلاثي فلوروأسيتيك trifluoroacetic acid تحت ضغط مخفتّتض وصب الركاز في مزيج يحتوي على 49٠ مل من الماء وركّز باستخدام ٠ مل من NH,OH و 406٠0 مل من 806. وقلتب المزيج تقليبا مغنطيسياً لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وركّز الطور العضوي تحت ضغط Tl cpa dda الراسب أصفر اللون وغسل celal وجفتتف تحت ضغط مخفّض فنتج 1,0١ غم من مادة صلبة لونها أصفر سحنت في ERO فنتج 5,17 غم من المركب المسمى في ao العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج .)7٠١© ج) +-برومو-ة؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-؛-مثيل-1171-ثنائي بيريدو ]¥( 7حط: اك 'ت] [ 4] ديازبينون )1( 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4- methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one شحنت قنينة بلاستيكية ب 5,٠١ غم )1,7 ملي مول) من 7-أمينو-4-برومو- co 7 ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-؛ -مثيل-116-ثنائي بيريدو oF] تحم: NV [e="YIY 4] ديازبينون )1( 2-amino-8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3" diazepin-6-one [1,4]©. وأضيف ٠٠١ غم من 117-بيريدين HF-pyridine وبرد المعلتق الناتج إلى الصفر المئوي. وأضيف VY غم YU) ملي مول) من نتريت صوديوم sodium nitrite مركتتز بأجزاء عديدة خلال ٠ ؟ دقيقة لإنتاج محلول Yo أرجواني اللون. ثم قلتب المزيج لمدة ١١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وصسب
£y عياري. واستخلص المعلّق الذي لونه بيج ١ تركيزه NaOH مزيج التفاعل على ثلج و
Cia” J) 5 MgSO, ومزجت الخلاصات العضوية وجفّفت فوق (EtOAc باستخدام غم من 4,7١0 فنتج hexane وركتزت. وسحن الجزء المتبقي باستخدام 500/هكسان .)7484 المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج م د) 0 ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-؟-فلورو -؛ -مشيل-8/-(7-بروبينيل)-117-ثنائي 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4- )1( ديازبينون ]4 OV] ]-' 57 "-ط: oF] بيريدو methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2",3"-¢][1,4]diazepin-6-one و allyltrihutyltin J— مل )¥0,1 ملي مول) من ثلاثي بيوتيل قصدير V, VY أضيف من Ji إلى محلول منزوع منه الغاز (محلول PAP), ملي مول) من ٠, 4( غم 7 دقيقة) من 8.0 غم (77,8 ملي مول) من 48-برومو-9؛ ١١-ثنائي هيدرو- Ye لمدة 1 Ve ديازبينون ]4 OT [FY bY oF] بيريدو يئانث-111-ليثم-؛-ورولف-7-ليثإ-١١ 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3"-e][ 1,4] ( 1 ) ساعات. sad وسخّن المزيج إلى 0م DMF مل من ٠4 في diazepin-6-one
EtOAc مل من YOu مل من الماء واستخلص أربع مرات باستخدام YO وصب المزيج في
NH,OH مل من YOu في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها باستخدام Vo ورشتتحت MgSO, مل من ماء أجاج وجفتّفت فوق You و77١ مائي تركيزه تحت ضغط مخفّض. ونقّّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل GTS غم من المركب VT فنتج (Ve) إلى ٠:4 بنسبة EtOAc باستخدام مزيج من هكسانات: .)751 المسمى في العنوان (معدل الإنتاج إثيل)-؛ -مثيل- يسكورديه-7(-8-ورولف-7-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ co ه) 0 5,11-dihydro-11-ethyl-2- )1( ديازبينسون ]4 A] [e='F'Y :0-7 7-ثنائي بيريدو [؛ fluoro-8-(2-hydroxyethyl)methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][ 1,4]diazepin-6-one على شكل ozonised oxygen تدفق تيار من أكسجين مشبتّع بالأوزون غم )100 ملي مول) من FT فقاقيع خلال محلول بارد درجة حرارته -4لام من -مثيل-8-(7-بروبينيل)-117-ثنائي بيريدو ؛-ورولف-7-ليثإ-١١-ورديه يئاث-١١ ١#»
]¥( “١-ط: oY] [e=' YY 4] ديازبينون 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4-methyl-8-(2- (MV) propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4] diazepin-6-one في Yo مل من CHCl و Yo مل من MeOH لمدة £0 دقيقة. وبعد ذلك تدفق تيار من Ny على شكل فقاقيع خلال المحلول لمدة ١5 دقيقة ثم أضيف 174 ملغم ١7,1( ملي مول) من NaBH, صلب إلى المحلول. وترك ٠ مزيج التفاعل Ba إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعتين؛ أضيف ٠٠ مل من 01,0 ia مائي lly المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة. وأزيلت المذيبات العضوية تحت ضغط مخفّّشض. واستخلص المحلول المائي المتبقي ثلاث مرات باستخدام ٠٠١ مل من CHCl, في كل مرة. وجفّفت الطبقات العضوية بعد مزجها فوق MgSO, ورشّحت GTS Hy تحت ضغط pa Tide ونقّي الركاز بالاستشراب ١ الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من 56ه50: CHCl بنسبة )١:١ فنتج Vote غم من المركب المسمى في العخوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج 7975/). و) ©؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-"-فلورو-؛ -مثيل-4-[7-(4 -كينولينيلوكسي) SEH {J بيريدو [؛ O] [e='YY b= 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11- ethyl-2-fluoromethyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][ 1,4] diazepin-6- one \o
FD ميكرولتر )4,00 ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ١١7 أضيف ملغم ) ؛.؛ ملي YYO قطرة قطرة إلى محلول من diisopropyl azodicarboxylate أيزوبروبيل من ©؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-7-فلورو-8-(7-هيدروكسي إثيل)-؛- (Use 5,11 -dihydro-11- )1( ديازبينون ]4 OV] [e='VY :ط-١ [ مثيل-116-ثنائي بيريدو و ethyl-2-fluoro-8-(2-hydroxyethyl)4-methyl-6H-dipyrido [3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one Ye
Yo و 4-hydroxyquinoline من ؛-هيدروكسي كينولين (Use ملغم )09,+ ملي ٠ عند درجة حرارة الغرفة. THF مل من 1,9 (PhP من (Use ملغم )09,+ ملي ساعات ثم ركز تحت ضغط ١ وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة وأذيب الجزء المتبقي في 46 مل من 1086 وغسل المحلول على التعاق ب pa id
Yo مائي تركيزه ؟ عياري في كل مرة وباستخدام NaOH مل من Yo ثلاث مرات باستخدام vo
مل من 183,01 مشبّع مائي و V0 مل من ele أجاج ثم جفتّّف فوق MgSO, ورشّح 3S تحت ضغط مخفّض. TS. الركاز Wa بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من MeOH EtOAc بنسبة 0:90( ونقّيت sald) الصلبة بشكلٍ إضافي بالاستشراب بسائل عالي الأداء معكوس الطور (عمود كومبيبرب أيه دي إس-أيه م كيو CombiPrep ADS-AQ أبعاده ala Yo X 5٠ 0 ميكرون؛ ١7١ أنجستروم؛ بالفصل باستخدام MeCN تركيزه 7٠٠١-0 + مزيج من 178 تركيزه 70,١ /ماء + TFA تركيزه ١ خلال Yo دقيقة) فنتج ٠١١ ملغم من ملح حمض ثلاثي فلورو أسيتيك trifluoroacetic 4 للمركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (ESI) MS :(/.€A كاش 4 (MH)" ye المثال VII (القهيد co الجدول )١ ١-(بروبيل co (Bla ١١-ثنائي هيدرو-7-فلورو -؛ -مثيل-8-(7-(- (aS slid iS إثيل)-117-ثنائي بيريدو b= oF] 7077 -م] ON] 4] ديازبينون (6) 11-(cyclopropyl)-5,11-dihydro-2-fluoro-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)-ethyl} -611- dipytido[3,2-b:2',3"-e][ 1,4] diazepin-6-one ١ أ) ١١-بروبيل com dla ١١-ثنائي هيدرو-7-فلورو-8-(7-هيدروكسي إثيل)-؛ - مثيل-171-ثائي بيبريدو :-١7 oF] 007'-] [ 4] ديازبييون (6) -11 cyclopropyl-5,11-dihydro-2-fluoro-8-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- diazepin-6-one ]1,4[]¢ r. حضسّر المركب المسمى في العنوان من 8-برومو-7-كلورو-١١-بروبيل حلقي-؛ ١١-ثنائي هيدرو-؛-مثيل-17-ثنائي بيريدو OT fe"v'Y bY oF] ¢[ ديازبينون )1( 8-bromo-2-chloro-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido [3,2- b:2',3%¢] [1,4]diazepin-6-one باستخدام طريقة مماثلة لطريقة تحضير النظير ١١-إثيل 11-1 المقابل الموصوفة في المثال ]7.
to —E) VIAL Bef - هيدرو -7-فلورو يئاثث-١١ om Ela ليبورب-١١ ب) )6( ؛] ديازبينون OT ]-'207 bY كينولينيلوكسي) إثيل)-177-ثنائي بيريدو [؛ 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-2-fluoro-4-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -611- dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4] diazepin-6-one ميكرولتر )011+ ملي مول) من أزو ثشائي كربوكسيلات شائي ١9١ أضيف ; ملغم ٠6٠0 قطرة قطرة إلى محلول من (DIAD) diisopropyl azodicarboxylate أيزوبروبيل ملي مول) من ١١-(بروبيل حلقي)-0؛ ١١-ثنائي هيدرو -7-فلورو-4-(؟- ١445( (1) ؛] ديازبينون OT [= FY :0-7 F] هيدروكسي إثيل)-؛ -مثيل-116-ثنائي بيريدو 11-(cyclopropyl)-5,11-dihydro-2-fluoro-8-(2-hydroxyethyl)-4methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- 4- و 9,4 ملغم )0,11 ملي مول) من 4 -هيدروكسي كينولين ( [1,4]diazepin-6-one ٠ عند THF في 707 مل من PhP ملغم )17,+ ملي مول) من ١١ 4 و hydroxyquinoline ساعات ثم V درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة مل من 2:08 وغسل المحلول على ٠١ ركّز تحت ضغط مخفتض. وأذيب الركاز في
Vo مائي تركيزه ؟ عياري في كل مرة و NaOH مل من ٠١ التعاقب ثلاث مرات باستخدام
Cs MgSO; فوق ida مل من ماء أجاج ثم ٠١ .مل من 183,0 مشبّع مائي و 5 ونقسّي الركاز جزئياً بالاستشراب الخاطف (بالفصل ga” ae وركّز تحت ضغط بنسبة 0:95). ونقّيت المادة الصلبة بالاستشراب MeOH (EtOAc باستخدام مزيج من بسائل عالي الأداء معكوس الطور (عمود من نوع كومبيبرب أيه دي إس-أيه كيو أنجستروم؛ بالفصل ١7١ ملم؛ © ميكرون؛ Yo X 5٠ أبعاده «CombiPrep ADS-AQ تركيزه TFA + تركيزه 70,1 /ماء TFA تركيزه 0=+ + )+ مزيج من MeCN باستخدام - ٠ trifluoroacetic دقيقة) فنتج ؛١٠ ملغم من ملح حمض ثلاثي فلورو أسيتيك YO خلال 0,١ لونها أبيض (معدل الإنتاج Ada للمركب المسمى في العنوان في صورة مادة 0 كاش £07 هتم. (ESI) MS :)/ 4
VII المثال (0 الجدول <A (القيد Yo
£1 co ١١-ثنائي هيدرو - YI A= Jia 4 -ليثإ-١ V = )€ كينو لينيلوكسي) إثيل)-117- ثنائي بيريدو [؛ OF [= YY bY ؛] ديازبينون (6) 5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2",3"-e][1,4]- diazepin-6-one م أ) © ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-8-(7-هيدروكسي إثيل)-؛ -مثيل-111-ثنائي بيريدو A] [e='VY :ط-١ oF] 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2- hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one at مزيج من VIA ملغم )4,0 ملي مول) من 0m 5 IY ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-/-(7-هيدروكسي إثيل)-؛ -مثيل-1776-ثنائي بيريدر [ “YY mY [ec vs [» 4] ديازبينون )1( 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H- 8١ ) axle 7١٠8 dipyrido[3,2-b:2',3"¢][1,4]diazepin-6-one ملي مول) من فورمات أمونيوم ammonium formate و +© axle من C/Pd بتركيز 1٠١ في ١ مل من EtOH عند درجة حرارة الغرفة. وبعد YE ساعة؛ أضيفت مقادير إضافية من فورمات أمونيوم You ) ammonium formate ملغم) و و00 بتركيز 7٠١ ) 8 ملغم) . وبعد ve التقليب لمدة YE ساعة إضافية؛ ركّز مزيج التفاعل تحت ضغط مخفّتض. وأذيب الجزء المتبقي في CHC وغسل المزيج باستخدام sia NaHCO; ماني al ang فوق MgSO, ورشّح وركّز تحت ضغط مخفتّض فنتج ١١7 ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت لونه أصفر (معدل الإنتاج 781). ب) 0 ١١-ثنائي هيدرو ١- ١-إثيل-؛ -مثيل-8-[7-(4 -كينولينيلوكسي) إثيل)-117- ثناتي بيريدو [e='YY :0-7 oF] [» 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl- 8-{2-(4-quinolinyloxy) ethyl}-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-€][1,4]diazepin-6-one أضيف £1 ميكرولتر Y)) + ملي (Use من أزو شائي كربوكسيلات شائي أيزوبروبيل (DIAD) diisopropyl azodicarboxylate قطرة قطرة إلى محلول من 57,0 ملغم )£ 0,0 ملي (Use من 00 ١١-ثنائي pp -١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)-؛ -مثيسل- Yo 7-ثنائي بيريدو [7) OV] ]-'707 b= 4] ديازبينون (1) 5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2- ty ٠7١ ) ملغم ١ و hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-(i-one ملي ١ axle 85,4 و 4-hydroxyquinoline ملي مول) من 4 -هيدروكسي كينولين عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند THF مل من ٠7 في PhP من (Use
Te وأذيب الركاز في pa die درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم ركّز تحت ضغط © مائي تركيزه NaOH مل من ٠١ وغسل المحلول على التعاقب باستخدام EtOAc .مل من © مل من ماء أجاج ثم ٠١ مائي و al ula NHC مل من ٠١ عياري في كل مرة و
Wim ونقّي الركاز pa” sedan فوق ,14850 ورشتّح وركّز تحت nia بنسبة 90:©(. ونقتيت MeOH (EtOAc بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من المادة الصلبة بالاستشراب بسائل عالي الأداء معكوس الطور (عمود من نوع كومبيبرب أيه ٠٠١ ملم؛ © ميكرون؛ Yu X 5٠ أبعاده «CombiPrep ADS-AQ دي إس- أيه كيو 1. تركيزه 0=+ + )7 + مزيج من 178/ماء MeCN أنجستروم؛ بالفصل باستخدام مزيج من ملغم من ملح VEY دقيقة) فنتج YO خلال 70,١ تركيزه TFA مزيج من + 700١ تركيزه للمركب المسمى في العنوان في صورة trifluoroacetic acid حمض ثلاثي فلورو أسيتيك
MH)" 7١ كاش (ESI) MS :)719 مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج
IX المثال Vo )١ الجدول oF (القيد -(بروبيل حلقي)-ه ١١-ثنائي هيدرو-ء -مثيل-م-(؟-( ¢ -كينولينيلوكسي) ١١ )6( ديازبينون ]4 »[ ]-' 77 bY FT إثيل-117-ثنائي بيريدو 11-(cyclopropyl)-5,11-dihydro-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl } -6H-dipyrido[3,2- b:2',3'-¢] [1,4]diazepin-6-one Ye أ) 5-برومو-7-كلورو-77-(7؛ +>-ثنائي كلورو-؛ -مثشيل-7-بيريدينيل)-؟-بيريدين 5-bromo-2-chloro-N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-3- كربو _..._سسساميد pyridinecarboxamide ملي مول) من “-أمينو-7؛ 7-ثنائي كلورو-؛ -مثيل بيريدين Y,A0) غم ١.5١ cu] مل 0,7١7 وأضيف toluene مل من تولوين YO في 3-amino-2,6-dichloro-4-methylpyridine Yo
EA
YL YA) ملي (Use من بيريدين pyridine ثم أضيف ١,8 غم WOVE) ملي مول) من كلوريد 5-bromo-2-ehloro-3-pyridinecarbonyl chloride كربوتيل نيديريب-١7-ورولك-7-ومورب-5 قطرة قطرة خلال ٠0 دقيقة. وقللب المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وخفسّف بالماء واستخلص مرتين بتولوين toluene وجفشف الخلاصات م العضوية بعد مزجها فوق ,14850 ورشّحت وركّزت تحت ضغط مخفتض. وسحن الزيت غليظ القوام الناتج باستخدام ,011:01 وجمعت المادة الصلبة التي لونها أبيض عن طريق الترشيح بالمص فنتج ١,4١ غم من المركب المسمى في (AF (معدل الإنتاج of sal ب) ©-برومو-7-(بروبيل حلقي ALE YN (sel كلورو -؛ -مثيل-؟- ٠١ بيريدينيل)-١-بيريدين كربوكساميد 5-bromo-2-(cyclopropylamino)-N-(2,6-dichloro-4- methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxamide سخّن محلول من 2,٠0 غم VI) ملي مول) من 550 NTIS" ge (7؛ AE كلورو-؛ -مثيل-؟-بيريدينيل)-؟*-بيريدين كربوكساميد 5-bromo-2- 9. ) لم7أ,١١ و ehloro-N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxamide في أنبوب Xylencs في زيلينات cyclopropylamine ملي مول) من بروبيل حلقي أمين Vo محكم السد عند ١٠7١م لمدة YE ساعة. وبرد مزيج التفاعل عند درجة الصفر المئثوي؛ وخفّف بالماء واستخلص مرتين باستخدام Cd 7 dag (EtOAc الخلاصات العضوية بعد مزجها فوق ,14850 ورشّحت وركّزت تحت ضغط مخفتض. ونشََي الركاز الناتج بالسحن باستخدام (EGO هكسان hexane بنسبة ٠:7 ( فنتقج © ©7,7 غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهمت (معدل الإنتاج 775). “HI Ref حلقي-؛ ١١-ثنائي هيدرو ليبورب-١١-ورولك-7-ومورب-+ (a 8-bromo-2-ehloro-11- (1) ديازبينون ]4 OV] ]-'3 97 tb=Y oF] بيريدو J cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3 '-e][1,4]d1azepin-6-one
TA محلول من ٠١5 ملغم (7094؛ ملي مول) من ©-برومو-7-(بروبيل حلقي أمينو)-<-(؛ >-ثشائي كلورو-؟-مثشيل-7-بيريدينيل)-؟-بيريدين كربوكساميد 5-bromo-2-(cyclopropylamino)-N-(2,6-dichloro-4-methyl-3-pyridinyl)-3- pyridinecarboxamide في Yor مل من بيريدين إللى #٠ م مع إضافة محلول م تركيزه ١ جزيئي من ١.57 مل (07؛ ملي مول) من NaHMDS في 1117. وقلتب المحلول الناتج عند ٠2م لمدة ¥ ساعات. وسقي مزيج التفاعل باستخدام 131,01 aria ماني وخفّف بالماء واستخلص ثلاث مرات باستخدام (EtOAc وغسلت الخلاصات العضوية بعد مزجها بماء أجاج وجفّفت فوق MgSO, ورشتّحت وركّزت تحت ضغط مخفتض. ونقّي الركاز الناتج عن طريق الاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام ٠ مزيج من هكسان: EtOAc بنسبة 7:) فنتج pila YY من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج 7 com la ليبورب-١١-ورولك-” (a ١١-ثنائي هيدرو - ؛ -مثيل-8-(7-بروبينيسل)- 7-ثنائي بيريدو F] 7-ط: ON] [e='VY 4] ديازبينون )1( 2-chloro-11-cyclopropyl- 5,11-dihydrofinethyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one نزع الغاز من محلول من ١047 غم NYY) ملي مول) من 8-برومو-7-كلورو - ١١-بروبيل om Gla ١١-ثائي هيدرو-؛-مشيل-177-ثنائي بيريدو ho oF] "ل '-ء] [١ء 4] ديازبينون ) 7( 8-bromo-2-chloro-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one في ٠٠ مل من DMF عن طريق الرش ب N; لمدة ٠١ دقائق. وأضيف 7,8 ملغم oF) 0+ ملي مول) من PAPPhy)s و ٠46 مل VE) © .ملي مول) من ثلاثي بيوتيل قصدير الأليل allyltributyltin وسخّن المحلول الناتج إلى 0٠م لمدة 7,5 ساعة. il day مزيج التفاعل بالماء واستخلص ثلاث مرات باستخدام ,1:0 ومرتين باستخدام (EtOAc وجفّفت الخلاصات العضوية بعد مزجها فوق MgSO, ورشّحت Oy TSH تحت ضغط pat Re ونقٌي الركاز all عن طريق الاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان إلى هكسان: EtOAc Yo بنسبة (v:v فنتج +o VY غم من المركب المسمي في العنوان (معدل الإنتاج ٠ ه/).
o. ه) ”-كلورو-١١-بروبيل حلقي-5؛ ١١-ثنائي هيدرو-48-(7-هيدروكسي إثيل)-؛- 2-010:0-11- (3) ؛] ديازبينون A] ]-7007 bY (¥] بيريدو A toni he cyclopropyl-5,11-dihydro-8-(2-hydroxyethyl)methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][ 1,4] diazepin- 6-one ملي مول) من ؟- VL EY) غم ١,87 من a VA- أشبع محلول بارد درجة حرارته ° هيدرو -؛ -مشيل-8-(7-بروبينيل)-116- يئانث-١١ com dla ليبورب-١١-ورولك 2-chloro-11-cyclopropyl-5,11- (1) ديازبينون ]4 OV] [er YY bY oF] ثنائي بيريدو مل V,0 في dihydro-4-methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2'3"-e] [1,4]diazepin-6-one ب ,0 حتى تحول لون المحلول إلى أزرق MeOH مل من V,0 و CHCl, من غم (9,71 ملي TY دقائق؛ ثم أضيف ٠١ لمدة a VAS باهت. وترك مزيج التفاعل عند © وترك المزيج ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين. NaBH, من (Use 1٠١ مائي تركيزه 01016 acid مزيج التفاعل باستخدام محلول حمض ستريك TS ومزجت الخلاصات العضوية بعد مزجها (EtOAc واستخلص ثلاث مرات باستخدام تحت ضغط Gh TS da TSH MgSO, وغسلت بماء أجاج وجفّفت فوق ونقّي الركاز الناتج عن طريق الاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام ya da فنتج 0.41 غم من المركب )7٠ مزيج من 8©011: يا011:0 بنسبة تراوحت من ؟ إلى .)7760 في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (J sal) المسمى في هيدرو-8-(7-هيدروكسي إثيل)-مثيبل-11- يئانث-١١ com ils ليبورب-١١ و) 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-8- (M) Os— dba [EO] [e='VIY bY oF] ثنائي بيريدو (2-hydroxyethyl)-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one Ys
Gl BAL Slee حضسّر المركب المسمى في العخوان باستخدام طريقة
PVIL الموصوفة للنظطير ١١-إثيل في المثال وكسي) sd oS) JA J هيدرو يئاث-١١ com ila ليبورب-١١ ز) 11-cyclopropyl-5,11- (1) ديازبينون [8 ON] 7'-ع] 97 b=Y F] إثيل)-1176-ثنائي بيريدو
dihydro-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido(3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6- one أضيف ١١7 ميكرولتر ١,85( ملي مول) من أزو شائي كربوكسيلات ثتائي أيزوبروبيل (DIAD) diisopropyl azodicarboxylate قطرة قطرة إلى محلول من ١76 ملغم ov) ملي مول) من ١١-(بروبيل ola ١١-ثثتائي هيدرو -+-(7؟- هيدروكسي f(a -ميسل-111-غائي ببريمو oF] تحم: 77 -][0 £[ 11-(cyclopropyl)-5,11-dihydro-8-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H- (7 ) Ou 5k dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][1,4]diazepin-6-one و ١١ ملغم (88, ملي مول)من 4؛- هيدروكسي كينولين 4-hydroxyquinoline و 777 ملغم +,A0) ملي مول) من 25:7 في YA Ve مل من THF عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة Ysa ساعات ثم ركّز تحت ضغط مخفّتض. وأذيب الجزء المتبقي في Te مل من EtOAc وغسل المحلول على التعاقب ثلاث مرات باستخدام ٠١ مل من NaOH ماثي تركيزه ؟ عياري في كل مرة وباستخدام ٠١ مل من 14,01 مشبتّع مائي و ٠١ مل من ماء أجاج ثم ida فوق MgSO, ورشّح وركّز تحت ضغط مخفّض. is Vo الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من MeOH:EtOAC بنسبة 90:©( فنتج pile VE من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صسلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (ESI) MS :)717١0 كاش 78 (MH)" المثال X (القيد 7١ الجدول )١ SEY) ١# > هيدرو-١١-إثيل-ه-مثشيل-8-(7-((١-أكسيدو-؛ -كينولينيل) أكسي) إثيل)-177-ثنائي بيريدو oF] 0-7: 7:77 -م] A] 4] ديازبينون (6) 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2- {(1-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl} -6H-dipyrido[3,2- b:2',3"-e][1,4]diazepin-6-one أضيف 7,7١ غم V0, Y) ملي مول) من حمض ميتا-كلورو بيربنزويك me (mCPBA) chloroperbenzoic acid Yo صلب بنسبة تراوحت من Av إلى 788 إلى محلول من oY - ؛(-؟(-8-ليسثم-*-ليثإ-١١- غم (1.,07 ملي مول) من ©؛ ١١-ثنائي هيدرو 7 )١( ديازبينون [8 OT -م] "7 :0-7 oF] كين ولينيلوكسي) إثيل)-177-ثنائي بيريدو 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H-dipyrido [3,2-b:2'3'- عند درجة حرارة THF مل من Vo و CHCL مل من "٠ في el[1,4]diazepin-6-one المزيج eB الغرفة (يمكن ملاحظة أنه يمكن إجراء التفاعل في .611:01 لوحده). © ساعة واحدة ثم ركز تحت ضغط مخفّتض. وأنيب sad عند درجة حرارة الغرفة وغسل المحلول على التعاقب ثلاث مرات CHCL الجزء المتبقي في £0 مل من
Vo في كل مرة وثلاث مرات باستخدام 7٠١ مل من ,1:50 مائي تركيزه VO باستخدام lag مل من ماء أجاج» YO مشبّع مائي وباستخدام NaHCO; مل في كل مرة من ونقّي الجزء المتبقي ym ale ورششسْمح وركسّز تحت ضغط MgSO, فوق ve
Vor) فنتج (V:9 بنسبة MeOH:CHCL بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (MH)" ££Y كاش (ESI) MS :)7
XI المثال )١ الجدول OV و (القيد "-كلورو-؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-*-مشيل-4-(7-((١-أكسيدو-؛ -كينولينيل) )6( ديازبينون ]4 OT 7007'-م] bY أكسي) إثيل)-217-ثنائي بيريدو [؛ 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1 -oxido-4-quinolinyl)oxy}-ethyl}-6H- dipyrido(3,2,b:2',3"¢][1,4]diazepin-6-one ° AY) غم 7,7٠0 وباستخدام ox الموصوف في المثال SA باستخدام إجراء مماثل Y. -4(-؟(-4-ليثم-*-ليثإ-١١- هيدرو يئانث-١١ 0m IY ملي مول) من 2- (1) ديازبينون ]4 OT 7/-م] 07 mY oF] كينولينيلوكسي) إثيل)-1176-ثنائي بيريدو chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{ 2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة 8 ze] [1,4] diazepin-6-one
AME)" كاش حرفا (EST) MS :)777 صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج vo ov
XI المثال (0 الجدول eV) (القيد ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو -ه-مشيل-/-(7-((١-أكسيدو -؛ -كينولينيل) أكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو oF] 7-ط: 7077 '-] A] 4] ديازبينون (6) 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5-methyl-8- {2-{(1-oxiclo-4-quinolinyl)oxy}-ethyl} -6H- ° dipyrido[3,2,b:2',3"-e] [1,4]diazepin-6-one أضيف £0V ملغم YOY) ملي مول) من mCPBA صلب إلى محلول من 470 pile (07 ملي مول) من ©؛ ١١-ثنائي هيدرو-7-فلورو-١١-إثيل -*-مشيل-4-(1- (؟-كينولينيلوكسي) إثيل)-117-ثائي بيريدو [7» 0-7: 307 -م] [OT ديازبييون (6) 5,11-dihydro-2-fluoro-11-ethyl-5-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2- ٠٠ وقلتب المزيج عند درجة حرارة LCHCL مل من ٠ في b:2'3"e][1,4] diazepin-6-one مل من VO ساعة ثم ركز تحت ضغط مخفتض. وأذيب الركاز في ١ الغرفة لمدة مل في كل مرة من Yo وغسل المحلول على التعاقب ثلاث مرات باستخدام CHC,
NaHCO; مل في كل مرة من YO وثلاث مرات باستخدام 7٠١ مائي تركيزه 11:50 ورششح MgSO, مل من ماء أجاج وجفتف فوق Yo مشبتّع مائي وباستخدام - ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل adhe وركّتز تحت ضغط ملغم من You. فنتج ٠:9 إلى ٠:١9 باستخدام مزيج من 1011:0110 بنسبة تراوحت من (70) المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج (MH) ٠١ كاش (ESI) MS
XII المثال Y. )١ الجدول ٠١ a al) = aim J TAU emo حلقي-؛ ١١-ثنائي هيدرو ليبورب-١١-ورولك-" )6( ديازبينون ]4 OT ]-'7 077 bY oF] بيريدو JH —{U) ؟-كينولينيل) أكسي) 2-chloro-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-8- {2-{(1 -oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl} -6H- dipyrido-[3,2-b:2',3"-¢] [1,4]diazcpin-6-one Yo of ملغم VEY صلب إلى محلول من mCPBA ملي مول) من +,AY) ملغم ١7/7 أضيف هيدرو -#-مشيل-4- يئانث-١١ om dla ليبورب-١١-ورولك-7 ملي مول) من ©7( ديازبينون [EAT -م] 7:7 mY oF] [7-؟ -كينولينيلوكسي) إثيل)-177-ثنائي بيريدو 2-chloro-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H- (7)
dipyrido[3,2-b:2', 3'-e]{1,4]diazepin-6-one ° في ¥ مل من CHCl, و مل من THF وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة VE ساعة ثم ركز تحت ضغط مخفتض. وأذيب الركاز في 00 مل من 1080 وغسل المحلول على التعاقب ثلاث مرات باستخدام ٠١ مل في كل مرة من NapS;05 مائي تركيزه 7٠١ وثلاث مرات باستخدام ٠ مل في كل مرة من NaHCO; مشبّع مائي وباستخدام ٠١ مل من ماء أجاج Golda
٠ فوق MgSO, ورشتّح وركّز تحت ضغط pia The ونقّتسي الركاز جزئياً بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من MeOH:EtOAC بنسبة 0:90 إلى مزيج من MeOH:CH,Cl, بنسبة .)٠:9 ونقّي المركب غير النقي بشكلٍ إضافي بالاستشراب بسائل عالي الأداء معكوس الطور (عمود من نوع كومبيبرب أيه دي إس- أيه كيو «CombiPrep ADS-AQ أبعاده ٠١ X 5٠ ملم؛ © ميكرون» ١٠١ أنجستروم؛ بالفصل
10 باستخدام MeCN تركيزه 0=+ + )7 + مزيج من 178 تركيزه ١ر70 /ماء +178 تركيزه 0١ خلال YO دقيقة). وعولجت الأجزاء النقية باستخدام NaHCO; مشبتّع (Pls واستخلص باستخدام EtOAc وجفسّف المحلول فوق MgSO, ورشضح وركمز تحت ضغط مخفّض فنتج pile YAY من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج 4 )/(: (ESI) MS كاش (MH) £9 [EAA
XIV المثال Y.
)١ الجدول VE (القيد "-كلورو-0؛ ١١-ثنائي هيدرو-١ ١-إثيل- ؛ -مشيل-8-(7-((١-أكسيدو - ؛ -كينولينيل) (1) ديازبينون ]4 OT [em FY bm oF] أكسي) إثيل)-217-ثنائي بيريدو 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8-{2-{(1 -0xido-4-quinolinyl)-oxy} ethyl} -6H- dipyrido[3,2,b:2',3'-e][1,4]diazcpin-6-one Yo
أضيف £7,4 ملغم YY) ,+ ملي مول) من mCPBA صلب إلى محلول من 50.0 ملغم )1+ ملي مول) من 7-كلورو-0؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-*-مثيل-4-(- (؛ -كينولينيلوكسي) إثيل)-116-ثنائي بيريدو OT ]- 707 bY oF] 4] ديازبينون (6) 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H-dipyrido | ]3,2- bi2,3%e][1,4]diazepin-6-one ٠ في 7,١ مل من CHCl وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم ركّز تحت ضغط gm Tide وأذيب الركاز في 9٠ مل من EtOAc وغسل المحلول على التعاقب ثلاث مرات باستخدام ٠١ مل في كل مرة من ,118:50 مائي تركيزه 7٠ وثلاث مرات باستخدام ٠١ مل في كل مرة من NaHCO; مشبّع مائي وباستخدام ٠١ مل من ماء أجاج وجفتف فوق ,14850 is وركّز تحت ضغط am ie ونقسّي الجزء المتبقي بالاستشراب بسائل عالي الأداء معكوس الطور (عمود من نوع كومبيبرب أيه دي إس - أيه كير «CombiPrep ADS-AQ أبعاده 86 (ala ٠١ X © ميكرون؛ (AVY بالفصل باستخدام MeCN تركيزه 7٠١-08 + مزيج من TFA تركيزه 7501 /ماء + 178 تركيزه 70,١ خلال YO دقيقة). وعولجت الأجزاء النقية باستخدام NaHCO; مشبلع ماني واستخلصت باستخدام EtOAc وجفّف المحلول Vo فوق MgSO, ورشّتح 37S تحت ضغط مخفٍّض فنتج *,؟ pale من المركب المسمى في العخوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج MS (JAY (ESI) كاش 1/2 MH)" المثال XV (القيد a الجدول )١ sa SIV P= YAU em ؛-ورولف-"-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١٠ oy, ؛ -كينولينيل) { إثيل)-1171-ثنائي بيريدو OT em" 7077 :-7 oF] 8[ ديازبينون )7( 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4-methyl-8-{2- {(1-oxido-4-quinolinyl)-oxy} ethy)} -6H- dipyrido[3,2-b:2', 3'-e][1,4]diazepin-6-one باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في المثال XIV وباستخدام ١7٠ ملغم YA) vo ملي (Use من 0 ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-؛ TE) TYAS a (3) ديازبييون [8 OT [e=VeY bY oF] بيريدو SEHI{UY كينولينيلوكسي) 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy) ethyl}-6H-dipyrido[3,2- نتج £0 ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة 5:2,3-6[ [I4]diazepin-6-one “جتمم. ٠١ كاش (BST) MS :)/9١ مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج
XVI المثال ° () Jer all Vy (القيد -كينولينيل) أكسي) ؛-وديسكأ-١((-7[-4-ليشم- ؛-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ co )6( ديازبيتون ]4 A] ]-' 7:07 mY oF] إثيل117-4-ثنائي بيريدو 5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8- {2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl} -6H-dipyrido[3,2- b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one ١ ملغم VEE صلب إلى محلول من mCPBA ملي مول) من +,Y0) ملغم ١١“ أضيف - ملي مول) من 0 ١١-ثتائي هيدر -١١-إيل-:؛ -مثيل-م-(7-؟ ٠ YE) (1) ديازبينون ]4 A] '-م] 7007 :0-7 oF] كينولينيلوكسي) إثيل)-17-ثنائي بيريدو 5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2' 3"¢] [1 4] وقلتب المحلول عند درجة حرارة الغرفة L.CHCL مل من V,0 في diazepin-6-one Vo وغسل المحلول على 3 CH, CL مل من VY YO لمدة ساعتين. وخفّف المزيج باستخدام ومرتين ٠0 مل في كل مرة من (114:5:0 مائي تركيزه YO التعاقب مرتين باستخدام lal مل من ماء Yo مشبتسشع مائي وباستخدام NaHCO; مل في كل مرة من Yo باستخدام الركاز By فوق ,14850 ورشتّح وركّز تحت ضغط مخفّض. ida ثم فنتج )1:٠١ بنسبة MeOH (CHCl, بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من © ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل ٠7 (MH)" ££Y كاش (ESI) MS H(A الإنتاج ov
XVII المثال )١ الجدول Vo 2 al) -وديسكأ-١((-7[(-4-ليشم- ؛-ليثإ-١١- هيدرو يئانث-١١ 0 ila ليبورب-١ (1) ديازبينون ]4 OT ]-'707 :0-7 oF] أكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو (dad sist 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl }-6H- ° dipyrido[3,2-b:2',3"-e] [1,4]diazepin-6-one ملغم YV,) وباستخدام XIV الموصوف في المثال AA باستخدام إجراء مماثل
SYA die Vm هيدرو يئانث-١١ ila ليبورب-١١ من (Use ملي ye A9) (1) ؛] ديازبينون OT [= FY :0-7 oF] -كينولينيلوكسي) إثيل)-17-ثنائي بيريدو ©( 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-11-4-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H-dipyrido[3,2- ١ diazepin-6-one ]1,4[ [©-5:2,3 نتج WO ملغم من المركب المسمى في العنوان في صسورة مادة صلبة لونها أبيض: (ESI) MS كاش 4*4 (MH)" المثال 727111 (القيد Yo الجدول )١ os 7-كلورو-ة؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-؛-مثيل-8-[3-(*-كينولينيل وكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو [EO] [e="¥eY bY oF] ديازبينون (6) 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8- {2-(5-quinolinyloxy)ethyl }-6H-dipyrido[3,2- b:2'3'-e][1,4] diazepin-6-one أضيف VY ميكرولتر )£9 ,+ ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثتائي إثيل (DEAD) Diethyl azodicarboxylate ٠٠ قطرة قطرة إلى محلول من ١79 ملغم ١,748( ملي مول) من 7-كلورو-؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)-؛ -مثيل-117- 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8- (1) ديازبينون ]4 A] [e=' YY bY 7[ ثنائي بيريدو (2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-€][ 1,4]diazepin-6-one و .لا ملغم )£9 ,+ ملي مول) من ©*-هيدروكسي كينولين S-hydroxyquinoline و YYA ملغم Ltd) ve ملي (Use من PhP في Y,0 مل من THF عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ٠,9 oA 04 و DEAD ملي مول) من +, TY) ميكرولتر Yo ساعة؛ أضيفت مقادير إضافية بلغت ملي مول) من :771 إلى المزيج. وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة 0, YY) ملغم لمدة ساعة واحدة ثم خفتتف في © مل من ه280 وغسل المحلول على التعاقب أربع مل Vo عياري وباستخدام ١ تركيزه Sle NaOH مل في كل مرة من ٠١ مرات باستخدام ماء أجاج ثم جفَّف فوق ,14850 ورشتّح ورك ّز تحت ضغط مخفّض. geo
CHCl, الجزء المتبقي بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من Tag
YA الصلبة الناتجة باستخدام 80 فنتج sald) وسحنت .)١9:85 بنسبة acetone أسيتون ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج
MH)" 7/20 كاش (ESI) MS :)7
XIX المثال ٠١ )١ الجدول Ye (القيد -)لينيلونيك-*-وديسكأ-١([-7(-4-ليثم-ه-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ "-كلورو-؛ )6( ديازبينون ]4 OT Lem 7007 :0-7 oF] أكسي) إثيل)-277-ثنائي بيريدو 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-5-quinolinyl)-oxy} ethyl} -61-1- dipyrido[3,2-b:2'3'-¢] [1,4]diazepin-6-one Vo من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل (Use ملي ٠0٠( ميكرولتر ٠٠١ أضيف -' ملي مول) من NA) ملغم YYO قطرة قطرة إلى محلول من diethyl azodicarboxylate
SEH Gamo (J) يسكورديه-7(-4-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ 0m 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8-2- (1) ديازبينون ]4 OV] [e='VY b=Y ¥] بيريدو ٠ ) ملغم VEY <hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][ 1 4]diazepin-6-one Y. (Use ملي ٠,١٠( و 7176 ملغم S-hydroxyquinoline ملي مول) من *©-هيدروكسي كينولين عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة THF في ؛, مل من PhyP من ونقّي الركاز جزئياً pa" ita تحت ضغط 37S ساعات ثم ١ حرارة الغرفة لمدة (0:90 بنسبة MeOH:EtOAc بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من ض 5- وركتزت الأجزاء التي تحتوي على مشتقة *-كينوليتيلوكسي ve
quinolinyloxy وأذيبت في ١ مل من ا11.0© و © مل من THF وعولجت باستخدام YEA ملغم
(19, ملي (Use من mCPBA تركيزه JAY عند درجة حرارة الغرفة. ly
المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعة؛ ثم ركّز تحت ضغط مخفشض.
وأذيب الجزء المتبقي في 5٠ مل من م2:08 وغسل على التعاقب ثلاث مرات باستخدام ٠ ° مل من و5:0:ه10 تركيزه 7٠١ في كل مرة وثلاث مرات باستخدام ٠١ مل من NaHCO;
مشبتّع مائي في كل مرة وباستخدام ٠١ مل من ماء أجاج ثم ci" da فوق MgSO;
30S aig تحت ضغط pa Tae ونقسّي الجزء المتبقي بالاستشراب
الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من MeOH:EtOAc بنسبة 0:90 إلى MeOH:CH,Cl, بنسبة
4: ) فنتج ١١" ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة Ada لونها أبيض ٠ (معدل الإنتاج للخطوتين 96/): (EST) MS كاش حا إفلا أرتسم.
المثال XX (القيد VA الجدول )١ SEY 0 هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو -*د-مثيل-8-(7-((١- أكسيدو -* -كينولينيل)- أكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو A] ]-' 7007 :0-7 oF] 4] ديازبينون (6) 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-5-methyl-8- {2- {(1-oxido-5-quinolinyl)-oxy} ethyl} -6H- Vo dipyrido[3,2-b:2',3"-¢][ 1,4]diazepin-6-one باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في المثقال XIX وباستخدام YTV ملغم
يسكورديه-7(-8-ورولف-"؟-ليثإ-١١- من 0 ١١-ثنائي هيدرو (Use ملي AE)
5,11- (1) ديازبيتون ]4 OT ]6- 707 bY FT إثيل)-ه-مثيل-117-ثنائي بيريدو dihydro-11-ethyl-2-fluoro-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2' 3'- Ye
e][1,4]diazepin-6-one نتج axle Yo f من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة
صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج للخطوتين (BST) MS :(/0Y كاش £70 MH)"
XXI المثال )١ (القيد 19 الجدول
"-كلورو-5؛ ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-؛ -مثيل-8/-(7-[(١-أكسيدو -©-كينولينيل)- أكسي) إثيل)-1176-ثنائي بيريدو [EO [e="YY b= oF] ديازبينون (6) 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-8- {2-{(1-oxido-5-quinolinyl)-oxy} ethyl} -611- dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one ° باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في المثال XIX ولكن باستخدام YYY ملغم +,TY) ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي أيزوبروبيل diisopropyl azodicarboxylate عوضاً عن '-كلورو-#؛ ENVY هيدرو “YALE ١- هيدروكسي إثيل)-؛-مثيل-107-ثنائي بيريدو OT ]-'" 07 ibm oF] 4] ديازبينون )3( 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2' 3"-e][1,4] diazepin-6-one ٠١ نتج ؛,؟ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج للخطوتين (EST) MS :)1١4 كاش فلا .(MH)" المثال XXII (القيد «YY الجدول )( ١# 5 ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-7-فلورو-؛ -مثيل-8-(7-((١-أكسيدو -*-كينولينيل)- أكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو ON] fe" 7077 mY FT 4] ديازبينون (V) 5,11-dihydro-11-ethyl-2-fluoro-4-methyl-8- {2-{(1-oxido-5-quinolinyl)-oxy} ethyl } -611- dipyrido[3,2-b:2,3-e][1,4]diazepiu-6-one باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف في المثال ]ج70؛ وباستخدام Yoo ملغم VE) >» ملي مول) من 0 ١١-ثنائي هيدرو -١١-إتيل-7-فلورو-8-(7- هيدروكسي إثيل)-؛ SEH J fe بيريدو [EO] [YY bY oF] ديازبينون )1( -5,11 dihydro-11-ethyl-2-fluoro-8-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢] [1,4]diazepin-6-one ننج ١ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج للخطوتين (BST) MS :)7١8 كاش MH)" ٠١ Yo المثال XXII
(0 الجدول (YY (القيد "-كلورو-؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-4-[7-((١-أكسيدو -؛ -كينولينيل)-أكسي) )6( ديازبينون ]4 OT -ع] 7:7 bY oF] إثيل)-177-ثنائي بيريدو 2-chloro-5,11-dihydro-11-ethyl-8- {2- {(1-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl} -6H-dipyriclo[3,2- b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one °
MH)" 2/43" كاش (ESI) MS
XXIV المثال (0 الجدول 7 all) ثنائي إثيل-8-[7-(6 -كينو لينيلوكسي) إثيل)-1176-ثنائي -١١-ورديه Pita RIC (V) ديازبينون [EO] fe" YIY bY oF] بيريدو Ve 5,11-dihydro-5,11-diethyl-8-{2-(4-quinolinyloxy) ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e]{4]diazepin-6-one (MH)" 0 كاش (ESI) MS
XXV المثال (0 الجدول (YY (القيد Vo -كينولينيل) أكسي) إثيل)- ؛-وديسكأ-١((-7(-+-ليثإ يئانث-١١ 00m 0 a يئانث-١٠ 5 )6( ديازبينون ]4 A] fe" YY bY oF] بيريدو (SEH 5,11-dihydro-5,11-diethyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl }-6H-dipyrtido[3,2-b:2;3"- e][1,4]diazepin-6-one {(MH)" £071 كش (ESI) MS ٠
XXVI المثال (0 الجدول «YA (القيد مثيل-0؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-4-(7-((١-أكسيدو-؛ -كينولينيل) i Yeo (1) ديازبينون ]4 ؛١[ fe="YY :-7 oF] أكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو
217+ 2,5-dimethyl-5,11-dihydro-11-ethyl-8-{2-{(l-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl }-6 H-dipyrido[3,2- b:2' 3'-e] [1,4]diazepin-6-one أ) Om a Vo (Ji par Vd em Yl) NK Y= ga yo كر بوكساميد 5-bromo-2-chloro-N-(6-chloro-2-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxamide > أضيف 7,9 غم (4,؛ ملي مول) من NaHCO; إلى محلول من 7,7 غم )10,8 ملي مول) من '-أمينو - 7-كلورو -7-مثيل بيريدين 3-amino-2-chloro-6- methylpyricline (حضتر كما وصف في المرجع ,32 ,1995 K.
G.
Grozinger et al. in J.
Heterocyclic Chem, 263-259( في © مل من MeCN وقلتب المعلسّق الناتج لمدة ١١ دقيقة وأضيف محلول من ؛ غم من كلوريد ©-برومو-7-كلورو-؟-بيريدين كربوثيل 5-promo-2-chloro-3- ana) ala pyridinecarbonyl chloride ٠١ من حمض ©-برومو - 7-هيدروكسي-؟- بيريدين كربوكسيليك 5-bromo-2-hvdroxy-3-pyridinecarboxylic acid و say LE] SOCI, في المرجع 553-559 ,19 ,1989 W.
Gero et al, in Synth.
Commun, .1 (والذي ذكر في هذا ٍ البيان للإحالة إليه كمرجع) ولكن بحذف خطوة المعالجة المائية] في ٠١ مل من MeCN خلال ٠١ دقيقة. وقلتب المللسشق الناتج عند درجة حرارة الغرفة. وبعد YE Vo ساعة؛ صب المزيج في مزيج من ٠٠١ مل من الماء و ٠١ غم من الثلج وقلتب لمدة ٠١ دقيقة. T— yy المعلق وغسلت المادة الصلبة الناتجة باستخدام or مل من الماء و Vo مل من هكسان ثم CT da فوق POs تحت ضغط مخفّض فنتج VA غم من المركب المسمى في العنوان في صورة مسحوق لونه أبيض (معدل الإنتاج ١ 7¥( . ب) SY) sage -7-مثشيل-؟-بيريدينيل)-7-(إثيل أمينو)-+- Ya بيريدين كربوكساميد 5-bromo-N-(2-chloro-6-methyl-3-pyridinyl)-2-(ethylamino)-3- pyridinecarboxamide قلتب محلول من ١,7 غم (8,؟ ملي مول) من ©-برومو-"-كلورو-<-(؟- كلورو-7-مثيل- ؟-بيريدينيل ( -7-بيريدين كربوكساميد 5-bromo-2-chloro-N-(2-chloro-6- methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxamide و ©,Y مل )© Ve, ملي مول؛ تركيزه ١ جزيئي vo في (THF من إثيل أمين ethylamine في © مل من THF عند 0 إلى © م في أوتوكلاف من
فولاذ steel لمدة ١١ ساعة. وصب المزيج الناتج في ٠٠١ مل من الماء وقللتب لمدة ١١
دقيقة ورشّح. وغسلت المادة الصلبة بالماء ثم بهكسان فنتج 1,58 غم من المركب
المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج 789).
ج) +-برومو-ه؛ ١١-ثنائي هيدرو-0؛7-ثنائي مثيل-١١-إثيل-1176-ثنائي بيريدو OF] ٠ ؟-ط؛: OV] [e='VY 4] ديازبينون )1( 8-bromo-5,11-dihydro-2,5-dimethyl-11-ethyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one
Ta محلول من ٠١.7 غم VA) ملي مول) من *-برومو-7<-(7- ثنائي كلورو-
5-bromo-N-(2-dichloro- كربوكساميد Cn pa Y= (sil +7-مثيل-7-بيريدينيل)- 7 - (إثيل
6-methyl-3-pyridinyl)-2-(ethylamino)-3-pyridinecarboxamide خام في ٠8 مل من بيريدين pyridine) لا مائي إلى 2٠ م. ومن ثم أضيف محلول تركيزه ١ جزيئي من YoY مل (7, ملي
مول) من NaHMDS في THF قطرة قطرة واستمر التقليب لمدة “ ساعات إضافية. وبعد
التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ أضيف 1 مل (9 ملي (Use من يوديد المثيل methyl
iodide وقلتب مزيج التفاعل طوال الليل. وأضيف Yo مل من الماء واستخلص المزيج
ثلاث مرات باستخدام EtOAC وغسلت الخلاصات بعد مزجها بالماء وماء أجاج ثم جتّفت Vo فوق MgSO, ورشتحت Oy TSH تحت ضغط مخفتتشض. TS الركاز
بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان:21086 بنسبة (YA فنتج YOR
ملغم من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج )16(
يئانث-117-)لينيبورب-7(-4-ليثإ-١ ١-ليشثم هيدرو-7؛*-ثنائي يئانث-١١ © (a
5,11-dihydro-2,5-dimethyl-11-ethyl-8- (1) [ء 4] ديازبينون [e=' VY b=) oF] بيريدو (2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-e]{1,4]diazepin-6-one Y.
نزع الغاز من محلول من TOA ملغم (7؛ ملي مول) من sag mA 07 ١١-ثنائي
هيدرو - 0 7-ثتائي ميل-١١-إتيل-111-ثقتائي بيريدمو oF] تحم: 7-][0 6]
8-bromo-5,11-dihydro-2,5-dimethyl-11-ethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3" )1( ديازبينون
e][1,4]diazepin-6-one في 4 مل من DMF تحت ضغط 930 jal لمدة ٠١ دقيقة. ثم vs أضيف “؛ ملغم )8 ١0 ملي مول) من :20071 واتبع بإضافة oY مل AC) ملي
1¢ مول) من ثلاثي بيوتيل قصدير الأليل allyltributyltin وبعد نزع الغاز تحت ضغط a Td لمدة ٠١ دقائق؛ سخسّن المزيج إلى ٠٠١ م لمدة 1,8 ساعة. ثم ركز المزيج تحت ضغط مخفتّض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان EtOAc: بنسبة (Y:A فنتج ١84 ملغم من المركب المسمى في العنوان في © صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج (AA (a 0 ١١-ثائي هيدرو -0؛؟7-ثنائي مشيل-١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)- 7 ثنائي بيريدو oF] 7-ط: V] [e='¥'Y 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-2,5-dimethyl- 11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4]diazepin-6-one أضيف تيار من ,0 إلى محلول بارد درجة حرارته a VAS من ١87 ملغم )07 ملي ٠ مول) من 0 ١١-ثنائي هيدرو-5؛7-ثنائي مشيل-١١-إثيل-4/-(7-بروبينيل)-1176-ثنائي بيريدو F] 7-ط: 3077'-] OV] 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-2,5-dimethyl-11-ethyl-8- (2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][ 1,4]diazepin-6-one و ؟ مل من سودان Sudan ؟ في CHCl, و ¥ مل من MeOH وعندما تحول لون المحلول من قرنفلي إلى بني؛ تدفق تيار من © خلال المحلول على شكل فقاقيع لمدة ٠١ دقائق. ثم أضيف pale oF )1,07 ملي 0o مول) من NaBH, وترك المحلول ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد "٠ دقيقة؛ أضيف مقدار إضافي من NaBH; بلغ Yo مغم. وبعد ساعتين؛ أضيف 101,01 مشبتّع مائي وقلتب المزيج لمدة 7١ دقيقة. وركّز المحلول تحت ضغط مخفشض واستخلص ثلاث مرات باستخدام .CH,CL, وغسلت الخلاصات العضوية بعد مزجها بماء أجاج؛ وجفّفت فوق ,14850 Cn Td yy وركّزت تحت ضغط مخفّض. ونقّي الركاز 7 بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من 51011:هكسان بنسبة 4:7) فنتج ١١١ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج oA 0 : و) 7 5-ثنائي odie ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-8-[7-(4 -كينولينيلوكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو [ 0-7: 707 -6] A] 4] ديازبينون )1( 2,5-dimethyl-5,11- dihydro-11-ethyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-6H-dipyrido[3,2-b:2",3-¢][ 1,4] diazepin-6-one Yo
أضيف ١9 ميكرولتر AA) ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل (DEAD) diethyl azodicarboxylate قطرة قطرة إلى محلول من ٠١١ ملغم ١75( ملي مول) من © ١١-ثنائي هيدرو-0؛؟-ثنائي مثيل-١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)-117- ثنائي بيريدو [؛ 7-ط: OV] [e='VY 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-2,5-iodimethyl-11- YA 5 ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-¢][1,4] diazepin-6-one ° ملغم ٠ AA) ملي مول) من 4 -هيدروكسي كينولين 4-hydroxyquinoline و ©,AA) axle 17١ ملي (Use من PhP في 7,5 مل من THF عند درجة حرارة الغرفة. ly المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة. ca day مزيج التفاعل في ٠١ مل من EtOAc وغسل المحلول على التعاقب ثلاث مرات باستخدام ٠ مل من 148011 مائي تركيزه ١ عياري وباستخدام VO مل من ماء أجاج ثم جفّف فوق MgSO, ورشتّح ورك_ّز تحت ضغط (a Tse ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من EtOAc ثم MeOH:EtOAc بنسبة 0:9,0,+( فنتج OV ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج 777): (BSI) MS كاش 0 .(MH)" ae ز) SEY ١# هيدرو-0؛7-ثنائي مثيل-١١-إثيل -8-([7-((١-أكسيدو- ؛ -كينولينيل)- أكسي) SEH {J بيريدو oF] 7-ط: OV] [e='Y'Y 4] ديازبينون (1) 5,11-dihydro- 2,5-dimethyl-11-ethyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy} ethyl} -6H-dipyrido[3,2-b:2',3-¢] diazepin-6-one ]1,4[ أضيف ٠١ ملغم TA) ,+ ملي مول) من حمض ميتا-كلورو بير بنزويك m- chloroperbenzoic acid Y. صلب (بتركيز 6 189-48) إلى محلول من 00 ملغم VY) ملي مول) من 0( ١١-ثنائي a 550 -0؛7-ثنائي مثيل-١١-إثيل-8-[7-( -كينولينيلوكسي) إثيل)-117-ثنائي بيريدو (oY) 7-ط: 07 ؟'-] O] 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-2,5- dimethyl-11-ethyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl }-6H-dipyrido[3,2-b:2",3 'e] [l,4]diazepin-6- one في Je VY من CHCl عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة vo حرارة الغرفة لمدة 0,¥ ساعة ثم خفّف باستخدام CHCl وغسل المحلول الناتج على
التعاقب باستخدام ,11.9.0 مائي تركيزه NaHCO; 7٠ مشبتّع مائي وماء أجاج وجفّف فوق ,1/850 ورشستّح وركّز تحت ضغط مخفَّض. ونقتي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من EtOAC/MeOH بنسبة تراوحت من 77 إلى (V0 فنتج 08 ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها ٠ أبيض (معدل الإنتاج 194): (ESI) MS كاش £0 MH)" المثال 306/11 (القيد Yq الجدول )١ EY) 8 هيدرو-١١-إثيل-ه-مثيل-4-[7"-((١-أكسيدو = -كينولينيل)أكسي) إثيل)- “-(ثلاثي فلورو مثيل)-1776-ثنائي بيريدو [؛ ON] ]-' 77 bY 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8- {2-{(1-oxido- 4-quinolinyl)oxy} ethyl} -2-(trifluoromethyl)- ٠ 6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢] [1,4]diazepin-6-one { 7-(إثيل So) = 5m V's فلورو مثيل) بيريدين 2-(ethylamino)-3-nitro- 6-(trifluoromethyl)pyridine إلى محلول من 4 غم TY) ملي مول) من ملح ١-نترو أسيتاميد أمونيوم -2 nitroacetamide ammonium Vo في 5 مل من الماء أضيف “ملي مول من أسيتات بيبريدينيوم piperidinium acetate في ماء واتبع بإضافة بطيئة ل 6,١ مل )£7 ملي مول) من GEV NN = SHE فلورو-؟-بيوتينون-( 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3- (Y buten-2-one في ١١ مل من MeOH وقلتب مزيج التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وعند درجة حرارة الترجيع Vota ساعات. وترك مزيج التفاعل ليبرد © - إلى 280 وأضيف HCL مائي تركيزه ١ عياري حتى صار حمضياً. وبعد ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ استخلص مزيج التفاعل ثلاث مرات باستخدام .CHCl, وغسلت الطبقة العضوية الناتجة بعد المزج على التعاقب ele وماء أجاج وجفٌشفت فوق DS Hg Ca TG yg MgSO, تحت ضغط pa ede ونقسّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من (EtOAc ثم مزيج من McOHIEtOAC بنسبة (V:9 فنتج vo ,7 غم من -تنترو--(ثلاشي فلورو مثيل)-111(7)-بيريدينون 3-nitro-6-
لاي (trifluoromethyl)-2(1H)-pyridinone في صورة مادة صلبة لونها أمسفر (معدل الإنتاج 6 وإلى محلول من 7,4 غم )1,0 ملي مول) من (DE) mY فلورو مثيل)- 1(7)-بيريدينتون 3-nitro-6-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyridinone في 4 مل من DMF أضيف You 0 ملغم YA) ملي مول) من هيدريد الصوديوم .sodium hydride وقلتسب مزيج التفاعل لمدة Ye دقيقة عند £0 م؛ وبرد إلى درجة حرارة الغرفة وأضيف 4,19 غم ١,8( ملي مول) DJ Ns فللورو مثان كبريتونيميبيد N- .phenyltrifluromethanesulfonimide وبعد ساعة واحدة؛ أضيف محلول تركيزه ١ جزيئي من VY مل Yo) ملي مول) من إثيل أمين ethylamine في .THF وقلتب مزيج التفاعل عند ٠ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وصب مزيج التفاعل في ٠٠١ مل من الماء واستخلص ثلاث مرات باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية الناتجة بعد المزج على التعاقب بماء وماء أجاج؛ وجفّفت فوق MgSO, ورشتّحت وركّزت تحت ضغط at ie وتقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان:21080 بنسبة )١:9 فنتج ١,١ غم من المركب المرغوب في صورة زيت لونه ve أصفر (معدل الإنتاج )78( (Go 7-أمينو-7-(إثيل أمينو)-7-(ثلاثي (Jie ssl بيريدين 3-amino-2-(ethylamino)- 6-(trifluoromethyl)pyridine قلتب محلول من ١,١ غم )6,8 ملي مول) من 7-(إثيل (ad == (ثلاثي قلورو مثيل) بيريدين 2-(ethylamino)-3-nitro-6-(trifluoromethyl) pyridine في 56 مل ٠ من MeOH طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني hydrogen بلغ واحد ضغط جوي؛ بوجود ٠٠١ ملغم من (000011 بنسبة .77١ وأزيل الحفاز بالترشيح من خلال تراب دياتومي. وركّز الراشح تحت ضغط مخفّض فنتج ١ غم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت لونه برتقالي.
م =( ”7-كلورو-+<-(7-(إثيل أمينو)-7-(ثلاثي فلورو مثيل)-7-بيريدينيل)-*-برومو- '-بيريدين كربوكساميد 2-chloro-N-{2-(ethylamino)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl}-5- bromo-3-pyridinecarboxamide إلى محلول مبررد من ١ غم )£8 ملي مول) من ©-أمينو-؟-(إثيل أمينو)-+-ثلاثي ° فلورو مثيل بيريدين 3-amino-2-(ethylamino)-6-trifluoromethyl pyridine في ؛ مل من MeCN أضيف 3471 ملغم ١١( ملي مول) من NaHCO; صسلب. وبعد 0 دقائق. أضيف ١ مكافئ (9,؛ ملي مول) من كلوريد *-برومو-7-كلورو-7-بيريدين كربونيل ala 5-bromo-2-chloro-3-pyridinecarbonyl chloride (محض_ّر من حمض 0— برومو -7-هيدروكسي pay yur Y= كربو كسيليك 5-bromo-2-hydroxy-3-pyridinecarboxylic ٠١ 28 و WS] SOC, وصف في المرجع -553 ,19 ,1989 T.
W.
Gero ct al, in Synth.
Commun, 9 (والذي ذكر في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع) ولكن بحذف خطوة المعالجبة المائية]. وبعد ساعتين؛ صب مزيج التفاعل فوق 1,0 لكر من نلج/ومة ورشّحت المادة الصلبة الناتجة وشطفت باستخدام HO ثم باستخدام هكسان. وبعد التجفيف تحت ضغط مخفَض طوال الليل؛ حصل على ٠,6 غم من المركب المسمى 0 في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أسمر فاتح (معدل الإنتاج 9797/). د) */-برومو-0؛ ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-"-(ثلاثي فلورو مثيل)-116-ثنائي بيريدو bY (¥] !]11 ؛] ديازبينلس_ون )1( 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-2- (trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2",3'-¢][1,4]diazepin-6-one إلى محلول من 765 ملغم VLA) ملي مول) من 7-كلورو-<-(7-(إثيل (sel == © | (ثلاثي فلورو مثيل)- 7-بيريدينيل)-9©-برومو-”-بيريدين كربوكساميد 2-chloro-N-{2- (ethylamino)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridiny1}-5-bromo-3-pyridinecarboxamide في YA مل من DMF أضيف ١١7 ملغم (5,4 ملي (Use من NaH وقلتب مزيج التفاعل عند 860 م. وبعد ساعة واحدة ترك مزيج التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم صب في Yo مل من الماء. واستخلص المزيج الناتج ثلاث مرات باستخدام EtOAc وغسلت الطبقة yo العضوية الناتجة بعد المزج على التعاقب بماء وماء أجاج Ci “dag فوق MgSO;
ورشّّحت وركسّزت تحت ضغط مخفّتشض. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان:2086 هكسان (FIV فنتج ٠٠0١ ملغم من المركب المرغوب في صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج AYA ه) ag, A 0-5 ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-*ه-مثيل-؟-(ثلاثي فلورو مثيل)- SHY ° بيريدو [ 7-ط: 7077 '-] A] 4] ديازبينون (1) 8-bromo-5,11-dihydro-11- ethyl-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2,3-¢][ 1,4]diazepin-6-one إلى محلول من ٠٠١ ملغم )200 ملي (Use من 0m sash ١١-ثنائي هيدرو - ١١-إثيل- 7-(ثلاي فلورو AEH (Ue بيريمر ىت تح اا -][ €[ ديازبينون ) 1 ( 8-bromo-3,11-dihydro-11-ethyl-2-(trifiuoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2",3'- e][1,4]diazepin-6-one ٠ في 7,١ مل من DMF أضيف Yo ملغم ١74( ملي مول) NaH (rs Tay المزيج إلى ٠م لمدة Yh دقيقة. Shs مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وعولج باستخدام AY ميكرولتر )1,07 ملي مول) من Mel وبعد ١١ ساعة؛ خفتف مزيج التفاعل بماء. واستخلص المزيج التاتج ثلاث مرات باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية الناتجة بعد المزج على التعاقب بماء clay أجاج Ci "dag فوق MgSO, ve ورشّحت GT Sys تحت ضغط pa Tae ونقسّْي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان: 2080 بنسبة 0:4,0,)( فنتج ٠١١ ملغم من المركب asad) في العنوان في صورة رغوة لونها أبيض (معدل الإنتاج 757). و) © ١١-ثائي هيدرو-١١-إثيل-5-مثيل-8-(7"-بروبينيل)-7-(ثلاثي فلورو مثيل)- 7-ثنائي بيريدو [7 7-ط: [e="VY [ 4] ديازبينسون )1( 5,11-dihydro-11-ethyl-5- methyl-8-(2-propenyl)-2-(trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-¢] [1,4]diazepin-6-one AK أضيف 98 ميكرولتر +L TY) ملي مول) من ثلاثي بيوتيل قصدير أليل Allyltributyltin و ١١ ملغم TF) 00+ ملي مول) من ,(200:0 إلى محلول منزوع منه الغاز (محلول خال من 1 لمدة "١ دقيقة) من ١١ ملغم YY) ملي مول) من sas 3A © ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-ه-مثيل-7-(ثلاثي فلورو SETH (Je بيريدو VT 1b Yo 7 ت] 8-bromo-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-2- (V) Ome 3 [€ NV] v.
(trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2', 3'¢] [1,4]diazepin-6-one في ٠١4 مل من DMF عند درجة حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند 0م لمدة ١,9 ساعة ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة 57S), تحت ضغط مخفّشض. ونقٌّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من هكسان: EIOAC بنسبة تراوحت من 17:8 إلى 7:؟) فنتج ٠١١ ملغم
(789 .من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج ٠ ز) © ١١-ثنائي هيدرو -١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)-*-مثيل-7-(ثلافي 5,11-dihydro- (1) ديازبينون ]4 A] ]6-7677 b= oF] فلورو مثيل)-177-ثنائي بيريدو 11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2- b:2',3'e][1,4]diazepin-6-one
Ve تدفق تيار من أكسجين مشبّع بالأوزون ozonised oxygen على شكل فقاقيع خلال محلول بارد درجة حرارته a VAS من ٠٠١ ملغم (797© ملي مول) من ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-*-مثيل-8-(7-بروبينيل)-7-(ثلاثي فلورو مثيل)- 7-ثنائي بيريدو b= oF] 777-ع] OV] 4] ديازبينون )1( 5,11-dihydro-11-ethyl-5- methyl-8-(2-propenyl)-2-(trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e}[ 1,4 ]diazepin-6-one في
Np لمدة 0,¥ ساعة. وبعد ذلك تدفق تيار من MeOH و ,7 مل من CHCL ل,؟ مل من vo ملغم )1,2 ملي مول) OY خلال المحلول على شكل فقاقيع لمدة 10 دقيقة ثم أضيف صلب إلى المحلول. وترك مزيج التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. NaBH, من وبعد ساعة واحدة؛ أضيف © مل من 101,01 مشبّع مائي وقلتتّب المزيج عند درجة وأعيد استخلاص CH CL حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وخفّتف مزيج التفاعل باستخدام
7 الطبقة المائية باستخدام (CHCl وغسلت الطبقة العضوية الناتجة بعد المزج على التعاقب بماء وماء أجاج وجفّفت فوق ,14850 ورشّحت pT Sp تحت ضغط a Ti ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من 2060:هكسان بنسبة تراوحت من YO:IVO إلى EtOAc نسبته )/٠٠١ فنتج ٠١ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة Ada لونها أبيض (معدل الإنتاج 709(
YA
-١-)ليثإ ح) © ١١-ثائي هيدرو -١١-إثيل-#-مثيل-4-(7-(4 -كينولينيل_وكسي) 5,11- )1( ديازبينون ]4 O] ]6-' 707 bY oF] (ثلاثي فلورو مثيل)-117-ثنائي بيريدو dihydro-11-ethyl-5-methyl-8- {2-(4-quinolinyloxy)ethyl} -2-(trifluoromethyl)-6H- dipyrido[3,2-b:2',3"-¢] [1,4] diazepin-6-one أضيف FA ميكرولتر YE) ,+ ملي مول) من أزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي إثيل (DEAD) diethyl azodicarboxylate قطرة قطرة إلى محلول من 0A ملغم )7+ ملي مول) من 0 ١١-ثنائي هيدرو-١١-إثيل-4-(7-هيدروكسي إثيل)-*-مثيل-؟١- (ثلاثي فلورو مثيل)-117-ثنائي بيريدو [EO] ]-' 7077 bY oF] ديازبينون )1( -5,11 dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-6H-dipyrido [3,2-b:2',3-¢] 4- ملي مول) من ؛ -هيدروكسي كينولين ١,7 4( ملغم Yo 41 d]diazepin-6-one Ve عند درجة THF مل من ٠,١ و 17 غم (5 7ء٠ملي مول) من 2:5 في hydroxyquinoline
IS, حرارة الغرفة. وقلتب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم الركاز بالاستشراب الخاطف (بالفصل باستخدام مزيج من Zig. ga Cade تحت ضغط ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة YE بنسبة 0:90( فنتج MeOH:EtOAc (MH)" £90 42 كاش (ESI) MS :)77١ مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج - -كينولينيل) أكسي) ؛-وديسكأ-١((-7[(-8-ليثم-#-ليثإ-١١-ورديه يئانث-١١ © (kb ديازبينون ]4 A] fer" 767 :0-7 oF] بيريدو SUH (Jie إثيل)-7-(ثلاثي فلورو 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-2- )7( (trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3, 2-b:2',3'-¢] [1,4] diazepin-6-one m- من حمض ميتا-كلورو بيربنزويك (se ملي 050A) ملغم ١١ أضيف Y. ملغم YY صلب (بتركيز عي إلى محلول من (mCPBA) chloroperbenzoic acid - 10-71-48 ليثم-*-ليثإ-١١- هيدرو SLE) 0 ملي مول) من vy) 1[ ]-7077 bY oF] بيريدو EHV (die كينولينيلوكسي) إثيل)-7-(ثلاثي فلورو 3,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-(4-quinolinyloxy)ethyl}-2- (1) ؛] ديازبين_ون
CH,Cl, في 0,+ مل من (trifluoromethyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3"-e][1,4]diazepin-6-one Yo vy
عند درجة حرارة الغرفة. وقانب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة aclu Y,0 ثم “asa باستخدام .CH,Cl, وغسل المحلول الناتج على التعاق ب باستخدام Na,S,0, ماني تركيزه 7٠١ و NaHCO; مشبّع مائي وماء أجاج وجفّف فوق ,14850 ورششح Cand 3—=5 ضغط مخفشض . ونقشي all ءِ المتبقي با لاستشراب ca hall (بالفصل باستخدام مزيج من CHCL:MeOH بنسبة تراوحت من 78 إلى 0 )7( فنتج ١١ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج
(MH)" ١1١ كاش (ESI) MS :)/2"
VY
١ الجدول ٠اس |>|50-ات.<--تتها >>> به>++مموا++>ه 105:62 777515:06ه>>>::::0اق 1015 177751|7111>ه:1575:31131177717117555505 5 >>:ه>»>»+منسم :ا اسنسا 110 بلممسبسس 1] مركبات بالصيغة تع 0
R \ f 3 8 11 9 \: 4 شر N 1 N
Rr? RM
Q R! 1 R? Rr? R? ١ الجدول Et H Me Cl ١ لا Et Me H Cl Y —==N بزو بيبأ 4 حلقي H Me H 1 / CycPr
N
نبب Et Me H F ¢
N
بروبيل حلقي H Me F ° / CycPr —=N
لا — 7ا<355ا5اا7ا<اك771# 00505 :ااا 4 -اةا!:-_:-<5<<اا>ه+>»»+>>(ر-*:1001710777557:5ا7ت07ا2ةا اا 77# ل>-<#> /510>وا>س<+4»1<7++<-5777777177777777 أل الا اج انا >< مركبات [aia all 0 ع fi 6 8 8 3 9 11 ._10 0 21 \ N 1 N RY! 12 الجدول Q R" R’ R R’ ١ Me H Cl 1 بروبيل حلقي CycPr / لدنص Et H Me F Y —==N Et H Me H A —==N 5 Et H Me F + ا ل“ 0 Me H Cl ٠٠١ بروبيل حلقي CycPr / —N+ NN — 0
Yeo ae tte A ——— ] مركبات بالصيغة ب 0
R® Ne f = * / 7 م9 3 8 21 Vy N w 2
N N
Rr? RY
Q R! 1 R’ Rr? Rr? \ الجدول tat Et Me H F ١١ —N*t لع“ 0 Et H Me H YY —N*+ سا بتع“ 0 ب Et H Me Cl \ ¢ —N+ ل“ 0 بروبيل حلقي H Me H Yo / CycPr —NTt اث“ 0 Et Me H Cl VY —N*t+ \N — 0
ل مركبات بالصيغة ]1 0 ع Ne f ع8 0 5 ~ 7 اا Q ب 1 4 Au An يز N N R? RY الجدول R’ ١ ع ع الج Q رقم القيد Et Me H F YA —N*t NN — 0 Et H Me Cl 8 / +4 لم لع“ 0 Et Me H 0 7 نبب —N + لع“ 0 Et Me H H YY + لم بس ل“ oO Et H H Cl YY / +( سال“ 0
لال تس سصص++سسسم«سسسس: سوسس سسسسلط[«سمسسوسوسسومهماسيسسمم«سيسسس«وسسر«وسمسسسرووسسرسرسوسر,سوسسمومسم,,سور,رسسمسسسسهم مركبات بالصيغة ] 0 ع R Ne f [NT 0 8 3 9 11 Qf 10__ 21 \ N i N Rr? R 11 الجدول R’ ١ ع تج الع Q رقم القيد Et H Me F yy / + م بسن الل“ 0 Et Me H H Y¢ —N Et H Me Cl Yo > / —N Et Et H H YA —=N Et Et H H Yv / —N+ سال“ 0
VA
ESSE
ع 0 8 Ne . 3 8 11 9 2 ره N 1 N 12 R 13
Q R! 1 rR? Rr? R? ١ الجدول طشربت“ستتتسسلللللللسلسل لسلسس لسلسملل سلسمسسبسسسسس
Et Me H Me YA ع“ 0 Et H H CF, Yq —N+ ل“ 0 a ان ات (RT) معايرات إنزيم النسخ العكسي نظر يه المعايرة: 3 ((HIV-1) تتضمن الإنزيمات التي يحمل شيفرتها فيروس نقص المناعة البشرية
RNA من مرصاف DNA حيث أطلق عليه ذلك لأنه ينتسخ نسخة ¢ ( ١ ) إنزيم النسخ العكسى ° خالية من الخلايا ay ويمكن قياس هذه الفعالية بشكلٍ كمي بو اسطة معايرة r(C) وتعتمد على ملاحظة أنه يكون إنزيم النسخ العكسي 15008 على استخدام متعدد مبرمج بقليل غوانوزين لا أكسجيني synthetic template poly 1(C) اصطناعي كمرصاف radiolabelled DNA موسومة DNA جديلة &— biotinylated oligo d(G) بيوتينيلي (d(G))
va (*H-dGTP) 3H فسفات الغوانوزين اللا أكسجيني موسوم ب ob باستخدام dN strand وتستخدم المعايرة الموصوفة أدناه الإنزيم من النمط الشائع substrate بصفته ركيزة ويمكن أن (HIV-1 (والذي هو الشكل السائد للإنزيم الملاحظ في المرضى المصابين ب محضّر عن (Y181C (Ji إنزيمات النسخ العكسي الطافرة (على سبيل Lad) تستخدم tyrosine residue موجه نحو موقع يستعاض عن شق التيروزين mutagenesis طريق تطفير في ظروف معايرة مماثلة. وتتيح هذه (cysteine بشق سيستثين YAY codon عند الرامزة المعايرة تقييم فعالية المركبات في تثبيط الإنزيمات الطافرة. المواد: أ) تحضير الإنزيم
Dr. C. -K. Shih بواسطة HIV-1 TB من نوع 3110 لنسيلة RT قدمت بعض طوافر Ve
Boebringer Ingelheim (من شركة بويهرينجر نجلهييم فارماسوتيكالزن إنك. (من شركة pKK233-2 في الناقل (USA الولايات المتحدة الأمريكية «Pharmaceuticals Inc.
Foul لنسيلة إنزيم pRRT2 على Jan فارماكيا 21800618) وبعبارةٍ مختصرة bia لا يحتوي إلا على جين 66م لإنزيم النسخ العكسي HIV العكسي ل (جامعة Dr. W. Summers من trc promoter trc إمحضض lac operon lac Jade بواسطة Vo منوعة من إبدلات الأحماض de gana وأدمجت (Y) (Yale University يال يونيفرسيتي الخاصة في جين إنزيم النسخ العكسي من النمط الشائع amino acid substitutions الأمينية إلى ناق_ل تعبيري Le BRT عن طريق تطفير موجه نحو موقع. ونسسّلت نسائل وتتضمن النسائل المزودة النمط الشائع؛ ألا .pKK233-2 bacterial expression vector بكتيري ليو (Tyr188Cys تير YAA سيس «Tyrl81CYs تير YAY سيس «Vall06Ala فال ٠ ١
Pro236Leu جلي 617190818 و ليو ١7؟؟ برو ٠18٠6 ألا (Tyri88Leu تير YAA
RT وحض_ّرت نسائل أخرى في نظام داخلي عن طريق تطفير موجه نحو موقع لنسائل
Lys ريت١8١ ليز/سيس ٠١" أسن Lys 103880 ليز ٠١7 تتضمن أسن pKK233-2 في ٠١١ أسن Lys 103Asn/Leu 10006 ليو ٠٠١ ليز/يلي ٠١ أسن <103As0/Tyr 181Cys
As
ليبز/هيس YYO برو Lys103Asn/Pro225His و أسن ٠١ ليزإيلي ٠١8 فال
.Lys103Asn/Val108Ile
ب) تنقية الإنزيم أجريت تنقية إنزيم النسخ العكسي المأشوب باستخدام توليفة من طرق موصوفة ٠ه مسبقاً (F) واستخدمت مستعمرة واحدة من لوح منتج حديثاً من خلايا 184109 محولة لبدء نمو مستنبت أولي قد تم نموه عند YY ولقتّح لتران من وسط النمو بالمستنبت الأولي هذا. وعند 0م00 بلغت حوالي ٠,5 (1-5 ساعة عند (oY استحث التعبير عن جين إنزيم النسخ العكسي باستخدام IPTG (التركيز النهائي بلغ ١ ملي جزيئي)؛ واستمر التغسّر لبضعة ساعات إضافية عند a TY وبعد الفصل ye بالطرد المركزي»؛ طرحت السوائل الطافية بينما جمعت كريات الخلايا وخزنت عند - ٠م حتى cy TE وأذيبت الخلايا عند 4 أم طوال الليل bil ley محلول منظم حال MES) lysis buffer تركيزه ٠ © ملي جزيئي؛ درجة الحموضة 1« EDTA تركيزه ١ ملي جزيثي؛ غليسيرول glycerol تركيزه + )7 حجم/حجم؛ 086 تركيزه 70507 وزن/حجم؛ أزيد الصوديوم sodium azide تركيزه 70507 وزن/حجم). وأضيف ليزوزيم 138027006 وحضن Vo المزيج على ثلج لمدة ٠ دقيقة. وبعد التجنيس باستخدام آلة داونس Dounce بوجود ليزوزيم Lysozyme والتعرض لموجات صوتية sonication فصلت الخلايا بالطرد المركزي لمدة ٠ دقيقة. وحفظ السائل الطافي (51) وخزن عند ؛ م. وأعيد تعليق الكرية التي فصلت بالطرد المركزي في محلول استخلاص منظم MES) extraction buffer تركيزه 5٠ ملي جزيئي؛ KPO, درجة الحموضة 1 تركيزه ٠ © ملي جزيئي؛ 1601 درجة الحموضة 1 تركيزه أ ٠ ملي جزيئي؛ غليسيرول 8170001 تركيزه 1٠١ حجم/حجم؛ 086 تركيزه 76.07 وزن/حجم,؛ أزيد الصوديوم sodium azide تركيزه 70507 وزن/حجم) oT Bg لمدة Ye دقيقة عند pf وفصل المزيج الثاني هذا بالطرد المركزي مرةٌ ثانية وحفظ السائل الطافي (52). وكرر الإجراء أعلاه مرتين وحفظ السائلان الطافيان (53) و (54) وأجريت خطوة استخلاص واحدة أخيرة طوال الليل (55). وأضيف بوليمين بي © Polymin (تركيزه ve النهائي 70.005) إلى السوائل الطافية بعد مزجها لإزالة الأحماض النووية. وقلتب هذا
لم
المحلول لمدة VO دقيقة عند 4م وفصل بالطرد المركزي لمدة ساعة واحدة. yy السائل الطافي (551) على ثلج باستخدام كبريتات أمونيوم ammonium sulfate تركيزه + JX وزن/حجم وقلتب لمدة ساعة واحدة عند ؛أم. ثم فصل المزيج بالطرد المركزي ورستّب السائل الطافي الناتج (S52) باستخدام مقدار إضافي من كبريتات أمونيوم ammonium sulfate > تركيزه 7460 وزن/حجم (التركيز الكلي saad Tey ساعة واحدة وفصل بالطرد المركزي je 8 ثانية. وخزنت الكرية النهائية (P1) طوال الليل عند ؛أم قبل تعريضها للتتقية في اليوم التالي. وأجريت كل خطوات التنقية عند pt
إلا إذا ذكر خلاف ذلك. وأعيد تعليق الكرية (01) في 5٠ ملي جزيئي من (MES درجة الحموضة ٠7 ٠١ ملي جزيئي من (KPO, درجة الحموضة 7 ٠٠١ ملي (a من 71٠١ KC وزن/حجم من غليسيرول 8170©01» 70.07 وزن/حجم من 086؛ 70507 وزن/حجم من أزيد الصوديوم Cy yal (sodium azide عملية تحال غشائي للمعلّق في نفس المحلول المنظم طوال الليل باستخدام أنابيب تحال غشائي MWCO لها من ١4-١١ كيلودالتون Kilo Dalton (KD) وفصل ناتج التحالي الغشائي dialysate بالطرد المركزي ورشّح السائل Vo الطافي خلال وحدات مرشّحة filter units قطرها ١,8 ميكرومتر من نوع ميلكس بي إف Millex-PF وحمسّلت العينة Aa TE pd على عمود هيدروكسي أباتيست axa) hydroxy Apatite الطبقة بلغ (Je Ye. وغسلت بنفس المحلول المنظم ٠. وفصل الإنزيم المرتبط باستخدام حوالي 77١ مل من ,000 تركيزه يتدرج خطياً من ٠١ إلى ٠0 ملي جزيئي في المحلول المنظم أعلاه. وجمتّعت الأجزاء التي تحتوي على دايمر غير 7 متجانس 066/051 heterodimer 066/051 (كما حدد بواسطة SDS-PAGE بتركيز 7/8 وتنشيف ويسترن (Western blotting للعمود التالي. وخفّفت الأجزاء التي تحتوي على إنزيم النسخ العكسي بمقدار الضعفين باستخدام ثنائي-ثلاثي بروبان Bis-Tris propane تركيزه ٠٠ ملي جزيئي؛ درجة الحموضة 7 086 تركيزه 750.07 وزن/حجم؛ غليسيرول glycerol تركيزه ٠١ حجم/حجم ٠ أزيد الصوديوم sodium azide تركيزه 0.07 وزن/حجم al Zang Yo على عمود من نوع هاي-تراب هيبارين سيفاروز Heparin Sepharose (حجم
AY
الطبقة © مل) وغسلت بنفس المحلول المنظم. ومن ثم فصل إنزيم النسخ العكسي المرتبط باستخدام VO مل من كبريتات الأمونيوم ammonium sulfate يتدرج تركيزه من صفر إلى ١ جزيئي في نفس المحلول المنظم. وجبّعت الأجزاء التي تحتوي على إنزيم النسخ العكسي وفقآً لتحليلي SDS-PAGE وتنشيف ويسترن Western blotting وحاآد تركيسز oe البروتين في هذه الجميعة بواسطة طريقة برادفورد Bradford باستخدام BSA كمعيار. وأجريت عملية تحال غشائي لمستحضر الإنزيم النهائي في MES تركيزه 00 ملي جزيئي؛ درجة الحموضة 1 KPO, تركيزه Vor ملي جزيئي؛ درجة الحموضة KCI ١ تركيزه ١75 ملي جزيئي؛ غليسيرول glycerol تركيزه 7٠١ حجم/حجم؛ أزيد الصوديوم sodium azide تركيزه 70507 وزن/حجم وجزاً إلى عينات وافية وجمتّدت عند -. م : ٠١ إجراء المعايرة: أعدّت المعايرة الإنزيمية الإشعاعية وفقآً لنموذج لوح معايرة دقيقة microtiter plate به 95 Bae واستخدمت مادة خرزات ستربتافيدين اقترابية ومضية streptavidin proximity beads 1100هلل5003. وتوصف المعايرة بشكل مختصر أدناه. وأذيب إنزيم النسخ العكسي ل 1117-1 وخفّف على نحو مناسب في 1101/1158 تركيزه + ملي ve جزيئي ودرجة حموضته VA يحتوي على 11601 تركيزه ٠١ ملي جزيئي؛ سداسي هيدرات MgCl, hexahydrate تركيزه ؟ ملي جزيثي» 011 تركيزه ٠ ملي جزيثشي» 6513 تركيزه Y ملي جزيئي و تشابس Chaps تركيزه 507 7 وزن/حجم لإنتاج إنزيم تركيزه SY جزيئي تقريباً. وأضيف إلى "٠ ميكرولتر من محلول الإنزيم هذا ٠١ ميكرولتر من محلول lt )00 ميكرو جزيئي إلى 7,5 نانو جزيئي من atl في نفس محلول المعايرة © - المنظم الموصوف أعلاه ويحتوي على 00450 تركيزه 710 حجم/حجم). وحضن اللوح (JSG مسبق لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة قبل الانتقال إلى الخطوة التالية. وفي خطوة الحضن هذه؛ بلغت تراكيز المثبتط القصوى والدنيا VY,0 ميكرو جزيئي و ١.67 نانو جزيئي على الترتيب وبلغ تركيز DMSO 77,75 حجم/حجم. ومن ثم بدأ التفاعل الإنزيمي بإضافة ٠١ ميكرولتر من محلول الركائز. واحتوى مزيج التفاعل Yo النهائي على HCI Tris تركيزه Or ملي Suda ودرجة حموضته NaCl «VA تركيزه 60
AY
تركيزه GSH ملي جزيئي؛ ١ ملي جزيئي؛ 011 تركيزه ١ تركيزه MgCL.6H,0 ملي جزيني؛ حجمإحجم؛ 7Y تركيزه 10507 وزن/حجم؛ 0 تركيزه Chaps ؟ ملي جزيثي؛ تشابس نانو YA تركيزه Biotin dGs نانو جزيئي؛ بيوتين ١79 تركيزه 017 © r(C) متعدد نانتو جزيئي وإنزيم VY نانو جزيئي؛ 21-0677 تركيزه TAA تركيزه dGTP جزيئي؛ نانو جزيئي. 7-١ تركيزه 5 وفي خطوة الحضن هذه؛ بلغت تراكيز المثبّط القصوى والدنيمسا ميكرو جزيئي و 5 نانو جزيئي على الترتيب. وبعد إضافة الركائز. غطتتي ٠ اللوح بسداد محكم بلاستيكي وحضن لمدة ساعة واحدة عند 77م في حاضنة ميكرولتر من 20178 تركيزه 0,8 جزيئي VO جافة. ومن ثم سقّي التفاعل بإضافة يحتوي على © ملغم/مل من مادة شكلها قريب من خرزات ومضية مرتبطة بستربتافيدين ٠ .streptavidin ورج اللوح لمدة دقيقتين بسرعة متوسطة وحضن لمدة ساعة واحدة عند درجة cesium ميكرولتر من محلول من كلوريد سيزيوم VO حرارة الغرفة. ومن ثم أضيف ورج اللوح لمدة دقيقتين بسرعة متوسطة وحضن مرةٌ ثانية (Suda ١ تركيزه chloride اللوح بسدلا محكم Thad المدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة . ومن ثم ١
Micro-plate بلاستيكي وأجري تعداد باستخدام عداد الومضان والتألق ذي لوح معايرة دقيقة من نوع توب كاونت-إن إكس تي (علامة تجارية) Scintillation & Luminescence Counter ثانية. ٠١ sad وعدت كل عين (Packard (من شركة باكارد «TopCount-NXT® واحتوى كل صف عند أطرافه على غفل وعين ضابطة. وتحسب النسبة المتوية للتثبيط بالمعادلة التالية: .
Von | | TR | - التثبيط تعداد/دقيقة للضابط -تعداد/دقيقة للغفل
عم وباستخدام المعايرة أعلاه؛ اختبرت مركبات الاختراع لتحديد تثبيط إنزيم النسخ العكسي من النمط الشائع (WT) والإنزيمات الطافرة. وتبيّن النتائج في الجدول (Y) كتركيز مثبط لنصف العينات (ICs) (نانو جزيني). ولإشبات قدرة هذه المركبات على تشبيط تكرر 1117 تمّ اختبارها أيضاً في معايرة مستتبت الخلايا التاثية T-Cell Culture البشسرية Cl aad) خلوية (Syncytia التي ستوصف فيما يلي. معايرة إليزا (معايرة مناعية باستخدام مادة ماصة مرتبطة بإنزيم (ELISA) (enzyme-linked immunosorbent assay لتقييم الفعالية في مستنبت Wal اختبرت مركبات الاختراع لتحديد قدرتها على تشبيط تكرر 1117 في مستنبت Ve الخلايا في معايرة باستخدام لوح به 476 عيناً. RPMI 1640 aad uly تام يتكون من )٠١ + PRMI 1640 من مصل جنين البقر ٠١ fetal bovine serum ميكروغرامإمسل من جنتاميسين gentamycin و ٠١ ميكرو جزيئي من بيتا-مركبتو إيثانول B-mercaptoethanol لتخفيف المركب بالإضافة إلى كونه وسط لنمو الخلايا. وأصيب خط الخلايا اللمفاوية التائية C8166 lymphocyte cell line C8166 بعدد من الإصابات بلغ 8601 بفيروسات تشفّر إنزيم النسخ العكسي من النمط الشائع والإنزيمات الطافرة منه. ومن ثم حضتت الخلايا لمدة A000 أيام بوجود تراكيز مخففة متسلسلة من مركبات الاختراع. وجمسّع السائل لضافي من ثمانية عيون محاكية وحدد تركيز 024 خارج الخلايا باستخدام طقم معايرة مولد مضاد p24 ضد 1117-1 متوفر تجارياً (من نوع بكمان-كولتر (علامة تجارية مسجلة) .Beckman-Coulter® وحسب مستوى التشبيط )7 التشبيط) بالمعادلة التالية: . بيكوغرام من 024/مل من الضابط وتبيّن النتائج في الجدول (Y) كتركيز فعّال في نصف العينات (ECso) نانو جزيني). معايرات النوعية
Ao للمركبات التي يزودها الاختراع؛ apy Ada Aa لتقيييم نوعية الفعالية viral polymerases اختبر بعضها لتحديد قدرتها على تشبيط إنزيمات البلمرة الفبروسية
RNA وإنزيمات بلمرة ال Hepatitis © virus © (مثل فيروس التهاب الكبد من النوع
Respiratory Syncytial virus RNA-dependent فيروس مخلوي تنفسي RNA المعتمدة على (مثل mammalian polymerases بالإضافة إلى إنزيمات بلمرة تديية (RNA polymerases
Calf "Thymus RNA- الغدة السعترية في العجبل RNA المعتمد على DNA بوليمراز ال بامستخدام طرق (Human telomerase وتيلومير از بشري dependent DNA polymerase معايرة معروفة. ولم يلاحظ أن أي من المركبات التي اختبرت أنه يمتلك أية فعالية da Tad A add مهمة ضد هذه الإنزيمات. وتشير هذه النتائج أن ih” de مااضد إنزيم النسخ eg ا للإنزيم للمركبات التي يزودها الاختراع توجه بصورةٍ خاصة ٠
HIV العكسي ل المراجع (أدمجت في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع) .Benn, S. et al. Science, 230:949, 1985 -١ .D'Aquila, R. T and Summers, W. C. J. Acq.Imm.Def.syn, 2:579, 1989 — Y
Kohlstaedt, L. ب ‘Warren, 1. © et al. protein Expression & purification 3:479, 1992 { -Y Vo .A. Science 256 (5065):1783, 1992
—_— 1 “2 _ 3 4 — > 3 ow a ~ > < a و = 9 - تت a 2 3 2 o, 0 o — a 0 < - الي يم ُ A . ~~ ميا — — > — — سي 9 i Soe - = a 7 2 ام 3 ss % ao % a - > 3 >
Q 3 A بي حَّ كم x Ie > 3 > ~ ned . 5
ZA
4 = oO 7 : 5 3 . و jo ~ - < pS 3 2
Q 2 A > > > > > 3 بي بي > = 2 ] a 7 < 7
Pas 2 يي > ry 3X oe no- w الى > ٍ
J C2 Al: 2 > oF > 2 > kb ) = - . — = 3 2 3 > Q 2 : ِ 2 IN 3 a = 3 = — TY . < 0 > =51 z 2 2 «| ¢ LG z po cx ل ٠ 0 Q يا 1 © و 4 ب > r a > ييح > 3 — ~
EN م - اد 2 و a = o < 7 0 2 oO ١ A 3 g = 4 z 1 © 3 ب 40 X Z — 2 < GC 3, a a Q > ~ -— . يق «lx 2 2 5 > جح << م \ = oO 3, > = © — 3 ب > = 3, 22 ~ ب bj 2 +] 2 جم ب 1
J © M 4 o> ا > ال الم > © © 5 اه I > Q > 3 في ~ > 2 83 . ب + — اللي 3 بيخ و + ~ gS 2 4 > > لي 2 S a g 9 7 « > > < ب 3 < a
QO = A > 0 3 a 3 1 — و 5 a ب 2 > 95 2 > 2 2 3 2 با ١ 9 ل ا << < $2 =< x gS ¥% ا <n 0 . م I 4 بر 2 5 7 14 cS ف ا
= حدس ره ou 3 7 ao . — > jo < > © - > —- 0 = > > > >> — — — — — — —- 2 3 < 1 a 3 9 . ل 0 > - — نما — a (1 ao > a و مها — — > ع سي ~ — —- مي A = ب 3 Z 3 : بي ~ sD 4 < —~ Ld ~ 0 > a نب 3 > pa > و — po —- ب تت Q ا لا — > سي 0200 <= جد > 3 2 0 > > يا > > »> -1 Q 2 A bd 4 a0 >» ب بسر ,1 ~ : —~ 5 ِب 2 S 9 ~ 3- a > — ° - — 2 Oo 2 A 8 > Z . — 1 Z ~ 2 5 . J 3 — > 3 > ~ = 27 — — > 7 ا > و ~ 3 = 7 7 os =H 3 . 40 2 3 OQ A a —- > Pd + — 2 ” 3 اب v v = = اي 5 خج 21720172512 44 58 وم O 2 A ~ - > « v — a + 3 a A = > = — 3 — > Q > “ ~ ل« > BE = 3 << سو K : a Q 7 9 JS 4 z 2 r 3 5 4 Zz 5 2 الم ص > > a - a ~~ x > - ~~ a : 3 ايد + w ao a o في a سو سََّ 0 i OU A — ~ ,4 3 ب سآ = J 2 1 3 © > 3 3 < 0 7 ب 5 J م ا الام Ek 7ج ال 28 4 gS = jas A) — كك 8 ا ٠ ب 3ن ب - ~ - 2 © ؟ ب < 1 ّ 1 ب oO 4 ~~ 2 S = Q a a 3- ~ ~ w ° 9 1 2 2 > و 0 QO x A 0 > a Tr > ao ,4 00 oO 3 ~= > 2 3 2 < < - ~~ سو = ب عم w حِ 0 — > - > ٠ ب 2 نل ل 2 > سرد ال 4 ~= Su ب — ل ١7٠8
++ 3 = A 4 w eo rr > << 3 و > > > > > > 9 بت اعم 2 2 ~~ 7 ~ < ao << عي 0
QO = . 3 o <r - x z 3
S 8 4 pl ب 2 i,
IC qa Sz 4 = ] C
T
2S we 4. 5 2 oe ox ] S = : 3 ج< > ال x 0X ra > ب 3 = T يج ع م * 2 2 8# 4 ٠. بم . 1 — aT
A ويح > 7 ّ ب Q - fF © > <
J ّي FFs s 5 - Ee z < = = 5 . 4 اسم 2 > ) 3 J a ٠ 3 2 2 7 1 0 * 3 2 2 . 00 به 0 د جد مها 1 Sg 595 خا Fog ox X = 4 = no. ٠ 1 2 3 a 2 ] Sg ¥ 3 roe 2 ٠ vy :
Q ~—— 8 ب = —
Q 3 g & . ox % « ا[ 2 Ss TT 2 2 >
J £4 ا 2 g 3 2 5 © ب a 3 © M4 . 5 ~ < ملا = ١7٠١ = 2 qf 7 Tow و 93 — od .
2 A 3 4 ده 0_2 > wo yr > د د د I 7 94 a #ى 3 ee م بوب * QS = A= 2 ie : ج ل .z1 ب oS 4 > +] © ب 2 T 0 z= 2 3 : ب © 4 =
J 223 “ . 4 3 5ن 4 o < 2 ©" جح = hg =| 3 لم 3 v 2 4 . 13 S24 2 5 > 3 33 3 r ] Q gq © =
Sz a - o +) 2 Zz a > > = S = 3 2
S = : gg 3 * © م 2 5 8 3 2 A 3
J 2 ] = 3 ١ لان 4 7 : Moz 3 + ~ > 2 «a ِ وه = A
J لا 4 > 2 5 A 3- ب
3 x2 2 Zz 22 ال EEE 2 EEE 9% 5 ا سم . sg بم HN ,م > wow > - 3 > > حيو ال i 3S Ll - = IE حي اح ب ” ل ا ل gg oF 7 + ا ام ادال rT 7 ] 1 =
I z1 7 2 2 2 855 دا ٌ > z ٠ بد > : ب A او 3 : 5 ©: 4 > = 3 = ~ 0 لم < I 2 يي J 5 . 4 > > - Lox = m5 3 = رفم 1 ا ل : 2 wo * 1 J & 4 3 z SE a 10 > 3 . ©
J © حي ب 5 2 2 bed a > 7 ° 9 } 5 2 ١ 1 > a > — ws > ل 4 Ss =
Co كا J 7 3 27 on) © م 7 3, 1 J Xa = = wy 0 3 8 م 9 A +)
Tr 2 ا ب ا جه 1 wn : . > - 259 ¢ - : . ص . 1 3 < ~~ — > 2 [sa I رصم 3 ا ب 3 ao > a 5 5 i 4 > ~ ao gs 2 ل
Claims (1)
- :1 مركب بالصسيغة العامة -١ ١ 1 ع 0 4 R Ne : 0 4 د 1 Ty . a 7 \ 2 YP N 0 2 N | N R? RY Cus 1 ألكيل «(Cr-y) alkyl (Cg) ألكيل 0 ¢F (H تتكون من al AA يختار من R? ¢ ¢CF; و (C34) cycloalkyl (Cs-4) حلقي ° ‘Me أو H يمثل R? 1 R* وإذا كان Me لا يمثقل R® و R* شريطة أن كل من «Bt أو Me ¢H Jas R® v Et فإن ث2 لا يفنل Me Ja A و ‘Et يمثل RM 9 يختار من الفئة التي تتكون من: © Ve ا ! J & , —=N* —N* \, ا منه. pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلياً 7 ay التي تتكون من: AAD حيث © يختار من ١١ مركب وفقاً لعنصر الحماية —Y ١ - ض ١ - >“ 0 o— .4 pharmaceutically acceptable salt Wana ؤ أو ملح مقبول : Jha Q حيث ١ ؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية ١ J _ Y لاحر No منه. pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلياً v أو ملح ا بول صيدلياً Me Jl Rr’ حيث ¢ ١ مركب وفقآً لعخنصر الحماية 7 $ \ منه. pharmaceutically acceptable salt مركب بالصيغة: -#* ٠١ Mey 0 7 1 حي / Et N* No منه. pharmaceutically acceptable salt و أو ملح مقبول صيدلياً ay مركب بالصيغة: -١ ١ Mey O ض 5 ) ’ A N = a N 1 / t ==N{No .43 pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلياً v مركب بالصيغة: mV ١ Mey O == == F N 1 N / Y Et NN No منه. pharmaceutically acceptable salt Wana أو ملح مقبول ¥ human immut. uciency طريقة لمعالجة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية =A ١ من مركب بالصيغة HIV dh fe تشتمل على إعطاء مقدار virus (HIV) 7 pharmaceutically إلى مريض؛ أو ملح مقبول صيدلياً ١ لعنصر الحماية ad, 1 ed منه. acceptable salt ¢ human تركيب صيدلي يستخدم لمعالجة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -8 ١ لعنصر الحماية Gag 1 يشتمل على مركب بالصيغة immunodeficiency virus (HIV) Y منه؛ ومادة حاملة مقبولة pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلياً ٠ v .pharmaceutically acceptable carrier Wasa ¢
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21232900P | 2000-06-16 | 2000-06-16 | |
| US25663800P | 2000-12-18 | 2000-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220202B1 true SA01220202B1 (ar) | 2006-09-05 |
Family
ID=26907019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220202A SA01220202B1 (ar) | 2000-06-16 | 2001-07-07 | مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيديه non transcriptase reverse nucleoside inhibitors |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420359B1 (ar) |
| EP (1) | EP1294720B1 (ar) |
| JP (1) | JP3923894B2 (ar) |
| KR (1) | KR20030017540A (ar) |
| CN (1) | CN1178939C (ar) |
| AR (1) | AR028958A1 (ar) |
| AT (1) | ATE322492T1 (ar) |
| AU (2) | AU7037001A (ar) |
| BG (1) | BG107348A (ar) |
| BR (1) | BR0102377A (ar) |
| CA (1) | CA2411766C (ar) |
| CZ (1) | CZ20024114A3 (ar) |
| DE (1) | DE60118560T2 (ar) |
| DK (1) | DK1294720T3 (ar) |
| EA (1) | EA005598B1 (ar) |
| EE (1) | EE200200690A (ar) |
| ES (1) | ES2261433T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20021003A2 (ar) |
| HU (1) | HUP0301105A2 (ar) |
| IL (1) | IL152819A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA02012205A (ar) |
| MY (1) | MY130375A (ar) |
| NO (1) | NO323830B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ523549A (ar) |
| PE (1) | PE20020083A1 (ar) |
| PL (1) | PL360370A1 (ar) |
| PT (1) | PT1294720E (ar) |
| SA (1) | SA01220202B1 (ar) |
| SK (1) | SK17722002A3 (ar) |
| TW (1) | TWI270547B (ar) |
| UA (1) | UA74834C2 (ar) |
| UY (1) | UY26767A1 (ar) |
| WO (1) | WO2001096338A1 (ar) |
| YU (1) | YU94202A (ar) |
| ZA (1) | ZA200209807B (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716836B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-04-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6673791B2 (en) | 2001-07-30 | 2004-01-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6706706B2 (en) * | 2002-03-27 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6806265B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6759533B2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process and intermediates for making non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors |
| US7642277B2 (en) | 2002-12-04 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| MXPA05005773A (es) * | 2002-12-16 | 2005-08-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de una combinacion que contiene un inhibidor no nucleosido de transcriptasa inversa (nnrti) con un inhibidor de citocromo p450, tales como inhibidores de la proteasa. |
| EP1610782A1 (en) * | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound |
| US7309700B2 (en) * | 2004-04-02 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6H-dipyrido[3,2-b:2′,3′-e] [1,4]diazepin-6-one |
| US20060025480A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US7151174B2 (en) | 2004-11-05 | 2006-12-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for making a non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitor |
| WO2007067844A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for making 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6h-di pyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one |
| EP2085390A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
| CA2758149A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of hiv replication |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5705499A (en) * | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
-
2001
- 2001-05-30 TW TW090113049A patent/TWI270547B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 US US09/879,447 patent/US6420359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-12 BR BR0102377-2A patent/BR0102377A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 UY UY26767A patent/UY26767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 DE DE60118560T patent/DE60118560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 EE EEP200200690A patent/EE200200690A/xx unknown
- 2001-06-14 AT AT01949124T patent/ATE322492T1/de active
- 2001-06-14 SK SK1772-2002A patent/SK17722002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 YU YU94202A patent/YU94202A/sh unknown
- 2001-06-14 EA EA200201255A patent/EA005598B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 HR HR20021003A patent/HRP20021003A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 AU AU7037001A patent/AU7037001A/xx active Pending
- 2001-06-14 UA UA2003010387A patent/UA74834C2/uk unknown
- 2001-06-14 ES ES01949124T patent/ES2261433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 MX MXPA02012205A patent/MXPA02012205A/es active IP Right Grant
- 2001-06-14 HU HU0301105A patent/HUP0301105A2/hu unknown
- 2001-06-14 EP EP01949124A patent/EP1294720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 PE PE2001000560A patent/PE20020083A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 IL IL15281901A patent/IL152819A0/xx unknown
- 2001-06-14 KR KR1020027017173A patent/KR20030017540A/ko not_active Abandoned
- 2001-06-14 DK DK01949124T patent/DK1294720T3/da active
- 2001-06-14 PL PL36037001A patent/PL360370A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 WO PCT/CA2001/000890 patent/WO2001096338A1/en not_active Ceased
- 2001-06-14 CZ CZ20024114A patent/CZ20024114A3/cs unknown
- 2001-06-14 CA CA002411766A patent/CA2411766C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 CN CNB018112692A patent/CN1178939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 NZ NZ523549A patent/NZ523549A/en unknown
- 2001-06-14 PT PT01949124T patent/PT1294720E/pt unknown
- 2001-06-14 AU AU2001270370A patent/AU2001270370B2/en not_active Ceased
- 2001-06-14 JP JP2002510480A patent/JP3923894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-15 MY MYPI20012820A patent/MY130375A/en unknown
- 2001-06-15 AR ARP010102870A patent/AR028958A1/es unknown
- 2001-07-07 SA SA01220202A patent/SA01220202B1/ar unknown
-
2002
- 2002-12-03 ZA ZA200209807A patent/ZA200209807B/en unknown
- 2002-12-03 BG BG107348A patent/BG107348A/bg unknown
- 2002-12-05 NO NO20025844A patent/NO323830B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA01220202B1 (ar) | مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوزيديه non transcriptase reverse nucleoside inhibitors | |
| Liu et al. | Perspectives on biologically active camptothecin derivatives | |
| AU2018306444B2 (en) | TYK2 inhibitors and uses thereof | |
| EP1554276B1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| Van Baelen et al. | Structure–activity relationship of antiparasitic and cytotoxic indoloquinoline alkaloids, and their tricyclic and bicyclic analogues | |
| TW202408533A (zh) | 經取代之吡啶并三𠯤化合物及其用途 | |
| Nazari et al. | Synthesis and evaluation of the antimicrobial activity of spiro-4h-pyran derivatives on some Gram positive and Gram negative bacteria | |
| EP1543006A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| AU2001270370A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1781667B1 (en) | Benzothienopyridines for use as inhibitors of eg5 kinesin | |
| Nallangi et al. | Development of antimycobacterial tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridine-3-carboxamides and hexahydrocycloocta [b] thiophene-3-carboxamides: Molecular modification from known antimycobacterial lead | |
| WO2002004447A1 (en) | Variolin derivatives as anti-cancer agents | |
| AU2001270783A1 (en) | Variolin derivatives as anti-cancer agents | |
| CN104292242A (zh) | 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用 | |
| CN117715908A (zh) | 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途 | |
| EP1495024B1 (en) | Dipyridodiazepinones as reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1655300A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| KR920016450A (ko) | 옥사지노벤즈아졸 화합물 | |
| ITMI971852A1 (it) | Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale | |
| JPH03163085A (ja) | ジピリド［３，２―ｂ：２′，３′―ｅ］［１，４］オキサゼピン（およびチアゼピン）―６（５Ｈ）―オンおよび―チオン、並びにこれらの化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物 | |
| JP2001081029A (ja) | テロメラーゼ阻害剤 |