SA02230255B1 - مركب بلوري مضاد لافراز الكولين crystalline anticholinergic وعمليات لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي - Google Patents
مركب بلوري مضاد لافراز الكولين crystalline anticholinergic وعمليات لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي Download PDFInfo
- Publication number
- SA02230255B1 SA02230255B1 SA2230255A SA02230255A SA02230255B1 SA 02230255 B1 SA02230255 B1 SA 02230255B1 SA 2230255 A SA2230255 A SA 2230255A SA 02230255 A SA02230255 A SA 02230255A SA 02230255 B1 SA02230255 B1 SA 02230255B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- crystalline
- pharmaceutical composition
- anhydrous
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 83
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 75
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 claims description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 11
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 8
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002922 simulated annealing Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 101100532679 Caenorhabditis elegans scc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركب لامائي بلوري من بروميد (١ ألفا، ٢ بيتا، ٤ بيتا، ٥ ألفا، ٧ بيتا)-7-[(هيدروكسي ثنائي-2-ثيينيل إسيتيل) أكسي]-9،، 9-ثنائي مثيل-3-أكسا-9-أزونيا [٣ .٣ 10 . صفر 2، 4] نونان حلقي ثلاثي(1α,2β,4β,5α,7β)- 7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9- dimethyl-3-oxa--9-azoniatricyclo[3.3.1 .02,4]nonane bromide، عمليات لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي، وبصفة خاصة لتحضير تركيب صيدلي له فعالية مضادة لإفراز الكولين.anticholinergic activity11
Description
Y
عمليات ccrystalline anticholinergic مركب بلوري مضاد لإفراز الكولين لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي خلفية الاختراع ألفاء ؟ بيتاء ؛ بيتاء ه الفا ؟ ١( يتعلق الاختراع الراهن بمركب بلوري من بروميد ثنائي - 7-ثيينيل إسيتيل) أكسي]-؛ 9-ثنائي مقثيل-؟-أكسا-؟- يسكورديه([-١-)اتيب (10,2848,50,78)-T-{(hydroxydi-2- نونان حلقي ثلاتي [Fama YY] أزونيا في صورة thienylacetyl)oxy]-9 ,9-dimethyl-3-oxa-9 -azoniatricyclo[3.3.1. 0?*Inonane-bromide 5 pia ail لامائية؛ عمليات لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي؛ وبصفة خاصسة anticholinergic activity تركيب صيدلي له فعالية مضادة لإفراز الكولين [(هيدروكسي -١7- بيتا) V ألفاء ؟ بيتاء ؛بيتاء 0 ألفاء ١( يعرف مركب بروميد صفر" A XY] ثنائي - 7"-ثيينيل إسيتيل) أكسي]-4؛ 4-ثنائي مثيل-؟-أكسا-4-أزونيا (10,28,48,50,76)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9.9-dimethyl-3- ok نونان حلقي [f ٠١
Al 0016-ع2 1101 3.3.1.07]ما بون نط1 0عة- 07:29 من طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم وله البنية الكيميائية الثالية: EVA خلا oH Br 0 ووس 7 5 0 = ويمتلك المركب خواص عقاقيرية مهمة ويعرف باسم بروميد تيوتروبوم مضاداً tiotropium bromide ويعثبر بروميد التيوتروبيوم ٠ (BAG79BR) tiotropium bromide الإفراز الكولين فعالا بشكل كبير ولذا فهو قادر على تزويد فائدة علاجية في معالجبة re
- - الوب - الربوى asthma أو COPD (داء الانسداد الرئوي المزمن chronic obstructive pulmonary (disease . ويفضل أن يعطى بروميد التيوتروبيوم totropium bromide عن طريق الاستتشاق inhalation ويمكن استخدام مساحيق قابلة للاستتشاق ملائمة معبأة في كبسولات مناسبة ° (إنهاليتات Sr (inhalettes بواسطة أجهزة استنشاق مساحيق ملائمة. وبشكل بديلء يمكن أن يعطى عن طريق استخدام حلالات هوائية aerosols قابلة للاستنشاق ملائمة. وتشمل هذه الحلالات الهوائية كذلك حلالات هوائية من مسحوق قابل للاستنشاق تحتوي؛ على سبيل «Jedd على HFA227 (HFAl34a أو مخاليط منها بصفتها غاز propellant gas wuld وتعتمد الصناعة الدقيقة للتراكيب المذكورة أعلاه والملائمة للاستخدام لإعطاء مادة ٠ | فعالة Wana عن طريق الاستتشاق على متغيرات عديدة ترتبط مع طبيعة المادة الفعالة بحد *اتها. وفي حالة التراكيب الصيدلية التي تستخدم مل بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide في صورة مساحيق ALE للاستنشاق أو حلالات هوائية ALE للاستتنشاقء تلستخدم المادة الفعّالة البلورية في صورة مطحونة (مسحوقة إلى دقائق صغرى) لتحضير التركيبة. وبما أنه تتطلب الجودة الصيدلية لتركيبة صيدلية أن يكون للمادة الفّالة ve نفس الشكل البلوري المعدل Lala فإن درجة ثبات وخواص المادة الفعّالة البلورية تخضع لمتطلبات صارمة من وجهة النظر هذه أيضاً. ويكون من المرغوب بصفة خاصة أن تحضتّر المادة الفّالة في صورة شكل معدل بلوري منتظم ومحدد بشكل واضح. ويكون من المرغوب بصفة خاصة كذلك أن تحضسّر المادة JS A ail بلوري لا يؤدي إلى تكوين أشكال تعددية .polymorphs 7 وبغض hill عن المتطلبات المذكورة أعلاى ينبغي عموماً تذكر أن أي تحول لتركيب صيدلي إلى الحالة الصلبة يكون قادرا على تحسين درجة ثباته الفيزيائي والكيميائي يوفر ميزة هامة يتفوق بها على أشكال أقل تبات من نفس الدواء. وهكذاء؛ يتمثل هدف الاختراع في تزويد شكل بلوري جديد وثابت من مركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide يفي بالمتطلبات الصارمة المفروضة على المواد الفعالة Ye صيدلياً كما ذكر أعلاه.
¢ الوصف التفصيلى لقد وجد؛ اعتمادا على اختيار الظروف التي يمكن استخدامها عند تنقية المنتج الخام الذي حصل عليه بعد الصناعة؛ أن بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ينتج بأشكال معدلة بلورية عديدة. وقد وجد أن هذه الأشكال المعدلة المختلفة يمكن أن تنتج بشكل مقصود عن طريق اختيار المذيبات المستخدمة لعملية التبلور وعن طريق اختيار ظروف العملية المستخدمة في عملية التبلور بشكل ملائم. وبشكل مثير للدهشة؛ وجد أنه؛ Told من مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide monohydrate الذي يمكن الحصول عليه بشكل بلوري عن طريق اختيار 0٠ ظروف تفاعل محددة؛ يكون من الممكن الحصول على شكل بلوري لامائي معدل من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide يفي بالمتطلبات الصارمة المذكورة أعلاه وهكذا يحل المشكلة التي يقوم عليها الاختراع الراهن. ووفقا لذلك يتعلق الاختراع الراهن بمركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide اللامائي البلوري هذا. وتتضمن A إشارة إلى أنهيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide anhydrate ضمن نطاق الاختراع الراهن الإشارة إلى Ne بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide البلوري 5 (ad للاختراع بالشكل اللامائي. Gay لوجه آخرء؛ يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير الشكل البلوري لبروميد التيوتروبيوم SL tiotropium bromide . وتتميز عملية التحضير هذه في أن بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide الذي حصل عليه على سبيل المثال بواسطة الطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم EVA VITAL يذاب في الماء؛ يسخن ye المزيج الناتج وأخيراً يبلور هيدرات بروميد التيوتروبيوم hydrate of tiotropium bromide أثناء التبريد البطيء ٠ ومن ثم يمكن الحصول على بروميد تيوتروبيوم tiotropium bromide بلوري لامائي من مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري الناتج عن طريق التجفيف. ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بمركب بروميد تيوتروبيوم tiotropium bromide لامائي Ye بلوري يمكن الحصول عليه باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه. فخ ١٠
ويتعلق أحد الأوجه Gay للاختراع الراهن بعملية لتحضير بروميد التيوتروبيوم iM tiotropium bromide البلوري بدءاً من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري الذي سيوصف فيما يلي بتفصيل أوفى . ولتحضير مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate © البلوري؛ يذاب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide الذي حصل عليه على مبيل J وفقا للطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم EVAY ٠١ Al في الماء ؛ ويسخن؛ ومن ثم ينقى باستخدام and منشط activated charcoal وبعد إزالة الفحم المنشط؛ ينبغي أن يبلور أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم clay tiotropium bromide monohydrate أثناء التبريد بشكل معتدل. وينشحصل على الشكل SS من هذه البلورات عن طريق التسخين بحذر إلى ما يزيد عن por (درجة مئوية ¢(celsius ويفضل من Yoe=T > وبشكل أخص من ٠..-7٠١ 5 تحت ضغط (aide وبشكل مفضل في خواء شديد؛ لمدة تتراوح من 10 دقيقة إلى 7 ساعة؛ وبشكل مفضل من ٠١ دقيقة إلى ١١ ساعة. يفضل استخدام الطريقة الموصوفة أدناه Ey للاختراع. حيث يمزج المذيب في وعاء ١ تفاعل ذي Mad ملائمة مع بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide الذي Jas عليه على سسبيل المثال وفقا الطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم ذخ أ الال ويستخدم من ١.4 إلى 1,0 كغم؛ ويفضل من 0.6 إلى aS ٠٠١ والأكثر تفضيلاً حوالي 8 كغم من الماء بصفته مذيب لكل مول مستخدم من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ٠ المستخدم ٠ ويسخن المزيج الناتج مع التقليب » ويفضل إلى ما يزيد عن ٠ م؛ والأفضل إلى ما يزيد عن 0 وستحدد درجة الحرارة العظمى التي يمكن اختيارها عن طريق درجة غليان المذيب المستخدم؛ أي؛ الماء. ويفضل أن يسخن المزيج إلى مدى من a dA ويضاف الفحم المنشط؛ الجاف أو المرطب بالماء إلى هذا المحلول. ويوضع من ٠١ © إلى on غم؛ والأفضل من ١١5 إلى TO غم؛ والأكثر تفضيلاً حوالي YO غم من الفحم المنشط
+ لكل مول من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide المستخدم ٠ ويعلق الفحم المنشط؛ حسب الرغبة؛ في الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ويستخدم من ١ إلى ٠ غمء؛ ويفضل من ٠٠١ إلى ٠ غم والأكثر تفضيلاً حوالي VFO غم من الماء لتعليق الفحم المنشط؛ لكل مول من ٠ بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide المستخدم ٠ وإذا تم تعليق الفحم المنشط في الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم stiotropium bromide فمن المستحسن غسله بنفس المقدار من الماء. وبعد إضافة الفحم المنشطء يستمر التقليب عند درجة حرارة ثابتة لمدة تتراوح بيسن © دقائق و١٠ دقيقة؛ ويفضل بين ٠١ دقائق و٠ دقيقة؛ والأكثر تفضيلاً حوالي Aida ١١ ٠ ويرشح المزيج الناتج لإزالة الفحم المنشط. ومن ثم يغسل المرشح بالماء. ويستخدم من ١60 إلى fon غم؛ ويفضل من ٠٠00 إلى ٠١ غمء؛ والأكثر تفضيلاً حوالي 776 غم من الماء لهذا الغرض؛ لكل مول من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide المستخدم . ومن ثم يبرد الراشح ببطء؛ ويفضل إلى درجة حرارة تتراوح من + YoY 2 ويفضل أن تجرى عملية التبريد بمعدل تبريد يتراوح من ١ إلى ١٠م لكل ٠١ إلى Bia Fo ويفضل ne .من ؟ إلى 48م لكل ٠١ إلى Ye دقيقة؛ والأفضل من * إلى #أم لكل ٠١ إلى Ye دقيقة والأكثر تفضيلاً من © إلى 20 تقريباً لكل Te دقيقة. وحسب الرغبة؛ يمكن أن يتبع التبريد إلى درجة حرارة من Ye إلى 75م بعملية تبريد أخرى إلى ما يقل عن ١٠م والأفضل من ٠ إلى o )2 وبمجرد أن يبرد الراشح, يقلب لمدة تتراوح بين Ye دقيقة و ساعات؛ ويفض ل ٠ بين 56 دقيقة وساعتين؛ والأكثر تفضيلاً لحوالي ساعة واحدة حتى إتمام عملية التبلور .crystallisation وتفصل البلورات المتشكلة في النهاية عن طريق الترشيح filtering الترشيح بالمص suction filtering للمذيب. وإذا تبيتّن أنه من الضروري تعريض البلورات التي حصل عليها لخطوة Jue أخرى؛ فمن المستحسن استخدام ماء أو أسيتون acetone بصفته مذيب الغسل. YO ويستخدم من ١.١ إلى ٠.١ لترء ويفضل من ١7 إلى ١,6 لترء والأكثر تفضيلاً حوالي
٠" لتر من المذيب لكل مول من بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide لغسل بلورات أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم bromide monohydrate 1م000 الناتجة. ويمكن sale) خطوة الغسل حسب الرغبة. ويجفف المنتج الذي حصل عليه في الخواء أو باستخدام هواء دائر ساخن حتى يتم ٠ الحصول على محتوى مائي يتراوح من 14,0-7,5. dans على الشكل اللامائي من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ssh tiotropium bromide monohydrate الناتج عن طريق التجفيف بحذر عند dad حرارة تزيد عن 60 م؛ وبشكل مفضل عند ٠٠١-7٠١ م؛ والأكثر تفضيلاً عند 70١-١٠٠أي تحت ضغط مخفض؛ وبشكل مفضل في خواء شديد لمدة تتراوح من V0 دقيقة إلى YE ساعة ٠ والأفضل من 7١ دقيقة إلى ١١ ساعة؛ والأكثر تفضيلاً من Ye دقيقة إلى 7 ساعات. والأكثر تفضيلاً؛ أن يشير المصطلح "reduced pressure aida lara’ إلى Ja sua يصل إلى ٠ه ٠١» بار char وبشكل مفضل ٠١ * ١ بارء والأكثر Sais ٠١ * © " بار. والأكثر تفضيلاً. أن تجرى عملية التجفيف المذكورة أعلاه لتشكيل مركب الأنهيدر ات anhydrate عند ضغط يبلغ حوالي ٠١ <7 ١ ” بار أو أقل. yo وبشكل بديل عن خطوة التجفيف عند درجة حرارة مرتفعة تحت الضغط المخفقض المذكور eel قد ينشحضر كذلك الشكل اللامائي عن طريق تخزين مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري فوق عامل تجفيف؛ وبشكل مفضل فوق هلام سليكا silica مجفف عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة تتراوح من ١١ إلى 97 dela وبشكل مفضل من ١8 إلى VY ساعة؛ والأكثر تفضيلاً ا YE pal ساعة على الأقل. ويجب أن يلشخزن الشكل اللامائي الناتج بهذه الكيفية بحالة أقل أو أكثر جفافآء اعتماداً على الحجم الجسيميء للمحافظة على حالته اللامائية. وفي حالة وجود بلورات غليظة من بروميد التيوتروبيوم A tiotropium bromide ¢ التي قد تحضر على سبيل المثال كما هو موصوف أعلاه؛ يعتبر التخزين عند رطوبة نسبية relative humidity أقل من 7976 كافياً للمحافظة على الحالة اللامائية. وفي الحالة المنعمة؛ أي؛ عندما يكون للمادة Yo مساحة سطح أكبر بكثير ؛ قد aie Tg الماء Lia عند مستويات رطوبة منخفضة.
A
وللمحافظة على الشكل اللامائي في الحالة المنعمة؛ يستحسن لذلك أن يخزن الشكل اللامائي فوق هلام سليكا 8 مجفف إلى أن يعالج بشكل tiotropium bromide من بروميد التيوتروبيوم للاستنشاق المرغوب الذي يحتوي على سواغات مناسية HAD إضافي لتشكيل المسحوق .tiotropium bromide بالإضافة إلى بروميد التيوتروبيوم (lactose (مثلا لاكتوز ويتعلق أحد الأوجه وفقا للاختراع الراهن بمركب بروميد التيوتروبيوم اللامائي البلوري الذي يمكن الحصول عليه باستخدام الطريقة الموصوفة tiotropium bromide أعلاه. ويتعلق الاختراع كذلك باستخدام مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide البلوري لتحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري بشكل لامائي. iotropium bromide monohydrate psu fis) مركب أحادي هيدرات بروميد Seiad Ve البلوري tiotropium bromide monohydrate فحص مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم الذي يمكن الحصول عليه باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه واستخدامه كمادة أولية لتحضير للاختراع باستخدام Ga, Alo البلوري tiotropium bromide مركب بروميد التيوتروبيوم ويظهر الرسم - (Differential Scanning Calorimetry (مقياس الحرارة بالمسح التفاضلي DSC vo إشارتين مميزتين. ويمكن أن تعزى الإشارة الماصة للحرارة الأولى؛ DSC البياني ل إلى عملية تجفيف أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم SAY =o 0 العريضة نسبياً؛ بين لتحويله إلى الشكل اللامائي. ويمكن أن تعزى الذروة tiotropium bromide monohydrate الماصة للحرارة الثانية؛ الحادة نسبياء عند 370 + دام إلى انصهار المادة مع تحللها. وحصل وقيمت باستخدام حزمة برامجيات Mettler DSC 821 على هذه البيانات باستخدام مقياس ve . كلفن/دقيقة ٠١ وسجلت البيانات بمعدل تسخين مقداره Mettler STAR وبما أن المادة تنصهر مع التحلل (-عملية انصهار لا متوافق)؛ فإن درجة الانصهار المرصودة تعتمد إلى حد كبير على معدل التسخين. فعند معدلات تسخين منخفضة تلاحظ عملية الانصهار/التحلل عند درجات حرارة منخفضة بشكل كبير؛ مثلاً عند 170 دام
بمعدل تسخين مقداره © كلفن/دقيقة. ومن الممكن كذلك أن تتقسم ذروة الانصهار. ويكون الانقسام أوضح بشكل كلي كلما انخفض معدل التسخين في تجربة DSC وحددت مميزات مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate الناتج باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه والمستخدم كمادة أولية لتحضير مركب ٠ - بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide البلوري اللامائي Gay للاختراع بواسطة طيفيات 18 (الأشعة تحت الحمراء) JR spectroscopy وحصل على البيانات باستخدام مطياف فورييه لتحول الأشعة تحت الحمراء FTIR spectrometer من نوع Nicolet وقيمت باستخدام حزمة برامجيات (Nicolet OMNIC النسخة FLY) وأجريت القياسات باستخدام 0,¥ ميكرومول من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate في ٠٠١ ملغم من KBr ٠ ويبين الجدول ١ بعض النطاقات الأساسية لطيف IR الجدول :١ صفات لنطاقات محددة. العدد الموجي (Tom) الصفة المميزة نوع الاهتزاز 0-H FEY.
FOV. اهتزاز مستطال مم C-H أريل اهتزاز مستطال C=0 WY. اهتزاز مستطال CO VY. إبوكسيد اهتزاز مستطال COC Yayo إستر اهتزاز مستطال ف ثيوفين اهتزاز دوري وتم تمييز مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate الناتج باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه والمستخدم كمادة أولية لتحضير بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide البلوري اللامائي وفقاً للاختراع Vo بواسطة التحليل البنيوي a SVL السينية Cy yal .X-ray structural analysis قياسات شدة حيود الأشعة السينية Xeray diffraction intensity على مقياس حيود AFCTR ذي أربع دوائر diffractometer 7076-4-11 (من شركة ريجاكر (Rigaku
١ وقد حصل على .monochromatic copper K, radiation اللون AN Ko باستخدام اشعاع نحاس وتحسين (SHELXS86 التحليل البنيوي وتحسين البنية البلورية بواسطة طرق مباشرة (برنامج تجريبية عن البنية البلورية؛ التحليل Al" abe وجمعت بيانات o(TeXsan (برنامج 0 البنيوي وتحسين البنية البلورية في الجدول ؟. حشصل عليها من تحليل البنية البلورية لمركب أحادي A الجدول ؟: البيانات التجريبية ٠ .tiotropium bromide monohydrate هيدرات بروميد التيوتروبيوم أ. البيانات البلورية [CoH NO,S,] Br.H,0 الصيغة التجريبية الوزن الصيغي الاك يرما لون وشكل البلورات عديمة اللون؛ منشورية الشكل أبعاد البلورة ار ملم النظام البلوري أحادي الميل نوع الشبكة أولية
P2,/n المجموعة الفراغية أنغستروم ١4 = ثوابت الشبكة أنغستروم ١,57011 ب< أنغستروم 1,17١ ج- * 7,541 بيتا- مورتسغنأ 7097,97 الحجم- 0 وحدات الصيغة لكل خلية أولية ب. قياسات الشدة
AFCTR مقياس الحيود ريجاكو
RU200 مولد الأشعة السينية ريجاكو أحادي اللون) Ky أنغستروم (اشعاع نحاس 1,06) VA=L الطول الموجي و
١ كيلو فلط ٠٠ oud ملي ٠ التيارء الفلطية 3 زاوية بدء القياس التركيب البلوري شعري مشبع بالبخار فجوة الكاشف البلوري 8 ملم ملم بالاتجاه الرأسي والأفقي ٠ فتحة الكاشف درجة الحرارة لم 55,71<07<75؟) 1A) صورة منعكسة YO تحديد ثوابت الشبكة 07-0 نوع المسح
YY. القصوى OY 014Y المقاس (+,+0) =Rin) 78 صور منعكسة مستقلة التصحيحات استقطاب لورنتز الامتصاص (oe 0-57 (عوامل النفاذ 710,47 نسبة انحلال البلورة ج. التحسين 17/8 )167 <I) الانعكاسات Yot المتغير Y,A نسبة الانعكاسات/المتغيرات ل الا R, R ‘R af وأظهر التحليل البنيوي بالأشعة السينية الذي أجري أن لمركب أحادي هيدرات بروميد خلية بسيطة أحادية الميل بالأبعاد (sl) tiotropium bromide monohydrate التيوتروبيوم التالية:
VY
أنغستروم؛ —= )1,47 أنغستروم؛ بيقاح VY, AV =0 أنغستروم؛ YA, VVE = وحددت محاور الإحداثيات الذرية الموصوفة pg sid 7047,97 ال يي الحجم< في الجدول * بواسطة التحليل البنيوي بالأشعة السينية المذكور أعلاه: الجدول ©: محاور الإحداثيات u (eq) & ص os الذرة امتتى )8( تحت )١( etd )١( و معنت (18: تم (Y) 74 (v) ف انغ 9( للا (١) 5 (0) 14 (5) 17٠١ )4( ., 4000 (9) (Y) S كلا (Y) مض (A) مغلا )7( للا (£8) (٠ خفن )7( تنبل (4) LIFT (A) GEARY (8) (Y) 0 «, 0A (Y) لتك (7) $Y (0) لم (8) (v) 0 ع (Y) نك (A) LAEYA (1) EV (8) (¢) 0
SY (Y) كبن )9( 71ت (A) LAVAS (2) (¢) 0 كم (Y) دفلا (V) YTV (7) ننم (€) (V)N متخا (ذ) الى )3( تاأحلى (©) مك (0) (©
LEA (7) لك ودب TTT (0) (Y) C حتت (Y) تخت (A) لاخلا (A) LY et (0) (v) C فى (Y) مكلك (A) Lie. (A) الى (0) (¢) C اح )7( كت (1) LIVE (3) 117١ (0) (e) C لاف (Y) مكل )3( حخة لا )3( مضتى (0) (1) © مالنتى () مل (“) حم (A) (ت)تحفكى (71 تن )4( 6١7ل )4( فى )1( حتف (0) (A) C نكم () 6 () لت (V) نكا (1) )( © الل () نت )١( AYE (A) Ye (1) )٠١( © yay
\'Y ¥ تابع الجدول ملعم () فى (9) AYA (A) فخلا (0) )١١( © تل (8) Ett (Y) CATT (Y) LOWY (1) (\v)c دي () تت (1) vedo (4) تكن )1(- )١١( © 7 (Y) LEY )١( اعت (9) LEVEY (8) (Vt) C تمت )9( ا )9( 11745 () مم (0) (Ye) ©
SYY )١( 46 (Y) CAVA (Y) OYA (Y) Re لا (7) LEY (V) ثلا (Y) ملم (0) (Vv) © eva (2) 4 (Y) LIAL )١( ممت (1) (A) © تف )2( فى )١(- تكلا )١( امت (1) (V4) ©
AY + ,oYAY مم ve VIY— (11
Yay LEA «A414 الات ("01 7 1 YAY. YY ("1 “الخ Aves UAYR e¥Yem (¢)H لالت تخ ال ve EY (°c) H لال ا 01/81 لا (01 +A AVY LY YT AT (V) H 04 ELLY الال دالكلى (A) H +A اعد 1 GINA (4) H ‘+14 ENT لام "77 (١1 لال ال ا 0747 لاي (1١1 ve +,¥144 الى «ve Yo (\Y)H a You VL AYAY ٠ (1 ال ETT +,A7YA ل EAA (V¢)H oY Avo. AVY E ممت (١ 1
Ve تابع الجدول ؟ مي" Yo .,04YY CYA (\1) H eat rea AY eA OYE (VY) H
YY ان Vo AYA ان (VA) H لفك 4 7 “#74 (0 1) H
YA GE «Ate «,o0vY4 (1 0 افلا 1191 078 (YY) H
VY: YA ely em تخلمى ("1 بكلا م 7 م7“ (7,11 س؛ صء ع: المحاور التجزيئية متوسط السعة التربيعية للحركة الذرية في البلورة؛ tu (eq) اللامائي البلوري tiotropium bromide وبيوم Soll تمييز مركب بروميد يشحصل على بروميد التيوتروبيوم 38 (Shall في هذا Blu كما ذكر ° للاختراع من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم Gy البلوري AL tiotropium bromide وحددت البنية البلورية لبروميد التيوتروبيوم ٠ البلوري tiotropium bromide monohydrate اللامائي من بيانات حصل عليها من طريقة المسحوق عالية الاستبانة tiotropium bromide (بالإتننسعاع السنكروتروني high-resolution X-ray powder data السينية Aa باستخدام باستخدام طريقة فعلية المدى مع ما يسمى بعملية تلدين بالمحاكاة (synchrotron radiation ٠١ نهائي لتحسين المتغيرات 40 analysis وأجري تحليل ريتفالد .simulated annealing البنيوية. ويتضمن الجدول ؛ البيانات التجريبية التي حّصل عليها بالنسبة لمركب برومي د البلوري. (ALU tiotropium bromide التيوتروبيوم الجدول 4: البيانات التجريبية المتعلقة بتحليل البنية البلورية لمركب بروميد التيوتروبيوم (اللامائي) tiotropium bromide Vo
CoH2,NO,S,Br الصيغة Yo AN درجة الحرارة vo الوزن الجزيئي [غم/مول] بالا 102/8 المجموعة الفراغية ٠1777 )7( أ [أنغستروم] 1١757 )( ب [أنغستروم] ترلا1 ١ )4( ج [أنغستروم] ٠١د (Y) [°] بيتا ٠١انرخت (A) الحجم [أنغستروم"] ¢ 2 8 PWS الكثافة النظرية
YoY, [°] (المدى) 0" يت [0°Y] الفترة 1 زمن العد/خطوة [ثانية] طول الموجة [أنغستروم] لان tiotropium bromide لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بمركب بروميد تيوتروبيوم Gd gg بلوري؛ يتميز بالخلايا الأولية ذات الأبعاد التالية: (SLY أنغستروم؛ ٠١.71 )7( = أنغستروم؛ ١١,7799 (VY) ب< أنغستروم؛ و ١7,1777 ج-< (؛) 5 4. =U 510, 0A (Y) بيتا- أنغستروم"). ٠01,489 (A) جاماح 0" (حجم الخلية< ويمكن وصف البنية البلورية للشكل اللدمائي من بروميد التيوتروبيوم وتقع أيونات البروميد بين -layered structure في صورة )433 طباقية tiotropium bromide ١ tiotropium طبقات التيوتروبيوم البلوري؛ ALOU tiotropium bromide ولتوضيح بنية بروميد التيوتروبيوم حالصل على مخطط لطريقة المسحوق عالية الاستبانة باستخدام الأشعة السينية عند درجة (مختبر National Synchrotron Source حرارة الجو المحيط من مصدر السنكروترون القومي
بروكهافن القومي Brookhaven National Laboratory الولايات المتحدة الأمريكية) عند موقع قياس 76281 )= ١70٠0 أنغستروم). وبالنسبة للتجربة cod وضعت عينة من مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري في أنبوب شعري زجاجي من كوارتز quartz بلغ قطره ١7 ملم. وأزيل الماء عن طريق التسخين إلى ٠ درجة حرارة بلغت 80م في فرن تحت ضغط مخفض. Ja Zag على التحليل البنيوي عن طريق ما يسمى بعملية تلدين بالمحاكاة. ولهذا الغفرض استخدمت حزمة برامجيات DASH التي ينتجها مركز كامبريدج للبيانات البلورية «CCDC) Cambridge Crystallographic Data Center كامبريدج «Cambridge المملكة المتحدة -(United Kingdom Ve ويبيّن الجدول © محاور الإحداثيات الذرية التي حصل عليها بالنسبة لمركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide اللامائي البلوري. الجدول ©: محاور الإحداثيات الذرة IN ص 2 Uiso VL AYAS (0) YEA (A) ٠مل (A) (V) Ss )4( ذا (A) LAVEY (9) (5 انل )0( تمححى )4( reve (VY) 0 "دمحت )1( 1771 MARLEY! )3( ذلا (Vo) (0 تفل )9( حك )1( كام )4( ذل )١( AY (V0) (v)o الى (Y) لالاتلى )4( ذا (VV) (*) 0 ذلاخكى )9( Lovo (9) SUNY (Y) LEAT VYYAY (A) Evo (3 ١( N )9( ددعم )3( revo ve Vo (9) ACTA (0) AAG (1) +, Youd (A) 0 (V) (© تعمل (د) حخلااى (4) مخكلى )9( علا 9( )9( لحك )1( 1١77 )1( داتى () ذلا (VY) AMAL (3) (v) C تتا )£( LAYAY )4( ذا y£4Y
لا تابع الجدول © (VY) (6 مكف (A) تكملى (A) أعذلاتى )4( ذل (VY) 0 4ف 0 SAYA (VE) (ذ) تحت )4( ذلا SAY (OF) et (VY) (60 )4( الاكفى )3( ذلا (WY) (V) © تحنم GYAMY )١١( )1( الاعف )9( ذلا (VY) (A) C تتم LAY (Y) GYAYY (VY) )9( على (VY) (3) © فتك (م Love (3) Lieve (1) YAY eve (9) 1777 (1) YEA (VY) Et (00) )٠١( © (W)C )0( تت وعد بلاكى )1( 47-8 )4( ذا (V4) )١١( © نمت (YY) تحت (VY) فى )4( ذلا LAVAL (VR) (\v)c (خ) انض انه ال )9( ذا (Yo) 7 (VT) (© مما )10( GAY )9( ذا (VY) (Ve) © مدع )١( ناضى )7( فى )3( ذل 715٠ (WY) Ave (VA) (vc )©( لام )9( علا (YY) (\v)C حال (YE) VAY (VA) محللا )4( ذا GYVIA (VA) YA (Ye) VAT (0) (YA) © )3( ذلا GVA (Yo) AY. (V0) ,£04Y )4( Br )9( تك وتشير قيم ".ينآ" في الجدول المبين أعلاه إلى عوامل درجة الحرارة موحدة الخواص. فعلى سبيل المثال؛ تقابل هذه القيم قيم AU (eq) التحليل البنيوي بالأشسعة السينية لبلورة مفردة. ويبين الجدول + الصور المنعكسة (الأدلة or ك؛ (J لمخطط طريقة المسحوق الذي م حُصل عليه بالنسبة لمركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide اللامافي البلوري. ل
VA
البيانات التجريبية المتعلقة بتحليل البنية البلورية لمركب بروميد التيوتروبيوم dsl
A tiotropium bromide _ ؟0 نسلية- 07 فطرية aw@Y 0 ضيه J 4 zg الرقم طلا AVIA ANY صفر صفر ١ ١ 0 4,714 3,7 1A ١ ١ صفر 0" ل" 1 7 مل" رفص ١- 0: ey م ١١ لاخ ١ صفر ؛ م 14 قن Y ١ 0 ١- ° كين 7 ١6,771 " صفر ١ 1
RY: 10,111 10,1Y+ صفر م gua V صفر 1 7 ١ 0١7 صفر A ل WAV. م Y ١ \ q
A ١1/41 YV,0AA صفر رفص Y ٠١ لان VA, Yo قم ١ Y o-oo eA ربح 1 ١ Y ١ VY
EE a ١٠ 117 ١ له VY vom Y.,EYY Yo, EY § صفر ١٠-0 4 لاي ٠١ AVY مض ¢ Ja ja \o vy, 0 0 76 8 ١ ١ Y 5 ترم 4 4 7 ١ Y- Vv
RY YY. YY, NY صفر ؟ م A
NEN YY,YAA YY,YAQ y ¥ - 5 oe VY YY,YY¢ ١٠ Y صفر ¥ Y. vend ١4 الي لق ١ Y Y-— AR vee A YYy,evoe yy, ony ¢ Sa Y- YY ro . ٠١ :١ تابع الجدول ve YY م YE, AN Y ١ Y YY ey صفر ¢ اح اضف ١ Y¢ ee) 75,77١ Yo,YY. ١ ١- Yo eee i- Yo,¥1o Yo,vo4 Y Y ١ 91 ey Yo,VAY Yo,Va. Y © صفر YY 0 Y ,م Yo,4VA ¢ \ \ YA
I 4 "14 YAY ¢ ¥ صفر Ya on YA 1 2 ال ل ¥ ¥ ١- Y. eV ¢ 7,461 005 ° \ ١- 7 لا 1 أل ا Y ١ = vY vee A مال محال Sha) 1 vy eee YA YY أ 7 ١ 7 Ye vend ا رمأ ١ صفر |" Yo eee ¥ 7 ¥4,v¢1 ¢ Ja ؟- 1 oe YY 51ح 1,404 ١ ١ Y 9 أ يم 0 ° Y ١- م | مخ Fav ١ Y ee v4 صفر 7 1 ° Y صفر 5 velo Y.,A0 Ye, AVY 2 ١ ١ 1
YAS صفر صفر + كم مرت $Y oe YY YV,ALY YAY ¢ \ Y ty صفر YY,AAA YY,AAA 1 ١ A tt vee YY,voe مح ١ ¢ ١ ثحي ١ 7 Y صفر Y 13)
Cea Yo, VA vo, Y) ١ صفر ١ 7 op) Yo,0.Y Yo,0VY ١ ١ م ع vend Yo,4Y Yo,4v¢ 1 \ \ £4
YEay :
Y. :+ تابع الجدول
Cad م مم 7 ١0 on oY بام ل لا عم لام ¢ ١-00 0 eae م مجرت Y vy "م ا تقحل 1,6 5 YA,YoA ١ ١ ¢ oY لوجه آخرء يتعلق الاختراع الراهن باستخدام مركب بروميد التيوتروبيوم Gy, ل Call البلوري بصفته دواء على ضوء الفعالية الصيدلية (WM tiotropium bromide استنشاقه. وبصفة خاصة مسحوق قابل (Sa اللدمائي وفقآً للاختراع. ولتحضير دواء البلوري اللامائي الموصوف tiotropium bromide للاستتشاق » يحتوي على بروميد التيوتروبيوم ° للاختراع الراهن؛ يمكن استخدام طرق معروفة من التقنية السابقة. وبهذا الخصوص؛ يتم Tay
Gigs .8-179 YY + الرجوع؛ على سبيل المثال؛ إلى تعاليم براءة الاختراع الألمانية رقم يتعلق وجه آخر للاختراع الراهن بمساحيق قابلة للاستنشاق تتميز بأنها تحتوي على ol البلوري اللامائي. tiotropium bromide مركب بروميد التيوتروبيوم ٠١ وبسبب فعالية بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide فإن المساحيق المعذدة للاستتشاق المذكورة أعلاه تحتوي بشكل (diate بالإضافة إلى المادة الفعالة» على السواغات المقبولة فسيولوجياً التالية. وقد تستخدم السواغات المقبولة فسيولوجياً AEN على سبيل المثال: مركبات سكريدات أحادية monosaccharides (مثل الغلوكوز glucose أو الأرابينوز (arabinose ‘ سكريدات ثنائية Ja) disaccharides » اللاكتوز ©1056 السكروز ¢sucrose المالقوز (maltose Vo سكريدات قصيرة السلسلة أو متعددة oligo- and polysaccharides (مثل دكستران ¢(dextrane متعددات كحول polyalcohols (مثل csorbitol J gin yg مانيتول «mannitol زيليتول (xylitol أملاح salts (مثل كلوريد الصوديوم csodium chloride كربونات الكالسيوم (calcium carbonate أو مخاليط من هذه السواغات مع بعضها البعض ٠. ويفضل استخدام سكريدات أحادية أو ثنائية؛ حيث يفضل استخدام اللاكتوز lactose أو الغلوكوز celucose 1 وبصفة خاصة؛ إنما ليس على سبيل الحصرء في صورة هيدراتها. ولغايات الاختراع:؛
AR
بينما يعتبر أحادي هيدرات dali السواغ المفضل بصفة lactose يعتبر اللاكتوز
Gals الأكثر تفضيلاً بصفة lactose monohydrate اللاكتوز وضمن نطاق المساحيق القابلة للاستنشاق وفقا للاختراع؛ يكون للسواغات التي تتميز بلوري لامائي متوسط حجم جسيمي tiotropium bromide تيوتروبيوم Lay بأنها تحتوي على ميكرومتر؛ وبشكل مفضل يتراوح YOO لا يزيد عن maximum average particle size أقصسى ° ميكرومتر. وقد يكون من الملائم Ar و ١6 و 1560 ميكرومتر؛ والأكثر تفضيلاً بين ٠١ بين إلى 9 ميكرومتر إللى ١ أحياناً إضافة أجزاء سواغ دقيقة بمتوسط حجم جسيمي يتراوح من السواغات المذكورة أعلاه. وتختار كذلك هذه السواغات الدقيقة من مجموعة السواغات الممكنة المذكورة أعلاه. وتتميز مساحيق قابلة للاستنشاق مفضلة تحتوي على أنهيدرات بروميد التيوتروبيوم ve وفقاً للاختراع بأن السواغ يتكون من خليط من سواغ غليظ له tiotropium bromide anhydrate إلى ٠٠ ميكرومتر؛ والأفضل من 5٠ (VY متوسط حجم جسيمي يتراوح من ميكرومتر؛ وسواغ دقيق له متوسط حجم جسيمي يتراوح من ؟ إلى ٠ ميكرومتر. ويشير المصطلح "متوسط حجم جسيمي ١ ميكرومتر؛ والأفضل من ؟ إلى A من التوزيع الحجمي المقاس ٠ في هذا البيان إلى القيمة التي تقابل "average particle size Vo
Gla) وفقآ لطريقة التشتت laser diffractometer باستخدام مقياس حيود ليزري وتفضل مساحيق قابلة للاستتنشاق حيث تتراوح نسبة السواغ الدقيق في dry dispersion method 11٠١ كمية السواغ الكلية من © إلى 815 والأفضل من © إلى وتوصف إحدى الطرق الممكنة لتحضير هذه المساحيق القابلة للاستتشاق المفضلة وفقآ ا للاختراع بتفصيل أوفى فيما يلي. ٠ يحضّر أولا خليط السواغ من الأجزاء المحددة AN وبعد أن يتم توزين المواد
Lah, ومن ثم تحضّر المساحيق القابلة للاستتشاق ٠ من السواغ الغليظ والسواغ الدقيق وإذا لزم إعطاء المساحيق القابلة للاستنشاق Ail للاختراع من خليط السواغ والمادة بواسطة انهاليتات توجد في أجهزة استنشاق ملائمة؛ فإن تحضير المساحيق القابلة للاستنشاق يُتبع بعملية إنتاج الكبسولات التي تحتوي على المسحوق. ve اخ ا
YY
للاختراع عن طريق خلط أجزاء السواغ Gy وتحضتّر المساحيق القابلة للاستنشاق الغليظة مع أجز اء السواغ الدقيقة ومن ثم خلط مخاليط السواغ الناتجة مع المادة الفالة. توضع أجزاء السواغ الغليظة والدقيقة في وعاء خلط ملائم. ofl gual ولتحضير خليط يتراوح حجم screening granulator ويفضل إضافة المكونين من خلال جهاز تحبيب مغربل
Lad ملم؛ والأفضل من ذلك ١ إلى ١7 إلى 7 ملم؛ والأكثر تفضيلاً من ٠.١ مسامه من ٠ ملم. وبشكل مفضل؛ يوضع أولا السواغ الغليظ ومن ثم يضاف جزء ١,6 من ؟.١ إلى يفضل إضافة المكونين على دفعات؛ oda السواغ الدقيق إلى وعاء الخلط. وفي عملية الخلط نصف مقدار السواخ الغليظ ومن ثم يضاف السواغان الدقيق والغليظ على V5) ويوضع التعاقب. ويكون من المفضل بصفة خاصة عند تحضير خليط السواغ غربلة المكونين في إلى ٠١٠ إلى £0 طبقة؛ والأفضل ١5 Ale صورة طبقات متعاقبة. ويفضل أن تجرى Ve وقد يجرى خلط السواغين أثتاء إضافة ٠ طبقة على التعاقب من كل من المكونين ٠ يفضل عدم إجراء الخلط إلا بعد إضافة طبقات المقومات. cad المكونين. غير في وعاء خلط ملائم. ويكون AL ail وبعد تحضير خليط السواغ» يوضع مع المادة ميكرومتر؛ وبشكل ٠١ إلى ٠,9 للمادة الفعّالة المستخدمة متوسط حجم جسيمي يتراوح من ميكرومتر؛ والأفضل من 7 إلى © ميكرومتر. ويفضل إضافة المكونين ١ إلى ١ مفضل من ١ إلى ؟ ملم؛ والأكثر تفضيلاً من ٠.١ من خلال جهاز تحبيب مغربل يتراوح حجم مسامه من ملم. وبشكل مفضل» يوضع خليط ١.7 إلى ١.7 ملم؛ والأفضل من ذلك من ١ إلى ٠" إلى وعاء الخلط. ويكون من المفضل بصفة Aad السواغ أولاً ومن ثم تضاف المادة خاصة عند تحضير خليط السواغ غربلة طبقات متعاقبة من المكونين. ويفضل أن تجرى طبقة على التعاقب من كل من المكونين. وقد ٠١ إلى ١0 غربلة ©؟ إلى 26؛ والأفضل - يفضل عدم إجراء cad يجرى خلط خليط السواغ مع المادة الفعالة أثناء إضافة المكونين. غير الخلط إلا بعد إضافة طبقات المقومات. وقد يمرر بشكل اختياري خليط المسحوق الناتج بهذه الكيفية من خلال جهاز تحبيب مغربل مرة أخرى أو عدة مرات إضافية ومن ثم يخضع لعملية خلط أخرى في كل مرة. ا
VY
ويفضل أن تحتوي المساحيق القابلة للاستنشاق الناتجة باستخدام الطريقة الموصوفة إلى 77 في خليط مع سواغ ١.001 أعلاه على تيوتروبيوم 00001007 بمقدار يتراوح من مقبول فسيولوجياً. وتفضل المساحيق القابلة للاستتشاق التي تحتوي على تيوتروبيوم إلى 70.8 في خليط مع سواغ مقبول فسيولوجياً؛. حيث ٠.04 7م بمقدار يتراوح من إلى ١6 يتكون السواغ من خليط من سواغ غليظ له متوسط حجم جسيمي يتراوح من ١ إلى 4 ميكرومترء وتتراوح ١ ميكرومتر وسواغ دقيق له متوسط حجم جسيمي يتراوح من ٠ ووفقآً للاختراع:؛ تفضل Te إلى ١ نسبة السواغ الدقيق في كمية السواغ الكلية من بمقدار يتراوح من 0.08 إلى tiotropium مساحيق قابلة للاستتشاق تحتوي على تيوتروبيوم ont إلى ١ والأفضل من ») 654 البلوري اللدمائي في tiotropium bromide وإذا وجد مركب بروميد التيوتروبيوم ١ المساحيق القابلة للاستنشاق المذكورة أعلاه؛ فإنه يفضل أن تحتوي مخاليط المسحوق هذه بمقدار يتراوح من 20 bromide anhydrate على أنهيدرات بروميد التيوتروبيوم للاستتشاق تحتوي على أنهيدرات بروميد ALE وتفضل كذلك مساحيق LAY, EY 0,0 NY وتعتبر SA إلى ٠054 بمقدار يتراوح من tiotropium bromide anhydrate التيوتروبيوم tiotropium bromide للاستنشاق تحتوي على أنهيدرات بروميد التيوتروبيوم ALE مساحيق بمقدار يتراوح من 091 إلى 07ر0 والأفضل من 0,19 إلى 0,548 ذات anhydrate أهمية خاصة وفقآ للاختراع. النسب المئوية المذكورة ضمن نطاق الاختراع الراهن عبارة عن نسب Lia وتكون مئوية بالوزن. 9 ويمكن Lad تحضير مساحيق قابلة للاستتشاق تحتوي على أنهيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide anhydrate من مساحيق قابلة للاستتشاق كلت بناءآ على مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البللوري Tg لتجسيد بديل مفضل على حا سواء. وتحتوي هذه المساحيق على مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري بمقدار يتراوح من re VY
OY إلى 0.8 والأفضل من ١١ ويفضل من of) إلى ,تن وبشكل مفضل من 09 إلى ٠ ve إلى 8 وقد تنتج بشكل مفضل بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة أعلاه. وقد تجفف هذه المساحيق القابلة للاستنشاق التي تحتوي على مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري لتحضير المساحيق القابلة للاستتشاق التي تحتوي tiotropium bromide monohydrate وفقاً للاختراع؛ إما قبل tiotropium bromide anhydrate على أنهيدر ات بروميد التيوتروبيوم
GALE كبسولات الاستنشاق Jala يفضل؛ بعد تعبئتها ٠» كبسولات الاستنشاق أو Jala تعبئتها ٠ “Ve عند درجة حرارة تزيد عن 0“ م؛ وبشكل مفضل عند 76-١٠٠م؛ والأفضل عند تحت ضغط مخفض» وبشكل مفضل في خواء شديد؛ لمدة تتراوح من 10 دقيقة إلى م٠ دقيقة إلى Fe والأفضل من dela VY دقيقة إلى ٠١ ساعة؛ وبشكل مفضل من VY إلى ضغط لا "reduced pressure مخفض hina ساعات. وبصفة خاصة يشير المصطلح +١ بارء والأفضل لا يزيد عن ” ٠١ * ١ بارء وبشكل مفضل لا يزيد عن "٠١ LTS SI بار. "٠١ » أن تجرى عملية التجفيف المذكورة أعلاه لتشكيل المركب اللامائي Saas والأكثر بار أو اقل. 7٠١ ” ١ عند حوالي ونظرا للتأثيرات المضادة لإفراز الكولين لمركب بروميد التيوتروبيوم يتعلق وجه آخر للاختراع الراهن باستخدام مركب بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide اللامائي البلوري لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة أمراض قد يكون tiotropium bromide لاستخدام عامل مضاد لإفراز الكولين فائدة علاجية فيها. ويفضل استخدامه لتحضير تركيب .COPD صيدلي لمعالجة الربو أو ويوضح مثال التخليق التالي طريقة لتحضير مركب بروميد التيوتروبيوم البلوري اللامائي أجريت على سبيل المثال. وستعتبر فقط طريقة ممكنة tiotropium bromide Y. موصوفة على سبيل المثال؛ دون أن يقتصر الاختراع على مضمونها. ثال عملية التخلية tiotropium bromide monohydrate تحضير مر كب أحادى هيدرات بروميد التيوتر وبيوم ) i البلوري: vo tiotropium bromide كغم من بروميد التيوتروبيوم ١,٠ أضيف pla في وعاء تفاعل إلى 75,7 كغم من الماء. وسخن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من 10-88 م وقلب عند كغم من الفحم المنشطء المرطب ٠,8 درجة حرارة ثابتة حتى تشكل محلول صاف. وتم تعليق كغم من الماء؛ وأضيف هذا المزيج إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد EE بالماء؛ في وغسل باستخدام 7,؛ كغم من الماء. وقلب المزيج الذي tiotropium bromide التيوتروبيوم °
Sih حصل عليه بهذه الطريقة لمدة 10 دقيقة على الأقل عند درجة حرارة تتراوح من ومن ثم رشح من خلال مرشح مسخن في جهاز سخن مسبقآً إلى درجة حرارة خارجية كغم من الماء. وبردت محتويات الجهاز إلى AT وغسل المرشح باستخدام ٠ SV مقدارها دقيقة. وبرد الجهاز بشكل Yo لكل Som بمعدل YOY درجة حرارة في المدى من وأكملت عملية التبلور ea) إضافي إلى درجة حرارة تتراوح من ١٠-15م باستخدام ماء ٠ بالتحريك لمدة ساعة واحدة على الأقل. وفصلت البلورات باستخدام مجفف ترشيح بالمص؛ وغسلت الردغة البلورية المفصولة باستخدام 4 لتر من الماء البارد )+ 210( وأسيتون بارد (١٠-9١م). وجففت البلورات التي حصل عليها عند 75م لمدة ساعتين في acetone فنتج 84 كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم nitrogen current تيار نتروجين من الإنتاج النظري). 785 =z ay (معدل tiotropium bromide monohydrate Vo البلوري: , Sa tiotropium bromide ب تحضير_مركب بروميد التيوتروبيوم من مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم SM أنتج الشكل البلوري الذي حشصل عليه كما وصف أعلاه عن طريق tiotropium bromide monohydrate التجفيف بحذر عند درجة حرارة تراوحت من 80 إلى ١٠٠م تحت ضغط مخفض؛ بار أو أقل) خلال مدة بلغت "٠١ * ١ حوالي ae) وبشكل مفضل في خواء شديد دقيقة على الأقل. وبشكل بديل عن خطوة التجفيف عند درجة حرارة تراوحت من 80 إلى "٠ تحضير الشكل اللامائي عن طريق التخزين فوق هلام السليكا AIS في خواء؛ يمكن م٠ ساعة على الأقل. YE المجفف عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة 8
Claims (1)
- A! عناصر الحماية بلوري لامائي. tiotropium bromide مركب بروميد تيوتروبيوم > ١ ١ ء١ لعنصر الحماية Gay البلوري اللامائي tiotropium bromide مركب بروميد التيوتروبيوم -7 ١٠.4773 (Y) بوجود خلية أولية أحادية الميل بالمتغيرات التالية: أ- ed Y أنغستروم و ألفاح ١7,1777 (2) —— أنغستروم؛ ١,7279597 (F) أنغستروم؛ ب< v أنغستروم") التي 7011,84 (A) وغاما-< 0" (حجم الخلية- ٠١5,٠54 )7( بيتا< Ja. : .X-ray structural analysis تحدد باستخدام التحليل البنيوي بالأشعة السينية ° Gay البلوري Ll tiotropium bromide عملية لتحضير مركب بروميد التيوتروبيوم -* ١ تتميز بأنه يحضر عن طريق التجفيف بحذر عند درجة oY أو ١ لأحد عنصري الحماية Y ضغط مخفض. Cal م ٠.٠.6٠١ وبشكل مفضل عند ٠ 8م ٠ حرارة تزيد عن 1 تشجرى خلال مدة drying لعنصر الحماية ؟ + تتميز بأن خطوة التجفيف aa, lee —¢ ١ دقيقة إلى ؛ 7 ساعة. ١١ تتراوح من Y ay اللامائي البلوري؛ tiotropium bromide عملية لتحضير مركب بروميد التيوتروبيوم —0 ١ ْ: أو ل 6 تتميز بأنه يحضر عن طريق تخزين مركب أحادي ١ لأحد عنصري الحماية Y البلوري فوق عامل تجفيف tiotropium bromide monohydrate هيدرات بروميد التيوتروبيوم 1 إلى 96 ساعة. ١١ لمدة تتراوح من ala drying agent ¢ بلوري يبيشحصل عليه وفقاً لأحد SY tiotropium bromide مركب بروميد تيوتروبيوم 1 ١ أو بن $Y عناصر الحماية Yلف tiotropium bromide monohydrate استخدام مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم 7 ١ Y البلوري لتحضير مركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide اللامائي البلوري. ١ - تركيب صيدلي «pharmaceutical composition يتميز بأنه يحتوي على مركب بروميد Y التيوتروبيوم tiotropium bromide اللامائي البلوري Gig لأحد عناصر الحماية ٠ ؟ أو +. ١ 9- تركيب صيدلي (5a y pharmaceutical composition لعنصر الحماية A يتميز بأنه عبارة عن Y مسحوق قابل للاستتشاق .inhalable powder ٠١ ١ > استخدام مركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide اللامائي البلوري Gy لأحد Y عناصر الحماية ١ء ١ أو ١ لتحضير تركيب صيدلي pharmaceutical composition v لمعالجة الأمراض التي يكون فيها لإعطاء مركب مضاد لإفراز الكولين anticholinergic فائدة علاجية. -١١ ١ استخدام Gay لعنصر الحماية 0٠١ يتميز في أن الأمر اض تشمل asthma si أو.COPD Y
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129710 | 2001-06-22 | ||
| DE10215436 | 2002-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA02230255B1 true SA02230255B1 (ar) | 2006-10-31 |
Family
ID=26009556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA2230255A SA02230255B1 (ar) | 2001-06-22 | 2002-08-19 | مركب بلوري مضاد لافراز الكولين crystalline anticholinergic وعمليات لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1401445B1 (ar) |
| JP (1) | JP2005504015A (ar) |
| KR (2) | KR100971616B1 (ar) |
| CN (1) | CN100586948C (ar) |
| AR (1) | AR037491A1 (ar) |
| AT (1) | ATE337006T1 (ar) |
| AU (1) | AU2002345016B2 (ar) |
| BG (1) | BG66303B1 (ar) |
| BR (1) | BR0210537A (ar) |
| CA (1) | CA2450961C (ar) |
| CO (1) | CO5550423A2 (ar) |
| CY (1) | CY1105223T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ302786B6 (ar) |
| DE (1) | DE50207943D1 (ar) |
| DK (1) | DK1401445T3 (ar) |
| EA (1) | EA005813B1 (ar) |
| EE (1) | EE05316B1 (ar) |
| EG (1) | EG24851A (ar) |
| ES (1) | ES2271280T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20031066B1 (ar) |
| HU (1) | HUP0400333A3 (ar) |
| IL (2) | IL159238A0 (ar) |
| ME (1) | ME00412B (ar) |
| MX (1) | MXPA03011718A (ar) |
| MY (1) | MY122779A (ar) |
| NO (1) | NO334301B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ530690A (ar) |
| PE (2) | PE20081305A1 (ar) |
| PL (1) | PL208137B1 (ar) |
| PT (1) | PT1401445E (ar) |
| RS (1) | RS50441B (ar) |
| SA (1) | SA02230255B1 (ar) |
| SI (1) | SI1401445T1 (ar) |
| SK (1) | SK287262B6 (ar) |
| TW (2) | TW200617007A (ar) |
| UY (1) | UY27342A1 (ar) |
| WO (1) | WO2003000265A1 (ar) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| ME00349B (me) * | 2003-11-03 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim Int | Novi kristalni anhidrat sa antiholinergij skim dejstvom |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| DK2422786T3 (da) | 2004-04-22 | 2014-11-17 | Boehringer Ingelheim Int | Nye lægemiddelkombinationer til behandling af luftvejssygdomme |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| ES2322148T3 (es) | 2004-08-11 | 2009-06-17 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| JP5053997B2 (ja) | 2005-04-28 | 2012-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療用の新規化合物 |
| WO2006117299A2 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| JP2008540367A (ja) * | 2005-05-02 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| BRPI0614410A2 (pt) | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
| US20070086957A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| US8163913B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-24 | Sicor Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| CN100999521B (zh) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 结晶性抗胆碱药噻托溴铵 |
| RS51163B (sr) | 2006-04-19 | 2010-10-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh. | Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| CA2660186A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory diseases |
| UY30550A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| MX2010004026A (es) | 2007-10-19 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Piperidino-dihidrotienopirimidinas sustituidas. |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| CN102256963B (zh) | 2008-12-19 | 2014-06-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺 |
| WO2010101538A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
| ES2674275T3 (es) | 2009-12-17 | 2018-06-28 | Centrexion Therapeutics Corporation | Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos |
| EP2513086B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-04-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| PH12012501535A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-10-22 | Boehringer Ingelheim Int | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
| WO2011141474A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| JP5646736B2 (ja) | 2010-05-12 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用 |
| WO2011144501A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 antagonists and uses thereof |
| WO2011147772A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists |
| US8962656B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| JP5959537B2 (ja) | 2011-01-28 | 2016-08-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
| TR201101897A2 (tr) | 2011-02-28 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal madde |
| TR201111589A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| WO2012171863A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| KR101986484B1 (ko) | 2011-07-26 | 2019-06-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴놀린 및 이의 약제로서의 용도 |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| ES2603028T3 (es) | 2011-11-25 | 2017-02-23 | Adverio Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| PT106142B (pt) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| WO2014042605A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Mahmut Bilgic | New tiotropium bromide crystalline form |
| PT2914593T (pt) | 2012-11-05 | 2017-04-03 | Zentiva Ks | Estabilização de solvatos de tiotrópio |
| CN104341412A (zh) * | 2013-07-29 | 2015-02-11 | 天津金耀集团有限公司 | 一种无水噻托溴铵结晶的制备方法 |
| AU2015233654B2 (en) | 2014-03-19 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl Syk inhibitors |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| UA119794C2 (uk) | 2014-10-21 | 2019-08-12 | Аріад Фармасьютикалз, Інк. | Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну |
| WO2017138896A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
-
2002
- 2002-06-08 ME MEP-2008-620A patent/ME00412B/me unknown
- 2002-06-08 CN CN02812303A patent/CN100586948C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 CA CA2450961A patent/CA2450961C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 IL IL15923802A patent/IL159238A0/xx unknown
- 2002-06-08 SI SI200230431T patent/SI1401445T1/sl unknown
- 2002-06-08 WO PCT/EP2002/006291 patent/WO2003000265A1/de not_active Ceased
- 2002-06-08 KR KR1020037016769A patent/KR100971616B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DK DK02743165T patent/DK1401445T3/da active
- 2002-06-08 RS YUP-997/03A patent/RS50441B/sr unknown
- 2002-06-08 CZ CZ20040120A patent/CZ302786B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 BR BR0210537-3A patent/BR0210537A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 ES ES02743165T patent/ES2271280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EE EEP200400029A patent/EE05316B1/xx unknown
- 2002-06-08 DE DE50207943T patent/DE50207943D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 PL PL364489A patent/PL208137B1/pl unknown
- 2002-06-08 JP JP2003506910A patent/JP2005504015A/ja active Pending
- 2002-06-08 AU AU2002345016A patent/AU2002345016B2/en not_active Expired
- 2002-06-08 SK SK52-2004A patent/SK287262B6/sk unknown
- 2002-06-08 NZ NZ530690A patent/NZ530690A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 AT AT02743165T patent/ATE337006T1/de active
- 2002-06-08 MX MXPA03011718A patent/MXPA03011718A/es active IP Right Grant
- 2002-06-08 HU HU0400333A patent/HUP0400333A3/hu unknown
- 2002-06-08 EP EP02743165A patent/EP1401445B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 KR KR1020097004823A patent/KR101011353B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 HR HR20031066A patent/HRP20031066B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 EA EA200301293A patent/EA005813B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 PT PT02743165T patent/PT1401445E/pt unknown
- 2002-06-19 TW TW095100968A patent/TW200617007A/zh unknown
- 2002-06-19 EG EG2002060698A patent/EG24851A/xx active
- 2002-06-19 TW TW091113373A patent/TWI261589B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 UY UY27342A patent/UY27342A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-20 MY MYPI20022316A patent/MY122779A/en unknown
- 2002-06-21 PE PE2007000660A patent/PE20081305A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 PE PE2002000538A patent/PE20030130A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 AR ARP020102337A patent/AR037491A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 SA SA2230255A patent/SA02230255B1/ar unknown
-
2003
- 2003-12-08 IL IL159238A patent/IL159238A/en active IP Right Grant
- 2003-12-12 BG BG108440A patent/BG66303B1/bg unknown
- 2003-12-19 NO NO20035696A patent/NO334301B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-20 CO CO04003764A patent/CO5550423A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-20 CY CY20061101339T patent/CY1105223T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA02230255B1 (ar) | مركب بلوري مضاد لافراز الكولين crystalline anticholinergic وعمليات لتحضيره واستخدامه لتحضير تركيب صيدلي | |
| US6608055B2 (en) | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition | |
| US6777423B2 (en) | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| CN100519558C (zh) | 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途 | |
| AU2003212327B2 (en) | Micronized crystalline tiotropium bromide | |
| US7642268B2 (en) | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament | |
| JP5227790B2 (ja) | 新規結晶性臭化チオトロピウム | |
| HK1068540B (en) | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug | |
| HK1086557B (en) | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |