SA02230268B1 - مشتقات subsituted n-phenyl2 hydroxy-2- methyl-3,3,3- trifluorpropanmide التي تزيد من نشاط انزيم بيروفيت ديهيدروجينيز - Google Patents
مشتقات subsituted n-phenyl2 hydroxy-2- methyl-3,3,3- trifluorpropanmide التي تزيد من نشاط انزيم بيروفيت ديهيدروجينيز Download PDFInfo
- Publication number
- SA02230268B1 SA02230268B1 SA02230268A SA02230268A SA02230268B1 SA 02230268 B1 SA02230268 B1 SA 02230268B1 SA 02230268 A SA02230268 A SA 02230268A SA 02230268 A SA02230268 A SA 02230268A SA 02230268 B1 SA02230268 B1 SA 02230268B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- ester
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 40
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 9
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- -1 methyl methyl Chemical group 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N UNPD92016 Natural products C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound NC(=O)CC(F)(F)F MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700009582 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical compound CCC(F)(F)F KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUOHDQXFNPPRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 PJUOHDQXFNPPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXEXHASUJVVTKU-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C(F)(F)F MXEXHASUJVVTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- PBXQLCMHUCNHOS-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-(2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-piperazin-1-ylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCNCC1 PBXQLCMHUCNHOS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OFTTZTJKIFFLDN-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[2-chloro-4-ethylsulfonyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1N1CCN(C)CC1 OFTTZTJKIFFLDN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVXIRJVRIOURS-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O.ClN1C(=O)CCC1=O FKVXIRJVRIOURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(F)(F)F GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100463130 Arabidopsis thaliana PDK gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001117143 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011066 PreScission Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N [(4r,5r)-5-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H]1[C@@H](OC(O1)(C)C)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- WWPPGEJAMWSVJJ-UHFFFAOYSA-N [Na].[K].[K] Chemical compound [Na].[K].[K] WWPPGEJAMWSVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024150 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- HAXIRVPXTHARCC-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide tetrapropylazanium Chemical compound OO.CCC[N+](CCC)(CCC)CCC HAXIRVPXTHARCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- BRNAHGTYNZAXEK-UHFFFAOYSA-N iodomethane;hydroiodide Chemical compound I.IC BRNAHGTYNZAXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- BLPJOIOMVXBHNL-QJBWUGSNSA-N s-[2-[3-[[(2r)-4-[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoylamino]ethyl] ethanethioate;2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O.O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 BLPJOIOMVXBHNL-QJBWUGSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 1
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: مركبات من الصيغة (I)(I)حيث فيه يعتبر R مثيل methyl أو ميسيل mesyl .ويتم وصف أملاح مقبولة صيدلانيا pharmaceutically acceptable salts وإستر esters قابل للتحليل في الجسم من ذلك. تعتبرالموصوفة أيضا عملية لتحضيرهم، تركيبات صيدلية محتوية عليه وإستخدامهم في إنتاج زيادة نشاط PDH في الحيوانات الأصلية الدافئة.٠
Description
لا مشتقات n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanmide 9005000160 التي تزيد من نشاط انزيم بيروفيت ديهيدروجينيز pyruvate dehydrogenase الوصف الكامل خلفية الإختراع: - يتعلق الإختراع الحالي بمركبات التي تزيد نشاط البيروفيت pyruvate مزال الهيدروجين (PDH) dehydrogenase عمليات لتحضيرهم؛ تركيبات صيدلية محتوية عليهم كعنصر chi طرق لعلاج حالات مرضية مرتبطة بنشاط (PDH لإستخدامهم كمواد دوائية ولإستخدامهم في © صناعة مواد دوائية لتستخدم في زيادة نشاط PDH في الحيوانات الأصلية الدافئة مثل الإنسان. في الخصوص يتعلق هذا الإختراع بمركبات مفيدة لعلاج البول السكري «diabetes mellitus مسرض وعائي محيطي وفقر دم خلية عضلية قلبية في الحيوانات الأصلية الدافئة مثل الإنسان؛ وخصوصاً بصورة أكبر لإستخدام تلك المركبات في صناعة مواد دوائية تستخدم في علاج البول السكري diabetes mellitus في الحيوانات الأصلية الدافئة Jie الإنسان. Ye ومن الجدير بالذكر أنه داخل الخلايا تعطى أدونيسين ثلاثي فوسفات (ATP) adenosine triphosphate الطاقة لتخليق جزيئات مركب وء في العضلات. للتقلص. يتولد ATP من توقف مواد غنية بالطاقة مثل الجلوكوز glucose أو أحماض دهنية fatty acids حرة ذات سلسلة طويلة. في الأنسجة المؤكسدة مثل العضلات يتم توليد أغلبية ATP من أستيل CoA الذي يدخل دورة حمض الستريك ccitric acid وبالتالي يعتبر dae الأستيل CoA acetyl هو محدد حاسم ٠ الإنتاج ATP في الأنسجة المؤكسدة. يتم إنتاج أسيتيل COA acetyl إما بواسطة أكسدة B- للأحماض الدهنية أو كنتيجة لأيض الجلوكوز بواسطة مسار تحليل الجلوكوز 8100056. يعتبر الإنزيم المنظم الرئيسي في تحكم نسبة تكوين أستيل CoA من الجلوكوز هو PDH الذي يحفز أكسدة البيروفيت pyruvate إلى أستيل CoA acetyl وثاني أكسيد الكربون مع إختزال مصاحب لنيكوتين أميد أدينين ثنائي نيكليرتيد (NAD) nicotinamide adenine dinucleotide إلى NADH
ب" في حالات مرضية مثل IS من البول السكري mellitus 4056065 الغير معتمد على الأنسولين insulin (نوع (Y والبول السكري المعتمد على الأنسولين insulin (نوع ١)؛ تعتبر أكسدة الدهون هي زيادة مع إختزال مصاحب في إستخدام الجلوكوز؛ التي تسبب زيادة في وجود الجلوكوز في الدم. يرتبط إستخدام الجلوكوز المختزل في كلاً من البول السكري من النوع ١ والنوع 7 © بإختزال في نشاط PDH بالإضافة إلى؛ قد تكون نتيجة أخرى لنشاط PDH المختزل هي زيادة في تركيز البيروفيت pyruvate الناتج عن زيادة الإنتفاع من اللاكتيت كمادة لتخليق جلوكوز بالكبد. ومن المعقول أن يتوقع أن زيادة نشاط PDH لابد أن يزيد نشاط معدل أكسدة الجلوكوز ومن ذلك إستخدام الجلوكوز بشكل cle بالإضافة إلى إختزال إنتاج الجلوكوز بالكبد. يضعف عامل أخر مسبب للبول السكري إفراز الأنسولين cinsulin الذي تم توضيحه ليرتبط بنشاط PDH مختزل في ٠ خلايا -ل للبنكرياس (في نموذج وراثي لفأر بالبول السكري diabetes mellitus Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586). تعتبر أكسدة الجوكوز قادرة على إنتاج كثير من ATP لكل مول من الأكسجين oxygen عن أكسدة الأحماض الدهنية oxidation of fatty acids في الحالات حيث تحتاج للطاقة قد يزداد إمداده للطاقة؛ مثل فقر دم خلية عضلية قلبية؛ عرج متقطع؛ فقر دم المخ وإعادة الترشيح؛ (Zaidan et al., 1998; J.
Neurochem. 70: 233-241), \o قد يتوقع تغيير توازن إستخدام المادة لصالح أيض الجلوكوز بواسطة زيادة نشاط PDH لتحسين القدرة على حفاظ مستويات ATP ومن ذلك الوظيفة. قد يتوقع أن عامل الذي يكون قادراً على زيادة نشاط PDH ليكون ذات فائدة في معالجة الحالات التي توضح زيادة حمض اللاكتيك lactic acid المنتشر مثقل في حالات معينة للتسمم ٠ الدموي. يتم توضيح Jalal حمض ثنائي كلورو أسيتيك (DCA) الذي يزيد نشاط PDH بعد التتاول الحاد في الحيوانات. (Vary et al., 1988; Circ.
Shock, 24: 3-18), VV |
ا ليشتمل على التأثيرات المتوقعة في إختزال الجلوكوز في الدم؛ (Stacpoole et al., 1978; N.
Engl.
J.
Med. 298: 526-530), وكعلاج لفقر دم الخلية العضلية القلبية (Bersin and Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) © ووجود حمض اللاكتيك lactic acid في الدم (Stacpoole et al., 1983; N.
Engl.
J.
Med. 309: 390-396). يعتبر PDH مركب معقد داخل جسيمات صغيرة متعددة الإنزيم محتوي على نسخ متعددة من وحدات مقسمة عديدة محتوية على ¥ نشاطات لإنزيم (El 12 و (E3 متطلب لإكتمال تحويل البيروفيت pyruvate إلى أسيتيل CoA (Patel and Roche 1990; FASEB 1., 4: 3224-3233), ٠١ يحفز 21 الفقد الدائم لثاني أكسيد الكربون CO, من البيروفيت «pyruvate يكون CoA did B2 ويختزل NAD E3 إلى NADH يرتبط إثنين من نشاطات الإنزيم الإضافية بالمركب المعقد: كينيز محدد الذي يكون قادراً على معالجة E1 بالفوسفور phosphorylating عند ثلاث رواسب للسيرين serine وإنزيم الفوسفات phosphatase (فوسفاتيز) المحدد المرتبط بشكل حر الذي يغير المعالجة ٠ بالفوسفور. تجعل المعالجة بالفوسفور Phosphorylation لواحد مفرد من ثلاث رواسب للسيرين El serine غير نشطة. يتم تحديد نسبة PDH في حالاته النشطة (إزالة المعالجة بالفوسفور (dephosphorylated بواسطة توازن بين نشاط الكينيز kinase وإنزيم الفوسفاتيز .phosphatase قد ينظم نشاط الكينيز kinase في الجسم بواسطة التركيزات النسبية للمواد الأيضية ie CoA (NAD/NADH أسيتيل CoA وأدينوسين ثنائي فوسفات adenosine diphosphate (ADPY/ATP | ٠ بالإضافة إلى بواسطة إتاحة البيروفيت pyruvate نفسه. قد يشتمل مركب الذي يزيد نشاط PDH بصورة فعلية القيمة في علاج الحالات المرضية المرتبطة باضطرابات إستخدام الجلوكوز glucose مثل البول السكري cdiabetes mellitus السمنة «obesity YY.
ىن (Curto et al., 1997; Int.
J.
Obes. 21: 1137-1142), وجود حمض اللاكتيك acidaemia 18000 في الدم. بالإضافة إلى قد يتوقع لمركب أن يتم إستخدامه في الأمراض التي يكون إمداد المواد الغنية بالطاقة للأنسجة محدودة Jia مرض وعائي محيطي؛ (محتوي على عرج متقطع)؛ قصور وظيفي في عضلة القلب وإعتلالات عصبية ca Ml ضعف © عضليء زيادة في وجود الدهون في الدم وتصلب المفاصل (Stacpoole et al., 1978; N.
Engl.
J.
Med. 298: 526-530). قد يكون مركب الذي ينشط PDH مفيد في معالجة مرض الزهايمر (AD) (J Neural Transm (1998) 105, 855-870). تصف نشرة البراءة الأوربية أرقام 11701١0 و OYEVAY مركبات التي تكون قادرة على ٠ إرتخاء العضلة الملساء للمثانة والتي قد تستخدم في علاج سلس حافز. تصف النشرات الدولية «WO 9962506 ‘WO 9947508 «WO 9944618 9962873 0ل WO 01/17942 WO 5 و 01/17956 WO المركبات التي تزيد نشاط PDH لا تتضمن مركبات الإختراع الحالي بصورة خاصة في أي من النشرات السابقة ونجد نحن أن تلك المركبات تتضمن على خصائص مفيدة في مصطلحات لواحد أو أكثر من نشاطهم الصيدلي بشكل يدعو للدهشة (خصوصاً ١ كالمركبات التي تزيد إنزيم بيروفيت pyruvate مزال الهيدروجين (dehydrogenase و/ أو الحركة الدوائية؛ الكفاءة؛ تحاليل أيضية ومئمية التي تجعلهم مناسبة بصورة خاصة للتناول في الجسم لحيوانات أصلية دافئة؛ مثل الإنسان. الوصف العام للإختر اع:- Tai لذلك يعطي الإختزاع الحالي مركب من الصيغة () 0, ,0 ofr 2“ 857 AN a H OH Y. )0 ا
١ _ _ حيث فيه يكون R هو مثيل methyl أو ميسيل tmesyl أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك. في مظهر واحد للإختراع يكون R هو مثيل .methyl ° في مظهر أخر للإختراع يكون R هو ميسيل 018571. وتعتبر مظاهر أخرى للإختراع هي تلك التي تتطلق بمركب أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt من ذلك. ومن المفهوم أيضاً أن مركب من الصيغة )1( وأملاحه المقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable salt وإستر esters قابل للتحلل في الجسم من ذلك يمكن أن يبقى في أشكال مذابة ٠ بالإضافة إلى أشكال غير مذابة مثل؛ على سبيل (JED أشكال رطبة؛ حيث تتضمن العملية (في أي مجموعات مختلفة تكون كما عرفت للصيغة () ما لم يذكر غير ذلك) على: () إزالة الوقاية لمركب وقائي من الصيغة (01: 00 F F 7 8 >“ ON N ~ (in حيث يكون Pg هو مجموعة وقائية كحولية؛ (b) o أكسدة مركب من الصيغة (I) [Ola ¥ اه 0 (oN N 3 H حيث فيه يكون 8 هو صفر أو ٠ ال
Y —_ _ )0( إزدواج مركب من الصيغة (IV) 0 0 US ~~ نل (Iv) مع حمض من الصيغة (6): 0 Ne x” YY. CF, OH 7 © حيث فيه يكون X هو OH (d) إزدواج أنيلين aniline من الصيغة (IV) مع مشتق حمض acid منشط من الصيغة «(V) )0( تفاعل مركب من الصيغة (VD) 0 ,0 F 5 YF Cl OH (VD) Ye حيث فيه تكون 1 هي مجموعة il للإزاحة مع ع ميسيل بيببرازين 4-mesylpiperazine ؛- مثيل بيبرازين ¢4-methylpiperazine (f) لمركبات من الصيغة () التي فيها تكون R هي مثيل emesylating يعالج المركسب من الصيغة (VII) بالمثيل: حت احا
A —_ _ 0, ,0 S OF LF ~~ YY YF OH 0 ب (VII) (ع) لمركبات من الصيغة (I) التي فيها تكون R هي ميسيل cmesyl يعالج المركب من الصيغة VII بالميسيل ع(2118659713807؛ (h) ° معالجة مركب من الصيغة (VID) بالكلور: 0 ,0 S JON 0 ALF ~~ 6267 H 8و A (VIII) )1( تحويل مجموعة وظيفية إلى كلور chlorine من مركب من الصيغة (IX) 0.,0 7 8 “> لاه 1 ~~ YY YF H Ne Fg OH (IX) 0 . ... التي فيها تكون Fg هي مجموعة وظيفية؛ NN SJE A M e N 0 0 ل 8 X) VV
q —_ _ (K) إضافة كاشف معدني عضوي إلى مركب من الصيغة (00: 00 S > “OLE R Cl 0 0 بت ٍِ إضافة مركب من الصيغة (V) الذي فيه يكون X هو NH, مركب من الصيغة (XII) 00 7 >“ S > بلحل R 0 (X11) o الذي فيه يكون L مجموعة قابلة dal PU sale) (m) تنظيم Smiles لمركب من الصيغة ([301): 00 > CF Me ON 0 > NA 1 R 0 0 (XIV) . أو (n) ٠١ فصل خليط من إنانتيومير ات (R) enantiomers و (5) لمركبات من الصيغة (I) ليعطي إنانتيومير ¢(R)- enantiomer احا
“ym الوصف التفصيلي:- أ pharmaceutically acceptable salt Wy a وفيما بعد لو تطلب تكوين ملح مقبول قابل للتحلل في الجسم. ester إستر (على سبيل silyl مجموعة سيليل cbenzyl تعتبر قيم مناسبة ل ع3 هي مجموعة بنزيل فنيل سيليل A أو مجموعة ألكيل trialkylsilyl Jdsu المثال مجموعة ثلاثي ألكيل © acetyl أو مجموعة وقائية بأسيتيل (alkyldiphenylsilyl على هالو X هي مشتق حمض منشط؛ تحتوي القيم المناسبة ل (V) حيث تكون الصيغة aryloxys أريلوكسي «anhydrides أتهيدريد «(bromo sas أو chloro (على سبيل المثال كلورو أو خامس فلورو فينوكسي 4-nitrophenoxy ؛- نيترو فينوكسي JA (على سبيل .imidazol-1-yl يل -١- أو إيميدازول (pentafluorophenoxy ٠ fluoro على فلورو L تعتبر ,1 هي مجموعة قابلة للإزاحة. تحتوي القيم المناسبة ل وثلاثي فلورو methanesulphonate ميثان سالفونات «nitro نيترو bromo برومو «chloro كلورو trifluoromethanesulphonate ميثان سالفونات لابد amino وظيفية مناسبة هي أمينو de gama هي مجموعة وظيفية. تعتبر Fg تعتبر diazonium والتفاعل لملح دايوزونيوم diazonium أن تتوسط التحويل بواسطة المعالجة بدايازوت V0 .00006: تحت تحفيز نحاس chloride مع كلوريد salt تعتبر الحالات الخاصة للتفاعلات السابقة كما يلي: عملية (ه) تعتبر أمثلة الكواشف المناسبة لإزالة وقاية كحول من الصيغة )0( هي ‘benzyl هو بنزيل Pg يكون Laie )١ | ٠٠ «carbon كربون / palladium في وجود عامل مساعد بالاديوم hydrogen هيدروجين (i) أو <hydrogenolysis بمعنى تحليل هيدروجيني <hydrogen iodide أو هيدروجين أيوديد hydrogen bromide هيدروجين بروميد (if)
") عندما يكون Pg هو مجموعة وقائية بسيليل silyl () رباعي بيوتيل أمونيوم فلوريد fluoride 0تتا0111 1808105101٠1٠ أو (ii) حمض هيدروفلوريك hydrofluoric أو هيدروكلوريك chydrochloric acid Laie (* يكون Pg هو أسيتيل racetyl (i) ° قاعدة مائية خفيفة على سبيل المثال ليثيوم هيدروكسيد lithium hydroxide أو (ii) أمونيا ammonia أو أمين amine مثل ثنائي مثيل أمين .dimethylamine يمكن توصيل التفاعل في مذيب مناسب مثل ethanol Jolt ميثانول «methanol أسيتونيتريل «acetonitrile أو ثنائي مثيل سلفوكسيد dimethylsulphoxide وقد يعمل بصورة مناسبة عند درجة حرارة في معدل -. إلى You م . ve قد يتم تحضير مركبات من الصيغة (IT) وفقاً للمخطط التالي: EO Me Standard M ; HO Me «CF, E-OH, H,SO, CF, Protecting EQ Me CE, نل Group 1 > , ين ا EtOAc ومن خفن OH 0 OH Conditions 0 (Ib) 1 1 (11a) AcCl, 010 Toluene Aq LiOH (For Pg = THF Acetyl) i) (COCl),, DMF, HO Me 1 طم ap وى © ALS pyridine, ,6-di-f-butylpyridine, DCM (1d) . ] } \ تعتبر 15 هي مجموعة وقائية بكربوكسي carboxy تحتوي القيم المناسبة على ألكيل «Cre fie مثيل methyl وإقيل -ethyl \o يعتبر المركب من الصيغة (Ma) هو مركب متاح تجاريا. ا
_ \ X —_
عملية (b) تحتوي عوامل مؤكسدة oxidising agents مناسبة على بيرمينجانات البوتاسيوم ¢<OXONE™ (potassium permanganate فوق أيوديت الصوديوم «sodium periodate فوق أحماض peracids (مثل على سبيل المثال *- حمض كلورو فوق أوكسي بنزويك 3-chloroperoxybenzoic acid ٠ أو حمض فوق أسيتيك ٠ (peracetic acid فوق أكسيد الهييدروجين TPAP hydrogen peroxide (رباعي بروبيل أمونيوم فوق بيروثينيت tetrapropylammonium (perruthenate أو أكسجين 8. قد يتم توصيل التفاعل في مذيب مناسب مثل ثنائي إثيل إثيهير (DCM «diethyl ether ميثانول امصقطاعت”» إيثانول «sla ethanol حمض أسيتيك «acetic acid أو مخاليط من إثنين أو أكثر من تلك المذيبات. قد يتم عمل التفاعل بصورة مناسبة عند درجة حرارة
٠ في معدل من -<٠؛ إلى ٠٠١ م. اضر
١ وفقاً للمخطط التالي: (IT) تم تحضير مركبات من الصيغة
V) مبنوح 2,6-di-t-butylpyridine, 0 e
DCM
0 1 NH, _ O,N N Ae F,
Cl Cl OH
Ih (IIa) رمت | Pd/C, EtOAc, H,
NaNO,, H,0, من Holes dq C F — eee 0
Br J ل HN fr, a Hom (111d) (IIc) 4-methylpiperazine or 4-mesylpiperazine,
Pd[O], base, PhCH,, A
NaSCN, NaBr 8 e Ee
N Nr (oN Nc, حم H 3 ل a "ou rN cl OH hydrolysis 1) EtL, base ii) oxidation if a = 1 HS (Sulphoxide) 0 _ت___نستتتته 0 (Im (TN No,
NS a OH ١ و00 مخطط يعتبر المركب من الصيغة (118) هو مركب متاح تجاريا. )© عملية يمكن توصيل التفاعل في وجود كاشف إزدواج مناسب. يمكن إستخدام كواشف إزدواج أميد ° قياسي معروفة في المجال ككواشف إزدواج مناسبة؛ على سبيل المثال حالات مقل تلك الموصسوفة ا
-؟١- سابقاً لإزدواج (IR) و (V) أو (AV) و (010؛ أو على سبيل المثال SS سيكلو هكسيل (V) dicyclohexyl أو (IV) و (Td) أو على سبيل JB ثنائي سيكلو هفكسيل كربوثنائي إيميد edicyclohexyl-carbodiimide وبصورة إختيارية في وجود عامل مساعد مثل ثنائي مثيل أمينو بيريدين أو ؛- بيروليدينوبيريدين 4-pyrrolidinopyridine وبصورة إختيارية في وجود قاعدة على © سبيل المثال ثلاثي إثيل أمين ctriethylamine بيريدين «pyridine أو Y - ثنائي - ألكيل- بيريدين oY Jia) 2,6-di-alkyl-pyridines >- ليوتيدين عصدنة2,61:8 أو ١7 7- ثنائي- ثلاي- بيوتيل بيريدين (2,6-di-tert-butylpyridine أو da AL EY بيريدين ٠ .2,6-diphenylpyridine تحتوي مذيبات مناسبة على ثنائي مثيل أسيتاميد «dimethylacetamide «DCM بنزين THF «benzene و DMF قد يتم عمل التفاعل الإزدواجي بصورة مناسبة عند ٠ درجة حرارة في معدل من -٠؛ إلى ot قد يتم تحضير مركبات من الصيغة (IV) وفقاً للمخطط التالي: اد
. م \ _ EtSH t+-BuONO, EtS NaH, DMF Ets CuCl,, MeCN 2 8 F NO, F NO, F NO, NH, NH, Cl (IVa) (IVb) (Ve) Reduction EtSO, Oxidation Ets Protection BO! —- F NHPg F NHPg F NH, 0 0 0 (IVe) (Ivd) 01 4-methylpiperazine or 4-mesylpiperazine EtSO, Deprotection —_— Cl ل (vg م 3 } y ° تعتبر Pg هي مجموعة وقائية بأمين Jia تلك الموصوفة La يلي: تعتبر المركبات من الصيغة (IVa) و (V) هي مركبات متاحة تجاريا وتكون معروفة في الموضوع . على سبيل JE قد يتم تحضير حمض مذاب من الصيغة (V) بواسطة أي من الطرق المعروفة pani أشكال نشطة بصورة بصرية (على سبيل Jal بواسطة إعادة تبلور ملح ٠ مستقطب (على سبيل المثال 9738124 {WO بواسطة إذابة إنزيمية أو بواسطة فصل كروماتوجر افي بأسة ستخدام طور ثابت Thue مستقطب) . على سبيل المثال قد يتم تحضير حمض مذاب VV
-١١- لتحضير WO 9738124 بواسطة طريقة المخطط 7 في نشرة طلب البراءة الدولية رقم (R)-(4) بمعنى تستخدم طريقة الإذابة التقليدي الموصوفة في نشرة طلب البراءة الأوربية oS) -)( حمض نورإيفيدرين —(2R أيضاً لتحضير حمض ()- (8)؛ إلا أنه يتم إستخدام (18؛ (BP 0524781 رقم قد يتم تحضيز الحمض .phenylethylamine فنيل إثيل أمين -١- )8(-)( من Yau norephedrine المستقطب أيضاً بواسطة إستخدام طريقة إذابة إنزيمية كما وصفت في ©
Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 679. عملية (d) قد يتم الحصول على هذا الإزدواج بصورة إختيارية في وجود قاعدة على سبيل المثال ثلاثي إثيل أمين ctriethylamine بيريدين oY «pyridine = ثثائي - أأكيل - بيريدين -+٠ ١" Jia) 2,6-di-alkyl-pyridines ٠ ليوتيدين 2,6-lutidine أو 7 - ثنائي- ثلاثي - بيوتيل بيريدين (2,6-di-tert-butylpyridine أو ١7 - ثنائي فئيل بيريدين .2,6-diphenylpyridine تحتوي المذيبات المناسبة على ثنائي مثيل أسيتاميد؛ «DCM بنزين THF benzene و .DMF قد يتم عمل الإزدواج بصورة مناسبة عند درجة حرارة في معدل من ete Em عملية ©): Yo قد يتم الحصول على هذا التفاعل بواسطة تفاعل -١ ميسيل بيبرازين (US 6140351) 1-mesylpiperazine أو -١ مثيل بيبرازين -١ «lL 8K) 1-methylpiperazine ٠ مولار؛ وبصورة مفضلة مكافئات )٠١-١ مع (VI) في مذيب مثل 17- مثيل -7- بيروليدينون N-methyl-2-pyrrolidinone أو ثنائي مثيل أسيتاميد «dimethylacetamide أو فعال؛ مع تسخين عند درجة حرارة من 4٠ إلى ٠٠١ م. Y. قد يتم تحضير مركبات من الصيغة (VI) التي Leb يكون L هو فلورو fluoro بواسطة المخطط التالي: روح (V) 2,6-di-r-butylpyridine | EtS DCM 0 oxidation AL — (VI يم avd) a Hoh (VIa)
~\Y— ¢ مخطط )0 عملية formaldehyde بإستخدام فو رمالدهيد methylated بالمثيل (VID) قد يتم معالجة المركب أو صوديوم sodium borohydride صوديوم بوروهيدريد Ja reducing agent مختزل dale g -١ ١ في مذيب مناسب مقثل 0 triacetoxyborohydride أسيتوكسي بوروهيدريد he o> Jia درجة حرارة في معدل من ic (THF أو DCM «1,2-dichloroethane ثنائي كلورو إيثان إلى التسخين بالإرتجاع؛ وبصورة مفضلة عند أو بالقرب من درجة حرارة الغرفة. وبصورة بديلة قد methylating agent بالمثيل 0 باستخدام عامل معالج بالمثيل (VID) يتم معالجة المركب في مذيب مثل أسيتون dimethylsulphate مثيل سلفيت (JUS أو methyl iodide مثيل أيوديد Jia
acetone ٠ أو DMF في وجود قاعدة Jie بيكربونات الصوديوم «sodium bicarbonate كربونات الصوديوم sodium carbonate أو هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide وبصورة إختيارية مع وقاية مجموعة الهيدروكسي hydroxyl يتم وصف تحضير مركب (VII) تحت طريقة ١ فيما ok عملية )8(
\o قد يتم معالجة المركب (VID) بالميسيل mesylated باستخدام عامل مناسب مقل ميشان سلفونيل كلوريد methanesulphonyl chloride في وجود قاعدة؛ مثل ثلاثقي إثيل أمين triethylamine في مذيب مناسب مثل «THF (DCM بيريدين pyridine أو أسيتات الإقيلء ethyl 8 عند درجة حرارة في معدل -<0؛"م إلى التسخين بالإرتجاع؛ وبصورة مفضلة عند أو بالقرب من درجة حرارة الغرفة.
)«( عملية Y.
قد تحدث المعالجة بالكلور على سبيل المثال باستخدام —N كلورو سكسينيميد N- chlorosuccinimide في مذيب مقل (DCM أسيتونيتريل cacetonitrile أيزوبروبانول isopropanol أو DMF عند درجة حرارة في معدل من صسفرتم إلى التسخين بالإرتجاع؛ أو
YY et
م \ _ باستخدام كلور chlorine في وجود عامل مساعد مثل حديد DE كلوريد iron trichloride في مذيب مناسب مثل حمض أسيتيك DMF «acetic acid أو أسيتونيتريل cacetonitrile عند درجة حرارة في معدل من = م إلى £ <a’ وبصورة مفضلة عند أو Cal درجة حرارة Ab yall يتبع ذلك فصل الناتج المطلوب من شوائب أيزوميرية isomeric impurities غير مرغوبة؛ لو تكونت. هه قد يتم تحضير المركبات من الصيغة (VII) وفقاً للمخطط التالي: F 0, F NO, F 0 (VIIa) (VIIIb) (VIII) i H,, Pd/C ESO, 1 J EtOH (VII) W x=ch 1 EtSO (Vile) 2 اس 7 NS NMP, A F (VIILf) (VIIId) يعتبر المركب (VII) متاح تجارياً. عملية () يستخدم الوسط المتبادل لمجموعة وظيفية كواشف وظروف تفاعل معروفة جيداً في المجال ٠ الكيميائي. على سبيل المثال؛ قد يحدث الوسط المتبادل للمجموعة الوظيفية ل (IX) الذي فيه يكون Fg هو NH, في مركب من الصيغة )1( بواسطة المعالجة بدايازوت diazotization على سبيل المثال ب - Jf en نيتريت t-butylnitrite إلى أخر في وجود عامل مساعد مشل كلوريد نحاسوز cupric chloride في مذيب مثل أسيتونيتريل acetonitrile عند درجة حرارة في المعدل من Sia Yeo إلى التسخين بالإرتجاع؛ وبصورة مفضلة عند أو بالقرب من درجة حرارة الغرفة. وبصورة بديلة قد يحدث التحويل بواسطة المعالجة بدايازوت diazotization بملح نيتريتث nitrite salt في وجود حمض مثل HOI أو حمض سالفوريك sulphuric acid في مذيب مثل tele حمض أسيتيك acetic acid أو مخاليط من الإثنين؛ عند درجة حرارة من Yom إلى eee يتبع ذلك اا
تفاعل نتيجة لملح دايازونيوم diazonium salt مع كلوريد نحاسوز cuprous chloride في نفس المذيب عند درجة حرارة من صفر إلى التسخين بالإرتجاع. قد يتم تحضير المركبات من الصيغة (IX) وفقاً للمخطط التالي. EtSO, EtSO, (BOC),0 )1 KMnO, LL (vite) CL )2 F Tr wo, 9 © NO, ب vb) _N NHtBOC 03 R tBO (IXa) (IXb) H,, Pd/C, 5 EtSO, o EtSO, ax) CF, V),X=Cl NH اي سا © ¢F,coom, متشلا CHCl p-N NHtBOC 1 NS NHtBOC (Xd) (IXc) eo )0 يمكن أن يحدث التفاعل بواسطة إضافة كاشف مناسب CF3SiMe; Jie (Ruppert’s reagent, Tetrahedron, 2000, 56(39), 7613), الذي قد يتم الحصول عليه بصورة غير متماثلة باستخدام عامل مساعد مناسب Jia عامل مساعد مثل سيكنونينيوم cinchoninium فلوريد مستقطب؛ (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3137), ys بحث مائي (gaa متتابع py على تحلل ثلاتي الكحول سيليل إثير the tertiary alcohol silyl ethe متولد في التفاعل. قد يحدث هذا التفاعل في مذيب مناسب de تولوين ¢ عند درجة حرارة في المعدل من Youu م إلى درجة حرارة الغرفة إلى التسخين بالإرتجاع؛ وبصورة مفضلة عند -/7”"م إلى درجة حرارة الغرفة. \o قد يتم تحضير المركبات من الصيغة X) بواسطة طريقة عملية )0 ¢ بمعنى بواسطة إزدواج مركب (IV) بحمض بيروفيك بدلا من حمض من الصيغة A(V) .احا
إلا عملية (k) يمكن أن يحدث التفاعل بواسطة إضافة كاشف معدني عضوي مناسب مثل CHsMgBr أو CHsCeCl, في مذيب مثل إثير أو THF عند درجة حرارة من ١١- إلى 46"م في وجود عامل مساعد مستقطب مثل TADDOL (رباعي أريل ثشائي مثيل ثنائي أوكسولان- ثنائي ميثانول (Tetraaryldimethyldioxolane-dimethanol ٠ على سبيل المثال حيث يكون أريل aryl هو db phenyl أو -١ نافثيل ¢2-naphthyl Angew.
Chem.
Int.
Ed.
Engl., 1992, 31, 84-6). قد يتم تحضير المركبات من الصيغة (XI) بواسطة طريقة عملية )0( بمعنى بواسطة إزدواج مركب (IV) بحمض ثلاثي فلورو بيروفيك trifluoropyruvic acid (Tetrahedron Lett., 1989, 30(39), 5243) instead of an acid of formula 1. Ye بدلاً من حمض من الصيغة (7). عملية (0 يمكن أن يحدث التفاعل بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XID) مع أنيون ثنائي متكون بواسطة معالجة المركب من الصيغة (V) الذي فيه يكون X هو Y NH; مولار مكافئ من القاعدة Bia ٠6 صوديوم هيدريد في مذيب مناسب مثل THF أو (NMP عند درجة حرارة من TY 150 أم. قد يتم تحضير مركب من الصيغة (XT) الذي فيه يكون .آ هو !© على سبيل المثال بواسطة المعالجة بواسطة دايازوت من مركب من الصيغة (IV) باستخدام العملية كما وصفت في عملية (0). عملية (m) Y. يمكن أن يحدث إعادة تنظيم Smiles بواسطة علاج مركب من الصيغة (XIV) بقاعدة مثل صوديوم هيدريد sodium hydride في مذيب مثل DMF قد يتم تحضير مركب من الصيغة (XIV) من مركب من الصيغة (XI) الذي فيه يكون L هو Cl مع مركب من الصيغة (V) الذي فيه يكون X هو NH, مع مكافئ واحد مولار من قاعدة الا
—Y\- عند درجة حرارة من NMP أو THF في مذيب مثل sodium hydride صوديوم هيدريد Jia . 5 انف ا (n) عملية قد يتم الحصول على شكل مطلوب نشط بصورة بصرية لمركب من الصيغة )1( بواسطة المتطابق منه باستخدام خطوات )5( enantiomer إذابة خليط من مركب من الصيغة (1) وإنانتيومير © قياسية معروفة جيداً لذوي الخبرة في المجال. على سبيل المثال؛ إعادة تبلورء إذابة إنزيمية ٠00300000615 للإنانتيوميرات chromatographic أو فصل كروماتوجرافي enzymatic لو غير متاحة تجارياً؛ قد يتم عمل المواد الأولية الضرورية للخطوات مثل تلك الموصوفة سابقاً التي يتم إختيارها من تقنيات كيميائية عضوية قياسية؛ تقنيات التي تكون مشابهة لتخليق مركبات مشابهة بصورة بنائية معروفة؛ أو تقنيات التي تكون مشابهة للخطوة الموصوفة سابقاً أو ٠ خطوات موصوفة في الأمثلة. ومن الملحوظ أن كثير من المواد الأولية للطرق المخلقة كما وصفت سابقاً تكون متاحة تجارياً و/ أو تسجل بصورة كبيرة في الموضوع العلمي؛ أو لابد أن يعمل من مركبات متاحة تجارياً باستخدام تكيف عمليات مسجلة في الموضوع العلمي يرجع القارئ إلى
Advanced Organic Chemistry, 4® Edition, by Jerry March, published by John Wiley ‘eo & Sons 1992, لدليل عام لظطروف وكواشف التفاعل. ومن الملحوظ أيضاً أن في بعض التفاعلات المذكورة هنا قد يكون ضروري/ مرغوب لحماية أي مجموعة حساسة في مركبات. تعتبر الحالات حيث تكون الحماية ضرورية أو مرغوبة معروفة لذوي الخبرة في المجال؛ على أنها طرق مناسبة لتلك الحماية. قد تستخدم مجموعات وقائية - ٠ مناسبة بالتوافق مع تطبيق قياسي (للتوضيح إنظر
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 ).
VV
الال
تعتبر Ad مجموعة وقائية مناسبة لمجموعة هيدروكسي hydroxy هي؛ على سبيل المثالء de sana أسيل cacyl على سبيل المثال مجموعة ألكانويل alkanoyl مثقل أسيتيل cacetyl مجموعة أرويل caroyl على سبيل المثال بنزويل cbenzoyl مجموعة سيليل silyl مثل ثلاثقي مثيل سيليل sf trimethylsilyl مجموعة أريل مثيل carylmethyl على سبيل المثال بنزيل benzyl تتراوح ٠ حالات إزالة الوقاية للمجموعة الوقائية السابقة بصورة ضرورية مع إختيار مجموعة أسيل acyl وقائية. وبالتالي على سبيل المثال؛ قد يتم التخلص من مجموعة أسيل acyl مثل ألكاتويل alkanoyl أو مجموعة أرويل caroyl على سبيل المثال؛ بواسطة التحلل بقاعدة مناسبة Jie هيدروكسيد معدني قلوي calkali metal hydroxide على سبيل المثال ليثهيوم lithium أو هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide وبصورة بديلة يتم التخلص من مجموعة سيليل silyl مثل (DE مثيل سيليل ctrimethylsilyl ٠ على سبيل المثال؛ بواسطة فلوريد fluoride أو بواسطة حمض مائي؛ أو مجموعة أريل مثيل arylmethyl مثل يتم التخلص من مجموعة بنزيل 5©0271؛ على سبيل المثشال؛ بواسطة المعالجة بالهيدروجين hydrogenation في وجود عامل مساعد مثل بالاديوم -على- كربون
.palladium-on-carbon هي؛ على سبيل المثال؛ مجموعة أسيل amino تعتبر مجموعة وقائية مناسبة لمجموعة أمينو مجموعة ألكوكسي acetyl مثل أسيتيل alkanoyl على سبيل المثال مجموعة ألكانويل acyl | ٠ إيثوكسي «methoxycarbonyl على سبيل المثال ميثوكسي كربونيل alkoxycarbonyl كربونيل مجموعة +- بيوتوكسي كربونيل 0040:008:0001؛ مجموعة أريل ethoxycarbonyl كربونيل على سبيل المثال بنزيلوكسي كربونيل arylmethoxycarbonyl ميثوؤكسي كربونيل تتراوح benzoyl على سبيل المثال بنزويل caroyl أو مجموعة أرويل «benzyloxycarbonyl ظروف إزالة الحماية للمجموعة الوقائية السابقة بصورة ضرورية مع إختيار المجموعة الوقائية. Ye أو مجموعة alkanoyl بالتالي؛ على سبيل المثال؛ يتم التخلص من مجموعة أسيل مثل ألكانويل بواسطة التحلل JUAN على سبيل aroyl أو مجموعة أرويل alkoxycarbonyl ألكوكسي كربونيل على سبيل المثال ليثيوم calkali metal hydroxide بقاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد معدني قلوي
اد
الا lithium أو هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide وبصورة بديلة قد يتم التخلص من مجموعة أسيل Jie acyl مجموعة +- بيوتوكسي كربونيل 711040:003:00(7[1؛ على سبيل المثال؛ بواسطة العلاج بحمض مناسب Fa حمض هيدروكلوريك hydrochloric سالفوريك «sulphuric أو فوسفوريك phosphoric أو حمض ثلاثي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid وقد يتم التخلص من © مجموعة أريل مثيلوكسي كربونيل arylmethoxycarbonyl مثل مجموعة بنزيلوكسي كربونيل cbenzyloxycarbonyl على سبيل «JE بواسطة المعالجة بالهيدروجين hydrogenation فوق عامل مساعد Jie بالاديوم- على - كربون palladium-on-carbon أو بواسطة العلاج بحمض لويس Lewis acid على سبيل المثال بورون ثلاشي مكرر boron tris (ثلاثي فلورو أسيتات (trifluoroacetate . تعتبر مجموعة وقائية بديلة مناسبة لمجموعة أمينو أولية primary amino ٠ هي ٠ على سبيل المثال؛ مجموعة فثالويل phthaloy] التي قد يتم التخلص منها بواسطة العلاج بألكيل أمين #متصتة1والة». على سببيل المثال ثنائي مثيل أمينو بروبيل أمين dimethylaminopropylamine = هيدروكسي إيسل أمين «2-hydroxyethylamine أو بهيدرازين -hydrazine قد يتم التخلص من المجموعات الوقائية عند أي مرحلة مناسبة في التخليق باستخدام تقنيات Vo مناسبة معروفة جيداً في المجال الكيميائي؛ أو قد يتم التخلص منهم خلال خطوة أو بحث تفاعل أخير. قد يكون مركب من الصيغة () أملاح حمضية أو قاعدية ثابتة؛ وقد يكون في تناول تلك الحالات لمركب كملح مناسب؛ وقد يتم عمل أملاح مقبولة pharmaceutically acceptable Way a salts بواسطة طرق مناسبة مثل تلك الموصوفة فيما يلي . تعتبر أمثلة الأملاح المقبولة صيدلياً ٠ المناسبة هي أملاح مضافة إلى حمض عضوي organic acid متكونة بالإحماض التي تكون أنيون anion مقبول فسيولوجياً؛. على سبيل المشال؛ توسيلات ctosylate ميثان سيلفونيت methanesulphonate و »- جليسروفوسفات 8دام81708:00105. قد يتم تكوين أملاح غير عضوية مناسبة أيضاً مثل سلفيت csulphate نيتريت «nitrate وكلوريد -chloride اد
ملا قد يتم الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام خطوات قياسية معروفة جيداً في المجال؛ على سبيل JE) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (I) (وفي بعض حالات الإستر (ester مع حمض مناسب يعطي أنيون anion مقبول فسيولوجياً. ومن الممكن Lind لعمل ملح معدني قلوي متطابق (على سبيل المثال صوديوم csodium بوتاسيوم potassium أو ليثيوم (lithium معدني أرضي قلوي (على سبيل المثال كالسيوم (calcium بواسطة معالجة مركب من الصيغة (D (وفي بعض حالات الإستر (ester مع مكافئ واحد لهيدروكسيد أو ألكوكسيد أرضي قلوي أو نصف مكافئ لهيدروكسيد hydroxide أو ألكوكسيد alkoxide معدني أرضي قلوي (على سبيل المثال؛ إيثوكسيد ethoxide أو ميثوكسيد (methoxide في وسط مائي يتبع ذلك تقنيات تنقية مناسبة. يعتبر إستر قابل Jal في الجسم لمركب من الصيغة () هي؛ على سبيل المثال؛ إستر ٠ مقبول صيدلياً الذي dats في جسم الإنسان أو الحيوان لينتج الحمض acid أو الكحول alcohol الأصلي. يحتوي إستر قابل للتحلل في الجسم مناسب لمركب من الصيغة () متكون بمجموعة الهيدروكسي hydroxy على إسترات esters غير عضوي مثل فوسفات إسترات phosphate esters و 0-— أسيلوكسي ألكيل إستر .acyloxyalkyl ethers تحتوي أمثلة —o أسيلوكسي ألكيل إستر acyloxyalkyl ethers eo على أسيتوكسي ميثوكسي acetoxymethoxy و 7 -Y ثثتائي مثيل بروبيونيلوكسي- ميثوكسي .2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy تحتوي إستر ester أخر قابل للتحلل في الجسم مكون مجموعات للهيدروكسي hydroxy على الكاتويل calkanoyl بنزويل Ji «benzoyl أسيتيل phenylacetyl وبتزويل مستيدل benzoyl 10 وفنيل أسيتيل «phenylacetyl الكوكسي كربونيل alkoxycarbonyl (ليعطي ألكيل كربونات إستر alkyl «(carbonate esters ٠٠ ثنائي ألكيل كربامويل dialkylcarbamoyl و 177- (ثاني ألكيل أمينو J (dialkylaminoethyl 7< ألكيل كربامويل alkylcarbamoyl (ليعطي كرباماتات «(carbamates ثنائي ألكيل أمينو أسيتيل dialkylaminoacetyl وكربوكسي أسيتيل 59a. carboxyacetyl أمتلة مستبدلات للبنزويل benzoyl على مورفولينو morpholino وبيبرازينو 110682200 مرتبط من ذرة VV.
م١ نيتروجين nitrogen atom ذات dala خلال مجموعة مثيلين methylene إلى موقع *- أو ؛- لحلقة البنزويل .benzoyl ring يعتبر تمييز المركبات التي تزيد نشاط PDH هو موضوع الإختراع الحالي قد يتم تقييم تلك الخصائص» على سبيل المثال؛ باستخدام واحد أو أكثر من خطوات الإختبار المعروفة في الموضوع؛ © على سبيل المثال تلك المذكور في البراءة الدولية 9962506 WO يعني إختبار (ه) = زيادة نشاط PDH في الجسم إختبار -(b) زيادة نشاط PDH في الجسم في خلايا أولية منعزلة وإختبار )©( زيادة نشاط PDH في الجسم وتوجد تلك الإختبارات هنا بالمرجع. وبصورة بديلة قد يتم تقييم تلك الخصائص في الإختبار التالي: زيادة نشاط PDH في الجسم ٠١ يحدد هذا التحليل قدرة مركب إختبار على زيادة نشاط PDH قد يتم الحصول علي كينيز 3 الرامز لم011 بواسطة تفاعل تسلسلي بإنزيم بوليميريز Polymerase (PCR) وإستنساخ متتابع. وقد يظهر هذا في نظام تعبير جيني مناسب للحصول على بولي ببتيد polypeptide بنشاط PDH jus على سبيل المثال يوجد PDH كينيز 7 بشري (011162) المحصول عليه بواسطة تعبير جيني للبروتين المعاد إتحاده في «Escherichia coli (E.
Coli) لعرض نشاط كينيز PDH يتم نسخ تعبير جيني ل PDHK2 بشري (رقم موافقه Genbank 142451.1) بواسطة الطريقة الموصوفة في Baker et. al. (2000) J.
Biol.
Chem. 275, 15773-15781. يتداخل موقع إنقسام إنزيم البروتيز في البروتين المعبر جينياً في هذا المرجع. قد يتم نسغ وتعبير جيني لكينيزات PDH أخرى معروفة لتستخدم في التحاليل؛ في طريقة مشابهة. للتعبير 3٠ الجيني لنشاط 01172 يتم تحويل خلايا coli .15 سلالة (DE3) 3121 بناقل 0151288 محتوي على .rPDHK2 cDNA يدخل هذا الناقل علامة 6-His في بروتين عند طرف .~N ينمو E coli في جهاز تخمير لكثافة بصرية من VY )064 نانومتر) عند FY يتم الحصول على إختزال إلى YY حتى كثافة بصرية من 10 ويتم حث التعبير الجيني للبروتين بواسطة إضافة *,» ملي مولار
من أيزوبروبيل ثيو —B- جالاكتو سيديز. تنمو الخلايا لمدة ¥ ساعات عند YY وتحصد بواسطة الفصل المركزي. يتم تحليل عجينة الخلية المعاد تعليقها بواسطة تجانس عالي الضغط ومادة غير قابلة للذوبان يتخلص منها بواسطة الفصل المركزي عند 26000xg لمدة Ye دقيقة. يتم التخلص من البروتين المشار ل 6-18:8 من المادة الطافية باستخدام خليط راتنج إستقطاب الكوبالت cobalt (TALON: Clontech) © الذي يشطف في ٠١ ملي مولار من -١1-37 هيدروكسي Jf [hydroxyethyl بيبرازين —Y] -17- piperazine حمض إيثان سلفونيك 2-ethanesulphonic acid ٠٠١ (HEPES) ملي مولار 96١ (NaCl (حجم/ حجم) إثيلين جليكول 960,١ ethylene glycol (وزن/ حجم) Pluronics F-68 أس هيدروجيني 0118.0 قبل الشطف يجزء بتقدم للبروتين المرتبط باستخدام منظم مشابه مع إضافة ٠٠١ ملي مولار إيميدازول بأس هيدروجيني ٠ .8. تساهم الأجزاء ٠ المشطوفة المحتوية على بروتين مشار ل 6-His يتم إضافة إثيلين حمض ثنائي أمين رباعي أسيتيك (EDTA) وثنائي ثيوتريتول (DTT) إلى تركيز نهائي من ١ ملي مولار ويقسم الطبقة Lada ull بواسطة إضافة .PreScission Protease (Amersham Pharmacia Biotech) يتم التخلص من إنزيم البروتيز باستخدام (Amersham Pharmacia Biotech) يتم إفراز البروتين الغير معلم في منظم مخزن من ٠١ ملي مولار ٠50 (HEPES-Na ملي مولار كلوريد الصوديوم «sodium chloride ٠ *,؛ ملي مولار 96١ (EDTA (وزن/ حجم) 90١ ¢Pluronics F68 (حجم/
حجم) إثيلين جليكول ethylene glycol بأس هيدروجيني Aye وتحفظ في جزء تام عند oh تعاير كل مجموعة جديدة من إنزيم PDHK خام في التحليل لتحديد تركيز يعطي تثبيط 65 تقريباً ل PDH في ظروف التحليل. يسمح للإنزيم الخام (نموذجياً Yo ميكروجرام/ ملي لتر) أن ترتبط لمدة 74 ساعة عند ot مع PDH (قلب خنزير .(PDH Sigma P7032 )°+,+ وحدة/ ٠ _- ملي لتر) في منظم محتوي على ٠ ملي مولار من -NI =F مورفولينوً بروبان حمض سلفونيك ٠١ (MOPS) ملي مولار من ثنائي بوتاسيوم أورثوفوسفات ٠١ «dipotassium orthophosphate ملي مولار من كلوريد البوتاسيوم ١ potassium chloride ملي مولار من كلوريد الماغنسيوم «magnesium chloride 4 ملي مولا من إثيلين حمض ثثنائي أمين رباعي أسيتيك
حت الحا
الال (EDTA) ethylene diaminetetracetic acid ١ر١ من 168 ١ Pluronic ملي مولار من Hb ثيو تريتول (DTT) dithiothreitol أس هيدروجيني NY لتحليل نشاط المركبات الجديدة؛ يتم تخفيف المركبات في 9685 DMSO و © ميكرولتر تتنقل لثقوب فردية من أطباق تحليل ذات YAE ثقب. تحتوي ثقوب التحكم على * ميكرولتر من 965 © 028080 بدلاً من المركب. لكي تحدد النسبة القصوى للتفاعل PDH تحتوي سلاسل ثانوية القوب التحكم محتوية على © ميكرولتر من مثبط معروف عند تركيز نهائي في تفاعل الكينيز من ٠١ ميكرومولار. يتم إضافة ٠؛ ميكرولتر من محلول إنزيم مرتبط من قبل fags تفاع ل المعالجة بالفوسفور بواسطة إضافة © ميكرولتر ٠١ ميكرولتر ATP في المنظم السابق. بعد £0 دقيقة عند درجة حرارة ٠ الغرفة؛ يتم تحديد النشاط المتبقى ل PDH بواسطة إضافة مواد )0,¥ ملي مولار إنزيم مصاحب Y,0 (A ملي مولار ثيامين بيروفوسفات (إنزيم كربوكسيليز مصاحب)؛ 7,9 ملي مولار صوديوم بيروفيت؛ 1 ملي مولار (NAD في حجم من 4٠ ميكرولتر وتحضن الأطباق لمدة 0 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم إثبات إنتاج NAD مختزل (NADH) بواسطة قياس dy yay AS عند نائومتر باستخدام مقياس طيفي ضوئي لقراءة طبق. يتم تحديد ECsp لمركب إختبار في طريقة Vo عادية باستخدام النتائج من تركيزات ١١ للمركب. وفقاً لمظهر أخر للإختراع هناك تدعيم تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من الصيغة )1( كما عرف هنا من قبل أو ملح مقبول صيدلياً أو في إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك؛ بالإرتباط مع سائغ أو ناقل مقبول صيدلياً. قد يكون التركيب في شكل مناسب للتناول عن طريق الفم. على سبيل المثال كقرص أو ٠ كبسولة؛ للحقن غير المعوي (محتوي على في الوريد؛ تحث الجلد؛ في العضل؛ داخل الأوعية) على سبيل المثال كمحلول معقم؛ معلق أو مستحلب؛ للتناول الموضعي على سبيل JAA كمرهم أو كريم أو للتناول الشرجي على سبيل المثال كلبوس. في العموم قد يتم تحضير التركيبات السابقة في طريقة ملائمة باستخدام سوائغ مناسبة. اد
—YA— توجد تركيبات الإختراع الحالي بصورة مميزة في شكل جرعة موحدة. يتم تناول مركب مجم لكل متسر من ٠0060 =0 بصورة طبيعية لحيوان دافئ أصيل عند جرعة موحدة ضمن المعدل مجم/ كجم تقريباً. يتوقع جرعة موحدة في المعدل؛ على ٠٠١ -٠١,١ مساحة جسم الحيوان؛ بمعنى مجم/ كجم ويدعم هذا بصورة طبيعية ٠5-١ مجم/ كجم؛ وبصورة مفضلة ٠٠١ -١ (Jl سبيل كجرعة مؤثرة علاجياً. يحتوي شكل جرعة موحدة مثل قرص أو كبسولة عادة؛ على سبيل المثال © مجم من العنصر النشط. YOu -١ وفقاً لمظهر أخر للإختراع الحالي هناك تدعيم مركب من الصيغة () أو ملح مقبول قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما عرف هنا من قبل لتستخدم في طريقة ester صيدلانياً أو إستر علاج جسم الإنسان أو الحيوان بواسطة العلاج.
٠١ وقد نجد أن مركبات الإختراع الحالي تزيد نشاط PDH وتكون لذلك ذات إهتمام لتأثيراتهم
المقللة لجلوكوز الدم.
تعتبر ميزة أخرى للإختراع الحالي هي مركب من الصيغة () وأملاح مقبولة صيدلياً أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك لتستخدم كمادة دوائية.
وبصورة ملائمة يكون هذا مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل
Vo للتحلل في الجسم من ذلك؛ ليستخدم كمادة دوائية لإنتاج زيادة نشاط PDH في حيوان أصيل دافئ
مثل الإنسان.
خصوصاً يكون هذا مركب من الصيغة ()؛ أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك؛ لتستخدم كمادة دوائية لمعالجة البول السكري diabetes mellitus في حيوان أمسيل
| دافئ مثل الإنسان.
Y. خصوصاً يعتبر مركب من الصيغة ol) أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك؛ أتستخدم كمادة دوائية لمعالجة البول السكري «diabetes mellitus مرض وعائي محيطي وفقر دم خلية عضلية قلبية في حيوان أصيل دافئ مثل كائن بشري.
VV.
و وبالتالي وفقاً لميزة أخرى للإختراع هناك تدعيم لإستخدام مركب من الصسيغة ()؛ أو ملح مقبول Wasa أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك في صناعة مادة دوائية لتستخدم في إنتاج زيادة نشاط PDH في حيوان أصيل دافئ Jia كائن بشري. وبالتالي Ty لميزة أخرى للإختراع هناك تدعيم لإستخدام مركب من الصيغة ()؛ أو ملح © مقبول Wasa أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك في صناعة مادة دوائية لتستخدم في علاج البول السكري diabetes mellitus في حيوان أصيل دافئ Jia كائن بشري. وبالتالي وفقاً لميزة أخرى للإختراع هناك تدعيم لإستخدام مركب من الصيغة ol) أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك في صناعة مواد دوائية لستخدم في علاج البول السكري cdiabetes mellitus مرض وعائي محيطي وفقر دم خلية عضلية قلبية في حيوان ٠ أصيل دافئ Jia كائن بشري. Tay لمظهر أخر للإختراع هناك تدعيم تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من الصيغة () كما عرف هنا من قبل أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك؛ بالإرتباط مع سائغ أو ناقل مقبول صيدلياً ليستخدم في إنتاج زيادة نشاط PDH في حيوان أصيل دافئ؛ مثل إنسان. Ve وفقاً لسمة أخرى للإختراع هناك تدعيم تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من الصيغة )1( كما عرف هنا من قبل أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك؛ بالإرتباط مع سائغ أو ناقل مقبول صيدلياً ليستخدم في علاج البول السكري diabetes mellitus في حيوان أصيل دافئ؛ مثل الإنسان. وفقاً لسمة أخرى للإختراع هناك تدعيم تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من ٠ الصيغة () كما عرف هنا من قبل أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك؛ بالإرتباط مع سائغ أو ناقل مقبول صيدلياً ليستخدم في علاج البول السكري؛ مرض وعائي محيطي وفقر دم خلية عضلية قلبية في حيوان أصيل دافئ؛ مثل الإنسان.
po في حيوان أصيل PDH وفقاً لسمة أخرى للإخترع هناك تدعيم طريقة لإنتاج زيادة نشاط دافئ» مثل إنسان» في حاجة لذلك العلاج الذي يتضمن على تناول كمية مؤثرة من مركب من الصيغة () أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر هنا من قبل للحيوان المذكور. diabetes mellitus وفقاً لميزة أخرى للإختراع هناك تدعيم طريقة لمعالجة البول السكري o في حيوان أصيل دافئ؛ مثل إنسان؛ في حاجة لذلك العلاج الذي يتضمن على تناول كمية مؤثرة من قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر ester أو إستر Wasa مركب من الصيغة () أو ملح مقبول هنا من قبل للحيوان المذكور.
وفقاً لميزة أخرى للإختراع هنا تدعيم طريقة لمعالجة البول السكري؛ مرض وعائي محيطي ٠ وفقر دم خلية عضلية قلبية في حيوان أصيل دافئ؛ مثل cold) في حاجة لذلك العلاج الذي يتضمن على تناول كمية مؤثرة من مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلياً أو إستر قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر هنا من قبل للحيوان المذكور. كما ذكر سابقاً يتراوح حجم الجرعة المطلوبة للمعالجة الوقائية أو العلاجية لحالة مرض خاص بصورة ضرورية بالإعتماد على العائل المعالج؛ طريقة التناول وخطورة المرض المطلوب VO علاجه. وبصورة مفضلة تستخدم جرعة يومية في المعدل من )= 00 مجم/ كجم. على أية حال تتراوح الجرعة اليومية بصورة ضرورية بالإعتماد على العائل المعالج؛ الطريقة الخاصة للتناول؛ وخطورة المرض المراد علاجه؛ وفقاً لذلك قد يتم تحديد الجرعة القصوى بواسطة الطبيب الذي يعالج أي مريض معين. كما ذكر la تعتبر المركبات المعروفة في الإختراع الحالي ذات فائدة لقدرتها على زيادة PDH Las - ٠ ولذلك قد يكون مركب من الإختراع مفيد في معدل من حالات مرضية المحتوية على البول السكري mellitus 0:806085؛ مرض وعائي «Jama (محتوي على عرج متقطع)؛ قصور وظيفي في عضلة القلب وإعتلالات في عضلة القلب؛ فقر دم خلية عضلية قلبية؛ فقر دموي للمخ وإعادة الترشيح؛ ضعف عضلي؛ زيادة وجود دهون الدم؛ مرض الزهايمر Alzheimer و/ أو
*١- تصلب المفاصل؛ء وبصورة بديلة قد تكون تلك المركبات من الإختراع مفيدة في معدل من الحالات (محتوي على عرج متقطع)؛ قصور وظيفي في Jama المرضية المحتوية على مرض وعائي فقر دم خلية عضلية قلبية؛ فقر دم المخ وإعادة الترشيح؛ QIN عضلة القلب وإعتلالات في عضلة و/ أو تصلب المفامصسل في Alzheimer ضعف عضلي؛ زيادة وجود دهون الدم؛ مرض ألزهايمر مرض وعائي محيطي خاص وفقر دم خلية عضلية قلبية. ©
ض بالإضافة إلى إستخدامها في دواء علاجي؛ تعتبر مركبات من الصيغة () وأملاحهم المقبولة صيدلياً وإستر قابل للتحلل في الجسم أيضاً مفيدة كأدوات صيدلية في تطوير وتوحيد مقياس أجهزة الإختبار في الجسم وفي المعمل لتقييم تأثيرات أجهزة زيادة نشاط PDH في حيوان عملي مثل القطط؛ الكلاب؛ الأرانب؛ القرودء (lal كجزء من البحث لعوامل علاجية جديدة.
١ يتم توضيح الإختراع حالياً بواسطة مثال غير محدد فيما يلي الذي فيه. ما لم يذكر غير ذلك:
)1( تعطى درجات الحرارة في درجات مئوية (*م)؛ تحدث العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطة؛ التي تكون؛ عند درجة حرارة في معدل 6-18؟"م وتحت فراغ جوي من غاز gas خامل Jie الأرجون targon
(ii) Vo يتم تجفيف المحاليل العضوية فوق كبريتات ماغتنسيوم magnesium sulphate لا مائي؛ يحدث تبخير المذيب باستخدام جهاز تبخير دائري تحت ضغط منخفض =e) 5000 (JS ©,؛- ١ ملي متر زئبق) مع درجة حرارة حمام حتى ١٠*م؛ (iid) يعني الكروماتوجرافي كروماتوجرافي ومضي على سليكاجيل؛ حيث يرجع خرطوشة 88 لهذه الوسيلة خرطوشة محتوية على سليكا ana 608 KP-SIL™ جزئ =YY 17 ملسي Yo مولارء؛ تمد بواسطة «Biotage إنقسام Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA; (©) في العموم؛ يتبع فترة التفاعلات بواسطة TLC وتعطى أوقات التفاعل للتوضيح فقط؛ حت احا
الا (V) تعطى النتائج للتوضيح فقط وتعتبر بصورة ضرورية تلك التي يمكن الحصول Lede بواسطة تطوير عملية متقنة؛ يتم تكرير التحضيرات لو طلب كثير من المادة؛ Cus (vi) تعطى؛ تعتبر بيانات (NMR شكل قيم دلتا لبروتون protons تشخيصمي رئيسي؛ يعطى في أجزاء لكل مليون متناسقة مع رباعي مثيل سيلان (RMS) tetramethylsilane © كمقياس داخلي؛ تحدد عند Yoo ميجاهرتز (ما لم يذكر غير ذلك) باستخدام فوق ديوتيرو (AL مثيل سلفوكسيد perdeuterio dimethyl sulphoxide (و101150-5 كمذيب؛ ويتم توضيح تعدد عالي كما يلي: 5» فردي؛ od ثنائي؛ odd ثنائي مزدوج؛ ot ثلاثي ؛ ott ثلاثي ثلاثي؛ oq رباعي؛ و0؛ Db رباعي؛ am متعدد؛ br متسع؛ (vil) تشتمل الرموز الكيميائية على معانيهم العادية؛ تستخدم وحدات و رموز (ST (vii) ٠١ تعطى نسب المذيب في حجم: مصطلحات حجم (حجم/ حجم)؛ (ix) تدار أطياف جماعية (MS) مع طاقة إلكترونية من Ve إلكترون فولت في نموذج تأين كيميائي (CT) باستخدام مجس كشف ple حيث يتأثر التأين المشار إليه بواسطة صدمة إلكترونية «(ED قذف ذري سريع (FAB) أو رش إلكتروني (BSP) تعطى pill ل m/z وبصورة عامة؛ VO يتم تسجيل الأيونات فقط التي تشير للكتلة الأصلية وتعتبر القيم المتداولة هي (MAH) مالم يذكر غير ذلك (X) تستخدم الإختصارات التالية: Jie -١ NMP -7- بيروليدينون ¢1-methyl-2-pyrrolidinone -N 27 DMF ثنائي مثيل فورماميد tN, N-dimethylformamide THF رباعي هيدروفيوران tetrahydrofuran JE DCM Y. كلورو ميثان tdichloromethane و EtOAc أسيتات الإثيل؛ (xi) حيث تتداول الكيميا الفراغية (8) أو (S) عند بداية عنوان ترجع الكيميا الفراغية المشار إليه إلى مركز -NH-C(O)-C*(Me)(CF;) OH) كما وصف في الصيغة (). AR
_ مثال ١ ض —Y] N- (R) كلورو -؛- dof) سلفونيل -*- (؛- مثيل بيبرازين -١- يل) فنيل] -؟- هيدروكسي -؟- مثيل -9؛ OF *- ثلاثي فلورو بروبان أميد (R)-N-]2-Chloro-4-ethylsulphonyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-hydroxy- 2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide ° يتم إضافة فورمالدهيد +,VY) Formaldehyde جرام) وصوديوم ثلاقي أسيتوكسي بوروهيدريد ٠00١( sodium triacetoxyborohydride جرام) إلى محلول من -N- (R) (؟- كلورو -؛- إثيل سلفونيل -*- بيبرازين -١- يل فنيل) -7- هيدروكسي -؟- مثيل OF OF + ثلاثي فلورو بروبان أميد (R)-N-(2-chloro-4-ethylsulphonyl-3-piperazin-1-ylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl- ٠١ 3,3,3-trifluoropropanamide EY) ,+ جرام؛ طريقة واحدة) مع الرج في )0 ؟- ثنائي كلورو إيثان (9 ملي لتر). يتم رج خليط التفاعل عند درجة حرارة محيطة لمدة ١١ ساعة؛ ثم يضاف ١ مولار من محلول Y+) NaOH ملي لتر)؛ يستخلص الناتج بواسطة Ye XY) DCM ملي لتر). يتم تجفيف مواد مستخلصسة عضوية Vo متحدة ويتم التخلص من المادة المتطايرة بواسطة التبخير. يعاد تبلور الراسب من [EtOAC أيزو هكسان isohexane ليعطي المركب المذكور Ye) جرام) كصلب. NMR: 1.11 (3H, t), 1.60 (3H, s), 2.10-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, 5), 2.70-2.82 (4H, m), (2H, q), 3.55-3.62 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.07 (1H, brs), 8.23 (1H, d), 9.94 (1H, 3.53 brs); m/z: 456. oY. مثال ؟ (R) -1؟- كلورو -؛- إثيل سلفونيل -*- (؛- مثيل بيبرازين -١- يل) فنيل] -؟- هيدروكسي -7- مثيل -#. (BE =F oF فلورو بروبان أميد (تحضير متبادل) احا
ديوس (R)-N-[2-Chloro-4-ethylsulphonyl-3-(4-methylpiperazin- 1-yl)phenyl]-2-hydroxy- 2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide (alternative preparation) يتم إضافة -١ مثيل بيبرازين )¥ 010+ جرام) إلى محلول من “Ne (R) (؛- إثيل سلفونيل -#- فلورو -7- كلورو فنيل) -7- هيدروكسي -7- مثيل FF #- ثلاثي فلورو بروبان أميد (R)-N-(4-ethylsulphonyl-3-fluoro-2-chlorophenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- ° trifluoropropanamide (مثال Vo من البراءة الدولية 01/17956 WO 0.047 جرام) مع الرج في ١( NMP ملي لتر) يسخن خليط التفاعل عند ١٠م لمدة YE ساعة. يسمح لخليط التفاعل بالتبريد. قم يضاف محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم ٠٠١( ammonium chloride ملي لتر) يستخلص الناتج بواسطة ثتائي ٠ إثيل إثير (© ٠٠١ x ملي لتر). يتم تجفيف المواد المستخلصة العضوية؛ ويتم التخلص من المادة المتطايرة بالتبخير. ينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافي على خرطوشة A) Biotage جرام سيليكا) مشطوف بواسطة %0 ميثانول/ (DCM ليعطي المركب المذكور eA) ,0 جرام) كصلب. NMR: 1.11 (3H, t), 1.60 (3H, s), 2.10-2.18 (2H, m), 2.21 (3H, 5), 2.70-2.82 (4H, m), (2H, g), 3.53.62 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.07 (1H, brs), 8.23 (1H, d), 9.94 (IL, 3.53 brs); m/z: 456. \o مثال ؟ —Y] —N- (R) كلورو -؛- إثيل سلفونيل -»- (؛- ميسيل بيبرازين -١- يل) فنيل] -؟- هيدروكسي -7- مثيل -3؛ FF ثلاثي فلورو بروبان أميد [2-Chloro-4-ethylsulphonyl-3-(4-mesylpiperazin- 1-yl)phenyl]-2-hydroxy- -77ن(0) 2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide (alternative preparation) Ye يتم إضافة ثلاثي إثيل أمين )080+ جرام) وميثان سلفونيل كلوريد YE) جرام) إلى معلق من -١( -11- R) كلورو -؛- إثيل سلفونيل -؟- بيبرازين -١- يل فنيل) -؟- هيدروكسي -7- مثيل YF or ثلاثي فلورو بروبان أميد الا
عو (R)-N-(2-chloro-4-ethylsulphonyl-3 -piperazin-1 -ylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl- 3,3,3-trifluoropropanamide )801+ جرام؛ طريقة )١ مع الرج في ٠١( DEM ملي لتر). يتم رج خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين؛ ثم يضاف محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم Ye) ملي لتر)؛ 0 يستخلص الناتج بواسطة ١ XY) DCM ملي لتر). يتم تجفيف المواد المستخلصة العضوية ويتم التخلص من المادة المتطايرة بالتبخير. ينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافي على خرطوشة A) Biotage جرام سيليكا) مشطوف بواسطة +0= 96170 [EIOAC أيزوهكسان isohexane ليعطي المركب المذكور )10 Y ,+ جرام) كصلب. NMR (CDCL): 1.26 (3H, 1), 1.78 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.01-3.18 (4H, m), 3.39 (2H, q), 3.68 (1H, s), 3.75-3.87 (4H, m), 8.01 (1H, d), 8.57 (1H, d), 9.62 (1H, brs); m/zz ٠ .520 مثال ؛ ~Y] N- (R) كلورو -؛- إثيل سلفونيل -3- (؛- ميسيل بيبرازين -١- يل) فنيل] -3؟- هيدروكسي -+- مثيل —¥( =F oF ثلاثي فلورو بروبان أميد (تحضير متبادل) (R)-NV-[2-Chloro-4-ethylsulphonyl-3-(4-mesylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-hydroxy- \o 2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide (alternative preparation) يتم إضافة ميثان سلفونيل بيبرازين YY) جرام) إلى محلول من “Ne (R) (4- إثيل سلفونيل -#3- فلورو -7- كلورو فنيل) -7- هيدروكسي -7- مثيل BEY YY فلورو بروبان أميد (R)-N-(4-ethylsulphonyl-3 -fluoro-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3 ,3,3- Ye trifluoropropanamide (مثال ٠ من البراءة الدولية 01/17956 7١7 WO جرام) مع الرج في Y) NMP ملي لتر). يسخن خليط التفاعل عند elon لمدة A ساعة؛ يسمح بالتبريد. ثم يضاف محلول مشبع من كلوريد .ا
وس الأمونيوم ٠٠١( ملي لتر). يستخلص الناتج بواسطة ثنائي إثيل إثير (© ٠٠١ Xx ملي لتر). يتم تجفيف of gall المستخلصة العضوية ويتم التخلص من المادة المتطايرة بالتبخير. ينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافي على خرطوشة A) Biotage جرام سيليكا) مشطوف بواسطة 9670-50 [EtOAc أيزوهكسان .ischexane ثم يعاد تبلور الناتج من [EtOAc أيزو هكسان isohexane © ليعطي الناتج المذكور VTY) + جرام) كصلب. NMR (CDCl): 1.26 3H, t), 1.78 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.01-3.18 (4H, m), 3.39 (2H, q), 3.68 (1H, s), 3.75-3.87 (4H, m), 8.01 (1H, d), 8.57 (1H, d), 9.62 (1H, brs); m/z .520 المادة الأولية ٠ طريقة ١ : -Y) <3 (R) كلورو -؛- إثيل سلفونيل -*- بيبرازين -١- يل فنيل) -؟- هيدروكسي mY مثيل -3؛ © »- ثلاثي فلورو بروبان أميد (R)-N-(2-Chloro-4-ethylsulphonyl-3-piperazin-1-ylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl- 3,3,3-trifluoropropanamide يتم إضافة —t بيوتيل -١ بيبرازين كربوكسيليت VY) جرام) إلى محلول من ~N- (R) (؛- إثيل سلفونيل -*- فلورو -7- كلورو فنيل) -؟- هيدروكسي -7- مثيل DE FF فلورو بروبان أميد (R)-NV-(4-ethylsulphonyl-3-fluoro-2-chlorophenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluoropropanamide ٠ (مثال Vo من البراءة الدولية 01/17956 WO 4٠,؛ جرام) مع الرج في VO) NMP ملي لتر). يسخن خليط التفاعل عند 0١5٠”م لمدة YE ساعة؛ يسمح بالتبريد. ثم يضاف محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم ٠٠١( ammonium chloride ملي لتر). يستخلص الناتج بواسطة ثنائي إثيل إثير x Y) diethyl ether 80 ملي لتر). يتم تجفيف المواد المستخلصة العضوية ويتم التخلص من Vv.
لا المادة المتطايرة بالتبخير. ينقى الراسب بواسطة كروماتوجرافي على خرطوشة Biotage )+4 جرام سيليكا) مشطوف بواسطة 9670 [EtOAc أيزوهكسان :ه1900 يذاب الناتج في حمض DN فلورو أسيتيك VY) trifluoroacetic acid ملي لتر)؛ ثم يرج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١ دقيقة. يتم تخفيف خليط التفاعل بواسطة Yoo) EtOAc ملي لتر)؛ ثم تشطف بواسطة ١ مولار من © محلول Yoo) NaOH ملي لتر). يتم تجفيف المواد المستخلصة العضوية ويتم التخلص من المادة المتطايرة بالتبخير لتعطي المركب المذكور ¥,0Y) جرام) كصلب. NMR: 1.12 (3H, 1), 1.60 (3H, s), 2.74-2.86 (6H, m), 3.48-3.59 (4H, m), 7.89 (1H, d), (1H, d); m/z: 442. 8.22 ّ| ا
Claims (1)
- عناصر_ الحماية -١ \ مركب من الصيغة (D 00 F F 7 8 »> LF 0 ~~ NS Cl OH R I1 0 ¥ حيث فيه يكون R هو مثيل methyl أو ميسيل tmesyl؛) أو ملح مقبول pharmaceutically acceptable salt Wasa أو إستر ester قابل التحلل في الجسم oo من ذلك.١ ؟- مركب من الصيغة () وفقاً لعنصر الحماية ١ الذي فيه يعتبر R هو مثيل methyl أو ملح Y مقبول pharmaceutically acceptable salt Wasa أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك.=F ١ مركب من الصيغة (0) وفقاً لعنصر الحماية ١ الذي فيه يعتبر R هو ميسيل mesyl أو ملح " مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك.pharmaceutically acceptable أو ملح مقبول صيدلياً (I) علمية لتحضير مركب من الصيغة -+ ١ ؛؟-١ قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي واحد من عناصر الحماية ester أو إستر salt ¥ حيث تتضمن العملية (التي فيها يعتبر كما عرف للصيغة () مالم يذكر غير ذلك على: *¢ (ه) إزالة الوقاية لمركب وقائي من الصيغة (1):اضر-_ ُ q —_ 0, 0 S F NN 0 لظ YF AN Cl OPg 01) ° حيث يكون 18 هو مجموعة وقائية كحولية؛ 1 (I) أكسدة مركب من الصيغة (b) لا [Ola NS F F OIE 2: N s H ؛٠ فيه يكون 8 هو صفر أو Cua 9 (AV) إزدواج مركب من الصيغة )© Ve 0, 0 NN S CNY ب لثم (Iv) ١١ 0 :)7( مع حمض من الصيغة ١١ م ب ‘CF, OH VY wv) OH هو X حيث فيه يكون \¢ Veyو (d) Yo إزدواج أنيلين aniline من الصيغة (IV) مع مشتق حمض acid منشط من الصيغة «(V) Jeli )© VY مركب من الصيغة (17):0,.0 S NN FF L N ; Cl OH YA (VD 14 حيث فيه تكون L هي dal PU a1 ic gana مع ¢— ميسيل بيبر ازين -4 mesylpiperazine ٠٠ أو ؛- مثيل بيبرازين ¢4-methylpiperazine 9 ©) لمركبات من الصيغة () التي فيها تكون R هي مثيل 016512008 يعالج المركسب من YY الصيغة (VID) بالمثيل: 00 FF 0 > YY OH 0 بيYY. (VID) Y¢ Yeo 34 لمركبات من الصيغة (D التي فيها تكون R هي ميسيل 2065371 يعالج المركب من YY الصيغة VII بالميسيل smesylating (h) vv معالجة مركب من الصيغة (VII) بالكلور: 00 S 7 F F »> تلا 0 NG TL :7 لي« R OH (VIII) ااا:)009 من. مركب من الصيغة chlorine وظيفية إلى كلور de gana تحويل (i) YA 00 >“ 8 7 F F يم N 2 Ne Fg OH IX (IX) Yq هي مجموعة وظيفية؛ Fg التي فيها تكون Ye :0© إضافة كاشف معدني عضوي إلى مركب من الصيغة G) 0 (ON 0 S NN 0 M YY LT R 0 0 vy ] X) ; (XT) إضافة كاشف معدني عضوي إلى مركب من الصيغة (K) ry O, 0 S No 0 2 ل CF, NS ض 8 0 0 XI) Ye إلى مركب من الصيغة NH, هو X الذي فيه يكون (V) إضافة مركب من الصيغة )( ro Xm) 00 “ 7 > 5~ . L (XII) حت .احا— 7 ¢ _ YA الذي فيه يكون dal PU ala ic jana L sale) (m) va تنظيم Smiles لمركب من الصيغة (XI) 00 Xn شأ[ CF, Me اجو 7 H, رخص بم NJ Cl 0 : ~ R ٠ ع . XIV : 3 أو (XIV) (n) £Y فصل خليط من إنانتيوميرات (R) enantiomers و (5) لمركبات من الصيغة (0) EY ليعطي إنانتيومير «(R)- enantiomer Lady 6 بعد لو تطلب تكوين ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt أو إستر ester “ 0 ع Nand] JE { في الجسم . ١ #- تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من الصيغة () أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt Y أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي aly ov من عناصر الحماية »©-١ بالإرتباط مع سائغ وناقل مقبول صيدلياً. -١ ١ مركب من الصيغة (D أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt أو إستر ester Y قايل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي واحد من عناصسر الحماية ا ليستخدم كمادة دوائية. ١ 7- إستخدام مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt تت Y إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي واحد من عناصر الحماية ١-؛ في الاسع* - صناعة مادة دوائية لتستخدم في إنتاج زيادة نشاط PDH في الحيوانات ذوات الدم الحار مثل كائن ؛ بشري.A ١ إستخدام مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt أو Y إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي واحد من عناصر الحماية TY في YF صناعة مادة دوائية لتستخدم في علاج البول السكري diabetes mellitus في الحيوانات ذوات الدم ؛ الحار مثل كائن بشري.١ 4- تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من الصيغة (0) أو ملح مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt ~~ Y أو إستر ester قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي sal, T عناصر الحماية »-١ بالإرتباط مع سائغ أو ناقل carrier مقبول صيدلياً ؛ pharmaceutically acceptable ليستخدم في إنتاج زيادة نشاط PDH في الحيوانات ذوات الدم 0 الحار Jac كائن بشري.Waa تركيب صيدلي الذي يتضمن على مركب من الصيغة () أو ملح مقبول -٠١ ١ قابل للتحلل في الجسم من ذلك كما ذكر في أي ester أو إستر pharmaceutically acceptable salt Y مقبول صيدلياً carrier بالإرتباط مع سائغ أو ناقل oF) واحد من عناصر الحماية ¥ في diabetes mellitus ليستخدم في علاج البول السكري pharmaceutically acceptable ؛ الحيوانات ذوات الدم الحار ؛ مثل كائن بشري. ©حا
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0120471.8A GB0120471D0 (en) | 2001-08-23 | 2001-08-23 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA02230268B1 true SA02230268B1 (ar) | 2007-02-17 |
Family
ID=9920849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA02230268A SA02230268B1 (ar) | 2001-08-23 | 2002-08-26 | مشتقات subsituted n-phenyl2 hydroxy-2- methyl-3,3,3- trifluorpropanmide التي تزيد من نشاط انزيم بيروفيت ديهيدروجينيز |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050026931A1 (ar) |
| EP (1) | EP1425003A1 (ar) |
| JP (1) | JP2005506976A (ar) |
| KR (1) | KR20040030164A (ar) |
| CN (2) | CN1571665A (ar) |
| AR (1) | AR037497A1 (ar) |
| AU (1) | AU2002321520B2 (ar) |
| BR (1) | BR0212043A (ar) |
| CA (1) | CA2458121A1 (ar) |
| CO (1) | CO5560539A2 (ar) |
| GB (1) | GB0120471D0 (ar) |
| HU (1) | HUP0401149A2 (ar) |
| IL (1) | IL160455A0 (ar) |
| IS (1) | IS7157A (ar) |
| MX (1) | MXPA04001552A (ar) |
| NO (1) | NO326745B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ531261A (ar) |
| PL (1) | PL368615A1 (ar) |
| RU (1) | RU2301805C2 (ar) |
| SA (1) | SA02230268B1 (ar) |
| UA (1) | UA77967C2 (ar) |
| WO (1) | WO2003017995A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200401375B (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101108196B1 (ko) * | 2009-11-04 | 2012-01-31 | (주)유로파 | 쓰레기 자동 집하시설의 관로 전환기 |
| RU2693457C2 (ru) * | 2013-07-18 | 2019-07-03 | Фондацьоне Иституто Итальяно Ди Текнолоджия | Фенилкарбаматы и их применения в качестве ингибиторов фермента гидролазы амидов жирных кислот (faah) и модуляторов d3 допаминового рецептора (d3dr) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537618A (en) * | 1982-05-26 | 1985-08-27 | Ciba Geigy Corporation | N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas |
| GB9116069D0 (en) * | 1991-07-25 | 1991-09-11 | Ici Plc | Therapeutic amides |
| EP0539329A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
| GB9309716D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| GB9804648D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CA2381581A1 (en) * | 1999-09-04 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity |
-
2001
- 2001-08-23 GB GBGB0120471.8A patent/GB0120471D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-21 US US10/487,261 patent/US20050026931A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-21 BR BR0212043-7A patent/BR0212043A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-21 IL IL16045502A patent/IL160455A0/xx unknown
- 2002-08-21 PL PL02368615A patent/PL368615A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-21 NZ NZ531261A patent/NZ531261A/en unknown
- 2002-08-21 RU RU2004108466/04A patent/RU2301805C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-21 MX MXPA04001552A patent/MXPA04001552A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-21 UA UA2004032170A patent/UA77967C2/uk unknown
- 2002-08-21 AU AU2002321520A patent/AU2002321520B2/en not_active Ceased
- 2002-08-21 WO PCT/GB2002/003867 patent/WO2003017995A1/en not_active Ceased
- 2002-08-21 CA CA002458121A patent/CA2458121A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-21 CN CNA028207734A patent/CN1571665A/zh active Pending
- 2002-08-21 JP JP2003522515A patent/JP2005506976A/ja active Pending
- 2002-08-21 HU HU0401149A patent/HUP0401149A2/hu unknown
- 2002-08-21 EP EP02755224A patent/EP1425003A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-21 KR KR10-2004-7002620A patent/KR20040030164A/ko not_active Ceased
- 2002-08-21 CN CNA2008101259041A patent/CN101328157A/zh active Pending
- 2002-08-23 AR ARP020103172A patent/AR037497A1/es unknown
- 2002-08-26 SA SA02230268A patent/SA02230268B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-19 ZA ZA200401375A patent/ZA200401375B/en unknown
- 2004-02-19 IS IS7157A patent/IS7157A/is unknown
- 2004-02-19 NO NO20040725A patent/NO326745B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-16 CO CO04024614A patent/CO5560539A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-20 US US11/601,854 patent/US20070208032A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0401149A2 (hu) | 2004-12-28 |
| ZA200401375B (en) | 2004-11-17 |
| NO20040725L (no) | 2004-02-19 |
| IS7157A (is) | 2004-02-19 |
| NO326745B1 (no) | 2009-02-09 |
| CN1571665A (zh) | 2005-01-26 |
| CO5560539A2 (es) | 2005-09-30 |
| KR20040030164A (ko) | 2004-04-08 |
| AU2002321520B2 (en) | 2008-06-12 |
| PL368615A1 (en) | 2005-04-04 |
| NZ531261A (en) | 2005-09-30 |
| US20070208032A1 (en) | 2007-09-06 |
| MXPA04001552A (es) | 2004-05-17 |
| GB0120471D0 (en) | 2001-10-17 |
| BR0212043A (pt) | 2004-08-17 |
| AR037497A1 (es) | 2004-11-17 |
| JP2005506976A (ja) | 2005-03-10 |
| RU2004108466A (ru) | 2005-09-20 |
| RU2301805C2 (ru) | 2007-06-27 |
| IL160455A0 (en) | 2004-07-25 |
| CA2458121A1 (en) | 2003-03-06 |
| EP1425003A1 (en) | 2004-06-09 |
| US20050026931A1 (en) | 2005-02-03 |
| UA77967C2 (en) | 2007-02-15 |
| WO2003017995A1 (en) | 2003-03-06 |
| CN101328157A (zh) | 2008-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1064274B1 (en) | Benzenesulfonamide derivatives and their use as medicaments | |
| TWI535713B (zh) | 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 | |
| EP1728793B1 (en) | 9-substituted 8-oxoadenine compound | |
| JP3857051B2 (ja) | ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を高めるための化合物の使用 | |
| CN103929960B (zh) | 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的取代的(e)-n’-(1-苯基亚乙基)苯甲酰肼类似物 | |
| EP1214287B1 (en) | Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase | |
| TWI633885B (zh) | 吡唑－醯胺化合物及其醫藥用途 | |
| CN1791591A (zh) | 生物还原性－活化前体药物 | |
| JPH06504782A (ja) | ベンズアミド | |
| TW201031655A (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
| EP3781567B1 (en) | Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers | |
| EP1059927B1 (en) | Chemical compounds and their use to elevate pyruvate dehydrogenase activity | |
| US20230364094A1 (en) | Deuterated ruc-4 | |
| SA02230268B1 (ar) | مشتقات subsituted n-phenyl2 hydroxy-2- methyl-3,3,3- trifluorpropanmide التي تزيد من نشاط انزيم بيروفيت ديهيدروجينيز | |
| AU2002321520A1 (en) | Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity | |
| TW201736366A (zh) | 吲嗪類衍生物、組合物及使用方法 | |
| US11345691B2 (en) | Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use | |
| TW203052B (ar) | ||
| WO2001087850A1 (en) | Pyridazine derivative elevating pdhactivity | |
| HK40046949B (en) | Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers | |
| HK40046949A (en) | Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers | |
| HK1098140B (en) | 9-substituted 8-oxoadenine compound |