SA02230410B1 - طريقة لتحضير بعض مركبات الهلوجين المستبدلة أحادية الكبريت ومكافئاتها من هيدروكسي أحادي الكبريت أو بروميد الأيزوثيرونيوم كمركبات وسيطه - Google Patents

طريقة لتحضير بعض مركبات الهلوجين المستبدلة أحادية الكبريت ومكافئاتها من هيدروكسي أحادي الكبريت أو بروميد الأيزوثيرونيوم كمركبات وسيطه Download PDF

Info

Publication number
SA02230410B1
SA02230410B1 SA02230410A SA02230410A SA02230410B1 SA 02230410 B1 SA02230410 B1 SA 02230410B1 SA 02230410 A SA02230410 A SA 02230410A SA 02230410 A SA02230410 A SA 02230410A SA 02230410 B1 SA02230410 B1 SA 02230410B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
group
halo
Prior art date
Application number
SA02230410A
Other languages
English (en)
Inventor
كينيث ايدون هيربيرت وارن
آن مارجاريت لامونت كين
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02230410B1 publication Critical patent/SA02230410B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتحضير مركب وسيط له الصيغة (II)حيث R1 ،n لهما نفس التعريف السابق. وكذلك تبين مركبات جديدة في الوصف الكامل وعناصر الحماية. عدد عناصر الحماية (12)، عدد الأشكال (3)حيث n عدد صحيح من ٣ إلى ١٤؛ R تمثل C2-10alkenyl ،C1-10alkyl ،haloC1-10alkyl، C1- ،carboxyC1-10alkyl ،C2-10cycloalkyl aryl (،10alkoxycarbonylC1-10alkyl مثل aryl(C1-10)alkyl ،(phenyl (مثل -phenyl(Cl i(C1-6alkyl)amino، أو(10)alkyl r2 يمثل مجموعة هالو، وتتضمن الطريقة هلجنة مركب له الصيغة (III)

Description

ا طريقة لتحضير بعض مركبات الهلوجين المستبدلة أحادية الكبريت ومكافئاتها من هيدروكسي أحادي الكبريت أو بروميد الأيزوثيرونيوم كمركبات وسيطه ‎Preparation process of some halogeno-substituted monosulfides and their hydroxy-‏ ‎monosulfide or isothiouronium bromide equivalents as intermediates‏ الوصف الكامل ‎dls‏ الاختراع ‏يتعلق هذا الاختراع بطرق جديدة مفيدة في تحضير مواد وسيطة لمركبات صيدلية مثل ‎cfulvestrant‏ كما يتعلق بالمواد الوسيطة الجديدة المستخدمة في الطريقة. ‏تبين البراءة الأمريكية رقم £10907 مجموعة من مشتقات ‎steroid‏ لها فاعلية مضادة ‏0 للاوسترون (المودق). ‎dai a :؟١7 ‏مجلد‎ ¢(Faslodex™ ZD 9238, ICI 182.780) ‏ويعتبر الفولفيسترانت"‎
Wakeling AE et al. J. «(Wakeling AE. J. Steroid Biochemistry 1990 ¢YVo =VYV) ‏(واكلنج ايه اي وزملاثه)‎ Endocrinology 1987; 112: R7-10 J. Steroid Biochemistry ‏يعتبر مثال خاص من مشتق‎ (VAAA oF ‏مجلد‎ VEY -١ ١ ‏(صفحات‎ Wakeling AE et al ‎steroidal)»‏ وهو الأول في فئة جديدة من مضادات الاوسترون النقية القوية التي تكون خالية تماما ‏من المنشط الجزئي؛ والفاعلية المشابهة ‎coestrogen‏ ومترابطة مع المضاد للاوسترون المتاح حاليا شبيه ‎tamoxifen‏ ‏وقد أبدى الفولفيسترانت قدرة في محاولة الطور الثاني في المرأة التي زاد فيها سرطان الثدي بعد العلاج بالتاموكسيفين )92-30 .345 ,1995 ‎(Howell et al, The Lancet,‏ . كما أن ‎Ve‏ الفولفيسترانت له ميكنة جديدة في تأثيره تبين كمنظم سفلي لمستقبل الاوسترون؛ مع بيان واضح ‏لفاعليته المضادة للأورام في سرطان الثدي المتقدم. ‏والأسم الكيميائي للفولفيسترانت هو ‎7-alpha-19-(4,4,5,5,5-pentafluoropen‏ ‎tylsulphinyl)nonyl]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17B-diol.‏ وتمثله الصيغة ‎(I)‏ ‏المي ‏0 ‎Fe CF.CF,‏ 0+ ‎AREA‏
شرح مختصر للرسومات:- شكل ‎١‏ يشرح بيانيا مسار الطريقة العامة للبراءة الأمريكية السابقة رقم £10901 ‎Cua‏ أنها تطبق لتحضير ‎Sfulvestrant‏ ‏شكل 7 يشرح بيانيا مسار آخر للفولفيسترانت كما وصفت في طلب البراءة البريطائية © المعلق رقم 76711.7. شكل ؟ يشرح ‎Luly‏ مسار تحضير الفولفيسترانت وفقا لهذا للاختراع الحالي. الوصف العام للإختراع:- في البراءة الأمريكية رقم 17848176؛ عمود ؛ وما بعده؛ يبين المسار العام لطريقة تحضير المركبات من نوع مماثل للفولفيسترانت. وهناك موجز للطريقة العامة كما استخدمت ‎Ye‏ لتحضير الفولفيسترانت يبين في الشكل ‎.١‏ كما يبين مسار الطريقة أيضا في ‎Bowler J.‏ (مخترع مشارك في البراءة الأمريكية £10901( ‎(Y4A9) steroids‏ صفحات ١لا-‏ 94 وهو نفس المسار لذلك المبين في الشكل ‎١‏ فيما بعد. لقد وجد طالبوا البراءة طريقة محسنة لهذا المركب وهي موضوع طلب البراءة المعلقة رقم ‎7071٠‏ والتي تلخص في الشكل ¥ ‎Lad‏ بعد. وكانت مادة البداية في هذه الطريقة ‎Ve‏ هي ‎.9-bromononyl-4,4,5,5,5-pentafluoropen[v] sulphide‏ هذه المادة معروفة ‎Ha‏ من ‎Cus (WO93/06124‏ يبين تحضيرها في مثال ؛ على صفحة ‎.١١‏ والطريقة المستخدمة لتحضير المركب في تلك الحالة تتضسمن تزاوج ‎ol 9-bromononanol‏ -4,4,5,5,5 ‎-pentafluoropentylmercaptan‏ ‏ولقد وجد طالبو هذا الاختراع بصفة خاصة؛ طرق محسنة لتلك المركبات. ‎Y.‏ طبقا لهذا الاختراع تعد طريقة لتحضير مركب وسطي أو وسيط له الصيغة ‎HIT)‏ ‏آلا جم( اماس دج ‎dn‏ ‏حيث ‎Jen‏ صحيح من ؟- ‎YE‏ ‏نج يمثل وال -رملقط ‎¢«Cj-jpalkyl‏ للقن ‎carboxyCi- «Cp-jocycloalkyl‏ ‎):Ci-jpalkoxycarbonylCi-jgalkyl «alkyl‏ المتهقثل ‎«(phenyl‏ اوللدرو:-:ر1)0رنه (مثشسل ‎(phenyl(C1-10)alkyl‏ أى ‎«di(C1-6alkyl)amino;‏
‎R?‏ مجموعة هالو؛ وتتضمن الطريقة هلجنة مركب له الصيغة ‎(II)‏ ‎g — FR‏ الى ‎(III)‏ ‏حيث ‎RY en‏ لهما نفس التعريف السابق. ومن المناسب ان تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎fluoro «chloro «bromo‏ أو 1000 ويفضل ‎bromo‏ ومن ثم فإن الهلجنة تكون عملية ‎cbromination‏ ومن المناسب أن يتم ذلك باستخدام © عامل ‎dials‏ وبالأخص عامل ‎cbrominating‏ في مذيب عضوي ‎acetonitrile Jia‏ عند درجات الحرارة المتوسط من صفر- ‎f+‏ ويستحسن عند ١٠تم.‏ كما أن المذيبات العضوية ‎Jie‏ ‏الخلونتريل المستخدم في تفاعل الهلجنة تجب أن تكون حافة (< )+ 96 وزن/ وزن ماء)؛ لمنع تحلل عامل الهلجنة. وبالأخص من عوامل البرومة المناسبة للاستخدام في التفاعل نجد ‎cdibromotriphenylphosphorane | ٠‏ ذلك الذي يحضر بطريقة مناسبة بواسطة إضافة ‎bromine‏ ‏إلى ‎triphenylphosphine‏ في مذيب عضوي؛ ويستحسن نفس المذيب ‎Jie‏ المستخدم في تفاعل البرومة. وعليه يكون المثال الخاص للمذيب هو الاسيتونتريل. ويفضل استخدام كميات متساوية الجزئي جرامات من ثالث فنيل فوسفين وبروم. ومن المناسب أن يستهلك أي مزيد من عامل البرومة المتبقي بعد عملية الهلجنة ‎Ve‏ بواسطة ماء أثناء التشغيل لإعطاء ‎-hydrogen bromide triphenylphosphine oxide‏ ويتم هذا بصفة خاصة بواسطة إضافة الماء إلى مخلوط التفاعل مع مزيد كافي من قاعدة ضعيفة ‎triethylamine Jie‏ ومن المستحسن أن يضاف 1.0 مكافئ على الأقل من ‎ac Gl‏ لضمان تعادل كل من ‎HBr‏ الناتج كمنتج ثانوي من البرومة وكذلك ‎HBr‏ الناتج من تحلل أي عامل برومة زائد. وحالما يتم ذلك؛ يمكن أن يركز المخلوط بواسطة التقطيرء ‎٠‏ ويستحسن تحت ضغط منخفض لضمان أن درجة الحرارة لا تؤدي إلى تحلل الناتج المطلوب. وفي ‎cfulvestrant bromide Alla‏ تكون درجة الحرارة الأقل من 40م هي المناسبة. ومن المناسب أن يستخلص الناتج من مخلوط التشغيل هذا بواسطة الاستخلاص في مذيب منخفض الغليان ‎Jie‏ ©0ة*15006. ويفضل أن يتم الاستخلاص عند درجات حرارة تزيد عن ١٠م‏ من أجل منع بلورة أي ثالث فنيل فوسفين. ولكن يستحسن أن تظل درجة الحرارة
عند أقل من 40م لمنع تحلل بروميد الفولفيسترانت بصفة خاصة. وبعد الغسيل بخلونتريل مثلا و/ أو خلونتريل مائي؛ يمكن عندئذ إزالة المذيب من الناتج بواسطة ‎pS A‏ ¢ فمثلا باستخدام تقطير تحت ضغط منخفض؛ وذلك لضمان أن الحد الأقصى لدرجة الحرارة لا يزيد عن ‎٠١‏ م. ويمكن أن تخضع مركبات الصيغة ‎(IT)‏ الناتجة باستخدام هذه الطريقة لتنقية أكثر © باستخدام الطرق المعروفة قبل استخدامها كمادة بداية لتحضير مركبات مثل الفولفيسترانت. وتتضمن الطرق المناسبة التقطير؛ء وبالأخص التقطير تحت ضغط منخفض؛ باستخدام مبخر ذي طبقة رقيقة منشفة بالمسح. ومن الأمثلة الخاصة كمركبات الصيغة (111) نجد تلك التي ‎Lg‏ 18 تمثل ‎haloC;-‏ ‎¢palkyl‏ وبالأخص مجموعة له الصيغة و112(:012701©)-. وعليه تكون تلك المركبات لها ‎٠‏ الصيغة ‎(LIA)‏ ‏حرج حرج <- الب الو ‎(CHa‏ سم ‎(H1A)‏ ‏حيث « لها التعريف السابق؛ وبالأخص ‎A‏ ‏وهناك مجموعة أخرى من المركبات ذات الصيغة (111) هي تلك المركبات التي لها الصيغة ‎(IIIB)‏ ‎HO (CH) ~~ ms‏ ‎(HIB)‏ ‏حيث ‎R®‏ تمثل ‎<haloC-jpalkyl‏ ‎Vo‏ وتعتبر المركبات ذات الصيغة ‎(IIB) (IMA)‏ مركبات جديدة وبالتالي فإنها تكون صورة أخرى من صور الاختراع. ويمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ بما فيها (ه1لا)؛ ‎(TB)‏ بالطرق المعروفة. ومن المناسب أن تحضر بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(v)‏ ‎ARES‏
- جم 0 ‎Ho (CH2)i—g‏ ‎(IV)‏ ‏حيث « لها نفس التعريف المذكور بالنسبة للصيغة ‎(I)‏ 14 ايون معدني؛ وبالأخص ايون معدن قلوي مثل الصوديوم أو البوتاسيوم ويفضل الصوديوم؛ مع مركب له الصيغة ‎(V)‏ ‏و ‎Z-R!‏ ‏حيث أ لها نفس التعريف السابق في الصيغة (11)؛ 7 ‎de gana‏ مهاجرة. 0 ومن المجموعات المهاجرة المناسبة 7 نجد المجموعات المعروفة مثل ‎<halo‏ ‎tosylate cmesylate‏ ولكن في تجسيم مفضل بصفة خاصة؛ تكون 7 مجموعة مسيلات. ومن المناسب أن يتم التفاعل عند درجة حرارة مرتفعة فمثلا من ‎Ye‏ إلى ‎OVO‏ ‏ويستحسن عند درجة حرارة ارتجاع المذيب؛ في وجود قاعدة قوية مثل ‎alkali-metal‏ ‎hydroxide‏ مثل هيدروكسيد الصوديوم؛ ومن المناسب أن يدخل مزيد من المركب ذي الصيغة ض ‎(V) ٠‏ ضمن مخلوط التفاعل لضمان أن كل المركب ذي الصيغة ‎(IV)‏ قد استهلك في التفاعل. ويستحسن أن تستخلص المركبات ذات الصيغة ‎(IN)‏ من مخلوط التفاعل بعد عملية تشغيل تتضمن الغسيل خاصة باستخدام الماء ثم التقطير لإزالة المذيب العضوي المتبقي. ومن المناسب أن تحضر المركبات ذات الصيغة ‎(IV)‏ في موقعها بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‎NH, + X-‏ ‎NH,‏ الو — ‎Ho~ (CHa)‏ ‎(VI‏ ‎Vo‏ حيث « لها نفس التعريف السابق في الصيغة )11( ‎X‏ يمثل ‎chalide ion‏ وبالأخص البروم» مع قاعدة؛ ويستحسن أن يتم التفاعل في مذيب مائي. هذا مع العلم بأن القواعد المستخدمة في التفاعل تكون قواعد قوية ‎Jie‏ هيدروكسيدات المعادن القلوية وخاصة هيدروكسيد الصوديوم. ومن المناسب أن تتواجد القاعدة بكمية زائدة؛ فمثلا > مكافئ. ويستحسن استخدام درجات حرارة مرتفعة من 45 - ‎VO‏ ‏صل
لا ومن المناسب أن يحضر المركب ذو الصيغة ‎(V)‏ عندما يراد استخدامه؛ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎Mia (VII)‏ ‎(VID)‏ نوت حيث !8 لها نفس التعريف السابق؛ مع مركب له الصيغة ‎(VII)‏ ‎Z-R! (VIII) 8‏ حيث 7 لها نفس التعريف المذكور بالنسبة للصيغة (7)؛ ‎RT‏ عبارة عن هاليد مثل الكلوريد. ويستحسن أن يتم التفاعل في وجود قاعدة ضعية ‎triethylamine Jie‏ ومن ‎LB‏ ‏الخاصة بالمركبات ذات الصيغة ‎(VIII)‏ نجد ‎mesylhalides‏ مثل كلوريد الميسيل. وفي هذه الحالة؛ يستحسن أن يتم التفاعل في غياب تام أو كامل للماء؛ والكحولات التي تعمل على التحلل ‎٠‏ المائي لهاليد الميسيل. ومن المستحسن إدخال مزيد قليل من هاليد الميسيل في مخلوط التفاعل. وتستخدم درجات حرارة متوسطة من صفر- ‎WF‏ مثلا والأنسب عند حوالي ‎OY‏ ‏وتعتبر المركبات ذات الصيغة ‎(VI)‏ التي فيها ‎X‏ يمثل بروم مركبات جديدة وتكون صورة أخرى من صور الاختراع. ‎Yo‏ ومن المناسب أن تحضر المركبات ذات الصيغة ‎(VI)‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(1X)‏ ‏5ج ‎Ho (CH2da~‏ ‎(1X)‏ ‏حيث ‎RE‏ تمثل هالو مثل كلورو؛ بروموء فلورو أو يودو ويستحسن البرومو؛ مع ‎.thiourea‏ ‏ويستحسن أن يتم التفاعل في مذيب عضوي مثل ‎ctoluene‏ و/ أو كحول مثل ‎.isopropanol | ٠‏ وتستخدم درجات حرارة مرتفعة فمثلا من ‎-85١.‏ ١٠٠”م‏ ويفضل درجة حرارة ارتجاع المذيب. ومن المناسب أن يضاف مجرد مكافئٌ واحد من ‎thiourea‏ إلى مخلوط التفاعل لضمان أنه لا توجد بقايا في الناتج؛ حيث أن ذلك يؤدي إلى مركبات متوسطة غير مرغوبة فيما بعد في الطريقة.
A
‏من مخلوط التفاعل بواسطة‎ (VI) ‏ومن المناسب أن تستخلص المركبات ذات الصيغة‎ ‏الترشيح. ثم يجفف الناتج؛ مع أنه في بعض الحالات؛ يكون التجفيف الكامل غير مرغوب فيه‎ ‏حيث أن بعضا معينا من تلك النواتج يمكن أن يكون لها قابلية على أن تصبح مادة صلبة ترابية.‎ ‏ويمكن أن يكون من الأسهل تناول ذلك على شكل عجائن رطبة على قشور الجهاز (أو المنتج).‎ ‏مركبات معروفة ويمكن تحضيرها بواسطة الطرق‎ (IX) ‏وتعتبر المركبات ذات الصيغة‎ ° ‏المعروفة.‎ ‏ولقد وجد مقدم الاختراع أنه عند 8 تكون هي المجموعة المفضلة من البرومو؛ فإنه‎ (X) ‏المناسب الذي له الصيغة‎ diol ‏من المناسب التحضير بواسطة تفاعل‎
HO---(CH3),----OH X) ‏مع بروميد هيدروجين؛ ومن أجل ضمان إنتاج كافي من ناتج أحادي البرومو المطلوب‎ Ye ‏مول مكافئ‎ Yoo ‏ومن المناسب أن تتواجد كمية بروميد الهيدروجين بمقدار‎ o(IX) ‏ذي الصيغة‎ ‏لضمان التفاعل الكامل للدايول. وعلاوة على ذلك؛ يستحسن أن يتم التفاعل في وجود مذيب‎ ‏قابل للذوبان. وهذا يؤدي إلى تجزئي‎ monobromoalcohol ‏حيث يكون‎ «(pol shall ‏عضوي مثل‎ ‏الناتج المطلوب إلى طور عضوي ويمنع من تكوين كمية كبيرة من ناتج البرومة الزائدة.‎ ‏يمثل مجموعة‎ RY (VID), (V), (IV), (ID, (ID) ‏وبصفة خاصة نجد في المركبات أعلاه‎ Vo ~(CH,)3CF,CF; ‏وبالأخص المجموعة ذات الصيغة‎ haloalkyl
A ‏وبالأخص‎ ١١ ‏ومن الأمثلة المناسبة فإن « أعداد صحيحة من + إلى‎ - ‏الوصف التفصيلى:‎ ‏يوضح هذا الاختراع بالأمثلة التي لا حصر لها التالية؛ التي تلخص في الشكل ¥ ويشار‎ ‏إليه فيما بعد.‎ ٠ ١ ‏مثال‎ ‎١ ‏(أنظر الشكل *( المرحلة‎ Fulvestrant Isothio ‏تحضير‎ ‎+.40) bromononyalcoho -4 ‏مول مكافئ) في‎ ).0) nonanediol -4 ¢) ‏تم تحويل‎ ‏مول مكافئ) في طول‎ .0١( 96 £A hydrobromic ‏مول مكافئ) بواسطة المعالجة بحامض‎ ‏ساعات لاستكمال‎ ١ ‏المتفاعلة إلى الارتجاع )2°47( لمدة‎ of gall ‏نسبي). وسخنت‎ مجح١٠١8(‎ YO ‏حجم‎ + AR) ‏وفصل الطور المائي وغسل محلول الطولوين بالماء‎ 2V0 ‏التفاعل. ثم برد إلى‎
. a. ‏نسبي) عند ©تم. ثم ركز الطور العضوي بواسطة التقطير (إلى 075؛ حجم نسبي) ثم أضيف‎ ‏حجم نسبي).‎ VV E) AT ‏طولوين‎ ‎1.40) ‏أضيف محلول من 4- برومونونيل كحول في تولوين إلى محلول من ثيوبولينا‎ ‏حجم نسبي) عند ١7ام. وسخنت مواد التفاعل حتى‎ Y.0Y) isopropanol ‏مول مكافئ) في‎ ‏وبرد‎ -isothiouronium ‏ساعة لاستكمال تكوين بروميد‎ ٠١ ‏الارتجاع (حوالي 8“4م) لمدة‎ 0 ‏حجم‎ Yoo) ٠ ‏المخلوط إلى صفر إلى 0م؛ ثم عزل الناتج بواسطة الترشيح وغسل بمذيب‎ ‏عبارة عن مذيب- هيدروكربون غير عطري؛ له درجة غليان قدرها‎ ١ ‏نسبي) (المذيب‎ ‏وجفف الناتج بنتروجين بارد‎ <Multisol Limited, Cheshire, UK) ‏حوالي ١7٠م؛ متاحة من‎
Yo 5٠0 ‏إلى شدة عجينية قدرها حوالي 90 96. وكانت حصيلة الفولفيسترانت ايزوثيو‎
Fulvestrant Alcohol ‏تحضير‎ ٠١ ‏المرحلة ؟‎ ‏مول مكافئ) في اسيتونتريل )1.0 حجم‎ ٠١7©5( ‏أضيف محلول من كلوريد الميسيل‎ ‏مول مكافئ) وثالث اثيل امين )1.80 مول مكافئ)‎ V.) +) pentafluoropentanol ‏نسبي) إلى‎ ‏دقيقة لاستكمال الميسيلة.‎ Fe ‏حجم نسبي) عند ١٠"م. وظل المخلوط لمدة‎ Yoo) ‏في خلونتريل‎ ‏حجم نسبي) عند 60 ثم ثم تلاه‎ Yoo) ‏مول مكافئ) في الماء‎ ٠٠١( ‏وأضيف محلول من ايزوثيو‎ Vo ‏مول مكافئ). وسخن المخلوط حتى الاتجاع‎ ev) ‏بالوزن/ وزن من سائل كاوي‎ 96 7 ‏ساعات لاستكمال التفاعل. وتم فصل الطبقة السفلية عند 0 4ثم.‎ A sad ‏(5تم)‎ ‏حجم نسبي) ثم‎ ٠٠١( ‏حجم نسبي) وغسل المستخلص بالماء‎ 0.0) Fo ‏أضيف المذيب‎ ‏حجم نسبي) (وكل عمليات‎ ٠٠١( ‏مول مكافئ) وماء‎ 1.Y0) ‏بحامض هيدروكلوريك مائي‎
Teo) ‏وجمعت كمية صغيرة من ناتج التقطير‎ 7١ ‏الفصل عند 20( وسخن محلول المذيب‎ Yo ‏برد المخلوط إلى ١٠م لبلورة الناتج؛ الذي عزل‎ (PAC ‏مللي بارء إلى درجة حرارة التشغيلة‎ ‏حجم نسبي). وجفف كحول الفولفيسترانت (درجة‎ Yoo) Vo ‏بمذيب‎ Jui ‏بواسطة الترشيح‎
To Av ‏عند ©7"م. وكانت حصيلة بروميد الفولفيسترانت حوالي‎ (LEY -؛٠ ‏انصهار‎
١6 ْ + ‏المرحلة‎ ‎Fulvestrant Bromide ‏تحضير‎ ‏مول مكافئ)‎ 1.Y0) ‏بواسطة إضافة البروم‎ dibromotriphenylphosphorane ‏حضر‎
إلى عجيئة من ثالث فنيل فوسفين ‎٠١7©(‏ مول مكافئ) في خلونتريل جاف ‎Y.Y0)‏ حجم نسبي) © عند ١٠تم.‏ وقلب المخلوط لمدة ساعة واحدة لاستكمال التفاعل. وحضر محلول الكحول من
المرحلة ؟ )1.0 مول مكافئ) في خلونتريل (©.؟ حجم نسبي) عند 8270 أضيف إلى عامل
البرومة عند ١٠”م.‏ وظل المخلوط عند + ‎°F‏ لمدة ساعة واحدة لاستكمال التفاعل. وأضيف
ثالث اثيل امين ‎٠١6(‏ مول مكافئ) وماء ‎٠٠١(‏ حجم نسبي) وركز المخلوط بواسطة التقطير
‎Ale You)‏ بار). واستخلص الناتج في ايزوهكسين (00؛ حجم نسبي) عند ١٠م‏ وغسل ‎Ve‏ مرتين بخلونتريل ‎XY)‏ ؟ حجم نسبي من ‎MECN ١ :١‏ ماء) ومرة واحدة بخلو نتريل )1.0
‏حجم نسبي) عند ١7-تم.‏ وأعطيت إزالة المذيب بالتقطير الفراعي (مع درجة حرارة تشغيله لا
‏تزيد عن 210( الناتج على شكل زيت. وكانت حصيلة بروميد الفولفيسترانت حوالي 7685

Claims (1)

  1. -١١٠- ‏عناصر الحماية‎ (I) ‏طريقة لتحضير مركب وسيط له الصيغة‎ -١ ١ 1 ACH) ‏سج م‎ R Y VE ‏حيث « عدد صحيح من ؟ إلى‎ © ‏يمثل مجموعة هالوء وتتضمن الطريقة هلجنة مركب له‎ R? chaloCh-jealkyl ‏؛ ل يمثل‎ : ‏هه الصيغة‎ 1 ‏ايام‎ —R 1 (111) y ‏نفس التعريف السابق.‎ Wd RY cn ‏حيث‎ A bromo ‏يمثل برومو‎ R? ‏؟- طريقة طبقا للعنصر ١؛ وفيه‎ ١ : ‏تتضمن تحضير مركب له الصيغة‎ ١ ‏طريقة عنصر الحماية‎ -Y \ 4 ‏ل تو ,"امن‎ III (1m) . £V ¢ ‏صحيح من إلى‎ en Cua 1 haloCj-jpalkyl ‏يمل‎ R' ‏بواسطة تفاعل مركب له الصيغة:‎ 1 HO ~(CHy)~g~ M+ 7 (Iv) A 1,71
    ١7-0 : ‏إلى 4٠؛ 117 ايون معدني مع مركب له الصيغة‎ Y ‏حيث عدد صحيح من‎ q Z-R! \ . (V) ١١ ‏يمثل 1ولاة-,©18100 ¢ 7 مجموعة مهاجرة.‎ R! ‏حيث‎ VY
    .mesylate ‏؛- طريقة طبقا للعنصر “+حيث أن 27 تمثل مجموعة‎ ١ ‎١‏ 0— طريقة طيقا للعنصر ‎Cua (YF‏ أن مركب الصيغة ‎any (Iv)‏ بواسطة تفاعل ¥ مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‎Ho” {CHhi~g~" “NH, ¥ ‎(VI) 1 ‏هه حيث عدد صحيح من ‎Y‏ إلى ‎LOX VE‏ مجموعة هالو + مع قاعدة. ‎١‏ +- طريقة طبقا لأي من العناصر من ١-؛؛ ‎Cum‏ أ مجموعة لها الصيغة ‎(CH2);CF,CF; ¥‏ ‎١‏ 7- طريقة ‎Wh‏ لأي من العناصر من ١-4؛‏ حيث « تساوي ؟ ‎(IMA) ‏مركب له الصيغة‎ =A) ‎_- (CH) HO "Sec cE, ‎Y ‎(111A) v ‏؛ حيث « تساوي ‎A‏
    -١١- :)113( ‏مركب له الصيغة‎ -4 ١
    CH.) Y ‏6ج 279 ( ص‎ HO 3 (IIB) ¥ .haloC;-jpalkyl ‏عن‎ 3 ke R® ‏؛ حيث‎ (IV) ‏مركب له الصيغة‎ -٠١ ١ ~(CH,) ~~ Y HO 2/n S M+ (Iv) ‏و‎ ‏المختار من الصوديوم أو البوتاسيوم‎ alkali ‏حيث « تساوي 9؛ 14 ايون معدن‎ ؛‎ ‏مركب له الصيغة:‎ -١١ ١ NH_ Br X (VI) ‏طريقة لتحضير مركب له الصيغة‎ -١ ١ ‏ا‎ X- Y Ho” (CH2i~g NH, (VI) v ‏تمثل مجموعة هالو » تتضمن تلك الطريقة على تفاعل‎ X «4 ‏حيث 1 تساوي‎ ¢ (IX) ‏مع مركب له الصيغة‎ isothiourea ©
    -١6- CH 1 Ho (CHa ‏مو‎ ‎(1X) v ‏حيث 85 يمثل هالو.‎ A
SA02230410A 2001-10-05 2002-10-30 طريقة لتحضير بعض مركبات الهلوجين المستبدلة أحادية الكبريت ومكافئاتها من هيدروكسي أحادي الكبريت أو بروميد الأيزوثيرونيوم كمركبات وسيطه SA02230410B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0123961.5A GB0123961D0 (en) 2001-10-05 2001-10-05 Process and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230410B1 true SA02230410B1 (ar) 2009-01-31

Family

ID=9923306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230410A SA02230410B1 (ar) 2001-10-05 2002-10-30 طريقة لتحضير بعض مركبات الهلوجين المستبدلة أحادية الكبريت ومكافئاتها من هيدروكسي أحادي الكبريت أو بروميد الأيزوثيرونيوم كمركبات وسيطه

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7323602B2 (ar)
EP (1) EP1436256B1 (ar)
JP (1) JP4346440B2 (ar)
KR (1) KR100937916B1 (ar)
CN (1) CN100522938C (ar)
AR (1) AR037098A1 (ar)
AT (1) ATE519736T1 (ar)
AU (1) AU2002329452B2 (ar)
BR (2) BR0212982A (ar)
CA (1) CA2462237C (ar)
ES (1) ES2368903T3 (ar)
GB (1) GB0123961D0 (ar)
IL (2) IL161084A0 (ar)
MX (1) MXPA04003020A (ar)
MY (1) MY139404A (ar)
NO (1) NO331195B1 (ar)
NZ (1) NZ531943A (ar)
SA (1) SA02230410B1 (ar)
WO (1) WO2003031399A1 (ar)
ZA (1) ZA200402470B (ar)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0025221D0 (en) 2000-10-14 2000-11-29 Astrazeneca Ab New process
US7790910B2 (en) * 2004-07-27 2010-09-07 Sicor Inc. Process for the preparation of 7α-alkylated 19-norsteroids
WO2009017802A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Nitro-fattyacid modulation of type ii diabetes
JP2011519373A (ja) 2008-05-01 2011-07-07 コンプレクザ インコーポレイテッド ビニル置換脂肪酸
EP2299997A4 (en) 2008-06-19 2012-01-11 Univ Utah Res Found USE OF NITRATED LIPIDS FOR THE TREATMENT OF SIDE EFFECTS OF TOXIC MEDICAL THERAPIES
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
CN102227441A (zh) * 2008-10-15 2011-10-26 斯索恩有限公司 制备氟维司群的方法和中间体
EP3045167A1 (en) 2009-07-31 2016-07-20 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Keto fatty acids as anti-inflammatory agents
EP2483233A4 (en) * 2009-10-02 2013-08-14 Complexa Inc HETEROATOMA CONTAINING SUBSTITUTED FATTY ACIDS
WO2013028501A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 The University Of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
PT3865484T (pt) 2015-07-07 2024-01-30 H Lundbeck As Inibidor da pde9 com esqueleto de imidazo pirazinona para tratamento de doenças periféricas
WO2017059451A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Complexa, Inc. Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids
CA3100988A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Imara Inc. Monohydrate and crystalline forms of 6-[(3s,4s)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7h-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one
CA3110680A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Imara Inc. Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease
WO2025195993A1 (en) 2024-03-18 2025-09-25 Minakem Process for the preparation of fulvestrant

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
US5552391A (en) 1990-01-16 1996-09-03 La Jolla Pharmaceutical Company Chemically-defined non-polymeric valency platform molecules and conjugates thereof
DE4132182A1 (de) * 1991-09-24 1993-03-25 Schering Ag 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2003514814A (ja) * 1999-11-12 2003-04-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 除草剤２−アリールオキシ−６−フルオロアルキルチオアルキル（アルケニル）オキシ−ピリジン
GB0025221D0 (en) 2000-10-14 2000-11-29 Astrazeneca Ab New process

Also Published As

Publication number Publication date
AR037098A1 (es) 2004-10-20
US20050033085A1 (en) 2005-02-10
IL161084A (en) 2011-06-30
JP2005504845A (ja) 2005-02-17
CN1564812A (zh) 2005-01-12
ES2368903T3 (es) 2011-11-23
MXPA04003020A (es) 2004-07-05
ATE519736T1 (de) 2011-08-15
JP4346440B2 (ja) 2009-10-21
BR0212982A (pt) 2004-10-13
NO20041387L (no) 2004-03-31
GB0123961D0 (en) 2001-11-28
CA2462237A1 (en) 2003-04-17
KR20050033507A (ko) 2005-04-12
MY139404A (en) 2009-09-30
KR100937916B1 (ko) 2010-01-21
AU2002329452B2 (en) 2009-03-12
IL161084A0 (en) 2004-08-31
ZA200402470B (en) 2005-02-23
EP1436256B1 (en) 2011-08-10
CA2462237C (en) 2012-07-03
EP1436256A1 (en) 2004-07-14
BRPI0212982B1 (pt) 2017-09-12
HK1066786A1 (en) 2005-04-01
NO331195B1 (no) 2011-10-31
US7323602B2 (en) 2008-01-29
WO2003031399A1 (en) 2003-04-17
CN100522938C (zh) 2009-08-05
NZ531943A (en) 2006-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02230410B1 (ar) طريقة لتحضير بعض مركبات الهلوجين المستبدلة أحادية الكبريت ومكافئاتها من هيدروكسي أحادي الكبريت أو بروميد الأيزوثيرونيوم كمركبات وسيطه
US9290446B2 (en) Electrophilic reagents for monohalomethylation, their preparation and their uses
JPH03505880A (ja) 抗ウイルス化合物
KR100544560B1 (ko) 메토프롤롤의 신규 제조 방법
AU2002329452A1 (en) Preparation process of some halogeno-substituted monosulfides and their hydroxy-monosulfide or isothiouronium bromide equivalents as intermediates
CA2608904A1 (en) Improved process for the preparation of letrozole
HU216973B (hu) Eljárás imidazolszármazékok előállítására
Armstrong et al. The Introduction of n-Alkyl Groups into Phenols and Hydroquinones
BRPI0619428B8 (pt) processo para a síntese de 17a-cianometil-17ß-hidroxiestra-4,9-dieno-3-ona
ES2461092T3 (es) Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano
JP2008511684A (ja) アナストロゾール中間体についての精製方法
Dodson et al. The preparation of 2-alkylthioimidazoles
JPS6149294B2 (ar)
HK1066786B (en) Preparation process of some halogeno-substituted monosulfides and their hydroxy-monosulfide or isothiouronium bromide equivalents as intermediates
Xu et al. Preparation of N, N-dialkyl-N′-perfluoroalkanesulfonylformamidines RfSO2N CHNR2 via Vilsmeier reagents
JP4234206B2 (ja) テトラヒドロピリジン誘導体を調製する方法
JPH07242633A (ja) ５−アミノエチルアミノメチル−２−クロロピリジンの製造方法
TWI324992B (en) Processes for preparing intermediates and intermediates for use in the processes
GB1561153A (en) Process for the preparation of thiochroman derivatives
KR820000786B1 (ko) 우라실 유도체의 제조법
US3153672A (en) Alkanone thioethers
Adelson et al. Some Additional Derivatives of Piperazine
US2674624A (en) Beta-(ortho-methoxy) phenyl-isopropyl para-methoxybenzyl alkyl amines and salts thereof
JPH0443893B2 (ar)
JP2021104982A (ja) ナフトピジル一塩酸塩二水和物およびナフトピジル調製のためのその使用