SA06270023A - أنيثول داي ثيوا إيثون ومركبات داي إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي - Google Patents
أنيثول داي ثيوا إيثون ومركبات داي إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- disorders
- compounds
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 title abstract description 5
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 title description 5
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 title description 3
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical compound S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- -1 7-quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 3
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical class [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical compound C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000475481 Nebula Species 0.000 claims 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 abstract description 39
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229950002858 clorgiline Drugs 0.000 description 2
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710196709 Inosamine-phosphate amidinotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 101710141119 Putative inosamine-phosphate amidinotransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WCZBUQIZTSIQFE-UHFFFAOYSA-N furan;thiophene Chemical compound C=1C=COC=1.C=1C=CSC=1 WCZBUQIZTSIQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي ثيول إيثون كمثبطات أوكسيديز أمينو أحادي، وبالتحديد مثبطات MAO-B، وبطرق لتحضير هذه المركبات، وبمركبات وسيطة جديدة مفيدة لتخليق مشتقات داي لأول إيثون المذكورة. يتعلق الاختراع أيضا باستخدام مركب تم الكشف إنه في هذه البراءة لتصنيع دواء يعطي تأثير مفيد. في نماذج الاختراع يتم استخدام مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة لتصنيع دواء مفيد في علاج أو تخفيف أو منع حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يكون للمركبات الصيغة العامة (I)حيث يكون للرموز المعاني المعطاة في المواصفة.
Description
oy - - أنيثول داي ثيول إيثون ومركبات داي ثيول إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي ثيول إيثون كمثبطات أوكسيديز gud أحادي؛ وبالتحديد مثبطات (MAO-B وبطرق لتحضير هذه lS pall وبمركبات وسيطة جديدة Bade لتخليق مشتقات داي ثيول إيثون المذكورة. يتعلق الاختراع Lind باستخدام مركب تم الكشف عنه في 0 هذه البراءة لتصنيع دواء يعطي تأثير مفيد. يتم الكشف عن تأثير مفيد في هذه البراءة أو واضح إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة والمعلومات العامة في المجال. يتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب الاختراع لتصنيع دواء لعلاج أو منع مرض أو حالة. وأكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع باستخدام جديد لعلاج مرض أو حالة تم الكشف عنها في هذه البراءة أو واضح إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة والمعلومات العامة في المجال. في نماذج الاختراع يتم ٠ استخدام مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة لتصنيع دواء مفيد في علاج أو تخفيف أو منع حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يمكن أن تسبب مثبطات أوكسيديز sind أحادي لإنزيم فلافو للحبيبات الخيطية (MAO; EC )1.4.3.4 زيادة في مستويات نوربينفرين وإيبينفرين ودوبامين وتريبتامين وسيروتونين في المخ والأنسجة الأخرى؛ وبذلك يمكن أن تسبب تشكيلة واسعة من تأثيرات دوائية مسببة بواسطة ١ تأثيراتها على هذه المرسلات العصبية. يكون لمثبطات MAO المتاحة حالياً Jie .1- دبرينيلء وموفيجيلين» وراساجيلين؛ ولازا بيميد Glas واسع من الآثار الجانبية بما في ذلك النفسية (هذيان؛ حالات هلوسة؛ الهياج)؛ وقلبية
Ag —_ _ وعائية (نقص الضغط الشرياني القيامي؛ وارتفاع الضغط)؛ والعصبية (الأنطواء؛ الحركات غير العادية). fl " ~ N موفيجيلين 1- 0 sis Cl = ل" SN Nex ;8 0 لازابيميد راساجيلين ٠ وصف عام HAS اع هدف الاختراع Jad هو تطوير مثبطات Gana MAO غير متعلقة بنائياً بتلك المتاحة Ula وبأقل آثار جانبية. يكشف الطلب رقم 98/27970 WO عن استخدام مركبات ١ 7- داي ثيول =F ثيون لعلاج dl اض أو منع تلف خلوي مسبب بو اسطة شقوق محتوية على أكسجين . يكشف الطلب رقم WO ٠ 01/091138 عن مركبات داي ثيول ثيون لعلاج الاضطرابات العصبية ولثقوية الذاكرة. تم إثبات أن هذه المركبات تثبط أوكسيديز حمض ©- أمينو )143.3 «(DAAO, EC. وهو الإنزيم الذي يقوم بنزع أمينات الأحماض 0- sud بصورة فراغية AE مما يولد بذلك فوق أكسيد هيدروجين» وهو نوع أكسجين متفاعل. لم تبد مركبات داي ثيول ثيون مطلقا أنها تثبط أكسيديز أمين أحادي ؛ وهو إتزيم مختلف تماماً. ّ
- بصورة مدهشة؛ فلقد تم الآن اكتشاف أن مركبات داي ثيول ثيون تثبط بقوة نشاط MAO-B في نواتج الاستخلاص الخلوية المشتقة من LOA دبقية عصبية نجمية مخططة مزروعة لجرذ؛ بينما لم تتم ملاحظة أثر كبير على نشاط MAO-A يتعلق الاختراع باستخدام مركبات من الصيغة العامة (1) S—S )1( مطحي R, ° حيث: - تكون Ry وي متماثلة أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ألكينيل؛ أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلوروء أو بروموء أو هيدروكسي؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسيء أو أمينو؛ أو ألكيل أمينوء أو داي ألكيل ٠١ أمينو؛ أو أريل أمينوء أو ثيوء أو ألكيل ثيوء أو أريل ثيو؛ أو سيانوء أو نيتروء أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو داي ألكيل أميدو؛ أو قد تشكل Ry و82 سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما led حلقة عطرية أو غير عطرية تحتوي على صفر أو ١ أو Y ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو كبريت؛ Ji حلقات فيوران؛ أو ثيوفين؛ أو doom أو أوكسازول؛ أو ثيازولء أو إيميدازول» أو ve بيرازول؛ أو أيزوكسازول؛ أو أيزوثيازول» أو ١ 7 *- أوكسادايازول؛ أو ١ء SV ترايازول؛ أو SA ١ ثيا دايازول» أو بيريدين؛ أو بيريدازين؛ أو بيريميدين؛ أو بيرازين؛ قد تحمل Rpg Ry نفسها مجموعات استبدال إضافية مختارة من هيدروجين» أو ألكيل» أو ألكنيل؛ أو ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو
ده أمينو ألكيل أوكسي؛ أو مورفولين -؛- يل - ألكوكسيء أو ببريدين -١- يل - ألكيل أوكسي؛ أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسيء أو أسيل أوكسيء أو أمينوء أو ألكيل أمينوء أو داي ألكيل أمينوء أو أريل أمينو؛ أو ثيوء أو ألكيل ثيوء أو أريل ثيوء أو سيانوء أو أوكسو؛ أو نيترو؛ أو أسيل؛ أو أميدوء أو ألكيل cad أو داي ألكيل أميدو؛ © ومركبات صنوية وأيزمرات فراغية وأكاسيد نيتروجينية منهاء وأيضاً أملاح وهيدرات وذوابات مقبولة Liana من المركبات المذكورة من الصيغة (1) ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج أو تخفيف أو منع الحالات المرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يتعلق الاختراع بصفة خاصة باستخدام مركبات الصيغة العامة o(1) حيث تكون Ros Ry متماثلة ٠ أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو (JST أو أريل؛ بها استبدال اختياري بواسطة ذرة أو مجموعة واحدة أو أكثر مختارة من هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو أريلء أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو esd ألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛ أو ثيو؛ أو أوكسو؛ أو نيترو. وأكثر تحديداً يتعلق الاختراع باستخدام ©- (©- ميثوكسي فينيل) -117- ٠ 7- داي ثيول - vo *- ثيون (أنيثول glo ثيول ثيون» ٠ —HY 5 (ADT ؟- داي ثيول -*- ثيون «(D3T) و؛- ميثيل mo (؟- بيرازينيل) -113- ٠ 7- داي ثيول T= ثيون (أولتيبراز): 73 هو ب one SAS يلجا CH,0 أولتيبراز أنيثول داي ثيول ثيون D3T
ut — __ والأكثر تفضيلاً يكون استخدام 0— —P) ميثوكسي فينيل -“11- =X) داي ثيول -7- ثيون؛ أنيثول داي ثيول ثيون (ADT) نظير call للدهن به استبدال من “HY 7- داي ثيول -؟- ثيون (031؛ في استخدام لعقود كمدد للصفراء ومدد للعاب بدون أن تتم ملاحظة أي تفاعلات عكسية رئيسية )1995 ,316-323 ,252 (Christen, M-O., Methods Enzymol.,
° في سمة أخرى يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة )1( S——S )1( > مطحي R, حيث: Ry عبارة عن فينيل به استبدال اختياري وي تمثل —CHp-S (؛- ميثيل - فينيل) أو واحدة من المجموعة الفرعية التالية: CH, \/ ل “S-(-CHa) CH-N-CH, 0 =CH —N N— aryl Rs (i) 0" 0 jag LC
0 حيث يكون ل « القيمة ١ أو © أو ؛ أو © وتكون Ry عبارة عن هيدروجين أو (Cra) ألكيل» أو Ry - عبارة عن ؛- هيدروكسي فينيل وتكون Ry عبارة عن هيدروجين؛ أو
Ry - عبارة عن فينيل به استبدال Rp تمثل SH أو المجموعة الفرعية: 5 5 5-5 - (iv) Ry - عبارة عن هيدروجين Ros تمثل CH = CH- -؛- (داي إيثيل sud فينيل)؛ أو - CH = 1©- (7- كينوليل)؛ أو المجموعة الفرعية: ما (CH,),-N مل AN Rs 0 حيث يكون ل « نفس المعنى كما هو معطى من قبل؛ وتمثل Rss Ry بصورة مستقلة (C13) ألكيل أو تشكل سويا مع ذرة النيتروجين التي يتم توصيلهما إليها حلقة مشبعة من © أو Cdn تحتوي بصورة اختيارية على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من NN أو 0 أو «S أو Ry - عبارة عن (Cra) ألكيل وتكون Ry عبارة عن gh YY) -١ هيدرو -1ء ؛- ٠١ بنزو ديوكسين -*- يل) ببرازين -؛- يل؛ أو Ry - عبارة عن سيانو وتكون Ry عبارة عن المجموعة الفرعية -2111)0(0-1111 فينيل؛ والتي تكون فيها المجموعة الفرعية مجموعة فينيل بها استبدال اختياري؛ أو Ry - عبارة عن و802011- 5 Ry تمثل أمينو؛ ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ Lads أملاح وهيدرات ١ وذوابات مقبولة صيدلانياً للمركبات المذكورة من الصيغة (1) ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية.
. TAC
يتعلق الاختراع بمركبات راسمية وخلائط من مزدوجات التجاسم وأيضاً الأيزومرات الفراغية
كل على حدة للمركبات لها الصيغة (1). في وصف مجموعات الاستبدال يعني الاختصار "ألكيل”» (JS Cp ويعني "ألكنيل"؛ ,© ألكنيل؛ ويعني "ألكينيل"» ,© ألكنيل؛ ويعني Jad! (Cra) ألكيل كربونيل» أو أريل كربونيل» أو (Cua) أريل ألكيل كربونيل» وبمعنى "أريل"؛
٠ فيوريل؛ أو ثيينيل؛ أو بيروليل؛ أو أوكسازوليل؛ أو ثيازوليل؛ أو إيميدازوليل؛ أو بيرازوليل؛ أو أيزوكسازوليل؛ أو أيزوثيازوليل؛ أو بيريديل؛ أو بيريدازينيل» أو بيريميدينيل» أو بيرازينيل؛ أو
١ ء me تراي أزينيل؛ أو فينيل؛ أو إندازوليل؛ أو إندوليل؛ أو إندوليزينيل؛ أو أيزو إندوليل»
أو بنزو [5] فيورانيل؛ أو بنزو [0] ثيو فينيل؛ أو (7؛ gh mY هيدرو = ؛- بنزو دايوكسين (deme أو بنز إيميدازوليل؛ أو بنز ثيازوليل؛ أو بيورينيل؛ أو كينولينيل؛ أو أيزو شينوليل؛ أو
٠ شيئنوليل؛ أو فثالازينيل؛ أو كينازوليل؛ أو كينولسالينيل» أو ٠ 8- نفثيريدينيل» أو بتبريدينيل؛ أو نفثيل؛ أو أزيولينيل؛ ومن المفضل Jud أو (7؛ gh =F هيدرو = ؛- بنزو دايوكسين —o—
يل). يعني Jose JST (Cra) أو Ji) أو بروبيل عادي؛ أو sof بروبيل؛ ويعني (Cra) (JSS ميثيل» أو إيثيل؛ أو بروبيل عاديء أو أيزو بروبيل؛ أو بيوتيل عادي؛ أو =Y بيوتيل؛ أو
أيزو بيوتيلء أو '- ميثيل - بروبيل عادي. يعني "به استبدال اختياري" أن المجموعة قد تكون
١ وقد لا تكون بها استبدال إضافي بواسطة مجموعة واحدة أو أكثر مختارة من ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ء أو هيدروكسي؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو Ju أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسي؛ أو أمينو؛ وألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛
أو أريل أمينو؛ أو ثيوء أو ألكيل ثيو؛ أو أريل ثيوء أو سيانوء أو أوكسوء أو نيتروء أو أسيل؛ أو
ad أو ألكيل oad أو داي ألكيل coud أو كربوكسيل؛ أو قد تشكل مجموعتى استبدال
© اختياري سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما إليها حلقة عطرية أو غير عطرية من © أو + ذرات تحتوي على صفر أو ١ أو Y ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو
و - كبريت. قد تحمل مجموعات الاستبدال الاختياري نفسها مجموعات استبدال اختيارية إضافية. تشتمل مجموعات استبدال اختياري مفضلة على JS Cry على سبيل المثال؛ ميثيل وإيثيل وتراي فلورو ميثيل وفلورو وكلورو وبرومو وهيدروكسيل Cras ألكيل أوكسي؛ على سبيل المثال؛ ميثوكسي وإيثوكسي وتراي فلورو ميثوكسي؛ وأمينو.
٠ تكون العقاقير الأولية للمركبات المشار إليها من قبل في مجال الاختراع الحالي. تكون العقاقير الأولية عوامل علاجية تكون غير فعالة في حد ذاتها ولكن يتم تحولها إلى ناتج أيض فعال واحد أو أكثر. تعتبر العقاقير الأولية مشتقات قابلة للعكس الحيوي لجزيئات عقار مستخدمة للتغلب على بعض الحواجز إلى فوائد جزيء العقار الأصلي. تشتمل هذه الحواجزء على سبيل المثال وليس الحصر على ALE الذوبان والنفاذية والثبات والأيض قبل الجهازي وقيود الاستهداف
(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D. ) ٠١
King, p. 215; J.
Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.
Ther.
Patents, 14(3),
277-280, 2004; P.
Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational
sla) (prodrugs”, 1 Med .Chem., 47, 2393-2404, 2004 الأولية؛ أي المركبات التي يتم
أيضها عند إعطائها إلى إنسان بواسطة أي مسار معروف؛ إلى مركبات لها الصيغة )1( تنتمي
١ إلى الاختراع. بالتحديد Gla هذا بمركبات مع مجموعات امينو أساسية أو ثانوية أو
هيدروكسي. يمكن تفاعل مثل هذه المركبات مع أحماض عضوية لإنتاج مركبات لها الصيغة (1)
حيث توجد مجموعة إضافية والتي يتم بسهولة إزالتها بعد الإعطاء؛ على سبيل المثال وليس
الحصر أميدين أو إنامين أو قاعدة مانيخ أو Gite هيدروكسيل - ميثيلين أو مشتق 0- (أسيل أوكسي ميثيلين كربامات) أو كربامات أو إستر أو أميد أو إنامينون.
- N=
Law تكون الأكاسيد النيتروجينية للمركبات المشار إليها من قبل في مجال الاختراع الحالي. قد إلى نواتج أيض أكاسيد نيتروجينية. يتغير المدى الذي يحدث إليها Lao الأمينات الثلاثية وقد لا أكسدة التيتروجين من كميات إلى قريب من التحويل الكمي. قد تكون الأكاسيد النيتروجينية أكثر فعالية من أميناتها المناظرة أو أقل فعالية. بينما يتم بسهولة اختزال الأكاسيد النيتروجينية إلى أميناتها الثلاثية المناظرة بواسطة وسائل كيميائية؛» يحدث هذا في الجسم البشري إلى درجات ٠ متغيرة. تخضع بعض الأكاسيد النيتروجينية تقريباً إلى تحويل اختزالي كمي إلى الأمينات الثلاثية ضئيل أو حتى غائب تماماً. Jel المناظرة؛ في حالات أخرى يكون التحويل مجرد
M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical
Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969 السمات العامة للتخليق ٠ يعتمد اختيار الإجراءات التخليقية الخاصة على عوامل معروفة إلى ذوي المهارة في المجال مثل توافق المجموعات الوظيفية مع مواد التفاعل المستخدمة وإمكانية استخدام مجموعات حماية والمحفزات وعوامل التنشيط والإقران والملامح البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي : الذي يتم تحضيره. الأملاح المقبولة صيدلانياً: vo يمكن أن يتم الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً في حمض هيدروكلوريك؛ أو مع حمض عضوي. Jie المثال حمض غير عضوي
- ١١ -
المستحضرات الصيدلانية: يمكن أن يتم جعل مركبات الاختراع في صور مناسبة للإعطاء عن طريق العمليات العادية باستخدام مواد مساعدة مثل مادة حاملة سائلة أو صلبة. قد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية عن طريق معوي أو عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي (في العضل أو في الوريد) أو عن ٠ طريق المستقيم أو محلياً (موضيياً) ٠ ويمكن أن يتم إعطاؤها في صورة محاليل أو مساحيق أو al A أو كبسولات (بما في ذلك الكبسولات الدقيقة)؛ أو مراهم (كريمات أو هلام) أو تحاميل. تكون سواغات مناسبة لمثل هذه الصيغ هي المواد المالئة السائلة أو الصلبة المألوفة صيدلانياً و/أو الموسعات و/أو المذيبات و/أو المستحلبات و/أو المزلقات و/أو مكسبات النكهة و/أو مكسبات اللون و/أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني. من المواد المساعدة المستخدمة كثيراً التي
٠ .قد تتم الإشارة إليها هي كربونات مغنيسيوم وثاني أكسيد التيتانيوم ولاكتوز ومانيتول ومواد سكرية أخرى أو كحولات سكرية وتالك ولاكتوبروتين وجيلاتين ونشا وسيليولوز ومشتقاتها وزيوت حيوانية وبنائية Jie زيت كبد الحوت وزيت عباد الشمس وزيت الفول السوداني أو زيت السمسم؛ وبولي إيثيلين جليكول ومذيبات؛ على سبيل المثال؛ ماء معقم وكحولات أحادية وعديدة الهيدروجين مثل جليسيرول.
١ يتم بصفة عامة إعطاء مركبات الاختراع الحالي على A تركيبات صيدلانية والتي تكون نماذج هامة وجديدة للاختراع لأن وجود المركبات؛ وأكثر تحديداً مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة. تشتمل أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامهاء على سبيل المثال وليس الحصر على أقراص» وأقراص مضغ؛ وكبسولات؛ ومحاليل؛ ومحاليل معوية؛ وتحاميل؛ وأنواع أخرى تم الكشف عنها في هذه البراءة أو واضحة إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة
٠ والمعلومات العامة في المجال. في نماذج الاختراع؛ يتم تزويد عبوة أو مجموعة صيدلانية
- ١ تشتمل حاوية واحدة أو أكثر مملوءة بواحدة أو أكثر من المكونات لتركيبة الاختراع الصيدلانية. مرتبط بمثل هذه الحاوية (الحاويلات) يمكن أن تكون مواد مختلفة مكتوبة مثل تعليمات الاستخدام؛ أو ملحوظة في الصورة الموصوفة بواسطة الوكاية الحكومية المنظمة للتصنيع؛ أو استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛» حيث تعكس الملحوظة التصديق بواسطة الوكالة على التصنيع أو الاستخدام أو البيع للإعطاء البشري والبيطري. 6 الطرق الدوائية
MAO تحديد نشاط
MAO-A كمصدر لكل من نشاط aly تم استخدام خلايا الدبق العصبي النجمي المخطط لجرذ تمت زراعة خلايا الدبق العصبي (Carlo et al, Brain Res 711, 175-183, 1996) MAO-B و بعد أسبوع في (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995) النجمي كما هو مشروح ٠ هواء وفي درجة 37 م؛ تمت معالجة الخلايا بواسطة التربسين 745 [CO, 78 المزرعة في ملي مولار منظم رقم هيدروجيني تريس -1101 مبرد بالتلج Yo والموجات فوق الصوتية في بعد ذلك؛ تم الطرد المركزي EDTA ملي مولار ١ يحتوي على (Vif = (رقم هيدروجيني ع و4 م وتم أخذ أجزاء متساوية من ٠٠٠٠١ لنواتج التحلل المتحصل عليها لمدة 0 دقائق عند
Ampbx Red طراز MAO باستخدام مجموعة تقييم MAO أجزاء المادة الطافية لتحديد نشاط vo ترتكز أساساً على الطريقة المشروحة Alls (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands) تم إجراء ٠. (4nal. Biochem. 253, 169-174, 1997) Panchuk, Voloshina 3 Zhou بواسطة تم تحضين العينات لمدة eld) القياسات طبقاً لتعليمات المصنعين. بإيجازء وقبل إضافة مادة دقيقة في طبق 976 عين مع العقاقير أو المذيب (حجم كلي 00 ميكرولتر). بعد ذلك؛ تمت © وحدة/ مل بيروكسيديز جرجار ١ تحتوي على Amplex Red تفاعل sale رتلوركيم٠٠ إضافة ¥. (MAO Bs MAO A ملي مولارء مادة أساس لكل من Y) HCl تيرامين =P (HRP)
دس - V+) (Youdim and Finberg, Biochem.
Pharmacol, 41, 155-162, 1991) ملي _مولار) Cad.
Amplex Red هذه الظروف؛ وعن طريق أكسدة محفزة بواسطة MAG لتيرامين في تفاعل مقترن مع (HRP يتم تحويل Amplex Red إلى ريزوروفين فلوري. لقياس نشاط (MAO تم تحديد الزيادة المعتمدة على الزمن في تكوين ريزوروفين عند فترات زمنية من دقيقتين لمدة 7١ دقيقة في درجة حرارة الغرفة في قارئ طبق دقيق مفلور ( BMG Labtechnologies GmbH, (Germany باستخدام إثارة عند 544 نانومتر وانبعاث عند 090 نانومتر. خلال هذا الحد الزمني؛ وأجد أن الزيادة في الفلورة تكون خطية. لحساب النتائج؛ تم تصحيح البيانات للقراءات السابقة (أي في غياب تيرامين مادة الأساس ل (MAO والتعبير عنها على هيئة الزيادة في الفلورة الاختيارية وحدة/ دقيقة. تم تحديد محتوى البروتين طبقاً للطريقة Bradford وآخرين o(4nal.
Biochem. 72, 248-254, 7970( ٠ باستخدام BSA كقياسي. تم عمل المقارنات الإحصائية بين المجموعات باستخدام تحليل التباين في اتجاه واحد (ANOVA) متبوعاً بواسطة اختيار Newman-Keuls post-hoc تم اعتبار ١.١٠ < Pad هامة. تم قياس نشاط المركبات 26-81 التثبيطي ل MAO-B في CEREP (باريس - فرنسا)؛ طبقاً للأسلوب المشروح بواسطة 1979 ,128 ,192 JL.
Salach, Arch.
Biochem.
Biophys., ve يكون أنيثول داي ثيول ثيون ومركبات داي ثيول ثيون المتعلقة فعالة بجرعات في المدى من ٠ إلى ٠٠١ مجم/ كجم بعد إعطاء عن طريق الفم؛ وتثبيطها الانتقائي لأوكسيديز -3 لأمين أحادي يجعلها مفيدة بصفة خاصة في علاج الاضطرابات النفسية والعصبية المسببة بواسطة عدم انتظام الأنظمة الرئيسية المولدة للأمين الأحادي أو التي يمكن معالجتها عن طريق معالجة هذه الأنظمة؛ والاضطرابات المذكورة مختارة من المجموعة المكونة من: اضطرابات المزاج مثل اضطراب ثنائية القطب ]؛ واضطرابات ثنائية القطب TT واضطرابات مسببة للاكتئاب أحادية القطب مثل اكتئاب بسيط واضطراب مؤثر موسمي؛ واكتئاب بعد الولادة والكآبة والاكتئاب الرئيسي؛ واضطرابات القلب Ley في ذلك اضطراب الرعب (مع أو بدون رهبة الخلاء) والرهبة
- ١4
الاجتماعية واضطراب الوسواس الإجباري (مع أو بدون الأرض المزمن المرضي المشترك أو
اضطراب_من النوع الفصامي) واضطراب الإجهاد عقب الإصابة واضطراب القلق العام؛
واضطرابات متعلقة بالمادة بما في ذلك اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوء
الاستعمال) واضطرابات محدثة بواسطة_المادة (مثل انسحاب . المادة)؛ وقصور الانتباه
٠ واضطرابات السلوك الممزّق Jie اضطراب فرط نشاط قصور الانتباه والنوم اللاإرادي؛
واضطرابات التحكم في النبض Jie القمار المرضي؛ء واضطرابات الأكل Jie قهم عصابي
والنهام العصابي؛ واضطرابات الأرض Jie اضطراب تورت؛ ومتلازمة الأرجل المتململة؛
واضطرابات متميزة بتلف المعرفة و/أو الذاكرة Jie مرض الزهايمر ومرض باركنسون وعته
الإيدز و/أو الاضطرابات النفسية المصاحبة للحالة المرضية والتأهيل العصبي (آفات المخ عقب
٠ الإصابة)؛ واضطرابات ONS الأخرى Jie الصرع؛ ومتلازمة دون ورقص هنتنجتون وصور
مختلفة من الألم بما في ذلك الصداع وألم الوجه غير النمطي واضطراب الألم ومتلازمة الألم
المزمن؛ والتصلب الجانبي الضموري والعجز الجنسي؛ واضطرابات الجملة الوعائية المخية
والمحيطية؛ بما في ذلك بالضرورة؛ ارتفاع ضغط الأوعية الكلوية والرئوي والعيني؛ والجلطة
واحتشاء عضلة القلب وسكتة أوعية المخح؛ واضطرابات العضلة الملساء غير الوعائية؛ Le في
ve ذلك انسداد المسالك الهوائية والربو واضطراب تنفس آخر واضطرابات الحراك المعدي المعوي؛
والبواسير؛ والعاصرة؛ وتقلص العضلة الملساء في القناة المعدية المعوية؛ وقصور المثانة. علاوة
على ذلك قد تضاد مثبطات MAO والولادة المبكرة ويكون ارتخاء قناة الولادة أثناء الولادة مفيد
في ارتخاء القناة البولية لمرور حصوات الكلى؛ وقد يتم استخدامها لتخفيف انقباض وتقلصات العضلات.
٠ بصورة مفضلة؛ يتم استخدام مركبات الاختراع لعلاج اضطرابات المزاج؛ واضطرابات ثائية
القطب of واضطرابات ثنائية القطب oT واضطرابات اكتئاب أحادية القطب؛ والاكتئاب البسيطء
واضطراب مؤثر موسميء والاكتئاب_ بعد الولادة؛ والإعياء العقلي؛ والاكتئاب الرئيسي؛
و١ - واضطرابات (SRI واضطراب الرعب؛ والرهبة الاجتماعية؛» واضطراب وسواسي قهريء واضطراب الإجهاد بعد الإصابة واضطراب القلق old واضطرابات متعلقة بالمادة؛ واضطرابات استخدام Gall واضطرابات محدثة بواسطة المادة؛ وانسحاب ala وضعف cola واضطرابات سلوك ممزق؛ واضطراب فرط نشاط ضعف الانتباه» والنعاس»ء واضطرابات التحكم في النبض؛ والذهان المرضي؛ واضطرابات الأكل والقهم العصبي؛ والنهم العصبي؛ واضطرابات التقلص اللاإرادي في العضلات؛ واضطرابات توريت؛ ومتلازمة الأرجل المتململة؛ والألم؛ والصداع؛ وألم الوجه غير النمطي؛ء واضطراب الألم؛ ومتلازمة الألم المزمن» والعجز الجنسي؛ وانسداد المسالك Ad sed والربو؛ء واضطرابات الحراك المعدي (somal ad sill وتقلص العضلات الملساء والعاصرة في القناة المعدية المعوية والخلل في وظيفة ٠ المثانة. الجرعة تم تحديد قوة مركبات الاختراع كمثبطات MAO-B كما هو مشروح من قبل. من القوة المقاسة لمركب معلوم من الصيغة (1)؛ يمكن لشخص تقدير الجرعة النظرية الفعالة الأدنى. عند تركيز للمركب يساوي ضعف ثابت التثبيط المقاس؛ فسوف يتم تثبيط 7٠٠١0 من الإنزيم تقريباً بواسطة ١ المركب. ينتج تحويل هذا التركيز إلى مجم من المركب لكل كجم من المريض جرعة نظرية فعالة أدنى؛ بفرض إتاحة حيوية؛ وحركية دوائية؛ وديناميكية دوائية مثالية؛ وقد تغير اعتبارات أخرى الجرعة المعطاة فعلياً إلى قيمة أعلى أو أقل. تكون الجرعة المعطاة بصورة ملائمة ٠٠٠١١ mae) مجم/ كجم؛ ومن المفضل ٠٠١ - ١,١ مجم/ كجم من وزن جسم المريض. المعالجة ov يشير التعبير "معالجة" كما هو مستخدم في هذه البراءة إلى أي معالجة لكائن ثديي وبصورة مفضلة حالة بشرية أو مرض وتشتمل على: )١( منع المرض أو الحالة من الحدوث في الشخص الذي قد يكون متأهب للمرض ولكنه لم يتم تشخيصه بعد أو أصيب به؛ أو (7) تثبيط المرض أو
١ ht — _ الحالة. أي إيقاف cosh أو (©) تخفيف المرض أو الحالة؛ أي إحداث انحسار الحالة؛ أو )£( تخفيف الحالات المسببة بواسطة المرضء أي؛ إيقاف أعراض المرض. الأمثلة م مثال رقم :١ المواد والطرق تم تنفيذ كل التفاعلات المشتملة على مركبات حساسة للرطوبة في جو نيتروجين جاف. تمت متابعة التفاعلات باستخدام كروماتوجراف الطبقة الرقيقة (TLC) على شرائح بلاستيك مغلفة بواسطة سيليكا (Mark Silica gel 60 F254) مع مادة التصفية المبينة. تم الفحص النظري للمركبات بواسطة ضوء فوق بنفسجي YO£) نانومتر) أو Lp يشير كروماتوجراف الوميض إلى ٠ ثنقية باستخدام sale التصفية المبينة وجل سيليكا YO = 4,0 Ve) Acros 0 ,+ مم). تم تحديد طيف الرنين النووي المغنطيسي في المذيب المبين. يتم إعطاء ثوابت الإقران ل بالهرتز. يتم بيان أشكال القمم في الطيف NMR بواسطة الرموز "9" (رباعي)؛ "dg" (ثنائي الرباعي)؛ وي" "dt" 1 DU) (ثنائي pu ٍ 1 "ل" (ثنائي)؛ sk) "dd" الثنائي)؛ و"و" (مفرد)؛ "bs" (مفرد واسع)؛ ولو" (متعدد). ٠ مثال رقم *: تخليق مركبات محددة يقصد من المركبات المحددة التي يتم لها شرح التخليق Led يلي توضيح الاختراع إضافياً بتفصيل أكثر؛ ولذلك لا تبدو أنها تقيد مجال الاختراع بأي طريقة.
— \ ل _ الصيغ البنائية للمركبات المحددة للاختراع
S—8 (1)
R, Ns
R, pyr
Q
H A2
H A3 oe =e = ب .01-03- به« اذاي يق بم فيل) cr = cit كينوانيل) -١(
S(CHCHCHINI -1- Jia
SICH) CHCHINH -7- بروبينيل SCH) CHCHINH -7- بروبينيل الا ا | bs | me
S(CHCHCHINCH) -1- بروبيئيل come | ما نا
- ١8 سوف تكون نماذج أخرى للاختراع واضحة لذوي المهارة في المجال من اعتبار الممارسة وممارسة الاختراع التم الكشف عنه في هذه البراءة. يقصد بذلك أنه قد يتم اعتبار المواصفة والأمثلة كمثالية فقط» على أن يتم بيان مجال حقيقي وروح للاختراع بواسطة عناصر الحماية.
Al المركب 5 5 ob Ya جيل 0 م 0 .
Al المخطط Al للمخطط j الخطوة داي ميثيل فورماميد) “N N) DMF (Je Yor) مول) كبريت إلى ١ جرام؛ FY) تمت إضافة
SA) وتسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع حتى تمت [ ذابة الكبريت تقريباً. تمت إضافة (؛- «- هكسيل أوكسي فينيل) - بروبين قطرة قطرة. بعد إتمام SY ملي مول) ٠٠١ جرام؛ ٠ (كروماتوجراف الطبقة TLC الإضافة؛ تم استخدام التقليب والتسخين للتفاعل متبوعاً بواسطة dan التصفية: تولوين) » بعد ؛ ساعات تمت إتاحة وصول خليط التفاعل في sale (Ald Hl حرارة الغرفة. أنتج الترشيح والتبخير في جو مفرغ لخليط التفاعل متبقي والذي تم إخضاعه إلى مادة التصفية: تولوين. تم تركيز المنتج المدمج المحتوي على (SiO) كروماتوجراف العمود من (TAN أجزاء في جو مفرغ؛ وإعادة بلورة المتبقي من سيكلو هكسان؛ مما ينتج )0 جرام؛ ١ درجة الانصهار 120 م. Al المركب المرغوب
١ 5 — _ المركب A2 م م ااا مد ل رجح 1 + 3 OH Cl 0 C 2 5 0 = 0 م 8 ؟ 0 N a ~~ نكر a ض 2م 0 0 المخطط A2 الخطوة : المخطط A-2
١ إلى محلول إيثانول مطلق يحتوي على 7 مكافئ إيثوكسيد صوديوم 078010 تمت إضافة ٠ كلورو إيثيل) مورفولين. بعد -7( TN مكافئ من ١ مكافئ ؛- هيدروكسي أسيتوفينون سويا مع تمام الإضافة؛ تمت إتاحة ارتجاع خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ عندئذ تم إيقاف التسخين واستمر ساعة في درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ ورفع المتبقي VY التقليب لمدة ! عياري تقريبا)؛ تم غسل المحلول الأخير بواسطة داي إيثيل Y) في كلوريد هيدروجين مائي
٠١ ير . تمت معادلة alll ag daly بواسطة محلول هيدروكسيد صوديوم ) Af عياري تقريباً) ¢ بعدها تم إجراء الاستخلاص بواسطة داي إيثيل إيثر. تم تجفيف الأجزاء العضوية المدمجة باستخدام +80ية1. أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب في جو مفرخ AY : الفينولي على هيئة زيت برتقالي - أصفر بإنتاج JAY
. - Y=
A-2 للمخطط jj الخطوة إلى كمية تولوين مطلق بارد يحتوي ٠ (Thuillier et al., Bull. Chim.Soc., (1959)1398 (طبقا ’ ل مكافئ من ١ على 7 مكافئ من +- أميلات صوديوم (:0100)01:0:011:013 تمت إضافة الإيثر الفينولي من الخطوة 6 و١ مكافئ من ثنائي كبريتيد الكربون المذاب. عند تمام الإضافة؛ داي برومو =Y ١ مكافئ من ١ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7 ساعات. بعد ذلك؛ تمت إضافة خليط التفاعل بواسطة محلول Jue ساعة. تم VY تم استمرار التقليب لمدة bas إيثان .7 وبواسطة الماء حتى وصل الرقم الهيدروجيني إلى (Luis هيدروكسيد صوديوم )¥ عياري تم تجفيف الجزء العضوي باستخدام ,20:580. أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح داي - ثيولان على هيئة بللورات برتقالية بإنتاج FO وإزالة المذيب في جو مفرغ المشتق
ATE
A-2 للمخطط ii 3 shal في (PaS10) بواسطة كبريتيد تترا فوسفو ديكا ii تمت معالجة المشتق داي ثيولان من الخطوة دقيقة. بعد التبريد تم الغسل بواسطة محلول هيدروكسيد Vo زيلين في درجة الارتجاع لمدة عياري؛ بعدها تمت إضافة كلوروفورم؛ وتم تجفيف الجزء العضوي الناتج ١ صوديوم مائي أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب في جو مفرغ NapSOg باستخدام ١ متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود (8:02؛ مادة التصفية: داي إيثيل إيثر/ درجة Jf المرغوب على هيئة بللورات برتقالية بإنتاج A2 تولوين ١/١)؛ مما ينتج المركب م. ٠١١ الانصهار: 'H-NMR (CDCl, & ppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1H). Y.
تم تحضير المركب A3 بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 82. زيت أحمر؛ (CDCls, 8 ppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 ) 4H), 2.63 ) 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 ) 11-11 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H)) was made analogously to the procedure described for compound A2. ٠ه المركب Bl S . H P S 1 0 P i N ذا - مر 7 2 os 0 ra 0 ٍ 0 0 ' 0 المخطط B-1 الخطوة j للمخطط B-1 تمت إذابة ؟ مكافئ من ببرازين و١ مكافئ من 0— ميثيل Jalil -؛- فينيل - IY OT - داي ٠ ثيول -؟- (Grandin, A. et al., Bull.Soc.
Chim.
Fr., 11(1968)4555) Osh في إيثانول مطلق؛ بعدها تم توصيل خليط التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع. بعد 7 أيام تمت إزالة المذيب في جو مفرخ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف (د5:0 ؛ مادة التصفية: Jel) في تولوين حجم/ حجم). تم تركيز المنتج المجمع المحتوي على أجزاء في جو مفرغ؛ وإعادة بلورة المتبقي من أسيتون؛ مما ينتج بللورات برتقالية بإنتاج 717 من مركب 31. ودرجة الانصهار: 174 م.
Y Y —_ — H-NMR (CDCl, & ppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H), (m, SH). 7.34-7.49 تم تحضير المركب B2 (بللورات صفراء درجة الانصهار: 108 م) بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب Bl ppm): 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43- o ة H-NMR (CDCl, (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H) 6.76 تم تحضير المركب 33 (بللورات حمراء؛ درجة الانصهار: VEA - 150 م مع التحلل) بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 31. المركب 1© 1 i ~ د ححا صب + "= ذه oS ve 0 و s—S 0 المخطط C-1 الخطوة ه للمخطط C-1 تمت إذابة ١( جرام؛ TA ملي (Use من *- ميثيل = [YO] - داي ثيول -7- ثيون في ov مل إيثانول مطلق. عندئذ تمت إضافة Y,0) جرام؛ ),)£ ملي مول) 4- (داي إيثيل أمينو) - ve بنزالدهيد و(١ مل) ببريدين؛ بعدها تم تسخين خليط التفاعل على حمام مائي لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ ووضع المتبقي في المجمد الذي تكونت عليه بللورات. تم
عزل وإعادة بلورة البللورات من أيزو بروبيل الكحول مما ينتج )1,0 جرام؛ 6,2 ملي مولء 8؟))_من_المركب C1 المرغوب»ء درجة الانصهار: a ١١ راجع Lad البراءة رقم JP 1319477 تم تحضير المركب SiOz) TLC) C2 مادة التصفية: تولوين؛ RE = 776© في وجود مواد © البداية)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب Cl
D1 المركب ل ى| | ضيت 50 8-5 Me,NH,* or ! Ss” 5 PN ض —_ إن ii Hcl 95-5 ل | boc ب _ N وك يمل مس 8 مل و رخو D1.HCI المخطط D-1 الخطوة j للمخطط D-1 ٠ تمت إذابة ١,5( جرام» 87,5 ملي مول) من -١ برومو -؟- فينيل بروبان في (Ja Foo) DMF بعدها تمت إضافة ( VED جرام؛ ١؛؛ ملي مول) كبريت. تمت إتاحة ارتجاع خليط التفاعل لمدة ليلة بعدها تم استمرار التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة أخرى. تم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ بعده تمت إضافة (de ٠٠١( تولوين تقرياً؛ تكونت بللورات وتم
Y $ — _ تجميعها وتجفيفها في جو مفرغ. الإنتاج 9 ١ جرام؛ 8 ملي مول) ل 5( مادة صلبة صفراء تحتوي على ملح داي ميثيل أمونيوم من المركب ؛- فينيل mom ميركابتو - IY A] - داي ثيول -7- ثيون. الخطوة ji للمخطط D-1 Cah ° إذابة )0 ٠١6 ol a Y, ملي مول) من اليوديد (لتخليق اليوديد ¢ راجع ما سبق) في ) 6
مل) ميثانول بعدها تمت | ضافة (© جرام؛ ٠١.4 ملي (Use ملح داي ميثيل أمونيوم (من الخطوة ٠ (I ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ بعدها ثم تركيزه في جو مفرغ؛ as إخضاع المتبقي إلى كروماتوجراف العمود (د510؛ مادة التصفية: هبتان/ إيثيل أسيتات 1/7 أنتج تركيز المنتج المحتوي على أجزاء (700 مجم؛ ١,6 ملي مولء؛ 110( زيت أحمر.
1-1 للمخطط jij الخطوة ٠ في القليل من داي كلورو ميثان بعدها ii ملي مول) منتج الخطوة ١ , "١ مجم Yio ) ثمث إذابة عياري (في أيزو بروبانول)؛ بحيث كان التركيز النهائي حوالي ؟ VHC تمت إضافة كمية عياري. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ليلة بعدها تم تركيزه في جو مفرغ؛ مما ينتج (7715 مجم) مادة صلبة برتقالية تحتوي على 01-1101؛ درجة الانصهار: 767 م.
١ تم تحضير المركب D2 (درجة الانصهار: 47 = 101 م؛ مع التحلل)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح DIS all يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير DI (راجع ما يلي). تم تحضير المركب D3 (درجة الانصهار: AY - AY م)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 1. يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير D1
Y o — _— ثم تحضير المركب D4 (درجة الاتصهار: 665 = .لا 8 » بصورة مشابهة للإجراء المشروح DIS all يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير D1 تم تحضير المركب 25 (درجة الانصهار: 165 - YY م)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب (Sey DI تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير D1 هه ثم تحضير المركب 16 (درجة Yo - ١4 : Olea »( ¢ بصورة مشابهة للإجراء المشروح لتحضير المركب (DT بداية من بارا برومو ميثيل تولوين كعامل ألكلة. تخليق اليوديد المستخدم في تحضير المركب DI (المخطط (D-2 OH | | ; J 0 بن | Je HN OH HN PN boc ) iii boc J 0 I N OH mn SN I ل 00 الل المخطط 1-2 ٠ الخطوة ز للمخطط 1-2 تمت إذابة (1,4 جرام؛ YT ملي مول) ؛- هيدروكسي -7- بيوتان في You) مل) SY ١ داي كلورو ميثان؛ بعدها تمت إضافة )0,0 ca 80 ملي (Use بروبارجيل أمين. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقائق بعدها ثم oy إلى ya م ٠. ثمتث إضافة ) ١ جرام « 0 ملي مول) NaBH(OAc); جزء الخليط في محلول NaHCO; مائي مشبع. أنتج استخلاص المحلول المائي
الأخير بواسطة 0014 © جرام من المنتج المرغوب بعد التركيز في جو مفرغ. تم جعل الطبقة
المائية قاعدية بواسطة محلول NaOH (777 مائي) وتشبيعها بواسطة NaCl (صلب)؛ تم el a)
استخلاص ثان بواسطة 20/6. تم تجفيف الأجزاء العضوية المدمجة باستخدام 118:50 وبعد
إزالة عامل التجفيف بوساطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التركيز في جو مفرخ؛ تم الحصول
٠ على (TAY loa VT) من المنتج المرغوب Je) هيئة زيت برتقالي). تم استخدام هذا في
الخطوة 11 بدون تنقية إضافية. ى خطوة ji للمخطط 1-2
تمت إذابة V1) جرام؛ 89,8 ملي (Usa من المشتق sud بروبانول (من الخطوة ) في Yoo)
| مل؛ حوالي 65 ملي مول) تراي إيثيل أمين وتمت إضافة 4,Y) بعدها تمت ! ضافة DCM (Je بيوتيل أوكسي كربونيل). تم تقليب الخليط -+ = Boc) 0000 ملي مول) +5 cela VE) ٠
الناتج طوال الليل بعدها تم تركيزه في جو مفرغ وإذابة المتبقي مرة ثانية في BtOAC تم غسل
الجزء العضوي بواسطة محلول NaHCO; مائي مشبع وماء ومحلول (ale بعدها تم تجفيفه
باستخدام ,218:80. بعد إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التركيز في
جو مفرغ» تم عزل TY) جرام؛ (Thee زيت بني يحتوي على sud بروبانول محمي Vo بواسطة N-BOC
الخطوة ززز للمخطط D-2
تمت إذابة YY) جرام؛ ١77 ملي ملو) تراي فينيل فوسفين في DMF (Je Tov) بعدها تمت
إضافة )14 جرام؛ 7880 ملي مول) إيميدازول؛ تم توصيل الخليط الناتج إلى درجة صفر م.
تمت إضافة محلول من )70,0 جرام؛ ٠460 ملي (Use يود في DCM (de Yoo) (داي كلورو © _ ميثان) قطرة قطرة إلى خليط التفاعل؛ بعد تم استمرار التقليب لمدة ٠١ دقائق. بعد lly تمت
vy - - إضافة A) جرام؛ YO ملي مول) أمينو بروبانول محمي بواسطة N-Boc (من الخطوة (ii مذاب في )00 DCM (Je وتم استمرار التقليب في درجة Dia م لمدة ٠١ دقيقة. عندئذ تمت إتاحة وصول خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ١7 ساعة. تم ترشيح خليط (Jeli) وغسل الراشح بواسطة محلول ملحي وتركيزه في جو مفرغ. تم ترشيح المتبقي فوق عمود © قصير من SiO; (مادة التصفية: هبتان/ EtOAc =( وتركيز ناتج التصفية في جو مفرغ؛ مما ينتج 5,١( جرام 7( من اليوديد المناظر على هيئة زيت أصفر فاتح. تم استخدام هذا اليوديد في تحضير المركب DI (راجع المخطط 0-1). يمكن تحضير اليوديد المناظر المطلوب لتحضير المركبات D2 و03 و14 5 D5 طبقاً للظروف المشروحة في تخليق اليوديد المستخدم في تحضير 01 (المخطط 0-2). بالنسبة للمركبات D4 ٠ و]؛ فإن خطوات الحماية - إزالة الحماية تكون غير ضرورية بسبب مجموعة الميثيل Basa sell على ذرة النيتروجين. مثال رقم “: صياغة المركب Al للإعطاء عن طريق الفم (P.O) تمت إضافة الكمية المرغوبة ٠,5( - © مجم) من المركب Al الصلب في أنبوبة زجاجية؛ وبعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بواسطة التدويم ١ _لمدة دقيقتين. بعد إضافة (Jo ١( من محلول ميثيلين سيليولوز 7١ في ماء و77 (حجم/حجم) من ¢(Lutrol F68) Polaxamer 188 تم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ٠١ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى ١ بواسطة قطرات قليلة من NaOH مائي )0+ عياري). تم أيضاً تعليق الجسيمات المتبقية في المعدن بواسطة استخدام حمام موجات فوق صوتية. للإعطاء في التجويف البريتوني (..0: إلى الكمية المرغوبة )4,0 - V0 مجم) من المركب Al ٠ الصلب في أنبوبة زجاجية؛ وبعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بواسطة التدويم لمدة دقيقتين. بعد إضافة (do ١( من محلول ميثيلين سيليولوز 7١ في ماء و75 مانيتول في
ام - ماء؛ فتم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ٠١ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني في النهاية إلى . مثال رقم ؛: نتائج الاختبار الدوائي ٠ الا م ا .| هلا - Gna] gms شط د التركيز | ADT | Clor | D3T | ADT | L-dep | ADT | L-dep دن ا لان I لكان اتن سح نس كن كن لكان تكن لكان الا لح أن من كن لكان لكان لكان ا سح انم اك لكان SS كن ا ]أن ET كن EY لكان لكان ا نمدا fre ل ل ل Co ان عدا دن كته كن IEEE EE لك لكان لسن ا ل NTE ON A RT انان اا اننا د EY EEE EY EE I لحن لا لكان لكان EEE SE ٠ احم كن لكان لكان ال ل ل اح آي الك لكان I ال لكا اا
و" - تأثيرات دبرينيل (L-dep) وانيثول داي ثيول ثيون (ADT) على Blas أوكسيديز أمين أحادي جم ' MAO) (عمود ؟ (V5 ول HY 5 ADTs L-dep -1ء =Y داي ثيول -*- ثيون (D3T) على نشاط أوكسيديز أمين أحادي -3 (MAO-B) (الأعمدة ؛ 05 و١)؛ ول كلورجلين (Clor) ADT; على نشاط أوكسيديز أمين أحادي - (MAO-A) (الأعمدة (As ١ في الخلاصات ٠ الخلوية المتحصل عليها من مزارع WIA الدبق العصبي النجمي المخطط لجرذ وليدي. تم تحديد نشاط MAO وتأثيرات العقاقير عليه كما هو مفضل من قبل. تم التعبير عن البيانات على هيئة نسب مئوية للمقارنات المناظرة وتم عمل المتوسطات لاثنين حتى خمسة تجارب مستقلة مجراة ثلاث مرات. تم تحديد النشاط الكلي ل MAO في وجود مذيب فقط )¥ ,+7 (DMSO ونشاط MAO-B في وجود ٠١1 ميكرومولار من مثبط MAO-A ٠ انتقائي كلورجيلين» ونشاط MAO-A في وجود ١ ميكرومولار MAO-B bie انتقائي دبرينيل. من المعروف أن خلايا الدبق العصبي النجمي تعبر أساساً عن Thorpe et al., J. ) MAO-B (Histochem.
Cytochem, 35, 23-32, 1987 باستخدام مادة أساس تيرامين غير انتقائية ومثبط MAO-B دبرينيل )1991 ,153-162 ,41 (Youdim and Finberg, Biochem.
Pharmacol, وجد أنه حتى IAs من نشاط MAO يكون MAO-B وتم تثبيط المتبقي من نشاط MAO (حوالي (Yr ١ في وجود تركيز فعال كحد أقصى من دبرينيل بالكامل بواسطة إضافة مثبط MAO-A الانتقائي كلورجيلين. ثبط دبرينيل نشاط ١ Gall MAO لعصبي النجمي بطريقة معتمدة على التركيز مع و10 ظاهرية ١04 ميكرومولار تقريباً. بالمثل ثبط ADT بصورة معتمدة على التركيز نشاط MAO الكلي مع ICs ظاهرية ١,5 ميكرومولار؛ والوصول إلى أقصى تأثير (7780 تثبيط (Lyi عند تركيز To ميكرومولار. بعد إيقاف انتقائي وكامل لنشاط MAO-A Yo بواسطة كلورجيلين؛ تمت ملاحظة علاقات تأثير تركيز متطابقة لكل من دبرينيل ADT
داوم بالمقارنة مع تلك الموجودة لتثبيط نشاط MAO الكلي. تمت هذه cag lll أي في وجود كلورجيلين؛ تمت ملاحظة إيقاف معتمد على التركيز لنشاط MAO-B ل D3T مع ICsp ظاهرية ٠١ ميكرومولار تقريبا والتركيز المؤثر بصورة قصوى من 00 ميكرومولار. عند إيقاف انتقائي وكامل لنشاط MAO-B بواسطة دبرينيل؛ لم يتم اكتشاف تأثير هام إحصائياً ل ADT ٠ على نشاط MAO-A النشاط التثبيطي ل MAO-B للمركبات D6 - Al المقاس عند cul) CEREP فرنسا)؛ طبقاً للطريقة المشروحة بواسطة 1979 ,128 ,192 JL.
Salach, Arch.
Biochem.
Biophys., << تثبيط 104/405 عند "٠١ فولار LT ا
Claims (1)
- ا عناصر_ الحماية YY) استخدام مركب من الصيغة (1) 1 5قY0 حيث:¢ - تكون Ry وي متماثلة أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو8 ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسي؛ أو ألكيلi! أوكسي» أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسي؛ أو أمينو؛ أو0 ألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛ أو أريل od ثيو؛ أو ألكيل ثيوء أوA أريل ثيو؛ أو سيانوء أو نيتروء أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو داي| Jesu gs ٠ قد تشكل Ros Ry سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما إليها حلقة١ عطرية أو غير عطرية تحتوي على صفر أو ١ أو Y ذرة غير متجانسة wooo مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو كبريت؛ مثل حلقات JostVY ثيوفين؛ أو بيرول؛ أو أوكسازول؛ أو ثيازول؛ أو إيميدازول؛ أو بيرازول؛3" أو أيزوكسازول؛ أو أيزوثيازول» أو ٠ 7 *- أوكسادايازول؛ أو ٠ء 7Yo *- ترايازولء أو a ؛- ثيا دايازول؛ أو بيريدين» أو بيريدازين» أو5 بيريميدين؛ أو بيرازين؛افا قد تحمل Ry وي نفسها مجموعات استبدال إضافية مختارة من هيدروجين؛YA أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو edad أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛4 أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسيء أو أمينو ألكيل أوكسي؛ أو مورفولين -٠ ؛- يل - ألكوكسي؛ أو ببريدين -١- يل - ألكيل RPV ألكنيلالس 71 أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسيء أو أمينوء أو ألكيل esd أو داي vY ألكيل أمينو» أو أريل أمينوء أو ثيوء أو ألكيل ثيو؛ أو أريل ثيوء أو سيانو؛ أو YY أوكسو؛ أو نيترو؛ أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو داي ألكيل أميدو؛ Ye ومركبات صنوية وأيزمرات فراغية وأكاسيد نيتروجينية منهاء وأيضاً أملاح Yo وهيدرات وذوابات مقبولة صيدلانياً من المركبات المذكورة من الصيغة )1( 71 ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ لتحضير إل تركيبة صيدلانية لعلاج أو تخفيف أو منع اضطرابات المزاج؛ واضطرابات YA ثنائية القطب of واضطرابات ثنائية القطب IT واضطرابات اكتئاب أحادية 1 القطب؛ والاكتئاب البسيط» واضطراب مؤثر موسمي؛ والاكتئاب بعد ve الولادة؛ والإعياء العقلي؛ والاكتئاب الرئيسي» واضطرابات القلق؛ vy واضطراب الرعب؛ والرهبة الاجتماعية؛» واضطراب وسواسي قهري؛ لل واضطراب الإجهاد بعد الإصابة واضطراب القلق العام واضطرابات vy متعلقة olay واضطرابات استخدام cold) واضطرابات محدثة بواسطة salall ve وانسحاب المادة؛ وضعف ell واضطرابات سلوك ممزق؛ Yo واضطراب فرط نشاط ضعف الانتباه؛ والنعاس» واضطرابات التحكم في and 4 والذهان المرضيء واضطرابات الأكل والقهم العصبي؛ والنهم ب العصبي؛ واضطراب الألم؛ ومتلازمة الألم المزمن؛ والعجز الجنسي؛ YA وانسداد المسالك Agel والربوء واضطرابات الحراك المعدي المعوي؛ v4 والبواسير؛ وتقلص العضلات الملساء والعاصرة في القناة المعدية المعوية 2 والخلل في وظيفة المثانة.vy —_ — SY) استخدام طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ يتميز بأن تكون المركبات المذكورة بالصيغة )1( هي 0— (م- ميثوكسي فينيل)- HY )« ؟- داي ثيول- ؟- Y ثيون أو 119- ١ 7- داي ثيول- 7- ثيون أو ؛- ميثيل- —Y) —o ¢ بيرازينيل)- ١٠ HY ؟- gla ثيول- VY ثيون. -١4 ١ استخدام طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ يتميز بأن المركب المذكور بالصيغة )1( \ هو ©- (م- ميثوكسي فينيل)- 117- —Y ٠ داي ثيول- = ثيون -١5 ١ مركب من الصيغة العامة )1( هوي 0 ب مطحي Y 8 1 حيث: Ry 3 عبارة عن فينيل به استبدال اختياري Rpg تمثل 0112-5- (4- ميثيل - ° فينيل) أو واحدة من المجموعة الفرعية التالية: CH, S-(-CH,") EH N-CH,-C=CH —N N— aryl 1 \ سدم 2 | 2/n Rs (i) 0 jag LC 7 5 -S 2A 0 A حيث يكون ل « القيمة ١ أو * أو ؛ أو * وتكون Ry عبارة عن 1 هيدروجين أو (Cra) ألكيل» أوvg - - Ry - Ve عبارة عن ؛- هيدروكسي فينيل وتكون Ry عبارة عن هيدروجين؛ أو ١١ - ,8 عبارة عن فينيل به استبدال و80 تمثل (SH أو المجموعة الفرعية: SSS 5١ حال07 ' VY - .18 عبارة عن هيدروجين وي تمثل CH = CH- -؛- (داي إيثيل أمينو Ve فينيل)؛ أو -١( —CH = CH- كينوليل)؛ أو المجموعة الفرعية: ِ او مل\R,0 ١ حيث يكون ل « نفس المعنى كما هو معطى من «dd وتمثل Rss Ry : VY بصورة مستقلة (Cr) ألكيل أو تشكل سوياً مع ذرة النيتروجين التي يتم YA توصيلهما إليها حلقة مشبعة من © أو + ذرات؛ تحتوي بصورة اختيارية 14 على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من 7 أو ©0» أو JS AE - .8 عبارة عن (Cra) ألكيل وتكون Ry عبارة عن -١ (7؛ =F داي هيدرو 1 = ؛- بنزو ديوكسين =o يل) ببرازين edit أو Ry - YY عبارة عن سيانو وتكون Ry عبارة عن المجموعة الفرعية -©(0)-1111- NH- 1 فينيل؛ والتي تكون فيها المجموعة الفرعية مجموعة فينيل بها استبدال Y¢ اختياري؛ أو Ry - Yo عبارة عن و50011- ويع تمثل أمينو؛ أ ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ Lads بل أملاح وهيدرات وذوابات مقبولة صيدلانياً للمركبات المذكورة من الصيغة YA )1( ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية.Ag o — _ ١ “١١-_المركب طبقاً لعنصر الحماية )£( له الصيغة العامة (1): 6 دق )1 NS R, SN Y ب م حيث: BGR - ¢ ؛- هكسيل أوكسي فينيل Roy تمثل هيدروجين؛ oO 5 0 BGR, - ° هيدروجين Ry تمثل مأ ْ «Ha 9 ِِ 0" i! - ,6 تمثل هيدروجين و12 Ji ربت ‘ 7 أ ٠ 7/ - يل قل فيل ريل قل OOF ل (Oe - «oa 0 0 9 JGR; - 4- ميثيل فينيل Ros تمتل ب ¢ Ry - ٠١ تمثل ¢— ميثيل فينيل وي تمثل ؛- فينيل ببرازينيل؛ 0 - ,8 تمثل هيدروجين وي تمثل (؛- داي إيثيل أمينو فينيل) CH- - 011-؛ ل - .18 تمثل هيدروجين وي تمثل (7- كينولينيل) CH- = 0131-؛ ب - Ry تمثل فينيل و82 تمثل بروبينيل -7- 5)011:(:011)013:(1117- VE - :8 تمثل فينيل و82 تمثل بروبينيل -7- -S(CH;);CH(CH5)NH Ry - ve تمثل فينيل 5 Ry تمثل بروبينيل -7- -S(CHy)sCH(CH;)NH Ry — 1 تمثل فينيل وي تمثل بروبينيل -7- -S(CHy),CH(CH3)N(CH;) ¢ WW - :8 تمثل فينيل و82 تمثل بروبينيل -7- -S(CHR);CH(CH3)N(CH3) ¢ 0° - .8 تمثل فينيل وي تمثل =f) ميثيل فينيل) “S-CHy- 7 - ا SIV) تركيبة صيدلانية تشتمل؛ بالإضافة إلى مادة حاملة مقبولة صيدلانياً و/أو Y مادة مساعدة واحدة على الأقل مقبولة Liana على كمية فعالة دوائياً من 1 مركب واحد على الأقل طبقاً لعنصر الحماية (؛)؛ أو ملحه؛ كمكون فعال. SIA) طريقة لتحضير تركيبات صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (1)؛ تتميز بأنه يتم ل إعداد مركب طبقاً لعنصر الحماية )£( في صورة مناسبة للإعطاء.١ ١ ١٠-_مركب طبقاً لعنصر الحماية o£) أو ملحه؛ للاستخدام كدواء.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05101405 | 2005-02-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA06270023A true SA06270023A (ar) | 2005-12-03 |
| SA06270023B1 SA06270023B1 (ar) | 2010-10-12 |
Family
ID=34938805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270023A SA06270023B1 (ar) | 2005-02-24 | 2006-02-21 | أنيثول داي ثيول إيثون ومركبات داي ثيول إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1858875A2 (ar) |
| JP (1) | JP2008531519A (ar) |
| KR (1) | KR20070117607A (ar) |
| CN (1) | CN101107240B (ar) |
| AR (1) | AR055862A1 (ar) |
| AU (1) | AU2006218012A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0609043A2 (ar) |
| CA (1) | CA2594165A1 (ar) |
| MX (1) | MX2007010380A (ar) |
| RU (1) | RU2402543C2 (ar) |
| SA (1) | SA06270023B1 (ar) |
| TW (1) | TW200640898A (ar) |
| UA (1) | UA94579C2 (ar) |
| WO (1) | WO2006089861A2 (ar) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0704718D0 (en) * | 2007-03-12 | 2007-04-18 | Prendergast Patrick T | Compounds and methods for preventing and treating mucositis |
| CN102807557B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-02-04 | 苏州大学 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
| KR101438415B1 (ko) * | 2013-07-25 | 2014-09-17 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 기억력 손상의 예방 또는 개선을 위한 조구등 추출물 |
| CN104788440B (zh) * | 2015-04-03 | 2017-12-26 | 苏州大学 | 烟酸衍生物及其应用 |
| FR3063640B1 (fr) * | 2017-03-07 | 2020-10-09 | Elodie Petitjean | Traitement de la fibrose pulmonaire a l'aide d'un inhibiteur selectif de la production d'especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale |
| CA3055122A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-09-13 | OP2 Drugs | Desmethylanethole trithione derivatives for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production |
| WO2020058767A1 (en) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | St Ip Holding Ag | Rotomeric isomers of 4-alkyl-5-heteroaryl-3h-1,2- dithiole-3-thiones |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1442450A (fr) * | 1964-05-05 | 1966-06-17 | Monsanto Chemicals | Nouveaux composés hétérocycliques contenant du soufre |
| JPH089611B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
| AU5474198A (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| AU6462500A (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Patrick T. Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
-
2006
- 2006-02-16 TW TW095105223A patent/TW200640898A/zh unknown
- 2006-02-17 JP JP2007556592A patent/JP2008531519A/ja not_active Withdrawn
- 2006-02-17 MX MX2007010380A patent/MX2007010380A/es unknown
- 2006-02-17 KR KR1020077021935A patent/KR20070117607A/ko not_active Ceased
- 2006-02-17 EP EP06708351A patent/EP1858875A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-17 BR BRPI0609043-5A patent/BRPI0609043A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-17 UA UAA200710593A patent/UA94579C2/ru unknown
- 2006-02-17 AU AU2006218012A patent/AU2006218012A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-17 WO PCT/EP2006/060060 patent/WO2006089861A2/en not_active Ceased
- 2006-02-17 CN CN2006800030655A patent/CN101107240B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-17 RU RU2007135184/04A patent/RU2402543C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-17 CA CA002594165A patent/CA2594165A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-21 SA SA06270023A patent/SA06270023B1/ar unknown
- 2006-02-21 AR ARP060100616A patent/AR055862A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101107240A (zh) | 2008-01-16 |
| MX2007010380A (es) | 2007-09-25 |
| BRPI0609043A2 (pt) | 2010-11-16 |
| AU2006218012A1 (en) | 2006-08-31 |
| RU2007135184A (ru) | 2009-03-27 |
| AR055862A1 (es) | 2007-09-12 |
| UA94579C2 (ru) | 2011-05-25 |
| JP2008531519A (ja) | 2008-08-14 |
| WO2006089861A3 (en) | 2006-10-26 |
| CN101107240B (zh) | 2011-02-09 |
| CA2594165A1 (en) | 2006-08-31 |
| KR20070117607A (ko) | 2007-12-12 |
| EP1858875A2 (en) | 2007-11-28 |
| RU2402543C2 (ru) | 2010-10-27 |
| SA06270023B1 (ar) | 2010-10-12 |
| TW200640898A (en) | 2006-12-01 |
| WO2006089861A2 (en) | 2006-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2974266C (en) | Autotaxin inhibitory compounds | |
| CN103189337A (zh) | 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
| JP5150332B2 (ja) | ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２−アミノフェニル）アミド誘導体 | |
| MX2011005096A (es) | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. | |
| NZ535950A (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
| JP2010095550A (ja) | キノリン誘導体 | |
| CN103601670A (zh) | 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用 | |
| SA06270023A (ar) | أنيثول داي ثيوا إيثون ومركبات داي إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي | |
| US7271168B2 (en) | Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity | |
| PL210861B1 (pl) | Pochodna beta-karboliny,kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną beta-karboliny oraz zastosowanie pochodnej beta-karboliny | |
| AU2010340745B2 (en) | Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands | |
| CA2792918C (en) | Benzazepine compound | |
| CA2437215A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
| EP2346847B1 (en) | Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
| Zhu et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of highly potent and selective hMAO-B inhibitors featuring a tetrahydrobenzo [f][1, 4] oxazepine core | |
| ES2378139B1 (es) | Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. | |
| MX2011000494A (es) | Derivados de indolilo e indazolilo substituidos y usos de los mismos. | |
| US20060194971A1 (en) | Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neruotransmission | |
| JP4575167B2 (ja) | 置換ベンゾジオキセピン | |
| HK1113929A (en) | Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission | |
| JP2008530051A (ja) | 一般的には細胞毒性にそして特にアポトーシスに関連する有害症状の予防および処置のための、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼおよびｎａｄｐｈキノンオキシド−レダクターゼの誘発剤である［１，２，４］−ジチアゾリ（ジ）ン誘導体 | |
| KR20110028262A (ko) | 우레아 구조를 갖는 신규 티오펜디아민 유도체 | |
| MXPA04011396A (es) | Compuestos de imidazol, novedosos, metodo para preparar los mismos y uso de los mismos como medicinas. | |
| ITBO20070618A1 (it) | Composti organici utili per il trattamento di malattie neurodegenerative, loro utilizzazioni e metodo per la loro preparazione |