SA06270246B1 - منغمات مستقبل سيانو بيرول– سلفوناميد بروجيسترون واستخدامها - Google Patents

منغمات مستقبل سيانو بيرول– سلفوناميد بروجيسترون واستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA06270246B1
SA06270246B1 SA06270246A SA06270246A SA06270246B1 SA 06270246 B1 SA06270246 B1 SA 06270246B1 SA 06270246 A SA06270246 A SA 06270246A SA 06270246 A SA06270246 A SA 06270246A SA 06270246 B1 SA06270246 B1 SA 06270246B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cyano
pyrrol
methyl
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SA06270246A
Other languages
English (en)
Inventor
كاسي كاميرون مككوماس
ادوارد جورج ميلينسكي
اندرو فينسوم
Original Assignee
ويث
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ويث filed Critical ويث
Publication of SA06270246B1 publication Critical patent/SA06270246B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

الملخص يقدم منغمات مستقبل progesterone بالصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلياً منه،حيث يكون R1، R2، R3، R4، R5، R6، وR7 هم كما تحدد هنا، وتكون مفيدة لمنع الحمل والعلاج الإحلالى الهرموني. وقد قدمت أيضاً منتجات تحتوى على تلك المركبات.

Description

Y
‏منغمات مستقبل سيانو بيرول- سلفوناميد بروجيسترون واستخدامها‎
Cyanopyrrole-sulfonamide progesterone receptor modulators and uses thereof ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ «(PR) (progesterone receptor) progesterone ‏وصفت ناهضات ومضادات مستقبل‎ aal ‏للاستخدام في منع الحمل ومجموعة من دواعي الاستخدام‎ (PR ‏والتي تسمى أيضاً بمنغمات‎ ‏الأخرى.‎ ‏جديدة والتي تكون مفيدة كموائع حمل.‎ PR ‏وما نحتاج إليه هو منغمات‎ ° ‏الوصف العام للاختراع‎
PR ‏فى أحد الأوجه يقدم الاختراع منغمات‎ ‏وفى وجه أخرء؛ فقد قدمت استخدامات للمركبات الموصوفة هنا لمنع الحمل» والعلاج‎ ‏الإحلالي الهرموني؛ بما في ذلك انقطاع الطمث » وضبط تناغم الدورة الشهرية في قطعان‎ ‏الماشية؛ وعلاج و/أو منع الأمراض الورمية الحميدة والخبيثة؛ والأورام الليفية العضلية الرحمية؛‎ ٠ ‏والبطان الرحمي؛ وتضخم البروستاتا الحميد؛ والكرسينومات؛ والأدينوكر..ينومات لبطانة‎ ‏الرحمية؛ والمبيض» والثدي. والقولون» والبروستاتاء والغدة النخامية» وأورام الأغشية السحائية؛‎ ‏وأورام أخرى معتمدة على الهرومونات؛ وعسر الطمث,؛ والنزيف الرحمي نتيجة للاختلال‎ ‏الوظيفي» والأعراض المتعلقة بالدورة؛ وأعراض متلازمة ما قبل الطمث. والعلة الاكتثابية قبل‎ ‏اللدورة.‎ ٠
PR ‏وفى وجه أخرء فقد قدمت تركيبات صيدلية تشمل منغم‎ ‏أو‎ progestin ‏في تركيبة مع‎ PR ‏وفى وجه أخر ؛» قدمت تركيبات صيدلية تحتوى على منغم‎ estrogen ‏وقد وصفت أوجه ومميزات أخرى للاختراع الحالي علاوة على ذلك كالآتي للنماذج‎ ‏المفضلة له.‎ ٠ ‏لاختراع مركبات مفيدة لمنع الحمل؛ والعلاج الأحلالي الهرموني» وضبط تناغم الدورة‎ ١ ‏يقدم‎ ‏الرحمي نتيجة للاختلال الوظيفي؛ بما في ذلك‎ call ‏الشهرية؛ تعالج وعسر الطمث؛ء وتعالج‎ ‏أ‎ v ‏انقطاع الطمث؛ وتعالج الأعراض المتعلقة بالدورة؛ أو تعالج أعراض متلازمة ما قبل الطمث؛‎ ‏والعلة الاكتثابية قبل الدورة.‎ :] ‏هنا بأن له تركيب الصيغة‎ 238) progesterone ‏ويتميز منغم مستقبل‎
H H
BY a 7 ‏ب‎ N° 1
Re ‏و‎ ‎[ ‏حيث:‎ © ‏من بين:‎ Ry ‏ينتقى‎ ‎«H ‎«CN ‎«SO;,-aryl «SO,-substituted Ci-Ce alkyl «S0,-C3-Cs cycloalkyl «S0,-C;-Cs alkyl «S0,-C3-Cs alkenyl «SO,-heterocycle «SO,-heteroaryl «SO,-substituted aryl 0 ٠ ‏و0-ن0-مر0ق‎ substituted alkynyl ¢SO,-C3-Ce substituted alkenyl ¢SO,-C3-Cs alkynyl «C(O)-substituted C;-Cs alkyl «C(0)-C3-Cg cycloalkyl «C(0)-Ci-Cs alkyl «C(O)-heterocycle «C(O)-heteroaryl «C(O)-substituted aryl «C(O)-aryl «C(O)-substituted C3-Cs alkenyl «C(0)-C3-C¢ alkynyl «C(0)-C3-C¢ alkenyl «C(O)-substituted C3-Cg alkynyl \o «C(0)O-substituted Ci-Cs alkyl «C(0)0-C3-Cs cycloalkyl «C(0)O-C;-Cs alkyl «C(0)O-heterocycle «C(0)O-heteroaryl «C(0)O-substituted aryl «C(0)O-aryl «C(0)O-substituted C3-Cs alkenyl «C(0)O-C3-Co alkynyl «C(0)O-C3-Cs alkenyl «C(0)O-substituted C3-Cs alkynyl «C(O)N-di-C3-Cs cycloalkyl «C(O)NH-C3-Cs cycloalkyl «C(O)NH-C-C¢ alkyl Xe. «C(O)N-di-substituted C1-Cs alkyl «C(O)N-di-C;-Cs alkyl «C(O)N-di-aryl «C(O)NH-aryl «C(O)NH-substituted Ci-Ce alkyl «C(O)NH-heteroaryl «C(O)N-di-substituted aryl «C(O)NH-substituted aryl
YovY.
¢ ‎«C(O)N-diheterocycle «C(O)N-diheteroaryl «C(O)NH-heterocycle‏ ‎«C(O)NH-substituted C3-Cs alkenyl «C(0)NH-C;-Cs alkynyl «C(O)NH-C3-Cg alkenyl‏ ‎¢C(O)NH-substituted C3-Cs alkynyl 5‏ أو ‎Ry‏ هو مجموعة رابطة للتركيب الثاني من الصيغة 1 لتشكيل ‎dimer‏ من الصيغة ]» تنتقى © المجموعة الرابطة المذكورة من ‎C(O)‏ أو -و(8)0؛ ينتقى ‎Ro‏ من بين ‎cycloalkyl «substituted Ci-Ce alkyl «C;-C¢ alkyl {H‏ ىا ‎٠ SO;-alkyl‏ وأكللة ‎¢SO,-substituted‏ ‏بشرط أن يحتوي واحد على الأقل من ‎Ry‏ أو ‎Ry‏ على مجموعة لها -,80 مرتبط مع ‎SN‏ ‎Ry‏ هو مجموعة رابطة ‎¢S(O)y-‏ أو ‎ve‏ يرتبط ‎Ro 5 Ry‏ لتشكيل ‎(-C(Re)a(Ro))e-SO2-(C(Re)a(Ro)e)r-‏ ‎JS «lad Roy Rg‏ على حدة؛ 11 ‎<halogen‏ أو ‎¢C-Cg alkyl‏ 8 و0 هماء كل على حدة؛ صفر إلى ‎oF‏ بشرط أن يكون م + ‎=b‏ ؟؛ ‎esd‏ هماء كل على ‎das‏ صفر إلى 7 بشرط أن يكون م + ‎OY - b‏ © و؟ هماء كل على حدة؛ صفر إلى © بشرط أن يكون واحد من © و أكبر من صفر؛ ‎Yo‏ ينتقى ‎Rs Ry Ry‏ وما كل على حذة من بين 1ل ‎alkyl «CN chalogen‏ يع ‎0O-C;- 0-0-2 alkyl «C3-Cg cycloalkyl ¢-(CHpXn)CHX «substituted C;-Cs alkyl‏ ‎«O-(CHXy).CHpXq «Cs substituted alkyl‏ لحف ‎cheterocycle heteroaryl‏ ‎¢substituted heterocycle s «substituted heteroaryl ٠ substituted aryl‏ ‎X‏ هو ‎¢thalogen‏ ‎Y.‏ و« هماء كل على حدة؛ صفر إلى ؛ بشرط أن يكون ‎=n +m‏ ؟؛ ‎p‏ و9 هماء كل على حدة؛ صفر إلى ‎oF‏ بشرط أن يكون م ‎oF = q+‏ 2 هو صفر إلى ١٠؛‏ ينتقى ‎Ry‏ من المجموعة المتكونة من آل ‎alkyl‏ عضر ‎«C(0)0-C,-C¢ alkyl‏ ‎«C3-C¢ cycloalkyl «substituted C1-C¢ alkyl «C-C¢ alkynyl «C5-Cs alkenyl‏ ‎.substituted C3-Cg cycloalkyl ~~ ¥°‏ في أحد النماذج؛ المركب له تركيب الصيغة ‎oJ‏ حيث: ‎Yov.‏
‏وذ-ين-روق‎ cycloalkyl ‏م-ا-وي‎ (substituted or unsubstituted) alkyl <H ‏دخآ هو‎ ‘CN ‏أو‎ SO,-heteroaryl «SO, (substituted or unsubstituted) aryl ¢C1-Cg (substituted or unsubstituted) alkyl ‏أو‎ H ‏يكز هو‎
C,-Cs (substituted or chalogen ‏وما كل على حدة من آل‎ Rs (Ry ‏ينتقى يق‎ 0-0-0 (substituted or unsubstituted) ‏و‎ «C3-Cg cycloalkyl unsubstituted) alkyl © ‏و‎ talkyl .C1-Coalkyl sl H ‏حر‎ Ry ‏في نموذج آخرء المركب له تركيب الصيغة ]؛ حيث:‎ {CN sl ‏ين-80-0‎ alkyl ‏ب هو 1ل‎ ‏هو ]1؛‎ Ry ٠١ ‏بع‎ (substituted or chalogen ‏ومع كل على حدة من 1ل‎ Rs (Ry (Ry ‏ينتقى‎ ‏و‎ $0-C1-Cg (substituted or unsubstituted) alkyl 5 «unsubstituted) alkyl .C;-Cs alkyl ‏هو 11 أى‎ Ry ‏حيث:‎ oI ‏المركب له تركيب الصيغة‎ OAT ‏في نموذج‎ ¢S0,-C;-C4 alkyl ‏هو‎ Ry Vo ‘tH ‏هو‎ Ry ‏و‎ ¢H ‏هو‎ Rey Rs «Rg «Ry .C1-Ce alkyl ‏هو‎ Ry ‏هو‎ Ry ‏حيث يكون ,8 أو‎ of ‏هكذاء في أحد النماذج؛ تعطى مركبات الصيغة‎ .SO,-(substituted or unsubstituted) ‏ين-حرن‎ alkyl ٠١ ‏في نموذج إضافي؛ تعطى المركبات:‎
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]propane-1 -sulfonamide; N-[4-(5- cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]-N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide ;
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]butane-1-sulfonamide; N-[4-(5- cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] -2.2 2-trifluoroethanesulfonamide; N-[4-(5- Yo cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] -4-isopropylbenzenesulfonamide; N-[4-(5- cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyljbenzenesulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-
Yov.
methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]-4 -methylbenzenesulfonamide;N-[4- (5-cyano-1- methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] propane-2-sulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1H- pyrrol-2-yhphenyl] ethanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2- yl)phenyl]methanesulfonamide : N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2- fluorophenyl] methanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2- ° fluorophenyl]ethanesulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- fluorophenyl]ethanesulfonamide;N- [4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- fluorophenyl]propane-1 -sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- fluorophenyl]butane-1 _sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- fluorophenyl]propane-2-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2,5- ٠١ difluorophenyl]-methane-sulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)- 2,5-difluorophenyl]ethane-sulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)- 2,5-difluorophenyl]propane-1- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2- y1)-2,5-difluorophenyljbutane-1- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrro 1-2- y1)-2,5 _difluorophenyl]propane-2-sulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol- Vo 2-y)-3-(trifluoromethyl)phenyl] methane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H- pyrrol-2-yl)-3 ~(trifluoromethyl)phenyl] ethane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1- methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3 ~(trifluoromethyl)phenyl]jpropane-1 -sulfonamide; N-[4-(5- cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-3 ~(trifluoromethyl)phenyl]butane-1 -sulfonamide;
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3 ~(trifluoromethyl)phenyljpropane-2- Ye sulfonamide; 5-[4-amino-3 -(trifluoromethoxy)phenyl]-1-methyl-1 H-pyrrole-2- carbonitrile; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2 -(trifluoromethoxy) phenyl]methane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano- 1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2- (trifluoromethoxy)phenyl] ethane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol- 2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]propane- 1-sulfonamide; N-(4-bromophenyl) Yo ethanesulfonamide; Tert-butyl 2-cyano-5-{4-{(ethylsulfonyl)amino] phenyl}-1H- pyrrole-1-carboxylate; N-[4-(5-cyano- 1H-pyrrol-2-yl)phenyl] ethanesulfonamide; N-
Yov.
ل ‎[4-(5-cyano-1 -ethyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl] ethanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-‏ ‎propyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl] ethanesulfonamide; N-[4-(1-butyl-5-cyano-1 H-pyrrol-‏ ‎2-yl)phenyl] ethanesulfonamide; N-[4-(1-allyl-5-cyano-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]‏ ‎cthanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-prop-2-yn-1 -yl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl)phenyl] ethanesulfonamide; N-{4-[5-cyano-1-(3 -phenylpropyl)-1 H-pyrrol-2- °‏ ‎yl]phenyl} ethanesulfonamide; N-[3-cyano-4-(5-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yD)phenyl]methanesulfonamide : N-[3-cyano-4-(5-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl)phenyl] ethanesulfonamide;N-[3-cyano-4-(5-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl)phenyl]propane-1 -sulfonamide; N-[2-cyano-4-(5-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎yl)phenyl]methanesulfonamide; 5 -(4-amino-2,6-difluorophenyl)-1 -methyl-1H- Ve‏ ‎pyrrole-2-carbonitrile; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-y1)-3,5-‏ ‎difluorophenyl] -methanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3,5-‏ ‎difluorophenyllethane-sulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3,5-‏ ‎difluorophenyl}propane-1 -sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-‏ ‎3,5-difluorophenyl]butane-1 -sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)- Vo‏ ‎3-fluorophenyl]methanesulfonamide,‏ ‏أو ملح؛ ‎dautomer‏ ناتج أيض؛ أو عقار أولي مقبول صيدليا من ذلك. يمكن أن تحتوي المركبات على واحد أو أكثر من ‎Shall‏ غير المتماثلة ويمكنها بذلك أن تعطي ‎isomers‏ بصرية 5 ‎diastereomers‏ مع التوضيح دون الرجوع للكيمياء الفراغية؛ يمكن ‎REAL‏ تتضمن المركبات ‎isomers‏ بصرية و ‎racemic stereoicomers tdiastereomers‏ ‎R stereoisomers s‏ و5 منحلة ونقية بصورة ‎tenantiomeric‏ خلطات أخرى من ‎R stereoisomers‏ وي وأملاح مقبولة دوائيا من ذلك. يشير المصطلح ‎"alkyl"‏ كما هو مستخدم هنا إلى ‎JS‏ مجموعات ‎hydrocarbon‏ أليفاتية مشبعة مستقيمة ومتفرعة السلسلة. في أحد النماذج؛ تكون مجموعة ‎alkyl‏ لها ‎١‏ إلى حوالي ‎A‏ ‎carbon hs 70‏ (بمعنى؛ ‎€Cy «Co «Cs «Cy «C3 «Ca «Cy‏ أو ‎(Ca‏ في نموذج آخرء؛ تكون ‎alkyl de sane‏ لها ‎١‏ إلى حوالي ‎T‏ ذرات ‎carbon‏ (بمعنى؛ ‎Cs «Cy (Cy «Cy «Cy‏ أو ‎(Cs‏ ‎YoV.‏
A
«Cy «Cy ‏(بمعنى»‎ carbon ‏إلى حوالي ¢ ذرات‎ ١ ‏لها‎ alkyl ‏في نموذج إضافي؛ تكون مجموعة‎ (Ca ‏أو‎ «Cs ‏أليفاتية‎ hydrocarbon ‏كما هو مستخدم هنا إلى مجموعات‎ "cycloalkyl" ‏يشير المصطلح‎ ‏ذرات‎ A ‏لها ؟ إلى حوالي‎ cycloalkyl ‏مشبعة؛ دائرية. في أحد النماذج؛ تكون مجموعة‎ ‏تكون مجموعة‎ «al ‏في نموذج‎ (Cs ‏أو‎ «Cy «Cg «Cs «Cy «Cy ‏(بمعنى؛‎ carbon © (Cs ‏أو‎ Cs «Cy «C3 ‏(بمعنى»‎ carbon ‏ذرات‎ ١ ‏لها إلى حوالي‎ cycloalkyl ‏مستقيمة‎ alkyl ‏كما هو مستخدم هنا إلى كل مجموعات‎ "alkenyl" ‏يشير المصطلح‎ ‏في أحد النماذج؛ تحتوي‎ -carbon-carbon ‏ومتفرعة السلسلة لها واحد أو أكثر من روابط ثنائية‎ ‏ب؛ أو‎ «Cy «Cs «Cy Cs ‏(بمعنى»‎ carbon ‏ذرات‎ A ‏على * إلى حوالي‎ alkenyl ‏مجموعة‎ ‎carbon-carbon ‏أو 7 من روابط ثنائية‎ ١ ‏لها‎ alkenyl ‏ع©). في نموذج آخر ¢ تكون مجموعات‎ ٠ ‏أو م©).‎ Cs «Cy «Cs ‏(بمعنى»‎ carbon ‏ذرات‎ ١ ‏و ؟ إلى حوالي‎ ‏مستقيمة‎ alkyl ‏كما هو مستخدم هنا إلى كل مجموعات‎ "alkynyl" ‏يشير المصطلح‎ ‏في أحد النماذج؛ تحتوي‎ -carbon-carbon ‏ومتفرعة السلسلة لها واحد أو أكثر من روابط ثلاثية‎ ‏أو‎ «Cy «Cg «Cs «Cy «C3 ‏(بمعنى؛‎ 0 ahd A ‏على ؟ إلى حوالي‎ alkynyl ‏مجموعة‎ ‎carbon- ‏أو ¥ من روابط ثلاثية‎ ١ ‏لها‎ alkynyl ‏في نموذج آخر ؛ تكون مجموعات‎ .)©: ٠ -(Cs ‏أو‎ «Cs «Cyq- «C3 ‏(بمعنىء‎ carbon ‏ذرات‎ + Ala ‏و ؟ إلى‎ carbon "substituted alkynyl" "substituted alkenyl" ‏؟"‎ 1 alkyl" ‏تشير المصطلحات‎ ‏على‎ «cycloalkyl 5 «alkynyl calkenyl calkyl ‏إلى مجموعات‎ "substituted cycloalkyl” «OH «CN chalogen ‏التوالي؛ لها واحد أو أكثر من بدائل متضمنة؛ بدون تحديدء‎ «alkyloxy ‏«ماصة‎ «alkoxy «aryl ‏مجموعات دائرية مغايرة؛‎ caryl camino ‏دولا‎ ٠٠ .arylthio ¢ camino «alkylcarboxy «alkylcarbonyl ‏أروماتي؛ مثلاء‎ «carbonic ‏كما هو مستخدم هنا إلى نظام دائري‎ "aryl" ‏يشير المصطلح‎ ‏الذي يمكن أن يتضمن حلقة فردية أو حلقات أروماتية‎ carbon ‏ذرة‎ VE ‏إلى‎ ١ ‏من حوالي‎ ‏جزء واحد على الأقل من الحلقات الملتحمة أو المرتبطة‎ Cus ‏متعددة ملتحمة أو مرتبطة معا‎ «phenyl ‏لكن لا تقتصر على؛‎ caryl ‏يشكل النظام ا لأروماتي المقترن. تتضمن مجموعات‎ Yo cindene «phenanthryl ctetrahydronaphthyl «anthryl «biphenyl «naphthyl .fluorenyl 5 <benzonaphthyl
Yov.
يشير المصطلح ‎"substituted aryl"‏ إلى مجموعة ‎aryl‏ التي تكون مستبدلة مع واحد أو أكثر من بدائل متضمنة ‎«alkenyl «cycloalkyl calkyl camino (NO, «OH «CN chalogen‏ ‎¢aryloxy alkoxy «alkynyl‏ تإلماوللف ‎calkylcarbonyl!‏ دوقولل ‎«alkylamino‏ ‎carylthio 5‏ فيها يمكن أن تستبدل المجموعات. بصورة مرغوبة؛ تستبدل مجموعات ‎ary]‏ ‏© المستبدلة مع ‎١‏ إلى حوالي ؛ بدائل. يمكن أن يستخدم المصطلح ‎"heterocycle"‏ أو "دائري مغاير ‎(heterocyclic)‏ كما هو مستخدم هنا بصورة متبادلة إلى حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو متعددة دائرية ذات © إلى 4 أعضاء مستقرة؛ مشبعة أو غير مشبعة جزئيا. تكون الحلقة الدائرية المغايرة متواجدة في ذرات ‎carbon‏ سلسلتها الرئيسية وواحدة أو أكثر من ذرات مغايرة متضمنة ذرات ‎cnitrogen‏ ‎oxygen ٠‏ وتتقاده. في أحد النماذج؛ تكون الحلقة الدائرية المغايرة لها ‎١‏ إلى حوالي 4 ذرات مغايرة في السلسلة الرئيسية من الحلقة. عندما تحتوي الحلقة الدائرية المغايرة على ذرات ‎nitrogen‏ أو ‎sulfur‏ في السلسلة الرئيسية من الحلقة؛ يمكن أن تتأكسد ذرات ‎nitrogen‏ أو ‎sulfur‏ يشير أيضا المصطلح ‎"heterocycle"‏ أو 'دائري مغاير ‎(heterocyclic)‏ إلى حلقات متعددة دائرية التي فيها تلتحم الحلقة الدائرية المغايرة مع حلقة 1 من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎YE Ve‏ ذرة صوطيه». يمكن أن ترتبط الحلقة الدائرية المغايرة مع حلقة ‎aryl‏ من خلال ذرةٍ مغايرة أو ذرة ‎carbon‏ بشرط أن يكون تركيب الحلقة الدائرية المغايرة الناتج مستقر كيميائيا. في أحد النماذج؛ فإن الحلقة الدائرية المغايرة تتضمن أنظمة متعددة دائرية لها ‎١‏ إلى © حلقات. إن تشكيلة من مجموعات دائرية مغايرة تكون معروفة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد؛ حلقات تحتوي على ‎oxygen‏ حلقات تحتوي على ‎cnitrogen‏ حلقات تحتري على عنقانى حلقات تحتوي على ذرة مغايرة مختلطة؛ حلقات تحتوي على ذرة مغايرة ملتحمة»؛ واتحادات منهم ‎٠‏ إن أمثلة على مجموعات دائرية مغايرة تتضمن؛ بدون تحديد؛ ‎tetrahydrofuranyl‏ ‎«thiamorpholinyl ~~ «morpholinyl «pyrrolidinyl ~~ «2-oxopiperidinyl «piperidinyl‏ ‎«dithiolyl «piperazinyl ¢dioxinyl «pyronyl ¢<pyranyl «thiamorpholinyl sulfoxide‏ ‎«benzopyranyl «oxathiazinyl ¢oxazinyl «oxathiazolyl «dioxazolyl <oxathiolyl‏ ؟ ‎benzoxazinyl‏ و ‎.xanthenyl‏ ‏يشير المصطلح ‎"heteroaryl"‏ كما هو مستخدم هنا إلى حلقة تحتوي على ذرة مغايرة أحادية دائرية أو متعددة دائرية ذات * إلى ‎VE‏ عضو مستقرة؛ أروماتية. تكون حلقة ‎Yov.‏
٠١
‎heteroaryl‏ متواجدة في ذرات 0 سلسلتها الرئيسية وواحدة أو ‎HAST‏ من ذرات مغايرة متضمنة ذرات ‎coxygen enitrogen‏ وسقلده. في أحد النماذج؛ تحتوي حلقة ‎heteroaryl‏ على ‎١‏ إلى حوالي £ ذرات مغايرة في السلسلة الرئيسية من الحلقة. عندما تحتوي حلقة ‎heteroaryl‏ ‏على ذرات ‎nitrogen‏ أو ‎sulfur‏ في السلسلة الرئيسية من الحلقة؛ يمكن أن تتأكسد ذرات ‎nitrogen ©‏ أو ‎sulfur‏ يشير أيضا المصطلح ‎"heteroaryl"‏ إلى حلقات متعددة دائرية التي فيها تلتحم حلقة ‎heteroaryl‏ مع حلقة اررنة. يمكن أن ترتبط حلقة ‎heteroaryl‏ مع حلقة ‎aryl‏ من خلال ذرة مغايرة أو ذرة ‎carbon‏ بشرط أن يكون تركيب الحلقة الدائرية المغايرة الناتج مستقر كيميائيا. في أحد النماذج؛ فإن حلقة ‎heteroaryl‏ تتضمن أنظمة متعددة دائرية لها ‎١‏ إلى ‎o‏
‏حلقات.
‏5 إن تشكيلة من مجموعات ‎heteroaryl‏ تكون معروفة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد؛ حلقات تحتوي على ‎coxygen‏ حلقات تحتوي على 0100860 حلقات تحتري على ‎sulfur‏ ‏حلقات تحتوي على ذرة مغايرة مختلطة؛ حلقات تحتوي على ذرة مغايرة ملتحمة؛ واتحادات منهم. إن أمثلة على مجموعات ‎heteroaryl‏ تتضمن؛ بدون تحديدء؛ حلقات ‎cpyrrolyl «furyl‏ ‎«pyrazinyl ¢pyrimidinyl «pyridazinyl «pyridyl «triazolyl «<imidazolyl «pyrazolyl‏
‎«thiazolyl «oxazolyl <oxathiolyl «dithiolyl ~ «thienyl cazepinyl dtriazinyl ٠ «benzofuranyl «diazepinyl «thiepinyl coxepinyl ¢oxatriazolyl «oxadiazolyl «isoindazolyl «pyranopyrrolyl «purindinyl ¢<benzazolyl ¢<indolyl «thionapthene «<benzodiazonyl | ¢isoquinolinyl ~~ « quinolinyl ~~ «benzoxazolyl ٠» indoxazinyl .purinyl s «carbazolyl ¢acridinyl «pyridopyridinyl <benzothienyl «napthylridinyl
‎Ye.‏ يشير المصطلح ‎"substituted heterocycle"‏ و ‎LS "substituted heteroaryl"‏ هو مستخدم
‏هنا إلى مجموعة ‎heterocycle‏ أو ‎heteroaryl‏ لها واحد أو أكثر من بدائل متضمنة ‎<halogen‏
‎caryloxy «alkoxy «alkynyl «alkenyl «cycloalkyl «alkyl «amino ‏ول‎ «OH «CN
‎dc sane ‏قد تكون‎ .arylthio s «alkylamino «alkylcarboxy «alkylcarbonyl calkyloxy ‏أو ؛ بدائل.‎ FY) ‏المستبدلة لها‎ heteroaryl ‏أو‎ heterocycle
‎Yo‏ يشير المصطلح ‎"arylthio"‏ كما هو مستخدم هنا إلى المجموعة (5)6(1؛ حيث تكون
‏نقطة الارتباط من خلال ذرة ‎sulfur‏ ويمكن أن تستبدل مجموعة ‎LS aryl‏ هو مذكور أعلاه.
‏يشير المصطلح ‎"alkoxy"‏ كما هو مستخدم هنا إلى المجموعة ‎«O(alkyl)‏ حيث تكون نقطة
‎Yov.
١١ ‏كما هو مذكور أعلاه. يشير‎ alkyl ‏ويمكن أن تستبدل مجموعة‎ oxygen ‏الارتباط من خلال ذرة‎ ‏كما هو مستخدم هنا إلى المجموعة (1ا:ة)0؛ حيث تكون نقطة الارتباط‎ "aryloxy" ‏المصطلح‎ ‏كما هو مذكور أعلاه.‎ aryl ‏ويمكن أن تستبدل مجموعة‎ oxygen ‏من خلال ذرة‎ (C(O)(alkyl) ‏كما هو مستخدم هنا إلى المجموعة‎ "alkylcarbonyl” ‏يشير المصطلح‎ ‏ويمكن أن تستبدل‎ carbonyl ‏حيث تكون نقطة الارتباط من خلال ذرة 2 من جزء‎ © ‏كما هو مذكور أعلاه.‎ alkyl ‏مجموعة‎ ‎«C(0)O(alkyl) ‏كما هو مستخدم هنا إلى المجموعة‎ "alkylcarboxy" ‏يشير المصطلح‎ ‏ويمكن أن تستبدل‎ carboxy ‏حيث تكون نقطة الارتباط من خلال ذرة 0 من جزء‎ ‏كما هو مذكور أعلاه.‎ alkyl ‏مجموعة‎ ‏الثانوية والثالثية‎ amines ‏كما هو مستخدم هنا إلى كل‎ "alkylamino" ‏يشير المصطلح‎ Ve ‏كما هو‎ alkyl ‏ويمكن أن تستبدل مجموعات‎ nitrogen ‏حيث تكون نقطة الارتباط من خلال ذرة‎ ‏متماثلة أو مختلفة.‎ alkyl ‏مذكور أعلاه. يمكن أن تكون مجموعات‎ .1 ‏أو‎ © Br «Cl ‏كما هو مستخدم هنا إلى مجموعات‎ "halogen ‏يشير المصطلح‎ ‏من التركيبات المتوافرة هنا المتميزة بالفعالية‎ tautomeric ‏تشتمل المركبات على أشكال‎ ‏يمكن أن تستخدم المركبات في شكل أملاح مشتقة من‎ (Gils) ‏الحيوية للتركيبات المرسومة.‎ ٠ ‏قواعد؛ فلزات قلوية وفلزات أرضية قلوية مقبولة صيدليا أو فسيولوجيا.‎ ‏قد تتشكل الأملاح المقبولة صيدليا من قواعد غير عضوية؛ بصورة مرغوبة أملاح فلز‎
Je ‏وقواعد عضوية؛‎ potassium ‏أو‎ lithium «sodium » JU) ‏قلوي؛ على سبيل‎ «trimethylammonium ‏و‎ «dimethylammonium «monomethylammonium «ammonium striethylammonium diethylammonium «monoethylammonium ٠ ‏وطبيعي)؛‎ iso) tripropylammonium. ‏و‎ dipropylammonium ¢monopropylammonium «cyclohexylammonium «benzyldimethylammonium «ethyl-dimethylammonium «morpholinium «piperidinium «dibenzylammonium «benzyl-ammonium «4-ethyrmorpholinium «1 -methylpiperidinium «piperazinium «pyrrolidinium ¢1-n-butyl piperidinium 1 ,4-dimethylpiperazinium «1 -isopropylpyrrolidinium 8 «monoethanolammonium «1-ethyl-2-methylpiperidinium «2-methylpiperidinium «ethyl diethanolammonium «triethanolammonium diethanolammonium
Yov.
VY
¢ tris(hydroxymethyl)methylammonium ¢ n-butylmonoethanolammonium ‏إلخ. إن أملاح قلوية وأملاح فلز أرضي قلوي مقبولة‎ «phenylmono-ethanolammonium calcium «potassium «sodium ‏فسيولوجيا يمكن أن تتضمن»؛ بدون تحديد؛ أملاح‎ .carbamates ‏و‎ «esters ‏في شكل‎ magnesium ‏يمكن أيضا أن تستخدم أشكال "عقار أولي (0:00:08" تقليدية أخرى التي؛ عندما توصل‎ ° ‏في هذا الشكل؛ تتحول إلى الجزء النشط في الجسم. يمكن أن تكون هذه المركبات الأخرى في‎ ‏وأشكال "عقار أولي" تقليدية أخرىء التي عند إعطاؤه في هذا‎ carbamates cesters ‏شكل‎ ‏الشكل؛ تتحول إلى الجزء النشط في الجسم. في أحد النماذج» تكون العقاقير الأولية هي‎ ‏انظرء مثلا:‎ .65
B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a ٠١
Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed.,
John Wiley & Sons (1996). ‏كما هو موصوف هناء فإن مركبات الصيغة 1 و/أو الأملاح. العقاقير الأولية أو‎ ‏منهاء توصل في أنظمة لمنع الحمل؛ وأغراض علاجية أو وقاثية؛ كما هو‎ 538 ‏موصوف هنا.‎ 654 ‏وهي‎ "(metabolites) ‏إن المركبات التي نوقشت هنا تشتمل أيضا على 'نواتج الأيض‎ ‏منتجات فريدة مشكلة بتجهيز المركبات بواسطة الخلية أو المريض. من المرغوب فيه أن‎ ‏تتشكل نواتج الأيض في الجسم.‎ ‏تحضر المركبات بسهولة بواسطة الماهر في الفن طبقا للبرامج التالية من مواد بادئة متاحة‎ ‏تجاريا أو مواد بادئة يمكن تحضيرها باستخدام إجراءات أدبية. إن هذه البرامج توضح تحضير‎ Ye ‏المركبات التمثيلية. يمكن أن تستخدم بسهولة أشكال متباينة على هذه الطرق؛ أو طرق معروفة‎ ‏في الفن» بواسطة الماهر في الفن الحاصل على المعلومات المتوافرة هنا.‎ ‏رد‎
VY
‏تب‎ etn "A A
AY XL Ay ‏م" هس‎ RS 1 NH, 7 1 2 3 ‏لس أل حم م م 2م‎ ١ ‏ال‎ ‎Res ‏وعم‎ Ri og 8 Ry Rr 0: Ry
Rs Rs Rs Ra 3 4 5 ‏المستبدل بصورة مناسبة إلى مركب 3 تحت‎ bromoaniline (1) ‏يتحول‎ ١ ‏طبقا للبرنامج‎ ‏أو مشتق «00. قد يكون‎ boronic acid ‏وشريك اقتران مناسب مثل‎ palladium ‏تأثير حفاز‎ ‏قد يتشكل شريك الاقتران في موقعه‎ sulfonate ‏أو‎ dodo «chloro ‏أيضا هو مشتق‎ aniline © boronic acid ‏أو قد يكون‎ trialkyl ‏وعتصوط‎ lithium diisopropylamide ‏و‎ pyrrole (7) ‏من‎ ‏المتشكل مسبقا كما هو موصوف في منشور طلب براءة اختراع الولايات المتحدة‎ )2( ‏هو‎ palladium ‏المندمج هنا كمرجع. يكون مصدر‎ (US-2005-0272702-A1 ‏لنفس المالك رقم‎
Jie ‏أو مصدر مناسب آخر‎ tetrakis(triphenylphosphine) palladium )0( sale :tributylphosphine ‏في وجود‎ palladium dibenzylidene acetone Ve (Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020). ‏توصف أنظمة حفاز بديلة في:‎
Hartwig, et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553. ‏أو‎ sodium carbonate ‏إن القاعدة تكون مطلوبة أيضا في التفاعل » والاختيار الطبيعي هو‎ .potassium phosphate ‏أو‎ «potassium fluoride «cesium fluoride ¢potassium carbonate ٠ «dioxane (DME) dimethoxyethane «(THF) tetrahydrofuran ‏المذيبات تتضمن‎ aad ‏إن‎ ‏بالاعتماد على تفاعلية شركاء الاقتران والعوامل الكاشفة؛ قد يجرى‎ toluene s ‏المصقطاء؛ ماء؛‎ ‏التفاعل حتى نقطة غليان المذيب أو بالطبع قد يسرع تحت إشعاع ميكروويف؛ عند الضرورة.‎ 3 ‏من المركبات‎ amide ‏يتضمن‎ Ry ‏حيث‎ od ‏يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات‎ acid chlorides ‏بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإلكترون متضمنة‎ ٠٠ dicyclohexyl-carbodiimide Jie ‏متحدة مع عامل كاشف تنشيط‎ carboxylic acids (EDC) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride «(DCC)
Yov.
٠١ ‏(عامل كاشف‎ benzotriazol-1 -yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate ‏؛ أو من أجل أمثلة إضافية انظر» مثلا:‎ (PyBOP®
R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Second Edition, John
Wiley & Sons (1999). ‏من 3 بالتفاعل مع‎ carbamate ‏يتضمن‎ Ry ‏حيث‎ ob ‏يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات‎ © carbonates s chloroformates ‏تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإلكترون متضمنة‎ ‏من‎ «sulfonamide ‏يتضمن‎ Ry ‏نشطة. يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات 4 حيث‎ ‏المركبات 3 بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإلكترون متضمنة‎ ‏الوصول بسهولة‎ (Say ‏متحد مع عامل كاشف تنشيط.‎ sulfonic acids ‏أو‎ sulfonyl chlorides ‏يتضمن 56م من المركبات 3 بالتفاعل مع عوامل كاشفة‎ Rp ‏إلى المركبات 4؛ حيث‎ ٠ 18, ‏يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات 4؛ حيث‎ -cyanogen bromide Jie ‏محبة للإلكترون‎ ‏من المركبات 3 بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإكترون‎ urea ‏يتضمن‎ ‎[isocyanates ‏و‎ «carbamoyl chlorides «(amine ‏(يتبعه التفاعل مع‎ phosgene ‏متضمنة‎ ‎«THF «methylene chloride ‏تجرى هذه التفاعلات في مذيب مناسب متضمنا‎ «pyridine ‏مقل‎ amine ‏في وجود قاعدة‎ pyridine ‏أو‎ «(DMF) dimethylformamide ٠ «sodium carbonate ‏المتضمنة‎ ll ‏إن أملاح‎ .diisopropylethyl amine ‏أو‎ «triethylamine ‏قد يعالج‎ Je lil ‏هي أيضا قواعد مناسبة لأجل‎ «potassium carbonate «cesium carbonate potassium tertiary calkyl lithium ‏مسبقا مع قاعدة قوية؛ متضمنة قواعد‎ aniline 3 ‏أيضا‎ ‏وقوا عد مشابهة في مذيب غير بروتوني مثل‎ sodium hexamethyldisilazide <butoxide ‏ثم يتفاعل مع العامل الكاشف المحب للإلكترون. بطريقة بديلة؛ قد يذاب‎ THF ‏أو‎ ether ٠ ‏في غياب‎ chloroformate ‏أو‎ «sulfonyl chloride ¢acid chloride ‏في‎ aniline 3 ‏مباشرة‎ ‎4 ‏مذيب أو قاعدة لتتولد المركبات‎ ‏يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات 5 من المركبات 4 بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من‎ «sulfonyl chlorides «acid chlorides ‏العوامل الكاشفة المحبة للإلككرون مقل‎ ‏تشضتمل بصورة‎ alkylating ‏وعوامل‎ «isocyanates «cyanogen bromide «chloroformates ~~ Y° dodide bromide ‏له مجموعة تاركة مناسبة مثل‎ alkane ‏على‎ alkylating ‏شائعة عوامل‎ methyl iodide ‏هي‎ alkylating ‏أو عتمدطظان. إن أمثلة شائعة على عوامل‎ «chloride
Yov.
yo ‏يمكن أيضا أن‎ .propargyl bromide 3 callyl chloride «propyl bromide «benzyl bromide ‏المقابل وعامل كاشف التنشيط المناسب مع‎ sulfonic acid ‏أو‎ carboxylic acid ‏مشتق‎ Je lia methylene ‏المركبات 4 لإعطاء المركبات 5. تجرى هذه التفاعلات في مذيب مناسب متضمنا‎ pyridine ‏مل‎ amine ‏في وجود قاعدة‎ pyridine ‏أو‎ (DMF (THF «chloride «sodium carbonate ‏إن أملاح الفلز المتضمنة‎ .diisopropylethyl amine ‏أو‎ «triethylamine © ‏هي أيضا قواعد مناسبة لأجل التفاعل. قد‎ potassium carbonate sl «cesium carbonate alkyl lithium ‏مسبقا مع قاعدة قوية؛ متضمنة قاعدة‎ aniline 4 ‏يعالج أيضا مشتق‎ ‏وفقواعد مشابهة في مذيب‎ sodium hexamethyldisilazide «potassium tertiary butoxide ‏أو 7 ثم يتفاعل مع العامل الكاشف المحب للإلكترون. بطريقة‎ ether Jie ‏غير بروتوني‎ ‏أو‎ «sulfonyl chloride ¢acid chloride ‏في‎ aniline 4 ‏جديلة قد يذاب مباشرة مشتق‎ ٠ .5 ‏في غياب مذيب أو قاعدة لتتولد المركبات‎ chloroformate
Ry Ry Ry
Br. Rj Br Rj Br Rj po CC “CC
Rg Rg Rs Raz 1 B 9
Br 1 Ra H H / ١ iN Ry
Rg NR on —— NZ hy Ry
Re 1 NZL Ow Fok ‏ل‎ ‎8 2 4
Br ‏م‎ Ra H. MH 7 ١ fle Ra
R Pat OH —_ 7 N
Re Nr ‏بخاص‎ Re NR
Rs Ro Ry OH Rs Rg Ro 9 2 5 ‏إن طريقة بديلة لإنتاج المركبات 4 و5 موضحة في البرنامج 2 يمكن الوصول بسهولة إلى‎ ‏بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من عوامل‎ aniline 1 ‏يتضمن ع0نصتة؛ من‎ Ry ‏المركبات 8؛ حيث‎ ١٠ ‏متحدة مع عامل كاشف‎ carboxylic acids 5 acid chlorides ‏كاشفة محبة للإلكترون متضمنة‎ aniline 1 ‏يتضمن عتمسداتف؛ من‎ Ry ‏تنشيط. يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات 8؛ حيث‎ ‏أو‎ chloroformates ‏بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإلكترون متضمنة‎ «sulfonamide ‏يتضمن‎ Ry Sus «8 ‏نشطة. يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات‎ carbonates ‏بالتفا عل مع تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإلكترون متضمنة‎ aniline 1 ‏من‎ ٠
Y o y ٠
ين ‎sulfonyl chlorides‏ أو ‎sulfonic acids‏ متحد مع عامل كاشف تنشيط ‎(POC; «PCls Jie‏ ‎(EDC DCC‏ العامل الكاشف ‎PyBOP®‏ أو من أجل أمثلة إضافية ‎«ail‏ مثلا: ‎R.C.
Larock, "Comprehensive Organic Transformations”, Second Edition, John‏ ‎Wiley & Sons (1999).‏ © يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات 8؛ حيث ‎Rj‏ يتضمن ‎«cyanamide‏ من 1 ‎aniline‏ ‏بالتفاعل مع عوامل كاشفة محبة للإلكترون مثل ‎-cyanogen bromide‏ يمكن الوصول بسهولة إلى المركبات 8؛ حيث ‎Ry‏ يتضمن ‎urea‏ من 1 ‎aniline‏ بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من عوامل كاشفة محبة للإكترون متضمنة ‎carbonyl «diphosgene «triphosgene «phosgene‏ ‎«carbamoyl chlorides «diimidazole‏ و ‎isocyanates‏ تجرى هذه التفاعلات في مذيب ‎٠‏ مناسب متضمنا ‎(THF cmethylene chloride‏ 0117 أو ‎pyridine‏ في وجود قاعدة ‎amine‏ ‏مثل ‎«triethylamine «pyridine‏ أو ‎.diisopropylethyl amine‏ إن أملاح الفلز المتضمنة ‎«cesium carbonate «sodium carbonate‏ أو ‎«potassium carbonate‏ هي أيضا قواعد مناسبة لأجل التفاعل. قد يعالج أيضا 1 ‎aniline‏ مسبقا مع قاعدة قوية؛ متضمنة قواعد ‎sodium hexamethyldisilazide «potassium tertiary butoxide ¢alkyl lithium‏ ‎٠‏ وقواعد مشابهة في مذيب غير بروتوني ‎ether Jie‏ أو ‎THF‏ ثم يتفاعل مع العامل الكاشف المحب للإلكترون ‎٠‏ بطريقة بديلة؛ قد يذاب مباشرة 1 ‎aniline‏ في ‎«acid chloride‏ ‎«sulfonyl chloride‏ أو ‎chloroformate‏ في غياب مذيب أو قاعدة لتتولد المركبات 8. يمكن الوصول بسهولة إلى مركبات 9 ‎bromoaniline‏ من مركبات 8 ‎bromoaniline‏ ‏المستبدلة بالتفاعل مع تشكيلة واسعة من العوامل الكاشفة المحبة للإلكترون ‎Jie‏ ‎«cyanogen bromide «chloroformates «sulfonyl chlorides «acid chlorides Y:‏ 0078 وعوامل ‎alkylating‏ تشتمل بصورة شائعة عوامل ‎alkylating‏ على ‎alkane‏ له مجموعة تاركة مناسبة ‎Jie‏ 000106:ط؛ ‎«chloride ciodide‏ أو ‎sulfonate‏ إن أمثلة شائعة على عوامل ‎alkylating‏ شي ‎«propyl ~~ bromide <benzyl bromide «methyl iodide‏ ‎chloride‏ الله ‎.propargyl bromides‏ يمكن أيضا أن يتفاعل مشتق ‎carboxylic acid‏ أو *؟ ‎sulfonic acid‏ المقابل وعامل كاشف التتشيط المناسب مع المركبات 8 لإعطاء المركبات 9. تجرى هذه التفاعلات في مذيب مناسب متضمنا ‎<DMF (THF «methylene chloride‏ أو ‎pyridine‏ في وجود قاعدة ‎«triethylamine «pyridine J- amine‏ أو ‎diisopropylethyl‏ ‏ارال
ل عمتصصة. إن أملاح الفلز المتضمنة ‎potassium ¢cesium carbonate «sodium carbonate‏ ‎carbonate‏ هي أيضا قواعد مناسبة لأجل التفاعل ‎٠‏ قد يعالج أيضا مشتق 8 ‎aniline‏ مسبقا مع قاعدة ‎(dyed‏ متضمنة قواعد ‎(potassium tertiary | butoxide «alkyl lithium‏ ‎hexamethyldisilazide‏ 0 وقواعد مشابهة في مذيب غير بروتوني ‎ether Jie‏ أو ‎THF‏ ‏© ثم يتفاعل مع العامل الكاشف المحب للإلكترون. بطريقة بديلة؛ قد يذاب مباشرة مشتق ‎aniline‏ ‏8 في ‎chloride‏ لاعف ‎«sulfonyl chloride‏ أو ‎chloroformate‏ في غياب مذيب أو قاعدة لتتولد المركبات 9. يتحول 8 ‎bromoaniline‏ أو 9 0 المستبدل إلى المركب 4 أو المركب 5 على التوالي؛ تحت تأثير ‎palladium Hla‏ وشريك اقتران مناسب ‎boronic acid Jie‏ أو مشتق ‎Ain‏ ‎٠‏ قد يكون ‎Lay aniline‏ هو مشتق ‎«chloro‏ مومن أو ‎sulfonate‏ قد يتشكل شريك الاقتران في موقعه من )7( ‎pyrrole‏ (انظر ؛ البرنامج ‎trialkyl borate s lithium diisopropylamide 5 )١‏ أو قد يكون (2) ‎boronic acid‏ المتشكل مسبقا. يكون مصدر ‎palladium‏ هو عادة ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium 0)‏ أو مصدر مناسب آخر ‎Jia‏ ‎palladium dibenzylidene acetone‏ في وجود ‎:tributylphosphine‏ ‎(Fu, 6. C. etal.
Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020), yo‏ لأجل أنظمة حفاز بديلة انظر أيضا: ‎Hartwig, J.
F. et al.
Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553.‏ إن القاعدة تكون مطلوبة أيضا في التفاعل والاختيار الطبيعي ‎sodium carbonate sa‏ أو ‎«potassium fluoride «cesium fluoride «potassium carbonate‏ أو ‎.potassium phosphate‏ ‎٠‏ إن اختيار المذيبات يتضمن ‎cethanol «dioxane cdimethoxyethane (THE‏ ماف 5 ‎.toluene‏ ‏بالاعتماد على تفاعلية شركاء الاقتران والعوامل الكاشفة قد يجرى التفاعل حتى نقطة غليان المذيب» أو بالطبع قد يسرع تحت ‎glad)‏ ميكروويف» عند الضرورة. لقد وصفت أيضاً تركيبات صيدلية تحتوى على واحد أو أكثر من المركبات التي نوقشت هنا والمواد الحاملة أو السواغات المقبولة صيدلياً. يمكن لتلك المركبات والتركيبات أن تستخدم + في طرق علاج تشمل إعطاء حيوان ثديي كمية مؤثرة صيدلياً من واحد أو أكثر من المركبات كمما وصفت أعلاه كمنغمات لمستقبل ‎progesterone‏ ‎Yov.‏
YA
‏ويمكن للمركبات أن تستخدم في طرق لمنع الحمل؛ والعلاج الأحلالى الهرموني؛ بما في‎ ‏ذلك انقطاع الطمث؛ وعلاج و/أو منع الأمراض الورمية الحميدة والخبيثة؛ والأورام الليفية‎ «carcinomas ‏العضلية الرحمية؛ والبطان الرحمي؛ وتضخم البروستاتا الحميد؛ و‎ ‏والمبيض»؛ والشدي؛ والقولونء والبروستاتاء والغدة‎ deal) ‏لبطانة‎ adenocarcinomas ‏و‎ ‏النخامية؛ وأورام الأغشية السحائية. وأورام أخرى معتمدة على الهرومونات؛ وعسر الطمث؛‎ oo ‏والنزيف الرحمي نتيجة للاختلال الوظيفي»؛ والأعراض المتعلقة بالدورة؛ وأعراض متلازمة ما‎ ‏قبل الطمث » والعلة الاكتثابية قبل الدورة. وتشمل استخدامات أخرى لمنغمات مستقبل‎ ‏الحالية تنغيم الدورة الشهرية في قطعان الماشية.‎ progesterone ‏إلى أعراض نفسية‎ "(cycle-related symptoms) ‏ويشير الاصطلاح "أعراض تتعلق بالدورة‎ ‏في الطور الذهبي للدورة الشهرية. ولقد‎ Lass ‏ووظيفية طبيعية؛ مصاحبة للدورة الشهرية للمرأة‎ ٠ ‏سجل أن معظم النساء يعانين من أمراض متعلق بالدورة. وتختفي الأعراض عموماً بعد بداية‎ ‏الدورة وتصبح المريضة خالية من الأعراض أثنا ء باقي الطور البصيلى وتعتبر الطبيعة الدورية‎ ‏لتفاوتات الأعراض» مميزة للأعراض المتعلقة بالدورة.‎ ‏وتحدد الأعراض المتعلقة بالدورة في حوالي 745 من النساء اللاتي يستشعرن بعض‎ ‏التغيرات الجسدية أو المزاجية مع دوراتهن الشهرية ويعانى حوالي ثلث هؤلاء النساء فقط‎ ٠ ‏أعراض متوسطة إلى شديدة تتعرض بالدورة وتتفاوت النساء من حيث عدد؛ ونوع؛ وشدة ونمط‎ ‏الأعراض قبل الدورة الشهرية. وهناك شيء واحد شائع في جميع أنواع الأعراض المتعلقة‎ ‏بالدورة انخفاض أو انتهاء الأعراض في أسبوعين من بعد الدورة الشهرية وحتى التبويض.‎ ‏إلى أعراض‎ "(cycle-related symptoms) ‏ويشير الاصطلاح " أعراض متعلقة بالدورة‎ ‏الافتقار إلى التركيزء أو الانخفاض في الرغبة‎ (GI ‏تغير المزاج عدم الاستقرارء‎ Jia) ‏_نفسية‎ ٠ ‏الجنسية)؛ وأعراض وظيفية جسدية (مثل عسر الطمث. ألام الندي, التجشاًء الإرهاق؛ أو‎ ‏العزوف عن الطعام) المصاحبة للدورة الشهرية للمرأة. وتحدث الأعراض المتعلقة بالدورة تحت‎ ‏التبويض؛ ولكن قبل الحيض وعادة ما تنتهي عند بداية فترة الحيض أو بعدها بقليل. وتشمل‎ ‏الأعراض المتعلقة بالدورة؛ دون الحصر؛ عسر الطمث؛ والأعراض الشديدة المتعلقة بالدورة.‎ ‏للتوصيل بأي من الطرق المناسبة؛ بما في ذلك‎ PR ‏ومن المناسب؛ أن تصاغ منغمات‎ Yo ‏مثلاً عبر الجلد؛ أو عبر الطبقة المخاطية (في الأنف؛ في الحنك؛ في المهبل)؛ أو فمياً؛ أو‎ ‏اللطع‎ Ste ‏عن غير طريق القناة الهضمية؛ الخ؛ أو بأي جهاز توصيل مناسب بما في ذلك؛‎
Yov.
عبر الجلد؛ أو الدهانات السطحية أو الهلامات؛ أو حلقة مهبلية ضمن غيرها من الطرق الأخرى. وعندما تستخدم المركبات للاستعما لات السالفة فإنها يمكن أن تركب مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المقبولة صيدلياً. ‎Jie‏ المذيبات؛ المخففات؛ وما أشبه؛ ويمكن أن ‎٠‏ تعطى فمياً في صورة أقراص؛ كبسولات؛ مساحيق قابلة للتشتت؛ حبيبات؛ أو معلقات تحتوى - مثلاً - على من حوالي ‎vero‏ إلى 75 عامل معلق؛ و أشربة تحتوى - مثلاً - على من حوالي ‎٠١‏ إلى 750 سكرء و أكاسير تحتوى - مثلاً - على من حوالي ‎٠١‏ إلى 750 ‎cethanol‏ وما أشبه؛ أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ في صورة محاليل أو معلقات قابلة للحقن معقمة؛ تحتوى على من حوالي 0.05 إلى 75 عامل معلق في وسط متعادل الشدة ‎٠‏ الأيونية. ويمكن أن تحتوى مثل تلك المستحضرات الصيدلية - ‎Sia‏ - على من حوالي ‎Yo‏ ‏إلى حوالي 7980 من المكون الفعال في تركيبة مع المادة الحاملة؛ والمعتاد أكثر؛ ما بين حوالي و 110 ونناً. : ويمكن أن تتفاوت الجرعة المؤثرة من المكون الفعال المستخدم بناءاً على المركب المحدد المستخدم؛ ونمط ‎ce Uae)‏ وشدة الحالة الذي يجرى علاجها. وفي أحد النماذج؛ يتم الحصول ‎Ve‏ على نتائج مرضية عندما تعطى المركبات بجرعة يومية من حوالي ‎١<©‏ إلى حوالي ‎٠0٠0‏ مجم / كجم من وزن الجسم؛ معطاة على وجه التفضيل في جرعات مقسمة من ‎١‏ إلى ؛ مرات يومياً؛ أو في صورة مستديمة الإطلاق. وفي نموذج ‎«AT‏ ولمعظم الحيوانات الثديية الضخمة؛ تكون الجرعة اليومية الكلية من حوالي ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم. وفي نموذج ‎Al‏ يكون الجرعة اليومية الكلية من حوالي " إلى ‎Ar‏ مجم. وتشمل صور الجرعة المناسبة للاستخدام الداخلي. ‎٠‏ من حوالي ‎٠‏ إلى ‎50١‏ مجم من المركب الفعال في خليط وثيق مع مادة حاملة صلبة أو سائلة مقبولة صيدلياً. ويمكن أن يضبط نظام الجرعة هذا ليعطى الاستجابة العلاجية المثلي. فعلى سبيل ‎(JE‏ يمكن أن تعطى جرعات مقسمة عديدة ‎(Las‏ أو يمكن للجرعة أن تخفض تناسبياً كما هو موصى به من قبل ظروف الوضع العلاجي. ويمكن للمركبات أن تعطى ‎ad‏ وكذلك بالحقن في الوريد؛ أو في العضل؛ أو تحت الجلد. ‎Yo‏ وتشمل المواد الحاملة الصلبة النشاء ‎phosphate ¢lactose‏ تستمامدعتل؛ ‎cellulose‏ متبلور دقيق؛ ‎ckaolin s sucrose‏ بينما تشمل المواد الحاملة السائلة الماء المعقم ‎polyethylene‏ ‏458 .والمواد الخافضة للتوتر السطحي الغير أيونية؛ والزيوت الصالحة للأكل ‎Jie‏ زيت ارد
Yo ‏لطبيعة المكون‎ a De ‏الأذرق الفول السوداني ¢ والسمسم؛ كما هو‎ ‏الفعال؛ والصورة المحددة للإعطاء المنشود. ويمكن أن تشمل المواد المصاحبة المعتاد‎ ‏استخدامها في تحضير التركيبات الصيدلية على وجه التفضيلء العوامل المكسبة للنكهة؛‎ ascorbic acid ¢E ‏العوامل الملونة؛ العوامل الحافظة؛ ومضادات الأكسدة مثل فيتامين‎ .(BHA) butylated hydroxyanisole y (BHT) butylated hydroxytoluene © ‏تعتبر التركيبات الصيدلية من حيث سهولة التحضير والإعطاء؛ هي التركيبات الصلبة؛‎ ‏وبالتحديد الأقراص « والكبسولات المعبأة بمادة صلبة أو المعبأة بسائل. ويعتبر الإعطاء الفمي‎ ‏للمركبات مرغوب فيه.‎ ‏ويمكن أن تعطى المركبات أيضاً عن غير طريق القناة الهضمية؛ أو في‎ ‏البريتون. ويمكن أن تحضر محاليل أو معلقات من المركبات كقاعدة حرة أو ملح مقبول‎ ٠ ‏صيدلياً؛ في ماء مخلوط بصورة مناسبة مع مادة خافضة للتوتر السطحي‎ «glycerol ‏ويمكن أيضاً أن تحضر مشتتات في‎ .hydroxypropylcellulose ‏متل‎ ‏سائلة؛ ومخاليط منها في زيوت. وتحت الظروف المعتادة للتخزين‎ polyethylene glycols ‏تحتوى تلك المستحضرات على مادة حافظة لمنع نمو الكائنات الدقيقة.‎ ٠ ‏والاستخدام‎ ‏وتشمل الصور الصيدلية المناسبة للحقن المحاليل أو المشتتات المائية؛ والمساحيق المعقمة‎ Vo ‏للمستحضرات الصيدلية من المحاليل أو المشتتات القابلة للحقن المعقمة. ويجب أن تكون‎ ‏مائعة إلى المدى الذ ي يسمح بوجودها بسهولة في محقن. ويجب أن تكون ثابتة تحت ظروف‎ ‏التصنيع والتخزين» ويجب أن تحفز من الأثر الملوث للكائنات الدقيقة مثل البكتريا والفطريات.‎ - ‏ويمكن أيضاً لمادة الحاملة أن تكون مذيب أو وسط تشتت يحتوى على - مثلاً - ماء‎ ‏سائل)؛ والمخاليط‎ polyethylene glycol 5 «propylene glycol «glycerol ‏(مثل‎ ethanol ٠ ‏المناسبة منهاء وزيت نباتي.‎ ‏ويمكن أيضاً أن تعطى المركبات عن طريق حلقة مهبلية. ومن المناسب أن يكون استخدام‎ ‏يوم. وفي أحد النماذج؛ تولج الحلقة في المهبل؛ وتظل‎ YA ‏الحلقة المهبلية مضبوطاً لمدة دورة‎ ‏في مكانها لمدة ¥ أسابيع. وأثناء الأسبوع الرابع؛ تزال الحلقة المهبلية ويحدث الحيض. وفي‎ ‏الأسبوع التالي تولج حلقة جديدة وتلبس لمدة © أسابيع أخرى حتى يحين الوقت للدورة التالية.‎ YO ‏وفي نموذج آخرء تولج الحلقة المهبلية أسبوعياً؛ وتوضع لمدة © أسابيع متتالية. ثم؛ عقب‎
Yov.
١ ‏نظاماً جديداً. وفي نموذج آخرء تولج الحلقة‎ fal ‏أسبوع واحد بدون الحلقة؛ تولج حلقة جديدة‎ ‏المهبلية لمدة زمنية أطول أو أقصر.‎ ‏بنفس الطريقة التي وصفت للمركبات‎ PR ‏ولاستخدام الحلقة المهبلية؛ يصاغ مركب منغم‎ ‏المانعة للحمل السابق وصفها للتوصيل عن طريق حلقة مهبلية البراءة الأمريكية رقم‎ ‏لمتكت ال و امم مالي‎ (0.AVYLYYY ٠ ‏توصل عن طريق لطعة عبر الجلد. ومن‎ PR ‏وفي وجه آخرء فإن المركبات المنغمة ل‎ ‏يوم. وفي أحد النماذج؛ توضع اللطعة‎ YA ‏المناسب؛ أن يضبط توقيت استخدام اللطعة لدورة‎ ‏عن طريق لاصق مناسب على الجلد؛ حيث تظل في مكانها لمدة أسبوع؛ وتستبدل أسبوعياً‎ ‏لمدة دورة كاملة من ؟ أسابيع. وأثناء الأسبوع الرابع؛ لا توضع اللطعة ويحدث الحيض. وفي‎ ‏تظل اللطعة في‎ yal ‏نموذج‎ Ag ‏ليبداً نظام جديد.‎ Ll ‏الأسبوع التالي توضع لطعة جديدة‎ ٠ ‏مكانها فترة زمنية أو أطول.‎
PR ‏في أنظمة دورية تتضمن إعطاء منغم ال‎ PR ‏وفي أحد النماذج؛ تستخدم منغمات‎ ‏أو‎ estrogen ‏تركيبة مع‎ APR ‏وحده. وفي نموذج أخر ؛ يتضمن النظام الحلقي إعطاء منغم‎ ‏الموصوفة في البراءات‎ progestins ‏أو كلاهما معاً. ويمكن بالتحديد اختيار‎ progestin ‏ونشرةٍ طلب البراءة‎ 1.08 LY) ‏الأمريكية .1.788 /ا8 1.8711 1.414 1.47؛‎ ٠ ‏معروفي أخرى في الفن يمكن‎ progestins ‏-1ه. وهناك‎ eT Te Yet ‏الأمريكية‎ ‎(progestin ‏(أي؛‎ PR ‏اختيارها بسهولة. وفي أحد النماذج؛ تقدم أنظمة مركبة مع ناهضة‎ tanaproget 5-(4,4-dimethyl-2-thioxo- 1,4-dihydro-2H-3, 1-benzoxazin-6-yl)-1- methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile ‏يوم متتالي. ويمكن أن تكون تلك الأنظمة‎ YA ‏وتدخل أيضاً أنظمة إعطاء تجرى على مدار‎ ٠ ‏متصلة أو يمكن أن تتضمن الجزء الطرفي من الدورة؛ أي الأيام من صفر إلى 7 غير محتوى‎ ‏الأنظمة الموصوفة في‎ Sie ‏أنظر‎ progestins ‏أو مضاد‎ «estrogens sl «progestins ‏على‎ ‏والتي أدرجت هنا بالإشارة إليها.‎ AL - 004-37 ‏نشرة طلب البراءة الأمريكية‎ ‏ويمكن أن تستخدم الأنظمة الموصوفة هنا لمنع الحمل» أو لأي من الدواعي الأخرى‎ ‏الموصوفة هنا. وعندما يكون الإعطاء من أجل منع الحمل؛ فإن التركيبات يمكن أن تصاغ في‎ © ‏وحدات جرعة فمية.‎
Yov.
YY
‏يمكن أن تعطى لأنثى في عمر الخصوبة؛‎ PR ‏وعندما تستخدم لمنع الحمل؛ فإن منغمات‎ ‏يوم‎ YE ‏إلى‎ ١4 ‏لمدة ال‎ progestational ‏وحدها أو في تركيبة مع 65070860. ويعطى عامل‎ ‏من‎ progestational ‏الأولى من الدورة؛ ومن المرغوب فيه بمدى جرعة مساوي في الفعالية‎ ‏كل يوم » والأفضل أن‎ levonorgestrel ‏ميكروجرام‎ ٠ ‏ميكروجرام إلى حوالي‎ YO ‏حوالي‎ ‎levonorgestrel ‏ميكروجرام‎ ٠٠١ ‏ميكروجرام إلى حوالي‎ TO ‏تكون مكافئة في الفعالية لحوالي‎ © ‏إلى‎ ١ ‏لفترة من‎ estrogen ‏أو في تركيبة مع‎ sang ‏أن يعطى‎ PR ‏كل يوم وعندئذ يمكن لمنغم‎
Xt ‏و‎ VE ‏يوم للبدء في أي يوم دورة ما بين اليوم‎ ١ ‏ويمكن أن يعطى منغم 8 في تلك التركيبات بجرعة من حوالي ؟ ميكروجرام إلى حوالي‎ ‏ميكروجرام إلى‎ ٠١ ‏ميكروجرام كل يوم ويمكن أن يعطى 0 بجرعة من حوالي‎ ٠ ‏ميكروجرام كل يوم. وفي الإعطاء الفمي؛ سوف تشمل عبوة أو طاقم يحتوى على‎ Yo ‏حوالي‎ ٠ ‏أو‎ progestin ‏أو‎ PR ‏لأيام التي لا يعطى فيها منغم‎ ١ ‏قرصء؛ قرص خاوى في تلك‎ YA .estrogen ctanaproget — ‏المفيدة هنا - دون الحصر‎ Progestational ‏العوامل‎ Jai cnorethindrone ~~ «3-ketodesogestrel «desogestrel «norgestrel ~~ <levonorgestrel «cyproterone acetate cosaterone «norgestimate «norethindrone acetate «gestodene ٠5 ‏أو‎ «nomegestrol «drospirenone «dienogest ctrimegestone ‏المرغوب فيها لاستخدام في التركيبات؛‎ progestins ‏ومن بين‎ .)1 7-deacetyl)norgestimate .trimegestone ‏و‎ gestodene «levonorgestrel progestational ‏إعطاء عامل‎ cas YA ‏وتشمل أمثلة الأنظمة المعطاة فمياً على مدى دورة‎ ‏إلى‎ Yo ‏لحوالي من‎ progestational ‏يوم الأولى بجرعة مكافئة في الفعالية‎ YY ‏وحده لمدة ال‎ Ve ‏أن يعطى بجرعة‎ Baie PR ‏ويمكن لمركب منغم‎ levonorgestrel ‏ميكروجرام من‎ ٠ ‏حوالي‎ ‏أو إعطاء‎ cella) ‏يعقبه عدم‎ YE ‏إلى اليوم‎ YY ‏مجم من اليوم‎ ٠ ‏إلى‎ ١ ‏يومية من حوالي‎ ‏وأنه من المرغوب فيه أن تدرج الجرعات اليومية من‎ YA ‏إلى‎ YO ‏أقراص خاوية في الأيام من‎ ‏وحدة يومية لكل دورة‎ YA ‏كل مكون فعال متعلق في وحدة جرعة يومية واحدة مركبة؛ بمجموعة‎ ‏يوم.‎ YA ‏من‎ Yo ‏يوم الأولى‎ ١ ‏مشتركاً لمدة ال‎ progestational ‏وفي نظام آخرء يمكن أن يعطى العامل‎ ‏ميكروجرام‎ ٠5١ ‏لحوالي من ©؟ إلى حوالي‎ progestational ‏بجرعة يومية مساوية في الفعالية‎
Yov.
YY
100065061 ومن المرغوب أن يكون مكافئ في الفعالية لحوالي من ‎Yo‏ إلى ‎٠‏ مجم ‎«levonorgestrel‏ مع ‎ethinyl estradiol Jia cestrogen‏ بجرعة يومية في المدى من حوالي
PR ‏ميكروجرام. ويمكن أن يتبع ذلك كما هو موصوف بعالية بإعطاء منغم‎ TO ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏يتبعه عدم الإعطاء؛‎ (YE ‏مجم من اليوم "؟ إلى اليوم‎ Yoo ‏إلى‎ ١ ‏بجرعة يومية من حوالي‎ أو إعطاء أقراص خاوية في الأيام من © إلى ‎YA‏ وسوف يشمل نظام ‎«yal‏ إعطاءاً مشتركاً من ‎١‏ لأيام ‎١‏ إلى ‎7١‏ لعامل ‎Jie progestational‏ ‎clevonorgestrel‏ معطى بجرعة مكافئة لفعالية ‎progestational‏ لحوالي من ‎Yo‏ إلى ‎٠٠١‏ ‎«ethinyl estradiol (fi cestrogen s «levonorgestrel‏ بجرعة يومية في المدى من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي ‎vo‏ ميكروجرام. ويتبع ذلك من اليوم 77 إلى اليوم ‎YE‏ بإعطاء مشترك لمنغم ‎PR‏ ) 10:1 مجم/ ‎estradiol «Jie ¢ estrogen s «(ass‏ الإصاه»؛ بجرعة يومية في المدى من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي ‎TO‏ ميكروجرام. ومن اليوم 15 إلى اليوم ‎TA‏ يمكن أن يتبع هذا النظام بعدم الإعطاء أو بإعطاء أقراص خاوية. ويمكن أن تدرج المركبات والتركيات في أطقم أو عبوات للصياغات الصيدلية المصممة للاستخدام في الأنظمة الموصوفة هنا. ومن المرغوب فيه أن تصمم تلك الأطقم للإعطاء ‎Ve‏ الفمى اليومي على مدى دورة ‎case YA‏ ومن المرغوب فيه أن يكون الإعطاء الفمى مرة واحدة يومياً؛ ومنظم بحيث يشير إلى الصياغة الفمية؛ أو تركيبة من الصياغات الفمية التي يجب أن ‏تأخذ في كل يوم من الدورة ال ‎YA‏ يوم. ومن المرغوب فيه أن يشمل كل طاقم الأقراص الفمية الواجب أخذها في كل من الأيام المحددة؛ ومن المرغوب فيه أن يحتوى القرص الفمى الواحد ‏على كل من الجرعات اليومية المركبة المشار إليها. ‎"٠٠‏ ووفقاً للأنظمة الموصوفة ‎lia‏ يمكن أن يحتوى الطاقم ‎YA‏ يوم على: ‏0( طور إبتدائي من ؟١‏ إلى ١؟‏ وحدة جرعة يومية من عامل ‎progestational‏ بجرعة يومية مساوية في الفعالية ‎progestational‏ لحوالي من ‎Yo‏ إلى حوالي ‎Vou‏ ميكروجرام ‎levonorgestrel‏ ومن المرغوب أن يكون مكافئ في الفعالية لحوالي من ‎٠٠١ Yo‏ مجم ‎t]levonorgestrel‏ ‎Te‏ (ب) طور ثاني من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحدة جرعة يومية من مركب منغم ‎PR‏ وتحتوى كل وحدة جرعة يومية على مركب منغم ‎PR‏ بجرعة يومية من حوالي ‎١‏ إلى ‎You‏ مجم؛ و ‎Yov.‏
Y¢ ‏اختيارياء طور ثالث من مادة خاوية مقبولة فمياً وصيدلياًء لباقي أيام الدورة التي لا‎ (3) .estrogen ‏أو‎ + (progestin ‏أو‎ progestin ‏(أي مضاد‎ PR ‏منغم‎ lg ‏يعطى‎ ‏وحدة جرعة يومية كما وصف في‎ 7١ ‏في أحد نماذج هذا الطاقم؛ يتضمن الطور الإبتدائي‎ ‏من مركب منغم‎ YE YY ‏الفقرة السابقة وطور ثاني من 7 وحدات جرعة يومية للأيام من‎ ‏وصيدلياً لكل من‎ Load ‏وطور ثالث اختياري من ؛ وحدات يومية من مادة خاوية مقبولة‎ PR ©
XA ‏إلى‎ Yo ‏الأيام من‎ ‏إلى‎ ١8 ‏يوم؛ على طور أول من‎ YA ‏وفي نموذج آخرء؛ يحتوى نظام معبأ أو طاقم لدورة‎ ‏ويشمل‎ dill ‏يوم؛ كما هو موصوف في الفقرات‎ YY ‏جرعة يومية؛ والأفضل‎ Bang 7١ ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏بمدى جرعة يومية من حوالي‎ ethinyl estradiol «estrogen ‏علاوة على ذلك‎ ‏وحدات جرعة يومية؛ ومن المرغوب فيه ؛ وحدات‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏ا ؛ وطور ثاني من‎ Ne ‏الباقية؛ أو‎ 4-٠ ‏جرعة يومية؛ كما هو موصوف بعالية؛ ومادة خاوية اختيارية لكل من الأيام‎ ‏أو‎ estrogen ‏أو‎ «progestational ‏لا يعطى عامل‎ led ‏يوم؛ التي‎ YA ‏حوالي 4 أيام؛ في الدورة‎ .progestin ‏مضاد‎ ‏يوم آخر:‎ YA Line ‏ويشمل نظام أو طاقم‎ ب 0 طور إبتدائي من ‎١٠8‏ إلى )1 وحد ة جرعة يومية من عامل ‎progestational‏ بجرعة يومية مساوية في الفعالية ‎progestational‏ لحوالي من © ؟ إلى حوالي ‎٠‏ ميكروجرام 1000651 ومن المرغوب أن يكون مكافئ في الفعالية لحوالي من #©؟ إلى ‎٠٠١‏ ‏مجم ‎ethinyl estradiol 5 <levonorgestrel‏ بجرعة يومية في المدى من ‎٠١‏ إلى حوالي ‎VO‏ مجم؛ ‎0٠‏ (ب) طور ثاني من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحدة جرعة يومية من مركب منغم ‎PR‏ وتحتوى كل وحدة جرعة يومية على مركب منغم +01 بتركيز من ‎١‏ إلى 156 مجم ‎ethinyl estradiol s‏ بتركيز من ‎٠١‏ إلى حوالي ‎To‏ مجم؛ و ‏(ج) اختيارياً» مادة خاوية مقبولة فمياً وصيدلياً؛ لل صفر-ه الباقية في الدورة ال ‎YA‏ يوم؛ التي لا يعطى فيها منغم عامل ‎progestational‏ أو ‎estrogen‏ أو مضاد ‎.progestin‏ ‎Yo‏ وفي أحد النماذج؛ تشمل العبوة أو الطاقنم الموصوف بعالية مباشرة؛ طور أول من ‎YY‏ ‏وحدة جرعة يومية؛ وطور ثاني من 7 وحدات جرعة يومية؛ للأيام ‎YY‏ إلى ‎TE‏ وتحتوى كل وحدة جرعة يومية على منغم ‎PR‏ عند تركيز من ؟ إلى ‎Yoo‏ مجمى ‎ethinyl estradiol‏ ار
Yo ‏مجم واختيارياً؛ طور ثالث من أربعة وحدات يومية من‎ TO ‏إلى حوالي‎ ٠١ ‏بتركيز من حوالي‎ .78 ‏إلى‎ Yo ‏مادة خاوية مقبولة فمياً وصيدلياً لكل من الأيام من‎ ‏وفي كل من الأنظمة والأطقم الموصوفة بعالية مباشرة؛ من المرغوب فيه أن تظل الجرعة‎ ‏اليومية لكل مكون فعال صيدلياً من النظام؛ ثابتة في كل طور معين يعطى فيه. وأنه لمن‎ ‏المفهوم أيضاً أنه يجب أن تعطى وحدات الجرعة اليومية الموصوفة بالترتيب الموصوف؛ مع‎ 0 ‏أتباع الطور الأول من كل نظام بالترتيب بالطورين الثاني والثالث. وللمساعدة بالتجاوب مع كل‎ ‏نظام ؛ فإنه من المرغوب فيه أن تحتوى الأطقم على المواد الخاوية الموصوفة للأيام الأخيرة من‎ ‏عبوة مقبولة صيدلياً لها مؤشرات‎ pill ‏الدورة. وانه لمن المرغوب فيه أن تشمل كل عبوة أو‎ ‏يوم؛ مثل العبوات الفقاعية المرقومة؛ أو العبوات المتداولة‎ TA ‏على كل يوم من الدورة ال‎ ‏التوزيع المعروفة في الفن.‎ Ve «progestational ‏وكما هو مستخدم هناء فإن اصطلاحات العوامل المضادة لأجل‎ ‏ومضادات مستقبل 008696006 يفهم أنها تحمل نفس المعنى.‎ «progestins ‏ومضادات‎ ‏يفهم‎ progesterone ‏وناهضات مستقبل‎ progestational ‏وبالمثل؛ فإن 8 والعوامل‎ ‏أنها تشير إلى مركبات بنفس الفعالية.‎ ‏ويمكن لأنظمة الجرعة تلك أن تضبط لتعطى الاستجابة العلاجية المثلى. وعلى سبيل‎ ‏المثال» يمكن أن تعطى جرعات مقسمة عديدة من كل مكون يومياً؛ أو يمكن أن تزداد أو‎ ‏تختزل الجرعة تناسبياً حسبما هو موصى به من ظروف الوضع العلاجي. وفي الأوصاف‎ ‏المذكورة هناء تشمل الإشارة إلى وحدة جرعة يومية أيضاً الوحدات المقسمة والتي تعطى على‎ ‏مدى كل يوم من الدورة المعنية.‎
ط ويمكن للمركبات والتركيات أن تقدم علاوة على ذلك في أطقم وأجهزة توصيل لمجموعة من الاستخدامات العلاجية الأخرى كما هو موصوف هنا تشمل ‎Wie‏ العلاج الأحلالى الهرموني؛ علاج و/أو منع أمراض ورمية حميدة وخبيثة. وتحتوى مثل تلك الأطقم على مكونات بالإضافة إلى المركبات؛ بما في ذلك مثلاً تعليمات لتوصيل المركبات؛ المخففات؛ زجاجات الحقن؛ المحاقن؛ العبوات؛ ضمن غيرها من العناصر.
‎Yo‏ ويمكن أن تجهز مثل تلك الأطقم اختيارياً للاستخدام المختار» مثل لمنع الحمل؛ والعلاج الأحلالى الهرموني؛ ‎Lay‏ في ذلك انقطاع الطمث؛ وعلاج و/أو منع الأمراض الورمية الحميدة والخبيثة؛ والأورام الليفية العضلية الرحمية؛ والبطان الرحمي؛ وتضخم البروستاتا الحميد؛
‎Yov.
A
‏لبطانة الرحمية والمببيض»؛ والقدي؛ والقولونء‎ adenocarcinomas ‏و‎ «carcinomas s ‏والغدة النخامية؛ وأورام الأغشية السحائية. وأورام أخرى معتمدة على الهرومونات؛‎ (Gls lls ‏وعسر الطمث» والنزيف الرحمي نتيجة للاختلال الوظيفي» والأعراض المتعلقة بالدورة,‎ ‏قبل الدورة؛ ولتحفيز انقطاع الطمث؛ أو‎ ACY) ‏وأعراض متلازمة ما قبل الطمث » والعلة‎ ‏تنغيم الدورة الشهرية في قطعان الماشية.‎ © ‏وتعطى الأمثلة الآتية لتوضح الاختراع وليس لحصر نطاقه وسوف يقدر الماهر في هذا‎ ‏الفن أنه على الرغم من أن معاملات وظروف معينة قد وضحت في الأمثلة الآتية؛ فإنه يمكن‎ ‏إجراء تحويرات يقصد بها أن تدخل في روح ونطاق الاختراع.‎ :١ ‏مثال‎ ٠
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl )phenyl]propane-1-sulfonamide 5-(4-aminophenyl)-I- ‏لأجل‎ sulfonylation ‏يكون الإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة‎ ‏كالأتي:‎ methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ‏مللي‎ ٠ 0 ‏مجم؛‎ 1A) 5-(4-Aminophenyl)-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ‏أذيب‎ ‏ميكرو لترء‎ AVY triethylamine ‏مل) وأضيف‎ Y) dichloromethane ‏جزيثي جرامي) في‎ ٠ ‏مللي‎ ١.05 ‏ميكرولتر؛‎ TY ) Propane sulfonyl chloride ‏مللي جزيئي جرامي). وأضيف‎ 1 ‏في‎ ether 750 ‏جزيئي جرامي) وقلب الخليط لمدة 1 ساعة. وخفف الخليط مع‎ ‏عياري؛ ماء ملح؛ وجفف فوق‎ Y HCI ‏مشبع؛‎ NaHCO; ¢o Lally ‏وغسل‎ ethyl acetate ‏ليعطي‎ (hexane ‏في‎ ethyl acetate IY eam 7 ja) ‏وركز بالاستشراب الوميضي‎ <MgSOs (par. V9) N-[4-(5-cyano-I-methyl-IH-pyrrol-2-yl)phenyl]propane-l-sulfonamide Y. (BAA ‏وي‎ YAE ‏ق؛ 791.7 عند‎ AA ‏ني‎ 1770-7٠ ‏عند‎ 74.8 HPLC ‏نقاء‎ ‎ف/6-١١/86 ‏قء‎ [da ٠١7 casas ‏ميكرو؛ 156 4.17 مم‎ ¥.0 RP 8 ‏الآلة أكستراء)‎ ‏ق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [V.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎
ESI) ‏؟؛ وجد‎ 011147 'CisHiN; O28 +H' ‏محسوبا لأجل‎ :HRMS ‏إمساك لمدة ؛ ق.‎ 1١ (([MHH'] FTMS + :2 ‏مثال‎
Yv
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]-N-( methyisulfonyl)methane sulfonamide ‏من‎ sulfonylation ‏حضر مركب العنوان وفقا للإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة‎ methane sulfonyl ‏باستخدام‎ 5-(4-aminophenyl)-l-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile
N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1H- ‏(7؛ ميكرولتر + 0 مللي جزيئي جرامي) ليعطي‎ chloride © (p= ..7١ ) pyrrol-2-yl)phenyl]-N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide ‏ق؛‎ Av ta Ye ‏وي ب ق؛ 110.7 عند‎ TY .-؟7٠١ ‏عند‎ 95.7 HPLC ‏نقاء‎ ‎G0[o=10[A0 «(3 [da ٠١١ capac ‏ميكرو» 150 7 4.1 مم‎ V0 RP 8 ‏الآلة أكسترا)‎ ‏ق.؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [V0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎
ESL) ‏؟؛ وجد‎ 04. 8/11 ‘CrH N30,8 HH ‏إمساك لمدة ؛ ق. 1181/45: محسوبا لأجل‎ ٠ ‏لمم‎ (([M+HT] 5 :3 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yhphenyllbutane-1 -sulfonamide ‏من‎ sulfonylation ‏حضر مركب العنوان وفقا للإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة‎ butane sulfonyl مادختساب‎ 5-(4-aminophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile Ve
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H- ‏؛ 00 مللي جزيثي جرامي) ليعطي‎ رتلوركيمال١(‎ chloride (p> ++ YT) pyrrol-2-yl)phenyl]butane-1-sulfonamide ‏وي ا.1ق؛ 118.24 عند 84 آن م؛ 9.7 ق؛‎ 170-7٠ ‏عند‎ 18.7 HPLC ‏نقاء‎ ‏6-16/86/م‎ (5 [da ٠١١ ‏ميكرو» .15 4.57 مم عمود؛‎ © RP 18 ‏الآلة أكسترا(م)‎ ‏ق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [Y.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ Ye
ESI) ‏؟؛ وجد‎ 10.171: CieHioN; O28 +H" ‏محسوبا لأجل‎ :HRMS ‏إمساك لمدة ؛ ق.‎ ‏كاده‎ (([M+H'] ‏ند‎ ‎:4 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]-2.2 2-trifluoroethanesulfonamide ‏من‎ sulfonylation ‏حضر مركب العنوان وفقا للإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة‎ Yo 2,2,2-trifluoro- ‏باستخدام‎ 5-(4-aminophenyl)-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile
N-[4-(5- ‏مللي جزيئي جرامي) ليعطي‎ v.00 ‏ميكرولتر؛‎ © ©) ethanesulfonyl chloride
Yov.
YA
‏ذم‎ ) cyano-l-methyl-IH-pyrrol-2-ylyphenyl]-2,2,2-trifluoroethanesulfonamide ‏جم).‎ ‎RP 18 ‏ن م 4.0 ق؛ 18.4؛ الآلة أكسترازم)‎ TY mT) ew ‏عند‎ 29٠٠٠ HPLC ‏نقاء‎ ‏(محلول منظم مشكل‎ 4 ofo=Vo[Ao ‏مل/ق؛‎ ٠١١ ‏مم عمود؛‎ 1 ١٠١ (gS ‏©.؟‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [¥.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon © :5 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl] -4-isopropylbenzenesulfonamide sulfonylation ‏حضر مركب العنوان وفقا للإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة‎ 4-isopropyl- ahi ul 5-(4-aminophenyl)-1-methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile
N-[4-(5- ‏مللي جزيئي جرامي) ليعطي‎ ١.805 alg Kaa ٠٠ ( benzenesulfonyl chloride ٠ +. + £4) cyano-l-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]-4-isopropylbenzenesulfonamide ‏جم)‎ ‎٠٠١“ cp OYA ‏ق؛ 257.7 عند‎ ٠٠١١ ‏وي‎ TY .-؟٠١ ‏عند‎ 759.7 HPLC ‏نقاء‎ ‎-١١/85 «3 ‏مل/‎ ٠١١ ‏ميكرو» 156 7 4.1 مم عمود؛‎ TiO RP 8 ‏ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN /7.5 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ 50/5 ٠ ‏وجد‎ FAY EYVY ' ‏ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. 1181458: محسوبا لأجل 0511 :ا رتاه‎ ‏وتتمم) تند‎ ESI-FTMS) :6 Jb
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-y] )phenyl] benzenesulfonamide 5-(4- ‏من‎ sulfonylation ‏حضر مركب العنوان وفقا للإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة‎ Y. benzenesulfonyl chloride ‏باستخدام‎ aminophenyl)-l-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile
N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H-pyrrol-2- ‏مللي جزيئي جرامي) ليعطي‎ +00 ٠+ ‏ميكرولتر‎ VY) ‏جم)‎ 7 ) yl)phenyl]benzene sulfonamide ‏آن م 95.7 ق؛‎ 0١ ‏ق؛ 5506 عند‎ 1.7 (ag 17-7٠١ ‏عند‎ /17.. HPLC ‏نقاء‎ ‎90/0-10[AC «(3 [Ue ٠١١ ‏ميكرو 156 1.3 مم عمود؛‎ 1.5 RP 18 ‏الآلة أكسترا(م)‎ Yo ‏ق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [¥.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎
Yov.
إمساك لمدة ؛ ق. 11845: محسوبا لأجل التدقي0رلا لير ' 8.6109 7؟؟؛ وجد ‎ESL)‏ ‎FTMS‏ رتتطثم) لحك مثال 7: ‎N-[4-(5-cyano-1-methy[-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] -4-methylbenzenesulfonamide‏ ° حضر مركب العنوان وفقا للإجراء العام لعملية المعالجة بواسطة ‎sulfonylation‏ من ‎5-(4-aminophenyl)-l-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ باستخدام ‎p-toluenesulfony]‏ ‎V+ 0) chloride‏ ميكرولتر ؛ ‎v.00‏ مللي ‎(A>‏ جرامي) ليعطي ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-‏ ‎(pe TT) IH-pyrrol-2-yl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide‏ نقاء ‎HPLC‏ 79.7 عند ‎770-7٠١‏ نم ‎AVY‏ ق؛ ‎JAVA‏ عند آخ لاني 4.97 ق؛ ‎٠‏ الآلة أكسترا(م) 18 ‎TO (RP‏ ميكرو 190 1.37 مم عمود ‎10/0-10[A0 «(3 [Ja ٠١١‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ أس هيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH + CAN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎HRMS‏ محسوبا لأجل 0517 اكور ' 7.11147*؟؛ وجد ‎ESI)‏ ‎(([M+H'] 5‏ تند مثال 8: ‎N-[4-%5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] propane-2-sulfonamide‏ أتيب ‎5-(4-Aminophenyl)-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile‏ ف جم ‎٠.١١7‏ ‏مللي جزيئي جرامي) في ‎YA «Jw 0.5 0( isopropyl sulfonyl chloride‏ مللي جزيئي جرامي)؛ وسخن إلى" ٠لام‏ لمدة 1 ساعات. وبردٍ الخليط وخفف بالماء واستخلص ‎acetate‏ الاطاء. وركبت العضويات؛ وغسلت بالماء؛ ماء ملح؛ وجففت فوق ,14880 وركزت. ‎٠‏ وأعطي } لاستشراب الوميضي (صفر ‎ethyl acetate /) + += J‏ في ‎(hexane‏ ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-IH-pyrrol-2-yl)phenyl]propane-2-sulfonamide‏ ) 3م جم) نقاء ‎HPLC‏ 244.7 عند ‎70-7٠١‏ ني ‎AA‏ ق؛ الآلة أكسترام) 18 ‎Y.0 (RP‏ ميكروء ‎VO‏ 4.17 مم عمود؛ ‎٠١١‏ ملاقء ‎ofA‏ )40/0 ((محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOH + CAN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎tHRMS "©‏ محسوبا لأجل 11711:0:9411ئر' 4.84 ؟؛ وجد ‎(([M+H'] ESI-FTMS)‏ ‎١7‏ ‏مثال 9: ‎Yov.‏
Ye
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl] ethanesulfonamide ‏مللي‎ 1 ؛مج٠‎ 9 5-(4-Aminophenyl)-1-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ‏أذيب‎ ‎«Jw +.0¢) ethane sulfonyl chloride ‏وأضيف‎ ¢ (Jw ٠١( pyridine ‏جزيئي جرامي) في‎ ‏مللي جزيئي جرامي)؛ وقلب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ ثم أضيف الماء. وخفف‎ OY ‏وجفف فوق‎ le ‏؟ عياري؛ ماء‎ HCI ‏وغسل بالماء + 1504 مشبع؛‎ ethyl acetate ‏الخليط‎ © (hexane ‏في‎ ethyl acetate 25 5- 10) ‏لاستشراب الوميضي‎ ١ ‏وركز وأعطي‎ «MgSOy ‏جم).‎ ٠ 7 N-[4-(5-cyano-l-methyl-IH-pyrrol-2-yhphenyl] ethanesulfonamide ‏ميكروئ؛‎ ¥.0 (RP 18 ‏ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ AT ‏ن م»‎ 30-7٠١ ‏عند‎ 1٠٠١ HPLC ‏نقاء‎ ‏أس‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ 30/0-10/A0 ‏ق؛‎ [Ua ٠١7 ‏مم عمود؛‎ 1.104 ‏محسوبا‎ (HRMS ‏ق, إمساك لمدة € ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [1.0 = ‏هيدروجيني‎ Ve
YA. 290A ([M+H'] (ESI-FTMS) ‏19؛ وجد‎ 0.08/7 ‘C14H1sN;0,S+H ‏لأجل‎ ‎£10 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yI)phenyl] methanesulfonamide ‏مللي‎ ٠.١ ‏جمء؛‎ ٠ 5( 5-(4-Aminophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ‏أذيب‎ ‏مل‎ +.)1) methane sulfonyl chloride ‏وأضيف‎ ٠ ‏مل)‎ ©) pyridine ‏جزيئي جرامي) في‎ ٠ ‏مللي جزيئي جرامي)؛ وقلب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ ثم أضيف الماء. وخفف‎ ١ ‏؟ عياري؛ ماء ملح؛‎ HCI ‏مشبع؛‎ CuSO, ‏الإطاه وغسل الخليط بالماء؛‎ acetate ‏الخليط مع‎ ethyl acetate 78 6 - 70) ‏وركز. وأعطي الاستشراب الوميضي‎ «MgSOs ‏وجفف فوق‎
N-[4-(5-cyano-I-methyl-IH-pyrrol-2-yphenylimethanesul fonamide (hexane ‏في‎ ‏(787..جم)‎ ٠٠ ‏ن م» 1.4 ق؛ الآلة‎ 770-7٠١ ‏عند‎ 11٠١ HPLC ‏نقاء‎ ¢YV1.) MS(ES)m/z ‏م/م‎ 6/86 «(3 [de ٠١١ ‏أكسترا(م) 8ط 5.؟ ميكرو؛ 50 1.3 مم عمود؛‎ ‏ق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [V.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ ‏إمساك لمدة ؛ ق.‎ :11 ‏مثل‎ Te
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2-fluorophenyl] methanesulfonamide
Yov.
) أذيب ‎5-(4-amino-3-fluorophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile‏ (5 60 جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي) في ‎«(Je V.0) pyridine‏ وأضيف ‎methane sulfonyl chloride‏ ‎rae)‏ ملء ‎١217‏ مللي جزيئي جرامي)؛ وقلب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ ثم أضيف الما ء. وخفف الخليط مع ‎ethyl acetate‏ وغسل الخليط بالماء + ‎CuSO;‏ مشبع؛ ‎HCl‏ ‏© ؟ عياري؛ ‎elo‏ ملح؛ وجفف فوق ,04850 وركز. وأعطي الاستشراب الوميضي )10 -. 75 ‎ethyl acetate‏ في ‎N-[4-(5-cyano-I-methyl-IH-pyrrol-2-yl)-2-fluorophenyl] (hexane‏ ‎(a>+. £Y) methane sulfonamide‏ نقاء ‎HPLC‏ 729.7 عند ‎70-7٠١‏ ن م ‎VA‏ ق؛ الآلة أكسترام) 18 ‎v.o RP‏ ميكرو؛ ‎١٠١‏ »7 1,.؛ مم عمود؛ ‎٠١١‏ مل/ ق؛ ‎ofo— Yo[Ao‏ 9 (محلول منظم مشكل ‎od Ammon):‏ هيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH + CAN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎Ug use :HRMS‏ لأجل ‎‘Ci3HpFN30,8+H'‏ بلألا 8)؟؛ 225 ‎(ESI-FTMS)‏ ‎(([MHHT]‏ 6.2347 مثال 12 ‎N-[4-(5-cyano1-methyl-1H-pyrrol-2-yl )-2-fluorophenyl] ethanesulfonamide‏ ‎vo‏ أذيب ‎0.7١ ) 5-(4-amino-3-fluorophenyl)-l-methyl-H-pyrrole-2-carbonitrile‏ جم؛ 54 مللي جزيئي جرامي) في ‎Y) pyridine‏ مل)؛ وأضيف ‎ethane sulfonyl chloride‏ ‎YY)‏ مل؛ ‎VT‏ مللي جزيئي جرامي)؛ وقلب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ ثم أضيف الما ء. وخفف الخليط مع ‎ethyl acetate‏ وغسل الخليط بالماء 6+ 507 مشبع؛ ‎HCI‏ ‎ciple‏ ماء ملح؛ وجفف فوق 1048504 وركز. وأعطي الاستشراب الوميضي (75 ‎٠٠‏ ند ‎ethyl acetate‏ في ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2- (hexane‏ ‎(a>+-VYV) fluorophenyl]ethane sulfonamide‏ نقاء ‎ZY «+ HPLC‏ عند 0 ‎VY mT)‏ ن ‎AY ca‏ ق؛ الآلة أكسترا(م) 18 ‎Sua 3.5 (RP‏ ¢ ‎٠‏ 4.1 مم عمود؛ ‎40/0=10/A0 (3 [Ja ٠١7‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOH + CAN [Y.0‏ لمدة ‎٠‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎:HRMS‏ محسوبا ‎Ye‏ الأجل التدقموراضرتزين' 05 وجد ‎Aco (MH) (ESI-FTMS)‏ ل مثال 13: ‎5-(4-amino-2-fluorophenyl)-1-methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile‏ ‎Yov. |‏
TY l-methyl-5- ‏جمء 0.0 مللي جزيئي جرامي)؛‎ 40) 4-Bromo-3-fluoroaniline ‏أضيف‎ ‏جم‎ .11( KF ‏مللي جزيئي جرامي)؛‎ 5.٠ ‏جم؛‎ ١ .Y'0) cyano-2-pyrroleboronic acid ‏مللي جزيئي جرامي) إلى‎ +) YO ‏مجم؛‎ VY) pia(bdass ‏مللي جزيشي جرامي)؛‎ ٠ 6 ‏لمدة‎ nitrogen ‏وأحكمت القارورة ودفعت‎ nitrogen ‏مل تحت‎ ٠٠ ‏قارورة مستديرة القاع سعة‎ ‏بالإضافة © دقائق. وأضيف‎ nitrogen ‏مل)؛ ونظف الخليط مع‎ ٠.8 ) THF ‏دقائق. وأضيف‎ © ‏جزيئي‎ Ale +. YO ‏مل؛‎ VE ) (hexanes ‏في‎ 7 +) tri-t-butylphosphine ‏محلول من‎ ‏مل من‎ YO rae ‏ساعة؛ وخفف‎ VT ‏م لمدة‎ Yo ‏جرامي) عن طريق محقن وقلب الخليط عند‎ ‏وركز‎ EIOAC ‏وغسل مع١٠١٠٠ مل من‎ silica ‏ورشح من خلال سدادة من هلام‎ «EtOAC ‏(عمود‎ Isco ‏ليعطي مادة شبه صلبة خام بنية/ سوداء. وأعطت التنقية عن طريق استشراب‎ «(hexane ‏في‎ ethyl acetate ٠٠١ — 0 ‏فارق‎ «silica ‏ريديسب؟‎ Ve ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 5.(4-amino-2-fluorophenyl)-l-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile .)1958 ‏جم‎ RL) ‏ميكرئ‎ ¥.0 RP 18 ‏ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ Af ‏ن م»‎ 370-7٠١ ‏عند‎ 12٠٠١ HPLC ‏نقاء‎ ‏أس‎ Ammon ‏مه 4 (محلول منظم مشكل‎ ٠١/مد‎ «3 [Ue ٠١١ ‏مم عمود‎ £1 x You
MS(ES)m/z ‏ق؛ إمساك لمدة £ ق.‎ ٠ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [Y.0 = ‏هيدروجيني‎ ٠ ٠ :14 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3-fluorophenyl |methanesulfonamide
YY) 5.(4-amino-2-fluorophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ol methane sulfonyl ‏مل) وأضيف‎ Yo + ¥) pyridine ‏اجمء 97 مللي جزيئي جرامي) في‎ ٠ ‏ساعة؛ يتبعه‎ ١71 ‏جزيئي جرامي)؛ وقلب خليط التفاعل لمدة‎ lle ١9 «Ja +. VY) chloride
HCl ‏مشبعء؛‎ CuSO; +6 ‏ثم غسل الخليط بالماء‎ ethyl acetate ‏إضافة الماء وخفف الخليط مع‎ ‏وركز. ونقي المنتج الخام عن طريق استشراب‎ MSOs ‏عياري؛ ماء ملح؛ وجفف فوق‎ ¥ ٠.١8 ‏ليعطي‎ (hexane ‏في‎ ethyl acetate Jou lo silica ‏هلام‎ Pann ‏(عمود‎ 0
N-[4-(5-cyano-l-methyl-H-pyrrol-2-yl)-3-fluorophenyljmethanesulfonamide ‏جم من‎ 5 ‏ميكرو‎ 3.5 (RP 18 Lusi ‏ق؛ الآلة‎ AY ‏ن م»‎ 10-7٠١ ‏عند‎ 21٠٠١ HPLC ‏نقاء‎ ‏أس‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ 40/0-10/A0 ‏ق؛‎ [da ٠١7 ‏مم عمود؛‎ £73 X ٠
Yov.
هيدروجيني = 7.0[ ‎(MeOH + CAN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة 4 ق. ‎MSES)M/z‏ ‏11.3 ‏مثال 15: ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3 -fluorophenyl]ethanesulfonamide‏ ° حضر مركب العنوان وفقا للإجراء الموصوف في المثال 4[باستخدام ‎ethane sulfonyl‏ ‎AO) chloride‏ ميكرولتر ‎٠‏ » مللي ‎(hn‏ جرامي) ليعطي ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-H-‏ ‎PEN «.\Y0) pyrrol-2-yl)-3-fluorophenyl]ethanesul fonamide‏ نقاء ‎2٠٠0 HPLC‏ عند ‎70-7٠١‏ ان م؛ 4.7 ق؛ الآلة أكسترا(م) 18 ‎S50 T.0 (RP‏ ‎NO‏ 4.2 مم عمود؛ ‎[da ٠١7‏ ق؛ ‎40/0=10/A0‏ (محلول منظم مشكل ‎od Ammon‏ ‎٠‏ هيدروجيني - ‎(MeOH + CAN [Yo‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎:HRMS‏ محسوبا لأجبل ‎«A. « ATTA ‘CLaH1FNO,S+H"‏ ¢7 وجد (58171145 ‎(([M+H']‏ ‎GAY‏ ا مثال £16 ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-fluorophenylpropane- 1-sulfonamide‏ ‎Vo‏ حضر مركب العنوان وفقا للإجراء الموصوف في المثال 14 باستخدام ‎propane sulfonyl‏ ‎Ale 45 ؛رتلوركيم٠٠ ( chloride‏ جزيثي جرامي) ليعطي ‎N-[4-(5-cyano-I-methyl-IH-‏ ‎pyrrol-2-yl)-3 -fluorophenyl]propane-1-sulfonamide‏ ) 41« مجم) نقاء ‎HPLC‏ 749.7 عند ‎70-7٠١‏ ن ‎(a‏ 4.7 ق؛ الآلة أكسترازم) 18 مع ‎Y.0‏ ‏ميكروء ‎NO‏ 4.1 مم عمود؛ ‎ofA0 «(3 [d= ٠١١‏ )40/0 (محلول منظم مشكل ‎Ammon ٠‏ أس هيدروجيني = 7.5/ ‎(MeOH + CAN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة 4 ق. ‎77٠١1 MS(ES)m/z‏ مثال 17: ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-fluorophenyl|butane- 1 -sulfonamide‏ حضر مركب العنوان وفقا للإجراء الموصوف في المثال 14 باستخدام ‎butane sulfonyl‏ ‎A) chloride Ye‏ © ميكرولترء؛ ‎١.45‏ مللي جزيثي جرامي) ليعطي ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-IH-‏ ‎(pst. +) pyrrol-2-y1)-3 -fluorophenyl]butane-1-sulfonamide‏ ‎Yov.‏ ve v.o RP 18 ‏ق؛ الآلة أكستراام)‎ 1.8 oo 3770-7٠ ‏عند‎ Z4Y.V HPLC ‏نقاء‎ ‏ماه 4 (محلول منظم مشكل‎ ١8د‎ «3 [Jw ٠١١ ‏1.؛ مم عمود؛‎ 7 ١٠٠١ ‏ميكروء‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [V.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏.م‎ MS(ES)m/z :18 ‏مثال‎ ©
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2 -yl)-3-fluorophenyl] propane-2-sulfonamide
Yur) 5-(4-amino-2-fluorophenyl)-l-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ol ‏مللي‎ YA Je v0 ) isopropyl sulfonyl chloride ‏جزيئي جرامي) في‎ le ١.57 ‏مجم؛‎ ‏ساعات:‎ ١ ‏مل)؛ وسخن الخليط إلى ١٠٠٠م لمدة‎ +) pyridine ‏جزيئي جرامي)؛ وأضيف‎ ‏الإطاء. وركبت العضويات وغسلت‎ acetate ‏وبرد الخليط وخفف الخليط بالماء واستخلص مع‎ ٠ - ‏وركزت. وأعطي الاستشراب الوميضي (صفر/‎ (MgSO; ‏ملح؛ وجففت فوق‎ ele ‏بالماء؛‎ ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3- (hexane ‏في‎ ethyl acetate ٠٠ ‏مجم)‎ OA) fluorophenyl]propane-2-sulfonamide v.o (RP 18 ‏ن م 5.7 ق؛ الآلة أكسترام)‎ 70-7٠ ‏عند‎ 7957.5 HPLC ‏نقاء‎ ‏ملق د8/١١-د/ف (محلول منظم مشكل‎ ٠١١ ‏مم عمود؛‎ £1 X ٠٠١ ‏ميكروء؛‎ ٠ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [V.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ‏كت‎ MS(ES)m/z :19 ‏مثال‎ ‎5-(4-amino-2,5-difluorophenyl)-1-methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile ‏مللي جزيئي جرامي)؛‎ £.A0 ‏جم‎ +.)) 4-Bromo-2,5-difluoroaniline ‏ط أضيف‎
KF ‏مللي > جرامي)؛‎ AY cp ).Y) 1-methyl-5-cyano-2-pyrrole-boronic acid ‏مللي جزيئي‎ ١٠7 ‏مجم؛‎ ١١/( pda(bda)s s ‏مللي جزيئي جرامي)؛‎ ٠6.٠ ‏جمء‎ av) ‏وأحكمت القارورة ودفعت مع‎ nitrogen ‏مل تحت‎ © ٠ ‏جرامي) إلى قارورة مستديرة القاع سعة‎ ‏بالإضافة‎ nitrogen ‏ونظف الخليط مع‎ ٠ ‏مل)‎ ١.١١( THF ‏لمدة © دقائق. وأضيف‎ 08 «J +.VY) (hexanes ‏في‎ JY +) tri-t-butylphosphine ‏وأضيف محلول من‎ (liao Yo ‏لمدة 11 ساعة؛ وخفف‎ YO ‏مللي جزيئي جرامي) عن طريق محقن وقلب الخليط عند‎ +0 YE ‏وغسل مع١٠١٠٠ مل من‎ silica ‏ورشح من خلال سدادة من هلام‎ EtOAC ‏مل من‎ YO 1 aa
YoY.
vo
Isco ‏وركز ليعطي مادة خام شبة صلبة بنية/ سوداء خام. ونقي عن طريق استشراب‎ EIOAC 5-)4- ‏ليعطي‎ (hexane ‏في‎ ethyl acetate ٠٠١ - Lo silica ‏هلام‎ (A) ‏(عمود‎ ‏كمادة صلبة بيضاء‎ amino-2,5-difluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile (AVY ‏جم‎ + AY) ‏ميكروء‎ 3.5 (RP 18 ‏ن م» 8.9 ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ 190-7٠١ ‏عند‎ 1٠٠٠ HPLC ‏نقاء‎ ° ‏أس‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ 30/0=V0[A0 ‏ق؛‎ [da ٠١7 ‏مم عمودء‎ 1.17
MS(ES)m/z ‏ق؛ إمساك لمدة 4 ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [Y.0 = ‏هيدروجيني‎ ‎17.8 ‎:20 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl )-2.5-difluorophenyl] -methane-sulfonamide ٠.1١ 5) 5-(4-amino-2,5-difluorophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile a methane sulfonyl ‏وأضيف‎ «(Jw Y. +) pyridine ‏جرامي) في‎ > les 1 ‏جم؛‎ ‏ساعة.‎ ١3 sad ‏مللي جزيثي جرامي)؛ وقلب الخليط‎ ٠ ‏مل ميكرو لتر‎ £7) chloride ‏عياري؛ ماء‎ ١ HCI ‏ب0كدن مشبع؛‎ «ethyl acetate ‏وخفف الخليط مع‎ celal ‏يتبعه أضافة‎ ‏وجفف فوق +650 وركز. ونقي المنتج الخام عن طريق استشراب 1:60 (عمود‎ mle VO
N- ‏جم من‎ ١0147 ‏ليعطي‎ (hexane ‏في‎ ethyl acetate ‏م‎ .- Jo silica ‏ريديسيب أ هلام‎ .]4-)5 -cyano-l-methyl-IH-pyrrol)l-2-y1)-2,5 -difluorophenyl] -methane-sulfonamide 3.6 RP 18 ‏ق؛ الآلة أكسترام)‎ AT ‏ان م؛‎ 70-7٠١ ‏عند‎ 1244.0 HPLC ‏نقاء‎ ‏(محلول منظم مشكل‎ 4 ofo=10[A0 «3 [dws ٠١١ ‏7.؛ مم عمود؛‎ ١٠5١ ‏ميكروء‎ ‏ق؛ إمساك لمدة 4 ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [¥.0 = ‏أس هيدروجيني‎ Ammon ٠ ‏نمدا‎ MS(ES)m/z :21 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl )-2,5-difluorophenyl} ethane-sulfonamide ethane sulfonyl ‏باستخدام‎ Yo ‏حضر مركب العنوان وفقا للإجراء الموصوف في المثال‎
N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H- ‏مللي جزيئي جرامي) ليعطي‎ ٠ ‏ميكرولتر‎ 01) chloride © (ase. £1) pyrrol-2-y1)-2,5-difluorophenylethane-sulfonamide
Yov.,
نقاء ‎1٠٠١ HPLC‏ عند ‎70-7٠١‏ ن م؛ ‎AY‏ ق؛ الآلة أكسترا(م) 18 ‎T.0 (RP‏ ميكرو؛ ‎٠‏ 4.1 مم عمود؛ ‎[de ٠١١‏ ق؛ ‎30/0=10/A0‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOH + CAN [Y.0‏ لمدة ‎٠‏ ق؛ إمساك لمدة 4 ق. ‎MS(ES)M/z‏ ٍ 4 © مثال 22 ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-y1)-2,5-difluorophenyl]propane- 1 -sulfonamide‏ حضر مركب العنوان وفقا للإجراء الموصوف في المثال 20 باستخدام ‎propane sulfonyl‏ ‎V) chloride‏ 1 ميكرولترء؛ ‎٠.6‏ مللي جزيني جرامي) ليعطي ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H-‏ ‎pyrrol-2-yl)-2,5 -difluorophenyl]propane-l-sulfonamide‏ 0 حضر مركب العنوان وفقا للإجراء )61+ مجم) نقاء ‎11٠٠١ HPLC‏ عند ١٠7/0-7؟‏ ن م؛ 1.7 ق؛ الآلة أكسترا(م) 18 ‎(RP‏ 3.5 ميكرو؛ ‎NO‏ 4.1 مم عمود؛ ‎30/0=V0/A0 (3 [da ٠١7‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOH + CAN [V.0‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة 4 ق. ‎MS(ES)m/z‏ ‏4 ‎٠‏ مثال 23 ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-2, 5-difluorophenyl]butane-1-sulfonamide‏ حضر مركب العنوان وفقا للإجراء الموصوف في المثال 20 باستخدام ‎butane sulfonyl‏ ‎V Y) chloride‏ ميكرولتر؛ ‎le ١.76‏ جزيني جرامي) ليعطي ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-IH-‏ ‎Y A) pyrrol-2-yl)-2,5-difluorophenyl]butane-1-sulfonamide‏ مجم) . ‎٠‏ نقاء ‎HPLC‏ 786.8 عند ‎17/07٠١‏ ن ‎a‏ 1.97ق؛ الآلة أكسترا(م) 18 ‎Yoo (RP‏ ميكروء ‎VO‏ 4.1 مم ‎40/0=V0/A0 «(3 [da ٠١١ capac‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ أس هيدروجيني = ‎(MeOH + CAN [Y.0‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة 4 ق. ‎MS(ES)m/z‏ ‎Yov.4‏ ‏مثال 24 ‎N-[4£5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-2.5 -difluorophenyljpropane-2-sulfonamide‏ أنيب ‎You) 5-(4-amino-2,5-difluorophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitile‏ ‎cana‏ 0.14 مللي جزيئي جرامي) في ‎٠ ( isopropyl sulfonyl chloride‏ مل؛ 5.6 مللي ‎Yov.‏
Tv + ‏مل) وسخن خليط التفاعل إلى ١٠٠٠م لمدة‎ +) pyridine ‏جزيني جرامي) وأضيف‎ ‏الإطاء. وركبت العضويات؛‎ acetate ‏ساعات. وبرد الخليط؛ وخفف بالماء وأستخلص مع‎ ‏وغسلت بالماء؛ ماء ملح؛ وجففت فوق 148507 وركزت وأعطي الاستشراب الوميضي‎
N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H-pyrrol-2-yl)- (hexane ‏في‎ ethyl acetate ARK AS = (pe 1 ) 2,5-difluorophenyl]propane-2-sulfonamide ° ‏ميكرو‎ ¥.0 (RP 18 ‏1.1ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ cp ‏ن‎ 170-71١ ‏عند‎ TY. THPLC ‏نقاء‎ ‏أس‎ Ammon ‏ماه 4 (محلول منظم مشكل‎ ٠١/82 ‏مل/رق‎ ٠١١ ‏مم عمود؛‎ 1“ ٠
MS(ES)m/z ‏ق؛ إمساك لمدة 4 ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [Y.0 = ‏هيدروجيني‎ ‎yya.4 ‎25 ‏مثل‎ ٠ 5-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl}-1 -methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile [- ‏مللي جزيثي جرامي)؛‎ Vet ‏جم؛‎ ٠ VY) 4-Bromo-3-trifluoromethylaniline ‏أضيف‎ ‎KF ‏جرامي)؛‎ > LTT ‏جم؛‎ ٠٠ ) methyl-5-cyano-2-pyrrole-boronic 40 ‏مللي جزيئي‎ ١٠85 cane V4) pda(bda)ss ‏جم؛ 4.4 ؟مللي جزيئي جرامي)؛‎ 1.£Y) ‏وأحكمت القارورة ودفع‎ nitrogen ‏مل تحت‎ ٠60 ‏جرامي) إلى قارورة مستديرة القاع سعة‎ ٠ ‏بالإضافة‎ nitrogen ‏مل)؛ ونظف الخليط مع‎ ٠ ©) THF ‏لمدة © دقائق. وأضيف‎ nitrogen ‏مل؛‎ ٠١١( (hexanes ‏في‎ /1٠( tri-t-butylphosphine ‏دقائق. وأضيف محلول من‎ © ‏ساعة؛ وخفف‎ ١١ ‏لمدة‎ a Yo ‏مللي جزيئي جرامي) عن طريق محقن وقلب الخليط عند‎ ٠ ‏وغسل مع١٠٠ مل من‎ silica ‏ورشح من خلال سدادة من هلام‎ (BIOAC ‏مل من‎ YO 2 pe
Isco ‏خام شبة صلبة بنية/ سوداء. ونقي عن طريق استشراب‎ ale ‏وركز ليعطي‎ 10/6 Ye 5-[4- ‏ليعطي‎ (hexane ethyl acetate 1٠٠١ = Jo silica ‏(عمود ريديسيب؟؛ هلام‎ il asa WS amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]-I-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile (LAY ‏جم؛‎ VA) ‏بيضاء‎ ‏ميكرو؛‎ 1.0 (RP 18 ‏ن م؛ 9.1 ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ 970-7٠١ ‏عند‎ 729٠٠١ HPLC ‏نقاء‎ ‏أس‎ Ammon ‏مل/ق؛ 85/١١-م/ه 4 (محلول منظم مشكل‎ ٠١١ ‏لمات مم عمود؛‎ YO
MS(ES)m/z ‏ق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [Y.0 = ‏هيدروجيني‎ ‎11.١
TA
126 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-( trifluoromethyl)phenyl]methane- sulfonamide 5-[4-amino-2~(trifluoromethyl)phenyl]-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile ‏أذيسب‎ ‏وأضيف‎ .)لم٠.7(‎ pyridine s (de ©) ‏مللي جزيئي جرامي) في :ا011:0‎ ٠١7 pe VE) © ‏مللي جزيئي جرامي) وقلب الخليط لمدة‎ ٠١ ‏ميكرو لتر‎ 0١( methane sulfonyl chloride
HCI ‏وغسل بالماء؛‎ ethyl acetate ‏7ساعة يتبعه إضافة الماء. ثم خفف الخليط مع‎ ‏وجفف فوق ,04850 وركز ونقي المنتج الخام عن طريق الاستشراب‎ rele ‏؟ عياري؛ ماء‎ (hexane ‏في‎ ethyl acetate Lov= Jo silica ‏(عمود ريديسبت )0 هلام‎
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yI)-3- ‏جم من‎ ٠ Ya ‏ليعط لي‎ Ye .(trifluoromethy!)phenyl] -methanesulfonamide ‏ميكروء‎ 7.0 RP 18 ‏ن م» 1.0ق؛ الآلة أكسترا(م)‎ 70-7٠١ ‏عند‎ 724.7 HPLC ‏نقاء‎ ‏أس‎ Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ 30/0-10/A0 «(3 [de ٠١7 ‏مم عمودء‎ 4.1 NO
MS(ES)m/z ‏ق؛ إمساك لمدة 4 ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + CAN [V.0 = ‏هيدروجيني‎ ‏؟.‎ ٠.78 Ye
YY ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-(trifluoromethyl )phenyl)ethane-sulfonamide ethane sulfonyl ‏وفقا للإجراء الموصوف في المثال 26 باستخدام‎ sulfonamide ‏حضر‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-IH-pyrrol-2- ‏مل جزجم) ليعطي‎ ٠ ‏ميكرولتر‎ ١١"( chloride ‏مجم)‎ ٠٠ ) y)-3-(triflucromethyl)phenylJethane-sulfonamide ٠
Y.o (Xterra™ RP18 ‏ني 4.7 دقيقة؛ الآلة‎ 6-7٠١ ‏عند‎ 1100 HPLC ‏نقاء‎ ‏(محلول منظم مشكل‎ do fo) ‏عم/ه‎ (3 [Js ٠١١ ‏مم عمود‎ 4.17 NO ‏ميكروء‎ ‏دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [¥.0= ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon
MS (ES) m/z 355.8.
AJL -
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-(trifluoromethyl phenyl ]propane-1- sulfonamide
Yov.
va propyl sulfonyl ‏وفقا للإجراء الموصوف في المثال 26 باستخدام‎ sulfonamide ‏حضر‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-IH-pyrrol-2- ‏مل جزجم) ليعطي‎ ٠١١ ‏ميكرولترء‎ ١١ 4( chloride ‏مجم)‎ £1) yD)-3-(trifluoromethyl)phenyl]propane- 1-sulfonamide ‏ميكرئ‎ T.0 Xterra™ RP18 AW) ¢33.Y a ‏ن‎ 1770-7٠ ‏عند‎ 744.1 HPLC ‏نقاء‎ ‏الأس‎ Ammon ‏دم/ه )40/0 (محلول منظم مشكل‎ (3 [da ٠١١ cages ‏مم‎ 4.1 1906008 ‏دقائق؛ إمساك لمدة 4 ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [T.0= ‏الهيدروجيني‎ ‎MS (ES) m/z 371.8.
Ya ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3- ( trifluoromethyl)phenyl]butane-1- sulfonamide Ve butyl sulfonyl ‏وفقا للإجراء الموصوف في المثال 26 باستخدام‎ sulfonamide ‏حضر‎ ‎N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H-pyrrol-2- ‏مل جزجم) ليعطي‎ ٠١١ alg Sua) TY) chloride ‏مجم).‎ Y ¢ +) yD)-3-(triftuoromethyl)phenyl]butane- 1 —sulfonamide ‏م‎ Xterra™ RPI18 ‏دقيقة؛ الآلة‎ ٠١١٠ ‏ن م‎ 70-7٠ ‏عند‎ [99 HPLC ‏نقاء‎ ‏دم/ه )40/0 (محلول منظم مشكل‎ (3 [d= ٠١١ ‏مم عمود؛‎ 4.1 NO ‏ميكروء‎ ٠١ ‏دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [V.0= ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon
MS (ES) m/z 385.9. :30 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3- (trifluoromethyl )phenyl]propane-2- sulfonamide \ 5-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]-l-methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile al ‏مل جزجم)؛‎ 3. + «Je ٠٠١( isopropyl sulfonyl chloride ‏مل جزجم) في‎ ٠.79 cane 9 ‏وسخن خليط التفاعل إلى ١٠٠"م لمدة 1 ساعات. وبرد الخليط‎ .)لم٠.*(‎ pyridine ‏وأضيف‎ ‏آلإه؛ وركبت العضويات. وغسلت بالماء؛ ماء ملح؛‎ acetate ‏وخفف بالماء واستخلص مع‎ ethyl acetate 7) + += / ina ‏وركزت وأعطي الاستشراب الوميضي‎ (MgSOs ‏وجففت فوق‎ © [4-(5-cyano-1 -methyl- ]H-pyrrol-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-propane- (hexane 5 ‏مجم).‎ ©+) 2-sulfonamide
Yov.
نقاء ‎HPLC‏ 15.4 عند ٠9/07؟‏ ني 4.1 دقيقة؛ الآلة ‎Xterra™ RP18‏ 0.¥ ميكروئء ‎X You‏ .؛ مم عمود؛ ‎«G3 [Ue ٠١١‏ دماه ‎90/5-١‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني ‎(MeOH + ACN [¥.0o=‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎MS (ES) m/z 385.9.‏ ‎٠‏ مثل ‎3٠:‏ ‎5-[4-(1.1-dioxidoisothiazolidin-2-y] )phenyl]-1-methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile‏ الخطوة ‎:١‏ ‏أذيب ‎.AT) 4-Bromoaniline‏ «.جم؛ 5.0 مل جزجم) في 11:0 ‎Yo)‏ مل) وأضيف ‎٠.*( pyridine‏ مل)ء وأضيف ‎3-chloropropanesulfonyl chloride‏ )1.+ ملء 5.6 مل ‎Ve‏ جزجم). وقلب الخليط لمدة ؛ ساعات ؛ ‎addy‏ مع ‎cethyl acetate‏ ثم غسل بالماء؛ ١ع ‎(HCI‏ ‏ماء ملح؛ وجففت فوق ‎MgSO‏ وركز ونقي المنتج الخام عن ‎Goh‏ الاستشراب (عمود ‎Redisep®‏ مستوى متدرج من ‎ethyl acetate 1% ١- Jo silica‏ في ‎(hexane‏ ليعطي ‎٠١١‏ ‏جم ‎.N-4-bromophenyl)-3-chloropropane-1 -sulfonamide (IVY)‏ نقاء ‎HPLC‏ 298.4 عند ‎770-7٠١‏ ني 4.7 دقيقة؛ الآلة قرط ‎Xterra™‏ م ‎“٠٠١ (gS ٠‏ 1.؛ مم عمود؛ ‎[ds ٠١١‏ §( د8/١١-م/م‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني <5.؟/ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎MS (ES) m/z 311.6.‏ أذيب ‎Vv) N-(4-Bromophenyl)-3-chloropropane-1 _sulfonamide‏ جم ‎Je VY‏ ‎"٠‏ جزجم) في ‎DMF‏ وأضيف :09:00 )1.07 جم؛ ‎£.A‏ مل جزجم)؛ وقلب الخليط لمدة + ساعات ‎٠‏ وخفف الخليط مع ‎ether‏ وغسل بالماء؛ "ع ‎(HCl‏ ماء ملح؛ وجففت فوق ‎(MgSO;‏ ‏وركز ونقي المنتج الخام عن ‎Bub‏ الاستشراب (عمود ©م16018؛ مستوى متدرج من ‎silica‏ ‏م ‎ethyl acetate /)1١-‏ في ‎(hexane‏ ليعللي 70+ جم ‎(AVE)‏ -4(-2 ‎.bromophenyl)isothiazolidine 1 -dioxide‏ ‎Yo‏ نقاء ‎2٠٠: HPLC‏ عند ‎76-7٠١‏ نم 17.4 دقيقة؛ الآلة ‎Y.o Xiera™ RP18‏ ميكرو؛ ‎١٠١‏ 2.17 مم عمود ‎٠١١‏ مل/قء دم/١‏ ماه 4 (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني =0.¥[ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎Yov.‏
١
MS (ES) m/z 275.7. ‏الخطوة ؟:‎ ‏.آمل جزجم)؛‎ can 1 ) 2-(4-Bromophenyl)isothiazolidine 1 ,1-dioxide ‏أضيف‎ ‏جم‎ +.YA) KF ‏مل جزجم)؛‎ ٠.4 ‏جم؛‎ » 1 ) |-methyl-5-cyano-2-pyrroleboronic acid ‏مل جزجم) إلى قارورة مستديرة القاع سعة‎ 0.0٠ ‏مجم»‎ £A) pda(bda)ss ‏مل جزجم)؛‎ 1.1 0 5( THF ‏لمدة © دقائق. وأضيف‎ nitrogen ‏مل تحت (0عع01008. وأحكمث القارورة ودفع‎ ٠ tri-t-butyl ‏بالإضافة © دقائق. وأضيف محلول من‎ nitrogen ‏مل)؛ ونظف الخليط مع‎ ‏محقن وقلب‎ Bub ‏مل جزجم) عن‎ 00٠ ‏مل‎ 0.7( (hexanes ‏وزنا في‎ /71٠( phosphine ‏م لمدة 7 ساعة ؛ وخفف ب 251080 ورشح من خلال سدادة من غروان‎ Yo ‏الخليط عند‎ ‏خام شبة صلبة بنية/ سوداء. ونقي‎ sale ‏وركز ليعطي‎ EtOAC ‏مل من‎ ٠٠١ ‏وغسل ب‎ silica Ve silica ‏(عمود 8+ مستوى متدرج من‎ Isco ‏عن طريسق استشراب‎ -]4-1,1 -dioxidoisothiazolidin-2-yl) ‏ليعطي‎ (hexane ‏الرطاه في‎ acetate I= Jo ‏كمادة صلبة بيضاء )01 مجم).‎ phenyl]-] -methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ¥.0 Xterra™ RP18 ‏دقيقة؛ الآلة‎ AY ‏نم‎ 175-7٠ ‏عند‎ ZY ++ HPLC ‏نقاء‎ ‏مل/ق؛ د8/١١-م/ه 4 (محلول منظم مشكل‎ ٠١١ ‏مم عمود؛‎ JX ٠٠١ ‏ميكروء‎ VO ‏دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN ‏الأس الهيدروجيني <9.؟/‎ Ammon
MS (ES) m/z 301.8. ‏مثال ؟؟:‎ 5-[4-amino-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1 -methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile 5-cyano-l- ‏جم؛ 0 مل جزجم)‎ ٠ 9) 4-Bromo-2-(trifluoromethoxy)aniline ‏وضع‎ Ye. potassium fluoride ‏مل جزجم)‎ 10.0 can +29) methyl-IH-pyrrol-2-yl boronic acid ‏جم؛‎ + VY) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium g ‏مل جزجم)‎ V1.0 ‏جم؛‎ ٠ a1) )Y.0) THF ‏وأضيف‎ nitrogen ‏مل جزجم) في قارورة مجففة فى الفرن تحت جو من‎ ١ ‏وزنأفي هكسان) (7071. مل؛ 0.74 جزجم)‎ 7) +) tri-t-butylphosphine ‏مل). وأضيف‎ ethyl ‏وشطف مع‎ silica ‏ساعة. ورشح خليط التفاعل من خلال‎ ١١ ‏وقلب التفاعل لمدة‎ © ‏ونقى عن طريق استشراب‎ Celite™ ‏وركز « وأمتص المنتج الخام مسبقاً على معمل‎ acetate (hexane ‏في‎ ethyl acetate IY - Lo silica ‏مستوى متدرج من‎ cRedisep® ‏(عمود‎ 0
لل ليعطلي ١ج ‎5-[4-amino-3-(trifluoromethioxy)phenyI]-l-methyl-1H- o—a (AVY)‏ ‎.pyrrole-2-carbonitrile‏ ‏نقاء ‎HPLC‏ 25.7 عند ‎770-7٠‏ ني 4.7 دقيقة؛ الآلة ‎Xterrs™ RPIS‏ 0.¥ ميكروء ‎X You‏ £0 مم عمود؛ ‎٠١١‏ مل/قء ‎ofo—=Vo Ao‏ 4 (محلول منظم مشكل ‎Ammon ©‏ الأس الهيدروجيني <5.؟/ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎MS (ES) m/z 281.‏ مثال ؟؟: ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2-(trifluoromethoxy )phenyl]methane-‏ ‎sulfonamide‏ ‎AR‏ أضيف ‎Methanesulfonyl chloride‏ ) 8... مل 18.. مل جزجم) بالتنقيط إلى محلول من ‎5-[4-amino-3 ~(trifluoromethoxy)phenyl]-1 _methyl-IH-pyrrole-2-carbonitrile‏ ) 1 جم 07+ مل جزجم) في ‎pyridine‏ جاف ( ‎٠‏ مل) ‎٠‏ وسخن المحلول إلى ‎a0‏ ‏طوال الليل. وبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وأمتص مسبقاً على معامل ‎-Celite™‏ ونقي المنتج الخام عن طريق الاستشراب (عمود ‎(Redisep®‏ مستوى متدرج من ‎Ix = Jo silica‏ ‎ethyl acetate Vo‏ في ‎(hexane‏ ليعطي )+ جم ‎(lod)‏ من ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-IH-‏ ‎pyrrol-2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyljmethanesulfonamide‏ . نقاء ‎HPLC‏ 295001 عند ‎770-7٠١‏ ني 4 دقيقة؛ الآلة ‎Xtera™ RP18‏ م ميكروء ‎X ٠٠١‏ £1 مم عمود ‎[Je ٠١١‏ 3« دم/م ماه 4 (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني ‎(MeOH + ACN [Y.0=‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق. ‎MS (ES) m/z 359. Ye.‏ مثال 4 ؟: ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl )-2- (trifluoromethoxy)phenyl]ethane-‏ ‎sulfonamide‏ ‏باستخدام الإجراء في المثال ‎FY‏ حضر ‎N-[4-(5-cyano-l-methyI-IH-pyrrol-2-y1)-2-‏ ‎(trifluoro-methoxy)phenyljethanesulfonamide Yo‏ باستخدام ‎cethanesulfonyl chloride‏ و-5 ‎.[4-amino-3 ~(trifluoromethoxy)phenyl] -1-methyl-1H-pyrrole-2- carbonitrile‏ ‎Yov.‏ ty ‏م‎ Xterra™ RP18 ‏ني 8.4 دقيقة؛ الآلة‎ 776-7٠١ ‏عند‎ 797.0 HPLC ‏نقاء‎ ‏ملا/رقء دم/١٠١حماه 4 (محلول منظم مشكل‎ ٠١١ ‏مم عمود؛‎ £1 X You ‏ميكروء‎ ‏دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [¥.0= ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon
MS (ES) m/z 373.
Yo ‏مثال‎ oe
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-2-{ trifluoromethoxy)phenyl]propane-1- sulfonamide
N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H-pyrrol-2-yl)- 2- ‏حضر‎ FF ‏باستخدام الإجراء في المثال‎ ‏و-5‎ «propanesulfonyl chloride ‏من‎ (trifluoro-methoxy)phenyl]propane-1-sulfonamide . [4-amino-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1-rnethyl-1H- pyrrole-2-carbonitrile ٠ ‏م‎ Xterra™ RP18 ‏دقيقة؛ الآلة‎ 4.A ‏نم‎ 70-7٠١ ‏عند‎ 794.0 HPLC ‏نقاء‎ ‏دم/ه )40/0 (محلول منظم مشكل‎ (3 [Ua ٠١١ ‏مم عمود؛‎ 4.1 NO ‏ميكروء‎ ‏دقائق؛ إمساك لمدة ؛ ق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [T.0= ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon
MS (ES) m/z 387. v1 ‏مثال‎ ٠
N-(4-bromophenyl)ethanesulfonamide 4-bromoaniline 5 ‏مل جزجم)»‎ YY «Ja ¥.Y) ethanesulfonyl chloride ‏قلب خليط من‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعة.‎ (Je YO) pyridine ‏مل جزجم) في‎ ٠١ can .44( ‏ع 1101 واستخلص مع «06». وجففت الطبقات العضوية المركبة‎ ١ ‏وعودل خليط التفاعل ب‎ ‏ليعطي مركب العنوان‎ hexane ‏وركز. وسحقت المادة الصلبة مع‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ٠ .)197 ‏جم‎ £.A0) ‏(محلول منظم‎ 10/5-1١/85 (GAY ‏ن م؛ ؛‎ TY Ye ‏عند‎ 7٠٠١٠ HPLC ‏نقاء‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [V.0= ‏الأس الهيدروجيني‎ Ammon ‏مشكل‎ ‏ق.‎ [da ٠١١ ‏ميكرو؛ 190 7 4.3 مم عمود»‎ 7.© Xterra™ RP18 ‏ق. الآلة‎ : YY ‏مثال‎ Yo
Terf-butyl 2-{4-[(ethylsulfonyl)amino]phenyl}-1H-pyrrole-1- carboxylate
Yov.
te ‏مل جزجم)؛‎ VY cpa ٠8 A) N-(4-bromophenyl)ethanesulfonamide ‏سخن خليط من‎ ‏مل جزجم)؛‎ ٠١ ‏جم؛‎ 1.١١ ) N-methylpyrrole-2-carbonitrile-5-boronic acid ‏مل جزجم)؛‎ 0.71 cpa 7 ( tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) dimethoxyethane ‏مل من الماء) في‎ ٠١ ‏مل جزجم في‎ Ve cua 7 ( sodium carbonate 5 ammonium chloride ‏إلى الترجيع لمدة ؛ ساعات. وبرد الخليط وجزء بين‎ )لم7٠٠١(‎ © ‏وركزت» ونقي‎ 0188081000 sulfate ‏وجففت الطبقات العضوية المركبة فوق‎ ethyl acetate ‏ليعطي‎ (Y:V cethyl acetate [hexane) silica ‏الركاز بالاستشراب الوميضي علي غروان‎ .)1917 ‏جمء‎ Yo) ‏مركب العنوان‎ ‏(محلول منظم‎ 40/0=V0 M0 (FAA ‏ن م؛ ؛‎ 17/077٠ ‏عند‎ Z40.A HPLC ‏نقاء‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [T.0= ‏الهيدروجيني‎ oJ) Ammon ‏مشكل‎ ٠ ‏مل/ ق.‎ ٠١١ cages ‏مم‎ 4.1 7 ٠90 ‏ق. الآلة 000078 #*.7 ميكرو»‎
YA ‏مثال‎ ‎Tert-butyl 2-cyano-5-{4-{(ethylsulfonyl)amino]phenyl} -]H-pyrrole-1 —carboxylate tert-Butyl 2- {4-[(ethylsulfonyl)amino]phenyl} -IH-pyrrole-1-carboxylate ‏أذيب‎ ‏وبرد إلى -8/لام يتبعه‎ (J A) tetrahydrofuran ‏مل جزجم) في‎ AOA aa ٠.٠ ) ٠ tert-butyl 2-)4- ‏بعد أستهلاك‎ .chlorosulfonyl isocyanate ‏الإضافة البطيئة من‎ dimethyl formamide ‏أضيف‎ «[(ethylsulfonyl)amino]phenyl}-1H-pyrrole-1 -carboxylate ‏مل)؛ وسمح للمحلول ليدفئ إلى درجة حرارة الغرفة؛ وبعد ؟ ساعة برد الخليط وجزء‎ TAT) «magnesium sulfate ‏جففت الطبقات العضوية المركبة فوق‎ diethyl ethers ‏بين الماء‎ cethyl acetate [hexane) silica ‏وركزت» ونقي الركاز بالاستشراب الوميضي علي غروان‎ ٠ ‏ويستخدم مركب العنوان كمركب وسيط في‎ (OV ‏جم؛‎ ٠84( ‏ليعطي مركب العنوان‎ (TY ‏الخطوة التالية.‎
Ta ‏مثال‎ ‎N-[4-{5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesulfonamide ‎tert-butyl- 2-cyano-5- {4- {(ethylsulfonyl)amino]phenyl} -1 H-pyrrole-1 - ‏أذيب‎ Yo ‏وسخن إلى‎ ؛)لم٠(‎ dimethylacetamide ‏مل جزجم) في‎ 1.١ ‏(7.7جم؛‎ carboxylate ‏جففت الطبقات‎ ethyl acetate s ‏دقيقة. وبرد الخليط وجزء بين الماء‎ Te ‏لمدة‎ م٠‎
Yov.
$0 العضوية فوق ‎«magnesium sulfate‏ وركزت؛ ونقي الركاز بالاستشراب الوميضي علي غروان ‎(Vi) cethyl acetate [hexane) silica‏ ليعطي مركب العنوان ( ‎٠5١‏ جمء ‎(FA‏ ‏نقاء ‎1٠٠١ HPLC‏ عند ‎770-7٠١‏ ن ‎(a‏ 4.4 ق ؛ ‎[010A‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني ‎(MeOH + ACN [V.0=‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. الآلة 2 8018 "0016027 3.5 ميكرو؛ 150 7 4.1 مم عمود؛ ‎٠١١‏ مل/ ق. ‎HRMS‏ : محسوبا ل ‎C13H13N30,S+H+‏ 1.177 ؛ ‎ang‏ ( ازرتتدا] ‎11.١١ (ESI-FTMS,‏ ‎fe J‏ ‎N-[4-(5-cyano-1 -ethyl-1H-pyrrol-2-yl )phenyl]ethanesulfonamide‏ أذيب ‎OA aa VT ) N-[4-(5-cyano-IH-pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesulfonamide‏ + ‎Ve‏ مل جزجم) في ‎tetrahydrofuran‏ (١٠مل)‏ وأضيف ‎٠١٠١( Potassium tert-butoxide‏ مل من ١ج‏ محلول؛ ‎٠١76‏ مل جزجم) بالتنقيط» وقلب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة. وأضيف ‎Ethyl‏ ‎020A (Ja 1 ( iodide‏ مل جزجم) بالتنقيط يتبعه ‎(Je ©) dimethyl formamide‏ وقلب الخليط لمدة ؛ ساعات. وجزء بين ‎ammonium chloride‏ مشبع ‎cethyl acetate s‏ وجففت الطبقات العضوية فوق وركزت؛ ونقي الركاز بالاستشراب الوميضي علي غروان ‎cilica‏ ‎(iV cethyl acetate [hexane) ٠‏ ليعطي مركب العنوان ‎(IVY cpa vn Yo)‏ نقاء ‎1٠٠٠ HPLC‏ عند ‎10-7٠١‏ ن م؛ ‎BAA‏ ؛ ‎G00—10fA0‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني ‎(MeOH + ACN [V.0=‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. الآلة ‎V0 Xterra™ RPIS‏ ميكرو؛ 190 4.27 مم عمود» ‎[de ٠١١‏ ق. ‎HRMS‏ : محسوبا ل ‎CisHiyN;O,S+H+‏ 79.7717 ؛ ‎(ESLFTMS, [M+H]'™) ang‏ كب ‎٠‏ مثال )6 ‎N-[4-(5-cyano-1-propyl-1H-pyrrol-2-yl )phenyl]ethanesulfonamide‏ أجري ‎N-[4-(5-cyano-IH-pyrrol"2-yl)phenyl]ethanesulfonamide Jay alkylatin‏ ‎NO )‏ جم؛ 0.594 مل جزجم) وفقا للإجراء في المثال + باستخدام ‎potassium fert-‏ ‎٠.١ A) butoxide‏ مل في ١ج‏ محلول» ‎propyl iodides (para de). +A‏ )0%+.+ مل؛ 8 800 مل جزجم) ليعطي مركب العنوان ‎pa 00٠0(‏ 71.7). نقاء ‎٠٠١ HPLC‏ عند ‎YY: -7٠١‏ وني .4ق ؛ ممه ‎959/5١‏ (محلول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهميدروجيني <7.5/ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛
£1 ق. الآلة 8 ‎Xierra™‏ 0.¥ ميكرو؛ 100 ‎X‏ £1 مم عمود؛ ‎٠١١‏ مل/ ق. ‎HRMS‏ : محسوبا ل ‎C16HsN30,8+H"‏ 7.1144 ؛ رجد ‎(ESI-FTMS, [MAH]‏ )ات مثال 57 : ‎N-[4-(1 -butyl-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)phenyi] ethanesulfonamide‏ ° أجري ‎alkylatin‏ لأجل ‎N-[4-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesul fonamide‏ ‎cane NO )‏ 0.94 مل جزجم) وفقا للإجراء في المثال + ‎of‏ باستخدام ‎potassium fert-‏ ‎٠٠١ A) butoxide‏ مل في ١ج‏ محلول؛ ‎٠‏ مل ‎«Ja +. +11) butyl iodides (pada‏ ‎٠‏ مل جزجم) ليعطي مركب العنوان ‎00٠(‏ جم ‎(Tr‏ ‏نقاء ‎/٠٠١ HPLC‏ عند ١٠7/0-7؟‏ ن م؛ ‎GAA‏ ؛ 10/51/85 (محلول منظم ‎٠‏ مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني =0.¥[ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق. الآلة ‎V.0 Xterra™ RPI8‏ ميكرو؛ 190 4.27 مم ‎[de ٠١١ asec‏ ق. ‎HRMS‏ : محسوبا ل 054117 الى ‎7١٠٠94‏ ؛ رجد ‎(ESI-FTMS, [M+H])‏ نت ‎١7‏ ‏مثال ؟4: ‎N-[4-(1-allyl-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] ethanesulfonamide‏ ‎Vo‏ أجري ‎alkylatin‏ لأجل ‎N-[4-(5-cyano-IH-pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesulfonamide‏ ‏) .جم 08+ مل جزجم) وفقا للإجراء في ‎JU)‏ 40 باستخدام ‎potassium fert-‏ ‎Vor A) butoxide‏ مل في ١ج‏ محلول» ‎٠.٠١8‏ مل جزجم) ‎+.+£Y) allyl bromides‏ مل؛ ‎٠‏ مل جزجم) ليعطي مركب العنوان ‎eV)‏ جم؛ ‎.٠١‏ 7 نقاء ‎7Y «+ HPLC‏ عند ١٠97/0-7؟ ‎tag‏ 5.0 ق ؛ 0/5-15/85 40 (محلول منظم ‎Y-‏ مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني =0.¥[ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق؛ الآلة ‎V0 Xterra™ RP18‏ ميكروء ‎YOu‏ 7 4.1 مم عمود؛ ‎[de ٠١١‏ ق. ‎HRMS‏ : محسوبا ل 0:58+11رابرللو 711011147 ؛ ‎[MAH]™) ang‏ ,88111145 101177 مثال ‎it‏ ‎N-[4-(5-cyano- 1-prop-2-y1)1-yl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] ethanesulfonamide‏ ‎Yo‏ أجري ‎alkylatin‏ لأجل ‎N-[4-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesulfonamide‏ ‏) .جم 0%.+ مل جزجم) وفقا للإجراء في المثال ‎٠‏ باستخدام ‎potassium fert-‏ ‎Yov.‏
و ‎٠.١ ( butoxide‏ مل في ١ج‏ محلولء ‎٠.0١8‏ مل جزجم) ¢ ‎J+ A+) propargyl bromide s‏ في عصغتنام» ‎v0 «Ja ٠.8‏ مل جزجم) ليعطي مركب العنوان ‎aa 00٠(‏ 71.260) نقاء ‎HPLC‏ 799 عند ‎17/07٠١‏ ن م» 4.9 ق ؛ ‎150/5-١١/86‏ (محلول منظم مشكل 0ه الأس الهيدروجيني-ه ‎(MeOH + ACN /٠‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ‎GE‏ ؛ الآلة ‎٠.5 Xterra™ RPI ©‏ ميكرى؛ ‎Yo.‏ * 4.1 مم ‎٠١١ ages‏ مل/ق. ‎HRMS‏ : محسوبا ل ‎TIT.
AAC CH sN30,S+H+‏ ؛ رجد ‎XV 6..4VY (ESI-FTMS, [M+H])‏ مثال 546 : ‎N-{4-[5-cyano-1-(3-phenylpropyl)-1 H-pyrrol-2- yl]phenyl} ethanesulfonamide‏ أجري ‎N-[4-(5-cyano-IH-pyrrol-2-yl)pheny!]ethanesulfonamide J—aY alkylatin‏ ‎٠‏ ...جم 2.04 مل جزجم) ‎Ly‏ للإجراء في المثال 6 باستخدام 767 ‎potassium‏ ‎٠ A) butoxide‏ مل في ‎١‏ ج محلول ‎٠‏ مل جزجم) 5 ‎I-Iodo-3-phenylpropane‏ ‎٠. 917(‏ مل .60 مل جزجم) ليعطي مركب العنوان )0 ‎A «aa 7١‏ نقاء مكون ‎٠٠١ HPLC‏ عند ‎770-7٠١‏ ن م ‎Vet‏ ق ¢ ‎40fo=10/A0‏ (مطول منظم مشكل ‎Ammon‏ الأس الهيدروجيني<*.؟/ ‎(MeOH + ACN‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ‎٠‏ 4 ق؛ الآلة قرمع لوح ©. ميكرو؛ 50 7 4.1 مم عمودء ‎٠١١‏ مل/ ق. 118218 : محسوبا ل +025411 و1 ريلآدم 17.591؟ ؛ ‎(ESI-FTMS, [M+H]') aay‏ تتم دك مثال 1 ‎5-amino-2-chlorobenzonitrile‏ ‏سخن خليط من ‎٠ ) 2-chloro-5-nitrobenzonitrile‏ جم؛ 54.8 مل جزجم) ‎pa ١1 ) stannous chloride dihydrates ٠‏ 148076 مل جزجم) فى ‎isopropyl alcohol‏ ‎VYO)‏ مل) ومحلول ‎hydrochloric acid‏ مركز ‎(Je 1Y.0)‏ حتى الترجيع لمدة ‎١‏ ساعة. ثم برد الخليط وعودل بمحلول ‎sodium hydroxide‏ (7ع). واستخلصت الطبقة المائية مع ‎methylene chloride‏ وجففت الطبقات العضوية المركبة فوق ‎magnesium sulfate‏ وركزت لتعطى مركب العنوان ‎A)‏ جم 197). ‎Yo‏ نقاء مكون ‎ZY «+ HPLC‏ عند ‎170-7٠١‏ نم 1 > ‎[o=Vo [AC ¢3V.Y‏ مو (محلول منظم مشكل ‎(MeOH + ACN [¥.0= ph Ammon‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق؛ الألة 8 ‎oO (Xterra™‏ ميكرو؛ 190 ‎X‏ £1 مم ‎٠١١ cages‏ مل/ ق. ارد tA : 597 ‏مثال‎ ‎5-(4-amino-2-cyanophenyl)-1 -methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile ‏مل جزجم)؛‎ AOA aa). ¥) 5-amino-2-chlorobenzonitrile ‏قلب خليط من‎ ‏مل جزجم)؛‎ 0 Yel ‏جم‎ v V4Y) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ‏مل جزجم)؛‎ ١.١3 ‏جم؛‎ Y.00) N-methyl-5-cyanopyrroleboronic acid © ‏تحت‎ (Jo ¥ +) tetrahydrofuran ‏مل جزجم) فى‎ 7٠١٠ ‏جم؛‎ V.AY) potassium fluoride 5 «Je V.YY hexane ‏محلول فى‎ / V+) Tri-tert-butylphosphine ‏وأضيف‎ nitrogen bromide ‏مل جزجم) إلى الخليط وترك ليقلب لمدة ؟ ساعات عند : ٠م حتى أستهلك‎ 84 ‏ورشح من خلال سدادة غروان‎ hexane! tetrahydrofuran ١ /١ ‏البدء. ثم خفف الخليط ب‎ cethylacetate [hexane) silica ‏وبخر المذيب ونقى الركاز بالأستشراب على غروان‎ silica ٠ .)1 97 ‏جم‎ 1.VY) ‏مركب العنوان‎ (aad (00 for ‏الى‎ ٠١ ٠ ‏مهما مو‎ [A ¢3V.A = RT ‏وي‎ 70-7٠١ ‏عند‎ 2 AA HPLC ‏نقاء مكون‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN /¥.0= ph Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ ‏ق.‎ [da ٠١١ ‏ميكرو؛ 150 5.27 مم عمود؛‎ 3 .© (Kterra™ ‏ق؛ الألة 8م‎ tA ‏مثال‎ ٠
N-[3-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl methane sulfonamide 5-(4-amino- 3 ‏مل جزجم)‎ ١ «Ja +. +V¢) methanesulfonyl chloride ‏سخن خليط من‎ ‏جم؛ 6.75 مل جزجم)‎ + NT ( 2-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile
HCl ‏ع محلول‎ ١ ‏وحمض خليط التفاعل ب‎ ٠ ‏؛ ساعات‎ sad م٠ ‏الى‎ )لم١(‎ pyridine ‏فى‎ ‏وجففت الطبقات العضوية المركبة فوق‎ ethyl acetate alii uly ٠ [hexane) silica ‏ونقى الركاز بالإستشراب العمودى على غروان‎ .magnesium sulfate .)777 ‏الى 0/16 +8( ليعطى مركب العنوان (0.0949 جم‎ ٠١ /10 cethylacetate ‏محم م‎ [Ao ‏ق؛‎ 41.1 =RT ‏عند ٠9/0-7؟ في‎ 7 58.1 HPLC ‏نقاء مكون‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛ ق؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [¥.0= Ammon ph ‏(محلول منظم مشكل‎ : HRMS ‏مل/ ق.‎ ٠١١ ‏مم عمود؛‎ 4.1 X 150 ‏ميكرو»‎ 3.5 Xterra™ RPI8 ‏الألة‎ vo ‏])؛‎ MHH' [ 5517148 ( aa ‏07؛‎ 4١ ‏محسيبا — 0:5411 اطي‎ ٠١٠.١64
Yov.
£9 مثال 13 ‎N-[3-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl]ethane sulfonamide‏ حضر مركب العنوان وفقاً للإجراء المثال 48 بإستخدام ‎ethanesulfonyl chloride‏ ‎١ ede 00 AE)‏ مل جزجم) ليعطى مركب العنوان (0.099 جم 3.)747 ° نقاء مكون ‎J 40.4 - = HPLC‏ عند ‎1750-7٠‏ وني ‎=RT‏ 1.1 ق؛ ‎[Ae‏ محم 8 (محلول منظم مشكل ‎(MeOH + ACN /¥.0= ph Ammon‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك ‎saa)‏ ‏؛ ق؛ الألة ‎Xterra™RP18‏ 0.¥ ميكرو» ‎٠٠١‏ 7 4.3 مم عمود؛ ‎[da ٠١١‏ ق. 11848 : محسيوبا ل 0:84+117بالتلير' 1.7114؟؛ ‎MH" 1 85121148 ( aa‏ ])؛ مخ .عملا ‎٠‏ مثال ‎or‏ ‎N-[3-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]propane-1 -sulfonamide‏ حضر مركب العنوان وفقاً للإجراء المثال 48 بإستخدام ‎propane sulfonyl chloride‏ ‎vi) V0)‏ مل؛ ‎١‏ مل جزجم) ليعطى مركب العنوان ‎can nV es)‏ 75). نقاء مكون ‎HPLC‏ = 40.4 7 عند ‎TV)‏ وي ‎٠. - RT‏ ق؛ ‎[Ae‏ محم ‎Vo‏ 40 (محلول منظم مشكل ‎(MeOH + ACN [Y.0= ph Ammon‏ لمدة ‎٠١‏ ¢3 إمساك لمدة ؛ ق؛ الألة 8 ‎Xterra™‏ 0.¥ ميكرو؛ 104 ‎X‏ 4.1 مم ‎٠١١ casas‏ مل/ ق. ‎HRMS‏ : محسوبا لل 111ق:0باتلير' 15 74.7؟؛ وجد ( 58121148 [ ‎ol M+H"‏ 14 مال )0 ٠9ص ‎N-[2-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyljmethane sulfonamide‏ حضر مركب العنوان وفقاً للإجراء المثال 48 بإستخدام ‎methane-sulfonyl chloride‏ ‎cor £8)‏ مل ‎٠‏ » مل جزجم) و ‎5-(4-amino-3-cyanophenyl)-l-methyl-IH-pyrrole-2-‏ ‎carbonitrile‏ )++ ).+ جم؛ £0 .+ مل جزجم) ليعطى مركب العنوان ‎can 00٠٠١(‏ 0 75). نقاء مكون ‎HPLC‏ = 41.6 2 عند ‎7-7٠١‏ وي ‎RT‏ = ا“ ق؛ ‎[AS‏ محم ‎Yo‏ 50 (محلول منظم مشكل ‎(MeOH + ACN /Y.0= ph Ammon‏ لمدة ‎٠١‏ ق؛ إمساك لمدة ؛ ق؛ الألة ‎YO (Xterra™ RP18‏ ميكرو؛ ‎٠9١‏ 7 4.1 مم ‎[de ٠١١ case‏ ق. ‎HRMS‏ : ‎Yov.‏ os
M+H" [ ESI-FTMS ) ‏وجد‎ Ve ٠.٠6 TAY ‘CigH eN4O2S+H — ‏محسيبا‎ ‎١7 ‎oF ‏مثال‎ ‎5-(4-amino-2,6-difluorophenyl)-1 -methyl-1 H-pyrrole-2-carbonitrile ‏4لا.؟ مل جزجم)؛‎ cpa ٠ ‏(87لا.‎ 4-bromo-3 5-difluoroaniline ‏قلب خليط من‎ ° ‏مل جرجم)؛‎ + V0 ‏جم؛‎ 1) tris(dibenzylidene-acetone)dipalladium ‏جرجم)؛‎ Jae Vit cpa) Y) N-methyl-5-cyanopyrroleboronic acid nitrogen ‏تحت‎ (Je ٠١( THE ‏مل جزجم) فى‎ ٠.1 ‏جم‎ +.VAQ) potassium fluorides ‏مل‎ ..7٠١ ‏مل‎ 17١ (hexane ‏محلول فى‎ /٠١( Tri-tert-butylphosphine ‏وأضيف‎ ‎١ /١ ‏جزجم) الى الخليط وترك ليقلب حتى أستهلك 056 البدء. ثم خفف الخليط ب‎ ٠ ‏وبخر المذيب ونقى الركاز‎ silica ‏ورشح من خلال سدادة غروان‎ tetrahydrofuran [hexane ‏ليعطى مركب العنوان‎ )٠١ [Ve cethylacetate [hexane) ‏بالأستشراب على غروان سيليكا‎ (AY ‏جم‎ ٠١97/( ‏محم مو‎ [Ao ‏ق؛‎ A.A = RT ‏عند ١٠70-7؟ وي‎ 7 ٠٠١ = HPLC ‏نقاء مكون‎ ‏إمساك لمدة ؛‎ «(3 ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [¥.0= ph Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ ١٠ ‏محسوبا‎ : HRMS ‏مل/ ق.‎ ٠١7 cages ‏*.؟ ميكروء 150 7 4.2 مم‎ Xierra™ 8 ‏ق؛‎ ‎NYE 177 ‏])ء‎ MAH] (ESI-FTMS) aa ¢YVT. 0 VE ‘C1, HoFoN3S+H' ‏ل‎ ‎oF ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3.5-difluorophenyl]- methanesulfonamide ‏مل جزجم)‎ +17 «Jes +.» £7) methanesulfonyl chloride ‏سخن خليط من‎ Ye ‏جم؛‎ ٠ ) 5-(4-amino-2,6-difluorophenyl)-l-methy]-IH-pyrrole-2-carbonitrile 5 ‏مل) الى ٠م لمدة ؛ ساعات. وحمض خليط‎ 1.0) pyridine ‏مل جزجم) فى‎ 14 ‏وجففت الطبقات العضوية المركبة فوق‎ ethyl acetate ‏واستخلص‎ HCl ‏ع محلول‎ ١ ‏التفاعل ب‎ silica ‏ونقى الركاز بالإستشراب العمودى على غروان‎ .magnesium sulfate
NVA LETC PERE ) ‏ليعطى مركب العنوان‎ )١ /197 acetone [dichloromethane) 8
Yov.
q0 fo=Yo [AO ¢3 ANY = RT ‏وي‎ 1770-7٠ ‏عند‎ / ٠٠١ HPLC ‏نقاء مكون‎ ‏ق؛ إمساك لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN /1.0< ph Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ ‏مل/ ق.‎ ٠١7 ‏ميكرو» 196 4.17 مم عمودء‎ TO (Xterra 8 ‏ق؛ الألة‎ ot ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrro 1-2-yl)-3.5-difluorophenyl] ethane-sulfonamide 8 ethanesulfonyl chloride ‏بإستخدام‎ oY JU ‏حضر مركب العنوان وفقاً للإجراء‎ silica ‏مل 1 » مل جزجم) ونقى الركاز بالإستشراب العمودى على غروان‎ .62077( .)1 Yo ‏جم‎ vino) ‏ليعطى مركب العنوان‎ )١ /14 acetone [dichloromethane) ‏مو‎ [o=Vo [Ao ‏ق؛‎ 4.) = RT ‏لحم نم‎ ٠١ ‏عند‎ / ٠٠١ = HPLC ‏نقاء مكون‎ ‏ق.؛ إمساك لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN [¥.0= ph Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ ٠ ‏مل/ ق.‎ ٠١7 cages ‏مم‎ 4.2 X 9١ ‏ميكرو؛‎ TO 3060077 8 ‏ق؛ الألة‎ 00 ‏مثال‎ ‎N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-y1)-3.5 -difluorophenyl]propane-1 -sulfonamide propanesulfonyl chloride ‏بإستخدام‎ of ‏حضر هذا المركب وفقاً للإجراء المثال‎ lic ‏مل جزجم) ونقى الركاز بالإستشراب العمودى على غروان‎ 0.31 ed ‏(25ا.؛‎ ١ (LY ‏جم‎ ٠.0 Y0) ‏ليعطى مركب العنوان‎ )١ /19 cacetone /dichloromethane) ‏محم‎ [Ao ‏ق؛‎ 4.1 =RT ‏وي‎ ٠ -7٠١ ‏عند‎ / 14.4 = HPLC ‏نقاء مكون‎ ‏ق,؛ إمساك لمدة‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN /¥.2= ph Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ 9 ‏ق.‎ [de ٠١١ ‏مم عمودء‎ 4.2 7 15٠0 ‏ميكروء‎ Veo Xterra RP18 ‏؛ ق؛ الألة‎ © ‏مثل‎ ٠٠
N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3, 5-difluorophenyl]butane-1 -sulfonamide +.+ At) butanesulfonyl chloride ‏بإستخدام‎ oF Jad) ‏حضر هذا المركب وفقاً للإجراء‎ silica ‏مل جزجم) ونقى الركاز بالإستشراب العمودى على غروان‎ 6.17 (J
NVR NTRP 0) ‏ليعطى مركب العنوان‎ )١ [49 cacetone /dichloromethane) ‏مو‎ fo=Yo [Ao ‏ق؛‎ ٠١ =RT ‏نم‎ ؟7٠0‎ 77٠١ ‏عند‎ 7 ٠٠١ =HPLC ‏نقاء مكون‎ Yo ‏ق؛ إمساك لمدة ؛‎ ٠١ ‏لمدة‎ (MeOH + ACN /¥.0= ph Ammon ‏(محلول منظم مشكل‎ ‏ق.‎ [da ٠١١ ‏ميكرو؛ 160 4.17 مم عمود؛‎ V0 Xierra™ 8 ‏ق؛ الألة‎
YoY.
oY ‏الصيدلة:‎ ov ‏مثال‎ ‏يعرف هذا البحث‎ progesterone ‏أجرى بحث لتعريف مركبات لها فعالية منغم مستقبل‎ ‏لتحديد تأتثير المركب على فعالية‎ progestins ‏أو مضادات‎ progestins .T47D ‏فى خلايا‎ alkaline phosphatase ‏ل ) المعاملات:‎ ° ‏ح) بقرى جينى‎ fz) 75 ‏معززة ب‎ (BRL «GIBCO) DMEM:FI2(1:1) : ‏وسط المزرعة‎ ‏ميكروجم/ مل‎ ٠٠١ cpenicillin ‏وحدة/ مل‎ ٠٠١ ‏منزوع بفحم نباتى (مخمد بدون تسخين)»‎ .(BRL GIBCO) GlutaMax™ ‏مل ج معامل‎ ¥ 5 estreptomycin ‏محلول منظم للبحث الفوسفاتاز القلوى:‎
Nee X Triton™ ‏يحتوى على 7.+ 7 معامل‎ «4.A pH (Tris-HCl ‏ج‎ ++) )١( ٠١ p-nitrophenylphosphate ‏يحتوى على 4 مل ج‎ <4. A pH «Tris-HCl ‏ج‎ +. (Y) .(Sigma) ‏م وتخفف الى 1800005 خلية/ مل فى‎ TV ‏(ب) تسيل خلايا 1470 المجمدة فى حمام ماء‎
Dickinson «Becton ¢Falcon) ‏وسط مزرعة. ويضاف الى كل عين فى لوح ذو 41 عين‎ «progestin ‏ميكرولتر من معلق خلية مخففة. وعند الإختبار لفعالية مضاد‎ ٠8١ (Labware ٠ progesterone ‏ن ج‎ ١ ‏مرجعية أو مركبات الإختبار ؛ فى وجود‎ progestins ‏تضاف مضادات‎ ‏ساعة.‎ 74 sad ‏جو رطب‎ [CO 7 © ‏وتحتضن الخلايا عند 7م فى‎ ‏ميكروجم/ مل. وعلى‎ ٠.7 ‏وللفحص بكميات عالية؛ سيختبر تركيزات من كل مركب عند‎ ١ ‏جم/ جزجم للمركبات فى الكتبة» يكون التركيز حوالي‎ Te ‏أساس الوزن الجزيئى المتوسط‎
ECsp ‏ميكروجم وبعد ذلك سوف تختبر المركبات الفعالة فى بحث مستجيب للجرعة لتحديد‎ ٠ ‏ووو]1.‎ (ج) بحث ‎‘ALKALINE PHOSPHATASE ENZYME‏ عند نهاية العلاج» يزال الوسط من اللوح. ويضاف +0 ميكرولتر من المحلول المنظم للبحث ‎)١(‏ الى كل عين. وترج الألواح فى جهاز رج اللواح معاير لمدة 10 دقيقة. وعندئذ ‎Yo‏ .يضاف ‎١٠٠١‏ ميكرولتر من محلول منظم للبحث ‎)١(‏ الى كل عين. وتؤخذ قياسات الكثافة البصرية كل © دقائق لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند طول موجى للإختبار قدرها 466 ان ج. )9( تحليل ‎sal‏ ثج: ‎Yov.‏ ov ‏تحليل بيانات الإستجابة — للجرعة.‎ ‏لإختبار؛ يولد منحنى إستجابة للجرعة (المحور‎ ١ ‏بالنسبة للمركبات المرجعية ومركبات‎ ‏السينى) فى مقابل معدل تفاعل 6 (المنحدر) (المحور الصادى) وتستخدم البيانات‎ ‏المحولة للجذر التربيعى لتحليل تشكيل منحنى إستجابة للجرعة غير خطى وللتفاوت؛ لكل من‎ ‏الانماط الناهضة والمضادة. ويستخدم وزن هوبر لتحديد أوزان تأثيرات النتائج. وتحسب قيم أو‎ © ‏أنك) لكل من‎ (SAS ‏(معهد‎ IMP ‏من القيم المعاد تحويلها. ويستخدم برنامج‎ ICs05 ECso ‏التحليل فى أتجاه واحد للتفاوت وتحليل إستجابة الجرعة الغير خطى فى كل من دراستي‎ ‏الجرعة المفردة والإستجابة للجرعة.‎ ‏(ه) المركبات المرجعية:‎ ‏مضاد‎ RU486 ‏مرجعية ويعتبر‎ progestins «trimegestone s Progesterone ‏يعتبر‎ Ve
ALS de all ‏مرجعى. وتشغل جميع المركبات المرجعية فى منحنيات إستجابة‎ progestin ‏ووو1.‎ ECsp ‏وتحسب قيم‎ # ‏الجرعة | التثبيط‎ ١ ‏(ن‎ ICs ‏رقم | اسم المركب‎ ‏المثال ( الفعالة (ن‎ ‏ج‎ ‎aA N- [4-(5-cyano-1 -methyl-1H- \ pyrrol-2-yl)phenyl}propane-1- sulfonamide
Vem N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- Y 2-yI)phenyl]-N- (methyl sulfonyl)methanesulfonamide v..~ | N- [4-(5 -cyano-1 -methyl-1H- v pyrrol-2-yl)phenyljbutane-1- sulfonamide
OA. $ N- [4-(5-cyano-1-methyl-1H- 1 pyrrol-2-yl)phenyl] -2,2,2- trifluoroethanesulfonamide
Foor ~ N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol- 2-yDphenyl]-4- isoprop ylbenzenesulfonamide ٠ ‏الس‎ N-[4-(5-cyano-l-methyl-IH-pyrrol- 1 2-0 henyl]benzenesulfonamide
Yaar ~ N- [4-(5 -cyano-1 -methyl- 1H-pyrrol- 0 2-yl)phenyl]-4- methylbenzenesulfonamide
Yo YY.
ot 11" shphenyllpropanc-2-sulfonamide ‏ا‎ ‎١١ N-[4-(5-cyano-l-methyl-IH-pyrrol- q 2-yl)phenyl] ethanesulfonamide
ALY N-[4-(5 -cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- ١ 2-yDphenyl] methanesulfonamide
YA.Q N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- ١١ 2-yl)-2- fluorophenyljmethanesulfonamide ¥q.9 N-[4-(5-cyano-1 _methyl-1 H-pyrrol- \Y 2-yl)-2- fluorophenyl] ethanesulfonamide ‏مل‎ 6,717 N-[4-(5-cyano-1-mathyl-1H- \¢ pyrrol-2-y1)-3 -fluorophenyl] methanesulfonamide
Yoo vA N-[4-{5-cyano-1-methyl-1H- yo pyrrol-2-yl)-3- fluorophenyl] ethanesulfonamide v.o N-[4-(5 -cyano-1-methyl-1H- V1 pyrrol-2-yD)-3 -fluorophenyl]propane- 1-sulfonamide 1.1 N-[4-(5-cyano-1 -methyl- 1H-pyrrol- VY 2-yl)-3-fluorophenyl]butane-1 - sulfonamide
Yeon 9 N-[4-(S-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- VA 2-yl)-3 -fluorophenyl]propane-2- sulfonamide
Yeon ‏ا‎ N-[4-(5-cyano-1 -methyl- IH-pyrrol- Y. 2-y1)-2,5-difluorophenyI] -methane- sulfonamide
YY. N-[4-(5 -cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- "١ 2-yD)-2,5 -difluorophenyl]ethane- sulfonamide v1.1 N-(5-cyano-l-methyl-1H- YY pyrrol-2-yl)-2,5- difluorophenyl]butane-l-sulfonamide ‏عب‎ N-[4-(5-cyano-1 -methyl- 1H- Y¢ pyrrol-2 -y1)-2,5- difluorophenyl]propane-2- sulfonamide
VY. § N-{8-G-eyano-Lmehyllpymol Y1 y ‏سا‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl] methane- sulfonamide
WR N-[4-(5-cyano-1 -methyl- IH- ‏بل‎ ‎pyrrol-2-yl) -3 - (trifluoromethyl)phenyl] ethane-
Yov.
oo
TT sfonamide ‏لأ‎ ‎q.¢ N-[4-(5-cyano-1 -methyl- 1H-pyrrol-2- YA y1)-3- (trifluoromethyl)phenyl]propane-1 - sulfonamide ‏ب‎ N-[4-(5-cyano-1 -methyl- IH-pyrrol- vq 2-y1)-3- (trifluoromethyl)phenyl]butane-1 - sulfonamide
Yo.Y N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol- v. 2-y1)-3- (trifluoromethyI)phenyl] propane-2- sulfonamide
Ce yl)phenyl]-1 -methyl-1H-pyrrole-2- carbonitrile eign 2-y)-2- (trifluoromethoxy)phenyl] methane- sulfonamide vo. A N-[4-(5-cyano-1 -methyl- 1H-pyrrol-2- 2 yi)-2- (trifluoromethoxy)phenyl] ethane- sulfonamide
RY N- [4-(5-cyano-1 -methyl- 1H-pyrrol- vo 2-yl)-2- (trifluoromethoxy)phenyI]propane- 1- sulfonamide
Te ‏لاست‎ ‎yl)phenyl] ethanesulfonamide
BREET aE yl)phenyl] ethanesulfonamide
CT i pyrrol-2- yl)phenyl] ethanesulfonamide pe EET yl)phenyl] ethanesulfonamide
CT en pyrrol-2- yl)phenyl)ethane sulfonamide
Cm 1H-pyrrol-2- yl)phenyl] ethanesulfonamide 0" "| ‏ل‎ “lip Sie 1H-pyrrol-2-yljphenyl} ethanesulfonamide 7 ‏حا‎ y ٠ o1
YAA. N-[3 -cyano-4-(5-cyano-1 -methyl-1H- $A pyrrol-2- yl)phenyl] methanesulfonamide
YYY.A N-[3 _cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H- 9 pyrral-2-yl)phenyl]ethane snlfonamide
ATLA N-[3-cyano-4-(5-cyano-1- methyl- 1H-pyrrol-2- yl)phenyl]propane-1 -sulfonamide
Yeu N- [2-cyano-4-(5 -cyano-1 -methyl- 0) 1H-pyrrol-2- yl)phenyl] methanesulfonamide ‏ىل‎ N-[4-(5-cyano-l-methyl-1H- oy pyrrol-2-y1)-3,5 -difluorophenyl]- methanesulfonamide ١ N-[4 -(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- 0% 2-y1)-3,5-difluorophenyl]ethane- sulfonamide ‏الا‎ N-[4-(5 -cyano-l-methyl-1H-pyrrol- 2-yl- 3,5 -difluorophenyl]propane- 1- sulfonamide
A N-[4 -(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol- ov 2-yl)-3 ,5-difluorophenyl]butane-1- sulfonamide ‏النسبية‎ progesterone ‏فعالية مضاد مستقبل‎ ICsp ‏وفى الجدول المقدم بعالية؛ توضح قيم‎ ‏أكبر.‎ PR ‏أى الى فعالية مضادة ل‎ def ‏فى هذا البحث. وتشير الأرقام المنخفضة الى شدة‎ ‏وعلاوة على ذلك فإن المركبات £0 5 )0 أعطت تثبيط‎ UE ‏وللبحث أنحراف عيارى حوالى‎ ‏؟ ان ج.‎ ٠*٠ ‏8و.9/ على الترتيب؛ عند جرعة فعالة‎ ° ولقد أدرجت جميع النشرات المذكورة فى هذا الوصف هنا بالإشارة اليها. وبينما قد وصف الإختراع بالإشارة الى نموذ ج مفضل معين؛ فسوف يكون محل التقدير أنه يمكن إجراء تحويرات بدون الخروج عن روح الإختراع. ويعتزم أن تقع مثل تلك التحويرات فى نطاق العناصر المرفقة.
Ye 8

Claims (1)

  1. لاه عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب ‎(compound)‏ له تركيب الصيغة ‎of‏ أو ملح ‎(salt)‏ مقبول صيدليا منه: ‎H‏ ‎I$ 1 a‏ م >" ‎i N’ 1‏ 7 ‎Rs Ra‏ ‎I Y‏ ¥ حيث: : ينتقى ‎Ry‏ من بين: ° [1 ‎«CN 1‏ لا ‎alkyl ¢SO,-C3-Cs cycloalkyl «S0,-C;-Cs alkyl‏ مان ‎«SO,-aryl :SO,-substituted‏ ‎«S0,-C3-Cs alkenyl «SO,-heterocycle «SO,-heteroaryl «SO,-substituted aryl 4‏ ‎«SO,-C3-Cg substituted alkynyl «SO02-C;3-C¢ substituted alkenyl ¢SO2-C3-Ce alkynyl 3‏ ‎«C(O)-substituted Ci-Ce alkyl «C(0)-C3-Cs cycloalkyl «C(0)-C;-Cs alkyl Ye‏ ‎«C(0)-heterocycle «C(O)-heteroaryl «C(O)-substituted aryl «C(O)-aryl ١‏ ‎alkenyl «C(0)-C3-Ce alkynyl «C(0)-C3-Cs alkenyl ٠‏ كين ‎«C(O)-substituted‏ ‎«C(O)-substituted C3-Cs alkynyl ٠١‏ ‎«C(0)O-substituted Ci-Cs alkyl «C(0)0-C;5-Cg cycloalkyl «C(0)0-C;-Cs alkyl Vi‏ ‎«C(Q)O-heterocycle «C(0)O-heteroaryl «C(0)O-substituted aryl «C(0)O-aryl ٠‏ ‎alkenyl «C(0)0-C5-Cs alkynyl «C(0)0-C3-Ce alkenyl 1‏ ماين ‎«C(0)O-substituted‏ ‎alkynyl VY‏ مهمون ‎«C(0)O-substituted‏ ‎«C(O)N-di-C3-Cs cycloalkyl «C(O)NH-C;-Cs cycloalkyl «C(O)NH-C,-Cs alkyl YA‏ ‎«C(O)N-di-substituted Ci1-Cs alkyl «C(O)N-di-C;-Ce alkyl | 4‏ ‎«C(O)N-di-aryl «C(O)NH-aryl «C(O)NH-substituted C1-Cs alkyl | ٠‏ ‎«C(O)NH-heteroaryl «C(O)N-diaryl «C(O)NH-substituted aryl ١١‏ ‎«C(O)N-diheterocycle «C(O)N-diheteroaryl «C(O)NH-heterocycle YY‏ ‎Yov.‏ oA «C(O)NH-substituted C3-C¢ alkenyl «C(O)NH-C;3-Cs alkynyl «C(O)NH-C3-Cs alkenyl YY ‏أو‎ ¢«C(O)NH-substituted C3-Ce alkynyl Y¢ ‏تنتقى‎ of ‏من الصيغة‎ dimer ‏هو مجموعة رابطة للتركيب الثاني من الصيغة 1 لتشكيل‎ Ry Yo (S(O) ‏أو‎ CO) ‏المجموعة الرابطة المذكورة من‎ YT «C3-Cg cycloalkyl esubstituted ‏وبع‎ alkyl «Ci-C¢ alkyl ‏من بين آل‎ R, ‏ب ينتقى‎ ¢SO,-substituted alkyl ‏الكللة-502؛ و‎ YA ‏على مجموعة لها -,80 مرتبط مع 18 أو‎ Re ‏أو‎ Ri ‏بشرط أن يحتوي واحد على الأقل من‎ -- "4 ‏أو‎ S(O) ‏هو مجموعة رابطة‎ Ry 0١ -C(Rg)a(Ro)o)e-SO2-(C(Re)a(Ro)e)r- ‏لتشكيل‎ Ry 5 Ry ‏يرتبط‎ 9 ‏؛‎ 0-6 alkyl ‏أى‎ chalogen ‏هماء كل على حدق كل‎ Ros Rs YY ‏؟؛‎ = b +a ‏بشرط أن يكون‎ oY ‏و هماء كل على حدة؛ صفر إلى‎ 8 YY ‏؟؛‎ - b+ a ‏كل على حدة؛ صفر إلى ؛ بشرط أن يكون‎ clawed TE ‏هماء كل على حدة؛ صفر إلى © بشرط أن يكون واحد من » و؟ أكبر من صفر؛‎ fie TO ‏بع‎ alkyl «CN chalogen 1 ‏ويا كل على حدة من بين‎ Rs Ry ‏ينتقى يكل‎ 1 0-0 0-0-2 alkyl «C3-Ce cycloalkyl ¢-(CHmXn).CHpXq «substituted ‏ين‎ alkyl ~~ ¥V <heterocycle cheteroaryl ¢aryl «O-(CHpXn)CHpXy «Co substituted alkyl YA «substituted heterocycle s «substituted heteroaryl «substituted aryl ~~ ¥ 1 ¢thalogen ‏هو‎ X 2 ‏بشرط أن يكون ون + ن - ؟؛‎ oF ‏و« هماء كل على حدة؛ صفر إلى‎ «« 3 oF = + ‏بشرط أن يكون م‎ oF ‏ل 0 و هماء كل على حدة؛ صفر إلى‎ ؛٠١ ‏هو صفر إلى‎ 2 ey «C(0)O-C;-Cs alkyl «Ci-Cq alkyl ‏من المجموعة المتكونة من 1ل‎ Ry ‏ينتقى‎ 23 «C3-C¢ cycloalkyl substituted C;-C¢ alkyl ‏ماين‎ alkynyl «C,-Cs alkenyl f° .substituted ‏مين‎ cycloalkyl 3 £1 ‏لعنصر الحماية ٠؛ حيث:‎ Wa (compound) ‏؟- المركب‎ ١ ‏ينيو‎ cycloalkyl ¢SO,-C-Cs alkyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ Ry ‏ينتقى‎ Y «SO,-heteroaryl «SO,-substituted aryl «SO,-aryl «SO,-substituited C1-Cs alkyl ¥
    Yov.
    oq ¢S0,-C3-C¢ substituted alkenyl ¢«SO,-C3-Cs alkynyl ¢SO,-C3-Cs alkenyl «CN ¢ ¢S0,-C;-Cg substituted alkynyls © ¢C,-Cg alkyl ol H ‏هو‎ Ry 1 ‏عن‎ alkyl ¢halogen ‏ومآ كل على حدة من ا‎ Rs Ry «Rs ‏ل ينتقى‎ ‏و‎ ¢O-C;-Cg substituted alkyl ‏و‎ «O-C;-Cs alkyl « C;-C cycloalkyl ~~ A .C,-Cs alkyl ss H ‏هو‎ Ry 1 ‏طبقا لعنصر الحماية ١؛ حيث:‎ (compound) ‏المركب‎ -* ١ ¢CN 3 ‏ي-رن0-روق‎ cycloalkyl 0-0-6, alkyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ Ry ‏ينتقى‎ Y tH ‏هو‎ Ry 1 halogen ‏كل على حدة من المجموعة المتكونة من آل‎ Res Rs «Ry «Ry ‏ينتقى‎ ¢ ‏و‎ $0-(CHmX1).CHpXq 5 ¢-(CHmXn)CHpXg «0-C;-Cg alkyl «Ci-Cs alkyl © .C;-Cg alkyl ‏أرى‎ H ‏هو‎ Ry 1 imo) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏؛- المركب‎ ١ ‏-0؟؛‎ 0-0 alkyl ‏هو‎ Ry ¥ ‘H ‏هو‎ Ry 1 ‏مع1 وم هو 11 أو [؛ و‎ Ry Ry ‏كل من‎ ¢ .C1-Cg alkyl ‏هو‎ Ry ° ‏طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث:‎ (compound) ‏المركب‎ —0 ١ ¢S0,-C3-Cs cycloalkyl ‏با هو‎ Y ‘H ‏هو‎ Ry 1 ‏هم؛ كل على حدة؛ 11 أو ]؛ و‎ Res Rs Ry Rg .Cy alkyl ‏هو‎ Ry ° ‏حيث:‎ ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -+ ١ ‏و-م0-0؟؛‎ alkyl ‏ل بك هر‎ ‘tH ‏هو‎ Ry ‏ل‎ ‏أو !؛ و‎ 11 as ‏وبا هم؛ كل على‎ Rs Re Ry .Cyalkyl ‏هر‎ Ry ° YovV.
    Te ‏حيث:‎ ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -7 ١ alkyl ‏م-ي) 502-9005011160؛ حيث يستبدل‎ alkyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ Ry ‏ينتقى‎ Y .CF; 5 halogen ‏مع واحد أو أكثر من‎ 7" ‏طبقا لعنصر الحماية )© حيث:‎ (compound) ‏المركب‎ -+ ١ ‏منه.‎ dimer ‏لتشكيل‎ (I) ‏للتركيب الثاني من الصيغة‎ C(O) ‏هو مجموعة رابطة‎ Ry Y ‏من المجموعة المتكونة‎ Ry ‏طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث ينتقى‎ (compound) ‏المركب‎ 4 ١ .S0,-C;-Cs alkyl s 11 ‏من‎ ¥ ‏من المجموعة المتكونة‎ Ry ‏حيث ينتقى‎ ١١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -٠١ ١ .0-C1-C; alkyl 3 «Clg F ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ halogen ¢«Cy-Cs alkyl H ‏من‎ VY ‏من المجموعة المتكونة‎ Ry ‏حيث ينتقى‎ ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -١١ ١ ‏أتولاة بن-,0-0.‎ s 11 ‏من‎ ¥ ‏من المجموعة المتكونة‎ Ry ‏طبقا لعنصر الحماية © حيث ينتقى‎ (compound) ‏المركب‎ -١ ١ .0-©:-6, alkyl y ‏و©؛‎ F ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ halogen «C1-Cs alkyl 11 ‏من‎ ‏من المجموعة المتكونة‎ Ry ‏طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث ينتقى‎ (compound) ‏المركب‎ -١7 ١ .F ‏هو‎ halogen ‏حيث يكون‎ chalogeny 11 ‏ل من‎
    ‏ر0.‎ alkyl ‏هو‎ Ry ‏حيث يكون‎ ١٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ VE) ‏حيث ينتقى المركب من المجموعة‎ ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ (compound) ‏المركب‎ -١# ١ ‏المتكونة من:‎ " N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]propane-1 -sulfonamide; N-[4-(5- v cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl| _N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide; ¢ N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl[butane-1 -sulfonamide; N-[4-(5- 8 cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]-2,2 2-trifluoroethanesulfonamide; N- [4-(5- 1 cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl] _4-isopropylbenzenesulfonamide; N-[4-(5- ‏ل‎ ‎cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide : N-[4-(5-cyano-1- A methyl-1H-pyrrol-2-yl)phenyl] -4-methylbenzenesulfonamide;N- [4-(5-cyano-1- 9 methyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]propane-2-sulfonamide : N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H- Ve pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1 -methyl-1 H-pyrrol-2- ١
    Yov.
    ١ yD)phenyl]methanesulfonamide : N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2- VY fluorophenyl]methanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2- ‏ل‎ ‎fluorophenyl]ethane sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- Vi fluorophenyl] ethanesulfonamide;N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- Yo fluorophenyl]propane-1- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3- 1 fluorophenyl]butane-1 _sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-y1)-3- VY fluorophenylJpropane-2-sulfonamide; N- [4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2 -y1)-2,5- YA difluorophenyl}-methane- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)- 1 2,5-difluorophenyl]ethane- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)- Xe. 2,5-difluorophenylI]propane-1- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2- 7 yl)-2,5-difluorophenyl]butane-1 -sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2- YY yl)-2,5-difluorophenyl] propane-2-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol- YY 2-71(-3 ~(trifluoromethyl)phenyl] methane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H- Yi pyrrol-2-yl)-3- (trifluoromethyl)phenyl]ethane- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1- Yo methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]propane- 1-sulfonamide; N-[4-(5- 1 cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3 ~(trifluoromethyl)phenyljbutane- 1-sulfonamide; 5 N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-3 ~(trifluoromethyl)phenyl] propane-2- YA sulfonamide; 5-[4-amino-3-(trifluoromethoxy)pheny 1]-1-methyl-1H-pyrrole-2- 1 carbonitrile; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2-(trifluoromethoxy) v. phenyl]methane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano- 1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2- 71 (trifluoromethoxy)phenyl] ethane- sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H -pyrrol- ‏لص‎ ‎2-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]propane- 1-sulfonamide; N-(4-bromophenyl) vy ethanesulfonamide; Tert-butyl 2-cyano-5-{4-{(ethyl sulfonyl)amino]phenyl}-1H- vi pyrrole-1-carboxylate; N- [4-(5-cyano-1H-pyrrol-2 -yl)phenyl]ethane sulfonamide; N- ~~ ¥° [4-(5-cyano-1 -ethyl-1 H-pyrrol-2-yl)phenyl]ethanesulfonamide ; N-[4-(5-cyano-1- 7 propyl-1H-pyrrol-2 -yl)phenyl]ethanesulfonamide; N- [4-(1-butyl-5-cyano-1H-pyrro l- YY 2-yl)phenyl]ethanesulfonamide; N- [4-(1-allyl-5-cyano-1H-pyrrol-2 -yl)phenyl] YA
    Yov.
    vy ethanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-prop-2-yn-1-yl-1H-pyrrol-2- va yl)phenyl]ethanesulfonamide; N-{4-[5-cyano-1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrrol-2- te yl]phenyl} ethanesulfonamide; N-[3-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2- 3 yl)phenylmethanesulfonamide; N-[3-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2- ‏لد‎ ‎yl)phenyl]ethanesulfonamide;N-[3-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2- ‏ل‎ ‎yl)phenyl]propane-1-sulfonamide; N-[2-cyano-4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2- 13 yl)phenyl]methanesulfonamide; 5-(4-amino-2,6-difluorophenyl)-1-methyl-1H- to pyrrole-2-carbonitrile; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3,5- £1 difluorophenyl]-methanesulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3,5- 3 difluorophenyl]ethane-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-3,5- EA difluorophenyl]propane-1-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)- £4 3,5-difluorophenyl]butane-1-sulfonamide; N-[4-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)- | ٠8 3-fluorophenyljmethanesulfonamide. 5١
    ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلية ‎(pharmaceutical composition)‏ تشمل مركب ‎lida‏ لأي من عناصر
    ‏" الحماية ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ومادة حاملة ‎(carrier)‏ مقبولة صيدلياً.
    ‎-١١7 ١‏ التركيبة الصيدلية ‎(pharmaceutical composition)‏ طبقا لعنصر الحماية 11 حيث
    ‏" تكون التركيبة المذكورة وحدة جرعة فمية.
    ‎VA ١‏ التركيبة الصيدلية ‎(pharmaceutical composition)‏ طبقا لعنصر الحماية 11 حيث
    ‏" تكون التركيبة المذكورة وحدة جرعة فمية صلبة.
    ‎١١ ‏طبقا لأي من عناصر الحماية‎ (pharmaceutical composition) ‏التركيبة الصيدلية‎ -١4 ١
    ‏" إلى ‎VA‏ حيث تشمل التركيبة علاوة على ذلك ‎.estrogen‏
    ‎١١ ‏طبقا لأي من عناصر الحماية‎ (pharmaceutical composition) ‏التركيبة الصيدلية‎ -”١ ١
    ‏إلى ‎VA‏ حيث تشمل التركيبة علاوة على ذلك ‎progestin‏
    ‎Yov.
SA06270246A 2005-07-29 2006-07-29 منغمات مستقبل سيانو بيرول– سلفوناميد بروجيسترون واستخدامها SA06270246B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70400905P 2005-07-29 2005-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270246B1 true SA06270246B1 (ar) 2010-11-22

Family

ID=37309001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270246A SA06270246B1 (ar) 2005-07-29 2006-07-29 منغمات مستقبل سيانو بيرول– سلفوناميد بروجيسترون واستخدامها

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7291643B2 (ar)
EP (1) EP1910285A1 (ar)
JP (1) JP5185114B2 (ar)
KR (1) KR20080031915A (ar)
CN (1) CN101233104A (ar)
AR (1) AR056005A1 (ar)
AU (1) AU2006275833B2 (ar)
BR (1) BRPI0614412A2 (ar)
CA (1) CA2612977A1 (ar)
CR (1) CR9627A (ar)
EC (1) ECSP088147A (ar)
GT (1) GT200600336A (ar)
HN (1) HN2008000135A (ar)
IL (1) IL188314A (ar)
MX (1) MX2008001338A (ar)
NO (1) NO20076683L (ar)
PE (1) PE20070404A1 (ar)
RU (1) RU2007148077A (ar)
SA (1) SA06270246B1 (ar)
TW (1) TW200734302A (ar)
UA (1) UA92500C2 (ar)
WO (1) WO2007016212A1 (ar)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
TW200848021A (en) * 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
TW200848019A (en) * 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Aryl sulfonamides useful for modulation of the progesterone receptor
BRPI0819571A2 (pt) * 2007-12-20 2019-09-24 Teva Womenss Health Inc "método para contracepção de emergência, pacote farmacêutico para contracepção de emergência e composição farmacêutica"
CA2890002A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680413A (en) * 1986-01-17 1987-07-14 Nippon Soda Co., Ltd. Process for the production of 3-phenyl-4-cyanopyrroles
US5455263A (en) 1987-07-29 1995-10-03 American Cyanamid Company Methods for the control and the protection of warm-blooded animals against infestation and infection by helminths, acarids and arthropod endo- and ectoparasites
EP0339342A1 (de) 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag N-Substituierte N-Amino-pyrrole
GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4036645A1 (de) 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
JP2699024B2 (ja) 1990-11-22 1998-01-19 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5236925A (en) 1991-10-24 1993-08-17 American Home Products Corporation Fused pyrimidines as angiotensin II antagonists
AU5891494A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
HUP9802290A3 (en) 1995-06-07 2002-02-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6013421A (en) 1996-07-19 2000-01-11 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic light-sensitive material and image-forming method
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
CA2440211A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
EE200300437A (et) 2001-03-09 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Triasolopüridiinid kui põletikuvastased ained
ES2247271T3 (es) 2001-04-04 2006-03-01 Pfizer Products Inc. Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.
CA2505361A1 (en) 2002-11-11 2004-05-27 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
EP1594438B1 (fr) 2003-02-12 2013-07-17 L'Oréal Utilisation d'un inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase pour favoriser la pigmentation de la peau ou des phanères
BRPI0510278A (pt) * 2004-04-27 2007-10-30 Wyeth Corp método para produzir compostos, produto, e, composto
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
US7291643B2 (en) 2007-11-06
CA2612977A1 (en) 2007-02-08
GT200600336A (es) 2007-05-28
US20070027126A1 (en) 2007-02-01
IL188314A0 (en) 2008-04-13
JP2009502947A (ja) 2009-01-29
WO2007016212A1 (en) 2007-02-08
AR056005A1 (es) 2007-09-12
BRPI0614412A2 (pt) 2016-11-22
TW200734302A (en) 2007-09-16
CN101233104A (zh) 2008-07-30
PE20070404A1 (es) 2007-05-10
JP5185114B2 (ja) 2013-04-17
NO20076683L (no) 2008-02-04
IL188314A (en) 2012-09-24
CR9627A (es) 2008-03-06
UA92500C2 (ru) 2010-11-10
MX2008001338A (es) 2008-03-25
EP1910285A1 (en) 2008-04-16
AU2006275833B2 (en) 2012-04-26
KR20080031915A (ko) 2008-04-11
RU2007148077A (ru) 2009-09-10
HN2008000135A (es) 2010-08-19
AU2006275833A1 (en) 2007-02-08
ECSP088147A (es) 2008-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060030717A1 (en) Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives and uses thereof
US20060030615A1 (en) Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives and uses thereof
CA2818468C (en) Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
US20080045518A1 (en) Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
AU2006275638A1 (en) Use of substituted 5-amino-1H-pyrrole-2-carbonitrile derivatives as progesterone receptor modulators
TWI762542B (zh) 羧酸芳香族醯胺
IL188314A (en) Cyanopyrrole-sulfonamide progesterone receptor modulators and pharmaceutical compositions comprising them
US7750038B2 (en) Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
US7723332B2 (en) Aryl sulfonamides useful for modulation of the progesterone receptor
US20070027125A1 (en) Cyanopyrrole-phenyl progesterone receptor modulators and uses thereof
HK40074982A (en) Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor
HK40011855B (en) Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor
HK40011855A (en) Carboxylic acid aromatic amides as antagonists of bradykinin b1 receptor