SA07280101B1 - أجسام مضادة ضد t45 واستخدامها - Google Patents

أجسام مضادة ضد t45 واستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA07280101B1
SA07280101B1 SA7280101A SA07280101A SA07280101B1 SA 07280101 B1 SA07280101 B1 SA 07280101B1 SA 7280101 A SA7280101 A SA 7280101A SA 07280101 A SA07280101 A SA 07280101A SA 07280101 B1 SA07280101 B1 SA 07280101B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
ser
thr
gly
ala
Prior art date
Application number
SA7280101A
Other languages
English (en)
Inventor
اروين آر. بوغارت
كيمبرلي ايه. مارجويت
كيران خاندكي
آرثر كونز
دافيدر جل
فيليب روس هامان
ليودميلا تشيستياكوفا
سريكومار كودانجاتل
نيتين كيه. ديميلي
Original Assignee
ويث
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38445207&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA07280101(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ويث filed Critical ويث
Publication of SA07280101B1 publication Critical patent/SA07280101B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي لأجل أجسام مضادة (antibodies) ضد T45 ، اتحادات جسم مضاد (antibody) ضد T45 / عقار، وطرق لتحضيرها واستخدامها.

Description

v ‏أجسام مضادة ضد 514 واستخدامها‎
Anti-5T4 antibodies and uses thereof ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏واتحادات‎ (anti-5T4 antibodies) 5T4 ‏يتعلق الاختراع الحالي عامة بأجسام مضادة ضد‎ ‏اضطرابات نشوء ورم أو‎ dallas ‏جسم مضاد/ عقار (أي؛ اتحادات مناعية) لتشخيص و/أو‎ polypeptides ‏منطقة متغيرة منفصلة و‎ nucleic acids ‏خبيثة. يتعلق الاختراع الحالي أيضا ب‎ ‏عقار.‎ [alias ‏واتحادات جسم‎ (anti-5T4 antibodies) 514 ‏لتحضير أجسام مضادة ضد‎ © ‏إن توافر أجسام مضادة أحادية النسخ عالية الانجذاب قد أمكن من تطوير علاجات مناعية‎ ‏مستهدفة. طبقا لهذه الطريقة؛ يقترن عامل علاجي مع جسم مضاد مع خصوصية ارتباط من‎ ‏أجل مجموعة خلايا مستهدفة محددة. تتضمن عوامل علاجية تم اتحادها مع أجسام مضادة‎ (ribonucleases ‏(مثلاء‎ enzymes ‏خلوية؛ مواد تعديل استجابة حيرية؛‎ toxins ‏أحادية النسخ‎ ‏تحث الموت المبرمج للخلية؛ ونظائر إشعاعية. إن اتحادات جسم مضاد/‎ peptides 5 proteins ٠ ‏خلوية مناعية. إن الأجسام المضادة المقترنة مع‎ toxins ‏خلوية يشار إليها عامة أنها‎ toxins ‏تسمى نموذجيا اتحادات جسم مضاد‎ methothrexate ‏عقاقير قليلة الوزن الجزيئي مثل‎ ‏كيميائي/ عقار. إن الاتحادات الموصوفة بأنها مواد ضابطة للمناعة تحتوي على مواد لتعديل‎ (CVF) ‏عوامل نموء وعامل سم الكوبرا منشط لمكمل‎ dymphokines ‏استجابة حيوية مثل‎ ‏تتضمن أجسام مضادة معلمة إشعاعيا نظائر نشطة إشعاعيا يمكن استخدامها لعلاج بالأشعة‎ Vo ‏بالإضافة إلى التصوير بالأشعة.‎ ‏إن توصيل عقار من خلال جسم مضاد إلى خلايا ورم يزيد فعالية العقار بتقليل إلى أدنى‎ ‏حد امتصاصه في أنسجة طبيعية. انظرء مثلا:‎
Reff et al. (2002) Cancer Control 9:152-66; Sievers (2000) Cancer Chemother.
Phafmacol. 46 Suppl: S18-22; Goldenberg (2001) Crit. Rev. Oncol. Hematol. 39:195-201. ‏هو علاج مناعي مستهدف متوافر تجاريا‎ (gemtuzumab ozogamicin) MYLOTARG® ‏إن‎ ‏يعمل طبقا لهذا المبدأ ومصرح به لمعالجة سرطان الدم الشوكاني الحاد في المرضى كبار‎ v ‏في هذه الحالة؛ يكون الجزيء‎ Sievers et al. (1999) Blood 93: 3678-84 : dail ‏السن.‎ ‎.calicheamicin ‏متحد مع‎ CD33 ‏المستهدف هو جسم مضاد أحادي النسخ مضاد‎ ‏إن العلاج المناعي المستهدف في الآدميين محدود على الرغم من ذلك؛ جزئيا بسبب‎ ‏الاستجابة السيئة للأجسام المضادة أحادية النسخ غير الآدمية. لقد كشفت دراسات إكلينيكية‎ ‏مبكرة باستخدام أجسام مضادة من حيوان قارض عن استجابات جسم مضاد مضاد فأر آدمية‎ © ‏تؤدي إلى إزالة سريعة للجسم‎ (HARA) ‏وجسم مضاد مضاد حيوان قارض آدمية‎ (HAMA) ‏المضاد من الجسد. لقد تم تطوير أجسام مضادة مولدة للمناعة بدرجة أقل؛ متضمنة أجسام‎ (PRIMATIZED® ‏مضادة هجينة؛ أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية؛ أجسام مضادة‎ ‏وأجسام مضادة آدمية محضرة باستخدام فئران طفرية أو مكتبات إظهار ملتهم. انظر:‎
Morison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-5; Queen et al. (1989)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-33; Newman et al. (1992) Biotechnology (NY) 10:1455-60; Green et al. (1994) Nat. Genet. 7:13-21; Marks et al. (1991) J.
Mol. Biol. 222:581-97. ‏يسمح بإعطاء جرعة عالية وجرعة متكررة لتحقيق استجابة‎ HAMA ‏إن تفادي استجابة‎ ‏علاجية.‎ Vo ‏تتضمن أجسام مضادة مرشحة لاستهداف عقار أجسام مضادة تدرك مولدات مضاد ورمية‎ ‏جنينية؛ أي؛ مولدات مضاد موجودة على خلايا جنينية وخلايا نشوء ورم؛ والتي تكون غير‎ ‏موجودة بدرجة كبيرة في خلايا بالغة طبيعية. انظرء مثلا:‎
Magdelenat (1992) J. Immunol. Methods 150: 133-43. ‏عبر الغشاء جليكوزيلي للغاية وزنه‎ glycoprotein ‏المضاد الورمي الجنيني 514 هو‎ alga ‏إن‎ ٠ ‏كيلودالتون:‎ £Y ‏الجزيئي 77 كيلودالتون يشمل لب غير جليكوزيلي‎ (Hole et al. (1988) Br. J. Cancer 57: 239-46, Hole et al. (1990) Int. J. Cancer 45: 179-84; PCT International Publication No. W089/07947; U.S. Patent No. 5,869,053). (LRRs) leucine ‏يتضمن 574 مجال سيطرة خارج الخلية يتميز بوحدتين متكررتين غنيتين مع‎ Yo (Myers et al. ‏ومنطقة بينية ماصة للماء؛ وهي مكان يمكن الوصول إليه للعلاج المستهدف‎ .)1994( J. Biol. Chem. 269: 9319-24) 1754 |ّ
¢
يظهر 574 الآدمي في أنواع سرطان كثيرة؛ تتضمن سرطانات المثائة؛ الثدي؛ العنق؛ ‎dolla‏ الرحم؛ الرئة؛ المريء؛ المبيض؛» البنكرياس؛ المعدة؛ والخصية؛ وهو غير موجود جوهريا في الأنسجة الطبيعية؛ فيما عدا في خلايا جرثومة التغذية في الطبقة الخارجية أكثر في
المشيمة؛ انظرء مثلا: ‎Southall et al. (1990) Br.
J.
Cancer 61: 89-95 (immunohistological distribution of‏ ‎5T4 antigen in normal and malignant tissues); Mieke et al. (1997) Clin.
Cancer Res.‏ ‎(low intercellular adhesion molecule 1 and high 5T4 expression on‏ 1923-1930 :3 ‎tumor cells correlate with reduced disease-free survival in colorectal carcinoma‏ ‎patients); Starzynska et al. (1994) Br.
J.
Cancer 69: 899-902 (prognostic‏ ‎significance of 5T4 oncofetal antigen expression in colorectal carcinoma);‏ ‎Starzynska et al. (1992) Br.
J.
Cancer 66: 867-869 (expression of 514 antigen in‏ ‎colorectal and gastric carcinoma); Jones et al. (1990) Br.
J.
Cancer 61: 96-100‏ ‎(expression of 5T4 antigen in cervical cancer); Connor and Stern (199) Int.
J.‏ ‎Cancer 46: 1029-1034 (loss of MHC class-I expression in cervical carcinomas); Ali‏ ‎et al. 92001) Oral Oncology 37: 57-64 (pattern of expression of the 514 oncofoetal‏ ‎antigen on normal, dysplastic and malignant oral mucosa); PCT International‏ ‎Publication No.
WO89/07947; U.S.
Patent No. 5,869,053).‏ على سبيل ‎(Jl‏ تتضمن الأنسجة المقرر بها عدم وجود إظهار 574 الكبد؛ الجلد؛ الطحال؛ الغدة الصعترية؛ الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ الغدة الكظرية؛ والمبيض. تتضمن أنسجة © مقرر بها إظهار بؤري أو قليل من أجل 574 ‎aU‏ الجلد؛ الطحال. الغدة الليمفاوية؛ اللوزتين؛ الغدة الدرقية؛ البروستاتاء و الحويصلات المنوية. تقرر وجود إظهار منتشر ضعيف- متوسط من أجل 574 في الكلىء ‎A‏ البنكرياس. الحلق والمجرى المعدي المعوي. إن النسيج الوحيد المقرر به وجود إظهار عالي من أجل 574 هو الخلايا جرثومة التغذية للطبقة الخارجية للمشيمة؛ إن 514 غير موجود أيضا في المصل الطبيعي أو مصل السيدات الحوامل (أي؛ ‎Yo‏ مستويات > ‎٠١‏ نانوجرام/ ملليلتر). إن الإظهار الزائد من 574 في الأورام يتطابق مع تفاقم المرض» وإن تحديد إظهار ‎STA‏ مقترح كأسلوب مفيد لتحديد المرضى الذين لديهم مصير
مرض قصير الأمد:
° ‎(Mulder et al. (1997) Clin.
Cancer Res. 3: 1923-30, Naganuma et al. (2002)‏ ‎Anticancer Res. 22: 1033-1038, Starzynska et al. (1994) Br.
J.
Cancer 69: 899-902,‏ ‎Starzynska et al. (1998) Eur.
J.
Gastroenterol.
Hepatol. 10: 479-484, Wrigley et al.‏ ‎Int.
J.
Gynecol.
Cancer 5: 269-274).‏ )1995( ° لقد تم وصف أجسام مضادة كثيرة ضد ‎(5T4‏ متضمنة 01040574 المسماة أيضا جسم مضاد ‎(HS‏ والتي تدرك ‎epitope‏ تكويني لمولد المضاد 514: ‎(Shaw et al. (2002) Biochem.
J. 363: 137-45, PCT International Publication No.‏ ‎WO098/55607),‏ ‏جسم مضاد أحادي النسخ لحيوان قارض ‎(Woods et al. (2002) Biochem.
J. 366: 353-65),‏ وجسم مضاد أحادي النسخ فأري يسمى 574 (براءة الاختراع الأمريكية ‎(OANA oF‏ لقد تم أيضا وصف أجسام مضادة وحيدة السلسلة ضد 514؛ بالإضافة إلى ‎proteins‏ اتحاد تتضمن ترتيبات جسم مضاد ضد ‎STE‏ متحدة مع الجزيء العلاجي. على سبيل ‎(JU‏ فإن ترتيبات الجسم المضاد ضد 574 المتحدة مع مجال السيطرة الثابت 1801 الآدمي أو مع مجال ‎٠١‏ السيطرة خارج الخلايا 37.1 فأري تحث تحلل خلوي لخطوط خلية ورم تظهر 514: ‎(Myers et al. (2002) Cancer Gene Ther. 9: 884-896, Shaw et al. (2000) Biochim.‏ ‎Biophys.
Acta. 1524: 238-246; U.S.
Patent Application Publication No.‏ .)2003/0018004 بصورة مشابهة؛ فإن جسم مضاد وحيد السلسلة ضد 514 متحد مع مولد مضاد فائق قد يثير > تحلل خلوي معتمد على خلية 7 في خلايا سرطان رئة في خلية غير صغيرة في المعمل ‎(Forsberg et al. (2001) Br.
J.
Cancer 85: 129-136)‏ تظهر تجربة إكلينيكية في المرحلة ‎١‏ ‏تستخدم ‎(PNU-214936‏ وهو جزء ‎Fab‏ فأري من الجسم المضاد أحادي النسخ 514 متحد مع ‎toxin‏ خلوي معوي طفري مولد مضاد فائق من مكورات عنقودية (أ) ‎«(SEA)‏ تظهر سْمَية محدودة وبعض الاستجابة المضادة لورم ‎et al. (2004) J.
Clin.
Oncol. 22(4):602-9).‏ عفقط) كأسلوب علاجي بديل؛ فإن لقاحات 574 مخلقة مقترحة أيضا لمعالجة السرطانات:
‎(Mulryan et al. (2002) Mol.
Cancer Ther. 1: 1129-37, UK Patent Application‏ ‎Publication Nos. 2,370,571 and 2,378,704; EP Patent Application Publication Nos.‏ ‎EP 1,160,323 and 1,152,060).‏ الوصف العام للاختراع ‎o‏ يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة جديدة ضد ‎STA‏ اتحادات ضد 574 لعقار جديدة؛ طرق لإنتاج الأجسام المضادة واتحادات الجسم المضاد/ العقار المعلن عنهاء وطرق لاستخدامها التشخيصي والعلاجي. يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة جديدة ضد 574؛ اتحادات منهاء وطرق لاستخدامها. تتوافر أيضا ‎polypeptides‏ منفصلة مضادة 514 5 ‎nucleic acids‏ منفصلة تشفرها. ‎ye‏ تتضمن أجسام مضادة الاختراع ضد ‎5T4‏ أجسام مضادة تربط بصفة خاصة مولد مضاد 4 أدميء؛ حيث أن الجسم المضاد )1( يشمل مجال سيطرة ربط مولد مضاد من أجسام مضادة فأرية ‎A2 (AT‏ أو 3؛ (ب) يتنافس من أجل ربط 514 مع أجسام مضادة فأرية ‎(Al‏ ‏ده أو 3ه؛ (ج) يربط ‎epitope‏ 574 مرتبط بأجسام مضادة ‎(Al‏ 82 أو 3م؛ أو (د) يشمل ‎ea‏ يربط 514 من جسم مضاد من (أ)- (ج). قد تكون أجسام مضادة الاختراع ضد 574 ‎Vo‏ هجينة؛ مكتسبة السمة الآدمية؛ وحيدة السلسلة؛ جزءٍ ‎Fab‏ جزءٍ 1)80(2؛ جزءٍ ‎Fv‏ رباعية الوحدة البنائية؛ رباعية ‎HLS‏ متعددة الخصوصية؛ خاصة بمجال سيطرة؛ جسم مضاد له مجال سيطرة واحد؛ ‎proteins‏ اتحادء أو أحادية النسخ فأرية. على سبيل ‎(JE)‏ تتضمن أجسام مضادة ضد 574 مكتسبة السمة الآدمية من الاختراع أجسام مضادة تشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة واحدة على الأقل أو منطقة متغيرة سلسلة خفيفة واحدة على الأقل؛ حيث أن © الجسم المضاد أو جزءٍ الجسم المضاد المكتسب السمة الآدمية: (أ) يشمل مجال سيطرةٍ ربط مولد مضاد من أجسام مضادة فأرية ‎A2 (AT‏ أو 83؛ (ب) يتنافس من أجل ربط 514 مع أجسام مضادة فأرية ‎(AT‏ 2ه أو ‎¢A3‏ (ج) يربط ‎epitope‏ 574 مرتبط بأجسام مضادة ‎(Al‏ ‏2ه أو 3ه؛ أو (د) يشمل جزء يربط 574 من جسم مضاد من (أ)- (ج). إن أجسام مضادة الاختراع ضد 574 له انجذاب ارتباط لمولد مضاد 514 آدمي على ‎ve‏ الأقل حوالي ‎x)‏ ١٠-اجزيئي‏ جرامي إلى حوالي ‎١7-٠١ ” ١‏ جزيئي جرامي. إن الأجسام المضادة ضد ‎5T4‏ واتحاداتها الموضحة قد تظهر أيضا ارتباط خاصا باستهداف خلايا تظهر 4 في الجسم.
ل ْ تتضمن أجسام مضادة تمثيلية من الاختراع ضد 5174 أجسام مضادة تشمل منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة تشمل 0 ترتيب ‎amino acid‏ من المتخلفات ‎VPA -7٠١‏ من تعريف الترتيب رقم: "؛ (ب) ترتيب ‎amino acid‏ مماقل بنسبة 785 على الأقل للمتخلفات ‎١6-٠٠‏ من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ )=( ترتيب متخلفات ‎YYo- ١ 1 amino acid‏ من © تعريف الترتيب رقم: ؛ (د) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 7487 على الأقل للمتخلفات ‎١0-94‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢7 (ه) ترتيب متخلفات ‎١4-٠١ amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎٠١‏ (و) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة )79 على الأقل للمتخلفات ‎١111-٠‏ من تعريف الترتيب رقم: ١٠؛‏ (ز) ترتقيب ‎acid‏ مصنصتة من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: فى )0 ‎of of‏ 1ه لالاء ‎AY SAY YA‏ (ح) ترتيب ‎amino acid ٠‏ مماثل بنسبة 7951 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: ١©؛‏ (ط) ترتيب ‎JS amino acid‏ بنسبة 7978 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: 4 ©؛ (ي) ترتيب ٠ ‏(ك) ترتيب‎ VY ‏على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ AY ‏مماثئل بنسبة‎ amino acid ‏ترتيب‎ (J) AY ‏بنسبة 2979 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ (les amino acid ‏ترتيب‎ (a) ‏بنسبة 280 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: ١8؛ أو‎ (Sls amino acid
AY ‏بنسبة 797/8 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ Biles amino acid ٠ تتضمن أجسام مضادة تمثيلية من الاختراع ضد 574 أجسام مضادة تشمل منطقة متغيرة سلسلة خفيفة تشمل 00( ترتيب ‎amino acid‏ المتخلفات ‎١١١7 -١١‏ من تعريف الترتيب رقم: 4؛ (ب) ترتيب ‎J les amino acid‏ بنسبة 794 على الأقل للمتخلفات ‎١7-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: 4 ؛ (ج) ترتيب متخلفات ‎٠٠١-7١7١ amino acid‏ من ‎٠‏ تعريف الترتيب رقم: ‎¢A‏ (د) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 797 على الأقل للمتخلفات ‎١١-7"‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎¢A‏ (ه) ترتيب متخلفات ‎١7-7١ amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎OY‏ (و) ترتيب ‎amino acid‏ بنسبة 798 على الأقل للمتخلفات ‎177-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎OY‏ (ز) ترتيب ‎amino acid‏ من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: فنك كت ‎CTA CTT CTE‏ اا الات كلا كلا كلا نف ‎CAE SHAT‏ ‎Ye‏ (ح) ترتيب ‎amino acid‏ مماتل بنسبة ‎TAY‏ على الأقل لتعريف الترتيب رقم: 10 (ط) ترتيب ‎amino acid‏ مماقل بنسبة 797 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: ‎Ve‏ ‏(ي) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 785 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: ‎VT‏ ‏17:4
A
VU ‏على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ TAS ‏مماثل بنسبة‎ amino acid ‏(ك) ترتيب‎
VA ‏مماثقل بنسبة 7/88 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(ل) ترتيب‎ the ‏مماثل بنسبة 7284 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(م) ترتقيب‎
SAY ‏مماتل بنسبة 7960 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(ن) ترتيب‎
AE ‏بنسبة 791 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ Blas amino acid ‏(س) ترتيب‎ © ‏يمكن أن يشمل الجسم المضاد ضد 574 (أ) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة‎ JB ‏على سبيل‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ ومنطقة متغيرة‎ ١؟/-7٠١‎ amino acid ‏تشمل ترتيب متخلفات‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ب)‎ ١7-7١ amino acid ‏سلسلة خفيفة تشمل ترتيب متخلفات‎ ‏مشتق من المتخلفات‎ amino acid ‏منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة تشمل ترتيب‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: 3؛ ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة تشمل ترتيب‎ ١30-94٠ ‏من تعريف الترتيب رقم: 0٠8؛ أو (ج) منطقة‎ ١0-7" ‏مشتق من المتخلفات‎ amino acid ‏من تعريف‎ ١41-7١ ‏مشتق من المتخلفات‎ amino acid ‏متغيرة سلسلة ثقيلة تشمل ترتيب‎ ‏مشتق من المتخلفات‎ amino acid ‏ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة تشمل ترتيب‎ ٠١ ‏الترتيب رقم:‎
NY ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١7-7١ ‏قد تشمل أجسام مضادة الاختراع الهجينة والمكتسبة السمة الآدمية ضد 5174 مناطق ثابتة‎ ‏منطقة ثابتة سلسلة خفيفة آدمية مشتقة من منطقة ثابتة‎ Jie ‏مشتقة من مناطق ثابتة آدمية‎ ‏آدمية ومنطقة ثابتة سلسلة ثقيلة آدمية مشتقة من منطقة ثابتة سلسلة‎ Kappa ‏سلسلة خفيفة‎ ‏ثقيلة 1801 آدمي أو 1504 آدمي.‎ ‏تتضمن أجسام مضادة تمثيلية مكتسبة السمة الآدمية ضد 574 من الاختراع أجسام‎ ‏مضادة تشمل (أ) مناطق إطار تشمل متخلفات منطقة إطار جسم مضاد آدمي؛ و(ب) واحدة‎ ٠
OY ‏أو‎ 4 of ‏للمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من تعريف الترتيب رقم:‎ CDRs ‏أو أكثر من‎ ‏للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من تعريف الترتيب رقم: 7 3؛‎ CDRs ‏من‎ SST ‏أو واحدة أو‎ ‏يمكن أن تشمل متخلفات منطقة إطار جسم مضاد آدمي (أ)‎ «JU ‏على سبيل‎ .٠١ ‏أو‎ ‏منطقة إطار سلسلة خفيفة جسم مضاد آدمي من نسخة خط جرثومة مجموعة فرعية ؛‎ ‏أو نسخة خط‎ (DPK21 001220 «DPK22 «DPK23) 71111 ‏مجموعة فرعية‎ <DPK24 Yo ‏(ب) منطقة إطار سلسلة ثقيلة‎ ¢(DPK7 «O02 «DPKI1 «DPK9) VKI ‏جرثومة مجموعة فرعية‎
DP- .00-54)7113-07( ‏جسم مضاد آدمي تنتقى من المجموعة المتكونة من (01-21)7117؛‎
DP- «DP-75 (DP-48(VH3-13) «DP-49(VH3-30) «DP-53(VH-74) «47(VH3-23)
V1-5 DP-14 «V1-8(VH1-08) 5 DP-15 «VI-3(VH1-03) 5 VI-2b «DP-25 (§(VHI-2) «<DP-10 «DP-7(VH1-46) «DP-4(VH1-45) (V1-24P(VH1-24) 5 DP-5 «18(VHI-18) ‏(ج) ترتيب متفق‎ ‘DA-8(VHI1-f) 5 DP-3 (DP-88(VHI-¢) «YAC-7(VH1-69) s DA-6 ‏عليه لمنطقة إطار سلسلة ثقيلة من (ب)؛ أو )3( منطقة إطار مماثلة بنسبة 757 على الأقل‎ © لمنطقة إطار من (أ)- (ج). يمكن أن تتضمن أجسام مضادة تمثيلية مكتسبة السمة الآدمية ضد 5174 من الاختراع ‎Lad‏ ؟ أو أكثر من ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: ‎٠١ cA 1 4 oY‏ أو ‎VY‏ مثل ‎١‏ ‏من أو كل الثلاثة ‎CDRs‏ للمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة لتعريف الترتيب رقم: ‎of‏ 6 أو ‎١7 ٠‏ أو ؟ من أو كل الثلاثة ‎CDRs‏ من المنطقة المتغيرة للسلسلة ‎ALE‏ من تعريف الترتيب رقم: 7 1؛ أو ‎٠١‏ أو واحدة أو أكثر من ‎«CDRs‏ أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من تعريف الترتيب رقم: ‎0A of‏ أو ‎١١‏ وواحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من تعريف الترتيب رقم: ‎eT oY‏ أو ‎VY‏ أو كل ‎CDRs‏ أو تعريف الترتيب رقم: ‎A Tet oY‏
AY ‏أو‎ ٠ ‏أجسام مضادة‎ STA ‏تتضمن أجسام مضادة تمثيلية هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد‎ vo ‏من‎ YYA=Y + amino acid ‏تشمل ترتيب منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة تشمل 0( ترتيب متخلفات‎ ‏بنسبة 780 على الأقل للمتخلفات‎ Jiles amino acid ‏تعريف الترتيب رقم: 7؛ (ب) ترتيب‎ amino acid ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ج) ترتيب متخلفات‎ ١0-٠ ‏للمتخلفات‎ AT ‏مماثل بنسبة‎ amino acid ‏(د) ترتيب‎ ¢T ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١0-4 amino acid ‏(ه) ترتيب متخلفات‎ ¢T ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١78-190 YL ‏مماثل بنسبة 791 على‎ amino acid ‏من تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ (و) ترتيب‎ ١1-٠ ‏للمتخلفات‎ amino acid ‏من تعريف الترتيب رقم: ١٠؛ (ز) ترتيب‎ ١41-7١ ‏الأقل المتخلفات‎ ‏مماتل بنسبة 7480 على الأقل‎ amino acid ‏من تعريف الترتيب رقم: 454 (ح) ترتيب‎ ١9-١ ‏(ط) ترتيسب‎ Sef ‏من تعريف الترتيسب رقم:‎ 1145-١ ‏للمتخلفات‎ ‏للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة والمكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال‎ amino acid Yo 4)-1(ج).
Yvoq
١
تتضمن أجسام مضادة إضافية هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد 514 من الاختراع أجسام مضادة ‎Joi‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة يشفرها ‎nucleic acid‏ يشمل (أ) ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎£-0A nucleotides‏ )£3 من تعريف الترتيب رقم: ١؛‏ (ب) ترتيب ‎nucleotide‏ ‏من ‎nucleotides‏ 409-00 من تعريف الترتيب رقم: ©؛ (ج) ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎nucleotides ©‏ 477-08 من تعريف الترتيب رقم: 9؛ (د) ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎nucleotides‏ ‎70/١‏ من تعريف الترتيب رقم: 4/8 ؛ (ه) ترتيب ‎nucleotide‏ يشفر منطقة متغيرة ‎(Al‏ 2م أو 3م مكتسبة السمة الآدمية موصوفة في الأشكال 9 (أ)- 4)=(« (و) ترتيب ‎nucleotide‏ ‎Files‏ بنسبة 746 على الأقل لترتيب ‎nucleotide‏ من أي واحد من (أ)-(ه)؛ أو (ز) ‎nucleic‏
0 يتهجن يصفة خاصة مع المكمل لأي واحد من (أ)-(ه) تحت شروط تهجين صارمة. ‎ve‏ تتضمن أجسام مضادة تمثيلية هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد 514 أجسام مضادة تشمل ترتيب منطقة متغيرة سلسلة خفيفة تشمل 00( ترتيب متخلفات ‎amino acid‏ ‎١77-7١1‏ من تعريف الترتيب رقم: 4؛ (ب) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 7494 على الأقل للمتخلفات ‎١77-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: 4؛ (ج) ترتيب متخلفات ‎amino acid‏ ‎١١-١7"‏ من تعريف الترتيب رقم: 8؛ (د) ترتيب ‎Silas amino acid‏ بنسبة 797 على الأقل ‎٠‏ للمتخلفات ‎١٠١-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: /؛ (ه) ترتيب متخلفات ‎-7١ amino acid‏ ‎١١١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎OY‏ (و) ترثيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 7978 على الأقل للمتخلفات ‎١7-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ٠؛‏ أو (ز) ترتيب ‎amino acid‏ لمنطقة متغيرة
سلسلة خفيفة ‎(AT‏ 2م؛ أو ‎A3‏ مكتسبة السمة الآدمية موصوفة في الأشكال ؟(أ)-1(ج). تتوافر أيضا اتحادات جسم مضاد/ عقار لتوصيل عقار يشمل (أ) جسم مضاد أو جزء ‎Yo‏ جسم مضاد من الاختراع هجين أو مكتسب السمة الآدمية ضد 514؛ و(ب) ‎«le‏ مرتبط بصورة مباشرة أو غير مباشرة مع الجسم المضاد. تتضمن عقاقير تمثيلية عوامل ‎Ade‏ مثلا ‎toxins‏ خلوية؛ نظائر مشعة؛ عوامل ضابطة للمناعة؛ عوامل مضادة للتكوين الوعائي» عوامل مضادة للانقسام؛ عوامل ممهدة للموت المبرمج للخلية؛ عوامل كيميائية علاجية؛ ر ‎nucleic‏ ‏5 علاجية. قد يكون ‎toxin‏ الخلوي؛ على سبيل ‎(JU‏ هو مضاد حيوي؛ مثبط بلمرة ‎Yo‏ أنبوبية عامل ‎calkylation‏ مقبط تخليق ‎«kinase protein Jas is «protein‏ متبط ‎«phosphatase‏ متبط ‎«topoisomerase‏ أو ‎-enzyme‏ إن ‎toxins‏ خلوية للمضاد الحيوي ‎ccalicheamicin «N-acetyl-y-calicheamicin Jie‏ أو مشتقات من ذلك مقل
١١ ‏مفيدة بصفة خاصة للعلاجات المضادة‎ (N-acetyl «calicheamicin dimethyl hydrazide ‏للسرطان.‎ ‏قد تتضمن اتحادات جسم مضاد ضد 514/ عقار المعلنة وصلة لربط الجسم‎ «4-(4’acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut) ‏المضاد مع العقار. تتضمن وصلات تمئيلية‎ 4-mercapto-4-methyl-pentanoic “acid ‏و‎ «3-acetylphenyl acidic acid (AcPac) © ‏أو عوامل‎ polyethylene glycol ‏اتحادات الجسم المضاد/ العقار‎ Lad ‏قد تتضمن‎ (Amide) ‏أخرى لزيادة دمج العقار.‎ ‏يوفر الاختراع الحالي طرق تتلامس بواسطتها‎ STA ‏لتوصيل عقار إلى خلايا تظهر‎ ‏هجين أو مكتسب‎ STA ‏جسم مضاد ضد‎ )١( ‏الخلايا مع اتحاد جسم مضاد/ عقار يشمل‎ 514 ‏السمة الآدمية؛ و(7) عقار مرتبط مع الجسم المضاد المكتسب السمة الآدمية ضد‎ ٠ ‏بطريقة مباشرة أو غير مباشرة. طبقا للطريقة المعلنة؛ يذوت العقار في الخلية المستهدفة. هناك‎ ‏أيضا طرق علاجية معلنة هناء تشمل إعطاء الكائن المصاب بسرطان موجب 574 كمية مؤثرة‎ ‏جسم مضاد أو جزء جسم مضاد‎ )١( ‏عقار يشمل‎ [5T4 ‏من اتحاد جسم مضاد ضد‎ Ladle ‏هجين أو مكتسب السمة الآدمية ضد 574؛ و(7) عامل علاجي مرتبط مع الجسم المضاد أو‎ ‏بطريقة مباشرة أو غير مباشرة. إن‎ STA ‏جزءٍ الجسم المضاد المكتسب السمة الآدمية ضد‎ ٠ ‏علاجات الاختراع ضد 574 يمكن أن تتحد مع أي علاج آخر معروف من أجل تأثير محسن.‎ ‏يمكن إعطاء عامل علاجي ثان في اتحاد مع اتحاد جسم مضاد ضد 514/ عقار في نفس‎ ‏الوقت أو على التوالي بأي ترتيب.‎ ‏منفصلة تشفر مناطق متغيرة مضادة 514 مكتسبة السمة‎ nucleic acids Load ‏تتوافر‎ ‏الآدمية؛ مفيدة لإنتاج الأجسام المضادة ضد 574 المكتسبة السمة الآدمية المعلنة. تتضمن‎ ٠ (0 ‏مضادة 574 مكتسبة السمة الآدمية‎ ALE ‏تمثيلية تشفر منطقة متغيرة سلسلة‎ nucleic acids ؛١ ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ £1 £-0A nucleotides ‏من‎ nucleotide ‏ترتيب‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: *؛‎ 1609-80 nucleotides ‏من‎ nucleotide ‏(ب) ترتيب‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛‎ 577-04 nucleotides ‏من‎ nucleotide ‏(ج) ترتيب‎ ‏أو 55؛‎ ov ‏كف‎ (tA ‏يشفر أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام:‎ nucleotide ‏د) ترتيب‎ Yo ‏عندما يكون التقارب‎ 5*٠ ‏الترتيب رقم:‎ Capel 7/84 ‏مماثل بنسبة‎ nucleotide ‏(ه) ترتيب‎ oF ‏مماثل بنسبة 787 لتعريف الترتيب رقم:‎ nucleotide ‏(و) ترتيب‎ Ves ‏المستعلم عنه‎
VY
‏يتهجن بصفة خاصة مع‎ nucleic acid (J) ‏أو‎ ¢4) vv ‏عندما يكون التقارب المستعلم عنه‎ ‏تمثيلية‎ nucleic acids ‏المكمل لأي واحد من (أ)-د) تحت شروط تهجين صارمة. تتضمن‎ nucleotide ‏متغيرة سلسلة خفيفة مضادة 514 مكتسبة السمة الآدمية 00( ترتيب‎ diate ‏تشفر‎ ‏من‎ nucleotide ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ب) ترتيب‎ 81-71 nucleotides ‏من‎ ‏من‎ nucleotide ‏(ج) ترتيب‎ ¢V ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ 9-71 nucleotides © ‏يشفر منطقة‎ nucleotide ‏من تعريف الترتيب رقم: ١9؛ (د) ترتيب‎ 781-11 nucleotides ‏أو 3م مكتسبة السمة الآدمية من أي واحد من تعريفات‎ (AD (AT ‏متغيرة سلسلة خفيفة‎ nucleotide ‏أو 75؛(ه) ترتيب‎ VF (VY (19 ‏الترتيب أرقام: لأف كف نت ات مت لات‎
Vee ‏مماثل بنسبة 7/84 مع تعريف الترتيب رقم: 90 عندما يكون التقارب المستعلم عنه‎ ‏مماثل بنسبة 787 مع تعريف الترتيب رقم: 14 عندما يكون التقارب‎ nucleotide ‏(و) ترتيب‎ ٠
Vo ‏بنسبة 7/5 مع تعريف الترتيب رقم:‎ Silas nucleotide ‏المستعلم عنه + + )¢4 (ز) ترتيب‎ ‏يتهجن بصفة خاصة مع‎ nucleic acid ‏أو (ح)‎ ؛7٠٠0‎ ade ‏عندما يكون التقارب المستعلم‎ ‏المكمل لأي واحد من (أ)-(د ) تحت شروط تهجين صارمة.‎ ‏للرسومات‎ paisa ‏شرح‎ ‏للمناطق المتغيرة السلسلة‎ amino acid 5 nucleotide ‏ب تبين الأشكال ١(أ)-١ (ج) ترتيبات‎ ‏2ه» و3م. إن ترتيبات‎ Al ‏الثقيلة والسلسلة الخفيفة من أجسام مضادة ضد 574 فأرية‎ ‏بوضع خط تحتها والترتيب‎ (CDRs) ‏مشروحة لتحديد المناطق المحددة للتكملة‎ amino acid ‏القائد بوضع خط مزدوج تحته.‎ ‏محضر باستخدام نواتج تحلل خلية 0126/ 514 ومع الجس‎ Western ‏الشكل 7 هو تبقع‎ ‏بالأجسام المضادة المشار إليها.‎ ٠ ‏الأشكال ؟(أ)-"(ب) هي رسومات بيانية خطية تبين منحنيات استجابة وحركيات الارتباط‎ ‏و81. إن المستحضرات متكافئة جوهريا.‎ HS ‏لمستحضرين مستقلين من أجسام مضادة‎ (Al 118 ‏الأشكال 4 (أ)-؛(ج) هي رسومات بيانية خطية تبين ضبط الأجسام المضادة‎ ‏تنخفض مستويات الجسم المضاد عند سطح‎ .100145435/574 WA ‏بواسطة‎ A3 5 <A2 ‏مستويات الجسم المضاد‎ Jai ‏الخلية مع مرور الوقت (الشكلين ؛ ل(أ)؛ ؛(ج) (مغلق))؛ بينما‎ Yo ‏متوسط الاستشعاع الخلوي؛‎ IMCF ‏في المادة الطافية ثابتة (الشكلين ؛ (ب)؛ ؛(ج) (مفتوح)).‎ ‏المادة الطافية.‎ :
VY
‏لمجال السيطرة الخارجي الآدمي؛ بنية‎ 574 Fe ‏الشكل © هو رسم تخطيطي لبنية‎ ‏لمجال السيطرة الخارجي الفأري؛ وبنيات هجينة 574 آدمية/ فأرية. تستخدم هذه‎ 574 Fe . 4 ‏حسب الوصف في المثال‎ epitope ‏البنيات لتخطيط‎ ‏يبين الشكلان + (أ)-7(ب) نتائج مرسومة لارتباط تنافسي لجسم مضاد 118 مكتسب‎ ‏مجال سيطرة‎ Fe ‏اتحاد‎ protein ‏السمة الآدمية وكل من الأجسام المضادة المشار إليها مع‎ © ‏جسم مضاد 118 مكتسب السمة الآدمية؛ 0181؛ جسم مضاد‎ ¢HUHS ‏خارجي 5174 آدمي.‎ ‏جسم‎ ¢ChiA2 ¢C6TF ‏هجين يحمل طفرة‎ Al ‏جسم مضاد‎ ¢ChiAl + 0677 ‏هجين؛‎ Al
CITY ‏هجين؛‎ A3 alias ‏جسم‎ «ChiA3 ‏فأري؛‎ A2 ‏جسم مضاد‎ MUA2 ‏هجين؛‎ A2 ‏مضاد‎ ‏جسم مضاد 3ه فأري؛‎ 0083 «COTY ‏هجين يحمل طفرة‎ A3 ‏جسم مضاد‎ «ChiA3 + ‏بدون جسم مضاد (مقارن).‎ :NOAD ٠ ‏2ه و3ه. إن‎ (Al (HB ‏آدمية مرتبطة مع‎ 574 epotipes ‏هو رسم خطي يبين‎ ١ ‏الشكل‎ ‏المتخلفات المشار إليها هي متخلفات مولد المضاد 514 الموصوفة بواسطة:‎
Myers et al. (1994) J. Biol. Chem. 269(12):9319-9324, also available as GenBank
Accession No. Z29083 (SEQ ID NO:87). LRR, Leucine-rich repeat. ‏إن اتحادات ضد‎ LT ‏نتائج الاختبارات الكروانية حسب الوصف في مثال‎ A ‏يبين الشكل‎ Yo ‏تثبط بدرجة ملحوظة‎ A3 5 Al ‏المحضرة باستخدام الأجسام المضادة‎ calicheamicin 4 /110118435( ‏مقارنة بالخلايا المقارنة‎ (5T4/ MDAMB435) 514 ‏نمو خلايا تظهر‎ ‘huH8-AcBut-CalichDMH ‏0033؛‎ [calicheamicin ‏اتحاد ماد‎ (CMA-676 .(neo ‏باستخدام‎ calicheamicin ‏مكتسب السمة الأدمية متحد مع‎ HE ‏جسم مضاد‎ ‏غير متحد؛‎ calicheamicin «CalichDMH ¢4-(4’-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut) ٠ ‏باستخدام‎ calicheamicin ‏متحد مع‎ Al ‏جسم مضاد‎ ¢Al-AcBut-CalichDMH ‏جسم مضاد‎ ¢A3-AcBut-CalichDMH ¢4-(4’-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut) -4-(4’-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut) ‏باستخدام‎ calicheamicin ‏متحد مع‎ 3 ‏لمنطقة متغيرة‎ ١ ‏للطراز‎ amino acid 5 nucleotide ‏تبين الأشكال ؟ (أ)- 4(ح) ترتيبات‎ ‏مكتسبة السمة الآدمية (تعريفات الترتيب أرقام: 49-448 )؛ ترتيبات‎ A] ‏سلسلة ثقيلة‎ Yo -١ ‏من الطراز‎ (UATVH) ‏مكتسبة السمة الآدمية‎ AT ‏لمنطقة متغيرة سلسلة تقيلة‎ amino acid ‏مكتسبة السمة الآدمية‎ AT ‏لمنطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ amino acid ‏و؟؛ ترتيبات‎ "
AR? ‏لمنطقة متغيرة سلسلة ثقيلة 2م‎ amino acid ‏؟ و؟؛ ترتيبات‎ ١ ‏من الطرازين‎ (huA1VL) ‏لمنطقة متغيرة‎ amino acid ‏ترتيبات‎ ¢huA2 VH) 7 ‏و‎ ١ ‏مكتسبة السمة الآدمية من الطرازين‎ amino ‏وترتيبات‎ ¢(huA2 VL) ‏و7‎ ١ ‏مكتسبة السمة الآدمية من الطرازين‎ A2 ‏سلسلة خفيفة‎ (huA3 VH) Y 5) ‏مكتسبة السمة الأدمية من الطرازين‎ A3 ‏لمنطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ ١ ‏مكتسبة السمة الآدمية في الطرازين‎ A3 ‏لمنطقة متغيرة سلسلة ثقيلة‎ amino acid ‏وترتيبات‎ © ‏تحتها خط.‎ CDRs ‏32منط). إن‎ VL) Y ‏و‎ ‏يبين الشكلان ١٠(أ) و١٠(ب) ترتيبات إطار منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة آدمية تمثيلية‎ (N+ ‏يمكن استخدامها لتحضير أجسام مضادة ضد 574 مكتسبة السمة الآدمية. إن الشكل‎ ‏(تعريفات الترتيب‎ ١ ‏هو اصطفاف لترتيبات منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة آدمية لمجموعة فرعية‎ -١٠١ ‏وترتيبات الإطار المتفق عليها المشتقة منها (تعريفات الترتيب أرقام:‎ )7 2-١ ‏أرقام:‎ ٠
VHT ‏يبين الشكل ١٠(ب) ترتيبات جينات خط الجرثومة الآدمي للمجموعات الفرعية‎ (YY .)17-448 ‏(تعريفات الترتيب أرقام:‎ VHS ‏اصطفاف ترتيبات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة آدمية من المجموعة الفرعية‎ ١١ ‏يبين الشكل‎ .CDRs ‏(تعريفات الترتيبات أرقام: 4-749 ). الترتيبات المحاطة بإطارء‎ 01 ‏اصطفاف ترتيبات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة آدمية من المجموعة الفرعية‎ ١١ ‏يبين الشكل‎ Ve
CDRs ‏(تعريفات الترتيبات أرقام: 4-70 4). الترتيبات المحاطة بإطار»‎ 0 71017 ‏ترتيبات خط جرثومة آدمي إضافية من المجموعات الفرعية ]1716 و‎ ١“ ‏يبين الشكل‎ ‏بها مناطق إطار يمكن استخدامها لتحضير أجسام مضادة ضد 514 مكتسبة السمة الآدمية‎ (39-98 ‏(تعريفات الترتيب أرقام:‎ ‏تمثيلية يمكن استخدامها‎ 4 peal ‏لمناطق ثابتة‎ amino acid ‏ترتيبات‎ VE ‏يبين الشكل‎ Y. ‏لتحضير أجسام مضادة هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد 574 (تعريفات الترتيب أرقام:‎ ‏-7؛).‎ 05 ‏لمولد مضاد 514 قرد سينومولجس كامل الطول‎ amino acid ‏ترتيبات‎ Yo ‏يبين الشكل‎ ‏ومولد مضاد 574 قرد القشة أسود الذيل جزئي. الترتيبات التي تحتها خط هي ترتيبات قائدة.‎ 71-٠١ amino acid 514 ‏لكل ترتيب» يتضمن مجال سيطرة خارجي‎ Yo 5T4 ‏أجسام مضادة ضد‎ )١(
Yves
١١ 5T4 ‏يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة فأرية جديدة تربط مولد مضاد‎ ‏آدمي وهي مفيدة لتطوير علاجات مناعية استهدافية. إن مولد مضاد 5174 هو‎ ‏جرثومة تغذية‎ WA ‏كيلو دالتون موجود على سطح‎ VY non-glycosylated phosphoprotein ‏وأنواع خلايا سرطان كثيرة؛ انظر:‎ 11016 et al. (1988) Br. J. Cancer 57: 239-46, Hole et al. (1990) Int. J. Cancer 45: 179- 184; PCT International Publication No. W089/07947; U.S. Patent No. 5,869,053. ‏و83 ويتم تحضيرها‎ A2 Al ‏يرمز إلى الأجسام المضادة الفأرية ضد 514 من الاختراع‎
A2 (Al ‏مشتقة من‎ STA ‏تتوافر أيضا أجسام مضادة ضد‎ .١ ‏حسب الوصف في المثال‎ ‏وهي ترتبط بصفة خاصة مع مولد مضاد 514 آدمي. على سبيل المثال؛ تتضمن‎ (A3 ‏الأجسام المضادة ضد 5174 من الاختراع أجسام مضادة تشمل متخلفات تربط مولد مضاد من‎ ٠ ‏أجسام مضادة تنافس من أجل الارتباط مع مولد مضاد‎ €A3 5 A2 AT ‏الأجسام المضادة‎ epitope ‏و3م؛ والأجسام المضادة التي ترتبط مع نفس‎ A2 (AT ‏مع الأجسام المضادة‎ 4 ‏و3.‎ A2 (Al ‏مثل الأجسام المضادة‎ 4 ‏مضاد‎ alge ‏المعلنة مكان ربط‎ A3 5 A2 (AT ‏بالتحديد. يشمل كل من الأجسام المضادة‎ ‏كل من الأجسام المضادة‎ Lia ‏المضاد 574 الآدمي. يرتبط‎ alge ‏فريد على‎ epitope ‏يدرك‎ ١٠ ‏و3 في التنافس‎ 2 (Al ‏مميز عن ذلك الذي يربطه 118؛ ويفشل كل من‎ epitope ‏هذه مع‎ ‏للارتباط مع 574 الآدمي. انظر المثالين ؛ 5 0 والشكلين 76 و7. طبقا‎ HE ‏مع الجسم المضاد‎ ‏من‎ 177-7١8 ‏لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي أجسام مضادة ترتبط بصفة خاصة مع المتخلفات‎ ‏أجسام مضادة ترتبط بصفة خاصة مع المتخلفات 4 171-77 من‎ ((A3 ‏آدمي (مثلاء‎ 4 ‏وأجسام مضادة ترتبط بصفة خاصة مع المتخلفات 4 55-77 من‎ (AL ‏آدمي (مثلاء‎ 524 Ye ‏مرتبطة بجسم‎ epitopes ‏تتوافر أيضا مولدات مضاد 574 آدمية تشمل‎ . (A2 ‏آدمي (مثلا‎ 4 ‏أو 3ه. على سبيل المثال؛ يوفر الاختراع أجزاء مولدة مضاد 514 تشمل‎ A2 (AT ‏مضاد‎ ‏المتخلفات 117-750 71-774 و؛ 50-77 من مولد مضاد 514 أولي أو كامل الطول.‎ ‏يشير الارتباط الخاص لمضاد الأجسام ضد 574 المعلنة إلى ارتباط تفضيلي لجسم مضاد‎ ‏مضادات عديدة مختلفة.‎ alge ‏في عينة غير متماثلة تشمل‎ eo) 514 ‏مع مولد مضاد‎ YO ‏جزيئي‎ 7-٠١ ‏نموذجياء يحدث الارتباط الخاص إذا كان انجذاب الارتباط على الأقل حوالي‎ ‏جزيئي جرامي أو أكبر متضمنا على الأقل حوالي‎ 8-٠١ ‏جرامي أو أكبر؛ مثل على الأقل‎
‎1-٠‏ جزيئي جرامي أو أكبر؛ على الأقل حوالي ‎١١-٠١‏ جزيئي جرامي أو أكبرء أو على الأقل حوالي ‎١-٠١‏ جزيئي جرامي أو أكبر. على سبيل ‎JE‏ يتضمن ارتباط خاص لجسم مضاد من الاختراع مع مولد ‎alias‏ 514 آدمي الارتباط في نطاق على الأقل حوالي ‎١‏ * ‎7-٠‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١-٠١ XY‏ جزيئي جرامي؛ مثلا في نطاق من حوالي ‎١‏ ‎8-٠١ xo‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١-٠١ 7 ١‏ جزيئي جرامي؛ أو في نطاق من حوالي ‎١‏ ‎4-٠ X‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١١-٠١ ” ١‏ جزيئي جرامي؛ أو في نطاق من حوالي ‎١‏ ‎8-٠٠ X‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠١-٠١ * ١‏ جزيئي جرامي؛ أو في نطاق من حوالي ‎١‏ ‎5-٠ *‏ جزيئثي جرامي إلى حوالي ‎Apa ٠١-٠١ XO)‏ جرامي. يشير الارتباط الخاص أيضا إلى استهداف انتقائي لجسم مضاد ضد ‎STS‏ لخلايا تظهر 514 عقب إعطاء الجسم ‎٠‏ المضاد للكائن. قد يكون لأجسام مضادة الاختراع ضد 574 بناء رباعي الوحدة البنائية ‎Oli)‏ مشابه لذلك للأجسام المضادة طبيعية الوجود)؛ أو قد تشمل أي بناء آخر به منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎globulin‏ مناعي واحدة على الأقل أو منطقة سلسلة ‎globulin A‏ مناعي واحدة على الأقل؛ أو أجزاء تربط 574 من ذلك (مثلاء أجزاء ‎Fab «Fab‏ معدل» ‎(Fv F(ab)2‏ يتضمن ‎ve‏ الاختراع أيضا أجسام مضادة مجال سيطرة واحد؛ تشكل ‎Led‏ واحدة أو أكثر من المناطق المحددة للتكملة ‎(CDRs)‏ لكن أقل من كل ‎CDRs‏ الستة؛ تشكل منطقة ربط ‎alge‏ مضاد. يشتمل الاختراع أيضا على أجسام مضادة هجينة؛ أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية؛ أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية بدرجة فائفة؛ أجسام ثنائية؛ أجسام مضادة سلسلة وحيدة؛ أجسام مضادة رباعية التكافؤ؛ و/أو أجسام مضادة متعددة الخصوصية (مثلاء أجسام مضادة © ثنائية الخصوصية). إن هذه الوصفات للجسم المضاد ليست حصرية بصورة تبادلية. إن ‎١‏ لأجسام المضادة طبيعية الوجود هي ‎glycoproteins‏ رباعية الوحدة البنائية ‎(H2L2)‏ ‏حوالي ‎YOu ven‏ دالتون؛ تتكون من ¥ من سلاسل خفيفة (1) متماثلة 5 ¥ من سلاسل ثقيلة ‎(H)‏ متماثلة. تتصل السلسلتان الثقيلتان مع بعضهما بروابط ‎disulfide‏ وتتصل كل سلسلة ثقيلة مع سلسلة خفيفة برابطة ع0180150. تتميز إضافيا كل واحدة من السلاسل الخفيفة والثقيلة ‎٠‏ بمنطقة متغيرة طرفية- ‎amino‏ ومنطقة ثابتة. تتضمن المناطق المتغيرة ترتيبات تختلف بدرجة كبيرة بين الأجسام المضادة وتحدد جوهريا انجذاب وخصوصية ارتباط جسم مضاد خاص مع
Yves
AR
‏مولد المضاد الخاص به. تصطف المناطق المتغيرة لكل من السلاسل الخفيفة والثقيلة لتكوين‎ ‏مجال سيطرة يربط مولد المضاد.‎
Sa (JES ‏تشمل الأجسام المضادة الهجينة ترتيبات من نوعين مختلفين على الأقل.‎ ‏تحتوي على أماكن ربط مولد المضاد؛‎ pie ‏استخدام تقنيات نسخ تخليقية لتتضمن مناطق‎ ‏من جسم مضاد غير آدمي (أي؛ جسم مضاد محضر من أنواع غير آدمية محصنة مع مولد‎ © ‏مناعي أآدمي.‎ globulin ‏المضاد) ومناطق ثابتة مشتقة من‎ ‏تتضمن أجسام مضادة هجينة ضد 514 من الاختراع أجسام مضادة تشمل مناطق متغيرة‎ ‏و3م؛ أي؛ (أ) منطقة متغيرة سلسلة‎ A2 (AT ‏سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة من الأجسام المضادة‎ ‏من تعريف الترتيب‎ YYA=Y + amino acid ‏ثقيلة لها ترتيب متخلفات‎ ‏من تعريف‎ ١77-7١ amino acid ‏رقم: ¥ ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة بها ترتيب متخلفات‎ ٠ amino acid ‏الترتيب رقم: 4؛ (ب) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة لها ترتيب متخلفات‎ amino ‏من تعريف الترتيب رقم: + ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة بها ترتيب متخلفات‎ ١0-8 ‏من تعريف الترتيب رقم: »؛ و(ج) منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة لها ترتيب‎ ١١-7١ acid ‏ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ ٠١ ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١1-7١ amino acid ‏متخلفات‎ ‏يمكن أن تتضمن‎ VY ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١77-7١ amino acid ‏بها ترتيب متخلفات‎ Vo
Jia ‏أجسام مضادة تمثيلية مكتسبة السمة الآدمية ضد 5174 منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة مذكورة‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: £9( أو أي واحدة من المنطقة المتغيرة للسلسلة‎ ١١-١ amino acid ‏التقيلة المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4()-1(ج)؛ ومنطقة متغيرة سلسلة‎ ‏تحضير‎ ١ ‏خفيفة مكتسبة السمة الآدمية؛ الموصوفة أيضا في 4()-1(ج). يوصف في المثال‎ ‏من الاختراع.‎ STA ‏أجسام مضادة تمثيلية هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد‎ ٠ ‏قد تشمل أيضا أجسام مضادة ضد 5174 من الاختراع منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة و/أو‎
A2 (Al ‏مشتق من أو يشابه جوهريا المناطق المتغيرة‎ amino acid ‏ترتيب‎ Jedd ‏سلسلة خفيفة‎ ‏المكتسبة للسمة الآدمية. بالنسبة‎ A3 5 A2 CAT ‏أو يشابه جوهريا المناطق المتغيرة‎ A3 ‏أو‎ ‏لمناطق متغيرة سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة متماثلة جوهرياء تكون الترتيبات المتماتلة جوهريا‎ ‏مماثلة بحوالي 748 على الأقل لترتيبات المنطقة المتغيرة من أي واحد من تعريفات الترتيب‎ Yo ‏المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في‎ A3 5 A2 (AT ‏أو للمناطق المتغيرة‎ ١-١ ‏أرقام:‎ ‏على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 797 على الأقل؛‎ 79١1 ‏الأشكال 9()-4(ج)؛ مثلا مماثلة بنسبة‎
ها أو مماثلة بنسبة 797 على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 7446 على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 7905 على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 797 على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 797 على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 798 على الأقل؛ أو مماثلة بنسبة 7949 على الأقل. إن أجسام مضادة الاختراع التمثيلية الهجينة ضد 514؛ أي؛ الأجسام المضادة التي ترتبط © بصفة خاصة مع مولد مضاد 574؛ تتضمن أيضا الأجسام المضادة تلك التي لها (أ) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة مذكورة ‎(Jie‏ متخلفات ‎٠‏ 8-7/؟١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎oY‏ المتخلفات ‎١6-١9‏ من تعريف الترتيب رقم: ١؛‏ المتخلفات ‎141-7١‏ من تعريف الترتقيب رقم: ‎٠١‏ أو أي واحدة من المناطق المتغيرة السلسة الثقيلة ‎A2 (AT‏ أو ‎A3‏ المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 1 (أ)- 4(ج)؛ (ب) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة ‎٠‏ سلسلة ‎Ald‏ مماتل بنسبة 7805 على الأقل للمتخلفات ‎١8-7٠١‏ من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ج) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة مماثل بنسبة 775 على الأقل للمتخلفات ‎١9-4‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢1 (د) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة ‎Ald‏ ‎Jiles‏ بنسبة 791 على الأقل للمتخلفات ‎١41-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎4٠١‏ (ه) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ممائتل بنسبة 79 على الأقل للمتخلفات ‎١١95-١‏ من ‎Ve‏ تعريف الترتيب رقم: 49؛ أو (و) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة ‎ALE‏ مشتق من أي واحدة من المناطق المتغيرة ‎A2 (AT‏ أو 3م المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4()-1(ج). إن منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة من جسم مضاد هجين أو مكتسب السمة الآدمية ضد 514؛ الذي يرتبط بصفة خاصة مع مولد مضاد 514؛ يمكن تشفيرها بواسطة ‎nucleic acid (0 Y.‏ يشمل ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎4١ £€-0A nucleotides‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎nucleotides »٠‏ 4-05 460 من تعريف الترتيب رقم: ‎£YY=0A nucleotides‏ من تعريف الترتيب رقم: 4« ‎YOA-Y nucleotides‏ من تعريف الترتيب رقم : 58 ‎nucleic of‏ 0 يشفر منطقة متغيرة ‎(AT ALE ALLL‏ 2م أو ‎AZ‏ مكتسبة السمة الآدمية موصوفة في الأشكال ‏ (أ)- 4(ج)؛ (ب) ‎nucleic acid‏ يشمل ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل بنسبة على الأقل ‎nucleic acid 560 Yeo‏ يشمل ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎nucleotides‏ 4/©-؛ ‎4١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎nucleotides ٠‏ 509-00 من تعريف الترتيب رقم: ©¢ ‎nucleotides‏ 571-874 من تعريف الترتيب رقم: 9. على سبيل المثال؛ فإن منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة من جسم مضاد
هجين ضد 514 يمكن تشفيرها مع ‎nucleic acid‏ مماثئل بنسبة ‎79A‏ على الأقل لأجل nucleotide ‏يشمل ترتيب‎ nucleic acid »١ ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ 4١ £=0A nucleotides
مماثل بنسبة 798 على الأقل ‎nucleotides‏ 405-55 من تعريف الترتيب رقم ©« أو ‎nucleic‏
‎acid‏ يشمل ترتيب ‎Slee nucleotide‏ 7849 على الأقل ‎YOA-Y nucleotides‏ من تعريف
‏© الترتيب رقم ‎LEA‏ إن المنطقة المتغيرة ‎ALLL‏ ثقيلة من جسم مضاد هجين ضد 514 يمكن
‏تشفيرها أيضا بواسطة ‎nucleic acid‏ يتهجن بصفة خاصة مع مكمل ‎nucleic acid‏ يشمل
‎-50 nucleotides ٠ ‏من تعريف الترتيب رقم‎ 4١ €~OA nucleotides ‏من‎ nucleotide ‏ترتيب‎
‏5 من تعريف الترتيب رقم: ©« ‎nucleotides‏ 477-84 من تعريف الترتيب رقم: 9؛ أو
‎eo ope ‏من تعريببٍاد‎ YoA-) nucleotides
‎SSC x +.) ‏تحت شروط تهجين صارمة؛ على سبيل المثال شروط غسيل نهائي‎ fA ‏رقم:‎ ٠
‏عند © *مثوية.
‏تتضمن إضافيا الأجسام المضادة التمثيلية الهجينة ضد 574 من الاختراع الأجسام
‏المضادة تلك التي لها (أ) ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة مذكور ‎Jie‏ متخلفات
‎A ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١70-7١ ‏من تعريف الترتيب رقم:؛؛ متخلفات‎ ١77-7١
‎٠‏ متخلفات ‎١77-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎VY‏ أو متخلفات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة
‎(A2 (AL‏ أو 3ه مكتسبة السمة الآدمية موصوفة في الأشكال 4()-4(ج)؛ أو (ب) ترتيب
‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة مماثل 74960 على الأقل للمتخلفات ‎١7-7١‏ من
‏تعريف الترتيب رقم ‎of‏ متخلفات ‎١3١-77‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎A‏ أو متخلفات ‎-١١‏
‎١١"‏ من تعريف الترتيب رقم: 4؛ على سبيل المثال؛ قد يشمل ترتيب
‎amino acid ٠٠٠‏ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة 00( ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة
‏ممائل على الأقل 794 للمتخلفات ‎١7-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎of‏ (ب) ترثتيب ‎amino‏
‏0 منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ممائل على الأفل 747 للمتخلفات ‎١٠١-77١‏ من تعريف
‏الترتيب رقم: ‎A‏ (ج) ‎amino acid wud‏ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة مماثل على الأقل 718
‏للمتخلفات ‎١97-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎VY‏ (د) أو ترتيب ‎amino acid‏ منطقة متغيرة
‎A3 ‏أو‎ (A2 (Al ‏بسلسلة خفيفة مشتقة من أي واحدة من المناطق المتغيرة السلسلة الخفيفة‎ Yo ‏المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4()-1(ج).‎
Y.
إن المنطقة المتغيرة السلسلة الخفيفة من جسم مضاد هجين ضد ‎(STA‏ ترتبط بصفة خاصة
مع مولد مضاد 514؛ ‎(Say‏ تشفيرها بواسطة 00( ‎nucleic acid‏ يشمل ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎81-71١ nucleotides‏ من تعريف الترتيب رقم ¥« ‎nucleotides‏ 190-711 من تعريف الترتيب رقم: ‎nucleotides «VY‏ 7081-71 من تعريف الترتيب رقم: )¢ أو ‎nucleotides‏ تشفر
© أي واحدة من المناطق المتغيرة السلسلة الخفيفة ‎AZ (AT‏ أو ‎A3‏ المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 1 (أ)- 4 (ج) أو (ب) ‎nucleic acid‏ يشمل ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل
على الأقل 7960 ‎781-7١1 nucleotides‏ من تعريف الترتيب ‎11١-71 nucleotides «V:a8)‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎oY‏ أو ‎nucleotides‏ 781-71 من تعريف الترتيب ‎.١١ tad)‏ على سبيل المثال» فإن المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة من جسم مضاد هجين ضد 514 يمكن
7597 ‏على الأقل‎ Liles nucleotide ‏يشمل 0 ترتيب‎ nucleic acid ‏تشفيرها برواسطة‎ ٠ ‏مماثل على‎ nucleotide ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ب) ترتيب‎ 81-7١ nucleotides nucleotide ‏ترتيب‎ (=) Sev: ‏من تعريف الترتيب رقم‎ 10-7١ nucleotides 797 ‏الأقل‎ ‏من تعريف الترتيب رقم: ١١؛ إن المنطقة‎ "81-71 nucleotides 7959 ‏على الأقل‎ (las ‏يرتبط بصفة خاصة مع مولد مضاد‎ STA ‏المتغيرة للسلسلة الخفيفة من جسم مضاد هجين ضد‎ nucleic acid ‏يتهجن بصفة خاصة مع مكمل‎ nucleic acid ‏أيضا تشفيرها بواسطة‎ (Say 514 ١٠ ‏من تعريف الترتيب رقم: ؟؛‎ YAY) nucleotides ‏من‎ nucleotide ‏يشمل ترتيب‎ ‏من تعريف‎ 781-711 nucleotides ‏من تعريف الترتيب رقم: اء أو‎ 0-71 nucleotides ‏عند‎ SSC X +.) ‏تحت شروط تهجين صارمة؛ مثلا شروط غسيل نهائي‎ ١٠: ‏الترتيب رقم‎ ‏مثوية.‎ 0+5
74 إن الأجسام المضادة المكتسبة السمة الأدمية هي نوع من جسم مضاد هجين تشتق فيه متخلفات المنطقة المتغيرة المسئولة عن ربط ‎alge‏ مضاد ‎Mik)‏ متخلفات منطقة- تحديد ‎GALS‏ منطقة تحديد تكملة مختصرة؛ أو أي متخلفات ‎gyal‏ تساهم في ربط مولد المضاد) تشتق من أنواع غير آدمية؛ بينما تشتق متخلفات المنطقة المتغيرة الباقية (أي؛ متخلفات مناطق الإطار) والمناطق الثابتة؛ على الأقل جزئياء من ترتيبات جسم مضاد آدمي. يمكن
‎YO‏ اشتقاق مجموعة فرعية لمتخلفات منطقة إطار ومتخلفات منطقة ثابتة لجسم مضاد مكتسب السمة الآدمية من مصادر غير آدمية. إن المناطق المتغيرة لجسم مضاد مكتسب السمة الآدمية موصوفة أيضا بأنها مكتسبة السمة الآدمية (أي؛ منطقة متغيرة سلسلة خفيفة أو ثقيلة
مكتسبة السمة الآدمية). إن الأنواع غير الآدمية هي نموذجيا تلك المستخدمة للتحصين مع مولد مضاد؛ ‎lig lel Jia‏ حيوان قارض» أرنب»؛ حيوان رئيس؛ أو ثدييات أخرى غير آدمية. إن الأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية مولدة للمناعة نموذجيا بدرجة أقل من الأجسام المضادة الهجينة التقليدية وتظهر ثباتا محسنا عقب الإعطاء للآدميين. انظر؛ مثلا: ‎Bentncosa et al. (2000) J.
Pharmacol.
Exp.
Ther. 292:810-6; Kalofonos et al. (1994)‏ ‎Eur.
J.
Cancer 30A:1842-50; Subramanian et al. (1998) Pediatr.
Infect.
Dis.
J.‏ .17:110-5 إن مناطق تحديد التكملة ‎(CDRs)‏ هي متخلفات مناطق متغيرة جسم مضاد تساهم في ربط مولد مضاد. هناك أنظمة ترقيم كثيرة لتحديد ‎CDRs‏ شائعة الاستخدام. يعتمد تحديد ‎Kabat‏ ‎٠‏ على تباين الترتيب؛ ويعتمد تحديد ‎Chothia‏ على موضع مناطق اللولب البنائي. إن تحديد ‎ABM‏ هو في الوسط بين طرق ‎-Chothia s Kabat‏ إن ‎CDRs‏ للمنطقة المتغيرة السلسلة الخفيفة مرتبطة بالمتخلفات عند الأماكن ‎Ye‏ رو ‎((CDRI-L)‏ +40 07 ‎Ad 5 )©82-1(‏ و57 ‎(CDR3-L)‏ طبقا لحسابات ‎«Chothia «Kabat‏ أو ‎.AbM‏ طبقا لتحديد ‎«Kabat‏ فإن ‎CDRs‏ للمنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة ترتبط بالمتخلفات عند الأماكن ‎3١‏ ‎8٠ «(CDRI-H) (Yes ٠‏ و15 ‎(CDR3-H) ٠١١ 905 «((CDR2-H)‏ (الترقيم مطابق ‎«(Kabat‏ طبقا لتحديد ‎«Chothia‏ فإن ‎CDRs‏ للمنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة ترتبط بالمتخلفات عند الأماكن ‎(CDR3-H) ٠١١ 5 40 5 ((CDR2-H) ©15 6Y (CDRI-H) YY YT‏ (الترقيم مطابق ‎.(Chothia‏ طبقا لتحديد ‎«AbM‏ فإن ‎CDRs‏ للمنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة ترتبط بالمتخلفات عند الأماكن 776 و58 ؟(ب) ‎١ «(CDRI-H)‏ رمه ‎(CDR2-H) Cov‏ و 15 و ‎(CDR3-H) ٠١١‏ (ترقيم يطابق ‎(Kabat‏ انظر: ‎Martin et al. (1989) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 86: 9268-9272; Martin et al. (1991)‏ ‎Methods Enzymol. 203: 121-153; Pedersen et al. (1992) Immunomethods 1: 126;‏ ‎and Rees et al. (1996) In Sternberg M.
J.
E. (ed.), Protein Structure Prediction,‏ ‎Oxford University Press, Oxford, pp. 141-172.‏ ‎Yo‏ إن مناطق تحديد الخصوصية ‎(CDRs)‏ هي متخلفات في ‎CDRs‏ تتفاعل مباشرة مع مولد مضاد. إن ‎CDRs‏ تطابق المتخلفات المتغيرة بدرجة مفرطة. انظر: ‎(Padlan et al. (1995) FASEB J. 9: 133-139).‏
YY
‏إن متخلفات الإطار هي تلك المتخلفات من مناطق متغيرة لجسم مضاد بخلاف المتخلفات‎ ‏المتغيرة بدرجة مفرطة أو 001. يمكن أن تشتق متخلفات إطار من جسم مضاد آدمي طبيعي‎
A3 ‏أو‎ A2 (Al ‏إطار آدمي مشابه جوهريا لمنطقة إطار من الأجسام المضادة‎ Jie casas) ‏يمكن أيضا استخدام ترتيبات إطار صناعية تمثل إجماعا بين الترتيبات المنفردة. عند انتقاء‎ ‏منطقة إطار لإكساب السمة الآدمية؛ فإن الترتيبات الممثلة بدرجة كبيرة في الآدميين قد تكون‎ © ‏مفضلة أكثر من الترتيبات الأقل شهرة. يمكن إجراء طفرات إضافية لترتيبات قابلة إطار آدمية‎ ‏لاسترجاع متخلفات فأرية يعتقد أنها داخلة في تلامسات مولد مضاد و/أو متخلفات داخلة في‎ ‏المضاد؛ أو لتحسين إظهار الجسم المضاد. يمكن استخدام‎ alge ‏السلامة البنائية لمكان ربط‎ ‏التتبؤ ببناء ببتيد لتحليل ترتيبات المنطقة الثقيلة والخفيفة المتغيرة المكتسبة للسمة الآدمية‎ ‏بعد الترجمة الداخلة بواسطة نظام إكساب السمة الآدمية.‎ protein ‏ا لتحديد وتفادي أماكن تعديل‎ ٠ ‏يمكن تحضير أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية باستخدام أي واحدة من تشكيلة الطرق‎ ‏مختصرة؛‎ CDRs ‏تطعيم‎ (CDRs) ‏المتضمنة تغطية سطحية؛ تطعيم مناطق تحديد تكملة‎ ‏حسب الوصف أدناه.‎ (Frankenstein ‏وتجميع‎ «(SDRs) ‏تطعيم مناطق تحديد خصوصية‎ ‏الأجسام المضادة المكتسبة للسمة الآدمية أجسام مضادة مكتسبة السمة الآدمية‎ La ‏تتضمن‎ ‏فإن‎ (JE) ‏على سبيل‎ (CDRs ‏إدخال واحد أو أكثر من التغييرات في‎ Led ‏بدرجة فائقة؛ يتم‎ Ve ‏المتخلفات الآدمية يمكن استبدالها بمتخلفات غير آدمية في 00188. إن هذه الأساليب العامة‎ ‏يمكن اتحادها مع تقنيات تكوين طفري وتصنيع قياسية لإنتاج جسم مضاد ضد 5174 له أي‎ ‏ترتيب مطلوب.‎ ‏المولد للمناعة بدرجة‎ amino acid ‏تعتمد التغطية السطحية على مفهوم تقليل ترتيبات‎ ‏محتملة في جسم مضاد حيوان قارض أو آخر غير آدمي بكسوة سطحية للسطح الخارجي‎ ٠ ‏آدمية. لذلك؛ فإن‎ amino acid ‏للجسم المضاد الذي يمكن أن يصل إليه مذيب مع ترتيبات‎ ‏الأجسام المضادة المغطاة سطحيا تبدو أقل غرابة للخلايا الآدمية من الجسم المضاد غير‎ ‏إن الجسم المضاد‎ .Padlan (1991) Mol. Immunol. 28:489-98 ‏الآدمي غير المعدل. انظر‎ ‏غير الآدمي يمكن تغطيته سطحيا بتحديد متخلفات منطقة إطار خارجية مكشوفة في الجسم‎ ‏المضاد غير الآدمي؛ والتي تكون مختلفة عن تلك عند نفس الأماكن في مناطق إطار الجسم‎ Yo ‏تشغل نموذجيا نفس الأماكن في‎ amino acid ‏المضاد الآدمي ؛» واستبدال المتخلفات المحددة مع‎ ‏أجسام مضادة آدمية.‎
يتم تطعيم ‎CDRs‏ باستبدال واحدة أو أكثر من ‎CDRs‏ لجسم مضاد قابل ‎Ni)‏ جسم مضاد آدمي أو جسم مضاد آخر يشمل متخلفات إطار مطلوبة) مع ‎CDRs‏ من جسم مضاد معطي ‎Sli)‏ جسم مضاد غير آدمي). يمكن انتقاء أجسام مضادة قابلة على أساس تشابه متخلفات الإطار بين جسم مضاد قابل مرشح وجسم مضاد معطي. على سبيل ‎(JU‏ طبقا © لطريقة ‎(Frankenstein‏ تحدد مناطق إطار آدمية بأن لها تشابه ترتيب جوهري مع كل منطقة إطار من الجسم المضاد غير الآدمي المقابل ¢ وتطعم ‎CDRs‏ الجسم المضاد غير الآدمي فوق مركب مناطق الإطار الآدمية المختلفة. هناك أيضا طريقة خاصة مفيدة لتحضير أجسام مضادة الاختراع موصوفة في طلب براءة الاختراع الأمريكية المعلن رقم 70207/ ‎cor ET‏ إن تطعيم ‎CDRs‏ مختصرة هو أسلوب خاص. تتضمن ‎CDRs‏ المختصرة متخلفات تحديد ‎٠‏ الخصوصية ‎amino acids‏ مجاورة؛ تتضمن تلك عند الأماكن ١؟زد)ح‏ 00-04 و17-89 في السلسلة الخفيفة؛ وعند الأماكن ‎0-7١‏ 7؟(ب) 4-06 ‎٠١٠-45‏ في السلسلة الثقيلة (عرف ترقيم )1987( ‎(Kabat et al.‏ انظر: : ‎(Padlan et al. (1995) FASEB J. 9: 133-9).‏ إن تطعيم متخلفات تحديد الخصوصية ‎(SDR)‏ معتمد على مفهوم أن خصوصية الربط ‎٠‏ والانجذاب لمكان اتحاد جسم مضاد تتحدد بالمتخلفات الأكثر تغيرا للغاية في كل من المناطق المحددة للتكملة ‎(CDRs)‏ يمكن استخدام تحليل البناءات ثلاثية الأبعاد لمركبات جسم مضاد- مولد مضاد؛ متحد مع تحليل بيانات ترتيب ‎amino acid‏ المتوافر من أجل تحديد نمط تباين الترتيب على أساس عدم التشابه البنائي لمتخلفات ‎amino acid‏ الموجودة عند كل مكان في ‎.CDR‏ تحدد ‎SDRs‏ بأنها ترتيبات ‎polypeptide‏ مولدة للمناعة بدرجة دنيا تتكون من ‎٠‏ متخلفات تلامس. انظر: 133-139 :9 ‎.Padlan et al. (1995) FASEB J.‏ بصفة عامة؛ تنتقى إطارات ‎ALE‏ آدمية على أساس أنها مشابهة جوهريا لمناطق إطار الأجسام المضادة المعطية؛ أو أكثر تشابها مع الترتيب المتفق عليه للعائلة الفرعية للمنطقة المتغيرة. عقب التطعيم»؛ يمكن إجراء تغييرات إضافية في الترتيبات المعطية و/أو القابلة لكي يكون الارتباط» الوظيفية؛ استخدام ‎codon‏ مستويات ‎lela)‏ إلخ للجسم المضاد في صورة متلى؛ © تتضمن إدخال متخلفات غير آدمية في مناطق الإطار. ‎We dai‏ ‎.PCT International Publication No.
Wo 91/09967‏
Y¢ ‏منطقة إطار متغيرة سلسلة تقيلة؛ يمكن أن تشتق ترتيبات إطار مفيدة‎ (358 CDRs ‏لتطعيم‎ ‎DP-49 (DP-53 (VH-74) <DP-47 (VH3-23) «DP-54 (VH3-07) 0-21 (VH7) ‏من‎ ‎713 (VHI- VI-2b <DP-25 <DP-§(VH1-2) DP-75 <DP-48 (VH3-13) «(VH3-30)
V1-24P (VHI- 5 DP-5 171-18 (VHI-18) 3 DP-14 71-8 (VH1-08)s DP-15 «03)
DP-88 «YAC-7 (VH1-69) s DA-6 <DP-10 <DP-7 (VH1-46) ‏مص‎ (VH1-45) 24) © ‏إن المناطق المتغيرة السلسلة الثقيلة التمثيلية تحتوي على‎ \DA-8 (VHI-) 3 DP-3 «(VHI-e) “AAS YET ‏متخلفات إطار لإكساب السمة الآدمية مذكورة مثل تعريفات الترتيب أرقام:‎ ‏إن الإطارات التمثيلية تمثل متخلفات إطار 7111 متفق عليها مذكورة مثل تعريفات‎ .7 .)ب(٠٠-)أ(٠١ ‏الترتيب أرقام: 77-705. انظر أيضا الأشكال‎ ‏فوق منطقة إطار متغيرة سلسلة خفيفة يمكن اشتقاق ترتيبات إطار مفيدة من‎ CDRs ‏لتطعيم‎ Ve
VKIIT ‏مجموعة فرعية‎ (DPK24 171 ‏جرثومة مجموعة فرعية‎ bh 343
VKI ‏أو نسخة خط جرثومة مجموعة فرعية‎ ((DPK21 <DPK20 <DPK22 ‏(001423؛‎ ‏إن المناطق المتغيرة للسلسلة الخفيفة التمثيلية تحتوي على‎ .(DPK7 «02 «DPK1 «DPK9) 6-١78 ‏متخلفات إطار لإكساب السمة الآدمية مذكورة متل تعريفات الترتيب أرقام:‎
A=) ‏750-؛ 5 44-98 انظر الأشكال‎ 0 ‏تتضمن الأجسام المضادة التمثيلية مكتسبة السمة الآدمية ضد 514 من الاختراع أجسام‎
CDRS ‏لجسم مضاد غير آدمي ضد 574 تنتقى من‎ CDRS ‏مضادة بها واحدة أو أكثر من‎ ‏أو منطقة‎ ٠١ ‏منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: 7 6 أو‎
JE ‏على سبيل‎ VY ‏أو‎ 4 cf ‏متغيرة سلسلة خفيفة من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام:‎ ‏تنتقى من‎ CDRs ‏قد تشمل الأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية ضد 514 ؟ أو أكثر من‎ ٠ ‏أو‎ ٠١ ‏لمنطقة متغيرة سلسلة ثقيلة من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: © 1ء أو‎ CDRs ‏قد تشمل‎ .١١ ‏أو‎ 8 of ‏منطقة متغيرة سلسلة خفيفة من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام‎ ‏أيضا الأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية ضد 574 سلسلة ثقيلة تشمل منطقة متغيرة بها‎ ‏أو ١٠؛ وسلسلة خفيفة تشمل‎ ٠ ١ ‏من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام:‎ CDRs ‏أو ؟‎ Y
AY ‏أو‎ 8 cf ‏من أي واحد من تعريفات الترتيب‎ CDRs ‏أو ؟‎ ١ ‏منطقة متغيرة بها‎ © ‏يمكن تشييد الأجسام المضادة المكتسبة السمة الآدمية ضد 574 من الاختراع تكون فيها‎ ‏المنطقة المتغيرة لسلسلة أولى (أي؛ المنطقة المتغيرة السلسلة الخفيفة أو المنطقة المتغيرة‎
Yvoeq
Yo ‏السلسلة الثقيلة) مكتسبة للسمة الآدمية؛ وتكون فيها المنطقة المتغيرة للسلسلة الثابتة غير‎ ‏مكتسبة للسمة الآدمية (أي؛ منطقة متغيرة لجسم مضاد ناتج في أنواع غير آدمية). إن‎ ‏الأجسام المضادة هذه هي نوع من جسم مضاد مكتسب السمة الآدمية يشار إليها بأنها أجسام‎ ‏مضادة شبه مكتسبة للسمة الآدمية. تتضمن أجسام مضادة ضد 514 غير أدمية يمكن‎ (A3 5 ‏2م‎ (Al ‏استخدام لتحضير أجسام مضادة شبه مكتسبة للسمة الآدمية الأجسام المضادة‎ e ‏حسب الوصف هناء بالإضافة إلى الجسم المضاد 118 الموصوف في:‎
PCT International Publication No. WO 98/55607 and in Forsberg et al. (1997) J.
Biol. Chem. 272 (19): 124430-12436, ‏حيوان قارض في:‎ (monoclonal) ‏أو الجسم المضاد أحادي النسخ‎ (Woods et al. (2002) Biochem. J. 366: 353-65). ‏على سبيل المثال؛ يمكن أن يشمل جسم مضاد ضد 574 405 مكتسب للسمة الآدمية منطقة‎ amino ‏لتعريف الترتيب رقم: 59 أو‎ ١١-١ amino acids ‏متغيرة سلسلة ثقيلة مذكورة مثل‎ ‏مكتسبة السمة الآدمية موصوفة في‎ A3 ‏2ه أو‎ (Al ALE ‏لمنطقة متغيرة سلسلة‎ 5 ‏الأشكال 4(ا)- 4(ج)؛ ومنطقة متغيرة سلسلة خفيفة من أي واحد من تعريف الترتيب أرقام: 4 ؛‎
AY JA ٠ 574 ‏يمكن أن تشتق المناطق الثابتة لأجسام مضادة هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد‎ ‏أي أنواع مماثلة لذلك‎ (IgM <IgG «IgE ‏طع1»‎ «IgA ‏من المناطق الثابتة من أي واحد من‎ ‏بالإضافة إلى طرازات‎ (IgG ‏الأنواع المماثلة 1801» 1802» 1803, أو 1804 من‎ Si) ‏خاصة في النوع المماثل قد‎ amino acids ‏طفرية من ذلك. إن اختيار نوع مماتل آدمي وتعديل‎ (Reff ‏يزيد أو يزيل تنشيط الآليات الدفاعية للعائل ويغير التوزيع الحيوي للجسم المضاد انظر:‎ ٠٠٠ ‏إن المناطق الثابتة التمثيلية مفيدة لتحضير‎ et al. (2002) Cancer Control 9: 152-66) ‏أجسام مضادة الاختراع الهجينة والمكتسبة للسمة الآدمية مذكورة مثل تعريفات الترتيب أرقام‎ ‏آدمية»؛ متضمنة طرازات‎ lamda ‏يمكن أيضا استخدام مناطق ثابتة سلسلة خفيفة‎ .47- ‏يمكن حذف ترتيبات‎ immunoglobulin ‏متباينة أو طفرية. لنسخ ترتيبات تشفر مناطق ثابتة‎ .intronic ~~ Y° ‏يمكن تشييد أجسام مضادة هجينة ومكتسبة السمة الآدمية ضد 574 بتقنيات قياسية معروفة‎ ‏متراكبة‎ oligonucleotides ‏يمكن تحضير مناطق متغيرة بتقسية‎ ٠ ‏في الفن. على سبيل المثال‎
Yvoq
: Yi ‏مع بعضها تشفر المناطق المتغيرة وربطها في ناقل إظهار يحتوي على منطقة تابتة جسم‎ ‏مضاد أدمي انظرء مثلا:‎
Harlow & Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York ‏لم لتقيف من رف‎ (£3 ETYVA 145716 ‏وبراءات الاختراع الأمريكية أرقام‎ © ‏يمكن تحضير أجسام‎ .105 4011 (OAAOYVA OAR 014 €OTVVETY OY. YF ‏من أجسام مضادة سليمة رباعية الوحدة البنائية؛‎ ١ ‏تشمل‎ (HALA) ‏مضادة رباعية التكافؤ‎ ‏المقال حسب الوصف في‎ Jaw ‏على‎ heterodimers s homodimers ‏متضمنة‎ ‎AWN dimers ‏يمكن أيضا تحضير‎ PCT International Publication No. WO 02/096948 ‏في المنطقة 45,00 للجسم المضاد؛ وذلك يحث‎ cysteine ‏مضادة بإدخال متخلف (متخلفات)‎ ٠ : ‏بين السلاسل؛ باستخدام وصلات متبادلة مغايرة ثنائية الوظيفية‎ disulfide ‏تكوين رابطة‎ ‏أو بإنتاج تخليقي‎ «(Wolff et al. (1993) Cancer Res. 53: 2560-5) (heterobifunctional) .(Stevenson et al. (1989) Anticancer Drug Des. 3: 219-30) ‏لتضمن منطقة ثنائية ثابتة‎ ‏بإظهار ترتيبات‎ lie ‏يمكن تحضير أجزاء تربط مولد مضاد من أجسام مضادة للاختراع؛‎ ‏جسم مضاد مبتورة؛ أو بهضم بعد الترجمة لأجسام مضادة كاملة الطول.‎ V0 ‏يمكن بسهولة تحضير أشكال متباينة لأجسام مضادة ضد 5174 من الاختراع؛ أي؛ الأجسام‎ ‏بالإضافة إلى طرازات منها هجينة ومكتسبة السمة الآدمية؛ لكي‎ A3 5 ‏2م؛‎ (Al ‏المضادة‎ ‏تتضمن تغييرات؛ استبدالاتء إدخالات وإزالات عديدة. على سبيل المثال؛ فإن ترتيبات الجسم‎ ‏في نوع الخلية المستخدمة‎ codon ‏المضاد يمكن أن تصبح في صورة مثلى من أجل استخدام‎ epitope ‏الإظهار الجسم المضاد. لزيادة عمر النصف للجسم المضاد في المصل؛ يمكن دمج‎ ٠ ‏إذا لم يكن موجودا تماماء في ترتيب السلسلة الثقيلة للجسم المضاد. براءة‎ die ‏ربط مستقبل‎ ‏الاختراع الأمريكية رقم 07747/9. تتضمن التعديلات الإضافية لزيادة ثبات الجسم المضاد‎
Angal et al. (1993) ‏انظر:‎ proline ‏مع‎ ١ 4١ ‏المتخلف‎ aie serine ‏تعديل 1504 لاستبدال‎ .Mol. Immunol. 30: 105-108 ‏اتحاد الجسم المضاد‎ 50 US ‏تتضمن التغييرات الأخرى المفيدة استبدالات حسب الطلب لتصبح‎ YO carboxyl ‏يمكن تعديل جسم مضاد عند نهايته‎ (Jha! ‏مع العقار في صورة مثلى. على سبيل‎ ‏لارتباط العقار؛ على سبيل المثال يمكن إضافة واحدة أو أكثقر من‎ amino acids ‏لتضمن‎
ف متخلفات ‎cysteine‏ يمكن تعديل المناطق الثابتة لإدخال أماكن لربط ‎carbohydrates‏ أو أجزاء أخرى. يمكن إنتاج أشكال متباينة من أجسام مضادة ضد 574 من الاختراع بتقنيات تخليقية قياسية؛ متضمنة تكوين طفري موجه لمكان؛ أو نسخ تخليقي. يمكن تحضير تكرارات متنوعة © من أجسام مضادة ضد 514 من خلال طرق ترتيب جين وتحويل جين في حيوانات غير طفرية (طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 4/7007 ‎٠٠١٠757‏ )؛ والتي تختبر عندئذ من أجل الأنشطة الخاصة باستخدام اختبارات وظيفية. في تطبيقات خاصة للاختراع؛ يمكن الحصول على أشكال متباينة مضادة 514 باستخدام بروتوكول اكتمال ارتباط من أجل طفرات ‎CDRs‏ ‎«(Yang et al. (1995) 1. Mol.
Biol. 254: 392-403)‏ ‎٠‏ تعديل سلسلة )779-783 :10 ‎«(Marks et al. (1992) Biotechnology (NY)‏ استخدام سلالات ‎E. coli‏ طفرية )359-368 :260 ‎«(Low et al. (1996) J.
Mol.
Biol.‏ تعديل ‎DNA‏ ‎«(Patten et al. (1997) Curr.
Opin, Biotechnol. 8: 724-733)‏ إظهار ‎agile‏ ‎PCR «(Thompson et al. (1996) J.
Mol.
Biol. 256: 77-88)‏ جنسي ‎et al. (1998) Nature 391: 288-291)‏ تعصصة). بالنسبة لاستخدامات العلاج المناعي؛ ‎١‏ تتضمن الاختبارات الوظيفية الخاصة ارتباط خاص مع ‎alse‏ مضاد 5174 آدمي؛ تذوت جسم مضادء واستهداف مكان (أماكن) ورم عند الإعطاء لحيوان يحمل ورم؛ حسب الوصف هنا أدناه. يوفر الاختراع الحالي بالإضافة لذلك خلايا وخطوط خلية تظهر أجسام مضادة الاختراع ضد 514. تتضمن ‎WA‏ العائلة التمثيلية خلايا ‎dpi‏ وآدمية؛ ‎Jie‏ خلايا ‎(CHO‏ خلايا ‎HEK-‏ ‎HeLa WA 293 ٠‏ خلايا ‎«CV-1‏ وخلايا 05©. إن طرق وليد خط الخلية الثابت عقب تحويل بنية غير متماثلة في خلية عائلة معروف في الفن. تتضمن خلايا العائلة التمثيلية غير الثديية ‎LOA‏ حشرة )103-112 :)10(2-3 ‎(Potter et al. (1993) Int.
Rev.
Immunol.‏ يمكن إنتاج ‎Lad‏ أجسام مضادة في حيوانات طفرية ‎(Houdebine (2002) Curr.
Opin.
Biotechnol. 13(6):625-629)‏ ‎oily, YO‏ طفرية )60(3):433-45 ‎.(Schillberg et al.(2003) Cell Mol.
Life Sci.‏ ‎polypeptides 5 nucleic acids (Y)‏ مضادة ‎5T4‏ ‎YvoAQ‏
YA
‏منفصلة تشفر مناطق متغيرة سلسلة‎ nucleic acids ‏يوفر الاختراع الحالي بالإضافة لذلك‎ ‏المعلنة.‎ nucleic acids ‏منفصلة تشفرها‎ polypeptides ‏ثقيلة وسلسلة خفيفة مضادة 514؛ و‎ amino ‏ووتعة‎ nucleotide ‏من الاختراع ترتيبات‎ polypeptides ‏و‎ nucleic acids ‏تتضمن‎ ‏مكتسبة السمة الآدمية,‎ A3 5 (A2 (Al ‏مناطق متغيرة‎ (A35 (A2 (Al ‏للمناطق المتغيرة‎ ‏المنتفصلة لتحضير‎ polypeptides s nucleic acids ‏وأشكال متباينة من ذلك . يمكن استخدام‎ © .574 ‏أجسام مضادة هجينة ومكتسبة السمة الآدمية من‎ ‏منها في‎ polymers ‏و‎ ribonucleotides ‏أو‎ deoxyribonucleotides ‏هي‎ nucleic acids ‏إن‎ ‏أو ثلاثي الحلزون؛ إذا لم يحدد خلاف ذلك بصفة خاصة؛‎ canal ‏شكل فردي الشريط؛ مزدوج‎ ‏طبيعية لها خواص‎ nucleotides ‏على مماثلات معروفة لأجل‎ nucleic acids ‏فقد تحتوي‎ ٠ «cDNAs «lua nucleic acids ‏الطبيعي المرجعي. تتضمن‎ nucleic acid ‏مشابهة مثل‎ ‏مصنعة؛ أو قد تكون مشتقة من أي مصدر‎ nucleic acids ‏قد تكون‎ .cRNAs 5 «mRNAs nucleic ‏و الطرق التمثيلية لنسخ‎ ١ ‏حيوي؛ متضمنا أي كائن حي. توصف في المثالين‎ .514 ‏أجسام مضادة ضد‎ JAI acids ‏من أي واحد من تعريفات‎ nucleotide ‏التمثيلية للاختراع ترتيب‎ nucleic acids ‏تشمل‎ Vo ‏المشفرة المناطق‎ nucleic acids ‏بالتحديد؛ تشمل‎ LEA ١ <4 ‏5؛ لاء‎ 7 ١ ‏الترتيب أرقام‎ iad) ‏من تعريف الترتيب‎ 11-24 nucleotides ‏روقخ‎ A2 ‏المتغيرة السلسلة الثقيلة ف‎ ‏من‎ 177-84 nucleotides 5 ‏من تعريف الترتيب رقم:*»؛‎ 1-08 nucleotides ‏على الترتيب؛ التي تشفر مناطق متغيرة سلسلة ثقيلة لها ترتيبات‎ Arad) ‏تعريف الترتيب‎ ‏من تعريف الترتيب رقم ؟؛ متخلفات‎ ١8-٠ ‏المذكورة مثقل متخلفات‎ amino acid "٠ ‏على‎ ٠١ ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١1-٠٠ ‏من تعريف الترتيب رقم 1 ومتخلفات‎ ١9-4 ‏مكتسبة السمة الآدمية‎ AT ALE ‏يشفر منطقة متغيرة سلسلة‎ nucleic acid ‏الترتيب. يشمل‎ ‏المشفرة مناطق‎ nucleic acids ‏من تعريف الترتيب رقم 48 . تشمل‎ TOA) nucleotides oF ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ؟/81-71١‎ nucleotides A3 5 A2 ‏متغيرة سلسلة خفيفة اخ‎ ‏من تعريف‎ 81-71 nucleotides ‏و‎ ¢V ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ 190-719 nucleotides ¥© amino ‏لها ترتيبيات‎ ALE ‏على الترتيب؛ التي تشفر مناطق متغيرة سلسلة‎ OV) ‏الترتيب رقم:‎ ‏متخلفات‎ cia dy ‏من تعريف الترتيب‎ ١7-7١ ‏المذكورة مقل متخلفات‎ 80
‎٠-7"‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎oA‏ ومتخلفات ‎١77-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎OY‏ ‏على الترتيب؛ تشمل ‎nucleic acids‏ الإضافية من الاختراع ‎nucleotides‏ تشفر مناطق متغيرة ‎(Al‏ 2ه؛ و3 المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4()-4(ج). قد تشمل ‎nucleic acids Lead‏ للاختراع ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل جوهريا لأي واحد من © تعريفات الترتيب أرقام ‎١١ (AV 0 (FO)‏ و48؛ متضمنة ترتيبات ‎nucleotide‏ ممائلة على الأقل للمنطقة المتغيرة المشفرة ترتيبات أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام ‎FV‏ ‎(VO‏ 9 و١‏ مثلا ‎Allee‏ بحوالي ‎79١‏ على الأقل أو على الأقل مماثلة 797 مثلا ‎Alle‏ 797 على الأقل؛ أو ‎Allee‏ 7446 على ‎(JV)‏ أو مماثظلة 790 على ‎(JB)‏ ومماثلة 7 على ‎(J‏ مماثلة 797 على الأقل؛ أو مماثلة 748 على الأقل؛ أو ‎Alles‏ 794 على ‎٠‏ الأقل. على سبيل المثال ؛ فقد تشمل ‎nucleic acids‏ للاختراع 0 ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل 4 على الأقل للمنطقة المتغيرة المشفرة ترتيب تعريف الترتيب رقم: ١؛‏ (ب) ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل 799 على الأقل للمنطقة المتغيرة المشفرة ترتيب تعريف الترتيب رقم: ؟؛ (ج) ترتيب ‎nucleotide‏ مماتل 7948 على الأقل للمنطقة المتغيرة المشفرة ترتيب تعريف الترتيب رقم: ©¢ (د) ترتيب ‎Silas nucleotide‏ 7978 على الأقل للمنطقة المتغيرة المشفرة ترتيب تعريف ‎٠‏ الترتيب رقم: ‎¢V‏ (ه) ترتيب ‎nucleotide‏ ممائل 794 على الأقل للمنطقة المتغيرة المشفرة ترتيب تعريف الترتيب رقم: ١١؛‏ أو (و) ترتيب ‎ZA Jilas nucleotide‏ على الأقل المنطقة المتغيرة المشفرة ترتيب تعريف الترتيب رقم: ‎LEA‏ تتم مقارنة الترتيبات من أجل التطابق الأقصى باستخدام حساب مقارنة ترتيب باستخدام المنطقة المتغيرة كاملة الطول المشفرة ترتيب أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام ‎EA OY 4 YO FY‏ أو ترتيبات ‎nucleotide‏ تشفر ‎Ye‏ ترتيبات المنطقة المتغيرة ‎A3 5 A2 (Al‏ المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4(أ)- )7( كترتيب مستعلم عنه؛ حسب الوصف هنا أدناه؛ أو بالفحص البصري. انظر ‎Lad‏ مثال ‎١‏ وجدول ١؛‏ ومثال ‎١‏ وجدول ‎.١١‏ ‏قد تكون الترتيبات ‎ABAD‏ جوهريا هي ترتيبات متعددة الشكل؛ أي؛ ترتيبات بديلة أو ‎alleles‏ في مجموعة. قد يكون الاختلاف ‎allelic‏ ضتئيلا ‎Jie‏ زوج قاعدة واحد. قد تشمل أيضا ‎ve‏ الترتيبات ‎Alla‏ جوهريا ترتيبات متولدة طفرياء متضمنة ترتيبات تشمل طفرات خامدة. قد تشمل الطفرة واحد أو أكثر من تغييرات متخلف؛ حذف واحد أو أكثر من المتخلفات؛ أو إدخال واحد أو أكثر من متخلفات إضافية.
ص7 إن ‎nucleic acids‏ المتماثلة جوهريا تتحدد إضافيا ‎nucleic acids Jie‏ تتهجن بصفة خاصة مع أو تتهجن جوهريا مع الطول الكامل لأي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: ‎oF)‏ م لء ‎١١٠4‏ أو ‎¢£A‏ الطول الكامل لمنطقة متغيرة تشفر ترتيب أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام ١ء‏ 7 0 ‎١١ (AY‏ أو 48 ؛ أو ترتيبات ‎nucleotide‏ تشفر ترتيبات تشفر ترتيبات منطقة © متغيرة ‎A2 (Al‏ و3 مكتسبة السمة الآدمية موصوفة في الأشكال 4 -1(ح)؛ تحت شروط صارمة. في سياق تهجين ‎enucleic acid‏ يمكن الإشارة إلى ؟ من ترتيبات ‎nucleic acid‏ تتم مقارنتهما ‎Jie‏ مجس وهدف. إن المجس هو جزيء ‎nucleic acid‏ مرجعي؛ والهدف هو جزيء ‎nucleic acid‏ اختبار» موجود غالبا في مجموعة غير متماثلة من جزيئات ‎nucleic acid‏ إن ترتيب هدف مماتل في المعنى لترتيب اختبار.
VE ‏لدراسات التهجين؛ فإن المجسات المفيدة تكمل أو تشابه على الأقل ترتيب من حوالي‎ Ve ‏من الاختراع الحالي يفضل؛ أن تشمل المجسات‎ nucleic acid ‏لجزيء‎ nucleotide + ‏إلى‎ ‎Ce On ‏فى‎ (Fr Jie ‏أو حتى أطول من ذلك عند الطلب؛‎ «nucleotide ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من‎ دنا ‎Yor‏ بن أو 33 ‎nucleotide‏ أو ما يصل إلى الطول الكامل لأي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: ‎١١ (dV 0 fF ١‏ أو 8؛؛ الطول الكامل للمنطقة المتغيرة المشفرة ‎٠‏ ترتيب أو واحد من تعريفات الترتيب أرقام: ‎١١ AY 0 oF)‏ أو ‎EA‏ أو ترتيبات ‎nucleotide‏ تشفر ترتيبات منطقة متغيرة ‎A3 5 A2 CAL‏ مكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4(أ)- ؟(ج). يمكن بسهولة تحضير تلك الأجزاء؛ على سبيل ‎(Ji)‏ بتصنيع كيميائي للجزء؛ باستخدام تقنية تكبير ‎«nucleic acid‏ أو بإدخال ترتيبات منتقاة في النواقل المخلقة للإنتاج التخليقي. ‎nucleotide ‏مضاعفة أو تهجين جزيء فقط مع ترتيب‎ bls) ‏يشير تهجين خاص إلى‎ Y.
Mie) ‏مركب‎ nucleic acid ‏خاص تحت شروط صارمة عند وجود ذلك الترتيب في خليط‎ ‏خلوي كلي). إن التهجين الخاص يمكنه استيعاب خلل التطابقات بين ترتيب‎ RNA ‏أو‎ DNA ‏المجس والهدف اعتمادا على صرامة شروط التهجين.‎ ‏إن شروط التهجين الصارمة وشروط غسيل تهجين صارمة في سياق تجارب تهجين ‎Jie nucleic acid Ye‏ تحليل تبقع ‎Northern s Southern‏ معتمدة على كل من الترتيب والبيئة. إن الترتيبات الأطول تتهجن بصفة خاصة عند درجات حرارة أعلى. إن الدليل الشامل لتهجين ‎nucleic acids‏ موجود في:
Tijssen (1993) Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology-
Hybridization with Nucleic Acid Probes, part 1 chapter 2, Elsevier, New York, New
York. ‏أقل من درجة‎ Aggie ‏بصفة عامة؛ إن شروط تهجين وغسيل صارمة للغاية تنتقى عند حوالي‎ ‏للترتيب الخاص عند شدة أيونية وأس هيدروجيني محددين. نموذجياء‎ (Tm) ‏الانصهار الحراري‎ 2 ‏لكن‎ cas ‏تحت شروط صارمة سوف يتهجن المجس بصفة خاصة على الترتيب الهدف الخاص‎ ‏ليس مع ترتيبات أخرى.‎ ‏إن 170 هي درجة الحرارة (تحت شدة أيونية وأس هيدروجيني محددين) التي يتهجن عندها‎
Tm ‏من الترتيب الهدف مع مجس مطابق باتقان. تنتقى شروط صارمة جدا لمساواة‎ ٠ ‏لأجل‎ Northern ‏و‎ Southern ‏المجس خاص. إن مثالا لشروط تهجين صارمة لتحليل تبقع‎ ٠ ‏متخلف مكمل هو تهجين طوال الليل في‎ ٠٠١ ‏مكملة بها ما يزيد عن حوالي‎ nucleic acids ‏عند 47"مئوية. إن مثالا لشرط غسيل صارمة للغاية‎ heparin ‏مجم‎ ١ ‏مع‎ Je + formamide ‏عند 45010( إن مثالا لشروط غسيل صارمة هو 10 دقيقة‎ SSC 7 +.) ‏دقيقة في‎ ١5 ‏هو‎ ‏عند © ”مئوية. انظر:‎ 550 X + LY ‏في‎ ‎Sambrook et al., eds (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, ‏غالباء فإن الغسيل كبير الصرامة يسبقه غسيل قليل‎ SSC ‏لوصف مثبت أس هيدروجيني‎ ‏الصرامة لإزالة إشارة مجس خلفية. إن مثالا لشروط غسيل متوسطة الصرامة لمضاعف به ما‎ ‏عند 5؛“مئوية. إن مثالا‎ SSC XV ‏دقيقة في‎ ١5 ‏هو‎ 0001600086 ٠٠١ ‏يزيد عن حوالي‎ ‏دقيقة في‎ Vo ‏هو‎ nucleotides ٠ ‏لغسيل قليل الصرامة لمضاعف به ما يزيد عن حوالي‎ Ye ‏إلى‎ ٠١ ‏عند 40 "مئوية. بالنسبة للمجسات القصيرة (مثلاء حوالي من‎ XT ‏؛ ل أو‎ ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏تشمل الشروط الصارمة نموذجيا تركيزات ملح أقل من حوالي‎ «(nucleotides salts ‏(أو‎ =a ‏جزيئي‎ ١ ‏إلى‎ ٠.0٠ ‏حوالي من‎ Na+ ‏نموذجيا تركيز أيون‎ (Nat ‏من أيون‎ ‏على‎ Aer ‏وتكون درجة الحرارة نموذجيا حوالي‎ »8.7-١ ‏أخرى) عند أس هيدروجيني‎ formamide Jie ‏الأقل. يمكن أيضا تحقيق شروط صارمة مع إضافة عوامل غير مثبتة‎ YO ‏بصفة عامة؛ فإن نسبة إشارة إلى تشوش يزيد مرتين (أو أكثر) عن الملحوظة للمجس غير‎ ‏الخاص في اختبار التهجين الخاص تشير إلى تحديد تهجين خاص.‎
YY nucleotide ‏إن التالية هي أمثلة لشروط تهجين وغسيل يمكن استخدامها لتحديد ترتيبات‎ ‏مرجعي من الاختراع الحالي: يفضل أن يتهجن ترتيب‎ nucleotide ‏مماتلة جوهريا لترتيبات‎ «(SDS) 7١7 sodium dodecyl sulphate ‏هدف في‎ nucleotide ‏مجس مع ترتيب‎ nucleotide : ‏مللي جزيئي جرامي عند ٠*"مئوية ويلي ذلك غسيل‎ ١ EDTA ‏جزيئي جرامي؛‎ © 4 ‏عند ٠*"مئوية؛ يفضل أكثر أن يتهجن ترتيب مجس وهدف في‎ SDS 7001 SSC 7# ‏.في ؟‎ © ‏مللي‎ ١ EDTA ‏جزيئي جراميء‎ +.© NaPO4 «(SDS) ZY sodium dodecyl sulphate ‏**مئوية؛ يفضل‎ ٠ ‏عند‎ SDS 7001 «SSC ” ١ ‏جزيئي جرامي عند ٠*"مثئوية يليه غسيل في‎
NaPO4 «(SDS) /V sodium dodecyl sulphate ‏أكثرء أن يتهجن ترتيب مجس وهدف في‎
X 0.5 ‏مللي جزيئي جرامي عند ٠*"مئوية يليه غسيل في‎ ١ EDTA (aba ‏جزيئي‎ ١.٠ sodium ‏عند ١٠*"مئوية؛ يفضل أكثرء أن يتهجن ترتيب مجس وهدف في‎ SDS 70.9 SSC 0٠ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١ EDTA ‏جزيئي جراميء‎ +.© NaPO4 «(SDS) V dodecyl sulphate ‏عند ٠*"مئوية؛ يفضل أكثر» أن‎ SDS 70.1 (SSC X ٠09 ‏عند ٠*"مئوية يليه غسيل في‎ ‏جزيني‎ © 4 «(SDS) ZY sodium dodecyl sulphate ‏يتهجن مجس وهدف في‎
Ze) (SSC X 0.١ ‏مللي جزيئي جرامي عند ٠*"مئوية يليه غسيل في‎ ١ EDTA ‏جرامي»‎ ‎Agee ‏عند‎ 505 Ye ‏متماثلين جوهريا هو أن تكون‎ amino acid ‏إن المؤشر الآخر على أن ؟ من ترتيبات‎ ‏جوهرياء مشتركة في بناء كلي ثلاثي الأبعاد؛ أو‎ ABs nucleic acids ‏المشفرة مع‎ proteins ‏تكون عبارة عن مكافئات وظيفية حيويا. إن هذه المصطلحات محددة بالإضافة لذلك هنا أدناه.‎ ‏التي لا تتهجن مع بعضها البعض تحت شروط صارمة لا تزال‎ nucleic acid lip ‏إن‎ ‏المقابلة متماثلة جوهريا. يمكن أن يحدث هذاء على‎ proteins ‏جوهريا إذا كانت‎ Alli ‏أيضا‎ ٠ ‏أشكال متباينة مستبدلة بصورة واقية‎ nucleotide ‏من ترتيبات‎ OU ‏عندما يشمل‎ (JE ‏سبيل‎ ‏حسبما تسمح الشفرة الجينية.‎ ‏بها استبدالات‎ nucleic acid ‏إن الأشكال المتباينة المستبدلة بصورة واقية هي ترتيبات‎ ‏المنتقاة (أو كلها) مستبدلا‎ codons ‏المكان الثالث لواحد 0 أكثر من‎ Lead ‏تحلل يكون‎ codon ‏انظر:‎ .deoxyinosine ‏مع متخلفات قاعدة مختلطة و/أو‎ Yo
Batzer et al. (1991) Nucleci Acids Res. 19:5081; Ohtsuka et al. (1985) J. Biol.
Chem. 260:2605-2608; and Rossolini et al. (1994) Mol. Cell Probes 8:91-98.
YvoeAd
YY
تشمل ‎nucleic acids‏ من الاختراع أيضا ‎nucleic acids‏ مكملة لأي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: كت ‎Yo‏ لك ماك أو ترتيبات ‎nucleotide‏ تشفر ترتيبات منطقة متغيرة ‎AZ AD (AT‏ مكتسبة للسمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 1(4)-1(ج)؛ وترتيبات فرعية وترتّيبات ممتدة الطول من تعريفات الترتيب أرقام: ‎FO‏ ف ‎SEA OY AY‏ © ترتيبات ‎nucleotide‏ تشفر ترتيبات منطقة متغيرة ‎AB (A2 (Al‏ مكتسبة للسمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4()- 1(ج)؛ وترتيبات مكملة من ذلك. إن الترتيبات المكملة هي ‎١‏ ‏من ترتيبات ‎nucleotide‏ تشمل ترتيبات ‎nucleotide‏ مضادة للتوازي قادرة على الازدواج مع بعضها عند تكوين روابط هيدروجين بين أزواج قاعدة. حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح ترتيبات مكملة يعني ترتيبات ‎nucleotide‏ مكملة جوهرياء حسب التحديد بنفس طرق مقارنة ‎nucleotide ٠‏ المذكورة أدناه؛ أو محددة بأنها قادرة على التهجين مع جزء ‎nucleic acid‏ الذي نحن بصدده تحت شروط صارمة نسبيا مثل تلك الموصوفة هنا. إن مثالا خاصا لجزء ‎nucleic‏ ‏40 مكمل هو ‎oligonucleotide‏ مضاد للإحساس. ‏إن الترتيب الفرعي هو ترتيب ‎nucleic acids‏ يشمل جزءا من ترتيب ‎nucleic acid‏ أطول . ‏إن الترتيب الفرعي التمثيلي هو مجس؛ موصوف هنا أعلاه؛ أو ‎sale‏ أولية. إن المصطلح ‎sal‏ ‎ve‏ أولية ‎(primer)‏ حسب الاستخدام هنا يشير إلى ترتيب مجاور يشمل حوالي + أو أكثر من ‎deoxyribonucleotides‏ أو 15001011600065 يفضل من ‎١١-٠١‏ :001016000 ويفضل ‏أكثر من ‎nucleotides 70-7١‏ من جزيء ‎nucleic acid‏ منتقى. تشتمل المواد الأولية ‏للاختراع ‎oligonucleotides‏ التي لها طول كاف وترتيب ملائم بحيث توفر ابتداء ‎polymerization‏ على جزيء ‎nucleic acid‏ من الاختراع الحالي. ‎Y.‏ يشمل الترتيب ممتد الطول ‎nucleotides‏ إضافية (أو جزيئات مماثلة أخرى) مدمجة في ‎nucleic acid‏ على سبيل المثال؛ فإن ‎polymerase‏ (مثلاء ‎(polymerase DNA‏ يمكنه إضافة ترتيبات عند النهائي ‎TV‏ لجزيء ‎nucleic acid‏ بالإضافة لذلك؛ يمكن أن يتحد جزيء ‎nucleotide‏ مع ترتيبات ‎DNA‏ أخرى. ‎Jie‏ محثات؛ مناطق ‎el jms Aine‏ إشارات ‎—polyadenylation‏ ترتيبات ‎«intronic‏ أماكن ‎enzyme‏ تحديد إضافية؛ أماكن نسخ ‎(date‏ ‏© أأجزاء تشفير أخرى. ‎cella‏ يوفر الاختراع أيضا نواقل تشمل ‎nucleic acids‏ المعلنة؛ تتضمن نواقل الإظهار التخليقي؛ حيث يكون ‎nucleic acid‏ من الاختراع متصلا تشغيليا مع محث وظيفي. عند الاتصال تشغيليا مع ‎nucleic acid‏ يكون المحث في اتحاد وظيفي مع ‎nucleic‏
Ye ‏بواسطة منطقة المحث. تشير نواقل‎ nucleic acid ‏بحيث يمكن التحكم في وتنظيم نسخ‎ 0 ‏ونواقل‎ cosmids eplasmids Mie ‏قادرة على النسخ في خلية عائلة؛‎ nucleic acids ‏إلى‎ ‏فيروسية.‎ إن ‎nucleic acids‏ من الاختراع الحالي قد تكون منسوخة؛ مصنوعة؛ متغيرة» طفرية؛ أو 0 اتحادات من ذلك. إن تقنيات ‎DNA‏ تخليقية ونسخ جزيئي قياسية المستخدمة لأجل ‎nucleic acids‏ المنفصلة معروفة في الفن. إن التكوين الطفري الموجه لمكان لخلق تغييرات؛ إزالات؛ أو إدخالات صغيرة في زوج قاعدة معروف أيضا في الفن. انظرء مثلا: ‎Sambrook et al. (eds.) (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold‏ ‎Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Silhavy et al.‏ ‎Experiments with Gene Fusions. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold‏ )1984( ‎Spring Harbor, New York; Glover & Hames (1995) DNA Cloning: A Practical‏ ‎Approach, 2nd ed. IRL Press at Oxford University Press, Oxford/New York;‏ ‎Ausubel (ed.) (1995) Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed. Wiley, New‏ ‎York.‏ 514 ‏مضادة‎ polypeptides ‏ب)‎ —Y) ٠ ‏منفصلة مضادة 514. يشير كل من‎ polypeptides ‏يوفر الاختراع الحالي أيضا‎ ‏متصلة‎ amino acids ‏إلى مركب متكون من سلسلة واحدة من‎ proteins ‏و‎ polypeptides ‏متخلفات‎ Jie ‏مذكورة‎ Auli ‏منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة‎ polypeptides ‏إن‎ -peptide ‏بروابط‎ ‏من تعريف الترتيب رقم 1؛‎ ١79-14 ‏متخلفات‎ oF ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١0-٠ ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١١95-١ ‏من تعريف الترتيب رقم ١٠؛ ومتخلفات‎ ١١-7١ ‏متخلفات‎ Ye ‏منطقة متغيرة سلسلة خفيفة تمثيلية مذكورة مثقل متخلفات‎ polypeptides ‏إن‎ - £4
A ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١30-77 ‏متخلفات‎ of ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١77-7١ ‏إضافية من الاختراع‎ polypeptides ‏تشمل‎ VY ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١١7-7١ ‏ومتخلفات‎ ‏و3م المكتسبة للسمة الآدمية الموصوفة في الأشكال‎ A2 (AL ‏للمناطق المتغيرة‎ amino acids د أحكتي. تتضمن ‎polypeptides‏ إضافية من الاختراع ‎polypeptides‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة مشابهة جوهريا لأجل ‎polypeptides‏ المضادة 574 المعلنة؛ مثل المماثلة vo
AY Vr A ‏على الأقل للمناطق المتغيرة من تعريفات الترتيب أرقام ت ىت‎ 74٠0 ‏بحوالي‎ ‎les ‏على الأقل؛ مماثلة 797 على الأقل؛‎ 79١1 ‏بحوالي‎ Allee (JU ‏على سبيل‎ £9
JR ‏مماثلة 797 على‎ (JR ‏مماثلة 795 على‎ (JN) ‏مماثلة 746 على‎ (JW) ‏على‎ TAY ‏على الأقل؛ مماثلة 7948 على الأقل؛ أو مماثلة 7949 على الأقل. تجرى مقارنة‎ 749 Alles ‏للترتيبات من أجل التطابق الأقصى باستخدام حساب مقارنة ترتيب باستخدام ترتيب كامل‎ © ‏أو أي واحدة من‎ £3 OY ٠0 ATE ‏الطول من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام 7ء‎ ‏2م أو 3ه المكتسبة للسمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 1-14ج‎ (AT ‏المناطق المتغيرة‎ ‏كالترتيب المستعلم عنه؛ أو ترتيب المنطقة المتغيرة من ذلك؛ أو بالفحص البصري. يشتمل‎ ‏المعلنة هنا.‎ nucleic acids ‏يشفرها أي واحد من‎ polypeptides ‏على‎ Lilia) ‏الاختراع‎ ‏لها ترتيب‎ polypeptides (0 ‏تمثيلية للاختراع‎ polypeptides ‏على سبيل المثال » تتضمن‎ Ve ‏من تعريف الترتيب رقم 7؛ (ب)‎ ١38-7١ ‏مشابه 785 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid ‏من‎ ١7-7١ ‏مشابه 7494 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid ‏ترتيب‎ Led polypeptides ‏مشابه 787 على الأقل‎ amino acid ‏لها ترتيب‎ polypeptides ‏تعريف الترتيب رقم 4 ؛ (ج)‎ ‏لها ترتيب‎ polypeptides ‏للمتخلفات 1708-19 من تعريف الترتيب رقم ¢1 (د)‎ ‏من تعريف الترتيب رقم 8؛ (ه)‎ ١3١-77 ‏مشابه 747 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid Ve ‏من‎ ١41-7١ ‏على الأقل للمتخلفات‎ 7495١1 ‏مشابه‎ amino acid ‏ترتيب‎ Led polypeptides ‏مشابه 7948 على الأقل‎ amino acid ‏لها ترتيب‎ polypeptides (5) ¢) + ‏رقم‎ call ‏تعريف‎ ‏لها ترتيب‎ polypeptides ‏و(ز)‎ VY ‏من تعريف الترتيب رقم‎ ١7-7١ ‏للمتخلفات‎ ‏من تعريف الترتيب رقم 49. انظر‎ ١١91-١ ‏مشابه 7290 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid
AY ‏وجدول‎ ١ ‏وجدول ؟ء ومثال‎ ١ ‏مثال‎ Ye ‏مخلقة‎ amino acids ‏طبيعية الوجود»‎ amino acids ‏الاختراع‎ polypeptides ‏قد تشمل‎ ‏واتحادات من ذلك. قد تتضمن‎ (Lis ‏غير مشفرة‎ amino acids ‏مشفرة جينياء‎ amino acids .amino acids ‏لأجل‎ D-JSally ‏كلا من الشكل]1‎ polypeptides 3- ¢2-aminoadipic acid ‏تمثيلية غير مشفرة جينيا لكن بدون تحديد‎ amino acids ‏تتضمن‎ ‎4-aminobutyric ¢2-aminobutyric acid ¢B-aminopropionic acid taminoadipic acid 8 ¢2-aminoheptanoic acid ¢6-aminocaproic acid ¢(piperidinic acid) acid ¢2-aminopimelic acid ¢3-aminoisobutyric acid ¢2-aminoisobutyric acid
‎¢2,2'-diaminopimelic acid tdesmosine ¢2,4-diaminobutyric acid |‏ ‎¢hydroxylysine ¢N-ethylasparagine ¢N-ethylglycine ¢2,3-diaminopropionic acid‏ ‎¢tisodesmosine ¢4-hydroxyproline ¢3-hydroxyproline ¢allohydroxylysine‏ ‎¢N-methylvaline ¢N-methylisoleucine ¢(sarcosine) Nmethylglycine tallo-isoleucine‏ ‎.ornithine s ¢norleucine ¢norvaline ©‏ تتضمن ‎amino acids‏ مشتقة ‎(ALAS‏ على سبيل المثال » تلك الجزيئات التي تشتق فيها مجموعات ‎amino‏ حرة لتكوين ‎amine hydrochlorides‏ مجموعات ‎sulfonyl‏ عدعدامام؛ مجموعات ‎ccarbobenzoxy‏ مجموعات ‎ct-butyloxycarbonyl‏ مجموعات ‎chloroacetyl‏ أو مجموعات ‎formyl‏ يمكن أن تشتق مجموعات ‎carboxyl‏ حرة لتكوين أملاح؛ ‎methyl‏ و ‎ethyl‏ ‎esters V+‏ أنواع أخرى من ‎esters‏ أو ‎hydrazides‏ يمكن أن تشتق مجموعات ‎hydroxyl‏ حرة لتكوين مشتقات ‎O-acyl‏ أو ‎.0-alkyl‏ يمكن أن يشتق ‎imidazole nitrogen‏ من ‎histidine‏ ‏لتكوين ‎.N-im-benzylhistidine‏ ‏يوفر الاختراع ‎Lad Mall‏ أجزاء من ‎polypeptide‏ مضاد 5174 من الاختراع؛ على سبيل المتال؛ أجزاء تشكل مكان ربط مولد ‎alias‏ 514. تثوافر أيضا ترتيبات ‎polypeptide‏ أطول من ‎١‏ الترتيبات المعلنة. على سبيل المثال» يمكن إضافة واحد أو أكثر من ‎amino acids‏ إلى الطرف” أو الطرف-6 لأجل ‎polypeptide‏ جسم مضاد. يمكن استعمال تلك ‎amino acids‏ الإضافية في تشكيلة من الاستخدامات؛ متضمنة بدون تحديد استخدامات تنقية. إن طرق تحضير ‎proteins‏ ممتدة الطول معروفة في الفن. تتضمن ‎polypeptides‏ مضاد 514 من الاختراع ‎proteins‏ تشمل ‎amino acids‏ عبارة عن ‎٠‏ أشكال متباينة مستبدلة بصورة واقية من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام ‎At oF‏ ‎٠‏ أو 1. يشير شكل متباين مستبدل بصورة واقية إلى ‎amino Jay polypeptide‏ 0 مستبدل فيه بصورة واقية واحد أو ‎SST‏ من المتخلفات مع متخلف مشابه وظيفيا. تتضمن أمثلة استبدالات واقية استبدال متخلف غير قطبي واحد (صاد للماء) ‎Jie‏ ‎leucine «valine «isoleucine‏ أو ‎methionine‏ مكان آخر ؛ استبدال متخلف قطبي واحد © (ماص للماء) مكان آخر مثل بين ‎<lysine 5 arginine‏ بين ‎asparagine 5 glutamine‏ بين ‎¢serine glycine‏ استبدال متخلف قاعدي واحد ‎arginine «lysine Jie‏ أو ‎histidine‏ مكان آخر؛ أو استبدال متخلف حمض واحد؛ ‎Jie‏ حمض ‎aspartic‏ أو حمض ‎glutamic‏ مكان آخر.
vv ‏الاختراع المنفصلة بتشكيلة من التقنيات القياسية‎ polypeptides ‏يمكن تنقية وتمييز‎ ‏المعروفة للصانع الماهر. انظرء مثلا:‎
Schroder & Liibke (1965) The Peptides. Academic Press, New York; Bodanszky (1993) Principles of Peptide Synthesis, 2nd rev. ed. Springer-Verlag, Berlin/ New
York; Ausubel (ed.) (1995) Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed. Wiley,
New York. amino acid ‏و‎ Nucleotide ‏ج) مقارنات ترتيب‎ -7( ‏إن المصطلحات متماثلة أو تمائل بنسبة مئوبة في سياق اثنين أو أكثر من ترتيبات‎ ‏تشير إلى اثنين أو أكثر من ترتيبات أو ترتيبات فرعية متماثلة أو بها‎ eprotein ‏أو‎ nucleotide ‏متمائلة؛ عند المقارنة‎ nucleotides ‏أو‎ amino ‏نسبة مئوية خاصة من متخلفات ونع‎ ٠ ‏والاصطفاف من أجل التطابق الأقصى؛ حسب القياس باستخدام واحد من حسابات مقارنة‎ ‏الترتيب المعلنة هنا أو بالفحص البصري.‎ ‏يعني أن ترتيب‎ protein ‏أو‎ nucleotide ‏يتعلق بترتيب‎ Lag ‏إن المصطلح متماثئل جوهريا‎ ‏خاص يختلف عن ترتيب طبيعي الوجود بواحدة أو أكثر من الإزالات؛ الاستبدالات؛ أو‎ ‏أو‎ nucleic acid ‏الإضافات؛ ويكون التأثير النهائي لذلك هو استبقاء الوظيفة الحيوية لأجل‎ Ve .514 ‏مضاد‎ polypeptide ‏لمقارنة اثنين أو أكثر من الترتيبات؛ يؤثر نموذجيا ترتيب واحد مثل ترتيب مرجعي تتم معه‎ ‏مقارنة واحدة أو أكثر من ترتيبات اختبار. عند استخدام حساب مقارنة ترتيب؛ يتم إدخال‎ ‏ترتيبات الاختبار والمرجعية في برنامج حاسوب؛ ويرمز إلى إحداثيات ترتيب فرعي عند‎ ‏الضرورة؛ وتنتقى معايير برنامج حساب ترتيب. إن حساب مقارنة الترتيب يقوم عندئذ بحساب‎ ٠ ‏النسبة المئوية لتماثل ترتيب لترتيب (ترتيبات) الاختبار المحدد بالنسبة لترتيب المرجع؛ على‎ ‏أساس معايير البرنامج المنتقاة.‎ ‏اصطفاف أمثل للترتيبات من أجل المقارنة؛. على سبيل المثال؛ بحساب التشابه‎ ela) ‏يمكن‎ ‏بحساب اصطفاف‎ Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math 2:482-489 ‏الموضعي:‎ ‏بالبحث عن طريقة‎ Needleman & Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443-453 ‏التشابه:‎ vo ‏بتنفيذات‎ (Pearson & Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444-2448 ‏تشابه:‎ ‏مع حاسوب لهذه الحسابات:‎
م9 ‎(GAP, 3251111, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software‏ ‎Package, Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin),‏ أو بفحص مرئي. انظر بصفة عامة: ‎Ausubel (ed.) (1995) Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed.
Wiley, New‏ ‎York.‏ ‏إن حساب مفضل لتحديد النسبة المئوية لتماثل ترتيب والنسبة المئوية لتشابه ترتيب هو حساب ‎(BLAST‏ الموصوف في: 215:403-410 ‎.Altschul et al. (1990) J.
Mol.
Biol.‏ يتوافر برنامج لإجراء تحليلات ‎BLAST‏ بصفة عامة من خلال: ‎the National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).‏ ‎Ve‏ تحدد معايير حساب ‎BLAST‏ حساسية وسرعة الاصطفاف. لمقارنة اثنين من ترتيبات ‎enucleotide‏ تضبط معايير عدم وجود ‎BLASTN‏ عند ‎١١ = W‏ (طول كلمة) ‎٠١ - Ej‏ (توقع)؛ وتتضمن أيضا استخدام مرشح قليل التعقيد لإخفاء المتخلفات للترتيب المستعلم ‎ade‏ ‏الذي له تعقيد تركيبي قليل. لمقارنة اثنين من ترتيبات ‎camino acid‏ تضبط معايير عدم وجود برنامج ‎BLASTp‏ عند ‎١ = W‏ (طول الكلمة)؛ 8 = ‎٠١‏ (توقع)؛ تستخدم مصفوفة تقدير ‎٠‏ درجي ‎(BLOSUM62‏ تكاليف ثغرةٍ التواجد = ‎١١‏ والامتداد = ١؛‏ ويستخدم مرشح قليل التعقيد لإخفاء متخلفات الترتيب المستعلم عنه الذي له تعقيد تركيبي قليل. انظر مثال ‎.١‏ ‏(؟) اتحادات جسم مضاد ضد 514/ عقار يوفر الاختراع الحالي إضافيا اتحادات جسم مضاد/ عقار تشمل جسم مضاد ضد 514 من الاختراع. تتوافر أيضا طرق لتحضير اتحادات الجسم المضاد/ ‎lial)‏ بحيث يرتبط العقار مع ‎Ye‏ الجسم المضاد سواء مباشرة أو بصورة غير مباشرة. إن اتحادات الجسم المضاد/ العقار من الاختراع لها الصيغة العامة: ‎5T4Ab(-X-W)m‏ ‏حيث: ‎ST4AD‏ هو جسم مضاد أو ‎eda‏ جسم مضاد ضد 514 حسب الوصف هنا؛ ‎X vo‏ هو وصلة تشمل ناتج أي مجموعة نشطة قد يتفاعل مع جسم مضاد أو جزءء جسم مضاد ضد 514؛ 7 هو عقار؛
كته ‎m‏ هو متوسط التحميل لمنتج اتحاد نقي (مثلاء يكون 0 بحيث يشكل العقار حوالي ‎2٠-٠‏ من وزن الاتحاد)؛ و ‎(-X-W)m‏ هو مشتق عقار. تتوافر أيضا طرق لتحضير اتحادات جسم مضاد/ عقار من الاختراع. ‎(JUS‏ يمكن © تحضير اتحاد جسم مضاد/ عقار من الصيغة ‎STAADC-X-W)m‏ بواسطة (أ) إضافة مشتق العقار إلى الجسم المضاد ضد 514 ‎dua‏ يشكل العقار ‎71١٠-7‏ من وزن الجسم المضاد ضد 4 (ب) حضانة مشتق العقار والجسم المضاد ضد 514 في محلول مثبت الأس الهيدروجيني غير محب للنواة موائم لأجل ‎protein‏ أسه الهيدروجيني في نطاق من حوالي ‎V‏ ‏إلى 4 لينتج اتحاد جسم مضاد/ ‎lie‏ حيث يشمل المحلول إضافيا ‎)١(‏ مذيب مساعد عضوي ‎٠‏ مناسب» و(7) واحدة أو أكثر من مواد إضافة تشمل حمض صفاء واحد على الأقل أو ملح ‎cada‏ وحيث تجرى الحضانة عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎٠‏ ؟*مئوية إلى حوالي ‎Lieve‏ ‎ad]‏ تتراوح من حوالي ‎١١‏ دقيقة إلى حوالي ‎YE‏ ساعة؛ و(ج) خضوع الاتحاد الناتج في خطوة (ب) لعملية فصل كروماتوجرافي لفصل اتحادات جسم مضاد/ عقار مع تحميل في نطاق من ‎١‏ من الوزن عقار ومع قسم متحد قليل ‎(LCF)‏ من جسم مضاد ضد 5174 غير متحد؛ ‎١٠‏ مشتق ‎lie‏ واتحادات متجمعة. ‎(=v)‏ عقاقير إن العقار هو أي مادة لها نشاط حيوي أو يمكن تحديده؛ ‎Nie‏ عوامل ‎dade‏ علامات يمكن تحديدها؛ عوامل ‎day‏ إلخ؛ وعقاقير أولية؛ والتي يتم أيضها إلى عامل نشط في الجسم. قد يكون العقار أيضا هو مشتق ‎lie‏ حيث يتم توظيف عقار للتمكين من الاتحاد مع جسم ‎Ye‏ مضاد من الاختراع. بصفة عامة؛ يشار إلى هذه الأنواع من الاتحادات بأنها اتحادات مناعية. إن العوامل العلاجية هي تركيبات يمكن استخدامها لعلاج أو منع حالة في كائن بحاجة لذلك. تتضمن عوامل علاجية مفيدة في الاختراع عوامل مضادة للسرطان؛ أي؛ عوامل لها نشاط مضاد للسرطان في خلايا تظهر 574 مثل خلايا سرطان من سرطان رئة في خلية محرشفة/ غدية (سرطان رئة في خلية غير صغيرة)»؛ سرطان ثدي متوغل؛ سرطان القولون ‎٠‏ والمستقيم؛ سرطان ‎Basal‏ سرطان عنقي محرشف»؛ سرطان غدي بطاني رحمي متوغل؛ سرطان بنكرياس متوغل؛ سرطان المبيض؛ سرطان مثانة محرشفة؛ وسرطان المشيمة.
£ تتضمن عقاقير علاجية تمثيلية ‎toxins‏ خلوية؛ نظائر مشعة؛ عوامل كيميائية علاجية؛ عوامل ضابطة للمناعة؛ عوامل مضادة للتكوين الوعائي؛ عوامل مضادة للانقسام» عوامل ممهدة للموت المبرمج لخلية؛ 5 ‎enzymes‏ مسكنة لنشاط الخلية ومحللة للخلية (مثلاء ). قد يتضمن العقار أيضا ‎nucleic acid‏ علاجي؛ ‎Je‏ جين يشفر عامل ضابط © للمناعة؛ عامل مضاد لتكوين وعائي؛ عامل مضاد للانقسام أو عامل ممهد لموت مبرمج للخلية. إن هذه الوصفات للعقار ليست حصرية بصورة شاملة؛ ولذلك فإن عامل علاجي يمكن وصفه باستخدام واحد أو أكثر من المصطلحات أعلاه. على سبيل المثال؛ فإن النظائر المشعة المنتقاة هي ‎toxins‏ خلوية أيضا . يمكن تحضير عوامل علاجية كأملاح؛ أحماض أو مشتقات مقبولة دوائيا من أي مما أعلاه. بصفة ‎dle‏ فإن اتحادات بها نظير مشع كعقار يشار ‎Leal)‏ ‎٠‏ أيضا بأنها اتحادات مناعية مشعة وتلك التي بها عامل كيميائي علاجي كعقار يشار إليها بأنها اتحادات مناعية كيميائية. تتضمن أمثلة عقاقير مناسبة للاستخدام في اتحادات مناعية ‎(maytansines ctaxanes‏ ‎CC-1065‏ و ‎.auristatins (gal enediynes s calicheamicins «duocarmycins‏ تتضمن أمثتلة أخرى مضاد ‎«vinca alkaloids cfolates‏ و ‎-anthracyclines‏ يمكن أيضا استخدام ‎proteins «plant toxins ٠‏ حيوية نشطة ‎enzymes (sya)‏ (أي؛ ‎ADEPT‏ (( نظائر مشعة؛ مواد مكسبة حساسية للضوء (أي؛ لعلاج ديناميكي ضوئي) في الاتحادات المناعية. بالإضافة لذلك؛ ‎(Se‏ تحضير اتحادات باستخدام مواد حاملة ثانوية كعامل سام للخلاياء ‎Jie‏ أجسام دهنية أو ‎polymers‏ على سبيل المثال. يشير المصطلح ‎toxin‏ خلوي عامة إلى عامل يثبط أو يمنع وظيفة الخلايا و/أو يؤدي إلى ‎oy.‏ تحلل الخلايا. تتضمن ‎toxins‏ خلوية تمثيلية مضادات حيوية؛ مثبطات بلمرة ‎ctubulin‏ عوامل ‎alkylating‏ ترتبط مع وتمزق ‎(DNA‏ وعوامل تعوق تكوين ‎protein‏ أو وظيفة ‎proteins‏ الخلوية الضرورية مقل ‎.cyclins 5 enzymes «topoisomerases «phosphatases «kinases protein‏ تتضمن ‎toxins‏ خلوية تمثيلية؛ بدون تحديد» ‎«idarubicin «daunorubicin «doxorubicin‏ ‎nogalamycin «carubicin «epirubicin ¢<mitoxantrone ¢zorubicin «aclarubicin‏ ‎«rifluridine «gemcitabine «cytarabine «valrubicin «pitarubicin «menogaril ~~ Y°‏ ‎«broxuridine «pentostatin «doxifluridine «azacitidine <enocitabine <ancitabine‏ ‎«gougerotin «fludarabine «floxuridine «decitabine «cladribine «capecitabine‏ امعد
‎«carboplatin «cisplatin ~~ <adriamycin tiazofurin ~~ «tegafur «puromycin‏ ‎«mitoxantrone «vincristine «vinblastine «dacarbazine «cyclophosphamide‏ ‎«methotrexate ~~ «procarbazine «prednisone ¢mechlorethamine «bleomycin‏ ‎ctaxol «etoposide «flurouracils‏ مماثلات ‎«carbo-platin s cis-platin Je platins «taxol‏ ‎«actinomycin «epirubicin «daunorubicin «vincristine ctaxanes «thiotepa «mitomycin ©‏ ‎<idarubicin «tamoxifen «<bleomycins <azaserines <authramycin‏ ‎esperamicins <hemiasterlins cauristatins/dolastatins‏ و ‎.maytansinoids‏ ‏في تطبيقات خاصة للاختراع؛ يكون ‎toxin‏ الخلوي هو مضاد حيوي ‎calicheamicin Jie‏ ويسمى أيضا معقد ‎(LL-E33288‏ مثلا ‎gammacalicheamicin (v1)‏ أو ‎N-acetyl gamma-calicheamicin ٠‏ انظر؛ براءة اختراع الولايات المتحدة رقم ‎LAY AA‏ تتضمن أمثلة إضافية من ‎calicheamicins‏ مناسبة للاستخدام في تحضير اتحادات جسم مضاد/ عقار من الاختراع تلك المعلنة في براءات اختراع الولايات المتحدة أرقام 4969711678 ؛ 5684 .د لمخلات فب كاكلا مر ‎+A)‏ )0 مندمجين هنا كمرجع. تحتوي هذه المركبات على ‎methyltrisulfide‏ يمكن أن يتفاعل مع ‎thiols‏ ملائمة لتكوين ‎«disulfides‏ وفي ‎V0‏ نفس الوقت يتم إدخال مجموعة وظيفية ‎hydrazide Jie‏ أو مجموعة وظيفية أخرى مفيدة لاتحاد ‎calicheamicin‏ مع جسم مضاد ضد 514. يمكن أيضا استخدام مماثلات ‎disulfide‏ ‎Bis ccalicheamicin‏ المماثلات الموصوفة في براءات اختراع الولايات المتحدة أرقام 0118 و ءالا ء ‎(OVY‏ المندمجين هنا كمرجع. بالنسبة لاستخدامات علاج أشعة؛ يمكن أن يشمل جسم مضاد 514 من الاختراع نظير ‎Ye‏ مشع ‎Je‏ الطاقة. قد يرتبط النظير مباشرة مع الجسم المضاد؛ ‎Mie‏ عند متخلف ‎cysteine‏ ‏الموجود في الجسم المضادء؛ أو قد تستخدم ‎sale‏ كلابية لإجراء ارتباط الجسم المضاد والنظير المشع. تتضمن نظائر مشعة مناسبة لعلاج أشعة لكن بدون تحديد مواد تنبعث منها ‎co‏ مواد تنبعث منها ‎B‏ والكترونات ثاقبة. للاستخدامات التشخيصية؛ تتضمن نظائر مشعة مفيدة مواد ينبعث منها ‎positron‏ ومواد تنبعث منها 7. قد يكون الجسم المضاد ضد ‎5T4‏ هو ‎iodinated‏ ‏© إضافياء على سبيل ‎٠ JU‏ على متخلف ‎tyrosine‏ للجسم المضاد؛ لتسهيل تحديد التأثير العلاجي للجسم المضاد.
بد تتضمن نظائر مشعة ‎Ali‏ يمكن أن تتحد مع جسم مضاد ضد 514 ‎¢18fluorine‏ ‎«80mbromine «77bromine «68gallium «67gallium «65copper 6460006‏ ‎«99mtechnetium ¢105ruthenium «103ruthenium «97ruthenium «95ruthenium‏ ‎(126iodine «125iodine ¢124iodine ¢123iodine ¢«203mercury <107mercury‏ ‎105thenium «99mrhenium <113indium «11lindium ¢133iodine <¢13liodine ©‏ ‎«99technetium «121mtellurium ~~ ¢<188rhenium «186rhenium ¢101rhenium‏ ‎«90yttrium ¢«168thulium «167thulium «165thulium ¢125mtellurium ٠ 122mtellurium‏ وأشكال ‎nitride‏ أو ‎oxide‏ مشتقة منها. تتضمن نظائر مشعة أخرى مناسبة مواد تنبعث منها ‎.225actinium s «213lead «213bismuth «fie calpha‏ ‎vs‏ يمكن أن تتضمن اتحادات جسم مضاد/ عقار من الاختراع مواد ضابطة للمناعة؛ أي؛ عوامل تحدث استجابة مناعية؛ متضمنة استجابات مناعة تكيفية (مثلاء إنتاج أجسام مضادة خاصة بمولد مضاد) واستجابات مناعة بواسطة خلية (مثلاء انقسام خلية ليمفاوية). تتضمن عوامل تمثيلية ضابطة للمناعة ‎cinterferons «interleukins «xanthines «cytokines‏ وعوامل نمو ‎«(G-CSF GM-CSF «CSF «TNF SE)‏ رهرمونات ‎estrogens J——ie‏ ‎HALOTESTIN® testosterone) androgens ¢ (estradiol «diethylstilbestrol) Vo‏ ‎PROVERA® «¢(megestrol acetate)) MEGACE® progestins «((fluoxymesterone)‏ ‎«dexamethasone «prednisone) corticosteroids g + ((medroxyprogesterone acetate)‏ ‎(hydrocortisone‏ ‏تتضمن أيضا عوامل ضابطة للمناعة مفيدة في الاختراع مضادات الهرمونات التي تخمد ‎Silo‏ الهرمون على الأورام وعوامل مثبطة للمناعة التي تكبح إنتاج ‎cytokine‏ تخفض مستوى تنظيم إظهار مولد مضاد ذاتي؛ أو تخفي مولدات مضادات ‎MHC‏ تتضمن مضادات هرمونات تمثيلية مضادات ‎estrogen‏ تتضمنء ‎«tamoxifen «Jia‏ عدتلت«ملة» ‎aromatase‏ ‎«keoxifene trioxifene «4-hydroxytamoxifen ¢inhibiting 4(5)-imidazoles‏ ‎¢toremifene 5 <onapnstone «LY117018‏ ومضادات ‎«flutamide J— is androgens‏ ‎¢goserelin <leuprolide <bicalutamide ¢nilutamide Y°‏ وعوامل مضادة للهرمونات الكظرية. تتضمن عوامل تمثيلية مثبطة ‎<2-amino-6-aryl-5-substituted pyrimidines 4c lial!‏ ‎«dapsone «danazol <bromocryptine «cyclophosphamide «azathioprine‏ ty ‏وأجزاء‎ MHC ‏أجسام مضادة ضد لنوع شخصي من أجل مولدات مضاد‎ «glutaraldehyde ‏أو مضادات‎ cytokine «<glucocorticosteroids ‏مثل‎ steroids «cyclosporin ~~ A <MHC ‏أجسام مضادة ضد 11,10 أجسام‎ interferon ‏(مثلاء أجسام مضادة ضد‎ cytokine ‏مستقبل‎ ‎«rapamycin «TGFB «streptokinase ¢«(IL2 ‏مضادة ضد .11150 أجسام مضادة ضد‎ .7 ‏مستقبل خلية © أجزاء مستقبل خلية 7؛ وأجسام مضادة مستقبل خلية‎ © ‏إن عقاقير إضافية مفيدة في الاختراع تتضمن عوامل مضادة وعائية المنشاً التي تثبط‎ «COX-2 ‏مثقبطات‎ (farnesyltransferase ‏مثبطات‎ (JU) ‏تكوين أوعية دموية؛ على سبيل‎
OE) steroid sulphatase ‏متبطات‎ (bFGF laa «VEGF ‏متبطات‎ ‎c<interleukin-24 « ((2-MeOE2bisMATE) 2-methoxyoestradiol bis-sulphamate
I interferons ‏من‎ ١ ‏صنف‎ ¢metallospondin proteins <thrombospondin ٠ .prolactin ‏وأجزاء‎ cendostatin «laminin «angiostatin «protamine «interleukin 12 ‏إن عوامل مضادة للانقسام وعوامل معززة لموت الخلية المبكر تتضمن منشطات‎ retinoids ¢ ((cyPGs) cyclopentenone prostaglandins ‏(إمثلاء‎ PPARgamma «dammarane «friedelane «oleanane <ursane <lupane ccycloartane ‏(مثلاء‎ triterpinoids «(HER4 ‏(مثلاء‎ EGF ‏مثبطات مستقبل‎ 480 triterpenoids ‏و‎ <cucurbitacin | ٠ «( (vitamin D) 1 25-dihydroxycholecalciferol) CALCITRIOL® <rampamycin iron chelators stelomerase ‏مبطات‎ ٠ ((etrozone) FEMARA®) aromatase ‏متثبطات‎ ‎apoptin «((Triapine) 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone ‏(مثلاء‎ ‎(Bel-X(L) 5 30-2 ‏فيروس هزال الدجاج)؛ متبطات‎ 3 - VP3 ‏فيروس‎ protein)
TNF ‏مركب ترابطي يتضمن إستماتة متعلقة مع‎ (FAS ‏مركب ترابطي‎ «TNF-alpha ٠ ‏مركب ترابطي‎ [FAS ‏مركب ترابطي‎ [TNF-alpha ‏منشطات إشارة‎ (TRAIL/Apo2L)
UCN-01 ‏(مثلاء‎ PI3K-Akt ‏ومثبطات إشارة ممر البقاء‎ «TNF ‏يتضمن إستماتة متعلقة مع‎ -(geldanamycin 5 thiotepa J—is alkylating ‏إن عوامل علاج كيميائي تمثيلية تتضمن عوامل‎ ¢piposulfan s improsulfan <busulfan ‏مثل‎ alkyl sulfonates ¢cyclosphosphamide 3 ethylenimines ¢uredopa_y «meturedopa «carboquone «<benzodopa J— As aziidines «riethylenemelamine <altretamine (oe .a% methylamelamines ‏و‎ tt strimethylolomelamine 5 triethylenethiophosphoramide «triethylenephosphoramide «cholophosphamide «chlornaphazine «chlorambucil J— nitrogen mustards mechiorethamine oxide «mechiorethamine «ifosfamide ¢estramustine «prednimustine ~~ ¢phenesterine ~~ «novembichin ~~ « melphalan ~~ <hydrochloride «chlorozotocin «carmustine J—ie nitrosureas ¢uracil mustard «trofosfarnide ~~ © caclacinomysins ‏مثل‎ antibiotics ¢ranimustine ¢nimustine lomustine «fotemustine «calicheamicin «cactinomycin <bleomycins cazaserine ¢authramycin <actinomycin «dactinomycin ~~ «chromomycins «carzinophilin «carminomycin «carabicin «epirubicin «doxorubicin «6-diazo-5-oxo-L-norleucine «detorubicin «daunorubicin «mycophenolic acid «mitomycins «marcellomycin ¢idarubicin «esorubicin ٠ «quelamycin «puromycin «potfiromycin «peplomycin «olivomycins «nogalamycin (zinostatin «ubenimex «tubercidin «streptozocin «streptonigrin «rodorubicin ‏مماثلات‎ ¢(5-FU) 5-fluorouracil ‏و‎ methotrexate ‏مواد مضادة للأيض مثل‎ ¢zorubicin
DEL as ctrimetrexate «pteropterin «methotrexate «denopterin ‏حمض صفراء مقل‎ ‏ممساتلات‎ ¢thioguanine <thiamiprine «6-mercaptopurine «fludarabine ‏متسل‎ purine ٠5 «cytarabine «carmofur «6-azauridine ¢azacitidine <ancitabine J—— fs pyrimidine ‏مقسل‎ androgens ¢5-EU «floxuridine ¢enocitabine «doxifluridine «dideoxyuridine ¢testolactone <mepitiostane «epitiostanol «dromostanolone propionate ¢calusterone مادة مضادة للكظر مثل ‎ttrilostane «mitotane carninoglutethimide‏ مادة إعادة ملء arninolevulinic ¢aldophospharnide glycoside ¢aceglatone ¢frolinic acid Jie ‏الصفراء‎ ٠٠ ‏عصن زبعمعل؟؛‎ ¢defofamine ¢edatraxate ¢bisantrene ¢bestrabucil ¢amsacrine ‏؛‎ 40 ¢gallium nitrate ¢etoglucid ¢elliptinium acetate ¢elfornithine ¢diaziquone ¢mopidamol ¢mitoxantrone ¢mitoguazone ¢lonidamine ¢lentinan thydroxyurea 2- ¢podophyllinic acid ¢pirarubicin <phenamet ¢pentostatin ¢nitracrine tenuazonic ~~ ¢spirogermanium ¢ sizofiran ‘razoxane ¢procarbazine ¢ethylhydrazide Y° ¢vindesine ¢urethan ¢2, 2, 2 -trichlorotriethylamine ¢triaziquone ¢acid ¢gacytosine ¢pipobroman ¢mitolactol ¢mitobronitol ¢mannomustine ¢dacarbazine
م ‎¢thiotepa ¢cyclophosphamide ¢(Ara-C) arabinoside‏ 320105 مثالا ‎paclitaxel‏ ‎doxetaxel (New Jersey «Bristol-Myers Squibb Oncology of Princeton «TAXOL®)‏ ‎¢chiorambucil ¢(France «Rhone-Poulenc Rorer of Antony «TAXOTERE®)‏ ‎¢methotrexate ¢mercaptopurine ¢6-thioguanine ¢gemcitabine‏ ممائثلات ‎Jie platinum‏ ‎¢sifosfamide ¢(VP-16) etoposide ¢platinum ¢vinblastine t¢carboplatins cisplatin ©‏ ‎¢novantrone ¢navelbine ¢vinorelbine ¢vincristine ¢mitoxantrone ¢mitomycin 0‏ ‎¢ibandronate ¢xeloda ¢aininopterin ¢daunomycin ¢teniposide‏ 001-11؛ مشبط ‎¢retinoic acid ¢(DMFO) difluoromethylornithine ¢RFS 2000 topoisomerase‏ ‎¢esperamicins‏ و ‎.capecitabine‏
‎Ve‏ إن العوامل العلاجية إضافية التي قد تتحد مع أجسام مضادة ضد 514 وتستخدم في تطابق مع الطرق العلاجية من الاختراع الحالي تتضمن عوامل مكسبة حساسية للضوء (متشور براءة اختراع الولايات المتحدة رقم ‎Yo V/V AVY‏ وبراءة اختراع الولايات المتحدة رقم 2427774) لأجل علاج ضوئي ديناميكي؛ جسيمات مغناطيسية لمعالجة بالحرارة (منشور براءة اختراع الولايات المتحدة رقم 7446" ١٠٠/"١٠٠)؛‏ عرامل ارتباط مقل ‎«peptides‏ ‎٠‏ مركبات ترابطية؛ مركبات ترابطية لالتصاق خلية؛ إلخ؛ وعقاقير أولية ‎Jie‏ عقاقير أولية تحتوي على ‎(phosphate‏ عقاقير أولية تحتوي على ‎cthiophosphate‏ عقاقير أولية تحتوي على ‎sulfate‏ عقاقير أولية تحتوي على ‎(peptide‏ عقاقير أولية تحتوي على ‎flac (B-lactam‏ أولية تحتوي على ‎phenoxyacetamide‏ مستبدل أو عقاقير أولية تحتوي على ‎phenylacetamide‏ مستبدل» عقاقير أولية ‎5-fluorouridine 5 5-fluorocytosine‏
‎Ys‏ أخرى التي قد تتحول إلى عقار حر سام للخلايا نشط أكثر. للطرق التشخيصية باستخدام أجسام مضادة ضد 5174؛ قد يشمل عقار علامة يمكن تحديدها مستخدمة لتحديد وجود خلايا تظهر 574 في المعمل أو في الجسم. إن النظائر المشعة التي يمكن تحديدها في الجسم؛ مثل تلك العلامات التي يمكن تحديدها باستخدام رسم وميضي؛ تصوير رنين مغناطيسي؛ أو موجات فوق صوتية؛ يمكن استخدامها في استخدامات ‎Yo‏ إكلينيكية تشخيصية. تتضمن علامات رسم وميضي مفيدة مواد ينبعث منها ‎positron‏ ومواد تنبعث منها ‎vy‏ إن عوامل تباين تمثيلية لتصوير مصدر مغناطيسي هي أيونات متوازية المغناطيسية أو متوازنة المغناطيسية بدرجة فائقة (مثلاء ‎«manganese «copper «iron‏
£1 ‎«(gadolinium holmium «¢dysprosium <europium ¢erbium «chromium‏ جسيمات ‎iron‏ ‎coxide‏ وعوامل تباين قابلة للذويان في الماء. لتحديد بالموجات فوق الصوتية؛ يمكن احتبال غازات أو سوائل في جسيمات مسامية غير عضوية تنطلق مثل عوامل تباين فقاعة دقيقة. للتحديد في ‎Jamal)‏ تتضمن علامات مفيدة يمكن تحديدها المواد الحاملة للاستشعاع؛ ‎epitopes ©‏ يمكن تحديدها أو عوامل رابطة؛ وعلامات نشطة إشعاعيا. )1( جزيئات ‎day‏ ‏تتحد العقاقير مع الأجسام المضادة الهجينة والمكتسبة السمة الآدمية ضد 514 من الاختراع سواء مباشرة أو بصورة غير مباشرة من خلال جزيء وصلة. قد يكون جزيء الوصلة ثابتا أو قابلا للتحلل ‎dua Sal)‏ يتحرر عقب الدخول الخلوي. تتضمن الآليات الكبرى التي ‎٠‏ ينفصل بها العقار عن الجسم المضاد تحلل مائي في أس هيدروجيني حمضي من ‎lysosomes‏ ‎amides 5 cacetals <hydrazones)‏ تشبه ‎¢(cis-aconitate‏ فصل ‎peptide‏ بواسطة ‎enzymes‏ ‎cathepsins) lysosomal‏ و ‎lysosomal enzymes‏ أخرى)؛ واختزال ‎.disulfides‏ نتيجة لهذه الآليات المختلفة للفصل؛ فإن آليات ربط العقار مع الجسم المضاد تختلف أيضا بدرجة كبيرة ويمكن استخدام أي وصلة مناسبة. يفضل أن تنتج طريقة الاتحاد عينة مع قسم اتحاد قليل ‎Vo‏ أدنى ‎(LCF)‏ قسم جسم مضاد غير متحد ‎(Li‏ أي؛ أقل من حوالي ‎.17٠١‏ ‏يعتمد مثال لإجراء اتحاد مناسب على اتحاد ‎hydrazides‏ ومواد أخرى محبة للنواة مع ‎aldehydes‏ المتولدة بأكسدة ‎carbohydrates‏ الموجودة طبيعيا في ‎١‏ لأجسام المضادة. يمكن تحضير اتحادات تحتوي على ‎Hydrazone‏ مع مجموعات ‎carbonyl‏ داخلة توفر خواص إطلاق العقار المطلوبة. يمكن أيضا إجراء اتحادات مع وصلة بها ‎disulfide‏ عند طرف واحد؛ ‎ov‏ سلسلة ‎alkyl‏ في الوسط؛ء ومشتق ‎hydrazine‏ عند الطرف الآخر. إن ‎anthracyclines‏ هي مثال على ‎totoxins‏ خلوية يمكن أن تتحد مع الأجسام المضادة باستخدام هذه التقنية. إن الوصلات المحتوية على مجموعات وظيفية خلاف ‎hydrazones‏ لها إمكانية للانفصال في الأوساط الحمضية من ‎lysosomes‏ على سبيل ‎(JU)‏ يمكن تحضير اتحادات من وصلات نشطة- ‎thiol‏ تحتوي على مكان خلاف ‎hydrazone‏ يمكن فصله داخل الخلاياء ‎Jie‏ ‎-ketals/acetals 5 camides cesters 8‏ إن ‎camptothecin‏ هو عامل سام للخلايا يمكن اتحاده باستخدام هذه الوصلات. إن ‎ketals‏ المتكونة من ‎ketone‏ حلقة من 0 إلى ‎١‏ أعضاء والتي بها ذرة من ذرات ‎oxygen‏ مرتبطة بالعامل السام للخلايا والأخرى مع وصلة لارتباط مضادات
ف الجسم يمكن أيضا استخدامها - إن ‎anthracyclines‏ هي أيضا مثالا على ‎totoxin‏ خلوي مناسب للاستخدام مع هذه الوصلات. إن مثالا ‎hal‏ لصنف وصلات حساسة للأس الهيدروجيني هي ‎ccis-aconitates‏ التي بها ْ ‎carboxylic acid‏ موجود بجانب رابطة ‎.amide‏ إن ‎carboxylic acid‏ يعجل التحلل المائي ‎amide JY oe‏ في 0065 الحمضية. يمكن أيضا استخدام الوصلات التي تحقق نوع مشابه لتعجيل معدل التحلل المائي مع أنواع بناءات أخرى كثيرة. إن ‎maytansinoids‏ هي مثال ‎totoxin‏ خلوي ‎(Say‏ اتحاده مع وصلات مرتبطة عند 09. إن طريقة أخرى ممكنة لإطلاق اتحادات عقار هي التحلل المائي ‎enzymatic‏ لأجل 8 بواسطة ‎-lysosomal enzymes‏ في أحد الأمثلة؛ يرتبط ‎peptide‏ من خلال رابطة ‎amide 0٠‏ مع ‎para-aminobenzyl alcohol‏ ثم توضع ‎carbamate‏ أو ‎carbonate‏ بين ‎benzyl alcohol‏ والعامل السام للخلايا. إن فصل ‎peptide‏ يؤدي إلى انهيار أو تدمير ذاتي؛ لأجل ‎aminobenzyl carbamate‏ أو 0086. تتضمن العوامل السامة ‎LAY‏ المتمثلة مع هذه السياسة وعمنكلرعمتطاصة» وعصفكما © ‎«mitomycin‏ و ‎-auristatins‏ في ‎aad‏ الأمثلة؛ يمكن أيضا إطلاق ‎phenol‏ بانهيار الوصلة بدلا من ‎carbamate‏ في شكل متباين آخرء ‎٠‏ يستخدم اختزال ‎disulfide‏ لابتداء انهيار ‎para-mercaptobenzyl carbamate‏ أى ‎.carbonate‏ ‏إن الكثير من العوامل السامة للخلايا المتحدة مع الأجسام المضادة لها قابلية ذوبان في الماء ضئيلة؛ إن وجدت؛ ويمكن أن يحد ذلك من تحميل عقار على الاتحاد بسبب تجمع الاتحاد. إن إحدى الطرق للتغلب على هذا هي إضافة مجموعات إذابة إلى الوصلة. يمكن استخدام اتحادات متكونة مع وصلة تتكون من ‎PEG‏ وع0:06000؛ متضمنة تلك التي بها ‎cthiol-acid «di-acid PEG ¥-‏ أو ‎maleimide-acid‏ مرتبط مع الجسم المضاد.؛ مباعد ‎«dipeptide‏ ورابطة ‎amide‏ مع ‎anthracycline amine‏ أو مقيل ‎.duocarmycin‏ إن مثالا آخرا هو اتحاد محضر مع ‎disulfide‏ وصلة يحتوي على ‎PEG‏ مرتبط مع عامل سام ‎LOY‏ ‎amide 5‏ مرتبط مع جسم مضاد. الطرق التي تضم مجموعات ‎PEG‏ قد تكون نافعة في التغلب على التراكم والحد من تحميل العقار. ‎Yo‏ إن وصلات تمثيلية مفضلة في تحضير اتحادات جسم مضاد/ عقار من الاختراع تتضمن وصلات من الصيغة: ‎(CO - Alkl - Spl - Ar- 502 - Alk2 - C(Z1) - 0 - Sp)‏
م حيث: ‎Alk2 5 1‏ كل منهما على حدة هو رابطة أو سلسلة ‎(C1-C10) alkylene‏ متفرعة أو غير متفرعة؛ ‎Spl 9‏ هو رابطة ‎-NHCO- ¢-CONH- ¢-O- ¢-S-‏ عل ‎-N(CH2CH2)2N-‏ أو ‎-X-Ar-Y-(CH2)n-Z‏ حيث يكون ‎X‏ 7؛ و7 كل منهم على حدة هو رابطة؛ 4-808 -5-؛ أو -0-؛ بشرط أنه عندما يكون 8 = صفرء فعندئذ يجب أن يكون واحد على الأقل من 37 و7 هو ‎Aria,‏ هو -1,2» -1,3» أو ‎Lil) Jai us 1,4-phenylene‏ مع مجموعة واحدة؛ اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات من ‎(C1-C6) alkoxy «(C1-C5) alkyl‏ ‎«-O(CH2)nCOOR' «-CONHR' <-COOR' «nitro <halogen «(C1-C4) thioalkoxy Y°‏ ‎<-O(CH2)nCONHR' ¢-S(CH2)nCOOR'‏ أو ‎«-S(CH2)nCONHR'‏ بشرط أنه عندما يكون ‎Alkl‏ هو رابطة؛ فإن ‎Spl‏ يكون رابطة؛ © هو عدد صحيح من صفر إلى $0 ‎R'‏ هو سلسلة ‎(C1-C5)‏ متفرعة أو غير متفرعة مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة واحدة أو مجموعتين من 3-011 ‎«(C1-C4) thioalkoxy «(C1-C4) alkoxy‏ دتعملقط ‎(C1- «nitro‏ ‎«C3) dialkylamino‏ أو ‎Cua )01-03( trialkylammonium -A-‏ يكون ‎A-‏ هو ‎anion‏ مقبول دواثيا مكمل لملح؛ ‎Ar‏ هو -1,2 -1,3؛ أو ‎1,4-phenylene‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة واحدة. اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات من ‎«halogen «(C1-C4) thioalkoxy «(C1-C4) alkoxy )01-05( alkyl‏ ‎«-S(CH2)nCOOR' «-(CH2)nCOOR' «-CONHR' «-COOR' «nitro‏ ‎«-O(CH2)nCONHR' ©‏ أو ‎-S(CH2)nCONHR'‏ حيث يكون « ‎R's‏ هما كما تحدد هنا من قبل أن -¢1,2 -3بل -4بلء -1,5< 1,6« -¢1,7 -1,8< -2,3» -2,6» ‎2.7-naphthylidene sl‏ أو: 0-0 ‎N‏ مع ‎naphthylidene JS‏ أو ‎phenothiazine‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة واحدة؛ اثنتين» ثلاث ‎Te‏ أو أربع مجموعات من ‎<halogen «(C1-C4) thioalkoxy «(C1-C5) alkoxy «(C1-C6) alkyl‏ ‎«-S(CH2)nCOOR' «-O(CH2)nCOOR' ~~ «-CONHR' «-COOR! «nitro‏ ‎Yvo9d‏
£9
‎«-O(CH2)nCONHR'‏ أو ‎-S(CH2)nCONHR'‏ حيث يكون « ‎R's‏ هما كما تحدد أعلاه؛ بشرط أنه عندما يكون ‎Ar‏ هو ‎phenothiazine‏ فإن ‎Spl‏ يكون رابطة متصلة فقط مع ‎‘nitrogen‏
‏2 هو رابطة؛ -5-؛ أو -0-؛ بشرط أنه عندما يكون ‎AIK2‏ هو رابطة؛ فإن ‎Sp2‏ يكون
‎٠‏ رابطة؛
‏1 هو 1ل ‎«(C1-CS) alkyl‏ أو ‎phenyl‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎asl‏ اثنتين» أو ثلاث مجموعات من ‎«(C1-C4) thioalkoxy »)01-05( alkoxy »)01-05( alkyl‏ مععمتمقط ‎«-S(CH2)nCOOR' «-O(CH2)nCOOR' «-ONHR' «-COOR' «nitro‏ ‎«-O(CH2)nCONHR'‏ أو ‎-S(CH2)nCONHR'‏ حيث يكون ‎R' gn‏ هما كما تحدد أعلاه؛
‎Sp ٠١‏ هو شق (01-018) ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافؤ ذي سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ شق ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ ثنائي التكافؤ أو ثلاشي ‎sil <ill‏ « شق ‎(C3-C18) cycloalkyl‏ أو ‎heterocycloalkyl‏ ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافئء شق ‎heteroaryl-aryl (C1-C18) sl aryl-‏ ثنائي التكافو أو ثلاثي التكافقء شق ‎cycloalkyl-‏ أى ‎heterocycloalkyl-alkyl (C1-C18)‏ ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافؤ أو شق ‎(C2-C18) alkyl‏ غير مشبع ثنائي التكافو أو ثلاثي
‎«N-methylpyrrolyl «thienyl «furyl s— heteroaryl ‏التكافؤء حيث يفضل أن يكون‎ ٠ «isoquinolyl «quinolyl «pyrimidinyl <oxazolyl «N-methylimidazolyl «pyridinyl ‏هو شق‎ Sp ‏وحيث )13 كان‎ phenazinyl ‏أو‎ «aminocourmarinyl «N-methylcarbazoyl lower (C1-C5) dialkylamino ‏قد يستبدل اختياريا بواسطة مجموعات‎ Sp ‏فإن‎ « salall ‏ثلاثي‎ ‏و‎ tlower (C1-C5) alkylthio ‏أو‎ <hydroxy ‏تسمل‎ (C1-C5) alkoxy
‎.=NHO- ‏أو‎ «=NHNCSNH- 1111001111 «=NHNCS- «=NHNCO- ‏ص 0 هر‎
‏يفضل أن يكون اكلام هو سلسلة ‎(C1-C10) alkylene‏ متفرعة أو غير متفرعة؛ ‎Sp’‏ هو رابطة؛ ‎«-NHCO- «-CONH- -O- ¢-S-‏ أو -118- حيث يكون ‎R'‏ هو كما تحدد هنا من قبل؛ بشرط أنه عندما يكون 11 هو رابطة؛ فإن ‎Spl‏ يكون رابطة؛ ‎Ar‏ هو -¢12 -1,3» أو ‎1,4-phenylene‏ مستبدل اختياريا مع ‎de gana‏ واحدة؛ اثنتين» أو ‎Ye‏ ثلاث مجموعات من ‎<halogen «(C1-C4) thioalkoxy «(C1-C5) alkoxy «(C1-C6) alkyl‏ ‎«-S(CH2)nCOOR'’ «-O(CH2)nCOOR' «-CONHR' «~COOR' «nitro‏ ‎«-O(CH2)nCONHR!‏ أو ‎-S(CH2)RCONHR'‏ حيث يكون « و8 هما كما تحدد هنا
من قبل أو ‎Ar‏ هفو -2يل 13 ‎ld‏ -كياء 16( 1,7 1,8( -2,3» -2,6» أو ‎2,7-naphthylidene‏ كل منهم مستبدل اختياريا مع مجموعة واحدة؛ اثنتين» ثلاث أو أربع مجموعات من ‎«nitro <halogen «(C1-C4) thioalkoxy «(C1-C5) alkoxy «(C1-C6) alkyl‏ ‎«-O(CH2)nCONHR' ¢-S(CH2)nCOOR' «-O(CH2)nCOOR' «-CONHR' ¢-COOR'‏ أو ‎.-S(CH2)nCONHR' ٠‏ 1 هو ‎«(C1-CS) alkyl‏ أو ‎phenyl‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة واحدة. اثنتين؛ أو ثلاث مجموعات من ‎«nitro <halogen «(C1-C4) thioalkoxy ¢«(C1-C4) alkoxy «(C1-CS) alkyl‏ ‎«-S(CH2)nCOOR' «-O(CH2)nCOOR' «-CONHR' «-COOR’‏ ‎Sp2 5 AlK2 ¢-S(CH2)NCONHR' | -O(CH2)nCONHR'‏ هما رابطة؛ ‎Sp s‏ و هما كما ‎٠‏ تحدد أعلاه مباشرة. ‏تكشف براءة اختراع الولايات الأمريكية رقم ٠0٠077750؛‏ المندمجة هنا كمرجع؛ عن وصلات التي قد تستخدم مع عقاقير محبة ‎lll‏ بصفة خاصة ‎hydrazides‏ ومواد محبة للنواة متعلقة بهاء محضرة من 10160716105ه0. إن هذه الوصلات مفيدة بصفة خاصة في تلك الحالات التي يتم فيها الحصول على نشاط أفضل عندما تكون الرابطة المتكونة بين العقار ‎)١( ‏والوصلة قابلة للتحلل المائي. تحتوي هذه الوصلات على مجموعتين وظيفيتين؛ تتضمنان‎ ١
Mis) carbonyl ‏مجموعة‎ )١(و‎ «(carboxylic acid Mis) ‏مجموعة للتفاعل مع جسم مضاد‎ ‏مع مجموعة‎ carbonyl ‏للتفاعل مع عقار. قد تتفاعل مجموعات‎ (ketone ‏أو‎ aldehyde ‏على العقار لتكوين رابطة ع17070200. إن هذه الرابطة قابلة للتحلل المائي؛ مما‎ hydrazide ‏يسمح بإطلاق العامل العلاجي من الاتحاد بعد الارتباط مع الخلايا المستهدفة.‎ ‎(JUS Y.‏ قد يتحد جسم مضاد ضد 514 مع عقار سام للخلايا بواسطة ‎)١(‏ إضافة مشتق العقار السام للخلايا إلى الجسم المضاد ضد 514 حيث يعادل العقار السام للخلايا حوالي 2011-0 من وزن المادة الحاملة البروتينية؛ (؟) حضانة مشتق العقار السام للخلايا وجسم مضاد ضد 5174 في محلول ثابت الأس الهيدروجيني غير محب للنواة موائم لأجل ‎protein‏ ‏أسه الهيدروجيني في نطاق من حوالي 7 إلى 9 لينتج اتحاد عقار سام للخلايا جسم مضاد ‎cmonomeric Yo‏ حيث يشمل المحلول ‎Lilia)‏ (أ) مذيب مساعد عضوي مناسب؛ و(ب) مادة إضافة تشمل ‎carboxylic acid‏ 06-018 واحد على الأقل أو ملح ‎edie‏ وحيث تتم الحضانة عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎٠‏ *”مئوية إلى حوالي ©*"مئوية لمدة زمنية تتراوح من
01 حوالي ‎Vo‏ دقيقة إلى ‎TE‏ ساعة؛ و(©) خضوع الاتحاد الناتج في خطوة ‎)١(‏ لعملية فصل كروماتوجرافي لفصل الاتحادات ‎monomeric‏ مع تحميل في نطاق 77 إلى ‎٠١‏ من الوزن العقار السام للخلايا ومع قسم اتحاد قليل ‎(LCF)‏ أقل من ‎7٠١‏ من جسم مضاد غير متحد؛ مشتق عقار سام ‎IOAN‏ واتحادات متجمعة.
‎٠‏ يمكن أن تتضمن خطوة الفصل الكروماتوجرافي (©) عمليات ‎Jie‏ تحليل كروماتوجرافي مستثني للمقاس ‎(SEC)‏ ترشيح دقيق/ ترشيح دياتومي» ‎(FPLC (HPLC‏ أو تحليل كروماتوجرافي 5-200 ‎Sephacryl‏ يمكن أيضا إجراء الفصل الكروماتوجرافي بتحليل كروماتوجرافي بتفاعل صاد للماء ‎(HI)‏ باستخدام وسط كروماتوجرافي سريع التدفق ‎Phenyl‏ ‎«Sepharose 6‏ وسط كروماتوجرافي سريع التدفق 4 ‎(Butyl Sepharose‏ وسط كروماتوجرافي
‎٠‏ سريع التدفق 4 ‎«Octyl Sepharose‏ وسط كروماتوجرافي ‎«Toyopearl Ether-650M‏ وسط ‎Macro-Prep methyl HIC‏ أو وسط ‎Macro-Prep t-Butyl HIC‏ تتضمن طرق تمثيلية لتحضير اتحادات جسم مضاد ضد ‎[5T4‏ عقار تلك الموصوفة لتحضير 0810-4 في منشور طلب براءة اختراع الولايات المتحدة للمنشور المعلق المشترك 2004-1 ومنشور براءة اختراع الولايات المتحدة رقم ‎[TRAAVE‏ ١٠؛‏ المندمجين هنا ‎١‏ كمرجع. يمكن إجراء الاتحاد باستخدام الشروط التالية: ‎fame ٠١‏ ماليلتقر جسم مضاداد ‎TAG‏ (وزن/ وزن) مشتق ‎١.5 ccalicheamicin‏ ملللسي جزيئي جرامي ‎«sodium decanoate‏ 79 (حجم/ حجم) ‎٠ ethanol‏ © مللي جزيئي جرامي ‎«(N-(2-Hydroxyethyl)piperazine-N’-(4-butanesulfonic acid)) HEPES‏ أس هيدروجيني ‎(Alo‏ ١مئوية؛‏ لمدة ساعة. يمكن إجراء تحليل كروماتوجرافي ‎de lily‏ صاد للماء ‎(HIC)‏ ‎٠‏ باستخدام راتينج ‎١715 butyl sepharose FF‏ جزيئي جرامي مثبت أس هيدروجيني تحميل ‎١.49 «potassium phosphate‏ جزيبثي جرامسي مثبت أس هيدروجيني غسيل ‎potassium phosphate‏ و ؛ ‎le‏ جزيثي جرامي مثتبت أس هيدروجيني فصل ‎potassium phosphate‏ يمكن استبدال مثبت الأس الهيدروجيني بتحليل كروماتوجرافي مستثني للمقاس؛ ترشيح دقيق/ ترشيح دياتومي؛ أو وسائل أخرى مناسبة. يمكن ‎YO‏ صياغة اتحاد الجسم المضاد/ العقار في ‎sucrose 0.1 Dextran-40 7٠.5‏ ...1 ‎٠١ 17660‏ مللي ‎A>‏ جرامي ‎[Tris‏ © مللي جزيئي جرامي ‎(NaCl‏ أس هيدروجيني /. يمكن أيضا استخدام محلول صياغة بديل يحتوي على £0 ‎Ze.) sucrose‏ oY
NaCl ‏مللي جزيئثي جرامي‎ V+ [Tris ‏مللي جزيئني جرامي‎ ٠١ TWEEN®-80 ‏تضبط دورات التجفيف بالتبريد اعتمادا على المستحضر. قد يكون تركيز‎ A ‏أس هيدروجيني‎ ‏مجم‎ ١ ‏المصاغة 0.58 مجم اتحاد/ ملليلتر. قد تحتوي كل زجاجة على‎ KS)
Sie ‏أي؛ تعبئة ؟ ملليلتر. يمكن تحضير أحجام تعبئة أخرى حسب الطلب؛‎ cola ‏من‎ ‏تعبئة © ملليلتر.‎ © تتضمن طرق تمثيلية أخرى تلك الموصوفة من أجل ‎(CMD-193‏ الموصوفة ‎Lia‏ في منشور طلب براءة اختراع الولايات المتحدة رقم 700160007447. يمكن إجراء الاتحاد باستخدام الشروط التالية: ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر جسم مضاد» ‎LY‏ (وزن/ وزن) مشتق ‎٠١ ccalicheamicin‏ مللي جزيئي جرامي ‎«deoxycholate‏ © مللي جزيئي جرامي ‎HEPES‏ ‎7/١ (N-(2-Hydroxyethyl)piperazine-N’-(4-butanesulfonic acid)) ٠‏ (حجم/ حجم) ‎cethanol‏ أس هيدروجيني ‎ALY‏ 7"”مئوية؛ لمدة ساعة. يمكن تخفيف التفاعل ‎٠١‏ مرات مع ‎potassium phosphate‏ .+ جزيئي جرامي بأس هيدروجيني ‎AO‏ ويمكن إجراء ‎HIC‏ ‏باستخدام راتينج ‎١7 cbutyl sepharose FF‏ جزيئي جرامي مثبت أس هيدروجيني تحميل وغسيل ‎potassium phosphate‏ و١٠‏ مللي ‎Sin‏ جرامي ‎Ale YO Tris‏ جزيئي جرامي ‎NaCl ٠‏ كمثبت أس هيدروجيني للفصل. يمكن استبدال مثبت الأس الهيدروجيني باستخدام ترشيح دقيق/ ترشيح دياتومي مع غشاء ‎cellulose‏ متجدد. يمكن إجراء ترشيح دياتومي للاتحاد ‏مقابل ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎V+ [Tris‏ مللي جزيئي جرامي ‎NaCl‏ بأس هيدروجيني ‎Vo) A‏ أحجام دياتومية). يمكن صياغة اتحاد الجسم المضاد/ العقار في 6 موود .1 ‎٠١ (TWEEN®-80‏ مللي جزيئثي جرامي ‎Vo [Tris‏ مللي جزيئي جرامي ‎(NaCl‏ أس ‎Te‏ هيدروجيني ‎A‏ قد يكون تركيز كتلة الاتحاد بعد الصياغة ‎ills fame ١‏ وقد يكون حجم تعبئة الزجاجة © مجم/ الزجاجة؛ أي تعبئة © ملليلتر؛ أو يمكن تحضير أحجام تعبئة أخرى ‏حسب الطلب. ‏في تطبيق خاص للاختراع؛ تكون الوصلة المستخدمة هي ‎4-(4-acetylphenoxy)‏ ‎«p-calicheamicin ‏تحضر اتحادات جسم مضاد/ عقار بتفاعل‎ .(AcBut) butanoic acid ‎3-mercapto-3- ‏مشتقات من ذلكء مع‎ 0 «N-acetyl y-calicheamicin 0 y-calicheamicin | Y° ‏وجسم مضاد ضد 514 من الاختراع. انظر‎ cAcBut ‏الوصلة‎ cmethyl butanoyl hydrazide ‏تنتج هذه الوصلات اتحادات ثابتة‎ LOVYY er) ‏مثلاء براءة اختراع الولايات المتحدة رقم‎ ov ‏في اليوم؛ وتطلق‎ NAc-gamma DMH ‏جوهريا في الدورة الدموية؛ تطلق حجم مقدر 77 من‎ ‏الحمضية. في تطبيقات أخرى للاختراع» تحضر‎ lysosomes ‏تماما في‎ NAc-gamma 1 0 (AcPac) 3-acetylphenyl acidic acid ‏عقار باستخدام‎ [das ‏اتحادات جسم‎ ‏كجزيء الوصلة.‎ (Amide) 4-mercapto-4-methyl-pentanoic acid diethylenetriamine pentaacetate ‏تتضمن وصلات تمثيلية مفيدة لاتحاد نظائر مشعة‎ ° succinimidyl ~6-hydrazinium nicotinate hydrochloride «(DTPA)-isothiocyanate :(HMPAO) hexamethylpropylene amine oxime 5 «(SHNH) (Bakker et al. (1990) J. Nucl. Med. 31: 1501-1509, Chattopadhyay et al. (2001)
Nucl. Med. Biol. 28: 741-744, Dewanjee et al. (1994) J. Nucl. Med. 35: 1054-63,
Kredning et al. (1989) Lancet 1: 242-244, Sagiuchi et al. (2001) Ann. Nucl. Med. 15: 267-270); U.S. Patent No. 6,024,938). ‏اشتقاق جزيء استهداف بحيث قد يرتبط معه مباشرة النظير المشع:‎ (Say ‏بطريقة بديلة؛‎ (Yoo et al. (1997) J. Nucl. Med. 38: 294-300). ‏على سبيل‎ Alita ‏معروفة أيضا في الفن؛ ويمكن وجود بروتوكولات‎ iodination ‏إن طرق‎ ‏المثالء في:‎ ve
Krenning et al. (1989) Lancet 1:242-4 and in Bakker et al. (1 990) J. Nucl. Med. 31:1501-9. ‏لزيادة إضافية لعدد جزيئات العقار في اتحاد جسم مضاد/ عقار؛ يمكن أن يتحد العقار مع‎ polyethylene glycol polymers and monomers ‏متضمنا‎ «(PEG) polyethylene glycol ‏قد ترتبط عقاقير و/أو‎ .(CH2CH20)- ‏له الصيغة:‎ PEG monomer ‏مستقيمة أو متفرعة. إن‎ Ye ‏مباشرة أو بصورة غير مباشرة؛ أي؛ من خلال مجموعات مباعدة‎ PEG ‏مع‎ peptide ‏مماثلات‎ ‏جسم مضاد/ عقار أجزاء إضافية محبة‎ [PEG ‏سكريات. قد تتضمن أيضا تركيبة‎ Jie ‏ملائمة‎ ‏للدهن و/أو ماصة للماء لتسهيل ثبات وتوصيل عقار إلى مكان مستهدف في الجسم. يمكن‎ ‏وجود طرق تمثيلية لتحضير تركيبات تحتوي على 7156 في براءات اختراع الولايات المتحدة‎ ‏و48 0 2140؛ من بين أماكن أخرى.‎ EIT 1177 TEV TY ‏أرقام‎ Yo «calicheamicin-lae ‏في اتحادات جسم‎ calicheamicin ‏على سبيل المثال؛ لزيادة كمية‎ (PEG-SPA ‏باستخدام‎ Mie ccalicheamicin ‏قبل الاتحاد مع‎ PEG ‏يتحد الجسم المضاد مع‎ ot ‏قد تظهر اتحادات جسم مضاد/ عقار محضرة‎ .PEG-bis-maleimide si (PEG-SBA ‏انجذاب ارتباط قليل لمولد المضاد المستهدف؛ لكنها لا تزال مؤثرة نتيجة لحمل‎ PEG ‏باستخدام‎ ‏لإنتاج اتحادات‎ decanoate 5 deoxycholate ‏العقار الزائد . يمكن استخدام مواد إضافة مثل‎ ‏مع مستويات قليلة من جسم مضاد غير متحد ومستويات قليلة‎ calicheamicin ‏جسم مضاد/‎ ‏.من التجمع.‎ ©
إن الطبيعة الصادة للماء لعقاقير كثيرة؛ متضمنة ‎ccalicheamicins‏ قد تؤدي إلى تجمع اتحادات جسم ‎[alias‏ عقار. لإنتاج اتحادات جسم مضاد/ عقار ‎monomeric‏ مع تحميل/ إنتاجية عقار أعلى وتجمع أقل؛ يمكن إجراء تفاعل الاتحاد في محلول مثبت أس هيدروجيني
غير محب للنواة؛ موائم لأجل ‎protein‏ يحتوي على ‎propylene glycol )١(‏ كمذيب مساعد
‎٠‏ و(١)‏ مادة إضافة تشمل ‎carboxylic acid‏ 06-018 واحد على الأقل. تتضمن أحماض مفيدة أحماض ‎C7‏ إلى ‎ccaprylic acid of octanoic acid Jie «C12‏ أو أملاحه. يمكن أيضا استخدام مذيبات مساعدة عضوية أخرى موائمة لأجل ‎protein‏ بخلاف ‎«propylene glycol‏
‏مثل ‎(DMSO «DMF «ethanol ethylene glycol‏ إلخ. يستخدم بعض أو كل المذيب المساعد العضوي لنقل العقار في خليط الاتحاد. تتضمن مواد مثبتة للأس الهيدروجيني مفيدة
‎Ve‏ لتحضير اتحادات جسم مضاد/ عقار باستخدام ‎N-hydroxysuccinimide (OSu) esters‏ أو ‎esters‏ أخرى نشطة بدرجة مساوية تتضمن محلول ملح ثابت الأس الهيدروجيني ‎phosphate‏ ‎N-2-hydroxyethyl piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid 5 (PBS)‏ (مثبت أس هيدروجيني
‎(HEPES‏ إن المحلول الثابت الأس الهيدروجيني المستخدم في تفاعلات الاتحاد لابد أن يكون
‎WA‏ جوهريا من ‎amines‏ حرة ومواد محبة للنواة. كطريقة أخرى؛ يمكن إجراء تفاعلات الاتحاد
‏في محلول ثابت الأس الهيدروجيني غير محب للنواة؛ موائم لأجل ‎protein‏ يحتوي على ‎t-‏ ‎butanol‏ بدون مواد الإضافة الإضافية. انظر ‎Sie‏ براءات اختراع الولايات المتحدة أرقام ‎OV) EOAT 5 0717/4‏ توصف طرق إضافية للاتحاد ولاتحادات تحتوي على
‎SAVVY ‏في براءات اختراع الولايات المتحدة أرقام 87/794115 و45‎ calicheamicin
‏إن شروط التفاعل المثلى لتكوين اتحاد ‎Say monomeric‏ تحديدها تجريبيا بتباين متغيرات
‎ve‏ التفاعل مثل درجة ‎yall‏ الأس الهيدروجيني؛ دخل مشتق ‎ccalicheamicin‏ وتركيز مادة الإضافة. تتراوح كميات تمثيلية من ‎propylene glycol‏ من ‎7٠١‏ إلى ‎de‏ مثلاء ‎7٠‏ إلى
‏؛ أو حوالي 770 من حجم المحلول الكلي. إن الكميات التمثيلية لمادة إضافة تشمل على
00 الأقل ‎carboxylic acid‏ 06-018 واحد أو ملحه تتراوح من ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي إلى ‎٠٠١‏ ‎lle‏ جزيئي جرامي؛ ‎die‏ 50 مللي جزيئي جرامي إلى ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو حوالي 60 مللي جزيئي جرامي إلى 90 مللي جزيئي جرامي. إن تركيز ‎carboxylic acid‏ 06-018 أو ملحه قد يزداد إلى ‎700-١568‏ مللي جزيئي جرامي وينخفض المذيب المساعد إلى ‎7١‏ إلى 0 م . في تطبيقات تمثيلية للاختراع يكون ‎carboxylic acid‏ هو ‎decanoic ¢octanoic acid‏ ‎cacid‏ أو الأملاح المقابلة. على سبيل ‎(JU‏ يمكن استخدام ‎٠٠١٠‏ مللي جزيئي جرامي ‎caprylic acid‏ مع © ‎propylene glycol‏ أو ‎ethanol‏ يمكن إجراء تفاعل الاتحاد عند درجة حرارة مرتفعة بدرجة بسيطة ‎١(‏ 0-7 7"مئوية) وأس هيدروجيني (4.1-4.7). قد يتراوح تركيز الجسم المضاد من ‎١‏ إلى ‎V0‏ مجم/ ملليلتر وتركيز مشتق ‎N-Acetyl «Mia ccalicheamicin‏ ‎cgamma-calicheamicin DMH AcBut 050 ester ٠‏ من حوالي 8 إلى ‎21١‏ من وزن الجسم المضاد. يمكن للمهرة في الفن تحديد شروط مناسبة لاتحاد عقاقير أخرى بدون تجريب. ("-ج) تنقية اتحادات جسم مضاد/ عقار عقب الاتحاد؛ ‎(Say‏ فصل الاتحادات ‎monomeric‏ من المواد المتفاعلة غير المتحدة و/أو أشكال الاتحادات المتجمعة بطرق تقليدية؛ على سبيل المثال؛ تحليل كروماتوجرافي مستثني ‎Ne‏ للمقاس ‎(SEC)‏ تحليل كروماتوجرافي بتفاعل صاد للماء ‎(HIC)‏ تحليل كروماتوجرافي باستبدال أيون ‎(IEC)‏ أو تركيز بؤري صبغي ‎(CF)‏ إن الاتحادات النقية ‎cmonomeric‏ ‏وتحتوي ‎sale‏ على 727 إلى ‎2٠١‏ من الوزن عقار. يمكن أيضا تنقية اتحادات جسم مضاد/ عقار بتحليل كروماتوجرافي بتفاعل صاد للماء باستخدام ©0110 الذي يوفر بعض المزايا أكثر من ‎SEC‏ متضمنة ‎)١(‏ قدرة على تقليل محتوى ‎LCF‏ بدرجة مؤثرة بالإضافة إلى التجمع؛ ‎(Y)‏ ‎"٠‏ ملائمة أحجام تفاعل كبيرة؛ و(3) تخفيف أدنى للمنتج. تتضمن أوساط 1110 كبيرة السعة مناسبة لاستخدام إنتاج واسع النطاق وسط كروماتوجرافي سريع التدفق 6 ‎«Phenyl Sepharose‏ وسط كروماتوجرافي سريع التدفق 4 ‎Butyl Sepharose‏ وسط كروماتوجرافي سريع التدفق ‎<Octyl Sepharose 4‏ وسط كروماتوجرافي ‎Macro-Prep Jaws «Toyopearl Ether-650M‏ ‎methyl HIC‏ أو ‎.Macro-Prep t-Butyl HIC lau‏ يمكن أيضا استخدام ترشيح دقيق/ ترشيح ‎YO‏ دياتومي لاستبدال مثبت الأس الهيدروجيني. في عملية تنقية تمثيلية؛ تجرى خطوات عديدة؛ تتضمن خطوة ‎AY‏ خلية بالطرد المركزي؛ خطوة إمساك جذب ‎A protein‏ تليها واحدة أو أكثر من خطوات صقل كروماتوجرافي عمودي؛
خطوة ترشيح فيروسي» وخطوة ترشيح تدفق مماسي للتركيز والصياغة. يفضل أن تنتج عملية التنقية منتجا به تجمع أقل من 25 أقل من ‎Yo‏ جزءٍ على المليون ‎(A protein‏ أقل من 750 جزءٍ على المليون ‎protein‏ خلية عائلة؛ واسترجاع كلي أكبر ‎Jove‏ يحتوي مستحضر ‎calicheamicin/5T4 alias‏ نموذجي بصورة سائدة (حوالي 20( جسم © مضاد متحد يحتوي على 1-8 جزيء جرامي ‎[calicheamicin‏ جزيء جرامي من الجسم المضاد. يحضر الاتحاد بصورة متجددة على النطاق المعملي )0 ‎Yo om)‏ مجم). يتحدد تحميل العقارء؛ المعبر عنه بالميكروجرام ‎[calicheamicin‏ مجم من جسم مضاد أحادي النسخ؛ بقسمة تركيز ‎calicheamicin‏ (ميكروجرام/ ملليلتر) على تركيز الجسم المضاد (مجم/ ملليلتر). تتحذد هذه القيم بقياس امتصاص ‎UV‏ لمحلول الاتحاد عند 788 نانومتر و١٠‏ نانومتر. من المهم ‎٠‏ ملاحظة أن هذا هو متوسط التحميل وأن التحميل الفعلي هو توزيع ‎guasi-gaussian‏ متمركز على متوسط قيمة التحميل؛ أي؛ أن البعض من الجسم المضاد يتم تحميله بمقدار أعلى من المتوسط ويحمل بعض الجسم المضاد بمقدار أقل من المتوسط. إن الجسم المضاد غير المتحد (قم متحد قليلا)؛ الذي يمكن قياسسه بواسطة ‎HIC-HPLC‏ تحليلي (تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأدا ء بتفاعل صاد للماء)؛ هو ‎١‏ مجموعة الجسم المضاد التي بها مقدار ضئيل من أو ليس بها ‎calicheamicin‏ متحد. إن هذه القيمة هي مقياس لتوزيع ‎calicheamicin‏ على الجسم المضاد ولا تؤثر بصفة عامة على كمية ‎calicheamicin‏ المجرع. يشير ‎calicheamicin‏ غير متحدء الذي يمكن قياسه باستخدام ‎ELISA‏ إلى كمية ‎calicheamicin‏ غير المتحدة مع الجسم المضاد ويعبر عنها بنسبة مئوية لأجل ‎calicheamicin‏ الكلي. إن اختبارات تحميل العقار لا تفرق بين ‎calicheamicin‏ غير ‎٠‏ المتحد والمتحد. إن كمية ‎calicheamicin‏ غير المتحد لا يمكن تحديدها أو تكون عديمة القيمة عند استخدام اختبارات تحميل ‎«lie‏ ولذلك فإن هذه الاختبارات تقيس بدرجة مؤثرةٍ كمية ‎calicheamicin‏ المتحد. يمكن استخدام طرق تحليلية لاختبار إطلاق وثبات اختبار اتحادات مضاد 574 ‎calicheamicin‏ مكتسبة للسمة الأدمية. يمكن تقييم الاتحادات من أجل ‎(IEF) Jill)‏ الشدة ‎YO‏ (حمل ‎protein‏ الكلي 5 ‎(ASW calicheamicin‏ النقاء ‎calicheamicin)‏ غير متحد؛ جسم مضاد متحد ‎«Jl‏ محتوى التجمع وتقليل ‎¢(SDS-PAAE‏ والانجذاب المناعي ‎ELISA)‏ ربط ov ‏مولد مضاد). يمكن استخدام اختبارات إضافية أخرى معروفة للمهرة في الفن. باستخدام هذه‎ ‏الاختبارات؛ يمكن استبقاء اتساق دفعة- إلى- دفعة في تصنيع تجاري.‎ ‏(7-د) الحركيات الدوائية لاتحادات جسم مضاد/ عقار‎ ‏يمكن تقييم الحركيات الدواثية لاتحادات مناعية مستهدفة 514 ومقارنتها مع الحركيات‎ ‏غير المتحد في حيوانات كثيرة. على سبيل المثال» يمكن أن يتم‎ calicheamicin ‏الدوائية لأجل‎ ٠
Sprague- ‏هذا بإتباع إعطاء مضغة وحيدة في الوريد في فثران إناث ناقصة المناعة؛ قوارض‎ ‏الحركيات الدوائية لجسم مضاد ضد‎ dale ‏وقردة سينومولجسة إناث. تتميز‎ ¢ 553 Dawley ‏بإزالة بطيئة من الجسم؛ توزيع حجم قليل؛ وعمر نصف نهائي ظاهر طويل الأمد في‎ 4 ‏غير متحد‎ calicheamicin ‏أنواع مختلفة. من المتوقع أن تكون تركيزات المصل من مشتقات‎ ‎٠‏ أقل من الحد الكمي. من المتوقع أن يكون نمط السمية لهذه الاتحادات في دراسات نطاقات سمية جرعة واحدة مشابها لذلك الناتج لاتحادات عقار ‎calicheamicin/‏ أخرى عند جرعات مساوية. )£( اختبارات وظيفية لتمييز أجسام مضادة ضد 574 واتحادات جسم مضاد/ عقار ‏يكشف الاختراع الحالي إضافيا عن اختبارات في المعمل وفي الجسم لتمييز أنشطة جسم ‎574 ‏تتضمن نشاط ربط 574؛ تذوت خلوي بعد ارتباط مع مولد مضاد‎ STA ‏مضاد ضد‎ ١ (gota toxin ‏تظهر 514 في كائن. عند الاتحاد مع‎ WIA ‏موجود على سطح خلية؛ واستهداف‎ ‏فإن أجسام مضادة الاختراع المعلنة قد تثير نشاط مضاد للسرطان؛ متضمنا تثبيط نمو خلايا‎ ‏سرطان تظهر 514 و/أو حث موت خلية في خلايا تظهر 574. قد تشمل الأجسام المضادة‎ ‏ضد 514 من الاختراع واحدا أو أكثر من الأنشطة السابقة.‎ ‏7 إن التقنيات لتحديد ارتباط الأجسام المضادة ضد 574 مع ‎alge‏ مضاد 574 معروفة في الفنء وتتضمن على سبيل المثال؛ اختبارات ‎BIACORE®‏ حسب الوصف في المثال ؟. تتضمن تقنيات تمثيلية إضافية طرد مركزي؛ تحليل كروماتوجرافي بالانجذاب وطرق كيميائية مناعية أخرى. انظر مثلا: ‎Manson (1992) Immunochemical Protocols, Humana Press, Totowa, New Jersey,‏ ‎United] States of America; Ishikawa (1999) Ultrasensitive and Rapid Enzyme‏ ‎Immunoassay, Elsevier, Amsterdam/New York.
Yvoq oA ‏مضاد 574 منتفصل أو خلايا تظهر‎ alge ‏مضاد باستخدام‎ alge ‏يمكن إجراء اختبارات ربط‎ ‏انظر المثال ؟.‎ .4 epitope ‏بتحديد‎ Lilia) ‏إن خصوصية ارتباط الأجسام المضادة ضد 5174 يمكن وصفها‎ ‏و/أو‎ calms ‏ربط» أي؛ تحديد متخلفات؛ تتضمن متخلفات غير متجاورة تساهم في ربط مولد‎ ‏تحديد متخلفات تؤثر على ربط مولد مضاد. انظر المثالين ؛-5.‎ © ‏يمكن اختبار تذوت أجسام مضادة ضد 574 واتحادات جسم مضاد/ عقار بواسطة خلايا‎ ‏تظهر 574 بمراقبة كمية الأجسام المضادة أو الاتحادات المرتبطة مع سطح الخلايا المظهرة‎ ‏مع مرور الوقت. يصف المثال ؟ تقنيات تمثيلية لاختبار تمركز غشاء لأجسام مضادة‎ 4 ‏واتحادات جسم مضاد/ عقار.‎ ‏تتضمن الاختبارات الوظيفية أيضا طرق لتحديد النشاط المضاد للسرطان لاتحادات الجسم‎ Ve ‏القدرة على تحطيم خلايا السرطان الموجودة؛ أو على‎ (JU ‏المضاد/ العقارء. على سبيل‎ ‏تأخير أو منع نمو خلايا سرطان. تتضمن السرطانات التي تستهدفها اتحادات جسم مضاد/‎ ‏عقار من الاختراع كلا الأورام الأولية والمنتشرة والسرطانات لأي نسيج في كائن؛ متضمنة‎ ‏سرطانات الدم والأورام الليمفاوية.‎ Jie ‏سرطانات وأمراض تكوين دم خبيثة‎ ‏لها نشاط مثبط للنمو يمكن أن تزيل خلايا تظهر 514 أو منع‎ 5T4 ‏إن أجسام مضادة ضد‎ Vo ‏أو تقلل انقسام خلايا تظهر 574. توصف طرق تمثيلية لتحديد سريع في المعمل لتثبيط نمو‎ ‏خلية في:‎
Jones et al. (2001) J. Immunol. Methods 254:85-98. ‏موت خلية‎ Nie ‏قد تشمل أيضا أجسام مضادة ضد 574 مقدرة على حث موت خلية؛‎ ‏نووي؛ تحلل وتكثيف نووي. فقد سلامة الغشاء؛ والبلعمة. توصف‎ DNA ‏مبرمج يتميز بتحلل‎ To ‏اختبارات تمثيلية لاختبار خلية في:‎
Hoves et al. (2003) Methods 31:127-34; Peng et al. (2002) Chin. Med. Sci. J. 17:17- 21; Yasuhara et al. (2003) J. Histochem. Cytochem. 51:873-885. calicheamicin/5T4 ‏على سبيل المثال؛ لتحديد السمية الخلوية لاتحادات جسم مضاد ضد‎ ‏(خلايا سرطان ثدي آدمي تظهر بصورة زائدة‎ MDAMB435/5T4 LA ‏في المعمل؛ تزرع‎ YO ‏مقارنة) في وجود اتحادات جسم‎ LDA) MDAMB435/neo ‏مضاد 514 آدمي) وخلايا‎ alge ‏حرء أساسيا حسب الوصف في:‎ calicheamicin sl calicheamicin- sla oq
Boghaert et al. (2004), Clin. Cancer Res., 10: 4538-4549. calicheamicin ‏(نانوجرام/ ملليلتر)» وهي كمية‎ 2050 Jie ‏تسجل السمية الخلوية لكل عامل‎ ‏المعطاة كاتحاد أو كعقار حر التي تسبب تقليل 700 في مزرعة خلية مقارنة بالمثال المقارن‎ ‏عقب الخضوع‎ (MTS) ‏غير المعالج. يتحدد عدد الخلايا في المزرعة باستخدام صبغة حيوية‎
SJE ‏للعقار. انظر أيضا‎ ٠ ‏يمكن أيضا تحديد السمية الخلوية لاتحادات جسم مضاد/ عقار باستخدام خلايا‎ ‏مزروعة بطريقة مناسبة لنمو كروي. تزرع الخلايا‎ MDAMB435/neo s MDAMB435/5T4 ‏حرء وعقب التعرض‎ calicheamicin ‏أى‎ calicheamicin/slazae ‏في وجود اتحادات جسم‎
Jie ‏للعقارء تتحدد أبعاد كل شكل كروي. تسجل كفاءة كل عامل في تثبيط النمو الكروي‎ ‏المعطاة في اتحاد أو كعقار حر التي‎ calicheamicin ‏(نانوجرام/ ملليلتر)؛ أي؛ كمية‎ 2050 ٠ .6 ‏للنمو الكروي مقارنة بالمثال المقارن غير المعالج. انظر مثال‎ 709 ٠ ‏تسبب تثبيط‎ ‏في الجسم. تحضر‎ calicheamicin/5T4 ‏لتحديد السمية الخلوية لاتحادات جسم مضاد ضد‎ ‏(خلايا سرطان‎ MDAMBA435/5T4 ‏الأورام في فثران ناقصة المناعة بحقن تحت الجلد لخلايا‎ ‏(خلايا سرطان رئة خلية غير‎ 110111157 WA ‏مضاد 514 آدمي)؛‎ alge ‏تديي تظهر بإفراط‎
N87 ‏سرطان رئة خلية غير صغيرة آدمية)؛ أو خلايا‎ LIA) 7014156 LA ‏صغيرة آدمية)؛‎ ٠ ‏والمركبات‎ calicheamicin ‏(خلايا سرطان معدة آدمية). تعطى اتحادات الجسم المضاد/‎ ‏بحقن في البريتون بإجمالي ؟ جرعات تعطى‎ (JU ‏المقارنة لفئران تحمل ورم؛ على سبيل‎ ‏©؛ و9. تتضمن النتائج العلاجية الممكن‎ ١ ‏على فترات فاصلة ؛ أيام؛ مثلاء في الأيام‎ ‏قياسها تثبيط نمو خلية ورم.‎ ‏يمكن‎ ccalicheamicin/5T4 ‏لتحديد إضافي للقدرة الاستهدافية لاتحادات جسم مضاد ضد‎ Y. ‏استخدام نموذج عمودي سطحي لسرطان خلية غير صغيرة وصغيرة؛ أساسيا حسب الوصف‎ ‏باختصار؛ تحقن خلايا‎ .Onn et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9(15):5532-5539 ‏بواسطة:‎ ‏في أوردة الذيل لفئران ناقصة المناعة؛ والتي تتحرك‎ (PCIAPES) ‏سرطان غدي رئوي آدمي‎ ‏عندئذ لتكوين أورام في الرئة. قد تظهر الأورام كبروزات عقدية صلبة في النسيج الحشوي‎ ‏ورم معلقة. تعطى‎ WIA ‏الرثوي وتسبب ارتشاحات نزيفية في الغشاء المحيط بالرئة تحتوي على‎ Te
JU ‏لفئران تحمل ورم؛ على سبيل‎ calicheamicin/ alas ‏مركبات مقارنة واتحادات جسم‎ ‏أيام بعد حقن خلايا الورم لإجمالي ؟ جرعات تعطى على‎ ١ ‏بالحقن في البريتون بداية من‎
Te ‏تتضمن نتائج علاجية يمكن قياسها تقليل‎ VE 5 ٠١ 7 ‏فترات فاصلة ؛ أيام؛ مثلاء في الأيام‎ ‏الحياة.‎ ad ‏ارتشاحات الغشاء المحيط بالرئة وزيادة فترة البقاء على‎
Jie ‏استخدامات أجسام مضادة ضد 574 واتحادات جسم مضاد/‎ (©) ‏عقار من الاختراع مفيدة في كل‎ [alias ‏إن الأجسام المضادة ضد 514 واتحادات جسم‎ 574 ‏من المعمل والجسم لاستخدامات مرتبطة بخلايا تظهر 514. تتضمن سرطانات تظهر‎ © ‏سرطان )45 خلية محرشفة/ غدية (سرطان رئة خلية غير صغيرة)» سرطان ثدي متوغل؛‎ ‏سرطان غدي‎ Alpe ‏سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان المعدة؛ سرطان عنقي في خلية‎ ‏بطاني رحمي متوغل»؛ سرطان بنكرياس متوغل؛ سرطان المبيض؛ سرطان المثانة في خلية‎ ‏محرشفة؛ وسرطان المشيمة. يتحدد 514 عند مستويات عالية في سرطانات الشعب الهوائية؛‎ ‏البنكرياس؛ المبايض؛ المشيمة؛‎ cand ‏الثديء القولون؛ المستقيم؛ المعدة؛ العنق؛ بطانة‎ ٠ ‏والحويصلات المنوية.‎ ‏استخدامات في المعمل‎ (1-0) ‏يوفر الاختراع الحالي طرق معملية تستخدم الأجسام المضادة ضد 514. على سبيل‎ ‏المتال؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة المعلنة؛ إما وحدها أو في اتحاد مع عوامل سامة‎ ‏للخلايا أو عقاقير أخرى لتربط بصفة خاصة خلايا سرطان موجبة 574 لحرمان تلك الخلايا‎ ١ ‏من عينة خلية. تتوافر أيضا طرق لحث الموت المبرمج لخلية و/أو تثبيط انقسام خلية من‎ 5714 ‏خلال تلامس خلايا تظهر 514 مع اتحاد جسم مضاد/ عقار يشمل جسم مضاد ضد‎ ‏خلوي. هناك طرق تمثيلية معملية موصوفة هنا أعلاه تحت العنوان:‎ toxin ‏متحد مع‎ “Functional Assays for Characterization of Anti-5T4 Antibodies and Antibody/Drug
Conjugates.” ‏في المعمل‎ 5T4 ‏إن الأجسام المضادة ضد 574 لها أيضا استعمال في تحديد خلايا موجبة‎ ‏اعتمادا على قدرتها على ربط مولد مضاد 514 بصفة خاصة. قد تشمل طريقة لتحديد خلايا‎ ‏تظهر 574: (أ) تحضير عينة حيوية تشمل خلايا؛ (ب) تلامس جسم مضاد ضد 514 مع‎ ‏ضد 514. لتسهيل التحديد؛ يمكن‎ alias ‏العينة الحيوية في المعمل؛ (ج) تحديد ارتباط جسم‎ ‏يتحد الجسم المضاد مع علامة.‎ ove
0 ‎(mo)‏ التحديد والتشخيص في الجسم يمكن أيضا استخدام الأجسام المضادة ضد 5174 لطرق تحديد في الجسم؛ على سبيل ‎JE)‏ حسب الفائدة للتشخيص»ء لتوفير مساعدة أثناء العمليات الجراحية؛ أو لتحديد جرعة. عقب إعطاء جسم مضاد ضد 514 معلم ‎«(HS‏ وبعد زمن كاف ‎Jali PU‏ يمكن رؤية التوزيع ‎٠‏ الحيوي للخلايا المظهرة 5174 المرتبطة بالجسم المضاد. يمكن استخدام الطرق التشخيصية المعلنة في اتحاد مع طرق معالجة. بالإضافة ‎(lA‏ يمكن إعطاء الأجسام المضادة ضد 574 من الاختراع لغرض ثنائي للتحديد وللعلاج. تتضمن طرق تحديد تمثيلية غير مخترقة رسم وميضي (مثلاء ‎SPECT‏ (تصوير طبقي مرتبط بحاسوب بانبعاث ‎Photon‏ وحيد))؛ ‎PET‏ (تصوير طبقة بانبعاث ‎(Positron‏ تصوير ‎٠‏ كاميرا ‎Gandy gamma‏ خطي مستقيم)؛ تصوير رنين مغناطيسي ‎Nie)‏ تصوير رنين مغناطيسي تقليدي» تصوير نقل مغناطيسية ‎(MT)‏ فحص مجهري طيفي لرنين مغناطيسي ‎«(MRS) proton‏ تصوير موزون الانتشار ‎(DWI)‏ وتصوير ‎MR‏ وظيفي (0181))؛ والموجات فوق الصوتية. )2-9( استخدامات ‎Ladle‏ ‎‘oe‏ يتعلق الاختراع الحالي إضافيا بطرق وتركيبات مفيدة لحث تحلل خلوي لخلايا سرطان تظهر 574 في كائن. إن اتحادات الجسم المضاد ضد ‎[5T4‏ عقار من الاختراع مفيدة لتثبيط نمو خلايا سرطانية وخلايا اضطراب انقسامي غير ورمي؛ مثل التنسج المفرط؛ التنسج التحويلي؛ أو أكثر تحديداء خلل التنسج: لمراجعة حالات النمو الشاذ تلك؛ انظر: ‎DeVita, Jr. et a. (2001), Cancer: Principles and Practice, 6th edition, Lippincott‏ ‎Williams & Wilkins.‏ إن السرطانات المناسبة للاستهداف باستخدام اتحادات جسم مضاد ضد ‎[5T4‏ عقار تتضمن أورام أولية ومنتشرة تظهر ‎STA‏ في الثديء القولون؛ المستقيم؛ ‎AEN‏ الفم والبلعوم؛ البلعوم السفلي؛ المريء؛ المعدة؛ البنكرياس؛ الكبد؛ الحويصلة المرارية؛ القنوات الصفراوية؛ الأمعاء الدقيقة؛ المجرى البولي متضمنا الكلى؛ ‎Alia)‏ والظهارة البولية؛ المجرى التناسلي ‎Yo‏ الأنثوي؛ عنق الرحم؛ الرحم؛ المبايضء المجرى التناسلي الذكريء البروستاتا؛ الحويصلات المنوية؛ الخصية؛ غدة صماءء؛ الغدة الدرقية؛ الغدة الكظرية؛ الغدة النخامية؛ الجلد؛ العظم؛ الأنسجة الرخوة؛ الأوعية الدموية؛ المخ؛ الأعصاب؛ العيون؛ الأغشية المحيطة بالمخ. إن
سرطانات أخرى هامة هي سرطانات دم وأورام ليمفاوية تظهر 5174 ‎Ni)‏ ورم ليمفاوي ‎Hodgkin‏ ومرض ليمفاوي غير ‎«(Hodgkin‏ متضمنة سرطان دم أو ورم ليمفاوي بطيء النموء مستفحل؛ مخفض الدرجة؛ متوسط الدرجة؛ أو عالي الدرجة. بالتحديد؛ فإن 514 معروف بأنه يظهر على خلايا سرطان رئة خلية محرشفة/ غدية © (سرطان رئة خلية غير صغيرة)» سرطان ثدي متوغل» سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان ‎andl‏ سرطان عنقي في خلية محرشفة؛ سرطان غدي بطاني رحمي ‎cde sie‏ سرطان بنكرياس متوغل؛ سرطان المبيض؛ سرطان المثانة في خلية محرشفة؛ وسرطان المشيمة. يتحدد 574 عند مستويات ‎Alle‏ في سرطانات الشعب الهوائية؛ الثدي, القولون؛ المستقيم؛ المعدة؛ العنق؛ بطانة ‎can)‏ البنكرياس؛ المبايض؛ المشيمة؛ والحويصلات المنوية. قد يكون توزيع سطح ‎٠‏ الخلية لمولد المضاد 5174 متماثل أو غير متماثل. في سرطان القولون والمستقيم» سرطان ‎Basal‏ وسرطان ‎pana)‏ يرتبط إظهار 514 مباشرةٍ بتطور المرض. في سرطان الثدي؛ تلاحظ كتافة زائدة لصباغة 514 على عقدات منتشرة؛ على أية ‎(Jia‏ فإن إظهار 574 غير مرتبط بمرحلة مرض. يمكن أيضا أن تظهر السرطانات ‎alge‏ مضاد ‎Lewis Y carbohydrate‏ متضمنة سرطانات الثديء القولون؛ المعدة؛ ‎co gyal)‏ البنكرياس. الإثنا عشرء الرئة؛ المثانة ‎٠‏ والكلى وأورام هرمونية عصبية خلية جزيرة. انظر براءة اختراع الولايات المتحدة رقم ‎17١5‏ ‏لذلك؛ فإن المرضى الذين تتم معالجتهم مع اتحادات مضاد ‎[5T4‏ عقار من الاختراع يمكن انتقائهم اعتمادا على إظهار دلالة حيوية؛ متضمنة بدون تحديد؛ إظهار مرتفع لمولد مضاد 4 مما يؤدي إلى مجموعة مرضى ‎(pie‏ لإظهار هدف ثري بدلا من مصدر الورم أو ‎٠‏ هستولوجيا الورم. يمكن قياس إظهار هدف كوظيفة لعدد الخلايا المصبوغة متحدة مع شدة صباغة الخلية. على سبيل ‎(JU‏ يتضمن تصنيف ‎leds)‏ كبير من 574 هؤلاء المرضى الذين لديهم أكثر من ‎ol) 77٠‏ 7460 750 أو 47( من الخلايا المختبرة بصباغة كيميائية نسيجية مناعية موجبة من أجل 514 عند مستوى ؟+ ‎Jo)‏ نظام درجي من ‎١‏ إلى ‎o(‏ بينما يتضمن إظهار متوسط من ‎STA‏ هؤلاء المرضى الذين لديهم أكثر من 770 من الخلايا ‎YO‏ مصبوغة عند ‎+١‏ إلى ‎AY‏ ‏إن الدلالات الحيوية بخلاف إظهار ‎alge‏ مضاد 574 يمكن أيضا استخدامها لانتقاء المرضى؛ وتتضمن تمييز المرضى على أساس مقاومة عقار متعددة ‎«(MDR)‏ على سبيل ‎77*١4‏
17 ض المثال؛ فإن ‎79٠‏ تقريبا من السرطانات الآدمية إما أنها مقاومة ‎LIS‏ للعلاج الكيميائي أو تستجيب فقط بصورة مؤقتة؛ وبعد ذلك لا يتأثرون بالعقاقير المضادة للسرطان شائعة الاستخدام. يشار إلى هذه الظاهرة بأنها ‎MDR‏ وهي تظهر وراثيا في بعض أنواع الورم؛ ‎Leis‏ ‏يكتسب آخرون ‎MDR‏ بعد الخضوع لمعالجة بعلاج كيميائي. إن مضخة تدفق العقار ‎Po‏ ‎glycoprotein ©‏ تسبب غالبية ‎MDR‏ الملازمة للعلاجات الكيميائية السامة للخلايا. ‎ofa‏ إجراء تحليل نوع شكلي ووظيفي لآليات ‎MDR‏ الموجودة في عينات ورم مرضى السرطان من أجل ربط آلية (آليات) ‎MDR‏ خاصة بمقاومة علاج كيميائي في أنواع ورم خاصة. يشير نمو سرطان أو انقسام شاذ إلى أي واحد من عدد من المؤشرات التي تقترح تغيرا في خلايا إلى شكل سرطان نامي بدرجة أكبر أو حالة مرض. يمكن اختبار نمو خلايا سرطان أو ‎٠‏ خلايا اضطراب انقسامي غير ورمي بطرق معروفة في الفن؛ ‎Jie‏ نمو ورم متأخر وتثبيط انتشار ورم. تتضمن مؤشرات أخرى لقياس تثبيط نمو سرطان نقص في فترةٍ حياة خلية سرطانية؛ نقص في حجم الورم أو شكله ‎Oli)‏ حسب التحديد باستخدام تصوير مقطعي بحاسوب ‎(CT)‏ تصوير بالموجات الصوتية؛ أو طريقة تصوير أخرى)؛ تحطم الأوعية الدموية للورم؛ تحسن الأداء في اختبار حساسية مفرطة متأخرة في الجلد؛ زيادة في نشاط خلايا ‎٠‏ ليمفاوية-1 محللة للخلايا ‎٠‏ ونقص في مستويات مولدات مضاد خاصة بورم. على الرغم من الرغبة في عدم التقيد بأي طريقة تشغيل واحدة؛ فإن كل من استهداف يرشده مولد مضاد بالإضافة إلى استهداف سلبي لاتحادات جسم مضاد ضد ‎[5T4‏ عقار قد يساهم في الفعالية المضادة لورم. يشير استهداف يرشده مولد مضاد إلى الحركة و/أو التراكم المفضلين لأجل ‎peptide‏ أو مثيل ‎(A peptide‏ نسيج مستهدف ‎lia)‏ نسيج يشمل ‎LA‏ ‎٠‏ تظهر 514 ومكان مقصود لتراكم اتحاد مضاد ‎[ST4‏ عقار) مقارنة مع نسيج مقارن (أي؛ نسيج متوقع بأنه يفتقد جوهريا خلايا تظهر 574 وارتباط و/أو تراكم اتحاد مضاد 574/ عقار معطى). إن التمركز المفضل لاتحاد جسم مضاد/ عقار يكون عامة بحيث تكون كمية اتحاد جسم مضاد/ عقار في نسيج مستهدف أكبر بحوالي مرتين من كمية اتحاد جسم مضاد/ عقار في نسيج مقارن؛ ‎Jie‏ كمية أكبر حوالي © مرات؛ أو أكبر بحوالي © مرات أو أكثر من ذلك. ‎Yo‏ يشير استهداف سلبي عامة إلى فصل أجسام مضادة أو اتحادات جسم مضاد/ عقار عند مكان ورم بسبب تغيرات موضعية في الأوعية الدموية. على سبيل المثال؛ فإن اتحادات مضاد 4 عقار قد تغادر الأوعية الدموية عند مكان الورم؛ والذي يكون ‎Life‏ بسبب إنتاج ‎VEGF‏
‎cil‏ ترتبط مع خلايا تظهر 514 ويثير تذوت اتحاد مضاد ‎[5T4‏ عقار. إن التصريف الوريدي والليمفاوي الفقير للورم يؤدي أيضا إلى فصل اتحادات مضاد ‎[5T4‏ عقار غير مرتبطة. إن الأجسام المضادة المتحدة مع عقاقير مع وصلات متغيرة بحض يمكن أن تطلق العقار؛ والذي ينتشر عندئذ في خلايا الورم. إن التأثيرات المضادة لورم للاستهداف السلبي ليست دائمة أو ‎٠‏ ليست قوية مثل تلك التي يحثها استهداف يرشده مولد مضادء لكنها قد تساهم في الفعالية الكلية. )3-0( مستحضرات تحضر بسهولة أجسام مضادة ضد 574 واتحادات مضاد ‎[STA‏ عقار من الاختراع وتصاغ من أجل استخدام إكلينيكي آمن وفعال. تتضمن مستحضرات مناسبة للإعطاء لكائن ‎٠‏ محاليل حقن معقمة ‎Agile‏ وغير مائية قد تحتوي على مضادات أكسدة؛ مثبتات للأس الهيدروجيني؛ مواد موقفة لنمو البكترياء عوامل مضادة للبكتريا وللفطريات (مثلاء ‎cparabens‏ ‎acid «phenol «chlorobutanol‏ عنطتوعقة؛ 5 ‎¢(thimerosal‏ مواد ذائبة تجعل المستحضر متواترا مع المواد المائعة الجسدية للمتعاطي المعين ‎Nie)‏ سكريات؛ أملاح؛ وكحولات متعددة)؛ عوامل تعليق وعوامل تغليظ. تتضمن مذيبات مناسبة ما ‎Mie) polyol «ethanol‏ ‎polyethylene glycol 5 «propylene glycol «glycerol ٠‏ سائل)؛ وخلطات من ذلك. يمكن توفير المستحضرات في حاويات وحيدة الجرعة أو متعددة الجرعة؛ ‎Sie‏ المستحضرات في حاويات وحيدة الجرعة أو متعددة الجرعة؛ ‎Sle‏ أمبولات وزجاجات مانعة للتسرب؛ وقد تخزن في حالة مجمدة أو مجففة بالتبريد (تجفيف بالتبريد) تتطلب فقط إضافة مادة حاملة سائلة معقمة في الحال قبل الاستخدام للإعطاء لكائن أو لتعليم إشعاعي لاحق مع نظير ملائم ‎ve‏ للاستخدام المعني. تفضل صياغة الأجسام المضادة ضد 514 واتحادات جسم مضاد/ عقار من الاختراع كجرعة مؤثرة؛ موجودة أدناه. كمثال» يشمل مستحضر جسم مضاد ضد 574 أو اتحاد مضاد ‎[5T4‏ عقار مستحضر متعدد الجرعة من 50 مجم/ ملليلتر جسم مضاد أو اتحاد جسم مضاد/ ‎Ale Yo (lie‏ جزيئثي جرامي ‎٠5١ acetate‏ مللي جزيئي جرامي ‎«benzyl alcohol ٠.4 «trehalose‏ ‎polysorbate 20 Z+.+Y Yo‏ عند أس هيدروجيني © والذي له مدة صلاحية تخزين دنيا مدتها سنتين عند 7-<*#"مئوية. كمثال ‎HAT‏ ¢ 288 يشمل مستحضر جسم مضاد ضد 574 أو اتحاد مضاد ‎[STA‏ عقار ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر جسم مضاد أو اتحاد جسم مضاد/ عقار في 5 مجم/
To ‏مجم/‎ ٠.١ «sodium citrate dihydrate ‏ملليلتر‎ [ase 1.70 sodium chloride ‏ملليلتر‎ ‏وماء معقم؛ أس هيدروجيني 1.0 تتضمن مستحضرات تمثيلية‎ cpolysorbate 80 ‏ملليلتر‎ ‏للإعطاء لنماذج فأر تجريبية تتضمن ؟ ميكروجرام أو ؛‎ calicheamicin/ST4 ‏لاتحاد مضاد‎ ‏تقدير نطاقه طبقا للإعطاء‎ (Say ‏و7)؛ والذي‎ of oF ‏(انظر الأمتلة‎ calicheamicin ‏ميكروجرام‎ ‏للادميين.‎ ٠
يمكن تحضير مستحضر ثابت مجفف بالتبريد لجسم مضاد ضد 574 أو اتحاد جسم مضاد/ عقار بواسطة (أ) إذابة اتحاد جسم مضاد/ عقار حتى تركيز نهائي ‎٠*5‏ إلى ؟ مجم/ ملليلتر في محلول يشمل مادة حماية تبريد عند تركيز .75-171 من الوزن؛ عامل تضخيم ‎polymeric‏ عند تركيز ‎/٠.0-..0‏ من الوزن» ‎electrolytes‏ عند تركيز ‎٠.١٠‏ إلى ‎٠.١‏ ‎٠‏ جزيئي جرامي؛ عامل تسهيل قابلية ذوبان عند تركيز 700005 إلى ‎700٠©‏ من الوزن؛ عامل مثبت للأس الهيدروجيني عند تركيز *-. 8 مللي جزيئي جرامي بحيث يكون الأس الهيدروجيني النهائي للمحلول 8.7-17.8؛ وماء؛ (ب) توزيع المحلول أعلاه في زجاجات عند درجة حرارة ‎Aico‏ +١٠*مئوية؛‏ (ج) تجميد المحلول عند درجة حرارة تجمد - ‎sieve‏ إلى — **مئوية؛ (د) خضوع المحلول المجمد لخطوة تجفيف بالتبريد أولية عند ‎٠‏ ضغط تجفيف أولي ‎٠١‏ إلى 80 ميكرون عند درجة حرارة تخزين -١٠"مئوية‏ إلى -6؛#مثئوية لمدة ؛؟ إلى ‎VA‏ ساعة؛ و(ه) خضوع ناتج الخطوة (د) المجفف بالتبريد لخطوة تجفيف ثانوية عند ضغط تجفيف ‎٠١‏ إلى ‎Ar‏ ميكرون عند درجة حرارة تخزين ‎Agia) oF‏
إلى +0 ""مئوية ‎١١ sad‏ إلى ‎٠١‏ ساعة. تتضمن مواد حماية تبريد تمثيلية للتجفيف بالتبريد لمادة حماية تبريد ‎mannitol calditol‏ ‎caldaric acid «uronic acid ¢aldonic acid «polyethylene glycol <inositol sorbitol ٠٠‏ ‎«arabinose sglyceraldehydes «inositols «alditols camino sugars «ketoses ¢aldoses‏ ‎«mannose 0056 <hexose «glucose «galactose ¢xylose cribose «pentose ¢lyxose‏ ‎«mannitol «lactose «sorbitol ¢gluconic acid «fructose ¢glucose cheptose ¢talose‏ ‎<lactone cascorbic acid «isoascorbic acid «maltose «methyl a-glucopyranoside‏ ‎«gulose «altrose ¢allose «arabinose sthreose «erythrose «<glucaric acid «sorbose Y°‏ ‎«glucuronic acid <tagatose «psicose «xylulose «ribulose «erythrulose <talose 0056‏ ‎«glucosamine «mannuronic acid «galacturonic acid «<glucaric acid ¢<gluconic acid‏
‎«neuraminic acid «trehalose «sucrose ¢galactosamine‏ مصمسصتطمتة» ‎«fucans «fructans‏ ‎«fucoidan ¢levan «xylans «mannans «glucans ¢galacturonans «galactans‏ ‎«glycogen «pullulan «amylose «pectic acids ¢pectins «galactocarolose «carrageenan‏ ‎«chondroitin <keratin cagarose «chitin ¢pustulan «dextran «cellulose camylopectin‏ ‎alginic acid <hyaluronic acid «dermatan ©‏ صمغ ‎«xanthan‏ نشا ‎«glucose «sucrose‏ ‎«polypropylene glycol «polyethylene glycol «ethylene glycol «trehalose ¢lactose‏ ‎glycerol‏ و ‎.pentaerythritol‏ ‏على سبيل المثال ؛ يمكن استخدام ‎sucrose‏ حماية تبريد عند تركيز 716 من ‎cis)‏ يمكن استخدام عامل التضخيم ‎Dextran 40 polymeric‏ أو 0 ‎hydroxyethyl starch‏ عند تركيز ‎70.900٠‏ من الوزن ¢ إن ‎electrolyte‏ المستخدم في محلول التجفيف بالتبريد هو ‎¢sodium chloride‏ الموجود عند تركيز 0.65 جزيئي جرامي؛ ويمكن استخدام العامل المثبت للأس الهيدروجيني ‎tromethamine‏ عند تركيز ‎٠.٠١7‏ جزيئي جرامي . يمكن أيضا استخدام عامل لتيسير ‎ALE‏ الذوبان (مثلا منشط سطح ‎(Polysorbate 80 Jie‏ أثناء عملية التجفيف بالتبريد. يكون عادة هذا العامل الميسر لقابلية الذوبان عبارة عن منشط سطح. تتضمن ‎Ye‏ خطوات تمثيلية لتحضير مستحضر مجفف بالتبريج تجميد الزجاجات عند درجة حرارة - ‎gsi to‏ يخضع المحلول المجمد لخطوة تجفيف بالتبريد أولية عند ضغط تجفيف أولي 0+ ميكرون وعند درجة حرارة تخزين -٠**مئوية‏ لمدة ‎Te‏ ساعة؛ وخضوع المنتج المجفف بالتبريد لخطوة تجفيف ثانوية عند ضغط تجفيف ‎Te‏ ميكرون عند درجة حرارة تخزين +0 ‎Lge‏ لمدة ؟ ساعة. 7 تصاغ الأجسام المضادة ضد 514 واتحادات جسم مضاد/ عقار في مادة حاملة مقبولة دوائياء على سبيل ‎(JU‏ جزيئات كبيرة بطيئة الأيض ‎(polypeptides «proteins (Jie‏ أجسام دهنية ‎polymeric «polyglycolic acids «polylactic acids «polysaccharides liposomes‏ ‎amino acid copolymers camino acids‏ وجسيمات فيروس خامدة النشاط ‎inactive virus‏ 65:هم. يمكن أيضا استخدام أملاح مقبولة دوائيا؛ مثلاء أملاح حمض معدني؛ مثل ‎phosphates chydrobromides <hydrochlorides ٠8‏ و ‎«sulfates‏ أملاح أحماض عضوية ‎.benzoates s malonates «<propionates cacetates Jie‏ قد تحتوي المستحضرات إضافيا على سوائل مثل ماء؛ محلول ملح؛ ‎cethanol 5 glycerol‏ و/أو مواد مساعدة؛ ‎Jie‏ عوامل ترطيب
اباي أو استحلاب أو مواد مثبتة للأس الهيدروجيني؛ قد تتواجد أيضا في تلك التركيبات. إن تلك المواد الحالية تمكن من صياغة التركيبات مثل أقراص؛ حبوب؛ حبات؛ كبسولات؛ سوائل؛ هلامات؛ أشربة؛ ملاطات ومعلقات؛ ليتناولها المريض. (©-ه) الجرعة والإعطاء يمكن إعطاء الأجسام المضادة ضد 574 والاتحادات من مضاد ‎[5T4‏ عقار من الاختراع عن غير الطريق المعوي؛ ‎Sle‏ بإعطاء في الأوعية الدموية؛ تحت الجلد؛ في البريتون؛ أو في العضل. لتوصيل التركيبات للمجاري الرئوية؛ يمكن إعطاء التركيبات كرش رذاذ هوائي أو كثيف؛ أي؛ إعطاء من خلال الأنف. يمكن استخدام إعطاء في الغمد؛ في النخاع المستطيل» أو في البطين لمعالجة سرطانات الجهاز العصبي المركزي ‎(ONS)‏ وسرطانات متعلقة مع ‎.CNS ٠‏ يمكن أيضا إعطاء أجسام مضادة ضد ‎STA‏ واتحادات مضاد ‎[5T4‏ عقار من خلال أدمة الجلد؛ من خلال النسيج الجلدي؛ سطحياء معوياء في المهبل؛ تحت اللسان أو شرجيا. يمكن استخدام إعطاء في الوريد بانتظام في العيادات الطبية. تنتقى طريقة التوصيل اعتمادا على اعتبارات مثل الحالة المعالجة والمكان المعالج؛ نوع مستحضر الجسم المضاد» والفعالية العلاجية للتركيبة. ‎vo‏ يوفر الاختراع الحالي كمية مؤثرة من جسم مضاد ضد 574 واتحاد جسم مضاد ضد ‎[5T4‏ ‏عقار للإعطاء للمريض؛ أي؛ كمية من جسم مضاد ضد ‎5T4‏ أو اتحاد مضاد ‎[5T4‏ عقار كافية لإثارة استجابة حيوية مطلوبة. على سبيل ‎(JE‏ عند الإعطاء لمريض يحمل سرطانء فإن كمية مؤثرة تشمل كمية كافية لإثارة ‎Jali‏ مضاد للسرطان؛ يتضمن تحلل خلوي لخلية ‎(la ys‏ تثبيط انقسام خلية ورم حث موت مبرمج لخلية سرطان؛ تقليل مولدات مضاد خلية ‎Ye‏ سرطان؛ تأثير نمو ورم؛ و/أو تثبيط الانتشار. إن انكماش الورم مقبول جيدا كدلالة إكلينيكية بديلة للفعالية. إن دلالة أخرى مقبولة جيدا للفعالية هي بقاء على قيد الحياة بدون استفحال الورم. إن اتحادات مضاد ‎calicheamicin/5T4‏ تظهر عامة تحسن 775 على الأقل في معايير الفعالية الرئيسية؛ ‎Jie‏ تحسن في متوسط 558 البقاء على قيد الحياة؛ الزمن لتزايد الورم؛ ومعدل الاستجابة الكلي. ‎Yo‏ بصفة عامة؛ سوف تكون جرعة مؤثرة في نطاق من حوالي ‎٠00٠‏ مجم/ ‎Ya‏ إلى حوالي 0 مجم/ ‎Ya‏ مثلا من حوالي ‎0.١٠‏ مجم/ م" إلى حوالي ‎Yo‏ مجم/ ‎a‏ أو حوالي ‎١١‏ مجم/ ‎ca‏ وهي جرع محسوبة على أساس كمية الجسم المضاد ضد 514. إن جرعة مؤثرة من اتحاد
TA
Ja ‏عقار يمكن حسابها أيضا على أساس كمية العقار المتحد. على سبيل‎ [5T4 ‏مضاد‎ ‏للإعطاء لنماذج فأر تجريبية ؟‎ calicheamicin/5T4 ‏تتضمن جرعات تمثيلية لاتحاد مضاد‎ ‏والتي يمكن تحديد نطاقها طبقا لذلك للإعطاء‎ ccalicheamicin ‏ميكروجرام أو ؛ ميكروجرام‎ ‏من الاختراع‎ calicheamicin/5T4 ‏يمكن إعطاء اتحادات مضاد‎ JE ‏للأآدميين. على سبيل‎ ‏لمرضى آدميين مرة كل ؟ أسابيع لما يصل إلى 6 دورات. بالنسبة لجسم مضاد معلم إشعاعيا‎ ٠
Yoo ‏مللي كيورس إلى حوالي‎ ١ ‏مضاد 514؛ تكون جرعة مؤثرة نموذجيا في نطاق من حوالي‎ ‏اعتمادا على النظير المشع وانجذاب‎ ons ‏مللي‎ ٠٠١ ‏طبيعيا حوالي © إلى‎ cu le ‏ارتباط الجسم المضاد.‎ ‏باستخدام الأجسام المضادة ضد 574 المعلنة؛ تعطى كمية‎ STA ‏لتحديد الخلايا الموجبة‎ ‏يمكن تحديدها من تركيبة من الاختراع للكائن؛ أي؛ جرعة جسم مضاد ضد 514 بحيث يمكن‎ ٠ ‏تحديد وجود الجسم المضاد في المعمل أو في الجسم. بالنسبة لتصوير رسم وميضي باستخدام‎ ov ‏إلى‎ ٠١ ‏نظائر مشعة؛ فإن جرعات نموذجية من النظير المشع قد تتضمن نشاطا حوالي‎ ove ‏مللي كيورس»؛ أو حوالي‎ Ye ‏مللي كيورس إلى حوالي‎ ٠٠١ ‏مللي كيورس؛ أو حوالي‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏مللي كيورس إلى حوالي‎ ١ ‏مللي كيورس» أو حوالي‎ ٠١ ‏مللي كيورس إلى حوالي‎ ‏مللي كيورس.‎ ٠١ ‏كيورسء أو حوالي‎ ٠ ‏قد تختلف مستويات الجرعة الفعلية للمقومات النشطة في تركيبة من الاختراع بحيث تعطى‎ ‏كمية من التركيبة مؤثرةٍ لتحقيق النتيجة التشخيصية أو العلاجية المطلوبة. يمكن أيضا أن‎ ‏تختلف أنظمة الإعطاء. يمكن استخدام حقن وحيد أو حقن متعدد. سوف يعتمد مستوى ونظام‎ ‏الجرعة المنتقاة على تشكيلة من العوامل تتضمن نشاط وثبات (أي؛ عمر النصف) التركيبة‎ ‏العلاجية؛ المستحضرء طريقة الإعطاء؛ اتحاد مع عقاقير أو معالجات أخرى. المرض أو‎ Yo ‏والحالة الجسدية والتاريخ الطبي السابق للشخص‎ candle ‏الاضطراب المراد تحديده و/أو‎ ‏المعالج.‎ ‏عقار من الاختراع» يمكن‎ [ST ‏بالنسبة للأجسام المضادة ضد 574 واتحادات مضاد‎
Jie ‏أوليا إما في اختبارات مزرعة خلية أو في نماذج حيوان؛‎ Ladle ‏تقدير الجرعة المؤثرة‎ ‏و/أو حيوانات رئيسية. يمكن أيضا استخدام نموذج لحيوان‎ pls ‏قوارض» أرانب؛ كلاب؛‎ Yo ‏التركيز الملائم وطريقة الإعطاء الملائمة. يمكن استخدام تلك المعلومات عندئذ‎ las ‏لتحديد‎ ‏لتحديد جرعات مفيدة وطرق إعطاء مفيدة في الآدميين. نموذجياء تعطى جرعة دنياء وتزداد‎
الجرعة تدريجيا في غياب سمية خلوية مفيدة للجرعة. إن تحديد وضبط كمية أو جرعة مؤثرة؛ بالإضافة إلى تقييم توقيت وكيفية إجراء ذلك الضبط معروف لأصحاب المهارة العادية في فن الطب. بالنسبة لعلاجات اتحاد؛ تعطى أجسام مضادة ضد 514؛ اتحادات مضاد ‎[5T4‏ عقارء © و/أو عوامل علاجية أو تشخيصية إضافية خلال أي إطار زمني مناسب لأداء علاج أو تشخيص معني. لذلك؛ يمكن إعطاء العوامل المنفردة في نفس الوقت جوهريا (أي؛ كمستحضر واحد أو خلال دقائق أو ساعات) أو بصورة متعاقبة بأي ترتيب. على سبيل ‎(JU‏ يمكن إعطاء معالجات عامل وحيد خلال حوالي سنة فاصلة بينهاء ‎Die‏ خلال حوالي ‎0٠0‏ ف 2 ‎oot‏ شهرين؛ أو خلال 4؛ 7 ؟ أو ‎١‏ أسبوع ‎(auld)‏ أو خلال حوالي ‎reo‏ ؟ أو ‎١‏ ‎٠‏ يوم (أيام).
من أجل ‎al)‏ إضافي يتعلق بالمستحضرء الجرعة؛ نظام الإعطاء والنتائج العلاجية
الممكن قياسهاء انظر: ‎Berkow et al. (2000) The Merck Manual of Medical Information, Merck & Co., Inc.,‏ ‎Whitehouse Station, New Jersey; Ebadi (1998) CRC Desk Reference of Clinical‏ ‎Phatrfiacology, CRC Press, Boca Raton, Florida; Gennaro (2000) Remington: The‏ ‎Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia,‏ ‎Pennsylvania; Katzung (2001) Basic & Clinical Pharmacology, Lange Medical‏ ‎Books / McGraw-Hill Medical Pub.
Div., New York; Hardman et al. (2001)‏ ‎Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, The McGraw-Hill‏ ‎Conipanies, Columbus, Ohio; Speight & Holford (1997) Avery's Drug Treatment: A‏ ‎Guide to the Properties, Choices, Therapeutic Use and Economic Value of Drugs in‏ ‎Disease Management, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania.‏
)50( علاجات اتحاد يمكن إعطاء أجسام مضادة ضد 574 واتحادات مضاد 514/ ‎lie‏ المعلنة كمعالجة أولية؛ ‎Yo‏ أو ‎dalled‏ حالات غير مستجيبة لعلاجات تقليدية. بالإضافة لذلك؛ يمكن استخدام أجسام مضادة ضد 574 واتحادات ضد 514/ عقار في اتحاد مع علاجات أخرى ‎Die)‏ استئصال جراحي؛ أشعة؛ عقاقير إضافية مضادة للسرطان؛ إلخ) وبذلك تحدث تأثيرات علاجية إضافية ‎Yves‏
Ye ‏أو مقواة و/أو تقل السمية الخلوية الكبدية لبعض العوامل المضادة للسرطان. إن الأجسام‎ ‏عقار من الاختراع الحالي يمكن أن تعطى أو‎ [STA ‏المضادة ضد 5174 واتحادات مضاد‎ ‏تصاغ بصورة مشتركة مع عوامل إضافية؛ أو تصاغ لإعطاء متعاقب مع عوامل إضافية بأي‎ ‏ترتيب.‎
0 تتضمن عوامل تمثيلية مفيدة لعلاج اتحاد أي من العقاقير الموصوفة هنا أعلاه بأنها مفيدة لتحضير اتحادات مضاد 514/ عقار. يمكن أيضا استخدام أجسام مضادة ضد 574 واتحادات مضاد 514/ عقار من الاختراع في اتحاد مع أجسام مضادة علاجية أخرى واتحادات جسم مضاد/ عقار ‎(gyal‏ متضمنة أجسام مضادة ضد 514 بخلاف أجسام مضادة ضد 574 المعلنة؛ بالإضافة إلى أجسام مضادة واتحادات تستهدف مولد مضاد مختلف. تتضمن أجسام
‎٠‏ مضادة تمثيلية؛ يمكن استخدامها منفردة أو كاتحاد جسم مضاد/ ‎lie‏ أجسام مضادة ضد ‎«CD19‏ أجسام مضادة ضد ‎((BEXXAR® ZEVALIN® (RITUXAN® Mis) CD20‏ أجسام مضادة ضد 0022؛ أجسام مضادة ضد ‎CD33‏ (مثلاء ‎((MYLOTARG®‏ اتحادات جسم مضاد ضد 0033/ عقارء أجسام مضادة ضد لا ‎(Hu3S103 Mi) Lewis‏ 3 0ه 035193م)؛ أجسام مضادة ضد ‎HER-2‏ (مثلا ‎HERCEPTIN®‏ ‎«(trastuzumab) ٠‏ 0غرطا ‎«pertuzumab) OMNITARG®‏ 204 مفكنسط)) أجسام مضادة ضد ‎((CAMPATH® (i) CD52‏ أجسام مضادة ضد ‎EGFR‏ (مثلاء ‎((panitumumab) ABX-EGF «(cetuximab) ERBITUX®‏ ‘ أجسام مضادة ضد ‎VEGF‏ ‏(مثلاء ‎¢((bevacizumab) AVASTIN®‏ أجسام مضادة معقدة مضادة ‎histone/DNA‏ (مثلاء ‎((ch-TNT-1/b‏ أجسام مضادة ضد ‎<hLM609 (YMB-1003 «CEACide Mi) CEA‏ ‎"٠‏ أجسام مضادة ضد ‎CD47‏ (مثلاء 6119)؛ أجسام مضادة مضادة7125072 (أو مستقبل يحتوي على منطقة إدخال ‎(KDR kinase‏ (مثلاء ‎((IMC-1C11‏ أجسام مضادة ضد ‎Ep-CAM‏ ‎((ING-1 Di)‏ أجسام مضادة ضد ‎FAP‏ (مثلاء ‎¢(sibrotuzumab‏ أجسام مضادة مضادة214 ‎((TRAIL-R Mis)‏ أجسام مضادة مستقبل مضادة ‎progesterone‏ (مثلاء ‎¢(2C5‏ ‏أجسام مضادة ضد 6819.9 ‎(GIVAREX® Mis)‏ وأجسام مضادة ضد ‎fibrin‏ (مثلاء
‎(MH-1 Ye ‏عقار مع اتحاد واحد أو أكثر من عوامل‎ [5T4 ‏قد تعطى أيضا اتحادات جسم مضاد ضد‎ ‏سامة للخلايا كجزء من أنظمة المعالجة. إن مستحضرات سامة للخلايا لهذا الغرض تتضمن‎
Vv ¢(procarbazine prednisone «vincristine <doxorubicin «cyclophosphamide) CHOPP
COP ¢(prednisone «vincristine «doxorubicin «cyclophosphamide) CHOP «cyclophosphamide) CAP-BOP ¢(prednisone «vincristine «cyclophosphamide) m-BACOD ¢(prednisone vincristine «bleomycin «procarbazine «doxorubicin vincristine «cyclophosphamide «doxorubicin «bleomycin «methotrexate) © «methotrexate «prednisone) ProMACE-MOPP ¢leucovoriny «dexamethasone «mechloethamine <leukovorin «etoposide «cyclophosphamide <¢doxorubicin «prednisone) ProMACE-CytaBOM ‏؛‎ (procarbazine prednisone «vincristine «cytarabine <leukovorin etoposide «cyclophosphamide «doxorubicin «methotrexate «doxorubicin «methotrexate) MACOP-B ¢(vincristine 5 bleomycin 0٠
MOPP ¢(leukovorin bleomycin «prednisone «vincristine ¢cyclophosphamide
ABVD ¢(procarbazines prednisone «vincristine «mechloethamine)
MOPP ¢(dacarbazine vinblastine ~~ ¢<bleomycin «adriamycin/doxorubicin)
ABV a— ‏بطريقة بديلة‎ (procarbazine prednisone «vincristine «mechloethamine) «mechloethamine) MOPP ¢(vinblastine «bleomycin cadriamycin/doxorubicin) ٠
ABVD ‏بطريقة بديلسة مع‎ (procarbazin s prednisone «vincristine
ChlVPP ‏؛‎ (dacarbazine vinblastine <bleomycin «adriamycin/doxorubicin) ifosfamide) IMVP-16 ¢(prednisone «procarbazine «vinblastine «chlorambucil } «methotrexate «ifosfamide «methyl-gag) MIME ‏؛‎ (etoposide «methotrexate
ESHAP ¢(cisplatin s ‏عالي الجرعة‎ cytaribine «dexamethasone) DHAP ¢(ctoposide ~~ Y-
CEPP(B) ¢ (cisplatin «HD cytarabine ¢«methylpredisolone <etoposide)
CAMP ¢(bleomycin prednisone «¢procarbazine «etoposide «cyclophosphamide) «cyclophosphamide) CVP-13 (prednisone cytarabine ¢mitoxantrone «lomustine) high-dose cytarabine «cisplatin) DHAP ¢ (prednisone vincristine ¢(cisplatin «doxorubicin «cyclophosphamide) CAP ¢(dexamethasones 8 ¢(etoposide «carboplatin) ‏ع0‎ ¢(vindesine ‏أو‎ vinblastine cisplatin) PV ¢(cisplatin «vindesine ‏أو‎ vinblastine «mitomycin) MVP ¢(cisplatin «etoposide) EP
ل ‎¢(mitomycin «ifosfamide) IM ¢(leucovorin «5-flurouracil «cisplatin) PFL‏ ‎«mitomycin) MIP ¢(cisplatin ~~ «ifosfamide) IP ¢(etoposide ifosfamide) IE‏ ‎cisplatin) PIE (etoposide «carboplatin ifosfamide) ICE ¢(cisplatin «ifosfamide‏ ‎(etoposide «ifosfamide‏ ؛ ‎¢paclitaxel 5 Carboplatin ~~ ¢cisplatiny ~~ Viorelbine‏ ‎(vincristine «doxorubicin «cyclophosphamide) CAV »¢‏ ؛ ‎«cyclophosphamide) CAE‏ ‎«vincristine «doxorubicin «cyclophosphamide CAVE ¢(etoposide «doxorubicin‏ ‎«cyclophosphamide) CMCcV ¢(cisplatin «etoposide) EP ¢ (etoposide‏ ‎(vincristine <lomustine «methotrexate‏ . يمكن استخدام أجسام مضادة ضد 574 واتحادات مضاد ‎calicheamicin/ST4‏ في اتحاد ‎Ve‏ مع عوامل عامة مضادة للسرطان؛ ‎«(Epo-906 «BMS-247550) epithilones Jie‏ مستحضرات معادة من ‎«(Xyotax <Abraxane) taxanes‏ مثبطات ‎tubulin‏ دقيق (1057-997 ‎¢(TTI-237‏ أو مع ‎toxins‏ خلوية مستهدفة ‎.SGN-15 5 CMD-193 (ie‏ نتضمن عوامل إضافية مفهدة مضادة للسرطان ‎GEMZAR® (TARCEVA® TAXOTERE®‏ ‎anatumomab «TROVAX® ERBITUX® (AVASTIN® 5-FU (gemcitabine)‏ ‎«docetaxel <letrazole ¢mafenatox ٠‏ و ‎.anthracyclines‏ ‏بالنسبة لعلاجات اتحاد. يعطى جسم مضاد ضد ‎ST‏ اتحاد مضاد ‎[5T4‏ عقارء و/أو واحد أو أكثر من عوامل علاجية أو تشخيصية إضافية خلال أي إطار زمني مناسب لإجراء العلاج أو التشخيص المعني. لذلك؛ يمكن إعطاء العوامل المنفردة في نفس الوقت جوهريا (أي؛ كمستحضر واحد أو خلال دقائق أو ساعات) أو بصورة متعاقبة بأي ترتيب. على سبيل ‎Sa JE YL‏ إعطاء معالجات عامل وحيد خلال حوالي سنة فاصلة ‎ein‏ مثلا خلال حوالي ‎cf 27 ٠‏ أو ؟ شهورء أو خلال 4 ‎or‏ ؟ أو ‎١‏ أسبوع (أسابيع)؛ أو خلال حوالي © 4 ا 7 أو ‎١‏ يوم (أيام). إن إعطاء الجسم المضاد ضد 514 أو اتحاد مضاد ‎calicheamicin/5T4‏ في اتحاد مع عامل علاجي ثاني تحدث تأثير أكبر بصورة مفضلة من إعطاء أيا من ذلك بصورة منفردة. 2 المثلة أعطيت الأمثلة التالية لتوضيح طرق الاختراع. توصف جوانب خاصة ‎ABS‏ التالية من ناحية التقنيات والإجراءات الموجودة أو المتوقعة بواسطة المخترعون المساهمين في الاختراع افك
ل الحالي للعمل جيدا في ممارسة الاختراع. توضح هذه الأمتلة ممارسات معملية قياسية للمخترعين المساهمين. على ضوء الشرح الحالي والمستوى العام لمهارةٍ ‎ll‏ فسوف يدرك أصحاب المهارة أن الأمثلة التالية يقصد بها أن تكون تمثيلية فقط وأن هناك تغييراتء تعديلات؛ وتبديلات كثيرة يمكن استعمالها بدون الخروج عن نطاق الاختراع. هه مثال ‎١‏ ‏أجسام مضادة فأرية ضد 574 تحضر أجسام مضادة ضد ‎STA‏ في ‎Ohi‏ باستخدام مولد مضاد 514 آدمي وطرق قياسية للتحصين. تتنتج خطوط خلية ورم هجين منتجة لأجسام مضادة ‎A2 (AT‏ و3م باتحاد خلايا ‎B‏ منفردة مع ‎WIA‏ ورم شوكي. ‎vs‏ تنسخ المناطق المتغيرة للسلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة لجسم مضاد ‎(Al‏ 82 و83 مضاد 4 باستخدام نظام تكوين ‎SMART® cDNA (Clontech Laboratories Inc. of Mountain View, California)‏ يليه تكبير ‎PCR‏ يصنع ‎cDNA‏ من ‎١‏ ميكروجرام ‎RNA‏ منفصسل من ‎LDA‏ ورم هجين ‎A2 (Al‏ أو 3ه باستخدام ‎SMART® IIA oligo 5 oligo(dT)‏ ‎(Clontech Laboratories Inc) ٠‏ مع ‎transcriptase‏ عكسي ‎POWERSCRIPTTM‏ ‎.(Clontech Laboratories Inc.)‏ يكبر هلا عندئذ بواسطة ‎PCR‏ باستخدام مادة أولية تسبب تقسية لترتيب ‎oligo‏ م11 ‎SMART®‏ ومادة أولية خاصة منطقة ثابتة فأرية ‎Kappa)‏ فأر للسلسلة الخفيفة؛ 15025 فأر للسلسلة الثقيلة ‎(Al‏ 15020 فأر للسلسلة الثقيلة ‎A2‏ و1201 فأر للسلسلة الثقيلة ‎(A3‏ مع ‎VENT® polymerase‏ ‎(NeW+England Biolabs Inc. of Ipswich, Massachusetts).‏ تنسخ فرعيا منتجات ‎POR‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة في ناقل إظهار ‎PED6‏ ‏ويتحدد ترتيب ‎nucleic acid‏ إن هذه الطريقة مفيدة في أنه ليست هناك حاجة لمعرفة سابقة ترتيب ‎DNA‏ بالإضافة ‎cella)‏ فإن ترتيب ‎DNA‏ الناتج لا يتغير باستخدام مواد أولية ‎PCR‏ ‏تحلل. ‎Yo‏ إن ترتيبات ‎nucleotide‏ للمناطق المتغيرة السلسلة الثقيلة ‎AT‏ 2هم؛ 5 ‎A3‏ مذكورة مثل ‎£-9A nucleotides‏ )£3 من تعريف الترتيب رقم:٠» ‎nucleotides‏ 0-00 £1 من تعريف الترتيب رقم:*» 5 ‎nucleotides‏ 47-548 من تعريف الترتيب رقم:9؛ على الترتيب. إن
Y¢ ‏مذكورة مثل متخلفات‎ A3 5 <A2 (AT ALE ‏للمناطق المتغيرة السلسلة‎ amino acid ‏ترتيبات‎ ‏من تعريف الترتيب رقم:1؛ و‎ ١09-١9 ‏من تعريف الترتيب رقم:؟؛ متخلفات‎ ١١0-٠٠ nucleotide ‏من تعريف الترتيب رقم:١٠؛ على الترتيب. إن ترتيبات‎ ١41-7١ ‏متخلفات‎ ‏من‎ 1-31١ nucleotides ‏مذكورة متل‎ A3 5 ‏2ه؛‎ (Al ‏للمناطق المتغيرة السلسلة الخفيفة‎ nucleotides ‏من تعريف الترتيب رقم:/اء و‎ 790-79١ nucleotides ‏تعريف الترتيب رقم: ؟»‎ © ‏للمناطق‎ amino acid ‏على الترتيب. إن ترتيبات‎ VV iad) ‏من تعريف الترتيب‎ TANT ‏من تعريف الترتيب‎ ١7-7١ ‏مذكورة مثل متخلفات‎ A3 5 ‏2؛‎ (Al ‏المتغيرة السلسلة الخفيفة‎ ‏من تعريف‎ 177-7١ ‏من تعريف الترتيب رقم:8؛ ومتخلفات‎ ١7١-7١ ‏رقم:4؛ متخلفات‎ .)ج(٠-)أ(١ ‏على الترتيب. انظر أيضا الأشكال‎ VY ‏الترتيب رقم:‎
‎ve‏ لتحديد حداثة ترتيبات المنطقة المتغيرة المضادة 5174 ‎A 5 (A2 (Al‏ تجرى أبحات ‎BLASTP‏ (لترتيبات ‎protein‏ مستعلم ‎(Lede‏ باستخدام معايير الفقد: توقع = ١٠؛‏ مقاس الكلمة ‎oF =‏ مرشح تعقيد قليل؛ والمصفوفة 81/05101462؛ تكلفة ثغرة سماح للوجود = ‎١١‏ وامتداد ‎.١ =‏ تجرى أبحاث ‎BLASTN‏ (لترتيبات ‎nucleotide‏ مستعلم عنها) باستخدام معايير فقد: توقع = ‎Ye‏ مقاس كلمة-ح ‎VY‏ ومرشح قليل التعقيد. تسجل نتائج بحث ‎BLAST‏ كقائمة ‎١‏ ترتيبات متعلقة بالترتيب المستعلم عنه؛ متسلسلة بنظام قيمة 15 وهي مؤشر للفائدة الإحصائية للتطابقات المحددة في قاعدة البيانات. إن الترتيبات الأكثر ارتباطا بترتيبات المنطقة المتغيرة
‏المستخدمة لتحليل ‎BLAST‏ محددة في جدول ‎(BLASTn) ١‏ وجدول ؟ ‎.(BLASTp)‏
Yo ١ ‏جدول‎ ‎BLASTn ‏تحليل‎ ‎)7( ‏التماثتل‎ ‎ٍ ‏الترتيب المستعلم‎ ‏نه لأقرب وصف أقرب ترتيب تابع‎ ‏ترتيب تابع‎ 80131322165 ‏لام اطعا‎ 169686.11 : “oo. ‏(تعريف‎ Al VH ‏مصدر أولي؛ جينء؛‎ Mus musculus ‏نسخة‎ +3 7qy
Cy en 2 . ١ ‏الترتيب رقم:‎ immunoglobulin ‏جزئية لمنطقة متغيرة سلسلة ثقيلة‎ cds )١ ‏لترتيب رقم:‎ £11804922|dbj|D50385.1IMUSIKCVRJ] . ow ‏(تعرية‎ A1 VH kappa ‏لمنطقة متغيرة سلسلة‎ Mus musculus mRNA 744 ‏(تعريف‎ ‎. ١ ‏الثرت قم:‎
K3F10 ‏ترتيب جزئي؛ خط خلية:‎ immunoglobulin ‏لترتيب رقم: ؟)‎ ‏ائع‎ 1161201218012 303853.1 +3 ‏ماعن را‎ vq ‏(تعرية‎ A2 VH immunoglobulin ‏منقطة متغيرة سلسلة ثقينة‎ mRNA ‏ا‎ /qy ‏(تعريف‎ ‏رقم: °( ذالم معان‎ uti ill : 49% cds «Mus musculus J558.22 ‏نسخة‎ ‎gil1556423|emb|X79906.1 MMMABMST?2 cee. = ‏(تعرية‎ A2 VL ‏جسم مضاد‎ MST2 ‏لسلسلة خفيفة‎ M.musculus mRNA YER ‏(تعريف‎ ‏قم: لا‎ YP ‏أحادي النسخ‎ )١/ ‏الترتيب رقم:‎ ‏ازع‎ 3420272180 AF064445.11AF064445
Abs ‏جين منطقة متغيرة سلسلة‎ Jos ‏(تعريف‎ A3 VH «(Vh10.2) Mus musculus immunoglobulin ’ (4 ‏الترتيب رقم:‎ ‏جزئية‎ cds «Vh10.2 allele 2112906107 |gbl AF045512.11AF045512 ‏(تعريف‎ A3 VL ‏جسم مضاد أحادي‎ kappa ‏الترتيب رقم: ال منطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ ‏جزئية‎ cds «(1gK) mRNA «Mus musculus ‏و‎ E10 ‏النسخ‎ 01 ‏أمظ‎ a ١ ‏جدول‎ ‎BLASTP ‏تحليل‎ ‎)7( ‏التماتل‎ ‎‘ ‏الترتيب ا لمستعلم‎ ‏للأقرب ترتيب وصف أقرب ترتيب تابع‎ ‏عنه‎ ‏تابع‎ ‏انع‎ 158653271600108 082228.1١ ‏(تعريف‎ Al VH [Mus musculus] immunoglobulin ‏سلسلة ثقيلة‎ At (¥ ‏الترتيب رقم:‎ gi16448621gbIAAA6243.11 ‏1ك (تعرية ارا‎ VL integrin immunoglobulin kappa ‏سلسلة‎ V ‏منقطة‎ Jay ‏(تعريف‎ ‎¢ ‏الترتيب رقم:‎ ¢ alpha ‏لترقيب رقم: £( مضاد‎ gi1151494531gb| AAK85298.11 ‏(تعريف‎ A2 VH
Pa os : ‏مم‎ ‏[بنية مصنعة]‎ HFN7.1 ‏سلسلة وحيدة‎ alias ‏جسم‎ ١ )6 ‏الترتيب رقم:‎ £i12976781emblCAA80086.11 ‏(تعريف‎ A2 VL immunoglobulin 3) — ied adic ‏إل قب :4:3 م‎ [Mus musculus domesticus] )4 ‏لترتيب رقم:‎ gi129060501gbI AAC04511.11 ‏(تعريف‎ A3 VH poly ‏الترتيب رقم: 2 سلسلة ثقيلة جسم مضاد أحادي النسخ مضاد‎ [Mus musculus} (dC) oT (1 gi129061081gbl AAC040.11 ‏(تعريف‎ A3 VL ‏جسم مضاد أحادي النسخ‎ kappa ‏الترتيب رقم: قلا سلسلة خفيفة‎ [Mus musculus] (
VY
Y ‏مثال‎ ‎574 ‏خصوصية الارتباط والانجذاب لأجسام مضادة فأرية ضد‎ ° لتحديد خصوية الارتباط والانجذاب للأجسام المضادة ‎(Al‏ 82؛ و3ه؛ يجرى تحليل ‎BIACORE®‏ باستخدام مولد مضاد ‎5T4‏ أدمي ساكن على رقاقة ‎.CM5‏ تستعمل تقنية ‎BIACORE®‏ تغيرات في مؤشر الانكسار عند الطبقة السطحية عند ارتباط الجسم المضاد مع ‎alge‏ المضاد 514 الساكن على الطبقة. يتحدد الارتباط برنين ‎plasmon‏ سطحي ‎(SPR)‏ لضوء ليزر منكسر من السطح. إن تحليل حركيات ا لإشارة في المعدل وخارج المعدل يسمح بالتمييز yy ‏بين التفاعلات غير الخاصة والخاصة. يستخدم الجسم المضاد 118 ضد 514 كمثال مقارن.‎ : ‏من ورم هجين موصوف في:‎ Asie ‏إن 118 هو جسم مضاد 1801 فأري أحادي النسخ‎
PCT International Publication No. WO 98/55607 and in Forsberg et al. (1997) J.
Biol. Chem. 272(19): 124430-12436. ‏جدول ؟‎ °
BIACORE® ‏نتائج اختبار‎ ka (1/Ms) kd (1/5) KA (1/M) 0 00 ١ __ Ly ‏ردن ساس‎ TT ‏ض‎ ‎574 ‏و81 لها انجذاب أكبر من أجل‎ HB ‏أن الأجسام المضادة‎ BIACORE® ‏تبين نتائج‎ ‏هو جسم مضاد قليل الانجذاب نسبيا.‎ A2 ‏و83. إن‎ A2 ‏عند المقارنة مع الأجسام المضادة‎
Al ‏من المنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة‎ TY ‏غير معتادة عند المتخلف‎ cysteines ‏توجد‎ ‏إن استبدال هذه المتخلفات مع‎ (AZ ‏من المنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة‎ 9١ ‏والمتخلف‎ ٠ ‏لا يغير خواص ارتباط الجسم المضاد أو مستويات‎ tyrosine (A3) ‏أو‎ phenylalanine (Al) ‏الإظهار.‎ ‎Western ‏بتبقع‎ A3 5 (A2 (Al (H8 ‏يختبر أيضا انجذاب ارتباط الأجسام المضادة‎ ‏َف وثه.‎ (Al 18 ‏التي تحدد ارتباط براسطة‎ «CT26/5T4 ‏باستخدام نواتج تحلل خلية‎
YOKE ‏انظر‎ ve ‏تظهر 574 باستخدام‎ LDA ‏على ربط‎ A3 5 A2 «Al (HS ‏تختبر قدرة الأجسام المضادة‎ ‏تظهر كل الأجسام المضادة‎ .PC14 7126 LDA (FACS) ‏تصيف خلية نشطة استشعاعي‎
Jil A2 Lal) ‏فإن مستوى‎ dla ‏مظهرة 5714؛ على أية‎ PCI4PE6 LDA ‏ارتباط خاص مع‎ .4 ‏و3م. انظر جدول‎ <A2 (Al (HB ‏بدرجة ملحوظة من ذلك المحلوظ مع‎
FACS ‏نتائج تحليل‎
Yves
YA
‏و118.‎ Al ‏لتحديد التنوع الممكن في إنتاج الجسم المضاد؛ يختبر مستحضران مستقلان من‎ ‏إن خواص الارتباط والحركية لكل جسم مضادء؛ عند المقارنة من كل مستحضر؛ غير مختلفة‎ ‏بدرجة ملحوظة. انظر الأشكال ؟(أ)-"(ب).‎ ‏مثال ؟‎ 574 ‏بواسطة خلايا تظهر‎ ST4 ‏تذوت أجسام مضادة فأرية ضد‎ ° ‏لتحديد تذوت الأجسام المضادة عند الارتباط مع مولد مضاد 514؛ تحدد كمية الأجسام‎ ‏و81 المكتشفة عند سطح الخلية مقابل تلك في المادة الطافية كوظيفة زمن.‎ HE ‏المضادة‎ ‏متكففة بطريقة غير إنزيمية‎ (eof ‏(خلايا سرطان ثدي‎ MDAMBA435/5T4 ‏تخضع خلايا‎ ‏تغسل الخلايا وتحضن في أوساط‎ Asie ‏لأجسام مضادة ضد 514 لمدة ساعة واحدة عند‎ ‏ساعة. تتحدد كمية الجسم المضاد المرتبط مع الأغشية‎ YE ‏عند ١#”مثوية لمدة ؛ ساعات أو‎ ٠
FACS ‏الخلوية مقابل الجسم المضاد غير المتحد (أي؛ الموجود في المادة الطافية) باستخدام‎ ‏يظهر ضبط معقد مولد‎ MDAMBA35/5T4 LDA ‏إن اختفاء أجسام ضد 514 من سطح‎ ‏مضاد 514/ جسم مضاد عند سطح الخلية. والذي قد يدل على التذوت و/أو التكفك انظر‎ : ‏الأشكال 4 (أ)-؟ (ج).‎ ‏ءٌ‎ Jha ١١ 574 ‏باستخدام هجائن‎ Epitope ‏تخطيط‎ ‎(HS 5 A3 ‏2ه‎ (Al ‏التي يرتبط معها كل واحد من الأجسام المضادة‎ epitopes ‏لتحديد‎ ‏مجال سيطرة خارجي 5174 مع ترتيبات‎ FC ‏بنيات‎ )١( ‏باستخدام‎ ELISA ‏تجرى اختبارات‎ ‏محذوفة أو طفرية؛ و(7) بنيات هجائن 574 ظاهرة مؤقتا في خلايا 005-1. يتضمن مجال‎ ‏ومنطقة‎ dleucine ‏وحدتين متكررتين غنيتين مع‎ camino ‏السيطرة الخارجي المنطقة الطرفية-‎ ٠
Yves vi ‏اتحاد تحتوي مجال سيطرة خارجي 514 ومناطق‎ proteins ‏ماصة للماء فيما بينهما. تحضر‎ ‏7)؛ 514 حيوان قارض‎ 11-١ amino acids) ‏آدمي باستخدام 514 فأر‎ IgGl ‏من‎ Fe ‏ثابتة‎ ‏شمبائزي‎ 514 (Yoo) amino acids) ‏قرد سينومولجس‎ 4 «(YY =) amino acids) ‏*؟). توصف بنيات‎ 5-١ amino acids) ‏؟) وقرد القشة أسود الذيل‎ 00-١ amino acids) ‏على ارتباط‎ Jas ‏هجينة 514 في الشكل *#. إن نتائج الارتباط ملخصة في جدول ©؛ وهي‎ 0 (A2 (Al (HS ‏خاص» ارتباط جزئي؛ أو فقد الارتباط» بواسطة كل واحد من الأجسام المضادة‎ ‏و3 هجينة خواص ارتباط‎ A2 (Als ‏3هم. تبين أجسام مضادة 118 مكتسب السمة الآدمية‎ ‏3م فأرية على الترتيب.‎ (A2 (Al (HB ‏تشابه‎ ‏المكتسب السمة الآدمية يرتبط‎ HB ‏اعتمادا على هذه النتائج؛ فقد تحدد أن الجسم المضاد‎ ‏يرتبط 118 مكتسب السمة الآدمية مع 574 مع أو‎ YOY 5 ١7779 ‏آدمي بين المتخلفات‎ ST ‏مع‎ ٠ ‏متصلة-11 عند المتخلف 4 4 7 مما يؤكد أن ارتباط 118 مكتسبة السمة‎ glycosylation ‏بدون‎ ‎574 ‏له تلامس أول مع‎ AL ‏الأدمية مع 514 آدمي ليس قريبا من الغشاء. إن الجسم المضاد‎ ‏و361.‎ YAY ‏و57 وتلامس ثاني مع 514 آدمي بين المتخفات‎ ١١77 ‏بين المتخلفات‎ = ‏يربط الجسم المضاد‎ (FU) 5 YAY ‏مع 514 آدمي بين المتخلفات‎ A2 ‏يرتبط الجسم المضاد‎ ‏حتى‎ AY ‏3م المنطقة التكرارية الأولى الغنية مع 1600106 من 574 آدمي بين المتخلفات‎ Ve . ‏المرتبطة بكل جسم مضاد موصوفة في شكل‎ epitopes ‏إن‎ . 7
Ye
Yo
A
* ‏جدول‎ ‎574 ‏مجال سيطرة خارجي‎ Fo ‏نتائج تخطيط 6" باستخدام اتحادات‎ ‏وهجائن 514 آدمي/ فأري‎ ‏امول مط خاي مطل ا ا ا‎ i amma ‏ف ميلس‎ 514 tae ‏مجال‎ ‎' - | + | + | [ada ase ‏مجال‎ ‎CT ‏الاق ف‎ newb
CL ergy
YIN -YAY ‏آدمي/ فأري‎
CL] ‏سمت سيم‎ ‏ارتباط؛ (-) عدم ارتباط؛ (+/-) ارتباط جزئي‎ )+( ‏اعتمادا على الارتباط المختلف الملحوظ لمجال سيطرة خارجية 514 من آدمي وقرد‎ ° ‏سينومولجس؛ تجرى طفرات مستهدفة لتمييز المتخلفات التي تساهم في ارتباط مولد مضاد.‎ 574 ‏يختبر ارتباط جسم مضاد 118 مكتسب السمة الآدمية مع كل من مجال السيطرة الخارجية‎ ‏أي « مجالات سيطرة خارجية 514 آدمي تتضمن متخلف‎ lial ١ ‏الطفرية المذكورة في جدول‎ 1١16و‎ YY ‏من قرد سينومولجس عند المكان المشار إليه. تبين هذه النتائج أن المتخفات‎ ‏المرتبط بالجسم المضاد 118 المكتسب السمة‎ epitope ‏مطلوبة لل‎ = 5T4 ‏لمولد مضاد‎ ٠ ‏الآدمية.‎ ‎1 ‏جدول‎ ‏مع طفرات‎ Fof goal 514 ‏مجال سيطرة خارجي‎ Fo ‏نتائج تخطيط 06 باستخدام اتحادات‎ ‏مستهدفة‎
ام ‎ewe‏ )4( ارتباط» (-) عدم ارتباط؛ (+/-) ارتباط جزئي بالإضافة إلى اختبارات الارتباط المباشرء تجرى اختبارات ارتباط تنافسي باستخدام جسم مضاد 118 مكتسب السمة الآدمية ‎biotinylated‏ وكل واحد من الأجسام المضادة ‎A2 (Al‏ أو 3ه. لم يلاحظ تثبيط ارتباط مع 514 آدمي» مما يدعم أن كل من ‎A3 5 A2 (Al‏ يرتبط مع ‎epitope ©‏ 514 مميز عن ذلك المرتبط بالجسم المضاد ‎HS‏ انظر الأشكال ١(أ)-1.‏ مثال © تخطيط ‎epitope‏ باستخدام ‎BIACORE®‏ ‏يجرى أيضا تخطيط ‎epitope‏ لأجسام مضادة ‎(HS‏ له ‎A3 5 A2‏ باستخدام ‎BIACORE®‏ يستعمل رقاقة 0145 مع ‎alge‏ مضاد 514 آدمي مرتبط. تتشبع الرقاقة مع جسم ‎٠‏ مضاد ‎A2 (AL (HB‏ أو 3مء وتقاس استجابة أولى. تتشبع الرقاقة عندئذ مع جسم مضاد ثاني من بين الأجسام المضادة ‎A2 (Al (HS‏ أو 3م؛ وتقاس استجابة ثانية. بالنسبة لتجارب متعددة؛ تتجدد الرقاقة تنفك الأجسام المضادة المرتبطة في ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎«glycine‏ ‏أس هيدروجيني ©١٠؛‏ يليه غسيل بمثبت أس هيدروجيني. إن النتائج ملخصة في جدول ‎V‏ ‏أدناه. إن النسبة المئوية المبينة هي وحدات الاستجابة المقاسة عند الارتباط بجسم مضاد ثاني ‎٠‏ مباشرة مع رقاقة ‎CMS‏ مقسومة على وحدات الاستجابة المقاسة عند ارتباط الجسم المضاد الثاني مع رقاقة 0145 مشبعة مع جسم مضاد أول. تبين هذه النتائج أن كل من ‎A2 Al H8‏ و3 يربط ‎epitope‏ مميز على 514 آدمي. إن ‎epitopes‏ المرتبطة بالأجسام المضادة ‎HB‏ ‎AT‏ قريبة تجسيميا من بعضها البعض بحيث أن معدل التلازم مع ‎alge‏ المضاد يقل عند اختبار 118 في وجود 83؛ والعكس صحيح. تنتج نتائج مشابهة باستخدام الأجسام المضادة ‎٠٠‏ 018 1هء ‎A35 A2‏ الهجينة والمكتسبة السمة الآدمية؛ المحضرة حسب الوصف في المثال ‎V‏ ‏هنا أدناه. انظر جدول ‎A‏
AY
‏جدول لا‎ ‏الاستجابة 7 لجسم مضاد ثاني بعد‎ -- BIACORE® ‏نتائج اختبارات تنافسية باستخدام‎ ‏التشبع مع جسم مضاد أول‎ ِ ‏ا اا‎ |e ‏هرا | لا‎ ‏لق‎ | oes |e en A
CMe |e | ‏4ل‎ pom
Lone ee [oe 0000
A ‏جدول‎ ‏الاستجابة 7 لجسم مضاد ثاني بعد‎ -- BIACORE® ‏نتائج اختبارات تنافسية باستخدام‎ ° ‏التشبع مع جسم مضاد أول‎ ff ‏م مضا‎ ‏المحددة باستخدام‎ epitope ‏النتائج المجمعة لدراسات رسم خريطة‎ Vo ‏تقدم في الشكل‎ -BIACORE® 5 ‏تركيبات هجين (انظر المثال ؛)‎
AY
+ ‏مثال‎ ‎Calicheamicin Conjugates /574 ‏فعالية اتحادات‎ ‏لتحديد عدد الخلايا الحية بعد الخضوع لمعالجة‎ (MTS) ‏تستخدم صباغة بصبغة حيوية‎
Promega ‏(مجموعة اختبار انقسام خلية غير نشطة إشعاعيا) من‎ MTS ‏عديدة تشترى‎ ‏وتستخدم طبقا لمواصفات الصانع. بالنسبة لكل خط خلية يتم ترسيخ‎ (Madison, Wisconsin) © ‏منحنى معايرة (عدد الخلية مقابل الكثافة البصرية بعد ساعتين) لتقدير كثافة البذر الأولية‎ 505080 ‏الملائمة. تبذر الخلايا عندئذ في أطباق من 97 عين متعددة عند كثافة من 5+0 إلى‎ ‏خلية في العين. في الحال بعد البذر » تخضع الخلايا لتركيزات مختلفة رف فى فى‎ calicheamicin ‏ملليلتر) من‎ /calicheamicin ‏و8000 نانوجرام مكافيء‎ ٠00 ٠ ١ ‏مع أجسام مضادة ضد 514. بعد تحديد عدد الخلايا‎ calicheamicin ‏واتحادات‎ 0348-6176 ٠ ‏الحية بعد 91 ساعة من التعرض للعقارء تحسب قيم 8550 على أساس معايير التراجع‎ ‏المنطقية الرمزية المشتقة من منحنيات الاستجابة للجرعة. تحدد 5050 بأنها تركيز العقار‎ ‏الذي يسبب تقليل 756 في عدد الخلايا بعد 97 ساعة من الخضوع للعقار.‎ (CalichDMH) ‏المحدد إما كمادة نقية أو‎ calicheamicin ‏هو تركيز‎ (cal. eq.) calicheamicin ‏إن مكافيء‎ ‏المرتبط مع الجسم المضاد (تحميل عقار جسم‎ calicheamicin ‏كاتحاد. بالاعتماد على كمية‎ ٠ ‏مختلفة.‎ protein ‏المختلفة يمكن أن تدل على تركيزات‎ calicheamicin ‏مضاد)؛ فإن مكافئات‎ calicheamicin [dae ‏إن نتائج اختبارات 5 مبين في جدول 4. إن اتحادات جسم‎ ‏و3م تقلل جوهريا حيوية خلايا‎ AL 574 ‏المحضرة باستخدام اختبارات مضاد‎ ‏تحسب قيم الانتقائية بمقارنة النشاط الخاص للاتحاد مع النشاط غير‎ . 4 ‏للخلايا المظهرة 514 يقسم على مضاعف قيم‎ CalichDMH ‏مضاعف‎ ٠ ‏الخاص. بمعنى أن‎ ٠ ‏للخلايا التي لا تظهر 574. عند استخدام جسم مضاد غير خاص؛ على سبيل‎ CalichDMN ‏تكون تقريبا متماثلة بحيث‎ CalichDMH ‏فإن مضاعف قيم‎ 0067.6 (CMA-676) ‏المثال‎ ‎.١ ‏تكون الانتقائية مساوية‎ 3 ‏جدول‎ ‎MTS ‏نتائج اختبارات‎ Yo ‏المعالجة‎
كم لله هعيرس ‎in|‏ ‏المعالجة ‎5T4/MDAMB435 neo/MDAMB435‏ مضاعف 110101111 | مضاعف ‎CalichDMH‏ ‏ض ‏الانتقائية: 118 = ‎hP67.6 «tA‏ = ان ‎Al‏ = أت قم = ‎٠.١‏ ‎calicheamicin «CalichDMH‏ غير متحد ‎chuH8-AcBut-CalichDMH‏ جسم مضاد 1138 مكتسب السمة الآدمية متحد مع ‎calicheamicin ©‏ باستخدام ‎4-(4'-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut)‏ ‎:CMA-676‏ اتحاد مضاد ‎.calicheamicin/CD33‏ ‎¢Al-AcBut-CalichDMH‏ جسم مضاد ‎Al‏ متحد مع ‎calicheamicin‏ باستخدام ‎4-(4'-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut)‏ ‎<A2-AcBut-CalichDMH‏ جسم مضاد ‎A2‏ متحد مع ‎calicheamicin‏ باستخدام ‎4-(4'-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut) ٠‏
مم ‎¢A3-AcBut-CalichDMH‏ جسم مضاد ‎A3‏ متحد مع ‎calicheamicin‏ باستخدام ‎4-(4"-acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut)‏ تختبر أيضا السمة الخلوية لاتحادات مضاد ‎calicheamicin [ST4‏ باستخدام مزرعة خلية كروية ثلاثية الأبعاد التي تقارب بدرجة قريبة جدا بيئة خلوية في الجسم. تحضر خلايا كروية © أساسيا بصورة تطابق 3639-3643 :37 ‎Yuhas et al. (1977) Cancer Res.‏ باختصار» تبذر ‎٠‏ في © ملليلتر وسط مزرعة على أطباق مزرعة خلية ‎T+ polystyrene‏ مم مغطاة مسبقا مع © ملليلتر من 70015 ‎agar‏ بدرجة مزرعة نسيج في وسط المزرعة ‎(Sigma of St.
Louis,‏ ‎Missouri)‏ تحضن الأطباق لمدة 1-5 أيام عند ١7"مئوية‏ في ‎CO2‏ 75 في هواء. تنتقى الخلايا الكروية التي قطرها ‎١07‏ مم وتوضع في طبق متعدد العين به ‎YE‏ عين. تحتوي كل ‎٠‏ عين ‎١#‏ ملليلتر طبقة تحتية ‎agar‏ خلية كروية؛ ‎١‏ ملليلتر وسط مزرعة طبقة فوقية. تخضع الخلايا الكروية عندئذ لتركيزات مختلفة ‎(aa)‏ نقتت متت ‎AT LET‏ 0 ع ‎YVO 5 AY.VO‏ نانوجرام مكافيء ‎/calicheamicin‏ ملليلتر) من ‎CMA-676 «calicheamicin‏ واتحادات مضاد ‎calicheamicin [5T4‏ محضرة باستخدام أجسام مضادة ‎A3 5 Al‏ ضد 5174 ووصلة ‎LAcBut‏ تتبط كل من اتحادات مضاد 514/ ‎calicheamicin‏ بدرجة ملحوظة نمو ‎Ve‏ خلايا ‎MDAMB435/5T4‏ انظر شكل ‎A‏ ‏مثال ‎١‏ ‏تحضير وخواص ارتباط أجسام مضادة ضد 514 هجينة ومكتسبة السمة الآدمية تشيد أجسام مضادة ‎A2 (Al (HB‏ و3 هجينة بها ترتيبات مناطق متغيرة سلسلة ‎ALE‏ ‏وسلسلة خفيفة 118 فأري ومناطق تابتة سلسلة ‎ALE‏ 1564 وآدمي ومناطق ثابتة سلسلة خفيفة ‎Kappa ٠‏ أدمية. إن ‎cysteine‏ الموجود عند المكان ‎VY‏ من المنطقة المتغيرة السلسلة الثقيلة ‎Al‏ ‏يتغير اختياريا مع ‎cysteine s «phenylalanine‏ الموجود عند المكان ‎9١‏ من المنطقة المتغيرة ‎ALLL‏ التقيلة ‎A3‏ يتغير اختياريا مع ‎tyrosine‏ إن هذه الأشكال المتباينة مذكورة في تعريف الترتيب رقم: ‎(AL VE) Y‏ وتعريف الترتيب رقم: ‎VH) ٠١‏ 3ه). إن وجود أو غياب ترتيبات إنتروينة واستبدال متخلفات ‎cysteine‏ لايؤثر على إظهار الجسم المضاد. لنسج ترتيبات تشفر ‎Yo‏ مناطق ثابتة 6ع1. تحذف اختياريا ترتيبات ‎.intronic‏ ‏يحضر 118 مكتسب السمة الآدمية حسب الوصف في ‎PCT International Publication‏ ‎No. 170 3‏ تحضر أجسام مضادة ‎Al‏ مكتسبة السمة الآدمية بتطعيم ‎CDR‏
حم
حسب الوصف إضافيا هنا أدناه. تتحدد ‎CDRs‏ لأجسام مضادة ‎A3 5 A2 (Al‏ الفأرية باستخدام تحديد 8014؛ المعتمد على تباين الترتيب بالإضافة إلى موضع مناطق اللولب البنائي. بصفة عامة؛ تنتقى إطارات قابلة آدمية على أساس أنها مشابهة جوهريا لمناطق إطار الأجسام المضادة الفأرية؛ أو التي تكون أكثر تشابها على الترتيب المتفق عليه للعائلة الفرعية © للمنطقة المتغيرة. لابد ‎Load‏ من الاهتمام بتمثيل مواقع الإطار في الآدميين»؛ حيث إن الترتيبات الممثلة بدرجة أكبر هي المفضلة عامة عن الترتيبات الأقل كثافة. تجرى طفرات إضافية لترتيبات قابلة إطار آدمية لاسترجاع المتخلفات الفأرية التي يعتقد أنها مشتملة في تلامسات مولد مضاد و/أو متخلفات مشتملة في السلامة البنائية لمكان ربط مولد المضاد. إن ترتيب ‎amino acid‏ يمكن أيضا أن يكون في صورة ‎(tic‏ من أجل تفضيل ‎codon‏ لخلايا ‎CHO‏ ‎٠‏ ولإزالة أماكن ‎enzyme‏ تحديد. يمكن استخدام برنامج تنبؤ ببناء ‎apeptide‏ لتحليل ترتيبات المنطقة الثقيلة والخفيفة المتغيرة المكتسبة السمة الآدمية لتحديد وتفادي أماكن تعديل ‎protein‏
بعد الترجمة التي يدخلها نظام إكساب السمة الآدمية. تشيد منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ‎AT‏ مكتسبة السمة الآدمية ‎Al VH)‏ طراز ‎)١‏ لتتضمن ‎CDRs‏ من ‎Al‏ فأري مطعمة فوق منطقة إطار ‎DP-21‏ آدمية ‎de sans)‏ فرعية ‎«VHT‏ رقم ‎٠‏ الوصول 43346مم)»؛ تعريف الترتيب ‎ad)‏ 878)؛ تحتوي طفرة إطار ‎(S82A)‏ وطفرة خليفة واحدة (084616. تحضر أشكال متباينة بإزالة الطفرةٍ الخلفية ‎VH)‏ 1 طرازات ‎٠-١‏ ‎L(Y)‏ تحضر منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة 1م ثابتة مكتسبة السمة الآدمية بتطعيم ‏ 1 ‎CDRs‏ فوق منطقة إطار خط جرثومة 00-54 آدمية ‎Al VH)‏ طراز ‎L(Y‏ تجرى + طفرات خليفة لإنتاج ‎AT VH‏ طراز ‎.١-١‏ حسب الوصف ‎Lilia)‏ أدناه؛ فإن كلا من المناطق المتغيرة ‎x.‏ السلسلة الثقيلة 1م تحتفظ بخواص ربط 514. تظهر مناطق الإطار ‎DP-21‏ ‎DP-54‏ تمائل ترتيب ‎ZY amino acid‏ عبر طولهاء مما يدل على إمكانية حدوث تغيرات ‎amino acid‏ كثيرة لها مع الاحتفاظ بخصوصية الارتباط للجسم المضاد؛ متضمنة القدرة على الارتباط مع ‎apeptide‏ خاص. إن تشابه المناطق المتغيرة السلسلة الثقيلة ‎AT‏ المكتسبة السمة الآدمية مبين في جدول ‎.٠١‏ إن ترتيبات ‎nucleotide‏ تمثيلية تشفر مناطق متغيرة سلسلة ‎al‏ ‎YO‏ 1م مكتسبة السمة الآدمية مذكورة مثل تعريفات الترتيب أرقام: ‎O00 50 0 fA‏ ترتيبات ‎amino acid‏ تمثيلية لمناطق متغيرة سلسلة تقيلة ‎AT‏ مكتسبة السمة الأدمية مذكورة
AY
‏انظر أيضا الأشكال‎ 07 508 oF (0) (£9 ‏مثل تعريفات الترتيب أرقام:‎ ‏4)-1رب).‎ ‏فأري‎ Al CDRs ‏مكتسبة السمة الآدمية لتتضمن‎ AL ‏تشيد منطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ 11169 ‏مجموعة فرعية)ء‎ VKIV) DPK24 ‏مطعمة على مناطق إطار خط جرثومة آدمية‎ ‏بعد دمج طفرة خلفية 5677 في‎ . (VKIII ‏(مجموعة فرعية‎ DPK23 5 ¢ ‏مجموعة فرعية)‎ VKI) © ‏مكتسبة السمة الآدمية محضرة مع كل من هذه‎ AT ‏إطارات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎
DPK24 ‏تظهر منطقة إطار‎ VF ‏متضمنا جدول‎ celal ‏الإطارات التي تظهر ربط 574. انظر‎ ‏و7977 عبر طولها مع 10169 و 011223 على الترتيب.‎ 714 amino acid ‏ترتيب‎ JAS ‏إن‎ -DPK23 ‏عبر طولها مع‎ 974 amino acid ‏تماثل ترتيب‎ DPK 5 ‏تظهر منطقة إطار‎ ‏توضح‎ .٠١ ‏تشابه المناطق المتغيرة السلسلة الخفيفة المكتسبة السمة الآدمية مبين في جدول‎ Ye ‏الطرازات المتعددة لمناطق إطار متغيرة سلسلة خفيفة مكتسبة السمة الآدمية أنه يمكن إجراء‎ ‏متضمنة القدرة‎ colina) ‏كثيرة مع الاحتفاظ بخصوصية الارتباط للجسم‎ amino acid ‏تغييرات‎ ‏تمثيلية تشفر مناطق متغيرة سلسلة‎ nucleotide ‏خاص. إن ترتيبات‎ apeptide ‏على الارتباط مع‎ ‏مكتسبة السمة الآدمية هي المذكورة مثل تعريفات الترتيب أرقام: اف كف لت‎ A ‏خفيفة‎ ‏تمثيلية لمناطق متغيرة سلسلة خفيفة‎ amino acid ‏و#لا. إن ترتيبات‎ VT (VY 14 ‏ف‎ ar de ‏مكتسبة السمة الآدمية هي المذكورة مثل تعريفات الترتيب أرقام: مف نت تت كت‎ Al ‏أيضسا الأ#ساوتا1ل‎ REVIVE VY ٠٠717 ‏3(ج)- 1 (و).‎ ٠١ ‏جدول‎ ‏المكتسبة السمة الآدمية‎ AT ‏ص الصلة بين الأجسام المضادة‎
LAT /)1١ ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ HuAl VL 1 (Ve ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ HuAl VL v2.4 protein
AT J(3 rad) ‏(تعريف الترتيب‎ 11081 VL vl (Vo ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ HuAl VL v3.1 protein
LAo JV ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ HuAl VL v2.4 protein (Vo ‏رقم:‎ cui fill ‏(تعريف‎ HuAl VL v3.1 protein
AA
JAZ (oY ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ HuAl VH 1.1 protein )# 4 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ HuAl VH v2.0 protein ‏تصمم الأجسام المضادة 82 و83 مكتسبة السمة الآدمية باستخدام سياية مشابهة. إن‎ ‏مكتسبة السمة الآدمية ومناطق‎ A2 ‏تمثيلية لمناطق متغيرة سلسلة تقيلة‎ amino acid ‏ترتيبات‎ ‎YA=YY ‏تعريف الترتيب أرقام:‎ (Jie ‏مكتسبة السمة الآدمية مذكورة‎ A2 ‏متغيرة سلسلة خفيفة‎ amino ‏الشكل (4(ز)). إن ترتيبات‎ Lad ‏أرقام: 80-74 على التوالي. انظر‎ Call ‏وتعريف‎ ‏تمثيلية لمناطق متغيرة سلسلة ثقيلة 3م مكتسبة السمة الآدمية ومناطق متغيرة سلسلة‎ acid © ‏وتعريف الترتيب‎ 87-4١1 ‏تعريف الترتيب أرقام:‎ ie ‏خفيفة 3م مكتسبة السمة الآدمية مذكورة‎ ‏أرقام: 84-87 على التوالي. انظر أيضا الشكل (9(ح)).‎ ‏مكتسبة السمة‎ A3 5 A2 (Al ‏مناطق متغيرة سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة‎ saa ‏لتحديد‎ ‏إن النتائج مقدمة‎ .١ ‏حسب الوصف في مثال‎ BLASTps 31.8518 ‏الآدمية؛ يجرى تحليل‎
AY ‏في جدول‎ ٠ ١١ ‏جدول‎ ‎BLAST s BLASTn ‏تحليل‎ ‏الترتيب المستعلم عنه التمائل )1( | وصف أقرب ترتيب تابع‎ a ‏ترتيب تابع‎ ‏متماثلة‎ sapiens ‏جزني‎ mRNA ‏مكتسب السمة | 287* | التحديد:‎ A1 VL DNA globulin Kappa ‏الآدمية طرازا-١ لمنطقة متغيرة سلسلة‎ (IGKV2 ‏(تعريف الترتيب رقم 0%( مناعي (جين‎
AMO040532 ‏الوصول:‎ ‎17-17 ‏منطقة‎ B17 ‏التحديد: مصدر أولي‎ JAY بستكم‎ Al VL Protein ‏ع1.‎ Kappa ‏سلسلة‎ ١-١ ‏السمة الآدمية طراز‎ 06314 ‏الوصول:‎ (Ve ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ‏منطقة متغيرة سلسلة‎ mRNA ‏مكتسب السمة | 285* التحديد:‎ Al VL DNA ‏مناعي مضاد فيروس‎ globulin ‏الآدمية طراز ؟١-ء خفيفة‎ cds ‏متمانلة‎ sapiens ‏(تعريف الترتيب رقم 19( 4 نسخة‎
AQ
‏كاملة‎ ‏ل‎ ‎globulin Kappa ‏خفيفة‎ V ‏التحديد: منطقة‎ JAN ‏مكسب‎ Al VL Protein alpha ‏السمة الآدمية طراز 7- مناعي مكتسب السمة الآدمية مضاد‎ .integrin ¢ (Ve ‏(تعريف الترتيب رقم‎
AAAG2146 ‏الوصول:‎ ‏مكتسب السمة | 7/84* | التحديد: منطقة متغيرة سلسلة خفيفة‎ AT VL DNA toxoid ‏مناعي مضاد شبيه‎ globulin ١-؟ ‏الأدمية طراز‎
IGL) 136606 ‏متمائلة‎ sapiens ‏لنسخة‎ (Vo ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ‏وله جزئية‎ cds «mRNA ‏عند‎ ‏الوصول: 867377 حم‎ ‏مضاد‎ scFv ‏مكتسب م/م التحديد: جسم مضاد‎ Al VL Protein ‏[بنية مصنعة].‎ Burkholderia mallei Y=F ‏السمة الآدمية طراز‎
ABI97018 ‏(تعريف الترتيب رقم 776) الوصول:‎ mRNA ‏متماثلة:‎ sapiens ID ‏آخ مكتسب السمة | 788* | التحديد:‎ VL DNA «CLLO097 IgA ‏منطقة متغيرة سلسلة تقيلة‎ ١-١ ‏الآدمية طراز‎
Aa ods (or ‏(تعريف الترتيب رقم‎ 1021940 ‏الوصول:‎ ‎IgA ‏مكتسب م التحديد: منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة‎ A1 711 Protein ‏متماثلة]‎ sapiens] ١-١ ‏السمة الآدمية طراز‎
AAC09074 ‏الوصول:‎ )5١ ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ‏منطقة متغيرة‎ (IGH) mRNA ‏التحديد:‎ | */AY ‏مكتسب السمة ا‎ A1 VH DNA ‏مناعي نسخة‎ globulin ‏سلسلة ثقيلة‎ Y ‏طراز‎ da) ‏جزئية‎ ods «23u-45 ‏متمائلة‎ sapiens (OF ‏(تعريف الترتيب رقم‎
AF062241 ‏الوصول:‎ ‏التحديد: سلسلة (د)؛ نافذة في إشارات‎ ١ 277 | ‏مكتسب‎ Al VL Protein
Erbb2- ‏من بناء المعقد‎ Erbb ‏السمة الآدمية طراز ؟‎ .pertuzumab )5 4 ‏(تعريف الترتيب رقم‎
‎ewe |‏ ‎Protein‏ آلا ‎A2‏ مكتسب | ‎JAY‏ | التحديد: سلسلة ‎of)‏ بناء متبلر للجزء ‎Fab‏ ‏السمة الآدمية طراز ‎١‏ من ‎agglutin‏ بارد ‎Igm‏ أحادي النسخ (تعريف الترتيب رقم ‎(VA‏ آدمي. الوصول: ‎1QLR_A‏ ‎A2 VL Protein‏ مكتسب ‎LAY‏ التحديد: سلسلتخفيفة ‎globulin‏ مناعي السمة الآدمية طراز ‎sapiens] Kappa 1 Y‏ متمائلة]. ‏(تعريف الترتيب رقم ‎(Ae‏ الوصول: ‎AAD29608‏ ‎A2 VH Protein‏ مكتسب ‎LAA‏ التحديد: سلسلة )1( البناء المتبلر لجسم السمة الآدمية طراز ‎١‏ مضاد ‎F528‏ مكتسب السمة الآدمية (تعريف الترتيب رقم ‎(VV‏ الوصول:م_ 17715 ‎ VH Protein‏ 2ه مكتسب | ‎IYA‏ التحديد: سلسلة (د)؛ نافذة في إشارات السمة الآدمية طراز ‎Erbb Y‏ من بناء المعقد ‎Erbb2-‏ ‏(تعريف الترتيب رقم ‎.pertuzumab (VA‏ ‏الوصول: 1578-7 ‎Kappa ‏مكتب عم التحديد: منطقة .71 سلسلة خفيفة‎ A3 VL Protein ‏متماتلة].‎ sapiens] ‏مناعي‎ globulin ١ ‏السمة الآدمية طراز‎
BAC01708 ‏الوصول:‎ (AY ‏(تعريف الترتيب رقم‎ ‎A3 VL Protein‏ مكسب ‎٠‏ - التحديد: ‎HerMel‏ [بنية مصنعة]. السمة الآدمية طراز ‎Y‏ الوصول: ‎CALAT329‏ ‏(تعريف الترتيب رقم ‎(Af‏ ‎[Mus Igh-la protein ‏مكتسب 4 التحديد:‎ A3 VH Protein musculus] ١ ‏السمة الآدمية طراز‎ ‏(تعريف الترتيب رقم ‎(AY‏ الوصول: ‎AAHB0671‏ ‎VH Protein‏ 3ه مكتسب | ‎AVY‏ | لتحديد: ‎[Mus Igh-1a protein‏ السمة الآدمية طراز ‎.musculus) ١‏ (تعريف الترتيب رقم ‎(AY‏ الوصول: ‎AAHB0671‏ ‏* عندما تكون تغطية الترتيب المستعلم عنه = ‎Jee‏
يبين الشكلان ١٠()-١٠(ب)‏ ترتيبات منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة إضافية يمكن استخدامها كإطارات لتحضير أجسام مضادة ‎A3 5 A2 (AT‏ ضد 514 مكتسبة السمة الآدمية. تبين الأشكال ‎١-١١‏ ترتيبات منطقة متغيرة سلسلة خفيفة إضافية يمكن استخدامها كإطار لتحضير أجسام مضادة ‎A2 (Al‏ و83 ضد 5174 مكتسبة السمة الآدمية. يبين الشكل ‎VE‏ ‏© مناطق ثابتة تمثيلية يمكن استخدامها لتحضير أجسام مضادة ‎A2 (Al‏ و83 ضد 5174 هجينة ومكتسبة السمة الآدمية. لتحديد خصوصية الارتباط والانجذاب للأجسام المضادة ‎A2 (Al (HB‏ و3م الهجينة والمكتسبة السمة الآدمية؛ يجرى تحليل ‎BIACORE®‏ باستخدام مولد مضاد 514 آدمي ساكن على رقاقة ‎.CMS‏ انظر مثال ‎LY‏ إن نتائج الأجسام المضادة الهجينة ‎A3 5 A2 (Al‏ مبينة في ‎٠‏ جدول ‎١١‏ أدناه. جدول ‎١١‏ ‏نتائج ‎BIACORE® lial‏ الجسم ‎ka (1/Ms) kd (1/5) KA (1/M) KD (M)‏ باكر و او ذا ان 8 مكتسب | ‎VY. x 1.0 Yeo=Ye ٠١,١‏ ؛ ‎X‏ .١٠١-ه‏ .ا ‎oY. xX‏ ‎a‏ ‎A3‏ هجين حوالي ‎X VA‏ حوالي 8.4 ” | حوالي ‎Vex)‏ | حوالي 5.4 »” ا ا ا ‎C67F‏ ‏9177© ‏بصفة عامة؛ فإن التهجين/ إكتساب السمة الآدمية يزيد انجذاب 18 ‎(Al‏ ف رئذ لمولد مضاد 574 آدمي. قارن جدول ©. يبدو أن الزيادة في انجذابات الارتباط تنتج أوليا من ‎١‏ تفكك ‎taf‏ للجسم المضاد ومولد المضاد بدلا من تلازم أسرع. تظهر الأجسام المضادة الهجينة ‎A2‏ و3ه خواص الارتباط الأكثر تحسنا بعد التهجين.
ay
تحتفظ كل المناطق المتغيرة السلسلة الثقيلة ‎AT‏ المكتسبة السمة الآدمية بخواص ربط 514. بالإضافة لذلك؛ فإن إزالة الطفرة الخلفية 1646 من منطقة متغيرة سلسلة ‎A] ALE‏ مكتسبة السمة الآدمية لا تؤثر على خواص ربط 514. تظهر مناطق متغيرة سلسلة خفيفة ‎AT‏ مكتسبة السمة الأدمية خواص ربط 574 متوسطة الدرجة. إن مناطق متغيرة سلسلة خفيفة ‎AT‏ مكتسبة السمة
© الآدمية المشيدة باستخدام إطارات 00169 و ‎DPK23‏ ترتبط مع 514 مع انجذاب أكبر من المناطق المتغيرة السلسلة الخفيفة ‎AT‏ المكتسبة السمة الآدمية المشيدة باستخدام إطارات 4. تدمج طفرات خلفية لاسترجاع و/أو جعل ارتباط 514 في صورة مثلى. إن استبدال متخلف ‎serine‏ عند المكان ‎TY‏ مع متخلف ع7050؛ كما هو مبين في منطقة الإطار الفأرية ‎(Al‏ يسترجع ‎WS‏ خواص ربط مولد مضاد 574. انظر جدول ‎AT‏ ‏تثبيط ارتباط جسم مضاد ‎Al‏ هجين ‎biotinylated‏ مع 5174 آدمي بواسطة ‎ELISA‏ ‎AT <huAl‏ مكتسب السمة الآدمية ‎Al‏ ‎ev‏ طراز ‎A Jb‏ ‎yo‏ النشاط العابر للأنواع لأجسام مضادة ضد ‎5T4‏
إن النشاط عبر الأنواع لأجسام مضادة ضد 574 المعلنة هنا يختبر لتحديد الأنواع الخاصة بدراسات الفعالية في الجسم وتحليل التسمم. تستخدم أيضا العلاقة بين نشاط الارتباط وصلة مجالات السيطرة الخارجية 574 المختلفة لوصف إضافي لأجل ‎epitope‏ المرتبط بكل جسم مضاد. تجرى اختبارات ارتباط باستخدام مجالات سيطرة خارجية 514 من أنواع مختلفة
متحدة مع ‎٠ =o! IgG1 Fc‏ إن النسبة المئوية للتماثل لكل منطقة مجال سيطرة خارجي مع 4 أدمي مبين في جدول ‎NE‏ ‏جدول ‎VE‏ ‏الصلة بين 514 من أنواع مختلفة النوع النسبة المئوية للتماتل مع ‎amino acids‏ لمجال 4 أدمي سيطرة خارجي شمبائزي حوالي 19.0 ‎35-١‏ ‏(ترتيب جزئي - ‎amino acids‏ 7 قرد قشة أسود الذيل حوالي 45.76 ‎voo—)‏ ‏(ترتيب جزني- ‎amino acids‏ ‎٠ Al ly‏ ( 8 0 يحتوي على تكرار مباشر لستة ‎amino acids‏ في مجال سيطرة ماص للماء. إن الترتيبات كاملة الطول أو الجزئية من ‎STA‏ من آدمي» فأرء حيوان قارض» ‎(lS‏ وبقرة معلنة مسبقا ‎GenBank Accession Nos. 229083 Jie‏ (آدمي؛ تعريف الترتيب رقم ‎(AY‏ ‎AJ012160‏ (فأر)؛ 1 (حيوان قارض)ء ‎XM539020‏ (كلب)؛ 5 ‎XM593502‏ (بقرة). يتولد ‎ads‏ جزئي فعلي لمولد مضاد 514 شمبانزي باستخدام اصطفاف ‎mRNA‏ وترتيبات ‎٠‏ جينومية. تفصل ‎nucleic acids‏ تشفر ‎proteins‏ 514 من قرد سينومولجس وقردٍ القشة أسود الذيل. إن ترتيبات ‎amino acid‏ لمولدات المضاد 4 الإضافية هذه مبينة في الشكل ‎Vo‏ ‏ومذكورة أيضا مثل تعريف الترتيب رقم ‎AT‏ (قرد سينومولجس) وتعريف الترتيب رقم 85 (قرد القشة أسود الذيل).
لتحديد حداثة ترتيبات قرد سينومولجس وقرد القشة أسود الذيل» تجرى تحليلات ‎BLAST‏
ا حسب الوصف في مثال ‎.١‏ عند استخدام ترتيب 574 ‎amino acid‏ كامل الطول لقرد قشة أسود الذيل كترتيب ستعلم عنه؛ يتحدد أقرب ترتيب تابع كمولد مضاد 574 آدمي ‎(GenBank‏ ‎«Accession No.
NP_006661.1)‏ مع ‎.)17١/٠١١ amino acids) 79562 Jha‏ تختلف © الترتيبات ‎Load‏ عند النهاية ‎carboxyl‏ مع عدم اصطفاف ‎١9-١ amino acids‏ بين تعريف الترتيب رقم 85 مع أقرب ترتيب تابع. عند استخدام ترتيب 574 ‎amino acid‏ كامل الطول من
قرد سينومولجس كترتيب مستعلم عنه؛ يتحدد أقرب ترتيب تابع غير فعلي كمصدر أولي
‎glycoprotein‏ جرثومة غذائية أيضا من قرد سينومولجس
‎(GenBank Accession No.
BAE00432.1),
‎carboxyl ‏تختلف الترتيبات أيضا عند النهاية‎ .)7 11/174 amino acids) 794 ‏مع تماتل‎ 0٠ ‏من تعريف الترتيب رقم 85 مع أقرب ترتيب تابع‎ 75-١ amino acids ‏مع عدم اصطفاف‎ ‏لاختبار ارتباط أجسام مضادة ضد 514 يتم استقبال حامل جين مجال سيطرة خارجي‎
‎proteins 4‏ اتحاد ‎Fe‏ من العائل في خلايا 005-1؛ وتجرى اختبارات /2115. تستخدم
‎٠‏ أجسام مضادة 1804 و1801 آدمية غير خاصة كأمثلة مقارنة. إن النشاط عبر الأنواع
‏للأجسام المضادة ضد 514 ملخص في جدول ‎.١#9‏ ‏جدول ‎Vo‏ ‏نشاط متقابل لأجسام مضادة ضد ‎5T4‏ (5050 في نانو جزيئي جرامي) ‎“Ge | coma | com | mn |e |‏ قرد قشة أسود + + ا "ا ‎Ct‏ ‏و ‎CT‏ ‏0 ‏ال الا ل سس زا اح الات الا ل الس
ه55
1864 Aub ‏جسم مضاد مكتسب السمة الأدمية به مناطق‎ H8 <huHS y4
1 ):؛ 118 جسم مضاد مكتسب السمة الآدمية به مناطق ثابتة ‎IgGl‏
1864 ‏هجين به مناطق ثابتة‎ Al ‏جسم مضاد‎ «ChiAl y4
4 )+ جسم ‎A2 alias‏ هجين به مناطق ثابتة ‎IgG4‏ ‎«ChiA3 y4 °‏ جسم مضاد ‎A3‏ هجين به مناطق ثابتة 1864
(+/-)؛ ارتباط جزئي
(-)؛ عدم ارتباط
قوائم الترتيب
>١٠١< ‏ويث‎
بوغارت؛ إروين
هامان؛ فيليب
خاندكي؛ كيران
كونزء آرثر
مارجويت؛ كيمبرلي
تشيستياكوفا؛ ليودميلا aly ‏جل؛‎
كودانجاتّل؛ سريكومار واستخدامها؛ 7ه مضادات أجسام مضادة ‎<I>‏ ‎>١١١< Corresponds to 93:77‏ ‎>١2 ١<‏ <١؟٠١>‏ ‎YEA‏ لق ‎<Yoe> ١‏ الإلاءدلا١١٠ ‎<VYoY>‏ ‎>١١ ١< ١/7013‏ ‎٠١٠١-١-٠‏ <ء١١>‏ 4 >+¥1< ‎>١٠١< PatentIn version ٠٠5‏ ‎>١٠١< ١‏ ‎<YYY> eve‏ ‎<Y\YY> DNA‏ ‎<YYY> Mus musculus‏ ‎YY >‏ ‎<YYY> misc feature‏ ‎<YYY> (VY) ou (oY)‏ ‎<YYY> leader sequence‏ ‎<YY >‏ ‎<YYY> misc feature‏ ‎<YYY> (oA)... (&VE)‏ ‎<YYY> heavy chain variable region‏ av <YY > <YY)> misc_difference
KYYY> (Yi)... (Y1+) <YYY¥> n is g or t >< ١ atggattggc tgtggaactt gctattcectg atggcagctg cccaaagtat ccaagcacag ٠ atccagttgg tgcagtctgg acctgagctg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc ٠١ tgcaaggctt ctggatatac cttcacaaac tttggaatga actgggtgaa gcagggtcca ٠٠٠ م77١1‎ - ¥ - ggagagggtt taaagtggat gggctggata aacaccaaca ctggagagcc aagatatgct ٠8 gaagagttca agggacggtn tgccttttct ttggaaacca ctgccagcac tgcctatttg ٠٠ cagatcaaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag agactgggac ٠ ggtgcctact tctttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca ٠ >٠١ “١ <YYY> ١٠ <Y\Y> PRT <YY¥> Mus musculus <YY «> <YY\> MISC FEATURE <YYY> (MV)... (v4) <YYY> leader sequence
YY > <YY\> MISC_FEATURE >< (Y+).. (YA) >١١ < heavy chain variable region <YY > <YY\> MISC FEATURE >< (%0)..({0%) <YYY> ‏ان‎ ‎<YY o> <YYY> MISC FEATURE >< (13) .. (Ao) <YYY> CDRY <YY > . <YYY> MUTAGEN <YYY> (AV)... (AY) <YYY> Xaa is cystein (C) or phenylalanine (F); this is position 1Y with numbering according to Kabat aA <YY > > ١< MISC FEATURE
KYYY> (WYA) LL (YYY) <YYY> CDRY <g> ١
Met Asp Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
Yoo ٠١ Yo
Ile Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
Yo Yo 0
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
Yo ؛١‎ So - 7 7771م
Thr Asn Phe Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Gly Pro Gly Glu Gly Leu 40 oo ٠
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala
To ١ Yo Ar
Glu Glu Phe Lys Gly Arg Xaa Ala Phe Ser Leu Glu Thr Thr Ala Ser
Ao 4+ Qo
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr ٠١١ ١٠١٠ ١٠
Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp
Yio ١٠١ 08
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
YY: ١٠١ <YY> XY <YIY> YAN <Y\YY> DNA <YVY> Mus musculus <YY +> <YY¥\V\> misc feature >< (WV)... (10) <YYY> leader sequence <YY «> >< misc feature
KYYY> (WY)... (YAY) <YYy> light chain variable region <gee> ٠ atgaagtcac agacccaggt cttcgtattt ctactgctct gtgtgtctgg tgctcatggg ٠ agtattgtga tgacccagac 000333-72-26 ctgecttgttt cagcaggaga cagggtgacc ٠١ ataacctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtag cttggtacca acagaagcca ٠ gggcagtctc ctaaactgtt gataaacttt gcaaccaatc gctacactgg agtccctaat ٠ cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtgcagget ٠٠ gaagacctgg cactttattt ctgtcagcag gattatagct ctccgtggac gttcggtgga ٠٠ ggcaccaagc tggaaatcaa a YA) >١٠١< ‏؛‎ ‏<ااا>‎ ١١ 0677771١ - £ - >١١١< PRT <Y\YY¥> Mus musculus
YY o> <YY\Y> MISC_FEATURE <KYYY> (VY)... (YY) <YYY> leader sequence <YY «> <YY\> MISC FEATURE >< (YY)... (VYYY) >١١ < light chain variable region
YY «> >١١ ١< MISC FEATURE >< (ee)... (0%) <YYy> ‏لجان‎ ‎<YY > <YY\> MISC FEATURE >< (Ve) ..)77( <YYY> CDRY . <YY > <YY\> MISC FEATURE >< )٠١١( ..)١١7( <YYY> CDRY <g> ‏؛‎ ‎Met Lys Ser Gln Thr Gln Val Phe Val Phe Leu Leu Leu Cys Val Ser
Yoo ٠١ ٠
Gly Ala His Gly Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu ٠١ Yo ٠
Val Ser Ala Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser
Yo ؛١‎ fo
Veo
Val Ser Asn Asp Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro o* oo ٠
Lys Leu Leu Ile Asn Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asn
To Ve Yo ٠
Arg Phe Thr Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser
Ao 4+ 08
Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Phe Cys Gin Gln Asp Tyr
Yer Yeo 1٠ faeoTVYYIy) wo Oo
Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
YYo YY ١١ >١١٠١< oe <YYWY> 608 <Y\YY> DNA <Y\V¥> Mus musculus <YY > <YY\> misc feature <YYY> (V).. (0%) <YYY> leader sequence <YY «> <YY\> misc feature <YYY> (o00)..(tv0) >١١ < heavy chain variable region <gre> ‏م‎ ‎atggaatgga ggatctttct cttcatcctg tcaggaactg caggtgtcca ctcccaggtt ٠ cagctgcagc agtctagacc tgagctggtg aagcctgggg cttcagtgaa gatgtcctge ٠٠ aaggcttctg gatacacttt cactgactat gttataagct gggtgaagca gagaactgga ٠٠٠ cagggecttg agtggattgg agagatttat cctggaagta atagtattta ttacaatgag ٠٠ aagttcaagg gcagggccac actgactgca gacaaatcct ccagcacagce ctacatgcag ٠ ctcagcagcc tgacatctga ggactctgcg gtctatttct gtgcaatggg gggtaactac ٠ ggctttgact attggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca ¢+o <YY > <YYY> ٠١8 <Y\YY> PRT <Y\YY> Mus musculus
YY +> <Y¥¥\> MISC FEATURE . <YYY> (VY)... (VA)
٠١ : <YYY> leader sequence <YY > <YY)> MISC FEATURE <YYY> (V4) ..(\Yo) >١١ < heavy chain variable region <YY > <YY\> MISC FEATURE
KYYY> (88)... (0%) >١١ ١< CDR) <YY > <YYY> MISC FEATURE 06777771 = 1 - >< (VA)... (Ag) <YvY> CDRY <YY +> <YY\> MISC FEATURE <KYYY> )٠١(..)١١75( <YYY> CDRY > ١١ 1
Met Glu Trp Arg 1le Phe Leu Phe Ile Leu Ser Gly Thr Ala Gly Val
Y oo ٠١ ٠٠
His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Arg Pro Glu Leu Val Lys Pro 7١ Yo ٠
Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
Yo ¢+ to
Asp Tyr Val Ile Ser Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu o+* oo 0٠
Trp Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Asn Ser Ile Tyr Tyr Asn Glu
To Yr Yo 6
Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr
Ao 4+ Qo
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr ٠١١ Yeo ١٠
Phe Cys Ala Met Gly Gly Asn Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ‏ملا‎ ١٠١١ YVYo
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser ١٠١١ YYo <YY D> ‏لا‎
٠١ >< ٠ <Y\YY> DNA <Y\YY> Mus musculus <YY > >١١ ١< misc feature <YYY> (Vv)... (31) <YYY> leader sequence <YY > <YYY> misc feature ‏0771م‎ = V .
CYYY> (VY)... (var) <YYY> light chain variable region <g> ‏ا‎ ‎atggattttc aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt cataatgtcc ٠ agaggacaaa ttgttctcac ccagtctcca gcaatcatgt ctgcatctct aggggaacgg ٠١ gtcaccttga cctgcactgc cagctcaagt gtaaattcca attacttaca ctggtaccag ٠٠ cagaagccag gatcctcccece caaactctgg atttatagca catccaacct ggcttctgga ٠ gtcccagctc gcttcagtgg cagtgggtct gggacctctt actctctcac aatcagcage ٠ atggaggctg aagatgctgc cacttattac tgccaccagt atcatcgttc cccgctcacg ٠ ttcggtgectyg ggaccaagct ggagctgaaa 5 <YY+2> A <YYY> ١٠ <Y\YY> PRT > "١ ١< Mus musculus <YY > <YY\> MISC_FEATURE <YYY> (NV)... (YY) <YYY> leader sequence
YY > > ١ ١١< MISC FEATURE >< )١9(..)٠١( >١١< light chain variable region <YY > <YY\y> MISC FEATURE <YYY> (81)... (0) <YYY> 061
YY > <YY\> MISC FEATURE
٠١ <YYY> )79(..)795( <YYY> CDRY
YY > <YY\)> MISC FEATURE <YYY> (WYY).. (YY) <YYY> CDRY > ١ e> A
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
Yoo ٠١ Yo
Val Ile Met Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile ١ Yo 0 ‏1377م‎ = A
Met Ser Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser
Yo &« fo
Ser Ser Val Asn Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 0+ 00 0٠
Ser Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
Te 2١ Yo A:
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
Ao q+ Qo
Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His
Yee Yeo ٠
Gin Tyr His Arg Ser Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu ‏ملا‎ ١7١ ٠١
Leu Lys
VY. >١٠١< 4 <YYY> 7١ <Y\YY> DNA <YYY> Mus musculus <YY > ' <Y¥¥\Y> misc feature <YYY> (VY)... (eV) <YYY> leader sequence <YY > <YYV> misc feature >< (0A) ..(&vVY) <YYY> heavy chain variable region
Yet
<YY >
<YYY> misc difference
<KYYY> (Vev)..(Yev)
<YYY> n is g or a
>١١ < 4 atgctgttgg ggctgaagtg ggttttcttt gttgtttttt atcaaggtgt gcattgtgag ٠ gtgcagcttg ttgagtctgg tggaggattyg gtgcagccta aagggtcatt gaaactctca ٠٠٠ tgtgcagcct ctggattcac cttcaatacc tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ٠٠ ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata agaagtaaaa gtaataatta tgcaacatat ٠
- 4 = انه الع tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc atctccagag atgattcaca aagcatgctc ٠٠ tatctgcaaa tgaacaactt gaaaactgaa gacacagcca tgtattnctg tgtgagacag ٠ tgggattacg acgtcagggc tatgaactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctce ٠ tca 17
<YY > ٠
<YYY> ١٠١
<Y\YY> PRT
<Y\YY> Mus musculus
<YY +>
<YY\> MISC FEATURE
<YYY> (Vv)... (v4)
<YYY> leader sequence
<YY +>
<YY\> MISC FEATURE
<KYYY> (Ye) ..(YeN)
<YYY> heavy chain variable region
<YY +>
<YY\> MISC FEATURE
<YYY> (fo)... (0%)
<YYY> CDRH
<YY +>
<YY\Y> MISC FEATURE
<YYY> (14)... (AY)
<YYY> CDRY
<YY «>
<YYY> MUTAGEN
<KYYY> (WZ)... (WY)
> "7 < Xaa is cysteine (C) or tyrosine (Y); this is position 34) with
١٠١ numbering according to Kabat >١١١< >١١ ١< 1156 FEATURE <YYY> )١٠"١(..)٠7١( <YYY> CDRY >< ٠
Met Leu Leu Gly Leu Lys Trp Val Phe Phe Val Val Phe Tyr Gln Gly
Ye ٠١ ١٠
Val His Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln ١ Yo ٠
Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
Yeo ‏د‎ fo ‏انلايع‎ = ٠١ - ٍ
Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu o+ 00 0٠
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
Te Ye Yo ٠
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
Ao 4+ Ado
Gln Ser Met Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr ٠١١ Yro ١٠
Ala Met Tyr Xaa Cys Val Arg Gln Trp Asp Tyr Asp Val Arg Ala Met
Ye ٠١١ ٠
Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
YY YYo ١٠ <YY:> ١١ >< YAN <Y\YY> DNA <Y\V¥> Mus musculus <YY > <YYY> misc feature <YYY> )١(..)1٠١( <YYY> leader sequence <YY > <Y¥Y\Y> misc feature <YYY> (WY)... (YAY) <YYy> light chain variable region > ؟١١<‎ ١١
: ٠ atggagacac attctcaggt ctttgtatac atgttgctgt ggttgtctgg tgttgaagga ٠ gacattgtga tgacccagtc tcacatattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc ٠٠ atcacctgca aggccagtca ggatgtggat actgctgtag cctggtatca acagaaacca YA:
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggctcactgg agtccctgat ٠ cgcttcacag gcagtggatc tgggacggat ttcactctca ccattagcaa tgtgcagtct ٠٠ gaagacttgg cagattattt ctgtcagcaa tatagcagct atccgtacac gttcggaggg ٠ gggaccaagc tggaaataaa a YA)
<YY > ١١
<YYIY> ١٠١١
‎١١ -‏ - 7779م
‎<Y\YY> PRT
‎<YYY¥> Mus musculus
‎YY >
‎<YY\> MISC FEATURE
‎<YYY> )١٠(١..)7١(
‎<YYY¥> leader sequence
‎<YY >
‎<YY\> MISC FEATURE
‎>< (YY)... {YYV)
‎<¥Yy> light chain variable region
‎<YY >
‎>< MISC FEATURE
‎<YYY> (s¢).. (0%)
‎<YYY> CDR)
‎<YY >
‎<YY\y> MISC FEATURE
‎<KYYY> (Yr)... (VY1)
‎<YYY> CDRY
‎<VYY +>
‎<YY\Y> MISC FEATURE
‎<YYY> )٠١(..)17(
‎<YYY> CDRY
‎E> ١١
‎Met Glu Thr His Ser Gln Val Phe Val Tyr Met Leu Leu Trp Leu Ser
‎١٠ ‏ه‎ ٠١ ١٠
‎Gly Val Glu Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Ile Phe Met Ser
‎Yo Yo ٠
‎Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
YeV
Yo &+ to
Val Asp Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro ‎Tv‏ 00 6ه ‎Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr Gly Val Pro Asp ‎To ال١‎ Yo A: ‎Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser ‎Ae 4+ do ‎Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser ‎٠١١ ١٠١٠١ ٠ ‎١7 -‏ = ابرح ألكام ‎Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys ‎١١١ YYo‏ ملا ‎<YY > VY ‎>< AA ‎<Y\YY> PRT } ‎<Y\Y> Homo sapiens ‎> ك١‎ ١< ١٠١ ‎Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala ‎١٠ ‏ه‎ ٠١ ١٠ ‎Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr ‎Ye Yo ٠ ‎Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met ‎Yo ‏د‎ to ‎Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe ‎0. 00 0٠ ‎Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr ‎Te Yr Yo Ar ‎Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys ‎Ao 4+ ‏م4‎ ‎Ala Arg ‎<YY*> ٠١ ‎>< AA ‎<Y\VYY> PRT ‎<Y\Y> Homo sapiens ‎<g> 6 ‎Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala ‎Y oo ٠١ ٠٠ ‎Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
Yeo A
Yo Yo 076
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo ‏دا‎ to ‎١7 -‏ - ان71لا7ه..؛ ‎Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe ‎or oo ‎Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr ‎To ‏عد‎ Vo A: ‎Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys ‎Ao ١ qo ‎Ala Arg ‎> ١٠١< ٠٠ ‎<YYY> 4A ‎<Y\YY> PRT ‎> "١ ١< Homo sapiens ‎>< Yo ‎Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala ‎Y oo ١٠١ ١٠ ‎Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr ‎٠١ Yo ٠ ‎Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met ‎Yo 4١ to ‎Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe ‎or oo ‏ف‎ ‎Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr ‎Te ‏كلا‎ Vo ٠٠ ‎Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys ‎Ae q+ Qo ‎Ala Arg ‎<YY > NY ‎<YYY> 4A ‎<Y\YY> PRT ‎<Y\Y> Homo sapiens ‎<g> 3 ‎2777771-14 = ‎Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala ‎١ ‏ه‎ ٠١ Yo ‎Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
Ved ؟١‎ Yo Yo
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo ‏ا‎ to ,
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe ‏وه 6ه‎ ٠8
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr ‏كلا‎ Yo ٠
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ qo
Ala Arg >ا٠١<‎ ١١ <YYY> 4A >< PRT <Y\VY¥> Homo sapiens
Ee v> VY
Gin Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Yo ٠١ ٠٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr ٠١ Yo Y-
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo 46١ So
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 0+ oo 0٠
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
To ال١٠‎ Yo Ae
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg iSer Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 9+ 0 ١ ْ ‏7771م‎ = Yoo
Ala Arg <YN > VA <YYY> dA <Y\YY> PRT <Y\)Y> Homo sapiens ‘ <g> ٠
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Yoo ٠١ ١٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 1 Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
Yr Yo ٠٠
١٠
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
Yo &+ go
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe ‏6ه‎ 00 0٠5
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
To ‏كلا‎ Yo 6
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ Qe
Ala Thr <YY+:> 8 <YNY> 4A >< PRT <Y\YY> Homo sapiens > ١١ < 8
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Thr Gly Ser
Yoo ١٠١ ٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Arg ٠١ Yo ٠
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Met
Ye ‏د د‎ ‎1١ -‏ - دام ‎Gly Trp Ile Thr Pro Phe Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 0+ ‏هه‎ ٠١ ‎Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Arg Ser Met Ser Thr Ala Tyr
To Ye Yo ٠ ‎Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
Ao 4+ 0 ‎Ala Arg ‎>٠١ ٠ ‎<YNY> 4A ‎>< PRT ‎<Y\Y> Homo sapiens ‎> ١١ Yo ‎Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala ‎١٠ ‏ه‎ ٠١ Yo ‎Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr ‎٠١ Yo ٠٠ ‎Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
١
Yo ¢+ 068
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gin Lys Phe or oo 0٠
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
To ١ Yo A:
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ Qo
Ala Arg <YY+«> ١١ <YVY> dA >< PRT >" ١١< Homo sapiens
Lgee> ١ £o.0TVIYIyY = VY -
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr ١ ‏ف‎ Yo
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser ٠١ Yo ٠
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
Yo &+ So
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe ه١‎ 00 5
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
To Yr Yo Ar
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ Qo
Ala Ala <YY «> YY <YYY> 4A <YVYY> PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> YY
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
Yoo ١٠١ ١٠٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
Yo Yo ٠
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo ‏د‎ go
١١
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 6 00 ٠
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
To ال١‎ Yo A:
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ 0 ‏اح الام‎ - YAS ‏ا‎ ‎Ala Arg <YY+> VY <YMY> dA <Y\VY> PRT <Y\YY> Homo sapiens >< YY
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
Yoo ٠١ ٠٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
Ye Yo ٠
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo t+ to
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe or 00 ٠5
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
To ٠١ Yo ٠
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ de :
Ala Arg <YY*> + <YYY> AA <Y\yY> PRT <Y\Y> Homo sapiens evr YE
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Y oe ١٠١ Yo
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr ١ Yo ٠
Tyr Met His Trp Val Gln Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
Yo ١ to ‏7771م‎ - 194 -
Gly Leu Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Glu Lys Phe 6 00 5
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
To Ye Ve Ar
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ qo
Ala Thr >١١ ١٠١< Yo <YyY> Ye >< PRT <Y\Y> artificial
LEY > <YYY> consensus sequence of human VH) heavy chain variable region framework \ >)< Yo
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Yoo ٠١ ٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr ٠١ Yo ٠ >٠١ 1 <YNY> ١٠ <Y\Y> PRT <Y\Y> Artificial <YY «> >١١ < consensus sequence of human VHY heavy chain variable region framework ١
LE e> 1
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
Y oo 0٠ <YY> YY <YYY> ١ <Y¥yY> PRT <YYY> Artificial <YY > ‏لخ اام‎ = Yo - <YYY> consensus sequence of human VHY heavy chain variable region framework ¥ >٠١ VY
١٠6
Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
Yoo ٠١ ٠
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg ل١‎ Yo ٠ >ا٠١<‎ YA <YYY> ٠١١ <YyY> PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> YA
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
Yoo ٠١ ١٠
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
Ye Yo ٠
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
Yo &+ to
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val or 00 0٠
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
To ٠١ Yo Av
Ile Ser Ser Leu Glin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
Ae 4+ Qo
Tyr Tyr Ser Thr Pro
Vee <YY+«> 4 <YYY> 4A <YYY> PRT <Y\)Y¥> Homo sapiens >١١ < 4
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
Yoo ٠١ ٠ ‎YY -‏ - 7777م ‎Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn ‎Y* Yo Yo ‎Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile ‎Yo ‏ددا‎ fo ‎Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly ‎+ 00 ٠5 ‎Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
١١٠
Te ‏كلا‎ Yo A:
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
Ae 4: do
Thr Val <YY*> ٠ <YYY> 4A <Y\YY> PRT <Y\Y> Homo sapilens >< 7٠٠
Glu Ile Val Met Thr ‏عله‎ Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
Yo ١٠١ ٠
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn ٠١ Yo ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
Yo &+ to
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 0+ 00 0٠
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
To ‏كلا‎ Yo ٠
Glu Asp Phe Ala val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
Ao 4+ do
Thr Val ‏7771م‎ = YY - <YVe> 3١ <YYY> 1 <YYY> PRT <Y\YY> Homo sapiens >١١ << YY
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
Yoe ١٠١ ٠
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
Ye Yo ٠
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
Yo ‏يد‎ to
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser or 060 ٠
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
To ال١٠‎ Yo A»
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
Ao 4+ 5 <YY+ > ١ <YYY> Qo <Y\YY> PRT <Y\Y¥> Homo sapiens >< ١
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly ١٠ ‏ه‎ ١٠١ ١٠
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr ٠١ Yo ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile
Yo &+« to
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 6+ oo 0٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
To ال١‎ Yo ٠ ‏الام‎ = YY -
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro
Ao 4+ do > ١٠١< ١ > ‏ااا‎ 1 <Y\YY> PRT <Y\YY¥> Homo sapiens >< YY
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
Yoo ١٠١ ١٠
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser ٠١ Yo ٠
Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
Yo £+ to
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Ser Ile Pro Ala Arg Phe Ser or oo 1+
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
To ال١‎ Yo ٠
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Leu Pro
Ao 4+ do <YY+> Y¢
ا 1 <> ‎>7١ ١< PRT‏ ‎<Y\Y> Homo sapiens‏ ‎Eee 4‏ ‎Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly‏ ‎Yoo ٠١ ٠‏ ‎Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser‏ ‎Yo Yo ٠‏ ‎Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu‏ ‎fo‏ د ‎Yo‏ ‎Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser‏ ‎oo 1‏ +0 ‎6797719١ = YE =‏ ‎Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln‏ ‎To 2١ Ye ٠‏ ‎Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Asn Leu Pro‏ ‎Ao 4+ do‏ ‎<YY+> Yo‏ ‎<YYY> do‏ ‎<Y\Y> PRT‏ ‎<Y\)Y> Homo sapiens‏ ‎<g> Yo‏ ‎Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly‏ ‎Yoo ٠١ Yo‏ ‎Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr‏ ‎Ye Yo ٠‏ ‎Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile‏ ‎Yo &+ So‏ ‎Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly‏ ‎or 00 +‏ ‎Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro‏ ‎Yo ٠‏ كلا ‎To‏ ‎Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro‏ ‎Ao 4+ 0‏ ‎<YYe> 3‏ ‎<YYY> do .‏ ‎<YYY> PRT‏ ‎<Y\¥> Homo sapiens‏ ‎Yveq‏
غلا <g> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser val Gly
Yoo ١٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr ٠١ Yo 0٠
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo &+ 0 م777١‎ - YO
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly ‏وده 6ه‎ 5
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ‏كلا‎ Yo A»
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
Ao 4+ Qo <YY+e> YY <YYY> de <Y\yY> PRT <Y\YY> Homo sapiens >< YY
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ٠١ ١٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr ٠١ Yo ٠
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo 4١ fo
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly ه١‎ 00 1°
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To Vr Yo Ar
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro
Ae 4+ 5 <YY+> YA <YYY> do <YyY> PRT <Y¥)YY¥> Homo sapiens <Eve> YA
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١ ‏ه‎ ٠١ ١٠١
١٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr ٠١ Yo ٠ ‏حالم‎ - 776 -
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo ١ So
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly oe 00 1°
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 1١ ال١‎ Yeo A:
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro
Ae 4+ Qo >٠١ 4 <YYY> do <Y\YY> PRT <Y\V¥> Homo sapiens > ٠6 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ١
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
Y* Yo ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
Yo ‏ددا‎ to
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly o* oo 1»
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ٠١ Yo ٠
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro
Ae 4+ do <YY +> ٠ <YYY> Qo <Y\YY> PRT >١١ < Homo sapiens >١2 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Y ‏ه‎ ٠١ ١ 277777١ = YV -
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr ٠١ Yo ٠
١
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
Yo &+ to
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly or ‏فق‎ ٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo Ar
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro :
Ao 4+ Qo <YY > 8) <YVY> do >< PRT <Y)Yv> Homo sapiens <g> ١
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Y o ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp ٠١ Yo ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
Yo ‏اند‎ to
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly or oo ٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo 6
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro
Ao 4+ do <YY > ١ <YYY> do >< PRT <Y\Y¥> Homo sapiens <g> 6١ £4.0TVYY IY = YA -
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ٠١ ١٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 7١ Yo 0٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo &+ So
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
١١ ‏ا ا‎ 1°
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo A:
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro
Ao 4+ qo <YY:e> ١ <YY\V> do <Y\VY> PRT <Y\)Y> Homo sapiens <Ee D> ١
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
Y ‏ه‎ ١٠١ ١٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp ٠١ Yo ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo &¢+ to
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly os oo T+
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ‏كلا‎ Yo Ar
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser
Ao 94+ Ao >٠١ 584 <YYY> do ‏7771م‎ - 79 - >١١١< PRT >" ١ < Homo sapiens >< 4
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp ٠١ Ye ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo + So
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly os oc ٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo 6
١
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser
Ao 4+ Qo >١٠١< to <YYY> 7١ <Y\YY> PRT <Y\YY> Homo sapiens >١١ << go
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
Yoo ١٠١ ١
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr ال١‎ Yo 0٠٠
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Yo &+ ‏ند‎ ‎Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser os ‏وه‎ 3
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
To ‏عد‎ Yo A: ‏ةلم‎ ١س‎
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
Ao 4+ do .
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro ٠٠١ Veo 1٠
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
YYe ١٠١١ ١٠
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
YY YYo ٠
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
Yeo Yor Yoo ١٠
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
Yio YY: ‏ملا‎ ‎Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
YA ‏محلا‎ Ya»
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
Yd0 ١١١ ١
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 7٠١ ٠١ YY!
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
YYo ١١١ YYo 8
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
Yéo ١٠١٠١ Yoo
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys ال١١‎ Ylo ٠
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
YYo YA: ‏ما‎ ‎Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 1١ Yqo0 ٠ ‏لام‎ = TY -
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
Yeo ٠١ ١٠١ ¥V-
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
YYo i >٠١ 1 <YYY> ٠ > 7 ١١< PRT <Y\¥> Homo sapiens >< 1
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
Yo ١٠١ ٠
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
Ye Yo ٠
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Yo &+ to
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser ه١‎ oo 3
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 1١ ال١‎ Yo ٠
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
Ao 4+ ‏م‎ ‎Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys ٠١٠١ Yeo ال٠‎
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro ‏ملا‎ ١7١ ١١
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys ١٠7١ Yo ٠
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp ‏ما‎ Yor Noo YT
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu م بلا ‎Vie‏ 00777771 = TY -
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
YA YAo ٠
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn ‎٠١١ ٠١0‏ مكحا ‎Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly ‎7٠١ YYo VY ‎Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu ‎YYo YY: YVo 7638 ‎Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr ‎Yéo ١٠١ Yoo ‎Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn ‎1١ Ylo ٠ ‎Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe ‎YYo YA+« YAo ‎Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn ‎١ 780 ٠ ‎Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr ‎Yeo ٠١ YYo ٠ ‎Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys ‎١١ ٠ ‎>7٠١< EV ‎>ا١اا<‎ YY ‎<Y\YY> PRT ‎<Y\)Y> Homo sapiens ‎<Erve> ‏لا‎ ‎Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys ‎١ ‏ه‎ ١٠١ ١٠ ‎Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr ‎Ye Yo ٠ ‎Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser ‎Yo £+ fo ‎TY -‏ = اير ؟ الام ‎Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser ‎o« 00 ‏ب‎ ‎Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr
١5
To ‏كلا‎ Ye Ar
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
Ao 9+ qo
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys ٠١١ Yeo ١٠
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
YYo ١٠١١ ١٠١
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys ٠3١ Yo ٠
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
Yéo ١٠١٠١ Yoo ١
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu ‏متا‎ ١ ١5
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
YA YAo ١8
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn ‏مقا‎ ٠١١ ١0
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 7٠١ Yyo ١١
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
YYo YY» YYo 5
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
Yéo Yor Yoo
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 2١ Ylo ٠ م771١‎ - VEC
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
YYoe ١106 YAo
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn ‏ملا‎ Ye Yoo
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
Yeo ٠١ Yio ٠
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
YYo YY <YY«e> ‏م‎ ‎<YYY> Yov <YYY> DNA <YYY> Artificial
>١١١< <YYY> derived from human and mouse sequences <Eee> EA caggtgcage tggtgcaatc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggectc agtgaaggtt ٠ tcctgcaagg cttctggata taccttcaca aactttggaa tgaactgggt gcgacaggece ٠ cctggacaag ggcttaagtg gatgggatgg ataaacacca acactggaga gccaagatat YA: gctgaagagt tcaagggacg gtttgtcttc tccttggaca cctcectgtcag cactgectat ve ctgcagatct ccagcctgaa ggctgaggac actgccgtgt attactgtgc cagagactgg ٠ gacggtgcct acttctttga ctactggggc caaggcaccc ttgtcacagt ctcctca vov >١٠١< 4 <YYY> ٠ >< PRT >١١ < Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <YY > <YY\> MISC FEATURE >< (YY)..(Yo) <YYY> CDR) <YY > <YY)> MISC_FEATURE >< (oc)... (10) <YYY> CDRY <YY > م777١‎ - VO o <YY\y> MISC FEATURE > << )14(..)٠١( <YYY> CDRY <g> 819
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala ١٠ ‏ه‎ ٠١ Yo
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe ٠١ Yo ٠
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
Yo 4١ Co
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe 0+ 00 1-
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr ‏كا‎
را ‎To ال١ Yo Ae‏ ‎Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys‏ ‎Ao 4+ do‏ ‎Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly‏ ‎٠١١ Yeo ٠‏ ‎Thr Leu Val Thr Val Ser Ser‏ ‎١١٠‏ ‎>١١ ٠١< 0°‏ ١ه ‎<YYY>‏ ‎<Y\YY> DNA‏ ‎<Y\YY> Artificial‏ ‎<YY >‏ ‎<YYY> derived from human and mouse sequences‏ ‎>٠2 0٠8‏ ‎caggtgcagc tggtgcaatc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt ٠‏ ‎tcctgcaagg cttcectggata taccttcaca aactttggaa tgaactgggt gcgacaggec ٠٠‏ ‎cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg ataaacacca acactggaga gccaagatat ٠‏ ‎gctgaagagt tcaagggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgecctat vee‏ ‎ctgcagatct ccagcctgaa ggctgaggac actgccecgtgt attactgtge cagagactgg ٠٠‏ ‎TT -‏ - 7777م ‎gacggtgcct acttctttga ctactggggc caaggcaccc ttgtcacagt ctcecctca ٠‏ ١ه‏ > ‎<YY‏ ‎<YYY> ١‏ ‎<YYY> PRT‏ ‎<Y\V\yY> Artificial‏ ‎<YY >‏ ‎<YYY> derived from human and mouse sequences‏ ‎<Ev > 0)‏ ‎Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala‏ ‎Yoo ٠١ ١‏ ‎Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe‏ ‎Yo Yo 0٠٠‏ ‎Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met‏ ‎to‏ د ‎Yo‏ ‎Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe‏ ‎٠‏ 00 +0 ‎Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr‏ ‎Te ال١ Yo Ae‏
ا
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ 0
Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ٠١١ ٠١٠ ١٠
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
YYo >١7 ٠١< ov >ا١اا<‎ ٠84 <YYY> PRT <Y\VY> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences >< oY
Gln Val Glin Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
Yoo ١٠١ ١٠ - 7 - اناجم
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
Ye Yo Yo
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo 6 Co
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe 0+ 00 0٠
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
Te Ye Yo A
Leu Gln Ile Cys Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4: ‏م‎
Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ٠١١ ١٠١١ ١٠
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser ١١٠ >١٠١< eof <YYA> ‏لاه“‎ <YYY> DNA <Y\Y> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences >< ه١‎ gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccage ctggggggtc cctgagactc ٠
١8 tcctgtgcag cctcectggata taccttcaca aactttggaa tgaactgggt ccgccagget ٠٠ ccagggaagg ggctggagtg ggtggcctgg ataaacacca acaccggtga gccaagatat ٠ gctgaagagt tcaagggacg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat ٠ ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac accgctgtgt attactgtge cagagactgg ٠٠ gacggtgcct acttctttga ctactggggc caaggcacce ttgtcacagt ctcctca Yeov <YYe> of <YYY> 8 <Y\YY> PRT >” ١< Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences م377١‎ - TAS > ‏<ة؛‎ ot
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Y oo ٠١ ٠١
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe ٠١ Yo ٠
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo ¢+ fo
Ala Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe or 00 0٠
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
To Ye Yo Ar
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ae 4+ 5
Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ٠١١ ٠١٠١ ٠
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 9٠ دوه <١٠7؟>‏ <YYY> YoVv <Y\YY> DNA <Y\VY> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences وه <6 > gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccage ctggggggtc cctgagactc ٠ tcctgtgcag cctcectggata taccttcaca aactttggaa tgaactgggt ccgccagget ٠ ccagggaagg ggctgaagtg gatgggctgg ataaacacca acaccggtga gccaagatat ٠ gctgaagagt tcaagggacg attcaccatc tccctggaca acgccaagtc ctcagcctat ٠6 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac accgctgtgt attactgtgce cagagactgg ٠٠ gacggtgcct acttctttga ctactggggc caaggcaccc ttgtcacagt ctcctca Yov - 79 - ةمي >١٠< 01 <YYY> 4 >١١٠١< PRT >١١ '< Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences > ؛ة١<‎ ol
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly ١٠ ‏ه‎ ١٠١ ١٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe ال١‎ Yo ٠
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
Yo &+ to
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Glu Glu Phe c+ co 0٠
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Asn Ala Lys Ser Ser Ala Tyr ‎Yo ٠‏ كلا مد ‎Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys ‎Ao 4+ Qo ‎Ala Arg Asp Trp Asp Gly Ala Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ‎٠١١ ١٠١٠ ٠ ‎Thr Leu Val Thr Val Ser Ser ‎YYo ‎<YY+> oV ‎<YNY> 3١ ‎<Y\YY> DNA ‎>١١ < Artificial ‎>١١< : ‎<YYY> derived from human and mouse sequences ‎<Eee> ‏لاه‎ ‎gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctetgggcga gagggccacc ٠٠ ‎atcaactgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtacca gcagaaacca ٠٠ ‎ggacagcctc ctaagctgct catttacttt gcaaccaatc gctacactgg agtccctgac ٠٠٠
AR
‏7771م‎ = 44 cgcttctccg gcagcggatc cggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagget ٠ gaagatgtgg cagtttatta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcecggtcag ٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a YY) <YY+> oA <YYY> ١٠٠١١ >< PRT >١١ ١3< Artificial
YN > <YYY> derived from human and mouse sequences >< oA
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
Yo ١٠١ ١٠
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
Ye Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
Yo ¢» fo
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 6+ 60 1»
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
To ال١.‎ Yo Ar
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao d+ Qo
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ ١٠١0 >١٠١< 01 ‏<ااا>‎ ١١ >< PRT >١١ ١٠١< Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <Eve> 08
Gly Ala Cys Ala Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Cys
Yoo ٠١ ٠ م771٠‎ = 41 -
Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Ala Cys Thr Cys Cys Cys Thr
Ye Yo ٠٠٠٠
Gly Gly Cys Thr Gly Thr Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Cys
Yo ‏دا‎ So
Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala ه١‎ oo ‏6ف‎ ‎Ala Cys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Cys Ala Gly Thr Cys Ala
To 7١ Ye A:
Gly Ala Gly Thr Gly Thr Gly Ala Gly Thr Ala Ala Thr Gly Ala Thr
Ao 4+ 0
Gly Thr Gly Gly Cys Thr Thr Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys ٠١١ ٠١٠ ٠
Ala Gly Ala Ala Ala Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Cys ‏ملا‎ ١7١ ٠١06
Thr Cys Cys Thr Ala Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Cys Ala Thr Thr ١٠١١ Yo ٠
Thr Ala Cys Thr Thr Thr Gly Cys Ala Ala Cys Cys Ala Ala Thr Cys
Yeo Yor Yoo ٠
Gly Cys Thr Ala Cys Ala Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Cys
Ylo YY YVo
Thr Gly Ala Cys Cys Gly Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Gly Gly Cys
YA YAo ٠
Ala Gly Cys Gly Gly Ala Thr Ala Cys Gly Gly Cys Ala Cys Ala Gly
Yo Yer ٠١
Ala Thr Thr Thr Cys Ala Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr
YY» YYo ٠
Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Cys Thr
YYo YY: YYo ١ ‏اي الام‎ - 47 -
Gly Ala Ala Gly Ala Thr Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Thr Thr
Yée ١٠٠١ Yoo
Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Ala
Yl Ylo ٠
Thr Thr Ala Thr Ala Gly Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly Gly
YYo ١ ‏ا‎ . Ala Cys Cys Thr Thr Cys Gly Gly Thr Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala
Y9+ Yd0 Yao
Cys Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala
Yeo 7٠١ YYo ٠
Ala <YY «> ٠
<YYY> ١٠١ ١ <Y\yYv> PRT <YyY> Artificial <YY +> <tvY> derived from human and mouse sequences <Eee> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
Yoo ٠١ ٠
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
Yo Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
Yo 4١ ¢o
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 0+ 00 5
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
To ‏ءلا‎ Yo Ae
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 4+ {Qo ‏لير اام‎ - EF -
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ ١٠١0 >١٠١< WY <YYY> YY) <Y\YY> DNA <¥Vy¥> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences
Lge e> ١١ gacatccaga tgacccagtc tccatcctcce ctgtctgecat ctgtcggaga cagagtcacc ٠ atcacttgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtatca gcagaaacca ٠٠ ggcaaagcce ctaagctcect gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg agtcccatcc ٠ cgcttcagecg gcagcggatc cggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcaacct 6 gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a 7١١ >٠١< 7 <YYY> YY <Y\YY> PRT <YVYY> Artificial
<7 <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <ger> ١
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ٠١ Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo ¢&+ Co
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly o+« 00
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ‏كلا‎ Yo Ae . ‏انلام‎ - 44 -
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 4+ qo
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
Yeo ١٠١ >٠١ ١ <YYY> YY) <Y\YY> DNA <YV¥> Artificial
VY «> <YYY> derived from human and mouse sequences >١١ < ١ gacatccaga tgacccagtc 030-01-2 ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc ٠ atcacttgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtatca gcagaaacca ٠ ggcaaatcce ctaagctcct gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg agtcccatcce ٠٠ cgcttcageg gcagcggatc cggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcaacct 68 gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gattatagct ctcecctggac cttecggtcag ٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a 7١١ <YYe> 1g <YYY> ١٠١١ >< PRT <Y\VY¥> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <Eee> 564
١5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ٠١ Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
Yo 10 to
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 0+ 00 0٠ £0 oTVYYIyY = 8 -
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo 6
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 2+ qo
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
Yer ٠ <YY+> Yo <YYY> ١١ <Y\YY> DNA >" ١١< Artificial <YY «> <YYY> derived from human and mouse sequences >< To gacatccaga tgacccagtc tccatcctec ctgtctgecat ctgtcggaga cagagtcacc ٠ atcacttgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtatca gcagaaacca ١٠٠ ggcaaagccce ctaagctcct gatcaatttt gcaaccaatce gctacactgg agtcccatcc ١ cgcttcageg gcagcggatc cggcacagat ttcactcectca ccatcagceag cctgcaacct Yeo gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a YY) <YY +> 1 <YYY> ٠١١ <Y\Y> PRT <Y\Yv> Artificial <YY > <tvy> derived from human and mouse sequences <g> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Y oe ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
Yo Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo &+ to - £7 - 7777م
Asn Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly or oo 0٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ‏كلا‎ Yo ٠
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 4+ Qo
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ ١٠١06 >ا١٠١<‎ ١ ‎YY)‏ <ااا> ‎<Y\YY> DNA ‎<Y\VY> Artificial ‎<YY > ‎<YYY> derived from human and mouse sequences ‎>) < NY ‎gacatccaga tgacccagtc tccatcctce ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc ٠ ‎atcacttgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtatca gcagaaacca YY» ‎ggcaaagccce ctaagctcecct gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg agtcccaaac ٠ ‎cgcttcageg gcagcggatc cggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcaacct 68 ‎gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠ ‎ggcaccaagg tggaaatcaa a 7١ ‎>١١ ٠١< 1A ‎<YYY> ١٠١١ ‎<Y\YY> PRT ‎<YV\Y> Artificial ‎<YY > ‎>١١ < derived from human and mouse sequences ‎<g> TA ‎Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ‎Y oo ٠١ Yo ‎Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ‎٠١ Yo ٠ : ‎EV -‏ - 7077م ‎Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
كا
Yo &+ ¢o
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asn Arg Phe Ser Gly os ‏وه‎ ٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To Yeo Yo ٠
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 4+ Ado
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ Yeo <VYY+e> 4 <YNY> 3١ <Y\Y> DNA <Y\VY> Artificial <YY «> <¥YY> derived from human and mouse sequences <g> 4 ’ gacatccaga tgacccagtc tccatcctcecc ctgtctgecat ctgtcggaga cagagtcacc ٠ atcacttgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtatca gcagaaacca ٠ ggcaaagcce ctaagctcct gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg agtcccatcc ٠ cgcttcagcg gcagcggata cggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcaacct 68 gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a ١ >١١٠١< ال١‎ <TYY> ١٠١١ >< PRT >" ١< Artificial
YY > <YYY> derived from human and mouse sequences > ؟١‎ << ال١‎
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١٠ ‏ه‎ ١٠١ ١ ‎£A =‏ - ارخ 7م ‎Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ‎٠١ Yo ٠ ‎Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile ‎Yo &+ fo ‎Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly ‎os 00 1°
ا
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo As
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 4: ‏م‎
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ Yeo <YY > YY <YYY> ١7١ <YYY> DNA <Y\VY> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences >١١ < ال١‎ gacatccaga tgacccagtc 0032-01-26 ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc ٠ atcacttgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtatca gcagaaacca ١٠٠٠ ggcaaagccc ctaagctcct gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg agtcccatcc YA cgcttcagcg gcagcggatc cggcacagat ttcactttca ccatcagcag cctgcaacct 68 gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a YY) } <YY+> VY <YYY> ١٠١ <Y\VY> PRT >” ١٠١< Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences >) < VY - £9 - 7777م
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ٠١ ١٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ٠١ Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo &+ fo
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly ف ده 6ه
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ال١‎ Yo A:
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
<7
Ae 1١ {do
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ ١٠0 >١١٠١< ‏لا‎ ‎<YYY> ١١ <Y\YY> DNA >١١ < Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <g> YY gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtccctgt cteccaggcga aagagccacc ٠ ctctcctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtacca gcagaaacct ٠٠ gggcaggctc ccaggctgct gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg catcccagec ٠٠ cgcttctceg gcagcggctc cggcacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagect vee gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a 7١ <YY«> ‏؟لا‎ ‎<YYY> ١٠١١١ <Y\YY> PRT <Y\V\Y> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences £40oTVYYIy) = 06 - <g> VE
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠و‎
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ٠١ Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
Yo t+ to
Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly ‏ف 00 .هه‎
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To Yr Yo A:
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 9+ So
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ ٠06
٠٠ >" ٠١< ‏ولا‎ ‏<ااا>‎ YY) <Y\YY> DNA <Y\VY> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences > 6١ < Vo gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtccctgt ctccaggcga aagagccacc ٠ ctctcctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtgg cttggtacca gcagaaacct ٠ gggcaggctc ccaggctgct gatctatttt gcaaccaatc gctacactgg catcccagecc ٠ cgcttcteccg gcagcggcta cggcacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagecect 6 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gattatagct ctccctggac cttcggtcag ٠ ggcaccaagg tggaaatcaa a 7 <YY +> 3 <YYY> ١٠١ <Y\yY> PRT <¥YY> Artificial ‏7777م‎ - ©) <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <Eve> 1
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
Yo ٠١ ٠
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp ٠١ Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
Yo &+ ‏م‎ ‎Tyr Phe Ala Thr Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly or 00 1» :
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To Yr Yo A
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp
Ao 4+ 0
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ٠١١ ١٠١0 >١7 ٠١< ‏الا‎ ‎>١ا١اا< ‏ا‎ ‎>< PRT
YE) <YVY> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences <g> VY
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Ye ١٠١ ١٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
Ye Yo ٠
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo ‏د‎ go
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Asn Ser Ile Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe or oo 06 faeoTYYYIyY ~ OF -
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
To ل١‎ Yeo Ar .
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ 5
Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
Yer ١٠١٠١ ٠
Val Thr Val Ser Ser ’ ١٠ <YY > YA <YYY> 1١7 <Y\YY> PRT <Y\¥Y> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences >6١ 0< YA
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ye ١٠١ ٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr ٠١ Yo ٠
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo ¢&+ 0
Ala Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Asn Ser Ile Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe ov 00 1°
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
Te ال١‎ Yo A: :
Yve§
VEY
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ Qo
Ala Arg Gly Gly Asn Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ٠١١ Yeo 1٠
Val Thr Val Ser Ser ٠ ‎OF‏ 0777م ‎>١٠١< 4 ‎٠١‏ <ااا> ‎>< PRT ‎>١١ ١< Artificial ‎<YY > ‎<YYY> derived from human and mouse sequences ‎<g> 4 ‎Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
Yoo ٠١ Yo ‎Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Asn ٠١ Yo ٠ ‎Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
Yo ¢+ to ‎Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 0+ 00 ٠ ‎Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
To 2١ Yo A: ‎Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
Ao 4+ 0 ‎Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ‎٠١١ ٠ ‎<YY +> ٠ ‎<YYY> ٠٠ ‎<YYY> PRT ‎<YYY> Artificial ‎<YY > ‎<YYY> derived from human and mouse sequences ‎<gre> Ae ‎Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ١٠١ ٠٠ ‎Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Asn
١ 7٠١ Yo ٠ ‏أن ؟ لام‎ = 04 -
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
Yo t+» to
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser or 00 8
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
To Veo Yo Ar
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
Ao 4+ Qo
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
Yer Yeo <YY > AN >< ١ <Y\YY> PRT <Y\V\¥> Artificial
YY > <YYY> derived from human and mouse sequences > )١0< AD
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glin Pro Gly Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr ٠١ Yo ٠
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo t+ fo
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 6+ oo ٠ .
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
To Ve Yo ٠
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Ao 9+ 0
Tyr Cys Ala Arg Gln Trp Asp Tyr Asp Val Arg Ala Met Asn Tyr Trp ٠١١ ‏هغل‎ ٠ ‏ع - 7771م‎
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Yio ١٠ <YY +> AY <YYY> ٠١١
<Y\YY> PRT >١١ ١< Artificial >١١ > <YYY> derived from human and mouse sequences >١١ < AY
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Yoo ٠١ ١
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
Yo Yo Yo
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo &+ to
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp or oo
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
To ال١‎ Yo A:
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Ao ١ Ado
Tyr Cys Ala Arg Gln Trp Asp Tyr Asp Val Arg Ala Met Asn Tyr Trp ٠١١ Yeo 1٠
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
YYo ١٠١ <YY +> AY <YYY> ١٠١١١ <Yyv> PRT <Y\YY> Artificial <YY > <YYY> derived from human and mouse sequences >١١ > AY - 01 - 7711م
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
Yoo ٠١ ١٠٠
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala
Ye Yo ٠ 721 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
Yo &+ to
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly ه١‎ 00 +
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
Veo
To ‏بلا‎ Yo A»
Glu Asp Val Ala val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
Ao 4+ do
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
Yeo Yeo <YY +> AS <YYY> ١٠١ <Y\YY¥> PRT <Y\v> Artificial >١١١< <YyYY> derived from human and mouse sequences <gre> AS
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ala
Ye Yo ٠
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo 46١ &o
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Leu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly or 00 ٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ‏كلا‎ Yo ٠ ‎OV -‏ = ابر الم ‎Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
Ao 4+ Qo ‎Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys ‎٠١١ Yeo ‎>١٠١< Ao ‎<YYY> Yay ‎<Y\YY> PRT ‎<Y\Y> marmosets ‎<YY > ‎<Yy\)> MISC FEATURE ‎<YYY> (VY)... (Y%) ‎<YYY> leader sequence ‎<YY > ‎>< mat peptide ‎>< (Y:).. (vv)
YE . <YYY> mature peptide - partial sequence <YY +> >< MISC FEATURE
YYY> (¥e)..{Yo1) <YYY> ectodomain > ؛١١<‎ Ao
Met Pro Gly Gly Cys Ser Arg Gly Pro Ala Ala Gly Asn Gly Arg Leu -Yo -Y+ =\eo
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Val Leu Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser -٠١ ‏ه-‎ -١ ١
Ser Pro Thr Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu 6 0٠١ Yo
Ala Ser Ala Val Ser Ala Gln Pro Leu Leu Pro Gly Gln Cys Pro Ala ٠١ Yo ١ Yo
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg ¢r to or
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Pro Tyr Val Arg Asn Leu oo 1+ To
Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala Val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala
Ye Yo Ae £ereTVYY Ty) = OA «
Arg Val Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser
Ao 4+ 06
Arg Leu Glu Asp Val Gln Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu ٠١١ ١٠١٠١ ١1٠١ ١٠
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Val Leu Ser Pro Phe ٠١ YYe YY
Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val
YYo ١٠١ ٠
Glu Leu Ile Leu Asn His Ile Val Pro Pro Glu Asp Glu Arg Asn Asn
Yos+ Yoo ٠
Arg Ser Phe Glu Gly Met Val Val Ala Ala Leu Arg Ala Gly Gly Ala
Yle ١1١ YVo
Leu His Gly Leu His Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr
YA ‏مغل‎ ١47 ١
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp ٠١١ Yeo ؟٠‎
Leu Ser Asn Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Tyr Val Ser Phe Arg Asn
ا
YYo YY: YYo
Leu Thr His Leu Glu Ser Leu His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val ل7١‎ YY¥o ١5
Leu His Asn Gly Thr Leu Ala Glu Leu Gln Gly Leu Pro His Val Arg ‏مغلا‎ Yoo Yoo
Val Phe Leu Asp Asn Asn Pro Trp Val Cys Asp Cys His Met Ala Asp 1١ Ylo YY YVo
Met Val Ala Trp Leu Lys Glu Thr Glu Val Val Gln Gly Lys Tyr Gln
YA ‏مما‎ 8
Leu Thr Cys Ala Phe Pro Glu Lys Met Arg Asn Arg Val Leu Leu Glu ‏مولا‎ Yr Yeo - 09 - سحتام
Leu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu 7٠١ YYo ¥V«
Gln Thr Ser Tyr Val Phe Leu Gly Ile Val Leu Ala Leu Ile Gly
YYo YY: YY <YY o> AY <YYY> ٠ } <Y\YY> PRT <Y\YY> Cynomologous monkey
YY > <YY\Y> MISC FEATURE >< (VY) ..(Y4) <YYY> leader sequence <YY > <YY\)> mat peptide >< (ve).. (eve)
YY > <YY\)> MISC FEATURE <YYY> (Y+)..{Yo1) <YYY> ectodomain <g> 3
Met Pro Gly Gly Cys Ser Arg Gly Pro Ala Ala Gly Asp Gly Arg Leu -Yo —-Y+ —Yo
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Val Leu Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser -١ —o =) ١
Ser Pro Thr Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu ‏9ه‎ ٠١ ٠١
VEA
Ala Ser Ala Ala Ser Ala Gln Pro Pro Leu Pro Asp Gln Cys Pro Ala ٠١ Yo ٠١ Yo
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg $+ fo 8
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Leu Tyr Val Arg Asn Leu oe 1١ To
Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala Val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala
Ye Yo A: ‏؟ المع‎ YY ‏ف‎ ‎Arg Arg Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser
Ao 6 6
Arg Leu Asp Glu Val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu
Yeo ٠١٠ YY: ١1١٠
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Tyr Leu Ser Pro Phe ٠١ YYo ١٠
Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Ile Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val ‏ما‎ ١٠١ 0
Glu Leu Ile Leu Asn His Ile Val Pro Pro Asp Asp Lys Arg Gln Asn
Yor Yoo ٠
Arg Ser Phe Glu Gly Met Val Ala Ala Ala Leu Val Ala Gly Arg Ala
Ylo ١١ Vo
Leu Gln Gly Leu His Leu Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr
YA: YAo ١٠١ 8
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg Tyr Leu Asp ١١ Yeo ١٠
Leu Ser Asn Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Tyr Val Ser Phe Arg Asn
YYo 7١ 8
Leu Thr His Leu Glu Ser Leu His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val 77١ YYo ١
Leu His Asn Gly Thr Leu Ala Glu Leu Gln Gly Leu Pro His Val Arg
Yéo Yor Yeo
Val Phe Leu Asp Asn Asn Pro Trp Val Cys Asp Cys His Met Ala Asp 1١ Yle ١١ YVo
Met Val Thr Trp Leu Lys Gln Thr Glu Val Val Gln Gly Lys Asp Arg
YA* YAo 58
Leu Thr Cys Ala Phe Pro Glu Lys Met Arg Asn Arg Val Leu Leu Glu ‏:فا‎ ٠١١ Yeo ‏7777م‎ = 1١1 -
Yea
Leu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu 7٠١ YYo ٠
Gln Thr Ser Tyr Val Phe Leu Gly Ile Val Leu Ala Leu Ile Gly Ala
Yo YY. TYo
Ile Phe Leu Leu Val Leu Tyr Leu Asn Arg Lys Gly Ile Lys Lys Trp ‏خلا‎ Yeo Yo: Yoo
Met His Asn Ile Arg Asp Ala Cys Arg Asp His Met Glu Gly Tyr His
Yi Yio ‏ا‎
Tyr Arg Tyr Glu Ile Asn Ala Asp Pro Arg Leu Thr Asn Leu Ser Ser ‏ملا‎ YA: ‏م‎
Asn Ser Asp Val
Yar >١7٠١< AY <YNY> ٠ <YyYY> PRT <Y\Y> Homo sapiens > ٠١١ > AY
Met Pro Gly Gly Cys Ser Arg Gly Pro Ala Ala Gly Asp Gly Arg Leu ١٠ ‏ه‎ ٠١ ١٠
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Val Leu Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser
Yo Yo Yo
Ser Pro Thr Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu
Yo ‏ددا‎ £0
Ala Ser Ala Val Ser Ala Gln Pro Pro Leu Pro Asp Gln Cys Pro Ala or 00 +
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg
To ال١6‎ Vo Ar
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Ala Tyr Val Arg Asn Leu
Ao 4+ ‏م‎
Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala Val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala . ٠١١ ١٠١٠ ١٠٠ - 1 - 71م
Arg Arg Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser ‏مالا‎ ١٠١١ ٠١
Arg Leu Asp Glu Val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu ١٠١١ YYo ٠
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Asp Leu Ser Pro Phe ‏ما‎ Yor Yoo ٠
YvoQ
You.
Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val
Ylo YY: Vo
Glu Leu Ile Leu Asn His Ile Val Pro Pro Glu Asp Glu Arg Gln Asn
YA: YAo 6
Arg Ser Phe Glu Gly Met Val Val Ala Ala Leu Leu Ala Gly Arg Ala
Yo Yer Yeo
Leu Gln Gly Leu Arg Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr
YY Yo ١
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp
YYo YY: YYo 8
Leu Ser Asn Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Tyr Val Ser Phe Arg Asn
Yéo Yor Yoo
Leu Thr His Leu Glu Ser Leu His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val 1١ Ylo ٠
Leu His Asn Gly Thr Leu Ala Glu Leu Gln Gly Leu Pro His Ile Arg
YYo YA: YAo
Val Phe Leu Asp Asn Asn Pro Trp Val Cys Asp Cys His Met Ala Asp ١ ‏و80‎ ٠
Met Val Thr Trp Leu Lys Glu Thr Glu Val Val Gln Gly Lys Asp Arg
Yeo ‏ملا ءلم‎ ٠
Leu Thr Cys Ala Tyr Pro Glu Lys Met Arg Asn Arg Val Leu Leu Glu
TYo TY: YY ‎AY -‏ - اوح الم ‎Leu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu ‏علا‎ Yéo Yoo ‎Gln Thr Ser Tyr Val Phe Leu Gly Ile Val Leu Ala Leu Ile Gly Ala
Yoo Y1+ Yio ‎Ile Phe Leu Leu Val Leu Tyr Leu Asn Arg Lys Gly Ile Lys Lys Trp
YVe ‏ما‎ YA: ‎Met His Asn Ile Arg Asp Ala Cys Arg Asp His Met Glu Gly Tyr His ‏مب‎ ١ 40 658 ‎Tyr Arg Tyr Glu Ile Asn Ala Asp Pro Arg Leu Thr Asn Leu Ser Ser tro ؛1١‎ EY ‎Asn Ser Asp Val ‎£Y ‎<YY +> AA ‎<YYY> ١٠٠ ‎<Y\VYY> PRT
Vo) <Y\)Y> Homo sapiens > ١ AA
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
Yoo ١٠١ ٠
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
Yo Yo ¥°
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Yo ؛١‎ 8
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe or 00 }
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
To Yeo Yo A: :
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ 0
Ala Arg Asp Ser Arg Gly Tyr Ser Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Phe
Yee Yeo ١٠٠ ‏7777م‎ - ١4 -
Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val ‏ملا‎ ١٠١ ١١م‎
Ser Ser
YY
<YY +> AA >< AA <Y\Yvy> PRT <Y\Y¥> Homo sapiens <g> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ Yo
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 7١ Yo ٠
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo ‏دا‎ to
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 0» oo 0٠
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
To Ye Yo A:
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ae 4+ Qo
١
Ala Arg <YVe> ٠ } <YYY> 4A <Y\YY> PRT <Y\)Y¥> Homo sapiens <gre> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Y oo ١٠١ ٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 7١ Yo ٠ ‏انتم‎ = 9 -
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo t+ fo
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val ‏6ه‎ 00 5
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
To ١ Vo Ar
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ qo
Ala Lys >١'١٠١< ١ <YYY> dA <Y\yYY> PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> 1١
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr ٠١ Yo ٠
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo ‏د‎ to
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val ov ‏ده‎ ٠
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr ‏م1‎ ال١‎ Yo ٠
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ae d+ 0
Ala Arg
: اا <YY+> 9% <YYY> AA - 11 = ابتكم <Y\yY> PRT <Y\Y¥> Homo sapiens <g> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ye ٠١ ١٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr ١ Yo ٠
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
Yo &+ fo
Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val os 00 ٠
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
To Vr Yo A:
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ao 4+ fo
Ala Arg <YY+> 9Y <YYY> 5 > ١١'< PRT <Y¥\Y> Homo sapiens <grve> 9Y
Glu Val Glin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Yoo ١٠١ ٠
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
Ye Yo ٠
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Yo ‏د‎ to
Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys or oo ٠٠ 17 - ني ا اام
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
To Yr Yo ٠ .
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
Ao 8+ Ado
Arg
Yot <Yye> 4 <YYY> do <Y\YY> PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ١٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 7١ Yo Y°
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo ££ to
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly ov 00 05
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To ‏كلا‎ Yo A:
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
Ao 4+ qo <YVY+> ٠ <YYY> doe >< PRT <Y\)Y> Homo sapiens م <>
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١ ‏ه‎ ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
Ye Yo Yo ‎TA -‏ = ايرح 7 ام ‎Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo 4١ fo ‎Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly or 00 0٠5 ‎Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro lo ال١‎ Yo ٠ ‎Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro ‎Ao 4+ 06 ‎<YY +> 1 ‎>< ٠ ‎<Y\VYY> PRT
Yoo <Y¥\Y> Homo sapiens <gve> 17
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
Y+ Yo ١
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Yo ؛١‎ fo
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly ه١‎ 00 ٠
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
To Yeo Yo Ar
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro
Ao 4: ‏م‎ <YY +> 84١ <YYY> do >١١ ١١< PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> qv
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Yoo ٠١ ١٠ - 19 = 15 لالم
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp ١ Yo ٠
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
Yo ‏دا‎ fo
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly or 00 1+
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro lo Yr Yo Ar
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro
Ae 1١ Qo <YY+> 4A >< ٠١١ <Y\YY> PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> AA
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
Ve ١٠ ‏ه‎ ١٠١ ٠
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
Ye Yo Y°
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
Yo 46 0
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val o+ oo 0٠
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
To Ye Yo Ac
Tle Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
Ao 4+ do
Tyr Tyr Ser Thr Pro yes <YYe> 44 <YYY> 1
Loa oTVYY yl ‏ايا‎ ‎<Yyy> PRT <Y\Y> Homo sapiens <g> 4
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly ١٠ ‏ه‎ ٠١ ٠
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser ٠١ Yo ٠
Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
Yo &+ fo
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser o+ 00 ٠
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
To ال١‎ Yo ٠
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Asn Leu Pro
Ao 4+ do

Claims (1)

  1. لا ‎١‏ ‏عناصر الحماية
    ‎-١ ١‏ جسم مضاد ‎(antibody)‏ يربط بصفة خاصة مولد مضاد ‎(antigen)‏ 514 آدمي؛ حيث إن ‎Y‏ الجسم المضاد ‎:(antibody)‏
    ‎(Al (antibodys) ‏من أجسام مضادة‎ (antigen) ‏يشمل مجال سيطرة ربط مولد مضاد‎ (1) v ‏2ه أو 3ه فأرية؛‎
    ‏° (ب) يتنافس من أجل ربط 574 مع أجسام مضادة ‎A2 (Al (antibody)‏ أو 3ه فأرية؛
    ‏1 )2( يربط ‎epitope‏ 514 مرتبط بأجسام مضادة ‎A2 (Al (antibody)‏ أو ‎¢A3‏ أو
    ‏)9( يشمل جزء يربط 514 من جسم مضاد ‎(antibody)‏ (أ)-(ج).
    ‎(antibody) ‏حيث يكون الجسم المضاد‎ ٠ ‏من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏؟- الجسم المضاد‎ ١ ‏مكتسب السمة الآدمية؛ جسم‎ (antibody) ‏هجين؛ جسم مضاد‎ (antibody) ‏هو جسم مضاد‎ ‏جسم مضاد‎ FV ‏جزء‎ F(ab)2 ‏جزء‎ Fab ‏وحيد السلسلة جزء‎ (antibody) ‏مضاد‎ 1 ‏رباعي التكافؤ؛ جسم مضاد‎ (antibody) ‏رباعي الوحدة البنائية؛ جسم مضاد‎ (antibody) ‏خاص بمجال سيطرة؛ جسم‎ (antibody) ‏متعدد الخصوصية؛ جسم مضاد‎ (antibody) ° ‏اتحاد.‎ protein ‏مجال سيطرة واحد؛ أو‎ (antibody) ‏مضاد‎ 1
    ‎(antibody) ‏عنصر الحماية )¢ عبارة عن جسم مضاد‎ (antibody) ‏؟- الجسم المضاد‎ ١ ‏فأري أحادي النسخ.‎ Y
    ‎(antibody) ‏حيث يكون للجسم المضاد‎ ١١ ‏من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ -4 ١ ‏جزيئي‎ 1-٠١ 7 ١ ‏آدمي على الأقل حوالي‎ 514 (antigen) ‏انجذاب ارتباط لمولد مضاد‎ Y ‏جزيئي جرامي.‎ TY) ‏جرامي إلى حوالي‎ ٠"
    ‎١‏ 0— جسم مضاد ‎(antibody)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يستهدف الجسم المضاد ‎(antibody) ١"‏ بصفة خاصة ‎WIA‏ تظهر 514 في الجسم.
    ‎-+١ ١‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ من عنصر الحماية ‎٠‏ حيث تشمل المنطقة المتغيرة للسلسلة ‎Y‏ الثقيلة ترتيب ‎amino acid‏ من متخلفات ‎١8-7٠‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎oY‏ المتخلفات ‎١9-9 1‏ من تعريف الترتيب رقم: 6 المتخلفات ‎١17-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎Vr‏ ‏المتخلفات ‎١9-١‏ من تعريف الترتيب رقم: 69 أو متخلفات المنطقة المتغيرة للسلسلة ‎A2 (AT ALE °‏ أو ‎A3‏ المكتسبة السمة الآدمية الموصوفة في الأشكال 4(ا)-1(ج).
    YoA
    ‎١‏ 7- الجسم المضاد ‎(antibody)‏ من عنصر الحماية )¢ حيث تشمل المنطقة المتغيرة للسلسلة ‎Y‏ الخفيفة ترتيب ‎amino acid‏ من متخلفات ‎١72-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎of‏ المتخلفات ‎١١-7" 1‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎oA‏ المتخلفات ‎١77-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎OY‏ ‏أو متخلفات المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة ‎A2 (AT‏ أو 3م المكتسبة السمة الآدمية ° الموصوفة في الأشكال 9()-(ج).
    ‎=A)‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ من عنصر الحماية ١؛‏ حيث تشمل المنطقة المتغيرةٌ للسلسلة ‎Y‏ الثقيلة ترتيب ‎amino acid‏ للمتخلفات ‎١8-7١‏ لتعريف ‎fill‏ رقم: ‎oF‏ وحيث تشمل 1 المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة ترتيب ‎amino acid‏ للمتخلفات ‎١77-7١‏ من تعريف ¢ الترتيب رقم: 4.
    ‎١‏ 4- الجسم المضاد ‎(antibody)‏ من عنصر الحماية ‎dum)‏ تشمل المنطقة المتغيرة للسلسلة
    ‏: الثقيلة ترتيب ‎amino acid‏ مشتق من المتخلفات ‎١9-4‏ لتعريف الترتيب رقم: ‎oT‏ وحيث
    ‏7 تشمل المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة ترتيب ‎amino acid‏ مشتق من المتخلفات ‎vy‏ ‎٠ ¢‏ من تعريف الترتيب ‎Arad)‏
    ‎-٠١ ١‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ من عنصر الحماية )¢ حيث تشمل المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة ترتيب ‎amino acid‏ مشتق من المتخلفات ‎١1-7١‏ لتعريف الترتيب رقم: 0١٠؛‏ ¥ وحيث تشمل المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة ترتيب ‎amino acid‏ مشتق من المتخلفات ‎١77-7١‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎AY‏
    ‎(antibody) ‏من عنصر الحماية 7؛ عبارة عن جسم مضاد‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ -١١ ١ .574 ‏هجين أو مكتسب السمة الآدمية ضد‎ Y
    ‎OY ‏الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ -١١ ١ ‏يشمل مناطق 440 مشتقة من مناطق ثابتة آدمية.‎ Y
    ‎AY ‏الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ =VF ١ Kappa ‏حيث تشتق المنطقة الثابتة السلسلة الخفيفة الآدمية من منطقة ثابتة سلسلة خفيفة‎ Y Aaa! 1
    ‎-١4 ١‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أو جزءٍ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ الهجين أو مكتسب ‎Y‏ السمة الآدمية من عنصر الحماية ‎OY‏ حيث ‎GLE‏ المنطقة الثابتة السلسلة الثقيلة الآدمية ‎y‏ من منطقة ثابتة سلسلة ثقيلة 1801 1802 1503 أو 1504 آدمية. ‎Yves‏
    ٠١ ‏المضاد الهجين أو مكتسب‎ (antibody) ‏أو جزء الجسم‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ =Vo ١ 1804 ‏حيث تشمل المنطقة الثابتة السلسلة الثقيلة‎ ٠4 ‏السمة الأدمية من عنصر الحماية‎ Y .7 4١ ‏عند الموضع‎ proline (oof 1 NY ‏الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ -١١ ١ ‏حيث تشمل المنطقة المتغيرة لسلسلة خفيفة واحدة على الأقل أو سلسلة ثقيلة واحدة على‎ Y ‏الأقل:‎ ¥ ‏آدمي؛ و‎ (antibody) ‏مناطق إطار تشمل متخلفات من منطقة إطار جسم مضاد‎ (00 cf ‏للمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة لتعريف الترتيب رقم:‎ CDRs ‏(ب) واحدة أو أكثر من‎ ° ‏للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من تعريف‎ CDRs ‏أو واحدة أو أكثر من‎ OY ‏أو‎ eA 1 .٠١ ‏الترتيب رقم: 7 6 أو‎ v ‏الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية 16؛‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ -١١7 ١ ‏حيث تكون المتخلفات الآدمية هي متخلفات إطار آدمية تنتقى من المجموعة المتكونة من:‎ Y ‏آدمي تنتقى من المجموعة المتكونة‎ (antibody) ‏جسم مضاد‎ ALE ‏منطقة إطار سلسلة‎ (00 Y DP- <DP-53(VH-74) «DP-47(VH3-23) «DP-54(VH3-07) DP-21(VH7) ‏من‎ ¢ ‏رآ‎ VI-2b «DP-25 DP-8(VH1-2) «DP-75 «DP-48(VH3-13) «49(VH3-30) 0 Vi-5 DP-5 «V1-18(VH1-18)5 DP-14 ¢V1-8(VHI-08)y DP-15 3(VH1-03) 1 YAC-7(VH1- 5s DA-6 DP-10 <DP-7(VH1-46) «DP-4(VH1-45) 24P(VH1-24) ‏ل‎ ‎¢DA-8(VHI1-f) 3 DP-3 (DP-88(VH]1-¢) 69( A ‏آدمي من نسخة خط جرثومة‎ (antibody) ‏(ب) منطقة إطار سلسلة خفيفة جسم مضاد‎ 9 201-20 001222 <DPK23) 171011 ‏مجموعة فرعية‎ (DPK24 4 ‏مجموعة فرعية‎ ٠ ¢(DPK7 «02 0161 DPK9) 17161 ‏أو نسخة خط جرثومة مجموعة فرعية‎ (DPK21 ١١ ‏(ج) ترتيب متفق عليه لمنطقة إطار سلسلة تقيلة من (أ)؛ أو‎ WY (2) (1) ‏منطقة إطار مماثلة بنسبة 777 على الأقل لمنطقة إطار من‎ (3) VY ١٠١ ‏الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏الجسم المضاد‎ -VA ١ ACU 64 oY ‏على الأقل من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام:‎ CDRs ‏مشتمل على ؟‎ Y AY ‏أو‎ ٠ 1
    ف" ‎١‏ ١؟١-‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ المكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية ‎OA‏ حيث ‎Y‏ تشمل السلسلة الخفيفة منطقة متغيرة تشمل على الأقل ؟ من ؟ ‎CDRs‏ من أي واحد من 1 تعريفات الترتيب أرقام: ‎ef‏ 4 أو ‎AY‏ ‎-”١ ١‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ المكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية ‎٠9‏ حيث ‎Y‏ تشمل السلسلة الخفيفة منطقة متغيرة تشمل 7 ‎CDRs‏ من أي واحد من تعريفات الترتيب 1 أرقام: 4 ‎AY A‏ ‎١‏ ١؟-‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ المكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية ‎NT‏ حيث تشمل السلسلة الثقيلة منطقة متغيرة تشمل على الأقل ¥ من ؟ ‎CDRs‏ من أي واحد من ‎v‏ تعريفات الترتيب ‎٠ Al‏ أو ‎.٠١‏ ‎-”7١ ١‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ المكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية 97 حيث ‎Y‏ تشمل السلسلة الثقيلة منطقة متغيرة تشمل ؟ ‎CDRs‏ من أي واحد من تعريفات الترتيب 1 أرقام: © 1 أو ‎.٠١‏ ‎١‏ ؟7- الجسم المضاد ‎(antibody)‏ المكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية ‎OT‏ حيث ‎Y‏ تشمل ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام : ؟ و4؛ ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: + ‎eA Y‏ أو ‎CDRs‏ من تعريفات الترتيب أرقام: )5 ‎AY‏ ‎=YE ١‏ الجسم المضاد ‎(antibody)‏ الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية ‎NY‏ ‎Y‏ حيث يشمل ترتيب المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة: ‎Y‏ 00( ترتيب ‎amino acid‏ للمتخلفات ‎١74-7٠‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎6X‏ ‏(ب) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 7/88 على الأقل للمتخلفات ‎1778-7١‏ من تعريف ° الترتيب رقم: ؟؛ 1 (ج) ترتيب متخلفات ‎١-١١ amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: ¢1 7 )9( ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 780 على الأقل للمتخلفات ‎١75-١19‏ من تعريف ‎A‏ الترتيب رقم: 1 ‎q‏ (ه) ترتيب متخلفات ‎١1-7١ amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: 0١٠؛‏ ‎٠‏ (و) ترتيب ‎amino acid‏ مماثل بنسبة 7951 على الأقل للمتخلفات ‎149-7١‏ من تعريف ‎١١‏ الترتيب ‎Yo rad‏
    ٠١١ ‏من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: فى )0( فى كم‎ amino acid ‏ترتيب‎ (J) VY SAY ‏فى أو‎ YA YY on VY 0) ‏مماتل بنسبة 7951 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(ح) ترتيب‎ Vi ‏5؛‎ ad) ‏مماتل بنسبة 7978 على الأقل لتعريف الترتيب‎ amino acid ‏(ط) ترتيب‎ Vo VV ‏بنسبة 789 على الأقل لتعزيف الترتيب رقم:‎ Jiles amino acid ‏(ي) ترتيب‎ 7 VA ‏مماتل بنسبة 7974 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(ك) ترتيب‎ VY ‏مماتل بنسبة 7860 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: ١8؛ أو‎ amino acid ‏(ل) ترتيب‎ YA AY ‏بنسبة 7978 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ Biles amino acid ‏(م) ترتيب‎ 4 VY ‏الهجين أو مكتسب السمة الآدمية من عنصر الحماية‎ (antibody) ‏©؟- الجسم المضاد‎ ١ : ‏يشمل ترتيب المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة:‎ dua ef ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١7١7 -7١ ‏من المتخلفات‎ amino acid ‏ترتيب‎ (00 ِ ‏من تعريف‎ ١77-7١ ‏مماثل بنسبة 744 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid ‏(ب) ترتيب‎ ‏الترتيب رقم: 4 ؛‎ ° ¢A ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١١-7١ amino acid ‏(ج) ترتيب متخلفات‎ 1 ‏من تعريف‎ ١٠0-77 ‏مماثل بنسبة 797 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid ‏لا (د) ترتيب‎ eA ‏الترتيب رقم:‎ A AY ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ ١2-7١ amino acid ‏(ه) ترتيب متخلفات‎ 4 ‏من تعريف الترتيب‎ ١77-7١ ‏بنسبة 7948 على الأقل للمتخلفات‎ amino acid ‏(و) ترتيب‎ ve VY ‏رقم:‎ ١١ ‏نت اق كت‎ 0A: ‏من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام‎ amino acid ‏(ز) ترتيب‎ VY (Af J AT ‏بي‎ YA ‏كلا‎ VE VY ‏تك حك لا‎ VY Cle ‏على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ TAY ‏مماتل بنسبة‎ amino acid ‏(ح) ترتيب‎ ik Ve ‏لتعريف الترتيب رقّم:‎ JN ‏مماتل بنسبة 797 على‎ amino acid ‏(ط) ترتيب‎ Vo VT ‏على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ TAS ‏مماتل بنسبة‎ amino acid ‏ترتيب‎ (cs) 1 (Ve ‏مماتل بنسبة 27860 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(ك) ترتيب‎ VY ‏مماتل بنسبة 7784 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: 6 8؛‎ amino acid ‏ترتيب‎ (J) ‏ها‎ ‎SEAT ‏مماتل بنسبة 7860 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(م) ترتيب‎ 4 7|١04
    ا
    .84 ‏مماتل بنسبة 791 على الأقل لتعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏(ن) ترتيب‎ Ye ‎١‏ 71- اتحاد جسم مضاد ‎[(antibody)‏ عقار ‎(drug)‏ لتوصيل عقار ‎(drug)‏ يشمل: ‎Y‏ (أ) جسم مضاد ‎(antibody)‏ مطابق لعنصر الحماية ١؛‏ و ‎(antibody) ‏مرتبط بطريقة مباشرة أو غير مباشرة بالجسم المضاد‎ (drug) ‏عقار‎ (2) r ‎—YY ١‏ اتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎(YT‏ حيث يكون ‎Y‏ العقار هو عامل علاجي ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎toxin‏ خلوي؛ نظير مشع؛ 1 عامل ضابط للمناعة؛ عامل مضاد لتكوين وعاثي؛ عامل مضاد للانقسام؛ عامل ممهد ¢ للموت المبرمج للخلية؛ عامل ‎nucleic acid 5 (ade Shas‏ علاجي. ‎١‏ 8؟- اتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎(YY‏ حيث يكون ‎Y‏ العامل العلاجي هو ‎toxin‏ خلوي. ‎١‏ ؟؟- اتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎Y1‏ حيث يكون ‎toxin "‏ الخلوي هو مضاد ‎(gun‏ مثبط بلمرةٍ أنبوبية؛ عامل ‎alkylation‏ متبط تكوين ‎¢protein v‏ مقبط ‎kinase protein‏ مثبط 0105081856 متبط ‎«topoisomerase‏ أو ‎.enzyme‏ ‎-7١0 ١‏ اتحاد الجسم المضاد ‎/(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎(YY‏ حيث يكون ‎toxin Y‏ الخلوي هو مضاد حيوي. ‎-7١ ١‏ اتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎٠0‏ ؛ حيث يكون المضاد الحيوي هو ‎.calicheamicin‏ ‎-YY ١‏ اتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎FY‏ حيث يكون ‎calicheamicin‏ هو مشتق ‎N-acetyl‏ أو مثيل ‎disulfide‏ من ‎.calicheamicin‏ ‎-VY ١‏ اتحاد الجسم المضاد (200500)/ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎(FY‏ حيث يكون ‎calicheamicin Y‏ هو ‎.N-acetyl-y-calicheamicin‏ ‎—TE ١‏ اتحاد الجسم المضاد ‎[(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎YT‏ حيث يرتبط ‎Y‏ العقار مع الجسم المضاد ‎(antibody)‏ من خلال وصلة. ‎١‏ ©7- اتحاد الجسم المضاد ‎[(antibody)‏ العقار ‎(drug)‏ من عنصر الحماية ‎FE‏ حيث تنتقى ‎Y‏ الوصلة من المجموعة المتكونة من: ‎acetylphenoxy)butanoic acid (AcBut)‏ ’4(-4« ‎4-mercapto-4-methyl-pentanoic acid 5 «3-acetylphenyl acidic acid (AcPac) 1‏ ‎«(Amide) ¢‏ ومشتقات من ذلك.
    ‎١‏ +7- تركيبة دوائية تشمل اتحاد جسم مضاد ‎[(antibody)‏ عقار ‎(drug)‏ يشمل ‎)١(‏ جسم ‎Y‏ مضاد ‎(antibody)‏ ضد 514 من عنصر الحماية ‎٠‏ و(7) عقار مرتبط مع الجسم المضاد ‎(antibody) ¥‏ ضد 514 بصورة مباشرة أو غير مباشرة؛ والذي تركيبته لتوصيل عقار ‎(drug)‏ ‏لخلايا تظهر ‎ST4‏ ‎TY)‏ التركيبة الدوائية ‎(composition)‏ من عنصر الحماية ‎(FT‏ والذي هو لتوصيل عقار ‎(drug) Y‏ لخلايا تظهر 574 والتي تتذوت العقار ‎(drug)‏ ‎-YA ١‏ تركيبة دوائية ‎(composition)‏ تشمل ( ‎)١‏ جسم مضاد ‎(antibody)‏ ضد 514 من عنصر الحماية ‎٠‏ و(7) عامل علاجي مرتبط مع الجسم المضاد ‎(antibody)‏ ضد ‎5T4‏ بطريقة 7 مباشرة أو غير مباشرة؛ والذي تركيبته هي لعلاج كائن مصاب بسرطان موجب 574. ‎١‏ 4؟- التركيبة الدوائية ‎(composition)‏ من عنصر الحماية ‎(TA‏ حيث يكون اتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ ضد 5174/ عقار هو اتحاد جسم مضاد ‎(antibody)‏ ضد 514/ ‎ccalicheamicin 1‏ ومن المناسب اعطاء التركيبة الدوائية متحدة مع العامل العلاجي الثاني في نفس الوقت أو بصورة متكافئة. ‎١‏ 6؛- جسم مضاد ‎(antibody)‏ يرتبط بصفة خاصة مع ‎5T4 epitope‏ = يشمل متخلفات 0 "107-77 و6/ا720-7؛ من تعريف ‎Gal‏ رقم: ‎AV‏ ‎١‏ ١؛؟-‏ جسم مضاد ‎(antibody)‏ يرتبط بصفة خاصة مع ‎epitope‏ 514 آدمي يشمل ‎amino acid Y‏ 1/ا20-7؟ من تعريف الترتيب رقم: ‎AY‏ ‎١‏ 7؛- جسم مضاد ‎(antibody)‏ يرتبط بصفة خاصة مع ‎5T4 epitope‏ آدمي يشمل ‎١١7-47 amino acid Y‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎AY‏ ‎SA‏ جسم مضاد ‎(antibody)‏ يرتبط بصفة خاصة مع قرد سينومولجس 574 له ترتيب ‎amino‏ ‏¥ 80 من تعريف الترتيب رقم: ‎AT‏ ‎protein -44 ١‏ 514 منفصل يشمل: ‎Y‏ 0 ترتيب ‎amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: عدم أو ‎«AT‏ أو ‎Y‏ (ب) ترتيب ‎amino acid‏ مماتل بنسبة 740 على الأقل لتعريف الترتيب رقم: ‎AS‏ ‎١‏ 45- جسم مضاد ‎(antibody)‏ يرتبط بصفة خاصة مع مولد مضاد ‎5T4 (antigen)‏ قرد القشة ‎Y‏ أسود الذيل له ترتيب ‎amino acid‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎AO‏ ‎١‏ ١؛-‏ منطقة متغيرة سلسلة ثقيلة ضد 514 يشفرها ‎nucleic acid‏ منفصل يشمل: ‎Yves‏
    مح ‎Y‏ 0 ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎A nucleotides‏ 8 ؟ من تعريف الترتيب رقم: )¢ 1 (ب) ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎nucleotides‏ 569-88 من تعريف الترتيب رقم: €0 ¢ )=( ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎£YT-0A nucleotides‏ من تعريف الترتيب رقم: 9؛ ° )2( ترتيب ‎nucleotide‏ يشفر أي من تعريف الترتيب أرقام: ‎(tA‏ ىف ‎Sf OF‏ 00( 1 )2( ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل بنسبة ‎TAS‏ لتعريف الترتيب رقم: ‎5٠‏ عندما يكون التقارب ‎v‏ المستعلم عنه ‎Ye‏ ‎A‏ (و ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل بنسبة ‎FAY‏ لتعريف الترتيب رقم: ‎OF‏ عندما يكون التقارب 9 المستعلم عنه ١٠٠7؛‏ أو ‎Ye‏ (ز) ‎nucleic acid‏ يتهجن بصفة خاصة مع المكمل لأي واحد من )1(-9( تحت شروط ‎١١‏ تهجين صارمة. ‎١‏ 497؛- منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ضد 514 يشفرها ‎nucleic acid‏ منفصل يشمل: ‎Y‏ 00( ترتيب 056 من ‎nucleotides‏ 481-71 من تعريف الترتيب رقم: ؟؛ ¥ (ب) ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎nucleotides‏ 90-719 من تعريف الترتيب رقم: ‎¢V‏ ‏(ج) ترتيب ‎nucleotide‏ من ‎nucleotides‏ 781-71 من تعريف الترتيب رقم: ‎VY‏ ‏8 )2( ترتيب ‎nucleotide‏ يشفر منطقة متغيرة سلسلة خفيفة ‎(A2 (Al‏ أو ‎A3‏ مكتسبة 3 السمة الآدمية من أي واحد من تعريفات الترتيب أرقام: ‎oY‏ كف نت اكت مت ‎AU CTY‏ آلا ‎VY‏ أو ‎Vo‏ ‎A‏ (ه) ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل بنسبة 7784 مع تعريف الترتيب رقم: 09 عندما يكون ‎d‏ التقارب المستعلم عنه ‎Vs‏ ‎(Ls) Ya‏ ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل بنسبة ‎LAT‏ مع تعريف الترتيب رقم: 19 عندما يكون ‎YA WIRES WON JNU ١‏ ‎\Y‏ (ز) ترتيب ‎nucleotide‏ مماثل بنسبة ‎LAS‏ مع تعريف الترتيب رقم: ‎VO‏ عندما يكون ‎٠‏ التقارب المستعلم عنه 8٠79؛‏ أو ‎nucleic acid (7) Ve‏ يتهجن بصفة خاصة مع المكمل لأي ‎daly‏ من 0.0 تحت شروط ‎Vo‏ تهجين صارمة. ‎V1‏
SA7280101A 2006-03-10 2007-03-10 أجسام مضادة ضد t45 واستخدامها SA07280101B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78134606P 2006-03-10 2006-03-10
US89124807P 2007-02-23 2007-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280101B1 true SA07280101B1 (ar) 2011-10-03

Family

ID=38445207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280101A SA07280101B1 (ar) 2006-03-10 2007-03-10 أجسام مضادة ضد t45 واستخدامها

Country Status (29)

Country Link
US (5) US8044178B2 (ar)
EP (3) EP2368914B1 (ar)
JP (1) JP5523824B2 (ar)
KR (2) KR101443752B1 (ar)
CN (1) CN101437850B (ar)
AR (1) AR059809A1 (ar)
AU (1) AU2007226696C1 (ar)
BR (1) BRPI0708771B8 (ar)
CA (1) CA2645097C (ar)
CR (1) CR10273A (ar)
DK (2) DK2368914T3 (ar)
EC (1) ECSP088733A (ar)
ES (2) ES2498517T3 (ar)
GT (1) GT200800181A (ar)
IL (2) IL193986A (ar)
MX (1) MX2008011492A (ar)
MY (1) MY148763A (ar)
NO (1) NO20083891L (ar)
NZ (2) NZ571208A (ar)
PA (1) PA8718601A1 (ar)
PE (1) PE20080119A1 (ar)
PL (1) PL1994055T3 (ar)
PT (1) PT1994055E (ar)
SA (1) SA07280101B1 (ar)
SG (1) SG170091A1 (ar)
SI (1) SI1994055T1 (ar)
TW (2) TWI409277B (ar)
WO (1) WO2007106744A2 (ar)
ZA (1) ZA200808075B (ar)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008054431A2 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-hyperproliferative therapies targeting hdgf
SG170091A1 (en) 2006-03-10 2011-04-29 Wyeth Corp Anti-5t4 antibodies and uses thereof
EP2064325B1 (en) 2006-09-01 2011-12-07 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Enhanced expression of human or humanized immunoglobulin in non-human transgenic animals
US9340774B2 (en) 2009-03-27 2016-05-17 Wyeth Llc Tumor-initiating cells and methods for using same
GB0918383D0 (en) * 2009-10-20 2009-12-02 Cancer Rec Tech Ltd Prognostic,screening and treatment methods and agents for treatment of metastasis and inflammation
MX2012011629A (es) * 2010-04-07 2013-03-05 Abbvie Inc Proteinas de union a tnf-alfa.
CA2826563C (en) * 2011-02-07 2020-10-20 Paul Kussie Methods and systems for treating eclampsia and pre-eclampsia
HUE031017T2 (en) * 2011-04-01 2017-06-28 Wyeth Llc Antibody Drug Conjugates
US9505847B2 (en) 2011-08-22 2016-11-29 Cnj Holdings Inc Clostridium difficile antibodies
MX2014003313A (es) 2011-09-23 2014-07-09 Amgen Res Munich Gmbh Moleculas de union biespecificas para 5t4 y cd3.
WO2013068874A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
US10254286B2 (en) 2012-01-24 2019-04-09 Pfizer Inc. Methods for detecting 5T4-positive circulating tumor cells and methods of diagnosis of 5T4-positive cancer in a mammalian subject
MX2015007446A (es) 2012-12-12 2015-12-07 Vasculox Inc Anticuerpos terapeuticos para cd47.
US9221908B2 (en) 2012-12-12 2015-12-29 Vasculox, Inc. Therapeutic CD47 antibodies
WO2014137931A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to 5t4
CA2905418C (en) * 2013-03-13 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
CA2915960A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-24 Asana Biosciences, Llc 5t4-targeted immunofusion molecule and methods
CA2927022C (en) 2013-10-11 2018-08-21 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015054659A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
RU2016119491A (ru) 2013-11-04 2017-12-11 Пфайзер Инк. Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством
WO2015155345A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune Limited Antibodies and antibody-drug conjugates
DK3151865T3 (da) 2014-05-22 2021-10-25 Byondis Bv Stedsspecifik konjugation af linker medicin til antistof og resulterende adcs
US10647768B2 (en) 2014-05-29 2020-05-12 Macrogenics, Inc. Multi-chain polypeptide-containing tri-specific binding molecules
US10752684B2 (en) 2014-07-29 2020-08-25 Cellectis ROR1 (NTRKR1) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy
WO2016016343A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Cellectis Ror1 specific multi-chain chimeric antigen receptor
WO2016034666A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Cellectis Trophoblast glycoprotein (5t4, tpbg) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy
US20160251417A1 (en) * 2015-01-22 2016-09-01 Prothena Biosciences Limited Antibodies recognizing medin
TW201706300A (zh) 2015-05-20 2017-02-16 瑟勒提斯公司 用於癌症免疫療法之抗－ｇｄ３專一性嵌合抗原受體
CN116425875A (zh) 2015-09-18 2023-07-14 安驰肿瘤公司 治疗性cd47抗体
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
KR20180083425A (ko) * 2015-11-24 2018-07-20 신톤 바이오파머슈티칼즈 비.브이. 항-5t4 항체 및 항체-약물 접합체
CN110698559B (zh) * 2015-12-24 2021-11-26 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种tpbg抗体及其制备方法、其偶联物和应用
SG10201912556VA (en) * 2016-07-20 2020-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
EP3529276A4 (en) 2016-10-21 2020-06-17 Arch Oncology, Inc. CD47 THERAPEUTIC ANTIBODIES
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CN108084265B (zh) * 2016-11-23 2021-07-02 复旦大学 特异性结合人的5t4抗原的全人源单域抗体及其应用
CN108285487B (zh) * 2017-01-08 2021-02-19 浙江昭华生物医药有限公司 抗5t4抗体-药物偶联物及其应用
BR112019017628A2 (pt) 2017-02-24 2020-07-07 Macrogenics, Inc. molécula de ligação a cd137 x ta, composições farmacêuticas, uso da molécula de ligação a cd137 x ta, molécula de ligação a cd137, uso da molécula de ligação a cd137, molécula de ligação a her2/neu, uso da molécula de ligação a her2/neu, e uso de uma composição
EP3595705A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-22 Oxford BioMedica (UK) Limited Method
WO2018184558A1 (zh) * 2017-04-05 2018-10-11 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种人源化抗tpbg抗体及其制备方法、其偶联物和应用
MY200973A (en) 2017-04-11 2024-01-26 Inhibrx Inc Multispecific Polypeptide Constructs Having Constrained Cd3 Binding And Methods Of Using The Same
US20200165351A1 (en) * 2017-06-06 2020-05-28 The Regents Of The University Of California Humanized anti-n-cadherin antibodies and uses thereof
US11725060B2 (en) 2017-07-20 2023-08-15 Aptevo Reserch and Development LLC Antigen binding proteins binding to 5T4 and 4-1BB and related compositions and methods
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
CN108187065B (zh) * 2017-12-29 2023-04-28 广东众生药业股份有限公司 抗5t4抗体与美登素衍生物dm4偶联复合物及制备方法和用途
JP7462560B2 (ja) 2018-01-03 2024-04-05 パレオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 組換えヒトシアリダーゼ、シアリダーゼ融合タンパク質およびそれらの使用方法
MA52152A (fr) 2018-03-12 2021-01-20 Genmab As Anticorps
TW202010757A (zh) 2018-04-11 2020-03-16 美商英伊布里克斯公司 具有經受限cd3結合的多重特異性多肽構築體以及相關方法及用途
WO2020023553A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Inhibrx, Inc. Multispecific polypeptide constructs containing a constrained cd3 binding domain and a receptor binding region and methods of using the same
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
AU2019356573B2 (en) 2018-10-11 2025-12-18 Inhibrx Biosciences, Inc. PD-1 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
CA3117050A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
US12674001B2 (en) 2019-09-12 2026-07-07 Genmab A/S Method of treating cancer by administering an antibody which binds to 5T4
EP4097129A1 (en) 2020-01-29 2022-12-07 Inhibrx, Inc. Cd28 single domain antibodies and multivalent and multispecific constructs thereof
JP7745556B2 (ja) 2020-02-21 2025-09-29 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｃｄ１３７結合分子及びその使用
US20220251239A1 (en) * 2020-10-22 2022-08-11 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Combination radioimmunotherapy and cd47 blockade in the treatment of cancer
JP2023546679A (ja) * 2020-10-22 2023-11-07 アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド がん治療における放射免疫療法とｃｄ４７遮断の併用
US20220288244A1 (en) * 2020-10-22 2022-09-15 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Combination radioimmunotherapy and cd47 blockade in the treatment of cancer
KR20230131236A (ko) * 2021-01-06 2023-09-12 팔레온 파마슈티칼스 인크. 항-pd-l1 항체 및 이의 융합 단백질
JP2025506248A (ja) * 2022-02-21 2025-03-07 コンセプト トゥー メディシン バイオテック カンパニー， リミテッド 抗５ｔ４抗体およびその使用
TW202400639A (zh) * 2022-05-13 2024-01-01 美商艾克塞里克斯公司 5t4結合劑及其用途
JP2025537044A (ja) 2022-09-30 2025-11-13 シャンハイ ドーァ ノボ ファーマテック カンパニー，リミティド ベンザゼピン誘導体、それを含む複合体およびその応用
EP4353220A1 (en) * 2022-10-12 2024-04-17 Pierre Fabre Medicament Use of a liquid aqueous composition for solubilization and stabilization of an antibody-drug conjugate
CN116715773B (zh) * 2023-02-28 2024-03-01 星奕昂(上海)生物科技有限公司 一种靶向5t4的抗体及其应用
JP2026510761A (ja) * 2023-03-08 2026-04-10 バイオサイトジェン ファーマシューティカルズ （ベイジン） カンパニー リミテッド 抗５ｔ４抗体及びその使用
AU2024238898A1 (en) * 2023-03-22 2025-10-16 Salubris Biotherapeutics, Inc. Anti-5t4 antigen binding domains, antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024208145A1 (zh) * 2023-04-03 2024-10-10 非同（成都）生物科技有限公司 抗5t4抗体及其应用
CN121399157A (zh) 2023-06-12 2026-01-23 美国安进公司 淋巴毒素β受体激动剂结合蛋白
CN120204418A (zh) 2023-12-27 2025-06-27 上海迪诺医药科技有限公司 环状二核苷酸化合物、其偶联物及应用
TW202611088A (zh) 2024-07-23 2026-03-16 美商雅博得樂醫療公司 5t4結合多肽及其用途

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196265A (en) 1977-06-15 1980-04-01 The Wistar Institute Method of producing antibodies
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US6054561A (en) 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4970198A (en) 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US5079233A (en) 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5037651A (en) 1987-01-30 1991-08-06 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
US5108912A (en) 1987-01-30 1992-04-28 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5892019A (en) 1987-07-15 1999-04-06 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of a single-gene-encoded immunoglobulin
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
DE68923027D1 (de) * 1988-03-04 1995-07-20 Cancer Res Campaign Tech Antigene.
US5869053A (en) 1988-03-04 1999-02-09 Cancer Research Campaign Technology, Ltd. 5T4 antigen from human trophoblasts
KR0162259B1 (ko) 1989-12-05 1998-12-01 아미 펙터 감염성 병변 및 염증성 병변을 검출 및 치료하기 위한 키메라 항체
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
GB9115364D0 (en) 1991-07-16 1991-08-28 Wellcome Found Antibody
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US6310185B1 (en) 1994-03-08 2001-10-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Recombinant human anti-Lewis Y antibodies
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
ZA955642B (en) 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
WO1997026885A1 (en) 1996-01-23 1997-07-31 The General Hospital Corporation Doing Business As Massachusetts General Hospital Benzophenothiazine and benzoporphyrin dye combination photodynamic therapy of tumors
PT1012259E (pt) 1997-06-04 2009-11-06 Oxford Biomedica Ltd Vector dirigido a tumor
GB2378704B (en) 1998-11-18 2003-05-07 Oxford Biomedica Ltd Uses of 5t4 antigen
GB2370571B (en) 1998-11-18 2003-05-07 Oxford Biomedica Ltd A modified 5t4 antigen
EP2042598A1 (en) 1998-11-18 2009-04-01 Oxford Biomedica (UK) Limited 5T4 tumour-associated antigen for use in tumour immunotherapy
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
EP1130094A3 (en) * 1999-07-08 2001-11-21 Helix Research Institute Primers for synthesizing full length cDNA clones and their use
WO2001062299A2 (en) 2000-02-28 2001-08-30 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
IL154751A0 (en) 2000-08-03 2003-10-31 Humanized antibodies, recombination vectors, transgenic vectors and methods for the preparation of humanized antibodies from transgenic animals
US7402666B2 (en) * 2000-11-13 2008-07-22 Oxford Biomedica (Uk) Ltd. Nucleotide encoding canine 5T4 antigen
AU2002327164A1 (en) 2001-01-29 2002-12-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Engineered tetravalent antibodies and methods of use
AU2002348477A1 (en) 2001-05-01 2002-12-23 The General Hospital Corporation Photoimmunotherapies for cancer using photosensitizer immunoconjugates and combination therapies
US7321026B2 (en) 2001-06-27 2008-01-22 Skytech Technology Limited Framework-patched immunoglobulins
US6997863B2 (en) 2001-07-25 2006-02-14 Triton Biosystems, Inc. Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
GB0126378D0 (en) 2001-11-02 2002-01-02 Oxford Biomedica Ltd Antigen
GB0203419D0 (en) * 2002-02-13 2002-04-03 Oxford Biomedica Ltd Peptide
AU2003210060B2 (en) 2002-03-22 2010-02-25 Aprogen, Inc. Humanized antibody and process for preparing same
BR122019027966B8 (pt) 2002-05-02 2021-07-27 Wyeth Corp conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina/anti-corpo anti-cd22 e uso dos mesmos
TW200539855A (en) 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
CA2571743A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 International Bioimmune Systems, Inc. Humanized monoclonal antibody 31.1 as an anticancer agent
CA2578131A1 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Wyeth Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody/calicheamicin conjugates
EA200700751A1 (ru) * 2004-10-05 2008-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Способы и композиции для улучшения продуцирования рекомбинантного белка
SG170091A1 (en) * 2006-03-10 2011-04-29 Wyeth Corp Anti-5t4 antibodies and uses thereof
NO3056203T3 (ar) 2010-04-21 2018-05-12
HUE031017T2 (en) 2011-04-01 2017-06-28 Wyeth Llc Antibody Drug Conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
DK2368914T3 (en) 2019-03-04
IL193986A (en) 2015-08-31
IL240245A0 (en) 2015-09-24
BRPI0708771A2 (pt) 2011-06-14
GT200800181A (es) 2010-05-25
ECSP088733A (es) 2008-10-31
US9902771B2 (en) 2018-02-27
CA2645097A1 (en) 2007-09-20
US8759495B2 (en) 2014-06-24
ZA200808075B (en) 2012-03-28
KR101264216B1 (ko) 2013-05-31
TWI421257B (zh) 2014-01-01
SG170091A1 (en) 2011-04-29
SI1994055T1 (sl) 2014-08-29
PL1994055T3 (pl) 2015-02-27
NZ596295A (en) 2013-01-25
IL193986A0 (en) 2011-08-01
AR059809A1 (es) 2008-04-30
HK1121473A1 (en) 2009-04-24
ES2498517T3 (es) 2014-09-24
US20180162937A1 (en) 2018-06-14
WO2007106744A2 (en) 2007-09-20
CN101437850A (zh) 2009-05-20
ES2712942T3 (es) 2019-05-16
BRPI0708771B1 (pt) 2019-10-22
KR20130018980A (ko) 2013-02-25
CN101437850B (zh) 2013-10-09
EP1994055B1 (en) 2014-07-02
WO2007106744A8 (en) 2008-10-02
TW200804424A (en) 2008-01-16
PE20080119A1 (es) 2008-03-04
NZ571208A (en) 2011-12-22
DK1994055T3 (da) 2014-08-25
PT1994055E (pt) 2014-09-15
AU2007226696C1 (en) 2016-02-04
US20140308302A1 (en) 2014-10-16
MX2008011492A (es) 2008-09-22
JP2009529578A (ja) 2009-08-20
US20070231333A1 (en) 2007-10-04
TWI409277B (zh) 2013-09-21
MY148763A (en) 2013-05-31
WO2007106744A3 (en) 2007-11-29
US8044178B2 (en) 2011-10-25
AU2007226696B2 (en) 2013-08-29
KR20080106345A (ko) 2008-12-04
AU2007226696A1 (en) 2007-09-20
EP2368914B1 (en) 2019-01-02
RU2008137074A (ru) 2010-04-20
BRPI0708771B8 (pt) 2021-05-25
IL240245A (en) 2017-05-29
NO20083891L (no) 2008-12-03
TW201335189A (zh) 2013-09-01
KR101443752B1 (ko) 2014-09-26
US20120064600A1 (en) 2012-03-15
US20160185859A1 (en) 2016-06-30
CA2645097C (en) 2019-09-17
EP2368914A1 (en) 2011-09-28
EP3539989A1 (en) 2019-09-18
CR10273A (es) 2008-11-26
EP1994055A2 (en) 2008-11-26
JP5523824B2 (ja) 2014-06-18
PA8718601A1 (es) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9902771B2 (en) Anti-5T4 antibodies and uses thereof
US20100173382A1 (en) Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4/calicheamicin conjugates
AU2013216628C1 (en) Anti-5t4 antibodies and uses thereof
RU2487889C2 (ru) Антитела против 5т4 и их применение
HK1121473B (en) Anti-5t4 antibodies and uses thereof
HK1162537B (en) Anti-5t4 antibodies and uses thereof
HK1162537A (en) Anti-5t4 antibodies and uses thereof