SA109300533B1 - عملية جديدة للتحليل الضوئى لمتشاكلات من (3، 4- ثنائي ميثوكسي - ثنائي سيكلو[0.2.4]أوكتا -1، 3، 5- تريين-7- يل) نيتريل و استخدامه في تصنيع إيفابرادين - Google Patents
عملية جديدة للتحليل الضوئى لمتشاكلات من (3، 4- ثنائي ميثوكسي - ثنائي سيكلو[0.2.4]أوكتا -1، 3، 5- تريين-7- يل) نيتريل و استخدامه في تصنيع إيفابرادين Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300533B1 SA109300533B1 SA109300533A SA109300533A SA109300533B1 SA 109300533 B1 SA109300533 B1 SA 109300533B1 SA 109300533 A SA109300533 A SA 109300533A SA 109300533 A SA109300533 A SA 109300533A SA 109300533 B1 SA109300533 B1 SA 109300533B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- och
- formula
- trien
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 title claims description 16
- -1 3,4-Dimethoxy-bicyclo [4.2.0] Octa-1,3,5-Trien-7-yl Chemical group 0.000 title claims description 9
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title abstract description 9
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010065954 Stubbornness Diseases 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007557 optical granulometry Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/48—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
عملية للتحليل الضوئى Process for optical resolution لمركب الصيغة (I): بواسطة الكروماتوجراف الكيرالى chiral chromatography. واستخدامه في تخليق ivabradine، وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً وهيدراتها.
Description
_ ا — عملية جديدة للتحليل الضونى لمتشاكلات من (AEF) ميثوكسي - ثنائي سيكلو[» oF of — SHY, *- تريين -١- يل) نيتريل و استخدامه في تخليق إيفابرادين New process for the resolution of enantiomers of (3,4-dimethoxy-bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) nitrile and application in the synthesis of ivabradine الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتحليل الضوئى Process for optical resolution لمركب : (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-y)nitrile بالصيغة (I) و استخدامه في تخليق divabradine وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً وهيدراتها. : OCH, OCH, > Ch,0 OCH oC CH,0 N an, Ne OCH, 3 o . أو . (methyl)amino}- ( الإطاعدس[ أن--7-د1,3,5-01-قاه4.2.0[0 إملعبن1طا<0 4-0101 3-(11])79]-3-13 propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- -one وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً؛ وأكثر خصوصية hydrochloride منه؛ لها Ve خصائص دوائية وعلاجية قيّمة das وخاصة خصائص بطء القلب «bradycardic properties مما
يجعل هذه المركبات مفيدة في علاج أو الوقاية من ١8 حالات سريرية clinical situations مختلفة لأنيمية عضلة القلب fie myocardial ischaemia الذبحة الصدرية angina pectoris واحتشاء عضلة القلب infarct ادنلسمعدني» واضطرابات نظم القلب المصاحبة ithythm disturbances وأيضاً في | لأمراض المختلفة التى تتضمن لإضطرابات نظم «rhythm disturbances «all وخاصة © إضطرابات نظم القلب بالبطين العلوى disturbances متطايط: supraventricular وفي قصور .heart failure lal) ولقد تم وصف تحضير والاستخدام العلاجي لل ivabradine وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً؛ وأكثر خصوصية hydrochloride منه؛؛ وذلك في مواصفات البراءة الأوروبية رقم AOR ا ٠ تصف مواصفات البراءة تخليق ivabradine بداية من مركب الصيغة )111( : OCH, OCH, تم تحضير مركب الصيغة (TTD) بداية من مركب الصيغة HIV) OCH, H, HN JX (IV) 0 OCH, بواسطة التحليل باستخدام -camphorsulphonic acid VO مركب الصيغة (111) هو مركب وسيط هام في تخليق -ivabradine
— $ — تحليل الأمين الثانوى secondary amine بالصيغة (IV) ينتج عنه مركب الصيغة (I) بناتج منخفض فقط (؟ إلى © 7). ومع ذلك»؛ ففي ضوء الأهمية الصيدلانية لل ivabradine وأملاحه؛ فقد كان من الضرورى إمكان الحصول على مركب الصيغة (I) باستخدام عملية صناعية Ald وخاصة بناتج جيد وبدرجة © نقاء كيميائى وتشاكلى جيدة. وقد طور صاحب الطلب عملية للتحليل الضوئى process for optical resolution لمركب الصيغة (1) حيث تجعل من الممكن الحصول على مركب الصيغة (111) بخصائص جيدة للناتج وبدرجة نقاء كيميائى وتشاكلى ممتاز. وعملية الاختراع تجعل من الممكن الحصول على المتشاكل enantiomer المستهدف لمركب الصيغة () بزيادة تشاكلية lias وبانتاجية عالية وناتج ممتاز فى حين تكون ٠ إقتصادية فى المذيبات solvents المستخدمة. الوصف العام للاختراع أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتحليل الضوئى لمركب: (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yDnitrile بالصيغة )0 : OCH, 0 OCH, 3 7 N V0 لينتج متشاكلاته بالشكل المطلق (S) و ((R) بالترتيب بالصيغة :(Ib) 5 (la) OCH, OCH, H, 5 1 OCH, 2 OCH, 7 N N
حيث يتم فصل الخليط الغنى racemic enriched mixture any أو enantiomerically WSL من : (3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3.5-trien-7-yhnitrile الى متشاكليه الإثنتين : (S)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-yhnitrile بالصيفة (la) و : (R)-(3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yD)nitrile بالصيغة (Ib) بواسطة © الكروماتوجراف الكيرالى -chiral chromatography ويفهم التحليل الضوثى optical resolution أنه تعني فصل المتشاكلين two enantiomers للخليط الراسمى racemic mixture أو لأي خليط من هذين المتشاكلين. ويفهم الخليط الراسمى أنه يعني خليط من متشاكلين بنسبة من £0:00 إلى 00180 ويفضل بنسبة Qa : 2 . Ve ويفهم الخليط الغنى تشاكليا enantiomerically enriched mixture أنه يعني خليط من متشاكلين يحتوى بدرجة كبيرة على أكثر من واحدة من المتشاكلات enantiomers بنسبة تتراوح بين £0100 و ا ويفهم الكروماتوجراف الكيرالى chiral chromatography أنه يعني النظام الذى يجعل من الممكن فصل المتشاكلات من خليط بواسطة طور كيرالى ثابت chiral stationary phase وطور متحرك mobile phase ٠ يتألف من مذيب solvent أو خليط من مذيبات solvents ووفقاً لنموذج مفضل من الاختراع؛ تستخدم عملية فصل مستمرة بعمود متعدد. ووفقاً لنموذج أكثر تفضيلاً أيضاً من الاختراع» تستخدم عملية كروماتوجراف طبقة متحركة محاكاه -simulated moving bed chromatography process
ويفهم كروماتوجراف الطبقة المتحركة المحاكاه simulated moving bed chromatography أنه عملية كروماتوجراف مستمرة Cus continuous chromatography process تجعل من الممكن محاكاة حركة shall الثابت stationary phase فى الإتجاه المعاكس لحركة الطور المتحرك mobile -phase © تجعل هذه العملية من الممكن فصل المركبات التى يصعب أو يستحيل فصلها بواسطة تقنيات
الكروماتوجراف التقليدية conventional chromatography techniques وعند استخدام طور كيرالى ثابت chiral stationary phase تكون هذه العملية مفيدة بصفة خاصة فى فصل المتشاكلات enantiomers ويجعل استخدام كروماتوجراف الطبقة المتحركة المحاكاه من الممكن تنفيذ التحليل الضوئى المستمر لخليط من المتشاكلات بانتاجية عالية؛ فى حين يخفض من كميات الأطوار discontinuous الثايتة والمتحركة المستخدمة مقارنة بعمليات الكروماتوجراف غير المستمرة Ve .chromatography processes stationary وفقاً لأحد النماذج المفضلة من الاختراع؛ يشتمل الطور الثابت للكروماتوجراف الكيرالى مشرب بعديد السكريد الموظطف silica gel المستخدم على phase for chiral chromatography -functionalised polysaccharide stationary phase مفضل من الاختراع» يشتمل الطور الثابت للكروماتوجراف الكيرالى Zz sail Ww, ١٠ : مشتق من amylose أو cellulose المستخدم على for chiral chromatography .tr1s(3,5-dimethylphenylcarbamate) أو من tris(4-methylbenzoate) mobile phase for chiral chromatography ويفضل استخدام طور متحرك للكروماتوجراف الكيرالى ومذيب alcohol آخر 0 خليط من organic solvent أو مذيب عضوى «alcohol يشتمل على
. آخر organic solvent عضوى | ٠٠
- ا
من بين alcohols التى يمكن استخدامها فى الكروماتوجراف الكيرالى chiral chromatography
يمكن ذكر ٠ دون تضمين أية قيود ethanol s «isopropanol و .methanol
-isopropanol المفضل للاستخدام فى الكروماتوجراف الكيرالى هو alcohol
ومن بين المذيبات العضوية organic solvents التى يمكن استخدامها فى الكروماتوجراف الكيرالى © يمكن ذكر 6 دون تضمين أية قيود acetonitrile 5 «cyclohexane 5 chexane 5 cheptane و methyl hexane sl heptane اناانا-1©. والمذيب العضوى المفضل استخدامه هو ether
ويفضل أن يشتمل الطور المتحرك mobile phase المستخدم فى الكروماتوجراف الكيرالى على خليط
من alcohol ومذيب عضوى آخر.
ويفضل أكثر أن يشتمل الطور المتحرك المستخدم فى الكروماتوجراف الكيرالى أيضاً على خليط من heptane s isopropanol ٠ أو خليط من -hexane 5 isopropanol
وفى z J ga مفضل من ١ لاختراع؛ يشتمل الطور المتحرك المستخدم فى الكروماتوجراف الكيرالى
أيضاً على خليط من heptane s isopropanol أو خليط من hexane 5 isopropanol بنسبة تتراوح
من 50:86 إلى AAY
ووفقاً لنموذج مفضل_ من الاختراع؛» يعاد تدوير الطور المتحر المستخدم فى الكروماتوجراف
٠ الكيرلى.
ويفضل تنفيذ الكروماتوجراف الكيرالى عند درجة حرارة من ١م إلى 60 4*م بشكل حصرى.
ووفقاً لنموذج مفضل من الاختراع؛ يتم daw التحليل الضوئى optical resolution على his
: من racemic mixture راسمى
A —_ اسمس (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa- 1 .3,5-trien-7-yl)nitrile بالصيغة (I) . ووفقاً لأحد النماذج المفضلة من الاختراع؛ يكون المتشاكل enantiomer المستهدف من: (3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-] ,3.5-trien-7-yl)nitrile هو : (S)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-yDnitrile بالصيغة (la) . © ووفقاً لأحد النماذج المفضلة من الاختراع؛ يكون المتشاكل من : ¢(3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-yhnitrile بالصيغة «(Ib) على شكل راسمى cracemised ويستخدم كمادة بادئة starting material في عملية التحليل الضوئى -optical resolution مركب الصيغة (la) يمكن أن ينتج مركب الصيغة HV) OCH, : ٌ صر ١ v سن HN x OCH, Vo بواسطة تفاعل اختزال -reduction reaction ويفضل أن ينفذ اختزال مركب الصيغة (la) في وجود HCL 5 carbon - le - palladium تحت جو من hydrogen أو في وجود trifluoroacetic acid 5 sodium tetraborohydride ومركب الصيغة (V) المتحصل عليه بواسطة اختزال مركب الصيغة (la) يكون مفيداً في تخليق jvabradine بالصيغة 0 . ١ وعلى سبيل المثال؛ يتم تحويل مركب الصيغة (V) إلى carbamate بالصيغة (171): OCH, H Vi EtO JX ( I), hil OCH, 0
:)111( والذى يختزل لتكوين مركب الصيغة _ OCH,
N {TI),
CH;HN
OCH, (IT) بالصيغة ivabradine والذى يتحول إلى
CHO . ب 0 OCH, cno—N\ | 7 | | 01 3 د 7 OCH, \ أو: © 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl jmethyl ( )- methyl)amino|-propyl }-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one : حيث يمكن اختيارياً تحويله إلى ملح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً يتم اختياره من hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, ٠١ fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid. منه. hydrate أو إلى ذكر تلك (Sey 1080280106 إلى (IT) ومن بين الطرق المعروفة لتنفيذ تحويل مركب الصيغة .١ OAS و5 ove 0054 الموصوفة فى مواصفات البراءات الأوروبية أرقام ٠
IRAN
سا و ١ ل
ومركبات الصيغ (Ib) 5 (la) هى منتجات جديدة والتى تكون مفيدة كوسائط تخليق synthesis intermediates في الصناعة الكيميائية أو الصيدلانية؛ وخاصة في تخليق ٠780:2006 وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيد لانياً hydrates منه؛ وبواسطتها فإنها تمثل جزءاً متكاملاً من الاختراع الحالي.
© قائمة الاختصارات المستخدمة: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene: DBU و : مكافئ equivalent trifluoroacetic acid : TFA tetrahydrofuran : THF
٠ والأمثلة التالية توضح الاختراع. مثال رقم :١ فصل المتشاكلات enantiomers من: ْ (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile بواسطة الكروماتوجراف الكيرالى التحضيرى preparative chiral chromatography
٠ تتم إذابة EAL مجم من مركب الصيغة )1( في © مل emethanol وحقنها فى عمود بترولى أبعاده سم Ca x مم محشو حتى Yo سم بمقدار Yo جم طور «Chirace] OJ بمعدل تدفق ٠ مل /دقيقة وتصفيته تتابعياً elute عند هذا المعدل من التدفق في خليط من isopropanol/ heptane
١١ - - ٠ Jv . ) نل ps الحصول على المتشاكل enantiomer بالصيغة (la) (الشكل (5)) بناتج 7 te 1 وبنقاء تشاكلى AY, Tenantiomeric purity /. ويتم الحصول على المتشاكل بالصيغة (Ib) (الشكل ((R) بناتج 5 2 وبنقاء تشاكلى enantiomeric purity 15.7 7 © مثال رقم 7: [(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl Jmethanamine بواسطة اختزال (S)-(3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile في وجود NaBHU, : يتم إدخال NaBtU, (؟مكافئ) و1117 ٠١( مل/جم) فى دورق سعة ١5 مل ثلاثى Gall موضوع ٠ تحت مسح من nitrogen ومزود بمكثف «condenser وقضيب مغناطيسى bar 718808116 ويوجد CaCl حامى على مدخل nitrogen ومجس درجة حرارة. abs صبه TFA A (57,؟مكافئ) بالتنقيط عند 0-7١ 7*م. ويضاف محلول : (S)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-yD)nitrile (١مكافئ) في THF (4 مل/جم) بالتتقيط. ويثم التقليب عند ٠ 7-ه ثم طوال الليل؛ ثم صب خليط التفاعل فى محلول (Se HCl NO ©,. مولار )0, (14K وتقليبه عند 9-٠ 1م لمدة ساعة. ويتم ترشيحه خلال فريتة تحت (ffi وشطفه ب THF وتبخير المذيب Cal solvent ضغط منخفض. ويتم أخذ منتج التفاعل الخام في Y +) dichloromethane مل /حم) ؛ واضافة ٠ مل/جم ماء ومحلول Y) sodium hydroxide مل/جم). ويتم التقليب لمدة ١١ دقيقة ثم السماح له بالانفصال؛ duty
الطور العضوي organic phase بماء؛ وتجفيفه فوق 148504 وتبخير المذيب solvent تحت ضغط منخفض لينتج مركب العنوان بناتج 1/8 ونقاء تشاكلى enantiomeric purity 7564 مثال رقم 7: [(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0}octa-1,3,5-trien-7-ylJmethanamine بواسطة اختزال : (8)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yDnitrile © في وجود palladium -على carbon — يتم إدخال ١مكافئ من: «(S)-(3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yDnitrile و ١مكافئ من methanolic HCL NY ٠عيارى و ١,١ / بالوزن من 8 / carbon Je - palladium فى أوتوكلاف سعة © "١مل. ويتم Ve شطفه ب methanol (١٠مل/جم). ويتم تطهيره ب nitrogen ثم ب hydrogen « وتقليبه عند PY وهدرجته hydrogenate تحت Fe بار عند تلك الدرجة من الحرارة لمدة © ساعات. ويتم إزالة ضغط الأوتوكلاف 06 وترشيح خليط التفاعل وتقطير المذيبات solvents تحت ضغط منخفض. ويتم أخذ hydrochloride الناتج في ٠١( dichloromethane مل/جم)؛ وإاضافة ٠١ مل/جم ماء ومحلول Y) sodium hydroxide مل/جم). ويتم التقليب لمدة ١١5 دقيقة ثم السماح له بالانفصال؛ ١ وغسل الطور العضوي Organic phase بماء» وتجفيفه فوق MgSO4 وتبخير المذيب solvent تحت ضغط منخفض لينتج مركب العنوان بناتج ٠ 7 ونقاء تشاكلى enantiomeric purity 15,8 7 مثال رقم ¢: racemic (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile راسمى بواسطة التحويل إلى مركب راسمى ل :
— A yr —_
(R)-(3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa- 1 ,3,5-trien-7-yD)nitrile يتم إدخال ٠٠١ مجم من: of) (R)-(3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-y)nitrile . ملي مول 1 0 Je من YY 5 isopropanol مجم من DBU ) م ١مكافئ) فى دورق مزود بمكثف condenser وبقلاب مغناطيسى Abs magnetic stirring التسخين عند 200 sad ساعتين ثم السماح له بالرجوع إلى
© درجة الحرارة المحيطة. ويتم الترشيح للحصول على مركب العنوان.
Claims (1)
- عناصر_ الحماية ١ ١ - عملية للتحليل الضوئي process for optical resolution للمركب : (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yhnitrile ~~ ¥ ذي الصيغة oT) حيث يتم F فصل خليط راسيمي أو خليط غني بالمتشاكلات racemic or enantiomerically enriched mixture ¢ من ؛ (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile 2 إلى المتشاكلين المكؤنين له 1 وهما (S)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yD)nitrile ذي الصيغة ¢(Ja) (R)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yDnitrile 5 ١ ذي الصيغة (Ib) A بواسطة كروماتوجراف -chiral chromatography (JS XY ١ -— العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ حيث تتميز بأنها تستخدم عملية فصل مستمرة متعددة الأعمدة .continuous multi-column separation process ١ ؟ - العملية وفقاً لأحد عنصري الحماية ١ أو ١7 حيث تتميز بأنها تستخدم عملية لمحاكاة " كروماتوجراف طبقة متحركة moving bed chromatography . ١ ؛ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى oF حيث تتميز بأن الطور الثابت stationary phase Y المستخدم لتنفيذ الكروماتوجراف الكيرالي chiral chromatography يشتمل T علىاع8 11:68 مشرب ببولي سكريد وظيفي -functionalised polysaccharide ١ > - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ؛؛ حيث تتميز بأن الطور الثابت stationary phase Y المستخدم لتنفيذ الكروماتوجراف الكيرالي chiral chromatography يشتملد اج ١ —0 على مشتق cellulose أو amylose من tris(4-methylbenzoate) أو من :-tris(3.5-dimethylphenylcarbamate) ¢١ ١ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى 5؛ حيث تتميز بأن الطور المتحرك mobile phase ¥ المستخدم لتنفيذ الكروماتوجراف الكيراني chiral chromatography يشتمل F على alcohol مذيب عضوي organic solvent آخر أو خليط من alcohol ومذيب عضوي 8 آخر.٠١ * - العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم 6 حيث تتميز alcohol ol المستخدم هو -1sopropanol ¥solvent حيث تتميز بأن المذيب ov العملية وفقاً لأي من عنصري الحماية رقم 1 أو — A ١ hexane | heptane المستخدم هر organic solvent العضوي "١ ؟ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية 6“ إلى A حيث تتميز بأن الطور المتحرك mobile phase |" يشتمل على خليط من alcohol ومذيب عضوي organic solvent اخر.mobile phase العملية وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث تتميز بأن الطور المتحرك - ٠١ 0١ وعنتة*16. isopropanol أو خليط من heptane 5 isopropanol يشتمل على خليط من "mobile phase حيث تتميز بأن الطور المتحرك ٠١ لعنصر الحماية Wy العملية - ١١ ١ بنسبة hexane 5 isopropanol أو خليط من heptane 5 isopropanol يشتمل على خليط من " ANY تتراوح من 0:50 إلى TاصVY ١ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١ حيث تتميز بأن الطور المتحرك mobile phase ¥ المستخدم لتتفيذ الكروماتوجراف الكيرالي chiral chromatography معاد تدويره © ١“ ١ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى OF حيث تتميز_بأنه يتم تنفيذ " الكروماتوجراف الكيرالي chiral chromatography عند درجة حرارة تتراوح من ١9 إلى 7 & $ م ١ ١ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى OF حيث تتميز بأنه يتم تنفيذ التحليل الضوثئي optical resolution على خليط راسيمي mixture 18061016 من المركب : : (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yDnitrile ٠ ذي الصيغة (1). ١١ ١ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى VE حيث تتميز بأن المتشاكل enantiomer ¥ المستهدف من المركب :(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yD)nitrile v هو : ؛ (S)-(3.4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0Jocta-1,3,5-trien-7-yDnitrile ذي الصيغة (la) ١١ ١ - العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ٠4 حيث تتميز بأن المتشاكل (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yDnitrile enantiomer ~~ Y 53( الصيغة (Ib) YF يتم تحويله إلى متشاكل راسيمي racemised enantiomer ويستخدم كمادة بدء starting material | ¢ في عملية التحليل -optical resolution process gall- ١ :(la) مركب له الصيغة - ١١ ١ > OCH = 2 سم بي 3 ل" لا © د ا ا 74 N NN OCH, ل (Tb) STN Y 7 OCH, N ’ (Vv) عملية لتخليق المركب ذي الصيغة - 4 ١ OCH, 7 OCH, (la) م حيث تتميز بأنه يتم إخضاع المركب الذي له الصيغة OCH, BB (Ia) سم . ١ ¢ 7 OCH, N reduction reaction ى لتفاعل اختزال حيث تتميز بأنه يتم تنفيذ اختزال ٠5 عملية التخليق وفقاً لعنصر الحماية رقم - ١١ في جو من HCL carbon Je palladium في وجود (la) المركب الذي له الصيغة Y trifluoroacetic acid 5 sodium tetraborohydride في يجيد 0 hydrogenVA — - Adee - 7١ ١ لتخليق 80006 أملاحه المقبولة hydrates 5 «iY ama تلك | لأملاح؛ " حيث تتميز بأنه يتم إخضاع المركب الذي له الصيغة HI) 7ه 0 ~~ ‘OCH, ~ 7 N لعملية التحليل الضوئي optical resolution process ,1 لعنصر الحماية رقم ١ للحصول على المركب الذي له الصيغة (ه1): OCH, ب BN | | (1a) SN 4 7 \ 22 OCH, 7 N am, يتم تحويله إلى المركب الذي له الصيغة (17): OCH, .HN. vo OCH, ,8 للعملية المذكورة في عنصر الحماية رقم 16 ١١ . . حيث يتم تحويله إلى carbamate ذات الصيغة (171): OCH, TTI (VD) ٠ 80 SA, 0 VY حيث يتم اختزاله لتكوين المركب الذي له الصيغة )111( : OCH, 111 : cm JI am, OCH,:)011( الصيغة adivabradine Jl حيث يتم تحويله V0 CH,0 - 003, رار مين 0 ٠ 4 3 Ne 7 ” OCH, 1 0 : أو ١١ 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,5-trien-7-yljmethyl} (methyl) YA amino]-propyl}-7.8-dimethoxy-1,3.4.5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- -one Va والذي يمكن تحويله اختيارياً إلى أملاح الإضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً يُختار من ٠ بين ؛: 7١ hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, YY trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric TV acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, vi methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid Yo . لأملاح ١ تلك hydrate والى AR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0804755A FR2935381B1 (fr) | 2008-08-29 | 2008-08-29 | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300533B1 true SA109300533B1 (ar) | 2013-07-04 |
Family
ID=40431490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300533A SA109300533B1 (ar) | 2008-08-29 | 2009-08-25 | عملية جديدة للتحليل الضوئى لمتشاكلات من (3، 4- ثنائي ميثوكسي - ثنائي سيكلو[0.2.4]أوكتا -1، 3، 5- تريين-7- يل) نيتريل و استخدامه في تصنيع إيفابرادين |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8536365B2 (ar) |
| EP (1) | EP2166004B1 (ar) |
| JP (2) | JP5663154B2 (ar) |
| KR (1) | KR101119309B1 (ar) |
| CN (1) | CN101659631B (ar) |
| AR (1) | AR073147A1 (ar) |
| AT (1) | ATE483688T1 (ar) |
| AU (1) | AU2009208068B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0903051A2 (ar) |
| CA (1) | CA2676712C (ar) |
| CL (1) | CL2009001758A1 (ar) |
| CY (1) | CY1110943T1 (ar) |
| DE (1) | DE602009000256D1 (ar) |
| DK (1) | DK2166004T3 (ar) |
| EA (1) | EA015777B1 (ar) |
| ES (1) | ES2353251T3 (ar) |
| FR (1) | FR2935381B1 (ar) |
| GE (1) | GEP20125409B (ar) |
| HR (1) | HRP20100679T1 (ar) |
| JO (1) | JO2786B1 (ar) |
| MA (1) | MA31228B1 (ar) |
| ME (1) | ME00835B (ar) |
| MX (1) | MX2009008443A (ar) |
| MY (1) | MY145992A (ar) |
| NZ (1) | NZ579270A (ar) |
| PA (1) | PA8840901A1 (ar) |
| PE (1) | PE20100234A1 (ar) |
| PL (1) | PL2166004T3 (ar) |
| PT (1) | PT2166004E (ar) |
| RS (1) | RS51554B (ar) |
| SA (1) | SA109300533B1 (ar) |
| SG (1) | SG159454A1 (ar) |
| SI (1) | SI2166004T1 (ar) |
| TW (1) | TWI404705B (ar) |
| UA (1) | UA105890C2 (ar) |
| UY (1) | UY32034A (ar) |
| WO (1) | WO2010023383A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200905566B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2528026T3 (es) | 2007-05-30 | 2015-02-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Sales de oxalato de ivabridina cristalino y polimorfos de los mismos |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| CN101774969B (zh) * | 2009-01-13 | 2012-07-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 |
| HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984319B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-12-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR2993561B1 (fr) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR3002542B1 (fr) * | 2013-02-28 | 2016-01-22 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN106390519A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-15 | 华东理工大学 | 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5246948B2 (ar) * | 1972-04-26 | 1977-11-29 | ||
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5269482A (en) * | 1991-09-30 | 1993-12-14 | Shearing Ernest J | Protective enclosure apparatus for magnetic propulsion space vehicle |
| US6312603B1 (en) * | 1997-04-15 | 2001-11-06 | Hideyuki Nishizawa | Solid-liquid countercurrent extraction continuously separating apparatus |
| GB0325055D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Smithkline Beecham Corp | New process |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN101568380B (zh) * | 2006-09-29 | 2013-08-28 | 科学与工业研究委员会 | 有机-无机杂化手性吸附剂及其制备方法 |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
-
2008
- 2008-08-29 FR FR0804755A patent/FR2935381B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-03 PE PE2009001000A patent/PE20100234A1/es active IP Right Grant
- 2009-08-03 SG SG200905168-1A patent/SG159454A1/en unknown
- 2009-08-04 UY UY0001032034A patent/UY32034A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-06 MY MYPI20093265A patent/MY145992A/en unknown
- 2009-08-07 MX MX2009008443A patent/MX2009008443A/es active IP Right Grant
- 2009-08-07 AU AU2009208068A patent/AU2009208068B2/en not_active Ceased
- 2009-08-11 ZA ZA200905566A patent/ZA200905566B/xx unknown
- 2009-08-12 MA MA32165A patent/MA31228B1/ar unknown
- 2009-08-13 JO JO2009309A patent/JO2786B1/ar active
- 2009-08-19 TW TW098127907A patent/TWI404705B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-21 CL CL2009001758A patent/CL2009001758A1/es unknown
- 2009-08-24 US US12/583,632 patent/US8536365B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-25 CN CN2009101673775A patent/CN101659631B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-25 GE GEAP200911437A patent/GEP20125409B/en unknown
- 2009-08-25 SA SA109300533A patent/SA109300533B1/ar unknown
- 2009-08-26 NZ NZ579270A patent/NZ579270A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-27 DK DK09290646.0T patent/DK2166004T3/da active
- 2009-08-27 ES ES09290646T patent/ES2353251T3/es active Active
- 2009-08-27 RS RSP-2011/0002A patent/RS51554B/sr unknown
- 2009-08-27 AT AT09290646T patent/ATE483688T1/de active
- 2009-08-27 SI SI200930009T patent/SI2166004T1/sl unknown
- 2009-08-27 CA CA2676712A patent/CA2676712C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-27 WO PCT/FR2009/001036 patent/WO2010023383A1/fr not_active Ceased
- 2009-08-27 PL PL09290646T patent/PL2166004T3/pl unknown
- 2009-08-27 PT PT09290646T patent/PT2166004E/pt unknown
- 2009-08-27 DE DE602009000256T patent/DE602009000256D1/de active Active
- 2009-08-27 AR ARP090103297A patent/AR073147A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-27 EP EP09290646A patent/EP2166004B1/fr active Active
- 2009-08-27 ME MEP-2009-277A patent/ME00835B/me unknown
- 2009-08-27 KR KR1020090079693A patent/KR101119309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-27 UA UAA200908942A patent/UA105890C2/uk unknown
- 2009-08-27 BR BRPI0903051-4A patent/BRPI0903051A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-28 EA EA200901051A patent/EA015777B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-28 JP JP2009197747A patent/JP5663154B2/ja active Active
- 2009-08-28 PA PA20098840901A patent/PA8840901A1/es unknown
-
2010
- 2010-11-29 CY CY20101101088T patent/CY1110943T1/el unknown
- 2010-12-07 HR HR20100679T patent/HRP20100679T1/hr unknown
-
2013
- 2013-03-26 US US13/850,514 patent/US8778930B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-26 US US13/850,501 patent/US8927758B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-20 JP JP2013129363A patent/JP5746733B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009208068B2 (en) | New process for the resolution of enantiomers of (3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile and application in the synthesis of Ivabradine | |
| KR101064413B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법 | |
| AU2010201035B2 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| SG173961A1 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| KR101575736B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| AU2014202434A1 (en) | Process for the synthesis of 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1141511B (en) | Process for the resolution of enantiomers and application thereof in the synthesis of ivabradine | |
| MX2012014321A (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable. | |
| HK1145833B (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |