SA515360253B1 - أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين - Google Patents

أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين Download PDF

Info

Publication number
SA515360253B1
SA515360253B1 SA515360253A SA515360253A SA515360253B1 SA 515360253 B1 SA515360253 B1 SA 515360253B1 SA 515360253 A SA515360253 A SA 515360253A SA 515360253 A SA515360253 A SA 515360253A SA 515360253 B1 SA515360253 B1 SA 515360253B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
sequence
ser
val
gly
Prior art date
Application number
SA515360253A
Other languages
English (en)
Inventor
اس. نيجار تارلوشان
باربور روبين
دور جيمس ثيل كبت
Original Assignee
بروثينا بيوساينسيز ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بروثينا بيوساينسيز ليمتد filed Critical بروثينا بيوساينسيز ليمتد
Publication of SA515360253B1 publication Critical patent/SA515360253B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6056—Antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody 5C1 وأجسام مضادة ذات صلة. يرتبط الجسم المضاد 5C1 بقمة لاصقة داخل الوحدات البنائية residues 118-126 لـ α –سينوكلين α -synuclein. تكون الأجسام المضادة للاختراع نافعة، على سبيل المثال، لعلاج و/ أو تشخيص اضطرابات مرتبطة بـ α -سينوكلين، على وجه التحديد تراكم رواسب α –سينوكلين. تتضمن تلك الاضطرابات أمراض جسم ليوي Lewy body diseases، مثل مرض باركنسون Parkinson's disease، مرض جسم ليوي منتشر Diffuse Lewy Body Disease (DLBD)، صورة متغيرة لجسم ليوي Lewy body variant (LBV) من مرض الزهايمر Alzheimer's disease، مرض والزهايمر وباركنسون المدمج، قصور ذاتي مفرد وضمور الجهاز المتعدد multiple system atrophy (MSA). شكل 1.

Description

١ ‏أجسام مضادة مُميزةٍ لألفا سينوكلين‎
Antibodies recognizing alpha-synuclein ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎
Lewy body diseases (sol ‏تكون مسببات المرض سينوكلين» أيضاً معروفة بأمراض جسم‎ motor ‏تغيرات الحركة‎ dopaminergic system ‏(05ا18)؛ وتتسم بتنكس الجهاز الدوباميني‎
Lewy bodies ‏وتكوين أجسام ليوي‎ «cognitive impairment ‏قصور إدراكي‎ calterations (McKeith et al., Neurology (1996) .Lewy neurites ‏محوار ليري‎ J [5 (LBS) © ‏مرض باركنسون‎ Synucleinopathies ‏تتضمن مسببات المرض سينوكلين‎ .47:1113-24) idiopathic ‏_بما في ذلك مرض باركنسون مجهول السبب‎ Parkinson's disease
Diffuse Lewy Body Disease ‏مرض جسم ليوي المنتشر‎ ¢(Parkinson’s disease
Dementia with Lewy Bodies ‏المعروف أيضاً بالعتة المصاحب لأجسام ليري‎ (DLBD)
Lewy body variant of Alzheimer’s ‏صورة متغيرة لجسم ليوي لمرض الزهايمر‎ «(DLB) ٠ ‏القصور‎ «Combined Parkinson ‏مرض الزهايمر وباركنسون المشترك‎ «disease (LBV) multiple system ‏وضمور الجهاز المتعدد‎ pure autonomic failure ‏الذاتي المفرد‎
Olivopontocerebellar ‏ضمور زيتوني جسري مخيخي‎ «Jie tMSA) atrophy (MSA) ‏ومتلازمة شاي -دريجر‎ Striatonigral Degeneration ‏تنكس مخططي سودائي‎ (Atrophy ‏أن العديد من الأعراض والعلامات غير الحركية عبارة عن‎ may. (Shy-Drager Syndrome Vo diseases ‏منذرات بمسببات مرض سينوكلين 57/011016117100817165 في الدور البادري للأمراض‎ ‏الإكلينيكي‎ subclinical ‏دون الإكلينيكي‎ (ale ‏(مثل؛ السابق‎ prodromal phase ‏تتضمن العلامات المبكرة‎ (premotor period ‏أو الفترة الأمام حركية‎ «preclinical ‏الأولي‎ ‏المذكورة» على سبيل المثال:‎ ‏فقد حاسة الشم والإمساك‎ (REM sleep behavior disorder (RBD) ‏اضطراب سلوك النوم‎ ٠ ‏تستمر أمراض جسم ليوي‎ .(Mahowald et al., Neurology )2010( 75:488-489(
لاد ‎Lewy body diseases‏ في أن تكون السبب المشترك لاضطرابات الحركة والتدهور الإدراكي ‎.(Galasko et al., Arch. Neurol. (1994) 51:888-95) ‏السن‎ JUS ‏في مجموعة من‎ ‏تكون »-سينوكلين عبارة عن ‎(esha‏ عائثلة كبيرة من البروتينات التي تتضمن ثم - 5 ‎—y‏ سينوكلين ‎[I= synuclein‏ وسينوريتين 572000©610. يتم التعبير عن 6©-سينوكلين الحالة العادية المرتبطة ‏© الوصلات العصبية ‎synapses‏ ويتضح أنه يلعب دوراً هاماً في الليونة العصبية ‎neural‏ ‎cplasticity‏ التعلم والذاكرة. استخدمت العديد من الدراسات ©-سينوكلين الذي يكون له دوراً مركزياً ‏في مسببات مرض باركنسون ‎PD‏ يمكن أن يتكتل البروتين لتشكيل ألياف غير ‎ALE‏ للذوبان في ‏الحالات المسببة للمرض. على سبيل المثال؛ يتراكم سينوكلين في أجسام ليوي 85ا: ‎(Spillantini et al., Nature (1997) 388:839-40; Takeda et al., J. Pathol. (1998) 152:367-72; Wakabayashi et al., Neurosci. Lett. (1997) 239:45- 0٠ ‎8). ‏يتم ‎Jie‏ الطافرات ‎mutations‏ التي تحدث في جين 6 -سينوكلين ‎[—synuclein gene‏ بصورة ‏مشتركة في الصور العائلية النادرة لداء باركنسون : ‎(Kruger et al., Nature Gen. (1998) 18:106-8; Polymeropoulos, et al.,
Science (1997) 276:2045-7). ٠ ‏تؤدي زيادة التعبير ‎Shell‏ عن »© سينوكلين في فثران متحورة وراثياً ‎:stransgenic mice‏ ‎: drosophila ‏وذبابة الندى‎ (Masliah et al., Science (2000) 287:1265-9) ‎(Feany et al., Nature (2000) 404:394-8)‏ إلى محاكاة العديد من الجوانب المسببة ‏للمرض لمرض جسم ليوي. بالإضافة إلى ذلك؛ يتضح أن الأوليجومرات القابلة للذوبان ‎soluble‏ ‎Oligomers ٠٠‏ من سينوكلين يمكن أن تكون سامة للأعصاب ): ‎(Conway et al., Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97:571-576; Volles et ‎al., J. Biochem. (2003) 42:7871-7878).
يقترح تراكم ©-سينوكلين التي يكون لها نفس التغييرات الشكلية والعصبية في الأنواع والنماذج الحيوانية بصورة متنوعة مثل الكائنات البشرية؛ الفثران» والحشرات أن هذا الجزيء ‎molecule‏ ‏يساهم في تطور مرض جسم ليوي. الوصف العام للاختراع © يوفر الاختراع جسم مضاد أحادي النسيلة يتضمن سلسلة خفيفة كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ ‏وثلاث سلاسل ثقيلة كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ لجسم مضاد أحادي النسيلة ‎SCT‏ شريطة أن يكون لكل من غير ما يصل إلى أربع عمليات حذف؛ عمليات إدخال أو عمليات استبدال؛ ويمكن أن تتضمن ما يصل إلى ست عمليات حذف؛ عمليات إدخال أو عمليات استبدال. يكون 561 ‎Ble‏ عن جسم مضاد فأري يتميز بوجود منطقة متغيرة ‎ALS‏ السلسلة بها متوالية حمض أميني ‎٠‏ تشتمل على متوالية رقم : 9 ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة بها متوالية حمض أميني تشتمل على متوالية رقم ‎LYE:‏ بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد ثلاث سلاسل خفيفة كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ وثلاث سلاسل ‎ALE‏ كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ لجسم مضاد أحادي النسيلة 1. بشكل اختياري؛ يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة عبارة عن صورة متوافقة مع البشرء خيمرية؛ مكسوة لجسم مضاد أحادي النسيلة ‎5CT‏ بشكل ‎(glia)‏ يكون الجسم المضاد عبارة عن ‎١‏ شظية ‎(Fab‏ أو سلسلة مفردة ‎LFV‏ بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد نمط ‎lie‏ بشري. بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد نمط متمائل بشري أو نمط ‎Lilie‏ ‏يوفر الاختراع جسم مضاد يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ناضجةبها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 740 مع ‎HA‏ ( متوالية رقم ‎(VV:‏ ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 746 مع 3 ( متوالية رقم ‎(VV:‏ حيث يرتبط الجسم ‎٠‏ المضاد على وجه التحديد ‎Wh‏ سينوكلين بشري. تشتمل بعض الأجسام المضادة المذكورة على ثلاث ‎Kabat‏ لمتوالية رقم :9 وثلاث ‎Kabat‏ لمتوالية رقم :؛؟7. في بعض الأجسام المضادة يتم شغل واحد على الأقل من المواضع»»؛ ب ‎Te Te Yb‏ ؛ وكا ؛ على التوالي؛ ويتم ‎Jad‏ واحد على الأقل من المواضع و بواسطة 5. في بعض الأجسام المضادة يتم شغل المواضع ‎ .‏ و بواسطة ‎(Kyo 1. Te Yel‏ على التوالي؛ ويتم شغل المواضع بواسطة 5. في بعض الأجسام ‎Yo‏ المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع ؛ بواسطة ‎Fo LA‏ و5؛ على التوالي. في ‎CARN‏
Co
بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع و بواسطة ‎LA‏ ؛ و5؛ على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم ‎Jad‏ الموضع بواسطة 5. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع ؛ بواسطة ‎Fy 0 Ne KV‏ على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم ‎Jas‏ المواضع. بواسطة ‎Figo NoV‏ على التوالي. تشتمل بعض الأجسام المضادة على منطقة © متغيرة ‎ALE‏ السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 795 على الأقل مع ( متوالية رقم ‎(VV:‏ ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ناضجة متطابقة بنسبة 7905 على الأقل مع ( متوالية رقم ‎(TY:‏ في بعض الأجسام المضادة توجد أي اختلافات في للمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة و المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة الناضجة من ( متوالية رقم :5
‎١١‏ و١9‏ على التوالي) في المواضع.
‎٠‏ تشتمل بعض الأجسام المضادة على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى ) متوالية رقم ‎)١7:‏ ومنطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى ‎L3‏ ( متوالية رقم ‎(YY:‏ تشتمل بعض الأجسام المضادة على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى ‎HS‏ ( متوالية رقم ‎(VA:‏ ومنطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة بها متوالية حمض أميني تسمى 3 ( متوالية رقم ‎(TV:‏
‎٠‏ في أي من الأجسام المضادة ‎aL‏ يكون للجسم المضاد طافرة واحدة على الأقل في المنطقة الثابتة. بشكل اختياري؛ تؤدي الطافرة إلى تقليل التثبيت المتمم أو التنشيط بواسطة المنطقة الثابتة. بشكل اختياري؛ يكون للجسم المضاد طافرة عند واحد أو أكثر من المواضع 741 714 ‎(YT0‏ ‎(YY.‏ 5ح ‎(YAY‏ 77 719 و ‎YT)‏ بواسطة ترقيم الاتحاد الأوروبي ‎EU‏ بشكل اختياري؛ يتضمن الجسم المضاد ألانين عند المواضع ‎7١ PVA‏ و377.
‎٠‏ في أي من الأجسام المضادة ‎(Say All‏ دمج منطقة متغيرة ‎ALE‏ السلسلة ناضجة مع منطقة ثابتة ذات سلسلة ‎ALE‏ ويمكن دمج منطقة ثابتة ذات سلسلة خفيفة ناضجة مع منطقة ثابتة خفيفة السلسلة.
‎CARN
في أي من الأجسام المضادة السابقة؛ يمكن أن تكون المنطقة الثابتة ‎ALE‏ السلسلة في صورة طافرة
للمنطقة الثابتة البشرية الطبيعية والتي يكون لها ارتباط منخفضة بمستقبل ‎Foy‏ بالنسبة لمنطقة
ثابتة بشرية طبيعية.
في أي من الأجسام المضادة السابقة؛ يمكن أن تكون المنطقة الثابتة ثقيلة السلسلة عبارة عن نمط
© متمائل من بشري. في بعض الأجسام المضادة يكون النمط المتغاير عبارة في بعض الأجسام
المضادة؛ يكون النمط المتغاير عبارة ‎Oe‏
يوفر الاختراع ‎Lad‏ طريقة لجعل الجسم المضاد متوافق مع ‎du)‏ تشتمل على تحديد متواليات
من المناطق المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة والثقيلة لجسم مضاد فأري 561 ‎mouse antibody‏
تخليق حمض نووي مُشفْر ‎nucleic acid encoding synthesizing‏ لسلسلة ثقيلة متوافقة مع ‎٠‏ البشر تشتمل على لجسم مضاد فأري ثقيل السلسلة وحمض نووي مُشفر لسلسة خفيفة متوافقة مع
البشر تشتمل على لجسم مضاد فأري خفيف السلسلة؛ والتي تعبر عن الأحماض النووية في خلية
عائلة ‎host cell‏ لإنتاج جسم مضاد متوافق مع البشر ‎humanized antibody‏
يوفر الاختراع أيضاً طريقة لإنتاج صورة متوافقة مع البشرء؛ خيمرية؛ مكسوة للجسم المضاد ‎(SCT‏
تشتمل على زراعة خلايا متحولة باستخدام أحماض نووية 3385 للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم ‎١‏ المضادء بحيث تعمل الخلية على إفراز الجسم المضاد؛ و تنقية الجسم المضاد من أوسام مزرعة
الخلية.
يوفر الاختراع ‎Lad‏ طريقة لإنتاج ‎ADL‏ خلية تنتج صورةٍ متوافقة مع ‎pul)‏ خيمرية؛ مكسوة
للجسم المضاد 561؛ تشتمل على إدخال ناقل مُشفر لسلاسل خفيفة وثقيلة للجسم المضاد ومرقم
تم اختياره داخل خلايا؛ نشر الخلايا في هذه الظروف لاختيار الخلايا التي يكون لها عدد نسخة ‎Yo‏ متزايد من الناقل؛ ‎Jie‏ الخلايا المفردة عن الخلايا التي تم اختيارها؛ والخلايا المحفوظة في بنك
الجينات ‎GenBank‏ المستنسخة ‎banking cells cloned‏ من خلية مفردة تم اختيارها على
أساس ناتج الجسم المضاد. تشتمل بعض من تلك الطرق أيضاً على نشر الخلايا في ظروف
انتقائية وفحص سلالات الخلية التي تعبر وراثياً بصورة طبيعية و تُفرز ‎٠٠١‏ مجمإلتر/١٠‏ 1
‎YE‏ ساعة على الأقل.
‎CARN
يوفر الاختراع أيضاً تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض جسم ليوي تشتمل إعطاء نظام فعال لأي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً وكذلك معالجة أو الوقاية من المرض. © يوفر الاختراع ‎Lia‏ طريقة لتقليل تكوين جسم ليوي في مريض يعاني من أو معرض لخطورة الإصابة بمرض جسم ليوي؛ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة من أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. يوفر الاختراع ‎Lad‏ طريقة لعلاج مرض يعاني من أو معرض لخطر الإصابة بمرض جسم ليوي؛ تشتمل على إعطاء المريض نظام فعال من أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. في بعض ‎٠‏ الطرق؛ يكون المرض عبارة عن مرض باركنسون. في بعض الطرق؛ يكون المرض عبارة عن اضطراب سلوك النوم ‎(RBD)REM‏ في بعض الطرق؛ يكون المرض عبارة عن العتة المصاحب لأجسام ليوي (018) أو ضمور النظام المتعدد ‎(MSA)‏ في بعض الطرق؛ يتم تثبيط انخفاض الوظائف الإدراكية في المريض. في بعض الطرق؛ يتم تقليل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب و/ أو ألفا سينوكلين محوري عصبي. في بعض الطرق؛ يتم تقليل الضمور ‎Veo‏ المتعلق بالتهاب الأعصاب في المريض. في بعض الطرق» يتم الحفاظ على الكتافة التشابكية و/ أو التغضنية. في بعض ‎(gyal)‏ تحافظ الطريقة على سينباتوفيسين و/ أو ‎AMAP2‏ المريض. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لتثبيط تكتل سينوكلين ‎inhibiting synuclein aggregation‏ أو تقليل أجسام ليوي أو نواتج تكتل سينوكلين في مريض يعاني من أو معرض لخطورة الإصابة بمرض جسم ‎gal‏ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة من جسم مضاد كما تم التحديد ‎Yo‏ بواسطة أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. في بعض من تلك الطرق؛ يكون المرض عبارة عن مرض باركنسون. في بعض الطرق؛ يتم تثبيط انخفاض الوظائف الإدراكية في المريض. في بعض الطرق؛ يتم تقليل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب ‎neuritic‏ و/ أو نواتج تكتل ألفا سينوكلين محوري عصبي ‎axonal alpha synuclein aggregates‏ . في بعض الطرق؛ يتم تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب ‎dystrophy‏ 06806 في المريض. في بعض الطرق؛
‎A —‏ — يتم الحفاظ على الكثافة التشابكية ‎synaptic density‏ و أو التغضنية ‎dendritic‏ في بعض الطرق» تحافظ الطريقة على سينباتوفيسين ‎synaptophysin‏ و/ أو 1/2 في المريض. يوفر الاختراع ‎Lad‏ طريقة للكشف عن أجسام ليوي في مريض يعاني من أو معرض لخطورة الإصابة بمرض جسم ليوي؛ تشتمل على إعطاء المريض كمية فعالة من أي من من الأجسام 0 المضادة المذكورة ‎Bl‏ حيث يرتبط الجسم المضاد بأجسام ليوي؛ و الكشف عن جسم مضاد مرتبط في المريض. بشكل اختياري؛ يكون الجسم المضاد مرقاً. يوفر الاختراع ‎Lad‏ حمض نووي معزول ‎nucleic acid‏ 15018180 ناقل أو نواقل» و خلايا عائلة مناسبة لتشفير أي من الأجسام المضادة المذكورة سابقاً. شرح مختصر للرسومات ‎٠‏ شكل ‎١‏ يوضح متواليات الحمض الأميني لمنطقة متغيرة ناضجة ذات سلسلة ‎Als‏ 501 فأرية. تكون مناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ وفقاً لتعريف ‎Kabat‏ تحتها خط ومكتوبة شكل ¥ يوضح متواليات الحمض الأميني لمنطقة متغيرة ناضحة ذات سلسلة خفيفة501 فأري. يتم وضع خط تحت مناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ وفقاً لتعريف ‎Kabat‏ و كتابتها ‎Yo‏ بخط عريض. شكل ؟ يوضح نتائج العلاج المناعي السلبي ‎passive immunotherapy‏ باستخدام تأثير ‎5C1‏ ‏على أداء الذاكرة في جزء فحص لاختبار متاهة في الماء وفقاً ل ‎Morris‏ ‏شكل ؛ يوضح نتائج العلاج المناعي السلبي لتأثير 501 على سرعة و الأخطاء في اختبار حزمة مستديرة ‎.round beam test‏ ‎Yo‏ شكل © يوضح نتائج اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎ELISA‏ على ألفة الأجسام المضادة 1 المتوافقة مع البشر المختلفة.
‎q —‏ — شكل ‎١‏ يوضح نتائج تجربة تطفير فحص الألانين ‎alanine scanning mutagenesis‏ 71 المستخدمة لتحديد القمة اللاصقة ‎od‏ -سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد 4ع9. يوضح الجزء العلوي للشكل بقع ويسترن 510115 ‎od Western‏ -سينوكلين تام الطول ‎length [I-synuclein‏ ( طافرات نقطة ‎point mutations‏ النمط البري أو الفردية للوحدات © البنائية 1771-1178 كما تمت الإشارة) المبقعة باستخدام الجسم المضاد 954 ( لوحة يسرى) أو جسم مضاد للمقارنة ‎THT‏ ( لوحة يمنى). يوضح الجزء السفلي للشكل القمة اللاصقة ‎od‏ - سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد ‎OE4‏ ‏شكل ‎١‏ يوضح نتائج تجربة تطفير فحص الألانين المستخدمة لتحديد القمة اللاصقة ‎od‏ - سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد ‎SCT‏ يوضح الجزء العلوي للشكل بقع ويسترن ل »- ‎٠‏ سينوكلين تام الطول (طافرات نقطة النمط البري أو الفردية في الوحدات البنائية ‎WS) VI) VA‏ تمت الإشارة) المبقعة باستخدام جسم مضاد 501( لوحة يسرى) أو جسم ‎alias‏ للمقارنة ‎THT‏ ( لوحة يمنى). يوضح الجزء السفلي للشكل القمة اللاصقة ‎od‏ -سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد ‎SCI‏ ‎A JSS‏ يوضح نتائج ‎Of‏ تجربة تطفير فحص الألانين المستخدم لتحديد القمة اللاصقة ‎od‏ - ‎Vo‏ سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد 51012. يوضح الجزء العلوي للشكل بقع ويسترن ل 0»- سينوكلين تام الطول ( طافرات نقطة النمط البري أو الفردية في الوحدات البنائية ‎WS) VI) VA‏ ثمث الإشارة) المبقعة باستخدام الجسم المضاد ‎5D12‏ ) لوحة يسرى) أو جسم مضاد للمقارنة 7 لوحة يمنى). يوضح الجزء السفلي للشكل القمة اللاصقة له -سينوكلين المرتبط بواسطة الجسم المضاد 51012. ‎٠‏ - شكل 4 يصور نموذج كرة وعصا لأحماض أمينية ل©-سينوكلين قريب من مواضع ارتباط الأجسام المضادة 5001.94 و50012. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: ‎-١‏ بصورة عامة
=« \ _ يوفر الاختراع جسم مضاد أحادي النسيلة 501 و الأجسام المضادة ذات الصلة؛ مثل الأجسام المضادة التي ترتبط بنفس القمة اللاصقة على ©-سينوكلين ( على سبيل المثال؛ قمة لاصقة ‎١7-١‏ ل »-سينوكلين). تكون الأجسام المضادة للاختراع نافعة؛ على سبيل ‎(JE‏ لعلاج الاضطرابات المرتبطة بتراكم ©-سينوكلين» على وجه التحديد التراكم في أجسام ليوي .تتضمن 0 الاضطرابات المذكورة أمراض جسم ليوي؛ ‎Jie‏ مرض باركنسون؛ مرض جسم ليوي المنتشر ‎«(DLBD)‏ صورة متغيرة لجسم ليوي لمرض الزهايمر ‎(LBV)‏ مرض الزهايمر وباركنسوم المدمج؛ القصور الذاتي المفرد وضمور الجهاز المتعدد ‎(MSA)‏ تكون الأجسام المضادة نافعاً أيضاً في تشخيص أمراض جسم ليوي. 7- جزيئات مستهدفة ‎Ve‏ يكون »©-سينوكلين من النمط البري البشري الطبيعي عبارة عن ببتيد من ‎١48‏ الأحماض الأمينية التي يكون لها متوالية الحمض الأميني المذكورة: ‎MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGWV‏ ‎HGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKD‏ ‎)JQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA‏ متوالية رقم ‎٠: ١‏ ( ‎et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 90:11282-6, 1993)‏ 608لا؛ رقم الوصول في بنك الجينات ‎(GenBank: P37840‏ يتضمن البروتين ثلاث نطاقات مميزة؛ نطاق تكرار ‎KTKE‏ لتغطية الأحماض الأمينية )= )1 نطاق مكون غير نشواني ‎NAC‏ ( مكون غير نشواني ‎component‏ 010 الإ000-800) ‎dig‏ من الأحماض الأمينية 15-75 ‎dua‏ و نطاق حمضي ‎٠‏ طرفي ‎C-terminal acidic domain‏ ممتد من حمض أميني ‎AA‏ إلى ‎٠١‏ تقريباً. أوضح ‎Jensen et al. (1995)‏ أن مكون غير نشواني ‎NAC‏ يكون له متوالية الحمض الأميني : ‎)EQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFV‏ متوالية رقم ‎(Y:‏ ‎CARN‏ yy ‏رقم الوصول في بنك الجينات‎ ¢Jensen et al., Biochem. J. 310.1: 91-94)
NAC ‏أن مكون غير نشواني‎ Uéda etal. ‏مع ذلك؛ أوضح(1993)‎ .)556746 GenBank : ‏تتضمن متوالية الحمض الأميني‎ ): ‏متوالية رقم‎ JKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGS .(Uéda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:11282-6( © ‏ما لم يتضح خلاف ذلك بوضوح من السياق؛ تتضمن الإشارة إلى ©-سينوكلين وشظاياها متواليات‎ ‏و صور متغيرة أليلية‎ dil ‏الحمض الأميني من النمط البري البشري الطبيعي المشار إليها‎ ( ‏على وجه التحديد تلك المرتبطة بمرض جسم ليوي‎ leis ‏بشرية‎ human allelic variants
Or ‏و0531 حيث يشير الحرف الأول إلى حمض أميني في متوالية رقم‎ A30PE46K «(ie ‏عن الحمض‎ Sle ‏ويكون الحرف الثاني‎ ١٠: ‏عن موضع رامز في متوالية رقم‎ Ble ‏ويكون الرقم‎ ٠ ‏الأميني في الصورة المتغيرة الأليلية). يمكن أن توجد الصور المتغيرة المذكورة بشكل اختياري‎ induced mutations ‏بصورة فردية أو في أي توليفة. يمكن أيضاً أن توجد الطافرات المستحثة‎ «alpha synuclein aggregation ‏/901ط/ 761 له والتي تعزز تكتل ألفا سينوكلين‎ 0 human ‏أيضاً بصورة فردية أو في توليفة مع بعضها البعض و/ أو صور متغيرة أليلية بشرية‎
A53T ‏30م‎ (E46K allelic variants Yo ‏أمراض جسم ليوي‎ -* ‏تغيرات‎ «dopaminergic system ‏بتنتكس الجهاز الدوباميني‎ (LBD) ‏تتميز أمراض جسم ليوي‎
McKeith et al., Neurology (1996) ( (LBs) ‏قصور إدراكي» وتكوين أجسام ليوي‎ (AS all ‏عن رواسب_بروتينات كروية توجد في الخلايا‎ She ‏تكون أجسام ليوي‎ .)47:1113-4 ‏العصبية. يؤدي وجودها في المخ إلى اضطراب المخ الوظيفة الطبيعية للمخ واضطراب فعل‎ ٠ ‏المرسلات الكيميائية بما في ذلك أسيتيل كولين ودوبامين. تتضمن أمراض جسم ليوي مرض‎ (DLBD) ‏باركنسون ( بما في ذلك مرض باركنسون مجهول السبب)؛ مرض جسم ليوي المنتشر‎ ‏المعروف أيضاً العتة المصاحب لأجسام ليوي (018)؛ صورة متغيرة لجسم ليوي لمرض الزهايمر‎ ‏ضمور‎ Jie (MSA) ‏مرض الزهايمر وباركنسوم المدمج و ضمور الجهاز المتعدد‎ (LBV)
-١١7- ‏تنكس مخططي سودائي‎ (Olivopontocerebellar Atrophy ‏زيتوني جسري مخيخي‎ .(Shy-Drager Syndrome ‏ومتلازمة شاي -دريجر‎ Striatonigral Degeneration ‏تتشارك مرض جسم ليوي المنتشر 0180 أعراض كل من مرض الزهايمر ومرض باركنسون.‎ ‏ليوي المنتشر 0180 عن مرض باركنسون بصورة أساسية من حيث موضع‎ pan ‏يختلف مرض‎ ‏يتم تشكيل أجسام ليوي بصورة أساسية في‎ (DLBD ‏أجسام ليوي. في مرض جسم ليوي المنتشر‎ © ‏القشرة. في مرض باركنسون؛ تتشكل بصورة أساسية في المادة السوداء. تتضمن أمراض جسم ليوي‎ ‏810التصادفي؛ ومرض جسم‎ (gal ‏الأخرى القصور الذاتي المفردء عسر البلع الناتج عن جسم‎ (PARKA 5 PARK3 ‏الموروث (مثل؛ طافرات جين © -سينوكلين»‎ LBD ‏ليوي‎ ‏؛- الأجسام المضادة‎ ‏أ- نوعية ارتباط وخواص وظيفية‎ ٠ ‏عبارة عن جسم مضاد توضيحي للاختراع» حيث تسمى المناطق المتغيرة الناضحة خفيفة‎ 1 ‏وثقيلة السلسلة لها بمتوالية متوالية رقم :4 ومتوالية رقم :4 7؛ على التوالي. يوفر الاختراع أيضاً‎ ‏الأجسام المضادة التي تتنافس مع561 للارتباط بن -سينوكلين؛ أو التي ترتبط بنفس القمة‎ ‏تقليل نواتج‎ Jie ‏؛ والتي يكون لها نفس الخواص الوظيفية؛‎ SCS ‏اللاصقة أو قمة لاصقة متراكبة‎ ‏التكتل العصبية له -سينوكلين» تحسين الوظيفة الإدراكية» و/ أو الحفاظ على الكثافة التشابكية و/‎ Vo ‏أو الكثافة التغضنية.‎ ‏الارتباط المذكورة بواسطة تحصين الفثران‎ Les ‏يمكن إنتاج أجسام مضادة أخرى لها‎ ‏شظية تتضمن الوحدات‎ (Jie) ‏باستخدام ©-سينوكلين أو شظية منه‎ immunizing mice ‏و فحص‎ (lee ‏أو جزء‎ 1771-1186 amino acid residues ‏البنائية للحمض الأميني‎ ‏الناتجة للارتباط بن -سينوكلين» بشكل اختياري بالتنافس مع 501. يكون‎ salad) ‏الأجسام‎ ٠ ‏فحص‎ La ‏استخدام شظية مفضلاً لتوليد جسم مضاد له نفس القمة اللاصقة 5015 . يمكن‎ ‏©-سينوكلين تخضع‎ Why ‏نماذج قارض متحور‎ )١( ‏الأجسام المضادة لمعرفة تأثيرها في:‎
Morris Water Maze ‏مثل اختبار متاهة الماء ل‎ cbehavioral assays ‏لاختبارات سلوكية‎
Lelie ‏و/ أو اختبارات‎ horizontal beam test ‏أو اختبار الأشعة الأفقية‎ (MWM)
١س‎
‎«dS immunological assays‏ عن »©-سينوكلين» تكتل 0-سينوكلين»؛ سينباتوفيسين ‎(synaptophysin‏ 2ططلاء و( أو 5 في نسيج المخ ‎(Y) ¢brain tissue‏ قارض أو نماذج حيوانية غير بشرية أخرى لمرض يتسم بتراكم © -سينوكلين؛ باستخدام اختبارات سلوكية ‎ie‏ ‏اختبار متاهة الماء ل ‎(MWM)Morris‏ أو اختبار الأشعة الأفقية و/ أو اختبارات مناعية للكشف © عن »-سينوكلين؛ تكتل »©-سينوكلين» سينباتوفيسين» ‎(MAP2‏ و/ أو 05095 في نسيج المخ؛ و/ أو ‎(V)‏ الإنسان الذي يعاني من حالة مرتبطة بتراكم ©-سينوكلين؛ باستخدام اختبارات سلوكية ملائمة. على نحو بديل؛ أو بشكل إضافي لأي من الطرق ‎al)‏ يمكن فحص الأجسام المضادة مقابل الصور التي تم تطفيرها ل ©-سينوكلين لتحديد جسم مضاد يظهر نفس سمات الربط أو سمات ربط متشابهة 561 لمجموعة من تغيرات التطفير ‎changes‏ ا0101811008. يمكن أن ‎٠‏ تتكون الطافرات ‎mutations‏ عبارة عن استبدال شامل بوحدة بنائية واحدة من الألانين ( أو سيرين إذا كان الألانين معروف بالفعل) في وقت ‎clo‏ أو الفواصل الزمنية المتباعدة على نطاق واسع؛ من خلال »-سينوكلين أو من خلال قطاع منه حيث يكون من المعروف أن تستقر القمة اللاصقة (
‎.)١"7-114 ‏الوحدات البنائية‎ oi ‏القمة اللاصقة ل 501 مقارنة باثنين من ارتباط الأجسام المضادة‎ ١ ‏تميز الأشكال 8-7 ومثال‎ ‏الأخرى داخل الوحدات البنائية 171-117 أي 954 و5012. يختبر تطفير الألانين تأثير‎ ve ‏من ألفا سينوكلين. تؤدي سمة‎ ١7-١١8 ‏تطفير الأحماض الأمينية الفردية؛ مرة واحدة؛ في‎ ‏التغيرات ذات الصلة للألفة الارتباط ( بعبارة أخرى؛ المساهمة في الربط) الناتجة عن تطفير‎ ‏إلى تمييز القمة اللاصقة. بالنسبة‎ ١71-1١١8 ‏الأحماض الأمينية المختلفة داخل الوحدات البنائية‎ . ‏النسبة الأكبر في تقليل الارتباط‎ ١١-١7١ ‏؛ يكون لتطفير أي من الوحدات البنائية‎ 501 ‏إلى تقليل الارتباط بدرجة كبيرة» ولكن ليس بنفس‎ ١4 ‏أو‎ ١١7 ‏يؤدي تطفير الوحدة البنائية‎ Yo ‏أو‎ ١١# 114 6917 ‏يؤدي تطفير الوحدة البنائية‎ .١77-١7١ ‏الدرجة كما في أي من المواضع‎ ‏إلى القليل من الفقد في ألفة الارتباط» وعدم تغييرها بصورة أساسية. لأغراض‎ ١77 ‏الوحدة البنائية‎ ‏التسبيط» يمكن بشكل تقريبي تقسم تأثيرات التطفير إلى ثلاث فئات: أساسية التقليل التام لارتباط‎ ‏الذي لا يمكن تمييزه عن عينة المقارنة السالبة)؛ بصورة أساسية لا‎ ( ١77-١7 ‏الوحدات البنائية‎ ‏الذي لا يمكن تمييزه من عينة‎ ( ١7و‎ ١75 OVA OVALS ‏يوجد تقليل في ارتباط الوحدات‎ YO
‎CARN yg ‏بالتالي يمكن تمييز‎ VTE 5 ١١؟ةيئانبلا ‏المقارنة الموجبة) و التقليل المتوسط للألفة ربط الوحدات‎ ‏اللاصقة ل561 كقمة لاصقة خطية تتكون من أو تتكون بصورة أساسية من الوحدات‎ dal ‏لعمل اسهامات كبيرة‎ ١77-١7١ ‏باستخدام الوحدات البنائية‎ ٠: ‏لمتوالية رقم‎ ١١4-١7-١ ‏البنائية‎ ‏في الربطء يتم توفير القمة اللاصقة للأجسام المضادة 561 كما تم التمييز بواسطة أي من‎ ‏الوصف الوارد في الفقرة. تتسم بعض من الأجسام المضادة بقمة لاصقة تتكون بصورة أساسية من‎ © ‏مما يعني أن الوحدات‎ ١70-١١49 ‏و استبعاد الوحدات البنائية‎ ١7-١7١ ‏الوحدات البنائية‎ ‏تساهم كل منها بشكل كبير في الربط مقارنة بأي وحدة بنائية أخرى ولا توفر‎ ١77-١7١ ‏البنائية‎ ‏بواسطة طريقة فحص‎ Jie) ‏مساهمة في الربط يمكن الكشف عنها‎ ١١و‎ ١١ ‏الوحدات البنائية‎ ‏أو لا تساهم بدرجة قليل في الربط‎ ١" ‏و؟‎ ١77 ‏الألانين للمثال). يمكن أن تكون الوحدات البنائية‎ ‏في الأجسام المضادة المذكورة.‎ ٠ ‏بالنسبة ل5012 ؛ تتسم القمة اللاصقة بتطفير الألانين كما يلي. يكون لتطفير أي من الوحدات‎ 144 2914 ‏النسبة الأكبر في تقليل الارتباط. يؤدي تطفير الوحدة البنائية‎ ١7-١7١ ‏البنائية‎ ‏إلى انخفاض الارتباط بدرجة كبيرة؛ ولكن ليس بنفس الدرجة كما في أي من‎ ١74 ‏أو‎ ١١" ‏إلى تقليل الفقد‎ ١77 ‏أو الوحدة البنائية‎ ١0 ‏يؤدي تطفير الوحدة البنائية‎ .١"7-١7١ ‏المواضع‎ ‏0100109؛ وعدم تغييرها بصورة أساسية. للتبسيط» يمكن تقسم تأثيرات‎ affinity ‏في ألفة الارتباط‎ ١ ‏التطفير فرعياً إلى ثلاث فئات: التقليل التام بصورة أساسية لارتباط طافرات الوحدات البنائية‎ ‏الذي لا يمكن تمييزه عن عينة المقارنة السالبة)؛ عدم تقليل الارتباط بصورة أساسية‎ ( ١7-٠ ‏الذي لا يمكن تمييزه من عينة المقارنة الموجبة) والتقليل المتوسط‎ ( ١7و‎ ١75 ‏للوحدات البنائية‎ ‏يمكن تمييز القمة اللاصقة ل‎ JEL AYES ١77 ON OVA ‏للألفة ربط الوحدات البنائية‎ ١14-117 ‏كقمة لاصقة خطية تتكون من أو تتكون بصورة أساسية من للوحدات البنائية‎ 5012 YL ‏المساهمة الأكبر في الربط. يكون للأجسام‎ YY) YAS ‏حيث تقدم الوحدات‎ ٠: ‏لمتوالية رقم‎ ‏المضادة الأخرى قمة لاصقة ل5012 كما تم التمييز بواسطة أي من حالات الوصف الورادة في‎ .6 ‏الفقرة المذكورة أو مثال‎ ١5و‎ 1١77 ‏يمكن تمييز القمة اللاصقة 954 بواسطة طافرات الوحدة البنائية‎ ld ‏على غرار‎ 171-114 ‏والتي توضح كل منها انخفاض كبير في الارتباط بدلاً من أي من الوحدات البنائية‎ YO
CARN vo ‏لتبسيط تأثيرات التطفير فيمكن تقسيمها إلى فئتين: التقليل التام بصورة‎ YT ‏أو‎ ١١4 ٠" -١١17 ‏ولا تؤدي إلى تقليل الارتباط بالوحدات البنائية‎ ١5و‎ ١7 ‏أساسية لارتباط الوحدات البنائية؟‎ ‏بالتالي تتسم القمة اللاصقة 954 بأنها قمة لاصقة توافقية حيث توفر‎ .١ ‏و77‎ ١74 177 AY) ‏نقاط التلامس ( أو المساهمة الأكبر في الربط) باستخدام 954. تم‎ ١5و‎ ١١7 ‏الوحدات البنائية‎ ‏بها 954 قمة لاصقة كما تم التمييز بواسطة أي من حالات الوصف‎ gal ‏توفير أجسام مضادة‎ 0 ‏الواردة في الفقرة المذكورة أو مثال 76. بشكل اختياري؛ لا يكون الجسم المضاد عبارة عن 954 أو‎ ‏على الأقل بنسبة‎ (Kabat (CDRs ‏جسم مضاد آخر له مثل 954 ولا يتضمن جسم مضاده‎ ‏المناظرة ل 4ع9.‎ ) (CDRs) ‏تطابق تبلغ 785 على الأقل من المتوالية‎ ) ‏يمكن أيضاً إنتاج أجسام المضادة لها نوعية ارتباط لجسم مضاد فأري تم اختياره ( متل.501‎
NVA [AY ‏الطلب الدولي رقم‎ (Winter ‏باستخدام صورة متغيرة لطرقة إظهار الملتهمة. انظر‎ ٠ ‏تكون هذه الطريقة مناسبة على وجه التحديد لإنتاج أجسام مضادة بشرية. في هذه الطريقة؛ يتم‎ ‏أو خفيفة السلسلة لجسم مضاد فأري تم اختياره كمادة بادئة. على‎ ALE ‏استخدام المنطقة المتغيرة‎ ‏سبيل المثال؛ إذا تم اختيار المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة كمادة بادئة؛ يتم إنشاء مجموعة ملتهمة‎ ‏البادئة الفأرية‎ sald) ‏حيث تظهر الأعضاء نفس المطقة المتغيرة خفيفة وثقيلة السلسلة (أي؛‎ ‏والمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة المختلفة. يمكن الحصول‎ (murine starting material Yo ‏على المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة على سبيل المثال من مجموعة من المناطق المتغيرة‎ ‏ذات السلسلة الثقيلة البشرية التي تم إعادة وضعها. تم اختيار ملتهمة تظهر ارتباط نوعي قوي ل‎ ‏على الأقل).‎ ١- ‏مولار‎ 4 ٠١ ‏و بشكل مفضل‎ Vm Mee 8 ٠١ ‏©-سينوكلين ( مثل؛ على الأقل‎ ‏تعمل المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة من هذه الملتهمة كمادة بادئة لإنشاء مجموعة ملتهمة‎ ‏السلسلة (أي؛ المنطقة‎ ALE ‏أخرى. في هذه المجموعة؛ تظهر كل ملتهمة نفس المنطقة المتغيرة‎ ٠ ‏المحددة من مجموعة العرض الأولى) والمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة المختلفة. يمكن‎ ‏الحصول على المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة على سبيل المثال من مجموعة من المناطق‎ ‏يتم اختيار ملتهمة تظهر‎ os AT ‏ذات السلسلة الخفيفة المتغيرة البشرية التي تم إعادة وضعها. مرة‎ ‏-سينوكلين. عادةً يكون للأجسام المضادة التي يكون لها نفس القمة اللاصقة‎ od ‏ارتباط نوعي قوي‎ ‏البادئة الفأرية.‎ sald) ‏قمة لاصقة متشابهة نوعية مثل‎ YO
CARN
_ أ \ _ يمكن الحصول على أجسام مضادة أخرى بواسطة تطفير المُشفر لجسم مضاد تموذجي للسلاسل الثقيلة والخفيفة. ‎Jie‏ 501. بالتالي؛ يتم أيضاً تضمين الأجسام المضادة أحادية النسيلة والتي تكون متطابقة بنسبة ‎dA Ye‏ 45ل فال ‎JAY AT‏ 214 أو 244 على الأقل مع 1 في متوالية الحمض الأميني للمناطق المتغيرة ثقيلة و/ أو خفيفة السلسلة الناضجة وتحافظ على الخواص الوظيفية ‎old‏ و/ أو التي تختلف عن الجسم المضاد المناظر بعدد صغير من استيدالات الحمض الأمينية غير المنطقية الوظيفية (مثل؛ الاستبدالات المحافظة ‎conservative‏ ‎(substitutions‏ عمليات ‎aia‏ أو ‎alle‏ إدخال في الاختراع. يتضمن الاختراع أيضاً الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تتضمن بعض أو جميع (مثل؛ ‎OF‏ ‎of‏ ©؛ و بشكل مفضل 1) التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من 561. يمكن أن ‎Ys‏ تتضمن الأجسام المضادة المذكورة منطقة متغيرة ‎ALE‏ السلسلة ‎ls‏ تتضمن على الأقل اثنين؛ وعادة ثلاث التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة ل5061 و/ أو المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة التي تتضمن اثنين على ‎(J)‏ وعادة جميع الثلاث من التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة 5011 . تتضمن الأجسام المضادة المفضلة كلا السلاسل الثقيلة والخفيفة. يتم الحصول على بصورة أساسية ‎Vo‏ من ‎5C1‏ مناظر ‎dua‏ تتضمن ما لا يزيد عن 4 ؟ ‎Y‏ أو ‎١‏ من عمليات الاستبدال؛ عمليات الإدخال أو عمليات الحذف؛ ما عدا أن ( عند التعريف بواسطة ‎(Kabat‏ يتضمن ما لا يزيد عن ىت فى ‎VF‏ أو ‎١‏ استبدال؛ عمليات الإدخال أو عمليات الحذف. يمكن أن يكون للأجسام المضادة المذكورة بشكل مفضل الأقل ‎Ye‏ مال ‎JA‏ فال تحال ‎JAY‏ محا أ كورة 0 على و 4 من التطابق مع 561 في متوالية الحمض الأميني للمناطق المتغيرة ثقيلة و/ أو خفيفة ‎٠‏ السلسلة الناضجة و الحفاظ على الخواص الوظيفية ‎led‏ و/ أو تختلف عن 501 بعدد صغير من استبدالات الحمض الأميني غير المنطقية الوظيفية( ‎(Jie‏ الاستبدالات المحافظة)؛ عمليات الحذف؛ أو عمليات الإدخال. تظهر الأجسام المضادة المفضلة نفس الفاعلية الوظيفية ل501 ؛ مثل؛ تقليل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب ‎[sneuritic‏ أو نواتج التكتل العصبية © -سينوكلين 5/01016-[] ‎axonal‏ ‎aggregates Yo‏ تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب ‎neuritic dystrophy‏ تحسين ‎CARN‏
-١١- inhibiting ‏عكسء معالجة أو تثبيط التدهور المعرفي‎ «cognitive function ‏الوظيفة الإدراكية‎ ‏و/‎ synaptic density ‏و/ أو الحفاظ على أو زيادة الكثافة التشابكية‎ «cognitive decline .dentritic density ‏أوالكثافة التغضنية‎ chimeric ‏ومكسوة‎ veneered antibodies ‏ب- أجسام مضادة خيمرية‎ 000-1130 ‏يوفر الاختراع أيضاً صورة خيميرية ومكسوة لأجسام مضادة غير بشرية‎ ©
S5C1 ‏على وجه التحديد‎ antibodies ‏يكون الجسم المضاد الخيمري عبارة عن جسم مضاد حيث يتم دمج المناطق المتغيرة الناضجة‎ ‏مع المناطق الثابتة ذات السلسلة‎ (Lia ‏للسلاسل الخفيفة والثقيلة للجسم المضاد غير البشري( مثل؛‎ ‏الخفيفة والثقيلة البشرية. بصورة نمطية؛ تكون المناطق الثابتة ذات السلسلة الخفيفة والتثقيلة من‎ ( ‏المناطق الثابتة من أنواع غير بشرية مختلفة كما هو مطلوب‎ Lan ‏أصل بشري؛ ولكن يمكن أن‎ ٠ ‏مثل؛ لتسهيل اختبار الجسم المضاد غير البشري في نموذج حيواني ملائم). يمكن أن تحتفظ‎ ‏الأجسام المضادة المذكورة بدرجة كبيرة أو كلياً بنوعية ارتباط لجسم مضاد فأري؛ ويمكن أن تبلغ‎ human constant ‏بواسطة مناطق تابتة بشرية‎ led ‏من المتوالية البشرية المشترك‎ V/V ‏حوالي‎ ‎.regions ‎V0‏ يكون الجسم المضاد المكسو عبارة عن نوع من جسم مضاد متوافق مع البشر والذي يحتفظ ببعض و عادة جميع ‎(CDRS)‏ و بعض من الوحدات البنائية الإطارية للمنطقة المتغيرة غير البشرية للجسم المضاد غير البشري ولكن تستبدل الوحدات البنائية الإطارية المتغيرة ‎variable region‏ ‎framework residues‏ الأخرى التي تساهم في القمم اللاصقة للخلية 8 و1؛ على سبيل المثال الوحدات البنائية المكشوفة )1991 ,28:489 ‎(Padlan, Mol. Immunol.‏ مع الوحدات البنائية ‎human antibody ‏التي تم الحصول عليها من المواضع المناظرة لمتوالية الجسم المضاد البشري‎ - ٠ ‏كلياً أو بدرجة كبيرة‎ (CDRS) ‏تتمثل النتيجة في جسم مضاد يتم فيه الحصول على‎ sequence ‏من جسم مضاد غير بشري وتكون فيها إطارات المنطقة المتغيرة للجسم المضاد غير البشري أكثر‎ ‏بشرية بواسطة الاستبدالات.‎ ‏ج- أجسام مضادة متوافقة مع البشر‎
-١ ‏م‎
ترتبط الأجسام المضادة 501 المتوافقة مع البشر على وجه التحديد ب ©-سينوكلين بشري. يمكن أن تكون ألفة بعض الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر (أي؛ ‎(Ka‏ على سبيل المثال؛ في نطاق عامل يبلغ © أو ¥ من عامل الجسم المضاد 501 الفأري. يكون لبعض من الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر ألفة متشابهة؛ في خطأ التجريب؛ ‎Jie‏ 501 فأري. يكون لبعض الأجسام ‎salad) ©‏ المتوافقة مع البشر ألفة أكبر من 501 الفأري. ترتبط الأجسام ‎salad)‏ المتوافقة مع البشر المفضلة بنفس القمة اللاصقة و/ أو تتنافس مع561 فأري للارتباط به -سينوكلين
البشري. يكون الجسم المضاد المتوافق مع البشر عبارة عن جسم مضاد محور ورثياً حيث يتم تطعيم ‎(CDRS)‏ تم الحصول عليه من جسم مضادامانح” غير بشري مثل.501 فأري) داخل جسم مضاد ‎Aad).‏ 'مستقبل” بشري (انظرء مثل.08660© + البراءة الأمريكية رقم 525720001 25/852584 0/0185 « البراءة الأمريكية رقم 68:16:5:077505749 ؛ البراءة الأمريكية رقم 802140077 « البراءة الأمريكية رقم 8085407065 ادم 001681 « البراءة الأمريكية رقم 1:887:6559). ‎(Say‏ أن تكون متواليات الجسم المضاد للمستقبل؛ على سبيل ‎(JU‏ عبارة عن متوالية جسم مضاد بشري ناضج؛ تركيبة من تلك المتواليات؛ متوالية متفق عليها المتواليات جسم مضاد بشري؛ أو متوالية منطقة سلالة جرتومية ‎.germline region sequence‏ بالتالي؛ يكون الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر عبارة عن جسم مضاد يتضمن بعض أو جميع التي يتم الحصول عليها ‎WS‏ أو بدرجة كبيرة من 501 فأري والمنطقة المتغيرة لمتواليات إطارية ومناطق ثابتة؛ إن وجدت؛ التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من متواليات جسم مضاد بشرية. على غرار السلسلة الثقيلة المتوافقة مع البشر التي تتضمن انين على الأقل ‎Sales‏ ‎Yo‏ جميع ثلاث التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من ‎mild‏ جسم مضاد ثقيل ‎ALL‏ ‏ومتوالية إطارية لمنطقة متغيرة ‎ALE‏ السلسلة ومنطقة ثابتة ثقيلة السلسلة؛ إن وجدت؛ تم الحصول عليها بدرة كبيرة من إطار منطقة متغيرة ‎ALE‏ السلسلة بشرية ومتواليات المنتطقة الثابتة. على غرار ذلك تتشمن السلسلة الخفيفة المتوافقة مع البشر اثنين على الأقل و ‎Wey‏ جميع الثلاث من التي يتم الحصول عليها كلياً أو بدرجة كبيرة من مانح جسم مضاد خفيف السلسلة؛ ومتوالية المنطقة ‎Yo‏ المتغيرة خفيفة السلسلة و ومنطقة تابتة خفيفة السلسلة؛ إن وجدت؛ التي تم الحصول عليها بصورة yh ‏أساسية من إطار المنتقطة المتغيرة خفيفة السلسلة البشرية ومتواليات المنتطقة الثابتة. خلاف‎ ‏الأجسام متناهية الصغر و0/05؛ يشتمل الجسم المضاد المتوافق مع البشر على السلسلة الثقيلة‎ ‏المتوافقة مع البشر و سلسلة خفيفة متوافقة مع البشر. بشكل مفضل يكون 785 740 215 أو‎ ‏متمائل بين‎ (Kabat ‏على الأقل من الوحدات البنائية المناظرة ( كما تم التحديد بواسطة‎ ٠ ‏(0088)لمناظرة. يتم الحصول على المنطقة المتغيرة لمتواليات إطارية للجسم المضاد سلسلة‎ © ‏الجسم المضاد للمنطقة الثابتة بصورة أساسية من متوالية إطارية للمنطقة المتغيرة البشرية أو‎
JAN JAY LAT Je JA 785 ‏المنطقة الثابتة البشرية؛ على التوالي» عندما تكون‎ ‏متماثلة.‎ Kabat ‏على الأقل من الوحدات البنائية المناظرة المحددة بواسطة‎ 2٠٠١ ‏أو‎ 4 ‏جميع 6+ ( بشكل مفضل كما تم التحديد‎ Bale ‏رقم أن الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر تتضمن‎ ‏تم الحصول عليها من جسم مضاد فأري؛ فيمكن أيضاً أن تتكون من القليل من‎ (Kabat ‏بواسطة‎ - ٠ ‏من جسم مضاد فأري( مثل:‎ (CDRS) ‏؛؛ أو © على الأقل)‎ oF) ‏جميع‎ ‎Pascalis et al., J. Immunol. 169:3076, 2002; Vajdos et al., Journal of
Molecular Biology, 320: 415-428, 2002; lwahashi et al., Mol. Immunol. 36:1079-1091, 1999; Tamura et al, Journal of Immunology, 164:1432—- 1441, 2000). ١٠ ‏في بعض الأجسام المضادة يكون جزء فقط من أي مجموعة فرعية من الوحدات البنائية المطلوبة‎ ‏التي تسمى النوعية التي تحدد الوحدات البنائية(50855):‎ dala SU ‏مطلوبة للحفاظ على الارتباط في‎ (Kashmiri et al., Methods (2005) 36(1):25-34) ‏جسم مضاد متوافق مع البشر. لا تتلامس الوحدات البنائية مع مولد الضد وليس في ويمكن‎ ‏تحديدها على أساس الدراسات السابقة ( على سبيل المثال تكون واحد أو أكثر من أو جميع‎ ٠ ‏في بعض الأحيان‎ CDR) H2) ‏الإكلينيكي‎ al) ‏الوحدات البنائية 160-1165 في تدرج تصنيف‎
Chothia ‏التي تقع خارج حلقات مفرطة التغير‎ (Kabat (CDRs ‏من مناطق‎ «(isthe ‏غير‎ ‏بواسطة القولبة الجزيئية و/ أو تجريبياً؛ أو‎ ((Chothia, J. Mol. Biol. 196:901, 1987) ‏في الأجسام‎ -Gonzales et al., Mol. Immunol. 41: 863, 2004 ‏كما تم الوصف في‎
_ \ «=
المضادة المتوافقة مع البشرء عند المواضع التي يغيب فيها واحد أو أكثر من مانح الوحدات
البنائية أو التي يتم فيها حذف المانح الكلي؛ يمكن أن يكون الحمض الأميني الذي يشغل الموضع
عبارة عن حمض أميني يشغل الموضع المناظر( بواسطة ترقيم ‎(Kabat‏ في متوالية مستقبل الجسم
المضاد. يعكس رقم استبدالات المستقبل ‎mld)‏ للأحماض الأمينية في المشتمل عليها التوزان
لأغراض التنافس. من المحتمل أن تكون تلك الاستبدالات نافعة في تقليل رقم الأحماض الأمينية
الفأرية في جسم مضاد متوافق مع البشر و بالتالي تقليل تولد المناعة المحتمل. مع ذلك؛ يمكن
‎La‏ أن تؤدي الاستبدالات إلى تغيير الألفة؛ ويتم تجنب الانخفاضات الكبيرة في الألفة بشكل
‏مفضل. يمكن اختيار مواضع الاستبدال داخل ‎(CDRs)‏ و الأحماض الأمينية للاستبدال بصورة ‎٠‏ بشكل اختياري يتم اختيار متواليات الجسم المضاد لمستقبل بشري من بين العديد من متواليات
‏الجسم المضاد البشري المعروف لتوفير درجة مرتفعة من تطابق المتوالية ‎(Jie)‏ 785-7185 نسبة
‏تطابق) بين أطر المنطقة المتغيرة لمتوالية مستقبل بشري وأطر المنطقة المتغيرة المناظرة لسلسلة
‏جسم مضاد مانح.
‏يمكن اختيار أحماض أمينية محددة من الوحدات البنائية لأطر المنطقة المتغيرة البشرية للاستبدال ‎Ye‏ على أساس التأثير المحتمل لها على توافق و/ أو الارتباط بمولد الضد. يتم فحص التأثيرات
‏المحتملة بواسطة ‎Addl)‏ فحص خواص الأحماض الأمينية عند مواضع محددة؛ أو الملاحظة
‏التجريبية لتأثيرات استبدال أو تطفير أحماض أمينية محددة.
‏على سبيل ‎Laie (JE‏ يختلف حمض أميني بين الوحدة البنائية لإطار منطقة متغيرة فأري و
‏ووحدة بنائية لإطار منطقة متغيرة بشري تم اختيارهاء فيمكن استبدال الحمض الأميني لإطار بشري ‎٠٠‏ - بواسطة حمض أميني إطاري مكافئ من جسم ‎alias‏ فأري عندما يكون من المقبول أن يقوم
‏الحمض الأميني ب:
‎«noncovalently binds antigen ‏الارتباط غير التساهمي لمولد الضد مباشرةً‎ )١(
‎(Y)‏ عندما يكون مجاوراً لمنطقة؛
‎CARN
_— \ \ _ )1( عندما يتافعل مع منطقة ( أي يكون في نطاق يتراوح من حوالي ‎١‏ أنجستروم للمنطقة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ (مثل؛ كما تم التحديد بواسط قولبة السلسلة الخفيفة أو الثقيلة على البنية المتحللة لسلسلة جلوبيولين مناعي معروفة متماثلة)؛ و (؟) الوحدة البنائية المشاركة في السطح البيني ‎VL-VH‏ ‏5 على نحو بديل يمكن الإشارة إلى الوحدات البنائية الإطارية من الفئات ‎)©(-)١(‏ كما تم التحديد بواسطة ‎(Queen‏ البراءة الأمريكية رقم )0 )0 5/57 بتعبير الوحدات الإطارية المعيارية والدقيقة. يتم الإشارة إلى الوحدات البنائية الإطارية التي تساعد في تحديد توافق حلقة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ في بعض الأحيان بتعبير الوحدات البنائية المعيارية : ‎(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987), Thornton & Martin‏
J. Mol. Biol., 263, 800-815, 1996). ٠ ‏ويتم الإشارة إلى الوحدات البنائية الإطارية التي تدعم توافقات حلقة ربط -مولد الضد وتلعب دوراً‎ ‏في الموالفة الدقيقة لتوافق الجسم المضاد مع مولد الضد في بعض الأحيان بتعبير الوحدات البنائية‎ ‏الدقيقة:‎ (Foote & Winter, 1992, J Mol Bio. 224, 487-499). ‎٠‏ تتكون الوحدات البنائية الإطارية الأخرى التي تكون عبارة عن مرشحات ‎substitution‏ للاستبدال عبارة عن الوحدات البنائية التي توجد مواضع ‎dallas‏ بالجليكوسيل ‎glycosylation site‏ محتملة. وتكون مرشحات الاستبدال الأخرى أيضاً عبارة عن أحماض امينية لمستقبل إطاري بشري غير المعروفة للجلوبيولينات المناعية البشرية ‎human immunoglobulin‏ عند الموضع المذكور. يمكن استبدال الأحماض الأمينية المذكورة بالأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها من الموضع ‎٠‏ المكافئ لجسم مضاد مانح فأري أو من المواضع المكافئة للجلوبيولينات المناعية البشرية النمطية. يوفر الاختراع صور متوافقة مع البشر لجسم مضاد 561 فأري. يشتمل الجسم المضاد الفأري على مناطق متغيرة ذات سلسلة خفيفة وثقيلة بها حمض أميني المتواليات تشتمل على متوالية رقم : 4 ومتوالية رقم: ‎(YE‏ على التوالي. يوفر الاختراع © مناطق متغيرة ذات سلسلة ‎ALE‏ ناضحة ‎CARN
ا متوافقة مع البشر تجسيدية: ‎(HI‏ متوالية رقم: 6١؛ ‎(HZ‏ متوالية رقم: ‎(HB Yo‏ متوالية رقم: ‎VT‏ ‎(HA‏ متوالية رقم: ‎HS 5 VV‏ متوالية رقم: ‎VA‏ يوفر الاختراع أيضاً ؛ مناطق متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة متوافقة مع البشر توضيحية: 1اء متوالية رقم: 679 2ا متوالية رقم: ٠3؛ ‎(L3‏ ‏متوالية رقم: ‎(Ld oF)‏ متوالية رقم: 37. تتضمن الأجسام المضادة أي من الطافرات المسبقة © للمناطق المتغيرة المذكورة ذات سلسلة خفيفة ‎ald‏ أي 1112 1113 114 1211 ‎(H4L3 (H4L2 H4L1 H3L4 (H3L3 (H3L2 H3L1. H2L4¢ H2L3H2L2‏ ‎(H5L3 (H5L2 (H5L1 H4L4‏ أو 4ا15ا. يكون للصورة المتغيرة ‎HAL3‏ التي تتضمن ‎A‏ ‏طافرات عكسية ثقيلة السلسلة ‎heavy chain backmutations‏ 5 © طافرات عكسية خفيفة السلسلة؛ ألفة ل ©-سينوكلين ( كما تم القياس على وسيلة ‎(Biacore‏ والتي تكون في عامل من ‎٠‏ اثنين معدلات الألفة للجسم المضاد 501 الخيمري والفأري. انظر جدول © التالي. كما تم القياس بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎(ELISA‏ ويكون للصورة المتغيرة ‎HAL3‏ الألفة ل »©-سينوكلين والذي يكون متشابهاً مع الجسم المضاد 501 الخيمري (في ‎hd‏ التجريب) وبصورة فائقة على الجسم المضاد 5061 الفأري. انظر شكل ‎Lo‏ بالإضافة إلى ذلك؛ الصورة المتغيرة 23+ التي تتضمن + طافرات عكسية ‎ALLL ALE‏ 5 0 طافرات عكسية خفيفة السلسلة؛ والتي ‎Vo‏ توفر الألفة مع ©-سينوكلين بشري ( كما تم القياس على وسيلة ‎(Biacore‏ والتي تكون في عامل مكون من ؛ معدلات ألفة للجسم المضاد الخيمري والفأري 561. انظر جدول ‎oF‏ التالي. توفر الصورة المتغيرة 1314 التي تتضمن 9 طافرات عكسية ‎ALS‏ السلسلة و اثنين من الطافرات العكسية خفيفة السلسلة؛ أيضاً الألفة ل ©-سينوكلين بشري ( كما تم القياس بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎(ELISA‏ والذي يكون مشابها بدرجة كبيرة مع الجسم المضاد الخيمري ‎5C1 vo‏ في خطأ التجريب؛ 5 ‎H3L3‏ والصور المتغيرة 1131-1 حيث تتضمن كل منها 4 طافرات عكسية ثقيلة السلسلة 5 0 و6 طافرات عكسية خفيفة السلسلة ‎dight chain backmutations‏ على التوالي؛ معدلات ألفة ل ©-سينوكلين والتي تكون فائقة على الجسم المضاد الفأري 561 ( كما تم القياس بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎(ELISA‏ ‏يوفر الاختراع صور متغيرة من الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر ‎١1413‏ حيث تظهر ‎Yo‏ المنطقة المتغيرة ذات السلسلة القثيلة الناضجة المتوافقة مع البشر ‎AA‏ ف ‎JAY AAT‏
الوب
‎TAA‏ أو 294 على الأقل من التطابق مع ‎HA‏ (متوالية رقم: ‎(VY‏ وتظهر المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة الناضجة المتوافقة مع البشر ‎JAY aT dae JA‏ حال أو 244 على
‏الأقل من تطابق المتوالية مع 3ا( متوالية رقم: ‎(FY‏ في بعض الأجسام المضادة المذكورة؛ يتم احتجاز واحد على الأقل؛ اثنين؛ ثلاث؛ أربع؛ خمس؛ ست؛سبع؛ ثمانية؛ تسع؛ عشرة؛ إحدى عشر؛
‏© اثني عشرء أو جميع ‎VY‏ الطافرات العكسية في ‎(HAL‏ يوفر الاختراع أيضاً صور متغيرة من الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر ‎H5L3‏ حيث توضح المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة المتوافقة مع البشر 740 745 45 لاا ‎JAA‏ أو 794على الأقل من التطابق
‏مع ‎HS‏ ( متوالية رقم: ‎(VA‏ وتظهر المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة الناضجة المتوافقة مع البشر
‎A.‏ محال تقال ‎JA JAY‏ أو 294 على الأقل من التطابق مع المتوالية 3 (متوالية
‎٠‏ رقم: ‎(YY‏ في بعض الأجسام المضادة المذكورة» يمكن احتجاز واحد على الأقل؛ اثنين؛ ثلاث؛ أربع» خمس؛ ست.سبع؛ ثمانية؛ تسع؛ عشرة؛ أو جميع ‎١١‏ الطافرات العكسية في 1513. يوفر الاختراع أيضاً صور متغيرة من الجسم المضاد 501 المتوافق مع البشر ‎H3L4‏ حيث تظهر المنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة المتوافقة مع البشر يوضح 7490 45 ‎TAT‏ ‎JAY‏ 48 أو 794 على الأقل من التطابق مع 13ا(متوالية رقم: ‎(VT‏ وتظهر المنطقة المتغيرة
‎Vo‏ خفيفة السلسلة الناضجة المتوافقة مع البشر ‎dae A‏ حال ‎AAA JAY‏ 244 على الأقل من تطابق المتوالية مع 4ا (متوالية رقم: 77). في بعض الأجسام المضادة المذكورة؛ يتم احتجاز واحد على الأقل؛ اثنين؛ ثلاث؛ أربع؛ خمس؛ ‎ramen‏ ثمانية؛ تسع؛ عشرة؛ أو ‎١١‏ من
‏جميع الطافرات العكسيةفي 1314!. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على ‎dN)‏ من المواضع 111 1427 1430 ‎HT3 5 H48‏ في المنطقة ‎Vh‏ بواسطة ‎Kyo le Te Yl‏ على
‎Yo‏ التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع ‎(H30 (H27 (H11‏ 1148 و1173 في المنطقة ‎Vh‏ بواسطة ‎(Kole Te Yel‏ على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم ‎Jad‏ واحد
‏على الأقل من المواضع ‎(HOT‏ 1469 1191 و194 في المنطقة ‎F (L(A duly Vh‏ و5؛
‏على التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع ‎HIG 5 (HOO (HOT‏ في المنطقة
‎Vh‏ بواسطة ‎(A‏ اء و5؛ على ‎Jie Jal‏ في نسخة ‎HA‏ بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل
‏© موضع 194 بواسطة 5؛ ‎Jie‏ في نسخة5ا! . في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع ‎(HOT 469 7‏ و1194 في المنطقة ‎Vh‏ بواسطة ‎Fe LA‏ و5؛ على التوالي»؛ مثل في
و
نسخة ‎HB‏ في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع 112 و14 في المنطقة ‎VK‏ بواسطة 5. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل كلا المواضع 112 و14 في المنطقة ‎VK‏ بواسطة 5؛ ‎Jie‏ في النسخ 13 و14. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل واحد على الأقل من المواضع ‎(L2‏ 49.145 ؛ و87 في المنطقة ‎Vk‏ بواسطة ‎Fs Ne KV‏ على © التوالي. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع 149.12 « و87 في المنطقة ‎Vk‏ ‏بواسطة ‎F 5 NV‏ على ‎Jie (Jal‏ في نسخة 13. في بعض الأجسام المضادة؛ يتم شغل المواضع ‎(L2‏ 49145 ؛ و87 في المنطقة ‎VK‏ بواسطة ‎Ne KeV‏ ؛ ‎Fs‏ على التوالي؛ ‎Jie‏ ‏في نسخة 11. يمكن أن تكون المناطق للأجسام ‎salad)‏ المتوافقة مع البشر المذكورة متماثلة أو متماثلة إلى حد كبير مع المناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ ل3ا14 أو ‎(H5L3‏ ‎٠‏ والتي تكون مشابهة لتلك الخاصة بالجسم المضاد مانح فأري. يمكن تحديد المناطق تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ بواسطة أي تعريف تقليدي (مثل؛ ‎(Chothia‏ ولكن تكون بشكل مفضل
كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ ‏تتمثل أحد احتمالات التغير الإضافي في الصور المتغيرة 501 المتوافق مع البشر في الطافرات العكسية الإضافية في أطر المنطقة المتغيرة. يمكن أن تستوعب العديد من الوحدات البنائية ‎١‏ الإطارية غير المتلامسة في ‎MAD‏ المتوافق مع البشر استبدالاتةه الأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها من المواضع ‎shld‏ لمانح ‎MAD‏ فأري أو الأجسام ‎salad)‏ الفأرية أو البشرية الأخرى؛ ويمكن أن تكون العديد من وحدات التلامس البنائية المحتملة عرضة للاستبدال أو يمكن تغيير الأحماض الأمينية داخل على سبيل ‎JED‏ باستخدام الوحدات البنائية الموجودة عند الموضع المناظرلمتوالية المستقبل البشري المستخدمة لتوفير أطر المنطقة المتغيرة. بالإضافة إلى ‎٠‏ ذلك؛ يمكن استخدام م مستقبل متواليات بشري بديل؛ على سبيل المثال؛ لسلسلة الثقيلة و/ أو الخفيفة. إذا تم استخدام مستقبل متواليات مختلف؛ ‎(Sed‏ عدم إجراء واحدة أو أكثر من الطافرات العكسية المقترحة سابقاً حيث أن الوحدات البنائية المانحة والمستقبلة المناظرة تكون متشابهة بالفعل بدون طافرات عكسية. على سبيل المثال؛ عند استخدام متوالية مستقبل ذات سلسلة ثقيلة حيث يتم ‎led‏ شغل موضع111 بالفعل بواسطة ‎HA (Lb‏ يكون مشغول بالفعل بواسطة اء و/ أو 173 ‎VO‏ يكون مشغول بالفعل بواسطة ‎K‏ ولا تكون الطافرة (الطافرات) العكسية المناظرة ضرورية. على
د" غرار ذلك؛ عند استخدام متوالية مستقبل خفيفة السلسلة حيث يتم شغل موضع 12 و/ أو ‎L14‏ ‏بواسطة 5؛ فتكون الطافرة (الطافرات) العكسية المناظرة ‎corresponding backmutation(s)‏ غير ضرورية. يتضمن الاختراع أيضاً أجسام مضادة متوافقة مع البشر حيث توضح المناطق المتغيرة ذات ‎oo‏ السلسلة الخفيفة والثقيلة المناظرة 746 ‎JAA JAY AT he‏ أو 794 على الأقل من تطابق المتوالية مع المناطق المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة والثقيلة المناظرة ‎HILL‏ 561؛ ‎H2L4¢ 123. 2221 H1L4 HI1L3 2‏ « 31 1312 1313 411 412لا 414لا 1511 ‎(H5L2‏ أو ‎H5L4‏ على الأقل. يمكن أن تكون المناطق للأجسام المضادة المتوافقة مع البشر المذكورة متماثلة أو متماثلة إلى حد كبير مع تلك الخاصة ‎٠‏ بالجسم مضاد مانح فأري ‎.mouse donor antibody‏ يمكن تحديد المناطق بواسطة أي تعريف تقليدي ‎(Chothia Jie)‏ ولكن تكون بشكل مفضل كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ ‏د-اختيار منطقة ثابتة يمكن ربط المناطق المتغيرة ذات ‎ALLL)‏ الخفيفة والثقيلة للجسم المضاد الخيمري؛ المتوافق مع البشر (التي تتضمن الأجسام المكسوة)؛ أو الأجسام المضادة البشرية بجزء على الأقل من المنطقة ‎Vo‏ التثابتة الكافية للتفاعل مع مستقبل ‎FC‏ بصورة نمطية تكون المنطقة الثابتة عبارة عن منطقة ثابتة بشرية؛ ولكن يمكن اختيار المنطقة الثابتة غير البشرية كما هو مطلوب. يعتمد اختيار المنطقة ‎ALE]‏ بشكل جزئي؛ على ما إذا كان الجسم المضاد المكمل غير المستقل و/ أو السمية الخلوية المساهم فيها خلوياً مطلوبة. على سبيل المثال؛ يكون النظائر البشرية 61وا ‎I9G3 5‏ سمية خلوية مساهم فيها متممة بينما يكون للأنماط المتماثلة البشرية 962ا و1964 سمية ‎٠‏ خلوية مساهم فيها متممة ضعيفة أو منعدمة. يكون للمنطقة الثابتة البشرية 1961 المناسبة للتضمين في الأجسام ‎salad)‏ للاختراع تسلسل متوالية رقم: ‎YA‏ يمكن أن تكون المناطق الثابتة خفيفة السلسلة عبارة عن لمدا أو كابا. يمكن أن يكون للمنطقة الثابتة خفيفة السسلة ‎LIS‏ البشرية المناسبة للتضمين في الأجسام المضادة للاختراع تسلسل المتوالية رقم: 56. يمكن التعبير عن الأجسام المضادة في صورة وحدات ذات تشكيل رباعي تتضمن اثنين السلاسل الخفيفة واثنين من ‎CARN‏ yi « Fab'(Fab ‏ثقيلة منفصلة؛ سلاسل خفيفة منفصلة مثل‎ Judie Jie GALEN Jodi) ‏أو كأجسام مضادة ذات سلسلة مفردة حيث تكون المناطق المتغيرة ذات‎ Fv ‏أو شظايا‎ (F(ab')2 ‏السلسلة الثقيلة والخفيفة مرتبطة من خلال مباعد.‎ ‏تظهر المناطق الثابتة البشرية تغير متغاير النمط وتغير متماثل النمط بين أفراد مختلفين. بعبارة‎ ‏أخرى؛ يمكن أن تختلف المناطق ثابتة في أفراد مختلفين عند واحد أو أكثر من المواضع متعددة‎ 0 ‏الصور. تختلف الأنماط المتماثلة عن الأنماط المتغيرة حيث أن الأمصال التي تمييز النمط‎ ‏المتمائل ترتبط بمنطقة غير متعددة الشكل لواحدة أو أكثر من الأنماط المتماثلة الأخرى. تتضمن‎ ‏الإشارة إلى منطقة ثابتة بشرية المنطقة الثابتة التي يكون لها نمط متغاير طبيعي أو أي طافرة‎ ‏مسبقة للوحدات البنائية التي تشغل المواضع متعددة الصور في الأنماط المتغيرة الطبيعية أو ما‎ ‏استبدالات لتقليل أو زيادة وظيفة المؤثر كما تم الوصف فيما يلي.‎ ٠١ ‏يصل إلى © 5 أو‎ ٠ ‏يمكن أن تكون العديد من الأحماض الأمينية عند النهاية الطرفية كربوكسي لسلسلة الخفيفة و/ أو‎ ‏مفقودة أو مشتقة فب جزء أو جميع‎ ALS ‏ليسين عند النهاية الطرفية © لسلسلة‎ Jie ALE ‏سمية‎ Jie ‏الجزيئات. يمكن عمل استبدالات في المناطق الثابتة لتقليل أو زيادة وظيفة المؤثر‎ ‏(انظر؛ على سبيل المثال؛‎ complement-mediated cytotoxicity ‏خلوية مساهم فيها متممة‎ ‏البراءة الأمريكية رقم‎ .. Tso et 80427744871 ‏البراءة الأمريكية رقم‎ Winter et al ١٠ ‏و:‎ OAT 29 ‏أو فترة نصف العمر‎ <Lazar ©) al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005, 2006 ‏المطولة في الكائنات البشرية (انظرء مثل:‎ ‏تتضمن الاستبدالات التوضيحية‎ Hinton et al., J. Biol. Chem. 279:6213, 2004) ‏أو عند موضع 5748 ( يتم استخدام ترقيم‎ [5 YO ‏عند موضع‎ Exemplary substitutions ٠ ‏الاتحاد الأوروبي لا في هذه الفقرة للمنطقة الثابتة) لزيادة فترة نصف العمر للجسم المضاد. يمكن‎ ‏أن تؤدي الاستبدالات عند أي أو جميع المواضع 774 775 777 و/ أو 777 إلى تقليل الألفة‎ .)1677 50871 ‏على وجه التحديد مستقبل ( انظرء مثل» البراءة الأمريكية رقم‎ (Foy ‏لمستقبلات‎ ‏ل 1061 بشري لتقليل وظائف‎ YYY 5 775 774 ‏يمكن استخدام استبدال ألانين عند المواضع‎
CARN
ل المؤثر. بشكل اختياري» يتم استبدال المواضع 774 7716 و/ أو ‎7١7‏ في1962_البشري بالألانين وموضع ‏ 735_بالجلوتامين. ‎ORI)‏ على سبيل_المثال؛_البراءة الأمريكية رقم ‎587١‏ 2017). في بعض الجوانب؛ يتم استخدام طافرة عند واحد أو أكثر من المواضع ‎YE)‏ ‏لتك متك ‎(YY.‏ تق ‎(YAY‏ 0277 74 و١7‏ بواسطة ترقيم الاتحاد الأوروبي ‎JEU‏ ‏© 061 بشري. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام طافرة عند واحد أو أكثر من 718 70 و77 بواسطة ترقيم الاتحاد الأوروبي لا ل 1961 بشري. في بعض الجوانب؛ يكون النمط الممتمائل عبارة عن 1962 ‎19G4 J‏ بشري. ه. الأجسام المضادة البشرية يتم تزويد الأجسام ‎salad)‏ البشرية المقابلة ل ©-سينوكلين بتقنيات مختلفة موصوفة أدناه. يتم ‎٠‏ اختيار بعض الأجسام ‎salad)‏ البشرية بواسطة تجارب ارتباط تنافسية ‎competitive binding‏ ‎cexperiments‏ أو بخلاف ذلك؛ ‎ob‏ يكون لها نفس القمة اللاصقة أو نوعية ‎dd‏ لاصقة متراكبة ‎Jie‏ 5061. يمكن أيضاً فحص الأجسام المضادة البشرية لنوعية قمة لاصقة محددة باستخدام شظية »-سينوكلين فقط (مثل؛ الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎amino acid residues‏ ‎7-١‏ "١)_كمولد‏ مناعي ‎dmmunogen‏ و/أو بواسطة فحص الأجسام المضادة مقابل ‎٠‏ مجموعة من طفرات حذف »-سينوكلين. ‎aS‏ إحدى تقنيات إنتاج أجسام مضادة بشرية في طريقة ورم هجين غير متجانس : ‎(Oestberg et al., Hybridoma 2:361-367 (1983); Oestberg)‏ البراءة الأمريكية رقم ‎(Engleman et al. 5 «177714‏ البراءة الأمريكية رقم ‎(TVET‏ تتضمن تقنية أخرى تحصين جينات بشرية تعبر وراثياً عن فثران متحورة ‎(Lil)‏ متل ‎AlivaMab (XenoMouse®‏ ‎Mouse ٠‏ أو فأر ‎Veloceimmune‏ (راجع؛ ‎et al. «(fis‏ 00569 الطلب الدولي رقم 77/7 البراءة الأمريكية رقم 28979774997»؛ البراءة الأمريكية رقم 2897474949 البراءة الأمريكية رقم 4717 281؛ البراءة الأمريكية رقم .27/975؛ البراءة الأمريكية رقم 474 ‎OVY ١‏ البراءة الأمريكية رقم ‎0TTY VT‏ البراءة الأمريكية رقم 07774725 _البراءة الأمريكية رقم 2117 .؛ البراءة الأمريكية رقم 2071948785؛ البراءة الأمريكية رقم 5545803 ‎Nature‏ ‎Nature Biotechnology 14, 826 (1996), Yeo‏ ,)1994( 1547-1553 ,148
A
‏طريقة أخرى في إظهار الخلايا‎ Jie (Vevey any ‏والطلب الدولي رقم‎ (Kucherlapati ١777/5١ ‏الطلب الدولي رقم‎ Dower et al. ‏الملتهمة (راجع؛ على سبيل المثال؛‎ 9/7718 ‏البراءة الأمريكية رقم‎ ٠٠0 497/97 ‏الطلب الدولي رقم‎ (McCafferty et al. ‏البراءة الأمريكية رقم 0855597 _البراءة الأمريكية رقم‎ OAVYALY ‏البراءة الأمريكية رقم‎ ‏البراءة الأمريكية رقم 27779747 والبراءة الأمريكية رقم 2575777). في هذه‎ 0877747 0 ‏الطرق؛ يتم إنتاج مجموعات الخلايا الملتهمة حيث تظهر الأعضاء الأجسام المضادة المختلفة‎
Fab ‏أو‎ Fv ‏على الأسطح الخاصة بها. عادةً ما يتم عرض الأجسام المضادة في صورة شظيات‎ ‏يتم اختيار إظهار الخلايا الملتهمة التي بها أجسام مضادة ذات نوعية مطلوبة بواسطة إغناء الألفة‎ ‏من خلايا 8 بشرية‎ DNA ‏لببتيد -سينوكلين أو شظية منه. تتمثل تقنية أخرى في عمل متواليات‎ : ‏وفقاً للبروتوكولات المذكورة في‎ ٠
Reddy et al., Nat Biotechnol. 2010 Sept 28(9):965-9 (Epub 2010 Aug
OY YA TT Ya) ‏والبراءات الأمريكية رقم فنك تنكف‎ 29) ‏باختصارء يمكن الحصول على خلايا 8 من إنسان من‎ Yo} 00101 EY) 5 Yu) uaa Tov TY ‏المتوقع أن يكون به أجسام مضادة ل ©--سينوكلين؛ مثل؛ إنسان تم تحصينه ب ©-سينوكلين؛‎ ‏شظايا منه؛ بولي ببتيدات أطول تحتوي على »#-سينوكلين أو شظايا منه؛ أو الأجسام المضادة‎ ١ ‏للأجسام المضادة من خلايا 8 عكسياً وعمل متواليات‎ MRNA ‏للأنماط الذاتية. بعد ذلك يتم نسخ‎ ‏تقنية عمل متواليات. بعد الحصول على متواليات السلاسل من كل‎ 494 (Jie ‏منها باستخدام»‎ «(bioinformatics ‏جسم مضادء يمكن عمل أزواج من السلاسل (مثل؛ استخدام معلومات حيوية‎ ‏خواصها المطلوبة.‎ ands (Lh ‏وعمل نسائل منها؛ والتعبير عنها‎ ‏والتعبير الوراثي عن الأجسام المضادة الناتجة عن عودة الارتباط الجيني.‎ ٠ ‏ومتوافقة مع‎ chimeric antibodies ‏يكون عدد من الطرق معروفاً لإنتاج أجسام مضادة خيمرية‎ ‏عن جسم مضاد ( مثل؛ ورم هجين‎ Why ‏خلية تعبر‎ ADL ‏باستخدام‎ humanized ‏البشر‎ ‏يمكن عمل نسائل من المناطق المتغيرة لجلوبولين مناعي‎ (Jd) ‏على سبيل‎ (hybridoma ‏وعمل متواليات منها باستخدام طرق معروفة جيداً. في إحدى الطرق؛ يتم عمل‎ Salad) ‏للأجسام‎ ‎PCR ‏-تفاعل السلسلة البوليمري‎ RT ‏المتغيرة للسلسلة الثقيلة بواسطة‎ VH ‏نسائل للمنطقة‎ Yo
—v4— ‏يتم استخدام بادئات‎ Jhybridoma cells ‏ورم هجين‎ WA ‏تم تحضيره من‎ MRNA ‏باستخدام‎ ‏يتضمن كودون بدء الترجمة‎ VH ‏لمنطقة‎ leader peptide encompassing ‏توافقية ببتيد رائد‎ ‏كبادئ 0 ومناطق 925 ثابتة نوعية لبادئ “". تم وصف البادئات التمثيلية نشرة براءة الاختراع‎ ‏يلي في هذه الوثيقة؛‎ led ‏(يُشار إليها‎ Schenk et al. ‏الأمريكية رقم 5155/7006 ل‎ ‏يمكن مقارنة المتواليات التي يتم الحصول عليها من نسائل متعددة؛ مستقة على‎ .)"50080” © ‏أيضاً أو‎ VH ‏حدة؛ لضمان عدم وجود تغييرات أثناء التضخيم. كما يمكن تحديد متوالية منطقة‎
RACE ‏يتم الحصول عليها بواسطة طريقة‎ VH ‏تأكيدها بواسطة عملي متواليات من شظية‎ .3 920 specific primer ‏وبادئ نوعي ل‎ PCR ‏-4+1اتفاعل السلسلة البوليمري‎ ‏طريقة‎ 8 VH ‏منطقة‎ Jie ‏متغيرة لسلسلة خفيفة بطريقة مماثلة‎ VIL ‏يمكن عمل نسائل من منطقة‎ ‏لتهجين منطقة أ/ا تتضمن كودون بدء‎ VE ‏يتم تصميم بادئ توافقي مُصمم لتضخيم مناطق‎ (dd ٠ ‏بعد منطقة ربط ل-/ا. في طريقة ثانية؛ يتم استخدام طريقة‎ Ck ‏ترجمة؛ وبادئ نوعي لمنطقة‎ ‏يتم‎ (CDNA ‏المُشفر ل‎ VL ‏لعمل نسائل من‎ PCR ‏تفاعل السلسلة البوليمري‎ 54/0 RT- ‏أعلاه. بعد ذلك يتم دمج المتواليات التي تم عمل نسائل‎ (Schenk ‏وصف البادئات التمثيلية في‎ ‏منها مع المتواليات المُشفرة لمناطق بشرية ثابتة (أو أنواع غير بشرية أخرى). تشتمل المتواليات‎ ‏مناطق بشرية ثابتة على متوالية رقم :7؛ التي تُشفر منطقة بشرية ثابتة‎ Prk ‏التمثيلية التي‎ ١ human kappa ‏بشرية خفيفة السلسلة‎ LIK ‏التي تشفر منطقة ثابتة‎ (V4 ‏1+؛ ومتوالية رقم:‎ ‏غطواا.‎ chain ‏الخفيفة والثقيلة لتشفير متواليات‎ ALLL) ‏هندسة المناطق المتغيرة ذات‎ sale) ‏في إحدى الطرق؛ تتم‎ ‏وعمل نسائل منها في ناقل تعبير وراثي‎ dla ‏أو ل/ا ذات‎ VDJ ‏مانحة مجدولة بعد موصلات‎ ‏لسلسلة خفيفة. تعمل هذه النواقل‎ pCMV-Mel 5 ‏الكائن ثديي؛ مثل 1ل01-/001/1 لسلسلة ثقيلة؛‎ ٠ ‏على تشفير مناطق ثابتة ل 1 و6 بشري كشظايا إكسونية بعد مجموعات المنطقة المتغيرة التي‎ ‏تم إدخالها. بعد التحقق من المتوالية؛ يمكن نقل العدوى بشكل مشترك إلى نواقل التعبير الوراثي‎ ‏لإنتاج الأجسام المضادة الخيمرية. يتم تجميع‎ CHO ‏لسلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة في خلايا‎ ‏الأوساط المهيأة بعد 4؛ ساعة من نقل العدوى وتم اختبارها بواسطة تحليل بقعة وسترن لإنتاج‎
ل جسم مضاد أو اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎ELISA‏ لربط مولد الضد. يتم جعل الأجسام المضادة الخيمرية متوافقة مع البشر على النحو الموصوف أعلاه. يتم نمطياً إنتاج أجسام مضادة خيمرية؛ مكسوة بقشرة خارجية؛ متوافقة مع البشرء وبشرية بواسطة التعبير الوراثي الناتج عن عودة الارتباط الجيني. تشتمل بنيات حمض نووي ناتجة عن عودة 0 الارتباط الجيني نمطياً على متوالية تحكم في التعبير ‎Shel)‏ مرتبطة بفاعلية بالمتواليات التي تشفر سلاسل الجسم المضاد؛ بما في ذلك المرتبطة بصورة طبيعية أو عنصر (عناصر) مختلفة التكوين للتحكم في التعبير الوراثي؛ ‎Jie‏ معزز. فور دمج الناقل في العائل المناسب»؛ يتم الحفاظ على العائل في هذه الظروف المناسبة للتعبير الوراثي عن متواليات النوكليوتيد؛ وتجميع وتنقية الأجسام المضادة المتفاعلة تبادلياً. ‎AD‏ نمطياً تكون نواقل التعبير الوراثي ‎ALE‏ للنسخ في الكائنات العائلة ‎host organisms‏ إما في صورة إيبسومات ‎episomes‏ أو في صورة جزء متكامل من ‎DNA‏ الكروموسومي لعائل ‎host‏ ‎.chromosomal DNA‏ بصفة عامة؛ تحتوي نواقل التعبير الوراثي على مرقمات اختيار ‎«ie «selection markers‏ مقاوم الأمبيسيلين ‎ampicillin—resistance‏ أو مقاوم الهيجروميسين ‎chygromycin-resistance‏ للسماح بالكشف عن هذه ‎WAN‏ المحولة بواسطة ‎Vo‏ متواليات ‎DNA‏ مطلوبة. تكون الإشرشيا كولاي ‎E.coli‏ عبارة عن عائل بدائي النواة ‎prokaryotic host‏ مفيد في عمل نسائل ‎cloning‏ من متواليات ‎DNA‏ التي ‎adh‏ بولى ببتيدات ‎polypeptides‏ التي تم الكشف ‎Lie‏ هنا. تكون الميكروبات؛ مثل الخميرة مفيدة أيضاً في التعبير الوراثي. تكون السكيراء 32005 عبارة عن عائل خميرة ‎yeast host‏ به نواقل مناسبة بها متواليات تحكم في ‎٠‏ التعبير الوراثي؛ ‎lane‏ النسخ؛ متواليات إنهاء وما شابه على النحو المطلوب. تشتمل المعززات النمطية على إنزيم ‎3—-phosphoglycerate kinase‏ وانزيمات أخرى حالة للسكر ‎glycolytic‏ ‎enzymes‏ تشتمل معززات الخميرة القابلة للحث ‎yeast promoters‏ من ضمن أمور أخرى؛ على معززات ‎promoters‏ من كحول ديهيدروجيناز ‎«alcohol dehydrogenase‏ سيتوكروم متماتل ‎dsocytochrome C‏ وانزيمات مسئولة عن استخدام المالتوز ‎maltose‏ وجالاكتوز ‎.galactose Yo‏
“yy ‏عبارة عن خلية عائلة للتعبير الوراثقي عن أجزاء النوكليوتيد‎ mammalian ‏تكون خلايا ثديية‎ ‏أو‎ nucleotide segments encoding immunoglobulins ‏المُشفرة لجلوبولينات مناعية‎
Winnacker, From Genes to Clones, (VCH Publishers, NY, ‏شظايا منه. راجع‎ ‏تم تطوير عدد من سلالات خلية عائلة مناسبة قادرة على إفراز بروتينات سليمة مختلفة‎ .1987( ‏مختلفة؛ خلايا‎ COS ‏سلالات خلية‎ «CHO cell lines ‏التكوين؛ وتشتمل على سلالات خلية‎ © ‏وسلالات خلية‎ human embryonic kidney cell ‏بشرية جنينية‎ LK ‏ا؛ خلية‎ WA (Hela ‏يمكن أن تكون الخلايا غير بشرية. يمكن أن تشتمل نواقل‎ .myeloma cell lines ‏ورم نخاعي‎
Gime ‏النسخ؛‎ Lie Jie ‏التعبير الوراثي لهذه الخلايا على متواليات تحكم في التعبير الوراثي؛‎ ‏ومواضع ضرورية لمعالجة‎ «(Queen et al, Immunol. Rev. 89:49 )1986(( ‏مُحسن‎ ‎RNA splice ‏مواضع جدل‎ ribosome binding sites ‏البيانات؛ مثل مواضع ربط ريبوسوم‎ ٠ ‏ومتواليات إنهاء النسخ‎ polyadenylation sites ‏الأدينيلات‎ Dae ‏مواضع معالجة‎ sites ‏يمكن أن تشتمل متواليات تحكم في التعبير‎ transcriptional terminator sequences ‏المضخم للخلايا‎ ugydll endogenous genes ‏جينات داخلية‎ ope ‏الوراثي مشتقة‎ ‏فيروس الورم الحليمي البقري‎ adenovirus ‏51/40؛ الفيروس الغدي‎ cytomegalovirus
J. Immunol. 148:1149 (1992) ‏وما شابه. راجع‎ bovine papillomavirus ٠ antibody coding sequences alias ‏على نحو بديل؛ يمكن تضمين متواليات تشفير جسم‎ genome of transgenic animal ‏في جينات ناقلة لإدخالها في جينوم حيوان متحور وراثياً‎ ‏(راجع؛‎ milk of the transgenic animal ‏وتعبير وراثي لاحق في حليب حيوان متحور وراثياً‎ ‏البراءة‎ (OF 0 44849 ‏البراءة الأمريكية رقم‎ coVEVAOY ‏على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم‎ ‏الأمريكية رقم 284949497). تشتمل جينات ناقلة مناسبة على متواليات تشفير سلاسل خفيفة و/أو‎ ٠ ‏مثل لاكتو جلوبيولين‎ (of ‏في رابطة فعالة مع معزز ومحسن من جين نوعي لغدة كائن‎ ALE .beta lactoglobulin ty ‏كازيين أو‎ ‏محل الاهتمام في الخلية العائلة بواسطة طرق‎ DNA ‏يمكن نقل النواقل التي تحتوي على أجزاء‎ ‏ما يتم استخدام لنقل العدوى بكلوريد‎ fale ‏تعتمد على نوع العائل الخلوي. على سبيل المثال؛‎ ‏بينما يمكن يتم استخدام‎ (prokaryotic cells ‏لخلايا بدائية النواة‎ calcium chloride ‏الكالسيوم‎ Yo
دج العلاج بالفوسفات ‎«calcium phosphate treatment‏ التوصيل الكهربائي ‎«electroporation‏ ‏حقن دهني ‎dipofection‏ نقل العدوى أساسه القذف البيولوجي ‎biolistics transfection‏ أو الفيروسات ‎viral‏ لعائل خلوي آخر. تشتمل طرق أخرى مستخدمة لتحويل خلايا كائن تديي على استخدام بولي برين 00751808 اندماج خلية غير نوعية ‎(protoplast fusion‏ جسيمات دهنية ‎liposomes ©‏ التوصيل الكهربائي 616010001811007 وحقن بالممص الدقيق ‎.microinjection‏ ‏لإنتا ج حيوانات متحورة ‎animals ays‏ 1180596016 يمكن حقن جينات ناقلة بالممص الدقيق في خلايا بيضية ملقحة ‎fertilized oocytes‏ أو يمكن تضمينها في جينوم ‎WA‏ جذعية جنينية ‎genome of embryonic stem cells‏ ويتم نقل نويات هذه الخلايا في ‎WIA‏ بيضية مستأصلة بالكامل ‎.enucleated oocytes‏ ‎٠‏ بإدخال ناقل (نواقل) مُشفرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد في مزرعة خلية؛ يمكن فحص مجموعات الخلية بالنسبة لناتج النمو وجودة المنتج في أوساط خالية من المصل. بعد ذلك يمكن إخضاع مجموعات الخلية ذات ‎def‏ إنتاج لعملية عمل نسائل لخلية مفردة أساسها ‎FACS‏ لتوليد سلالات أحادية النسيلة. يمكن استخدام قيمة إنتاج خاصة أعلى من ‎٠٠‏ بيكو جرام أو ‎٠٠١‏ بيكو جرام لكل خلية في اليوم؛ وهو ما يعتبر مناظر لقيم معايرة منتج أكبر من 7,5 جم/لتر خلية. كما ‎١5‏ _يمكن اختبار الأجسام المضادة التي تم إنتاجها بواسطة نسائل خلية مفردة بالنسبة ‎Sell‏ خواص الترشيح؛ ‎(IEF (PAGE‏ فحص بالأشعة فوق ‎(HP-SEC iad)‏ تعيين كربوهيدرات - أوليجو سكاريد ‎ccarboydrate—oligosaccharide mapping‏ مقياس الطيف الكتلي 71855"التصوير الطبي بأشعة جاما /5056110018167,؛ واختبار الارتباط ‎cbinding assay‏ مثل اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎ELISA‏ أو ‎Biacore‏ بعد ذلك يمكن تخزين نسائل تم اختيارها في قنينات ‎Yo‏ متعددة وتخزينها مجمدة للاستخدام اللاحق. فور التعبير الوراثقي عنهاء يمكن تنقية الأجسام المضادة وفقاً لإجراءات قياسية خاصة بالمجال بما في ذلك احتجاز البروتين ‎A‏ تنقية الكروماتواف ‎Jil‏ عالي الأداء ‎high performance‏ ‎(liquid chromatography (HPLC)‏ عمود كروماتوجراف ‎«column chromatography‏ ‎Jas‏ الهلام ‎gel electrophoresis Lil eS‏ وما شابه (راجع بصفة عامة: ‎.(Scopes, Protein Purification (Springer-Verlag, NY, 1982) +‏
الا _ يمكن استخدام طريقة للإنتاج التجاري للأجسام المضادة؛ بما في ذلك تحسين الكودون؛ اختيار معززات؛ عناصر نسخ؛ وحوامل ‎ele)‏ عمل نسائل من خلية مفردة خالية من المصل؛ تخزين ‎(LDA)‏ استخدام مرقمات اختيار لتضخيم رقم نسخة؛ عامل ‎ele)‏ عمل نسائل من خلية مفردة خالية من ‎(dead‏ تحسين عيارات بروتين (راجع؛ على سبيل ‎(JB‏ البراءة الأمريكية رقم 0 414تخلاد؛ البراءة الأمريكية رقم 11145158 البراءة الأمريكية رقم 201784948 البراءة الأمريكية رقم 75197379 الطلبات الدولية رقم ‎٠٠١6‏ ء/تحنخيفب تكرت حب نكا نكت مرك لت اناد :]1لا والبراءة الأمريكية رقم 64 2/8). ز. اختبارا فحص جسم مضاد ‎Yo‏ يمكن ‎glad)‏ الأجسام المضادة لعمليات فحص متعددة ‎Ly‏ في ذلك اختبارات ‎ali)‏ عمليات فحص وظيفية؛ عمليات فحص في نماذج حيوان لأمراض مصاحبة لرواسب ‎lm a‏ وتجارب سريرية. اختبارات الارتباط الخاصة بالارتباط النوعي ‎specific binding‏ وبشكل اختياري؛ الألفة ونوعية ‎Ad‏ لاصقة ب »©-سينوكلين ( أو شظية ‎Jie cate‏ الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎.)١77-118‏ يتم إجراء عمليات الفحص المذكورة في بعض الأحيان بالتنافس مع جسم ‎VO‏ مضاد توضيحي مثل 501. بشكل اختياري؛ يتم تثبيت إما هدف الجسم المضاد أو ©-سينوكلين في هذا الاختبار. يمكن إجراء الاختبارات الوظيفية في نماذج خلوية بما في ذلك الخلايا التي تُعبر وراثياً بصورة طبيعية عن ©-سينوكلين أو التي يتم نقل العدوى إليها بواسطة ‎DNA‏ مُشفر ب ‎—0t‏ ‏سينوكلين أو شظية منه. تشتمل الخلايا المناسبة على ‎WA‏ عصبية ‎neuronal cells‏ يمكن فحص الخلايا بالنسبة لمستويات منخفضة من »©-سينوكلين (مثل؛ بواسطة بقعة وسترن أو ‎٠‏ الترسيب المناعي ‎immunoprecipitation‏ لنواتج استخلاص الخلية أو المواد ‎(Atal‏ مستويات منخفضة من »-سينوكلين ‎(Ji) JS‏ بواسطة طرق كيميائية هيستولوجية ‎Lele‏ ‎immunohistochemical‏ و/أو ذات بؤرة واحدة)؛ و/أو سمية منخفضة بسبب 0-سينوكلين. تعمل عمليات فحص نموذج الحيوان على اختبار قدرة الجسم المضاد على ‎bade‏ أو ‎Wily‏ على علاج علامات أو أعراض في نموذج حيوان يحاكي مرض بشري مصاحب لرواسب 0# -سينوكلين؛ ‎Je YO‏ مرض جسم ليوي. تشتمل العلامات أو الأعراض التي يمكن مراقبتها على توازن وتناسق ‎CARN‏
— اذ الحركة والخلل المعرفي . يمكن تحديد مدى القصور ‎dad gs‏ المقارنة مع ‎Lue‏ مقارنة مناسبة 3 مثل توازن وتناسق الحركة والخلل المعرفي في حيوانات مستخدمة كعينة مقارنة والتي يتم إعطائها جسم مضاد مستخدم في عينة مقارنة (مثل؛ جسم مضاد مستخدم في عينة مقارنة مطابق لنمط مماثل)؛ علاج إرضائي ‎placebo‏ أو بدون علاج على الإطلاق. يمكن لحيوانات متحورة وراثياً أو نماذج 0 حيوانات أخرى أمراض جسم ليوي أن تعبر ‎Why‏ عن جين »©-سينوكلين ناقل بشري. لتسهيل الاختبار في نماذج الحيوانات؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة التي تشتمل على المنطقة الثابتة المناسبة لنموذج حيوان. يمكن استنتاج أن النسخة المتوافقة مع البشر للجسم المضاد ستكون فعالة إذا كان الجسم المضاد الفأري أو الجسم المضاد الخيمري المكافئ فعال في نموذج حيواني ملاثم ويكون للجسم المضاد المتوافق مع البشر ألفة ارتباط مماثلة (متل؛ بعامل يبلغ 0,0 7 أو ؛ في ‎A‏ خطأ التجريب). تعمل التجارب السريرية على اختبار الأمان والفاعلية في إنسان يعاني من مرض مصاحب لرواسب -سينوكلين. ح. أحماض نووية ‎nucleic acids‏ يوفر الاختراع أيضاً أحماض نووية مُشفرةٍ لأي من السلاسل الثقيلة والخفيفة الموصوفة أعلاه. ‎١‏ نمطياً؛ تعمل الأحماض النووية أيضاً على تشفير متوالية إشارة مدمجة مع السلاسل الثقيلة والخفيفة الناضجة. تشتمل الأمثلة المناسبة لببتيدات إشارة على الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎١9-١‏ ‏لمتوالية رقم: 6 (المُشفرة بواسطة نوكليوتيدات ‎57-١‏ لمتوالية رقم: 0( والوحدات البنائية للحمض الأميني ‎١9-١‏ لمتوالية رقم: ‎A‏ (المُشفرة بواسطة نوكليوتيدات ‎7-١‏ لمتوالية رقم: ‎.)١‏ يمكن أن يكون تشفير المتواليات على أحماض نووية عبارة عن رابطة غير فعالة مع المتواليات التنظيمية ‎regulatory sequences ٠٠‏ _لضمان_التعبير_ ‎Shel‏ عن متواليات التشفير؛ مثل معزز ‎(promoter‏ محسن ‎c€nhancer‏ موضع ربط ريبوسوم ‎ribosome binding site‏ إشارة إنهاء نسخ وما شابه. يمكن أن تظهر الأحماض النووية المُشفرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة في صورة معزولة يمكن عمل نسائل منها في واحد أو أكثر من النواقل. يمكن تخليق الأحماض نووية بواسطة على سبيل المثال؛ التخليق في الحالة الصلبة أو تفاعل السلسلة البوليمري ‎polymerase‏ ‎chain reaction (PCR) vo‏ لأوليجو نوكليوتيدات متراكبة ‎.overlapping oligonucleotides‏
—yvo- ‏يمكن ربط الأحماض النووية المُشفرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة في صورة حمض نووي واحد‎ ‏تعبير وراثي؛ أو يمكن أن تكون منفصلة؛ مثل؛ يتم عمل نسائل من كل‎ JBL ‏متجاور؛ مثل؛ في‎ ‏منها في ناقل التعبير الوراثي الخاص بها.‎ ‏التطبيقات العلاجية‎ Lo ‏يوفر الاختراع طرق متعددة لعلاج أو الوقاية من أمراض جسم ليوي في مرضى يعانون من خطر‎ © ‏الإصابة بمثل هذا المرض. يتضمن المرضى الذين يستجيبون للعلاج الأفراد المعرضون لخطر‎ ‏أعراض؛ كما‎ agile ‏ولكن لا يظهر‎ Lewy Body Disease (LBD) ‏الإصابة بمرض جسم ليوي‎ ‏يظهر المرضى في الوقت الحالي أو يظهرون في وقت باكر علامات تحذيرية لمسببات المرض‎ neuropsychiatric ‏المظاهر العصبية والنفسية‎ (EEG ‏بطء‎ (JEN ‏سينوكلين» على سبيل‎ «hallucinations ‏اليهلوسة‎ «dementia ‏الخرف‎ «depression ‏(الاكتئاب‎ manifestations ٠ ‏والتغيرات اللاإرادية‎ (anhedonia ‏اللامبالاة /ا80810؛_انعدام_التلذذ‎ anxiety ‏القلق‎ ‎«orthostatic hypotension ‏(انخفاض ضغط الدم الانتصابي‎ autonomic changes ‏الإمساك 00051081100؛ سلس البول الغائط‎ bladder disturbances ‏اضطرابات المثانة‎ ‏العجز الجنسي‎ «dysphagia ‏البلع‎ jue ‏الإلعاب 5181007088؛‎ (fecal incontinence ‏التغيرات‎ (cerebral blood flow ‏التغيرات في تدفق الدم إلى المخ‎ csexual dysfunction Yo ‏اضطرابات تمييز الألوان‎ (pain ‏الألم‎ «olfactory ‏(حاسة الثم‎ sensory changes ‏الحسية‎ ‎sleep disorders ‏اضطرابات النوم‎ (color discrimination abnormal sensations ‏متلازمة تململ الساقين‎ «(sleep behavior disorder (RBD) ‏(اضطراب سلوك النوم‎ «periodic extremity movements ‏حركات أقصى الدورية‎ [restless legs syndrome ‏وعلامات أخرى متنوعة وأعراض (التعب‎ (insomnia ‏الأرق‎ chypersomnia ‏فرط النوم‎ ٠ ‏عدم وضوح الرؤية؛ المث؛ فقدان/اكتساب الوزن). لذلك؛ يمكن‎ diplopia ‏الشفع‎ fatigue ‏إعطاء الطرق الحالية على نحو وقائي للأفراد الذين لديهم خطر وراثي معروف للإصابة بمرض‎ ‏يشمل هللاء الأفراد الذين لهم أقارب عانوا من هذا المرضء وتلك التي يتم‎ (LBD) ‏جسم ليوي‎ biochemical ‏أو البيوكيميائية‎ genetic markers ‏تحديدها من خلال تحليل العلامات الوراثية‎ ‏طفرات في جينات »©-سينوكلين أو‎ PD ‏تشمل العلامات الوراثية من خطر نحو مرض باركنسون‎ Yo
1+ باركين ‎Parkin‏ ولا سيما الطفرات في المواقع ٠؟‏ و ‎OF‏ لجين ©-سينوكلين. الأفراد الذين يعانون ‎Gla‏ من مرض باركنسون ‎PD‏ يمكن التعرف عليهم من المظاهر الأكلينيكية ‎clinical‏ ‏5 التي تشمل رعاش الراحة ‎resting tremor‏ وصلابة العضلات ‎muscular‏ ‎rigidity‏ وبطء الحركة ‎bradykinesia‏ وعدم الاستقرار الوضعي ‎.postural instability‏ في المرضى الذين يعانون من مرض غير مصحوب بأعراض؛ يمكن أن يبدأ العلاج عند أي عمر ‎(Yr ١ ٠١ (Ji)‏ عادةً؛ مع هذاء من غير الضروري بدء العلاج إلى أن يبلغ المريض ‎ct‏ ‎Te con‏ 6ل7. يتضمن العلاج ‎Glad‏ جرعات متعددة على مدى فترة من الزمن. يمكن مراقبة العلاج عن طريق فحص الجسم المضاد؛ أو ‎TWA‏ منشطة أو حالات استجابة خلايا 8 إلى العامل العلاجي ‎(Jia)‏ صورة مبتورة ‎truncated form‏ من ببتيد © -سينوكلين) مع الوقت. في ‎Ve‏ حال انخفاض الاستجابة؛ تتم الإشارة إلى جرعة معزّزةٍ ‎booster dosage‏ يوفر الاختراع طرق لعلاج أو الوقاية من لمرض جسم ليوي في مريض عن ‎Gob‏ إعطاء تركيبات جسم مضاد في هذه الظروف الذي يولَّد استجابة علاجية مفيدة في المريض ‎(ia)‏ تقليل التكتلات المتعلقة بالتهاب الأعصاب ‎neuritic aggregates‏ و/أو ألفا سينوكلين المحوري العصبي ‎axonal alpha synuclein‏ تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب ‎neuritic‏ ‎dystrophy ٠‏ ؛ تحسين الوظيفة الإدراكية ‎cognitive function‏ ؛ و/أو عكس؛ علاج أو منع التدهور المعرفي ‎(Inhibiting cognitive decline‏ في المريض. في بعض الطرق؛ يمكن تقليل مناطق الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب في اللبد العصبي من القشرة المخية الحديثة و/أو العقد القاعدية ‎basal ganglia‏ بنسبة ‎671٠‏ 07760 770 72450 أو أكثر مقارنة بعينة المقارنة. العجز الادراكي ‎cognitive impairment‏ ؛ وانخفاض التدريجي في الوظيفة المعرفية؛ والتغييرات ‎Ye‏ في مورفولوجية الدماغ ‎brain morphology‏ « والتغييرات ‏ في الوظيفة الدماغية ‎cerebrovascular function‏ الملحوظة بدرجة شائعة في المرضى الذين يعانون من أو المعرضين لخطر الإصابة بمرض ليوي الجسم. يوفر اختراع طرق منع انخفاض وظيفة الادرك في ‎Jia‏ هؤلاء المرضى.
الا
يوفر هذا الاختراع أيضنًا طرق للمحافظة على أو زيادة كثافة التشابك ‎synaptic density‏ و/أو
كثافة التغصن ‎density‏ 0601000. يمكن قياس مؤشر التغيرات في كثافة التشابك أو التغصن synapse formation ‏علامات تشكيل الصولة العصبية (سينابتوفيزين)‎ dadly
‎(synaptophysin)‏ و/أو التغصنات ‎dendrites (MAP2)‏ في بعض الطرق؛ يمكن استعادة © كثافة التشابك أو التغصن إلى مستوى كتافة التشابك أو التغصن في خاضع صحيح. في بعض
‏الطرق؛ يمكن أن يكون مستوى ‎BES‏ التشابك أو التغصن في المريض مرتفعًا بنسبة 75 ‎٠١‏
‏ا 070 75 72720 أو أكثر مقارنة بعينة المقارنة.
‏. التركيبات الصيدلانية وطرق العلاج
‏في التطبيقات الوقائية؛ يتم إعطاء الجسم المضاد أو التركيبة الصيدلانية نفسها لمريض ‎padre‏
‎٠‏ أو معرّض لخطر الإصابة بمرض في نظام (الجرعات والتكرار ومسار الإعطاء) ‎Jd‏ للحد من المخاطر؛ والتقليل من شدة؛ أو تأخير ظهور علامة أو عرض واحد على الأقل للمرض. في بعض التطبيقات ‎ASE‏ يكون النظام فعَالاً لتثبيط أو تأخير تراكم ألفا سينوكلين والشظايا المبتورة في الدماغ ‎brain truncated fragments‏ » و/أو تثبيط أو ‎al‏ الآثار السامة و/أو تثبيط و/أو تأخير تطور العجز السلوكي ‎behavioral deficits‏ في التطبيقات العلاجية؛ يتم إعطاء جسم
‎Vo‏ مضاد لمريض يشتبه في إصابته؛ أو يعاني بالفعل من أمراض جسم ليوي في نظام (خاص بالجرعات وتكراراها التردد ومسار الإعطاء) فعّال لتحسين أو على الأقل تثبيط المزيد من تدهور في علامة أو عرض واحد على الأقل لهذا المرض. في بعض التطبيقات العلاجية؛ يكون النظام ‎(IG‏ في الحد من أو على الأقل تثبيط حدوث زيادة مستويات ألفا سينوكلين والشظايا المبتورة؛ وحالات التسمم المصاحبة و/أو العجز السلوكي.
‎٠‏ يعتبر النظام فعّال ‎Gade‏ أو وقائيًا إذا كان ‎Gia‏ المريض المعالج نتيجة أفضل من النتائج المتوسطة في مرضى عينة مقارنة الذين لم يتم علاجهم بطرق الاختراع؛ أو إذا أظهر النظام نتائج أكثر إيجابية في المرضى الذين تم علاجهم مقارنة بمرضى عينة المقارنة في التجارب الأكلينيكية المتحكم بها (على سبيل المثال» المرحلة اا المرحلة ‎١|!‏ / !ا أو المرحلة !اا) في الصفحة ‎v,00>‏ ‏أو 01 أواحتى ‎0.00٠‏ مستوى.
‎CARN
م تختلف الجرعات ‎AG‏ تبعًا لعوامل كثيرة مختلفة؛ بما في ذلك وسائل الإعطاء؛ الموقع المستهدف؛ الحالة الفسيولوجية للمريض بما في ذلك نوع مرض جسم ليوي؛ وما إذا كان المريض سواء كان المريض إنسان أو حيوان؛ والأدوية الأخرى التي يتم إعطاؤهاء وإذا ما كان العلاج بغرض الوقائية أو العلاج. © تتراوح الجرعة المثالية للأجسام المضادة من حوالي ‎5-00٠‏ مجم/كجم؛ ‎7-١١ Wes‏ مجم/كجم أو؛١١-7_مجم/كجم‏ أو؛5١-5,٠_مجم/كجم_‏ من وزن جسم المريض. ‎(Say‏ إعطاء الأجسام المضادة بهذه الجرعات ‎(bag‏ على أيام متبادلة وأسبوعيّا ونصف شهريًا وشهريًا وفصليًاء أو ‎Gy‏ ‏لأي جدول ‎AT‏ يحدده التحليل التجريبي. يتضمن العلاج التمثلي الإعطاء بجرعات متعددة على مدى فترة ‎Alisha‏ على سبيل المثال؛ لا تقل عن ستة أشهر. تتضمن أنظمة العلاج التمثيلية ‎٠‏ الإضافية الإعطاء مرة واحدة كل أسبوعين أو مرة في الشهر أو مرة واحدة كل ؟ إلى 6 أشهر. يمكن إعطاء الأجسام المضادة عبر مسار طرفي (أي؛ مسار يتم فيه إعطاء أو عبور جسم مضاد تم حثه حاجز الدم في الدماغ للوصول إلى الموقع المقصود في الدماغ. تتضمن طرق الإعطاء الموضعي؛ عن طريق ‎caps‏ عن طريق الفم؛ تحت الجلد؛ عن طريق الشريان؛ داخل الجمجمة؛ داخل القراب؛ داخل الصفاق؛ الأنف أو العضل. ‎Jian‏ بعض طرق إعطاء الأجسام المضادة في ‎VO‏ الإعطاء عن طريق الوريد وتحت الجلد. ‎We‏ ما يتم هذا النوع من الحقن في عضلات الذراع أو الساق. في بعض الطرق؛ يتم حقن الأجسام المضادة مباشرة في أنسجة معينة حيث تتراكم الترسبات؛ على سبيل المثال الحقن داخل الجمجمة. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية للإعطاء عن طريق الوريدي معقمة ومتساوي التوتر إلى حدٍ كبير وتم تصنيعها في ظل ظروف يمكن توفير التركيبات الدوائية في شكل وحدة جرعة (أي جرعة ‎٠‏ الإعطاء المنفرد). يمكن صياغة التركيبات الدوائية باستخدام واحد أو أكثر مقبول من الناحية الفسيولوجية من المواد الحاملة؛ المواد المخقّفة والسواغات أو المواد المساعدة. تعتمد الصياغة على طريقة الإعطاء التي تم اختيارها. من أجل الحقن؛ يمكن صياغة الأجسام المضادة في محاليل ‎solutions dik‏ 8010160015 ؛ ويفضل في محاليل منظمة متوافقة من الناحية الفسيولوجية مثل محلول هانك ‎Hank's solution‏ ؛ ومحلول رينجر ‎Ringer’s solution‏ « أو المحلول الملحي ‎Yo‏ الفسيولوجي ‎physiological saline‏ أو محلول أستيات منظم ‎acetate buffer‏ (لتقليل عدم ‎CARN‏
4+ الراحة في موقع الحقن). يمكن أن يحتوي المحلول على عوامل صياغة ‎formulatory agents‏ من دستور الأدوية ‎Jie‏ عوامل تعليق ‎stabilizing cus « suspending‏ و/أو تشتيت ‎Ya .1609‏ من ذيك يمكن أن تكون الأجسام المضادة قبل الاستخدام في صورة مجففة بالتجميد لتكوينها باستخدام مادة ناقلة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ ماء ‎dre‏ خالي من المادة المولدة © للحمى ‎.pyrogen‏ ‏يمكن إعطاء الأنظمة الحالية بالاشتراك مع عامل ‎AT‏ فعّال في علاج أو الوقاية من المرض يتم علاجه. على سبيل المثال؛ في ‎Ala‏ مرض باركنسون ‎PD‏ يمكن استخدام علاج ‎elie‏ ضد ألفا سينوكلين في الطلب الدولي رقم 4977 ‎٠٠١8/٠‏ ليفودوبا 16700008 ؛ مولدات ضد دوبامين ‎dopamine agonists‏ « متبطات ‎COMT inhibitors‏ ؛ متبطات ‎MAO-B inhibitors‏ « ‎٠‏ أمانتادين ‎Amantadine‏ « أو عوامل مضادة للكولين ‎anticholinergic agents‏ يمكن استخدامها في تركيبة مع الأنظمة الحالية. ‎Ly‏ التطبيقات الأخرى يمكن استخدام الأجسام المضادة المذكورة أعلاه للكشف عن »©-سينوكلين في سياق التشخيص أو العلاج أو في البحوث الأكلينيكية. ويمكن أيضًا بيع الأجسام المضادة ‎Jie‏ كواشف البحث للبحوث ‎١‏ المختيرية في خلايا كشف تحمل »-سينوكلين واستجابتها للمؤثرات المختلفة. في مثل هذه الاستخدامات؛ يمكن ترقيم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بجزيئات فلورية ‎fluorescent‏ ‎molecules‏ « جزيئات مرقمة دؤّارة ‎molecules‏ 5010-1858160 « والإنزيمات ‎enzymes‏ أو النظائر المشعة ‎radioisotypes‏ ؛ ويمكن توفيرها في شكل طقم به جميع الكواشف اللازمة لأداء فحص ل»-سينوكلين. يمكن أيضنًا استخدام الأجسام المضادة لتنقية ©-سينوكلين» على سبيل ‎Ye‏ المثال؛ من خلال التقارب اللوني. يمكن استخدام الأجسام المضادة للكشف عن أجسام ليوي 85 في المريض. تعد هذه الطرق هي مفيدة لتشخيص أو التأكد من تشخيص مرض باركنسون ‎(PD‏ أو مرض آخر مرتبط بوجود أجسام ليوي ‎LBs‏ في الدماخ؛ أو الاشتباه في الإصابة بها على سبيل ‎(Jl‏ الطرق الممكن استخدامها على المريض يظهر أعراض الخرف. إذا كان المريض يعاني من أجسام ليوي ‎(LBS‏ من المرجح
م أن يعاني المريض من مرض جسم ليوي؛ ‎Jie‏ مرض باركنسون. ويمكن أيضنًا استخدام الطرق على المرضى الذين يعانون من أعراض. يشير وجود أجسام ليوي أو ترسبات غير طبيعية أخرى من »-سينوكلين إلى الاشتباه في الإصابة بالمرض في المستقبل. تعد الطرق مفيدة أيضًا في رصد تطور المرض و/أو الاستجابة للعلاج في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض جسم ليوي ‎Jal oo‏ يمكن إجراء الطرق عن طريق إعطاء جسم مضاد ومن ثم الكشف عن الأجسام المضادة بعد ارتباطها. عند الرغبة في ذلك؛ يمكن تجنب استجابة الخلوص باستخدام شظية جسم مضاد يفتقر إلى المنطقة تابتة كاملة الطول؛ ‎.Fab Jie‏ في بعض الطرق؛ يمكن أن يعمل الجسم المضاد نفسه ككاشف علاج وتشخيص على حدٍ سواء. ‎oe‏ أجل التشخيص ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ في تصوير الجسم الحي)؛ يمكن إعطاء الأجسام المضادة عن طريق الحقن في الوريد في جسم المريض» أو مباشرةً في الدماغ عن طريق الحقن داخل الجمجمة أو عن طريق حفر حفرة من خلال الجمجمة. يجب أن تكون جرعة الكاشف ضمن نفس نطاقات طرق العلاج. عادةً؛ يتم ترقيم الأجسام المضادة؛ على الرغم أنه في بعض الطرق؛ تتم إزالة ترقيم الجسم المضاد واستخدام عامل ترقيم ثانوي لربط الجسم المضاد. يعتمد اختيار الترقيم ‎Vo‏ على وسائل الكشف. على سبيل المثال؛ يعد الترقيم الفلوري مناسبًا للكشف البصري. يعد استخدام الترقيم البارامغنطيسي مناسبٌ للكشف الشعاعي الطبقي بدون تدخل جراحي. يمكن أيضنًا الكشف عن الترقيمات المشعة باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ‎Positron emission‏ ‎tomography (PET)‏ أو التصوير الطبي بأشعة جاما ‎emission‏ 0100م-5:0916 ‎.computed tomography (SPECT)‏ ‎Ye‏ إجراء التشخيص من خلال مقارنة عدد وحجم و/أو شدة المواضع المرقمة لقيم خط القاعدة المناظرة. يمكن أن تمثل قيم خط القاعدة المستويات المتوسطة في عينة من الأفراد غير المصابين بالمرض. يمكن أيضنًا لقيم خط القاعدة أن ‎Jia‏ مستويات سابقة تم تحديدها في المريض نفسه. على سبيل المثال؛ يمكن تحديد قيم خط القاعدة في المريض قبل بدء العلاج؛ ومن ثم مقارنة القيم المقاسة بقيم خط القاعدة. يشير الانخفاض في القيم بالنسبة لخط القاعدة إلى الاستجابة الإيجابية ‎oll Yo‏
_— \ _ يمكن استخدام الأجسام المضادة لتوليد الأجسام المضادة لمكافحة النمط الذاتي. (انظرء على سبيل ‎Greenspan & Bona, FASEB J. 7)5( :437-444, 1989; and Nissinoff, «JG‏ ‎Immunol. 147:2429-2438, 1991)‏ .ل. ويمكن استخدام هذه الأجسام المضادة لمكافحة النمط الذاتي في دراسات الحركة الدوائية؛ الدّيناميكا الدوائية؛ والتوزيع الحيوي وكذلك في دراسات © استجابات الجسم المضاد الأكلينيكي المأخوذ من البشر والمضاد للبشر ‎human-anti-human‏ ‎antibody (HAHA)‏ في أفراد تم علاجهم بالأجسام المضادة. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة المقاومة للأنماط الذاتية التي ترتبط تحديدًا بمنطقة متغيرة من الأجسام المضادة 1 المتوافقة مع البشر وبالتالي يمكن استخدامها للكشف عن الأجسام المضادة 501 المتوافقة مع البشر في دراسات الحركة الدوائية وتساعد على تحديد كمية استجابات الجسم المضاد المأخوذ
‎ge ٠‏ البشر والمضاد للبشر ‎(HAHA)‏ في الأفراد الذين تمت معالجتهم. ‎LA‏ الأطقم تم أيضًا تقديم أطقم تتضمن جسم مضاد نوعي 0©-سينوكلين وتعليمات للاستخدام. يمكن استخدام هذه الأطقم في على سبيل ‎Lat JE‏ طرق التشخيص الموصوفة أعلاه. ويمكن أيضًا أن يتضمن الطقم ترقيم. يمكن أيضًا أن تحتوي الأطقم ‎Sale‏ على ترقيم يقدم تعليمات لاستخدام الطقم.
‎VO‏ يمكن ‎of‏ يشمل الترقيم ‎Und‏ مخطّط أو المستويات المناظرة الأخرى لنظام ذو صلة بالترقيم المقاس بمستويات الأجسام المضادة ل ©-سينوكلين. يشير مصطلح الترقيم عمومًا إلى أي مادة مكتوبة أو ‎Alas‏ يتم إلحقاهاء أو ترافق الطقم في أي وقت خلال تصنيعه؛ نقله وبيعه أو استخدامه. على سبيل ‎(JB‏ يشمل مصطلح ترقيم المنشورات الدعاية والكتيبات ومواد التعبئة والتغليف والتعليمات وأشرطة الصوت أو الفيديو؛ وأقراص الكمبيوتر؛ وكذلك الكتابة المطبوعة مباشرة على الأطقم.
‎٠‏ تم أيضًا تقديم أطقم تشخيصية لإجراء تصوير الجسم الحي. تحتوي هذه الأطقم ‎Bale‏ على جسم مضاد يرتبط بقمة لاصقة من »©-سينوكلين بحسب ما هو موصوف هنا. يمكن ترقيم الجسم المضاد أو تضمين كاشف ترقيم ثانوي في الطقم. يمكن أن يشمل الطقم تعليمات لإجراء فحص تصوير في الجسم الحي.
‎CARN
_— \ _ تم تضمين جميع إجراءات إيداع البراءة؛ الموقع الإليكتروني؛ المنشورات الأخرى. أرقام الوصول وما شابه ذلك المذكورة أعلاه أو أدناه بالكامل لجميع الأغراض بالقدر نفسه كما لو أنه تم الإشارة متوالية برقم وصول بعدد مختلف من المرات؛ فإنه يقصد النسخة المرتبطة بعدد الوصول في تاريخ 0 الايداع الفغّال للطلب الحالي. يعني التاريخ الفعلي للإيداع وقت سابق من تاريخ الإيداع الفعلي أو تاريخ ايداع طلب ذو أولوية بالإشارة إلى رقم الوصول عند الحاجة. وبالمثل في حال نشر إصدارات مختلفة من ‎adie‏ موقع إليكتروني أو ما شابه ذلك في أوقات مختلفة؛ تتم الإشارة إلى النسخة المنشورة مؤخرًا في التاريخ الفعلي ‎play‏ الطلب ما لم يذكر خلاف ذلك. أي ‎Shae‏ خطوة؛ عنصرء نموذج» أو جانب من جوانب هذا الاختراع يمكن استخدامها في تركيبة مع أي دولة أخرى ‎Ye‏ ما لم يذكر خلاف ذلك على وجه التحديد. على الرغم من وصف الاختراع الحالي ببعض التفصيل عن طريق التوضيح والتمثيل بغرض تحقيق الوضوح والفهم؛ فإنه من الواضح إمكانية ممارسة تغييرات وتعديلات معينة في نطاق عناصر الحماية. أمثلة مثال ‎Jie :١‏ 501 فأري ‎NO‏ تم توليد جسم مضاد561 ‎ol‏ في فأر تم ‎alia‏ بمترافق ببتيد يتضمن جين مناعي ببتيدي ‎)VDPDNEAYEGGC‏ متوالية رقم: ‎(VE‏ المقترن ب جسم مضاد مأخوذ من ماشية مضاد لفأر. يكون ‎cama)‏ الذي يتضمن الوحدات البنائية ‎١77-1178‏ له -سينوكلين المدمجة مع الببتيد 06 عند الطرف ©؛ مقترن بجسم مضاد مأخوذ من ماشية مضاد لفأر من خلال رابط ماليميد ‎maleimide linker‏ المرتبط بوحدة بنائية من السيستين عند الطرف ‎C-terminal cysteine‏ ‎residue ٠‏ مثال ؟: التحصين السلبي باستخدام الأجسام المضادة ©-سينوكلين لاختبار تأثير الأجسام المضادة ©-سينوكلين على النموذج الحيواني لمرض جسم ليوي؛ تم استخدام العديد من الأجسام المضادة ‎lima‏ لتحصين الفثران سلبياً. تم استخدام انثى فثران ‎CARN‏
-." _ تبلغ من العمر £1 أشهر من النمط ‎egal)‏ تعطيل »-سينوكلين» والمحور وراثياً به-سينوكلين ( سلالة ‎)1١‏ (0©-؟١/مجموعة).‏ تم تضمين الأجسام المضادة المختبرة : 94 (961ا قمة لاصقة: الأحماض الأمينية ‎١١7-117‏ له -سينوكلين)؛ 1)؛ جين مناعي: الأحماض الأمينية ‎١77-118‏ له -سينوكلين» رابط- © 6لا6)؛ ‎19G2)5D12‏ جين مناعي: الأحماض الأمينية ‎١77-117‏ له -سينوكلين» ‎daly‏ = ‎¢(n‏ ‏7+ قمة لاصقة: الأحماض الأمينية ‎ad 94-49١‏ -سينوكلين)؛ و ‎١-7١‏ ( جسم مضاد عينة مقارنة ‎.(IgG1 control antibody‏ يتلقى الفثران جسم مضاد بجرعة تبلغ١٠ ‎fans‏ جم على مدار © أشهرء؛ لإجمالي ‎7١‏ حقنة. بالإضافة إلى ذلك؛ تم حقن الحيوانات بالفيروسة البطيئة ‎(LV)‏ التي تعبر وراثياً عن ©-سينوكلين بشري ‎(WH)‏ بواسطة الإدخال أحادي الجانب ل»-سينوكلين بشري ‎(WH)‏ داخل الحصين. تشتمل قراءة الأجسام المضادة على الأجسام المضادة ©-سينوكلين من ‎id ) Chemicon‏ لاصقة: »©-سينوكلين تام الطول)؛ ‎Millipore‏ ( قمة لاصقة:» -سينوكلين تام الطول)؛ ‎Vo‏ و105 ‎ELADW‏ ( قمة لاصقة: الأحماض الأمينية ١١١-؛؟ ‎VY‏ له -سينوكلين» بشكل مفضل باستخدام ©-سينوكلين المبتور عند الوحدة البنائية 4-177 ‎.)١"7‏ ‏نقاط نهائية: تمت مقارنة معايرات الجسم المضاد قبل إنهاء التجربة. تم تقييم السلوك باستخدام اختبارات متاهة الماء ل ‎(MWM)Morris‏ و الاختبارات بالأشعة المستديرة الأفقية ‎horizontal‏ ‎round beam tests‏ تؤدي اختبار الحزمة مستديرة إلى تقييم توازن ‎round beam AS all‏ ‎test assesses motor balance Y.‏ ؛ التنسيق؛ والمشي باستخدام اثنين مجموعتين متغيرة الأقطار. تكون المجموعة ‎A‏ ( مجموعة التدريب) كبيرة من حيث القطرء وبالتالي يكون من السهل قطعها. تكون المجموعة ‎D‏ (مجموعة الاختبار) صغيرة من حيث القطرء وبالتالي يصعب قطعها. تم إجراء أداء متاهة الماء في الأسابيع ‎٠١‏ وقبل الإنهاء مباشرة. عند انتهاء التجربة؛ تمت ‎CARN‏
وه التضحية بالفئران وتم الحصول على قياسات العصبية ‎neuropathology measurements‏ لتكتل ©-سينوكلين» سينباتوفيسين ‎synaptophysin‏ « و202//ا._بالإضافة إلى ذلك؛ تم الحصول على قياسات الكيمياء الحيوية ‎biochemistry measurements‏ ل » -سينوكلين» 5+ و سينابتوفيسين ‎.synaptophysin‏ تم إجراء الترقيم المتعدد المختار ‎Selected‏ ‎multilabeling ©‏ والترقيم متحد البؤر ‎labeling‏ 00010068 _باستخدام المرقمات التشابكية ‎synaptic markers‏ « العصبية ‎neuronal‏ والديقية ‎glial‏ ‏نتائج: تظهر النتائج أن جميع الأجسام المضادة؛ ما عدا 5012؛ وتؤدي إلى وجود كبير في تراكم 0-09 والحفاظ معدلات الكثافة التشابكية والتغضنية؛ وكذلك النواتج الموجبة في أداء اختبارات متاهة الماء /0/1//0. يكون الجسم المضاد 954 فعالاً في الدراسات في الكائن الحي والمعمل ‎٠‏ وكذلك اختبارات سلوكية. على وجه التحديد؛ تشير النتائج أن الأجسام المضادة ©-سينوكلين يمكن أن تقلل نواتج التكتل المتعلقة بالتهاب الأعصاب/»ه -سينوكلين المحور العصبي. نتائج سلوكية: تؤدي الأجسام المضادة 561 و94 إلى تحسين أداء متاهة الماء في فئران متحورة وراثياً ب ©-سينوكلين؛ مثل ‎THT‏ إلى حد قليل. انظر شكل ‎LF‏ على النقيض؛ لا يعمل الجسم المضاد 5012 على تحسين أداء المتاهة في الفثران المحورة وراثياً ب ©-سينوكلين. بالنسبة ‎Vo‏ الاختبار المجموعة المستديرة ‎(Aa)‏ تعمل كلا الأجسام المضادة 954 5 ‎THT‏ على تحسين الأداء كما تم القياس بواسطة كلا سرعة وعدد الأخطاء؛ بينما لا تعمل الأجسام المضادة 5012 5 ‎5C1‏ ‏على ذلك. انظر شكل 4. يتم تقديم البيانات الواردة في شكل ؛ كرقم انزلاق/١٠‏ سم ( على سبيل ‎“Jia‏ أخطاء”) ونسبة المسافة المنتقلة مقسومة على الزمن المأخوذ للانتقال لمسافة (أي؛ 'سرعة؛” تم قياسها في وحدات ‎٠١‏ سم/ ثانية). ‎Ye‏ نتائج عصبية: تعمل الأجسام المضادة 94.561 ؛ ‎THT‏ على تقليل الضمور المتعلق بالتهاب الأعصاب ‎ELADW=105‏ الموجب؛ بينما لا يعمل الجسم المضاد 5012. في الفئران المحورة ‎Lh‏ ب ©-سينوكلين» يؤدي الجسم المضاد 954 إلى تقليل منطقة اللبد العصبي ‎neuropil‏ بنسبة 747 في القشرة الحديثة ‎neocortex‏ وبنسبة ‎5٠0‏ 7 في العقد القاعدية؛ مقارنة بفئران المقارنة ‎oof)‏ الفثران التي تتلقى ‎١-7١‏ 10961 جسم مضاد للمقارنة). يحتفظ الجسم المضاد ‎Yo‏ 964 أيضاً بتبقيع سينباتوفيسين و ‎MAP‏ في القشرة الحديثة والعقد القاعدية .
اج ¢ —
مثال ؟: تشكيل متواليات من النطاقات المتغيرة ‎5C1‏
تم استخلاص ‎Gdns,‏ من كريات الخلية الهجينة 5001 باستخدام طقم ‎QIAGEN®‏
828 ©©01160106. تم بعد ذلك استنساخ النقية إلى ‎cDNA‏ باستخدام بادئ ضد اتجاه
النسخ ‎dT‏ أوليجو وطقم ‎SUPERSCRIPT® ١|‏ ©11ع0/111406ل١.‏ تم تضخيم متواليات
© الحمض النووي المشفرة المناطق المتغيرة ‎ALE‏ وخفيفة السلسلة 501 من ‎CDNA‏ بواسطة تفاعل
السلسلة البوليمري ‎(PCR‏ باستخدام ‎VH lial‏ متنكسة وبادثات باتجاه النسخ ‎VL‏ وبادئات
مضادة لاتجاه النسخ خاصة بالجين (011/01). تم تنقية المنتجات تفاعل السلسلة البوليمري
‎PCR‏ التي ثم تصميمها لتشتمل على متوالية الببتيد الإشاري؛ نطاق متغيرء ونطاق ثابت ) ما
‏يصل إلى البادئ المضاد لاتجاه النسخ)؛ بالجل؛ المستنسخة إلى ناقل محزز أو ناقل ‎«I‏ ثم ‎٠‏ إدخالها في متواليات. تم استنتاج المتواليات من تحليل في صورة © نسائل مستقلة على الأقل والتي
‏يكون لها إطار قراءة مفتوح بدءاً باستخدام ميثيونين والممتد من خلال المنطقة المتغيرة داخل
‏المنطقة الثابتة .
‏يكون للحمض النووي المُشفر ‎nucleic acid encoding‏ للمنطقة المتغيرة ذات السلسلة ثقيلة
‏1 تسلسل متوالية رقم: ©. وتكون متوالية البروتين المناظرة ( شكل ١)؛‏ التي تتضمن ببتيد ‎١‏ إشارة عند المواضع ‎١5-١‏ ( تحته خط) كما يلي :
‎MERHWIFLFLLSVTGGVHSQVQLQQSGAELAKPGTSVQMSCKASGYTFT
‎NYWMNWIKARPGQGLEWIGATNPNNGYTDYNQRFKDKAILTADKSSNTA
‎(1:68) ‏متوالية‎ )YMHLSSLTSEDSAVYFCASGGHLAYWGQGTVVTVSA
‏يكون للحمض النووي المُشفر لمنطقة متغيرة خفيفة السلسلة 501 تسلسل متوالية رقم: ‎.١7‏ تكون ‎Yo‏ متوالية البروتين المناظرة ‎corresponding protein sequence‏ ( شكل ‎o(Y‏ والتي تتضمن
‏ببتيد إشارة عند المواضع ‎١9-١‏ ( تحته خط) كما يلي :
‎MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQIPLYLSVSPGDQASISCRSSQSLFHS
‎KGNTYLHWYLQKPGQSPKLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISG
‎(A ‏متوالية رقم:‎ )VEAEDLGVYFCSQSAHVPWTFGGGTKLEIR
‎h —_‏ _ يتم توضيح متوالية الحمض الأميني لمنطقة متغيرة ثقيلة السلسلة 561 ناضجة ) متوالية رقم: 4( في جدول ‎(JE) ١‏ ويتم توضيح متوالية الحمض الأميني المناظرة لمنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ل ‎SCI‏ ناضج ( متوالية رقم: ‎(TE‏ في جدول 7 ( التالي). يتم استخدام ترقيم ‎Kabat‏ ‏© _مثال ؛: التوافق البشري ل 501 فأري يظهر تحليل ‎(CDRs)‏ لمنطقة ‎Vh‏ 3116 © الوحدة البنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎CDR)-HI)‏ ( متوالية رقم: ١٠)؛ ‎VY‏ الوحدة البنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‏2 متوالية رقم: ١١)؛‏ و + ‎clans‏ بنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ( ‎)JCDR)-H3‏ ‏متوالية رقم: ‎.)١١‏ يظهر التحليل المماقل ‎(CDRs)‏ للمنطقة ‎١7 3146 VK‏ وحدة بنائية تدرج ‎٠‏ تصنيف العتة الإكلينيكي ( ‎JCDR)-L1‏ متوالية رقم: ١7)؛ ‎١‏ وحدات بنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ( ‎JCDR)-L2‏ متوالية رقم: ‎(YT‏ و9 وحدات بنائية تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎)CDR)-L3 (‏ متوالية رقم: ‎(TV‏ ‏يظهر تحليل الوحدات البنائية عند السطح البيني بين مناطق ‎SCI VK‏ ومناطق ‎VH‏ أن غلب الوحدات البنائية تكون موجودة عامة. ‎Vo‏ يسمح البحث في قاعدة البيانات لمتواليات البروتين غير المتكررة من ‎NCBI‏ باختيار الإطارات البشرية المناسبة داخلها لترقيع ‎(CDRs‏ الفارية ل501 . بالنسبة ل ‎Vk‏ تم اختيار سلسلة خفيفة كابا بشرية ‎NCBI‏ لها كود وصول 0851293.1(ا6 :5597897/5؛ متوالية رقم: ‎(YA‏ ‏بالنسبة ‎Vh]‏ ؛ يتم اختيار سلسلة ثقيلة وا بشرية ‎€1704700V:GI)AAY42876.1‏ متوالية رقم: ‎Y‏ 1 ‎Yo‏ يتم توضيح ‎Vh‏ المتوافقة مع البشر التوضيحية و تصميمات ‎VK‏ مع الطافرات العكسية على أساس الأطر البشرية التي تم اختيارهاء في جدول ‎١‏ و ‎Yds‏ على التوالي. ‎<s 3‏ توافقة شر التوضيحية تصميمات ‎Vh‏ المتوافقة مع البشر التوضيحية ‎CARN‏
و تم تصميم © نسخ متوافقة مع البشر مختلفة لمنطقة ‎(Hd (H3 « 12011 (SCI Vh‏ و5ا. في اختيار الطافرات العكسية؛ يتم في النهائية تركيز الوحدات البنائية111 127 130 ‎H48‏ ‎(HOT 1173 169 (HET‏ و194. في كل من تصميمات المنطقة ‎Vh‏ المتوافقة مع البشرء تم تطفير الوحدات البنائية411ا» 1127 1130 1148 و1173 عكسياً إلى ‎١١ 16 Yel‏ » وكاء على © التوالي؛ حيث تُشكل الوحدات البنائية جزء من تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي (141-(608 وفقاً لتعريف ‎(H305 H27) Chothia‏ أو تكون الوحدات البنائية المناظرة في المتوالية الإطارية البشرية عبارة عن وحدات بنائية قليلة التكرار ‎V)‏ عند موضع 1/0111 عند موضع 148 ‎Es‏ ‏عند موضع173/). بالنسبة نسخة 11( متوالية رقم: 6١)؛‏ تم تطعير الوحدات البنائية الإضافية ‎H69 5 7‏ عكسياً ( إلى ‎Ly A‏ على التوالي) للحفاظ على تغليف تدرج تصنيف العتة ‎٠‏ الإكلينيكي ‎(CDR)‏ في نسخة ‎JH2‏ متوالية رقم: ١١)؛‏ لم يتم إدخال أي من الطافرات العكسية ‎backmutations‏ (أي؛ تمت إزالة الطافرات العكسية عند المواضع ‎HOT‏ و169! في نسخة 1). في نسخة ‎JH‏ متوالية رقم: ‎(VT‏ تم التطفير العكسي للوحدات البنائية الإضافية167؛ ‎Fo Le ALY) HO4 5 (HOT 9‏ ؛ و5؛ على التوالي). تكون الطافرات العكسية ‎HOT‏ ‎HO4 5 (HE‏ بهدف الحفاظ على تغليف تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎Lig (CDR)‏ يتم ‎١‏ التطفير العكسي ل ‎(HOT‏ الوحدة البنائية للسطح البيني ‎VhVK‏ لاختبار تأثيرها على السطح البيني. في نسخة ‎HA‏ ( متوالية رقم: 7١١)؛‏ يتم التطفير العكسي للوحدات البنائية الإضافية ‎HOT‏ ‎HO4 5 9‏ ( إلى ‎LA‏ ؛ و5؛ على التوالي). بالتالي؛ تختلف ‎HA das‏ عن ‎H3‏ حيث يتم إزالة الطافرات العكسية عند ‎LHI‏ في نسخة ‎HS‏ ( متوالية رقم: ‎(VA‏ يتم التطفير العكسي للوحدة البنائية الإضافية 194 ( إلى 5)؛ للحفاظ على تغليف تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎(CDR)‏ ‎٠‏ جدول١:‏ مناطق ‎JVH‏ 501 متوافق مع البشر
‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم رقم وصول ‎AAY42‏ ‏876.1 ‎SYA A‏
‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم ‎EERE 4 4‏ ان ‎Ce‏
‎Qo =‏ _ ‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك ‎N‏ ‏يي ‎CDR)‏ ‏ص ‎N N N N N N -1 ١‏
— \ جم ‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎FR‏ (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك 7 يي ‎CDR)‏ ‎Y Y Y Y Y Y -1 ٠" 797‏ تدرج العثة الإكلينيك ‎WwW‏ ‏يي ‎CDR)‏ ‎WwW WwW WwW WwW WwW A -H1| ¥¥Y TY‏ تدرج ‎CL Ye Y¢‏ ‎SYA A‏
—-o0Y—
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎FR‏ (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي
‎CDR)
‎“H1
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎N
‏يي
‎CDR) ‎N N N N N N -1 Yo vo
‏تدرج
‏العثة ‎fro‏
‏الإكلينيك
‎Ad —‏ جم
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏يي
‎CDR)
‎“H1
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي
‎CDR) ‎-H1 ‏كاب‎ 5 ‏أن أن ل نان نا ان نان نان‎
— جم ‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎FR‏ (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم ان نا م سم ن] نل الأ ا وان نان تدرج ‎np.‏ ‎ial)‏ ‎A A A A A G‏ الإكلينيك
‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 العتة |( ‎daw]‏ |1 ا2م اهم اعم اكه الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم & ) ‎CDR)‏ ‎“H2‏ ‏تدرج ‏العثة ‏الإكلينيك ‎T‏ ‏& ‏) ‎CDR)‏ ‏١ه ‎T T T T T Ha | ov|‏ تدرج العثة ‎N‏ ‏الإكلينيك ‏& ‎N N N N N oY oY‏
‎FR‏ أو ٍّ 501 ‎oo‏ ‏فأري ‏تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎FRI‏ (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم ‎CDR)‏ ‎“H2‏ ‏تدرج ‏العثة ‏الإكلينيك ‏يي ‎CDR)‏ ‏“ها اه ‎—H2|‏ ‏تدرج ‏العثة ‏الإكلينيك ‏يي ‎«oY‏ ‎CDR)‏ ‎SYA A‏
الاج
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‏العتة |( ‎daw]‏ |1 ا2م اهم اعم اكه
‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم ا
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي
‎CDR) ‎- 2 ‏8ج‎ Y
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎N
‏يي
‎CDR) ‎N N N N N -H2 | o¢ oy
‎SYA A
مه - ‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك ‎N‏ ‏يي ‎CDR)‏ ‎N N N N N F -H2 o¢‏ تدرج العثة الإكلينيك 6 يي ‎CDR)‏ ‎G G G G G G -H2 | on‏ تدرج ‎y|‏ ‎en‏ ألم ا 7 7 7 7 7 7
—04—
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‎oo
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي
‎CDR)
‎“H2
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎T
‏يي
‎CDR) ‎T T T T T T “H2| oA | ov
‏تدرج
‏العثة ‎oA‏ 54 1
‏الإكلينيك
-1١ «= ‏أو‎ FR 501 ٍّ ‏تدرج‎ ‏فأري‎ ‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎ ‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma ‏(متوالية | (متوالية‎ | Alisa) | ‏(متوالية‎ | Aisi) FR ‏الإكلينيك |متوالية‎ ‏رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم:‎ ‏امم ادم ألم امم‎ of] Oris] ‏كابات اخطي|(008)ا)‎ & )
CDR) “H2 ‏تدرج‎ ‏العثة‎ ‏الإكلينيك‎ ‎7 ‎& ‎) ‎CDR) ‎Y Y Y Y Y Y -H2 | ٠٠ oq ‏تدرج‎ ‏العثة‎ ‎N ‏الإكلينيك‎ ‎& ‎N N N N N A aR Te
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‎oo
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‎CDR)
‎“H2
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎&
‎)
‎CDR) ‎—H2 | +" 1)
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي ‎K |‏
‎CDR)
‎FR‏ أو ٍّ 501 ‎oo‏ ‏فأري ‏تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم ا تدرج العثة الإكلينيك ‎F‏ ‏يي ‎CDR)‏ ‎F F F F F F -H2 | 4 Ty‏ تدرج العثة الإكلينيك ‎K‏ ‏يي ‎CDR)‏ ‎K K K K K -H2| 5 1¢‏ ‎SYA A‏
ا ‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف > ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك يي ‎CDR)‏ ‎G -H2| 3 10‏ ‎BEER EERE‏ ‎SYA A‏
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
اج أ —
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‎oF‏ |ى مه ‎E laa]‏ 6 6 6 6 6
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي
‎CDR)
‎~H3
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎6
‏يي
‎CDR) ‎G G G G G G —H3 | ٠ 1
‏تدرج
‏تصنيف إن
‏العثة ‎N ٠١١١ ١‏ :2 :2 :2 :2 :2
‏الإكلينيك
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏يي
‎CDR)
‎~H3
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي
‎CDR) ‎L -H3 A
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي ‎N 19‏
‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم ‎CDR)‏ ‎~H3‏ ‏تدرج ‏العثة ‏الإكلينيك ‏يي ‎CDR)‏ ‏و ‎WwW -H3‏ تدرج العثة الإكلينيك ‎١‏ - يي ) ‎L L L L L L ٠١| Wao‏ ‎CDR)‏
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‎oo
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎FR‏ (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم 5ن هن ان أن ل ا
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎&
‎) ‎CDR) Yoo -H3 ‏ب‎
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎&
‎) ‎CDR) Yoo ~H3 z
‎SYA A
١ «=
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH > ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎4
‎)
‎CDR) ‎- 3 SARI
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي ‎CDR) Yoo‏ ‎-H3 A‏
‏تدرج ‎LN J‏ او . "0
‎SYA A
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH > ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‏العثة
‏الإكلينيك
‎4
‎)
‎CDR)
‎~H3
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‎4
‎)
‎CDR) ‎-H3 ‏از‎ “a
‏تدرج ‎١ A‏
‎ial) ‏ح الإكلينيك‎
‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم يي ‎CDR)‏ ‎~H3‏ ‏تدرج ‏العثة ‏الإكلينيك ‏يي ‎CDR) Yoo‏ ‎-H3 L‏ تدرج العثة الإكلينيك ‎A‏ ‏يي ‏يي
‎FR‏ أو
‎501 ٍّ
‏تدرج
‏فأري
‎501 501 501 501 5C1 | Hu VH ‏تصنيف‎
‎HS| ‏ام اعم‎ 2| HI| ‏|ستبل‎ (| wma
‏الإكلينيك |متوالية ‎Aisi) FR‏ | (متوالية | ‎Alisa)‏ | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم
‎CDR)
‎~H3
‏تدرج
‏العثة
‏الإكلينيك
‏يي ‎CDR) Yoo‏ ‎“H3 4‏
‏تدرج
‏العثة
‎Al ‏الإكلينيك‎
‏يي
‎YoY
‎) ‎A A A A A ٠١١
‎CDR)
‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم تدرج العثة الإكلينيك 7 يي ‎CDR) | ٠‏ ‎Y Y Y Y Y -H3 YoY‏ 0« 3 ‎WwW‏ ‎WwW WwW WwW WwW WwW WwW FR4 YoY‏ ‎Vl‏ ‎G‏ ‎G G G G G G FR4 ٠.‏ ‎Voy‏ ‎FR4 ١ «0‏ ‎SYA A‏
ا أن ‎FR‏ أو ٍّ 501 تدرج فأري تصنيف ‎5C1 | Hu VH‏ 501 501 501 501 ‎wma‏ |( |ستبل ‎ HI|‏ |2 ام اعم ‎HS|‏ ‏الإكلينيك امتوالية | +ا] (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية | (متوالية رقم | رقم اي رقم: | (متوالية |رقم: رقم: رقم: رقم: رقم: كابات اخطي|(008)ا) ‎of] Oris]‏ امم ادم ألم امم 4 ‎T‏ ‏و ‎T T T T T T FR4‏ ‎VY‏ ‏%\ ‎L L L L L L FR4 Yo A‏ ‎١١١‏ ‏%\ ‎FR4 ٠.‏ %\ %\ %\ %\ %\ %\ ‎VAY‏ ‎T‏ ‎T T T T T T FR4 ٠‏ ‎VY‏ ‏%\ ‎FR4 ARR‏ %\ %\ %\ %\ %\ %\ ‎VY ¢‏ ‎S‏ ‎S S S S S S FR4 ١7‏ ‎Vio‏ ‎A‏ ‎S S S S S S FR4 ١١‏
-"١71- exemplary nucleic acid sequences ‏يتم توفير متوالية حمض نووي توضيحية المُشفرة‎
Yo 014: ‏14اء و15 متوافقة مع البشر في متواليات أرقام‎ 13 » 12,561 H1 2 09 ‏على التوالي.‎ YY Sry oxy ‏متوافقة مع البشر توضيحية‎ VK ‏تصميمات‎ ‏1اء 2اء 3ا؛ و4ا. في ختيار‎ 501 Vk ‏تسمى ؛ نسخ متوافقة مع البشر مختلفة لمنطقة‎ © ‏الطافرات العكسية؛ يتم في النهاية تركيز الوحدات البنائية2اء 112 114 45اء:49ا ؛ و87ا.‎
L12 ‏المتوافقة مع البشرء يتم التطفير العكسي للوحدات البناثية‎ VK ‏في كل من تصميمات المنطقة‎ human ‏و14 إلى 5 حيث تكون الوحدات البنائية المناظرة في المتوالية الإطارية البشرية‎ ‏على التوالي) عبارة عن وحدات بنائية منخفضة التكرار.‎ TP) framework sequence ‏بالنسبة للنسخة 1ا (متوالية رقم: 9 7)؛ يتم التطفير العكسي للوحدات البنائية الإضافية 2 45ا؛‎ ٠ ‏عبارة عن وحدة بنائية معيارية‎ L2 ‏؛ وا؛ على التوالي). تكون‎ Ne KV ‏و87 ( إلى‎ 9 ‏وحدة بنائية تفاعلية؛ تخضع 45 لتحويل قطبية/ شحنة‎ (CDR) ‏/تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي‎
L49 ‏من متواليات إطار فأري إلى بشري (©ا إلى ©)؛ بالتالي يمكن أن تؤثر على الطي؛ ويكون‎
L2 ‏عبارة عن وحدة بنائية بينية ا//0/ا. في نسخة‎ L8T ‏وتكون‎ ¢Vernier ‏عبارة عن وحدة بنائية‎ ‏بالتالي؛ بالنسبة ل 11؛ تتم‎ JK ‏متوالية رقم: ١٠)؛ تم التطفير العكسي للوحدة البنائية 45 إلى‎ ( Vo ‏متوالية رقم:‎ )L3 das ‏إزالة الطافرات العكسية عند الوحدات البنائية 149.12 ؛ و187. في‎ ‏على‎ Fy ‏؛‎ Ne ‏تم التطفير العكسي للوحدات البناثية الإضافية 49.12 ؛ و87 ( ل/‎ ؛)؟١‎ ‏التوالي). بالتالي؛ بالنسبة ل11 ؛ تمت إزالة التطفير العكسي عند الوحدة البنائية 145. في نسخة‎ ‏التطفير العكسي للوحدات‎ of) ‏لم يتم التطفير العكسي للوحدات‎ (YY ‏متوالية رقم:‎ 4 ‏البنائية112 و14 فقط).‎ ٠ ‏متوافقة مع البشر‎ 5001 VK ‏مناطق‎ :Y ‏جدول‎ yy ‏أو‎ FR 501 5C1| 1 501 ‏تدرج‎ ‏قازرا جار‎ [2 | sci ‏تصنيف | الا فاري‎ ‏متوالية | متوالية | متوالية‎ )L1 ‏مستقبل‎ Hu VK | ‏العتة ( متوالية‎ ‏متواليةرقم: |متوالية ارقم: | رقم:‎ Fr ‏رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم:‎ (|r| (vas (YA| ‏|؛)‎ (CDR)| ‏كابات |اخطي‎ ‏رقم وصول‎
CAB51293.1
REE EEN
I I I I I
0" " " ‏ا "ا‎ ©: ‏ا‎ dE I I I
RRS EE ‏ذا‎ ‎IS I OS I I I I
TE ‏ذا لت ا ل ل ل‎ ‏اا ان ا نا‎ I ‏اننا قن ننه‎
‎FR‏ أو
‎5C1| 561 51 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار
‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎(Yr (Yau (YA (Y¢| (CDR)|‏ ‎EE EEE EEN‏
‏تدرج
‏العتة ‏9 9
‏الإكلينيكي
‎CARN
‎FR‏ أو تدرج 501 51 561 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار ‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|‏ ‎CDR)-)‏ ‎L1‏ ‏تدرج ‏العتة ‏5 ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‏ه٠٠‏ | ‎s| s 5 5 L1| yo‏ 5 تدرج العتة
الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎s| s 5 5 L1| vv | vr‏ 5 تدرج العتة ‎Yv‏ و الإكلينيكي ‎CARN‏
حي - ‎FR‏ أو تدرج 501 5615 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | ‎Hu VE‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات أخطي ‎Yr] (Yea (YA| (Y¢| (CDR)|‏ ‎CDR)-)‏ ‎L1‏ ‏تدرج ‏العتة ‏5 ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L1| YA fry‏ 5 5 5 5 5 تدرج العتة ‎L‏ ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‏"ب | ‎L L L1| va‏ ا ‎L L|‏ تدرج نيف إل العتة ‎F Fl F F L vol aYv‏ الإكلينيكي
‎FR‏ أو تدرج 501 51 561 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار ‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|‏ ‎CDR)-)‏ ‎L1‏ ‏تدرج ‏العتة ‏5 ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎H H| H H H L1| vy | avy‏ تدرج العتة
الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎s| s 5 5 L1| vv | avy‏ 5 تدرج العتة الاو الإكلينيكي ‎CARN‏
‎FR‏ أو تدرج 501 51 561 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار ‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|‏ ‎CDR)-)‏ ‎L1‏ ‏تدرج ‏العتة ‎K‏ ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎K N L1| vv | YA‏ ا ‎K K|‏ تدرج العتة 6 الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎G G| 6 G G L1| ve] va‏ تدرج نيد أي العتة ‎N N| N N Y vo| +‏ الإكلينيكي ‎CARN‏
‎FR‏ أو تدرج 501 51 561 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار ‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|‏ ‎CDR)-)‏ ‎L1‏ ‏تدرج ‏العتة ‏- ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎T T| 7 T N L1| 3١| ١‏ تدرج العتة ‎Y‏ ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎Y Y| oY Y Y L1| vv] rv‏ تدرج تصنيف ‎١‏ ‏العتة ‎vv‏ ارم ‎L L‏ ا ‎L L|‏ الإكلينيكي ‎CARN‏
‎FR‏ أو
‎5C1| 561 51 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار
‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎(Yr (Yau (YA (Y¢| (CDR)|‏
‎CDR)-)
‎L1
‏تدرج
‏العتة
‎5
‏الإكلينيكي
‎CDR)-) ‎H H| H H L1| wa] re
‎CARN
— A ‏اج‎
‎FR‏ أو
‎501 5C1| 1 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار
‏العتة ( متوالية | ‎Hu VK‏ مستقبل ‎LI‏ متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي |(008) |؛٠) ‎(ve (YA|‏ | ن) ١م‏
‏تدرج
‏العتة
‏الإكلينيكي
‎CDR)-)
‎L YL
‎v| ‏ترج‎ ‏لا‎ V ‏لا‎ V G ‏اا‎ 5١
‎FR‏ أو
‎501 5C1| 1 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار
‎Kal)‏ ( متوالية | ‎Hu VE‏ مستقبل ‎LL‏ متوالية | ‎Asie]‏ متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎(vY (V(r (Yas, (YA (Y¢| (CDR)|‏
‏العتة
‏الإكلينيكي
‎CDR)-)
‎YL
‏تدرج
‎Kal)
‎5
‏الإكلينيكي
‎CDR)-) ‎5 56 5 5 5 YL| ov ov
‏تدرج
‎Kal)
‎N
‏الإكلينيكي
‎CDR)-) ‎N N[ N N N YL| oA| ov 04 o¢
‎FR‏ أو
‎5C1| 5615 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار
‏العتة ( متوالية | ‎Hu VK‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|‏
‏العتة
‏الإكلينيكي
‎CDR)-)
‎YL
‏تدرج
‏العتة
‎F ‏الإكلينيكي‎ ‎CDR)-) ‎F Fl ‏ع‎ F A YL| ‏ف‎ ‏تدرج‎ ‏العتة‎ ‎5
‏الإكلينيكي
‎CDR)-) ‎5 s| 5 5 5 ‏ذه ١١ح لل"‎
CAA
‎FR‏ أو ‎501 5C1| 1 501 ‏تدرج‎ ‏تصنيف | الا فاري ‎sci‏ | 2[ قازرا جار ‏العتة ( متوالية | ‎Hu VK‏ مستقبل ‎LI‏ متوالية ‎Ase]‏ متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎Fr‏ متواليةرقم: |متوالية ارقم: | رقم: كابات |اخطي ‎(CDR)|‏ |؛) ‎(|r| (vas (YA|‏ ا أن ل الا ل ‎i‏ ا ا ان تق ا ال أ أ ا ‎HERE ENE‏ هن ‎TE I I I I I I‏
Ad
‎FR‏ أو
‎501 5C1| 1 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فاري ‎sci‏ | 2[ قازرا جار
‏العتة ( متوالية | ‎Hu VK‏ مستقبل ‎LI‏ متوالية ‎Ase]‏ متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎Fr‏ متواليةرقم: |متوالية ارقم: | رقم: كابات |اخطي ‎(CDR)|‏ |؛) ‎(|r| (vas (YA|‏ ها نا ‎EG‏ ‎BS‏ 9" ‎RS a‏
‎q «=‏ _ ‎FR‏ أو تدرج ‎5C1| 5615 5C1‏ تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | ‎Hu VE‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات أخطي ‎Yr] (Yea (YA| (Y¢| (CDR)|‏ تدرج العتة
الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎at AQ‏ |3ا 5 ‎s‏ 86 5 تدرج العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3 0 9.‏ ‎s| @°‏ ‎an 91‏ | م 5 ‎s‏ 86 5
‎FR‏ أو تدرج 501 51 561 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار ‎Hu VK [aise ( ١ dad‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي ‎Yr] (Yea (YA (Y¢| (CDR)|‏ العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3‏ ‏تدرج ‏العتة ‎A‏ ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎A L L3| av | av‏ م ‎A Al‏ تدرج العتة
الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎H H| H H L3| aA | ar‏ ‎vf ef‏ ان ‎Vv Vv T BE‏ الا ‎Vv‏ ‎CARN‏
‎FR‏ أو تدرج 01 1 ‎5C1|‏ 501 تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | ‎Hu VK‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات اخطي |(008) ‎(ve (YA (v¢|‏ | ن) ١م‏ العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3‏ ‏تدرج ‏العتة ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3[ ٠ 0‏ تدرج العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3 Ado‏ تدرج ‎Bao‏ "0
‎FR‏ أو تدرج 01 1 ‎5C1|‏ 301 تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | ‎Hu VE‏ مستقبل ‎LL‏ متوالية | ‎Asie]‏ متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: ‎wll‏ اخطي ‎(CDR)|‏ |؛) ‎(YA|‏ رقم ) ] ‎(FY )»١ (Te‏ العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3‏ ‏تدرج ‏العتة ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3 Cao‏ تدرج العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3 Dao‏ تدرج ‎Edo‏ "0 ‎CARE‏
‎FR‏ أو تدرج 501 5615 ‎5C1|‏ ‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار العتة ( متوالية | ‎Hu VE‏ مستقبل 1 | متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: كابات أخطي ‎Yr] (Yea (YA| (Y¢| (CDR)|‏ العتة الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3‏ ‏تدرج ‏العتة ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎L3 Fao‏ تدرج العتة ‎Ww‏ ‏الإكلينيكي ‎CDR)-)‏ ‎١ w Ww 3٠١ 11‏ للا ‎Ww‏ ‎T| ©‏ ‎T T| 7+ T T vey | ay‏
— q ‏اج‎
‎FR‏ أو
‎501 5C1| 1 501 ‏تدرج‎
‏تصنيف | الا فأري ‎scl‏ | غارا قازرا جار
‎١ sal‏ ( متوالية | ‎Hu VK‏ مستقبل ‎LI‏ متوالية | متوالية | متوالية رقم | رقم | الإكلينيكي | رقم: ‎)Fr‏ متواليةرقم: |متوالية |رقم: ارقم: رقم: ‎wus‏ اخطي ‎|r] (vas (YA| (v¢| (CDR)|‏ ١م‏
‎Lal)
‏الإكلينيكي
‎CDR)-)
‎L3 ‎CN
_ q ‏أ‎ _
يتم توفير متواليات حمض نووي تمثيلية مُشفرةٍ ل ‎(L2 561 L1‏ 13 و4ا في متواليات رقم:
خضت ‎Yo (Ye‏ وأ على التوالي.
مثال 0 ألفة أجسام 501 مضادة بشرية لألفا-سينوكلين
تم تحليل ألفة توليفات مختلفة من بروتينات 561 سلسلة ثقيلة متوافقة مع البشر وسلسلة خفيفة
© متوافقة مع البشر ل ©-سينوكلين بواسطة اختبار فحص الأنزيم المرتبط مناعياً ‎ELISA‏ كما هو
موضح في شكل ©؛ لم تظهر نسخة ‎HILT‏ لجسم مضاد 501 متوافق مع البشر ألفة تجاه م-
سينوكلين في ‎Ja‏ ظروف أ لاختبار . على العكس يكون لجسم ‎5C1‏ مضاد خيمري ألفة مرتفعة
تجاه 0-سينوكلين مقارنةً بجسم 561 ‎alias‏ لقارض. تعمل نسخ ‎HAL3 (H3L4‏ متوافقة مع
البشرء و13 + ‎H‏ خيمرية بشكل ‎(flee‏ وكذلك الجسم 501 المضاد الخيمري. بالإضافة إلى ‎٠‏ ذلك؛ تعمل نسخ 1313 و1311 بشكل مماثل؛ إلا أنها تعمل بألفة منخفضة بعض الشيء ‎lie‏
‎H4L3 (H3L4 2‏ و3ا ‎H+‏ خيمرية.
‏كما تم تحليل نسخ مختلفة جسم 501 مضاد متوافق مع البشر بواسطة ‎(Biacore‏ ليتم بدقة أكبر
‏تحديد قيم ألفة الارتباط. تم تحضير رقاقة ‎Biacore‏ 01/5 لمضاد ‎IgG‏ بشري باتباع بروتوكول
‏تم الحصول عليه من ‎LGE Healthcare‏ لتم احتجاز كل نسخة جسم 3501 مضاد متوافق مع ‎Vo‏ البشر على حدة عند مستوى لا تتجاوز فيه ‎Rmax‏ قيمة ‎٠‏ ©؛ باستخدام المعادلة:
‎RU) = Rmax‏ لجسم مضاد محتجز) * ‎MW)‏ للسينوكلين)/(//1/١‏ لجسم مضاد محتجز) * ؟
‏يكون عامل ؟ في لامقام لعدد مواضع الارتباط على الجسم المضاد. يتم تدفق ألفا سينوكلين على
‏وحدة قطع بتركيز يتراوح من -١٠مرات ‎ef‏ من ‎KD‏ المتوقع إلى ‎Vom‏ مرات أقل من ‎KD‏
‏المتوقع. تم تجميع البيانات وطرح المرجع المزدوج لحساب الإزاحة والكميات الصغيرة من للارتباط ‎Yo‏ غير النوعي. تم تحليل البيانات باستخدام برنامج تقييم 81/0018 باستخدام نموذج ‎١ :١‏ ومنحنى
‏شامل.
‏تم تلخيص نتائج تحليل ‎Biacore‏ في جدول ؟ (أدناه). تدل البيانات على أن غالبية الفقد في
‏الألفة تجاه ألفا سينوكلين ترجع إلى زيادة معدل الاستبعاد في بعض نسخ الجسم المضاد. على
‏أساس بيانات الألفة؛ تم تحديد أن 1141-3 هو الجسم المضاد المفضل.
‎CARN
جدول ©: قيم ألفة محددة بواسطة ‎Biacore‏ لصورة أجسام 501 مضادة متغيرة صورة 501 رقم إطار ‎AAs‏ فأري ‎Koff Kon KD‏ تغيرة ‎TAY‏ ه إلا ‎x o,) | x‏ ‎Ae AY m5C1‏ نانو مولار ‎Y ةيناث/١ ٠.‏ ١/ثانية‏ ‎x ° ,¥ x 1) AT‏ ‎A AY Ch5C1‏ نانو مولار ‎Y ةيناث/١ ٠.‏ ١/ثانية‏ ‎oe‏ تشتمل على ‎١‏ ‏طفرات ‏عكسية 14 ‎VIL, )‏ | تشتمل 17 أعلى ‎Yo‏ ‎x 0f,0 |x £6] YYYY,. h5C1 H3‏ ‎N30T,‏ طفرات ‎L4‏ نانو مولار ‎Y ةيناث/١ ٠‏ ١/ثانية‏ ‎M48,‏ اعكسية ‎P128)| VG6TA‏ با69ا ‎(T14s|‏ ‎E73K,‏ ‎YOI1F,‏ ‎(R94S‏ ‎VY Lenin 4 h5C1 H4‏ بح لا ¢,£ ‎X 5,١ | X‏ ‎L3‏ على ‎١ 0 A‏ نانو مولار ‎Ye‏ إثانية ‎١‏ إثانية ‎OYA‏
-8م4- طفرات . |على ‎o‏ ‏عكسية ‏ |طفرات ‎Lose | VILL‏ 66717 (/2اء 01 5 ‎«M48I‏ 15 ‎<Y49N VTA‏ ‎(Y8TF d6SL‏ ماع ‎ep‏ ‎(R94S‏ تشتمل على ‎١‏ ‎x YY, | x o,¥| 4 h5C1 _H4‏ طفرات ‎L4‏ نانو مولار | 6 ١٠/ثانية ‎٠"‏ /ثانية عكسية (0125؛ ‎(T14S‏ ‎TY‏ تشتمل ‎YY ١‏ على 76 اتشتمل طفرات - أعلى د عكسية ‏ |طفرات ‎(V11L)|h5C1_H5‏ اعكسية 67 ‎x va‏ | ارلا ‎x‏ ‎L3‏ 66717 (/2اء نانو مولار | 6 ١٠/ثانية ‎FTA‏ ‎P12S «(N30T‏ ‎T14S «M48I‏ ‎<Y49N ET73K‏ ‎(Y8TF (R94S‏ qa «14 ‏على ؟‎ x $4.7 | X vv ح٠‎ h5C1 5 ‏طفرات‎ ‎Aly ey ةيناث/٠١6‎ | ‏نانو مولار‎ L4 ‏عكسية‎ ‎P12S) ‎(T14S ‏مثال 7: فحص التطفير بالألانين‎ ‏ترتبط القمم اللاصقة بواسطة الأجسام المضادة 9854.561 وتم تقريباً تحديد أن 5012 موجود‎ ‏سينوكلين بسبب الأجسام المضادة المرتبطة ببتيدات متراكبة.‎ WY ١7-١١78 ‏في الوحدات البنائية‎ ‏يصف هذا المثال تعيين أكثر دقة؛ بواسطة فحص التطفير بالألانين؛ لكل وحدة بنائية بين‎ ‏لألفا سينوكلين. يتم استخدام الألانين بسبب مجموعة الميثيل الخاصة به‎ ١؟7و‎ ١١8 ‏المواضع‎ 0 ‏التي تحاكي أفضليات البنية الثانوية التي تشتمل عليها الأحماض‎ sles ‏غير الكتلية؛ الخاملة‎ ‏و نتائج بقع ويسترن المبقعة باستخدام‎ ١7 6 ‏الأمينية الأخرى. توضح الأجزاء العلوية للأشكال‎ ‏الأجسام المضادة 5061.984 و5012؛ على التوالي. تشتمل البقع على ألفا سينوكلين تام الطول‎ ‏وطفرات ألفا سينوكلين إلى نقطة معينة يتم إنتاها بواسطة فحص التطفير بالألانين للوحدات البنائية‎ ‏ميكرو جرام/مللي لتر من الجسم المضاد. تعمل الطفرات‎ ١,5 ‏وكانت مبقعة باستخدام‎ ١7-١١8٠ ‏حيث يكون للطفرات في المواضع‎ EA ‏بشكل أساسي إلغاء ارتباط‎ ١5و‎ ١١7 ‏عند المواضع‎
SIV LYON YY ‏الأخرى تأثير بسيط. بالتالي؛ يتلامس 924 بشكل سائد مع الوحدات البنائية‎ ‏بدرجة‎ VE 5 ١١7 ‏وتعمل الطفرات عند المواضع‎ «SCT ‏بشكل أساسي على إلغاء ارتباط‎ ١" ‏يتلامس 561 بشكل سائد مع الوحدات‎ (Jul ‏كبيرة على تقليل الارتباط وليس إلغائه.‎ ‏تعمل الطفرات عند المواضع‎ .١7 4-١77 ‏إلى حد ماء الوحدات البنائية‎ os ١77-١7١ةيئانبلا‎ ١ 119 1178 ‏بشكل أساسي على إلغاء ارتباط 5012؛ وتعمل الطفرات عند المواضع‎ ١7-٠ ‏إلى حدٍ كبير على تقليل الارتباط وليس إلغائه. بالتالي؛ يرتبط 5012 بشكل سائد‎ VTE ١" ‏حدٍ ماء المواضع 1148 19 177 و؛7١. في كل من الأشكال‎ Sls 7-٠7١ ‏بالمواضع‎
_ \ a= ‏بالوحدات البنائية1 48-4 لألفا‎ THT ‏مضاد كعينة مقارنة. يرتبط‎ THT ‏يتم استخدام جسم‎ 8-7 ‏سينوكلين؛ وبالتالي يتوقع ارتباطه بألفا سينوكلين بغض النظر عن وجود الطفرات في الوحدات‎
AYIA asl ‏و5012 جزئياً طرق الإنتاج‎ 5C1 ‏نوعيى ارتباط 954 المختلفة مقارنةً ب‎ af ‏تعكس‎ of ‏يمكن‎ ‏ذات الصلة الخاصة بها. تم تحضير 954 بواسطة التحصين باستخدام ألفا سينوكلين تام الطول‎ © dad gs 5D1 ‏التي تؤدي إلى قيام جسم مضاد بربط قمة لاصقة متوافقة. ثم تحضير 501 و2‎ ‏أحماض أمينية التي تؤدي إلى قمة لاصقة خطية.‎ ٠١ ‏تحصين باستخدام ببتيد من‎ ‏شكل 4 عبارة عن نموذج 38 وعصا للأحماض الأمينية في ألفا سينوكلين قريب من مواضع ارتباط‎ ‏الأجسام المضادة 501.954 و5012. تكون اثنين من الوحدات البنائية غير المستمرة للقمة‎ ‏جيب في توافق بروتين ألفا‎ OVO 5 ١77 ‏اللاصقة المرتبطة بواسطة 954؛ الوحدات البنائية‎ ٠ ‏سينوكلين تام الطول.‎ ‏يمكن إدخال العديد التغييرات والتعديلات على الاختراع بدون الابتعاد فجوى ومجال عناصر‎ ‏يمكن استخدام أي خطوة؛ سمة؛‎ (Bld) ‏الحماية المرفقة. ما لم يتضح خلاف ذلك بوضوح من‎ ‏نموذج؛ أو جانب في توليفة مع بعضها البعض. تم تضمين جميع النشرات؛ إيداعات براءة‎ ‏الاختراع؛ المواقع الألكترونية؛ أرقام الوصول وما هو مذكورة في هذا الوصف كمرجع في مجمله‎ ١ ‏كما لو أنه تمت الإشارة إلى تضمين كل نشرة أو طلب براءة اختراع على حدة بشكل خاص وبشكل‎ ‏مستقل كمرجع. عند الإشارة إلى النسخ المختلفة للمراجع؛ فإن ذلك يعني النسخة الأحدث في تاريخ‎ ‏الإيداع الفعلي للطلب.‎ ‏الوصف المختصر للمتواليات‎ ‏عن ©-سينوكلين بشري من النمط البري.‎ Ble ٠: ‏متوالية رقم‎ Yo ‏-سينوكلين؛ كما تم التوضيح‎ ad (NAC) ‏متوالية رقم :7 عبارة عن نطاق مكون غير نشواني‎
Jensen et al. (1995) ‏بواسطة‎ ‎CARN
‎٠ \ —_‏ \ _ متوالية رقم :3 عبارة عن نطاق مكون غير نشواني ‎(NAC)‏ ل »-سينوكلين؛ كما تم التوضيح بواسطة )1993( ‎.Uéda et al.‏ متوالية رقم :4 ‎Ble‏ عن وحدات بنائية لحمض أميني لجين مناعي ببتيد ‎٠79-١118561‏ ل »© -سينوكلين بشري. ‎VDPDNEAYEGGC ©‏ ‏متوالية رقم :5 عبارة عن متوالية نيوكليوتيد تُشفر منطقة متغيرة ‎ALE‏ السلسلة 501فأري مع ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎atggaaaggcactggatctttctcttcctgttatcagtaactggaggtgtccactcccaggtccagetgcag‏ ‎cagtctggggctgaactggcaaaacctgggacctcagtgcagatgtcctgcaaggcttctggctacacct‏ ‎ttactaattactggatgaactggataaaagcgaggcctggacagggtctggaatggattggggctactaa ٠ tcctaacaatggttatactgactacaatcagaggttcaaggacaaggccatattaactgcagacaaatcc tccaatacagcctacatgcacctgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattictgtgcaagtgg ggggcacttggcttactggggccaggggactgtggtcactgtctctgca ‏ل561 فأري مع ببتيد إشاري ( تحته خط).‎ ALLY ALS ‏عن منطقة متغيرة‎ Ble 1: ‏متوالية رقم‎ ‎MERHWIFLFLLSVTGGVHSQVQLQQSGAELAKPGTSVQMSCKASGYTFT ٠
NYWMNWIKARPGQGLEWIGATNPNNGYTDYNQRFKDKAILTADKSSNTA
YMHLSSLTSEDSAVYFCASGGHLAYWGQGTVVTVSA
‏عبارة عن متوالية نيوكليوتيد تُشفر منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ل 501 فأري مع‎ ١: ‏متوالية رقم‎ ‏ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط).‎ ‎atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgeticcagcagtgatgtigtgatgacccaa ٠٠ attccactctacctgtctgtcagtcctggagatcaagcectccatctcttgcagatctagtcagagcecttttccat agtaaaggaaacacctatttacattggtatctgcagaagccaggccagtctccaaagctcctgatcaaca gggtttccaaccgattttctggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactc
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎aagatcagcggagtggaggctgaagatctgggagtttatttctgttctcaaagtgcacatgttccgtggac‏ ‎gttcggtggaggcaccaagctggaaatcaga‏ ‏متوالية رقم :8 عبارة عن متوالية منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ل 501 فأري مع ببتيد إشاري ) تحته خط) هه ‎MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQIPLYLSVSPGDQASISCRSSQSLFHS‏ ‎KGNTYLHWYLQKPGQSPKLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISG‏ ‎VEAEDLGVYFCSQSAHVPWTFGGGTKLEIR‏ ‏متوالية رقم :9 عبارة عن منطقة متغيرة ‎ALE‏ السلسلة ناضجة ل 501 فأري مع ‎(CDRs)‏ تحته خط. تكون ‎(CDRs)‏ التي يوجد تحتها خط كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ باستثناء تكون تدرج ‎٠‏ تصنيف العتة الإكلينيكي (4(11ا010 التي يوجد تحتها خط عبارة عن مركب من تعريفات ‎Kabat‏ ‏و ‎.Chothia‏ ‎QVQLQQSGAELAKPGTSVQMSCKASGYTFTNYWMNWIKARPGQGLEWI‏ ‎GATNPNNGYTDYNQRFKDKAILTADKSSNTAYMHLSSLTSEDSAVYFCAS‏ ‎GGHLAYWGQGTVVTVSA‏ ‎VO‏ متوالية رقم ‎٠٠:‏ عبارة عن متوالية سلسلى ثقيلة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎CDR)‏ ل501. ‎NYWMN‏ ‏متوالية رقم ‎١١:‏ عبارة عن متوالية سلسلة ثقيلة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎.5C11 CDR)2)‏ ‎ATNPNNGYTDYNQRFKD‏ ‏متوالية رقم ‎Ble VY:‏ عن متوالية سلسلة ثقيلة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎5C1ICDR)3)‏ . ‎GGHLAY ٠‏ متوالية رقم ‎١:‏ عبارة عن ‎FR‏ مستقبل ‎VH‏ بشري ( رقم وصول ‎(AAY42876.1‏
١,
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNNYAINWVRQAPGQGLEWM
GGIIPIFGTTTYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREG
NLNWLDPWGQGTLVTVSS
‏عن متوالية 501111 متوافقة مع البشر.‎ Sloe 16 : ‏متوالية رقم‎ ‏ه اللاعا6 و مالفال االغقي١١٠١١ اومان 5 /١#ا/ا0559و طلا احامى 5 0 /ناك/اكه‎
GATNPNNGYTDYNQRFKDRATLTADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCA
RGGHLAYWGQGTLVTVSS
‏عن متوالية 501112متوافقة مع البشر.‎ Hae 15: ‏متوالية رقم‎
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRVTITADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR ©.
GGHLAYWGQGTLVTVSS
‏متوالية رقم :16 عبارة عن متوالية50113 متوافقة مع البشر.‎
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRATLTADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYFCAS
GGHLAYWGQGTLVTVSS ١٠١ ‏متوالية رقم :17 عبارة عن متوالية501+14 متوافقة مع البشر.‎
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRATLTADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCA
SGGHLAYWGQGTLVTVSS
. ‏عبارة عن متوالية 515 متوافقة مع البشر‎ YA: ‏متوالية رقم‎ Yo yee
QVQLVQSGAELKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMNWVRQAPGQGLEWI
GATNPNNGYTDYNQRFKDRVTITADKSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCAS
GGHLAYWGQGTLVTVSS
‏عبارة عن متوالية حمض نووي تُشفر 501111 متوافق مع البشر مع ببتيد إشارة‎ ١9: ‏متوالية رقم‎ ‏مُشفر للمتوالية ( تحته خط).‎ 5
ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG
CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG
AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC
CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCCAGG
GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC ٠
TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGCCACCCTGACCGCCGACAAGTC
CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA
CCGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGG
CCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC
‏متوافقة مع البشري باستخدام‎ SCIH2 255 ‏عبارة عن متوالية حمض نووي‎ Yor ‏متوالية رقم‎ ١ ‏ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط).‎
ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG
CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG
AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC
CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCCAGG ٠
GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC
TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGTGACCATCACCGCCGACAAGTC
CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA
SYAA
ا ‎CCGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGG‏ ‎CCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC‏ ‏متوالية رقم :71 عبارة عن متوالية حمض نووي تُشفر 501113 متوافق مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG ٠‏ ‎CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG‏ ‎AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC‏ ‎CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGLCCCCCGGLCCAGG‏ ‎GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC‏ ‎TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGCCACCCTGACCGCCGACAAGTC ٠‏ ‎CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA‏ ‎CCGCCGTGTACTTCTGCGCCTCCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGGC‏ ‎CAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC‏ ‏متوالية رقم :17 عبارة عن متوالية حمض نووي ‎SCIHA if‏ متوافق مع البشر باستخدام ببتيد ‎١‏ إشارةٍ مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG‏ ‎CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG‏ ‎AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC‏ ‎CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGLCCCCCGGLCCAGG‏ ‎GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC ٠‏ ‎TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGCCACCCTGACCGCCGACAAGTC‏ ‎CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA‏ ‎CCGCCGTGTACTACTGCGCCTCCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGGC‏ ‎CAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC‏
‎٠ h —_‏ \ _ متوالية رقم :77 عبارة عن متوالية حمض نووي 235 ‎SCIHS‏ متوافق مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎ATGGAGTTCGGCCTGTCCTGGCTGTTCCTGGTGGCCATCCTGAAGGG‏ ‎CGTGCAGTGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGCTGAAG‏ ‏ه ‎AAGCCCGGCTCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACAC‏ ‎CTTCACCAACTACTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCCAGG‏ ‎GCCTGGAGTGGATCGGCGCCACCAACCCCAACAACGGCTACACCGAC‏ ‎TACAACCAGCGCTTCAAGGACCGCGTGACCATCACCGCCGACAAGTC‏ ‎CACCAACACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGCTCCGAGGACA‏ ‎CCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCGGCGGCCACCTGGCCTACTGGGG ٠‏ ‎CCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCC‏ ‏متوالية رقم :74 ‎Hle‏ عن متوالية منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ناضجة 1©كفارية بها ‎(CDRs)‏ تحته خط. يكون ‎(CDRS)‏ الذي يتم وضع خط أسفله كما تم التحديد بواسطة ‎Kabat‏ ‎DVVMTQIPLYLSVSPGDQASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSPK‏ ‎LLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISGVEAEDLGVYFCSQSAHVP ١٠‏ ‎WTFGGGTKLEIR‏ ‏متوالية رقم ‎Ble Yor‏ عن متوالية سلسلة خفيفة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎1CDR)1)‏ ‎.5C1‏ ‎RSSQSLFHSKGNTYLH‏ ‎٠‏ متوالية رقم :761 ‎le‏ عن متوالية سلسلة خفيفة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎CDR)2)‏ ‏ذ501. ‎RVSNRFS‏
ل ‎٠‏ \ _ متوالية رقم :77 ‎Ble‏ عن متوالية سلسلة خفيقة تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎1CDR)3)‏ ‎.5C1‏ ‎SQSAHVPWT‏ ‏متوالية رقم ‎YA:‏ عبارة عن ‎FR‏ مستقبل ‎VL‏ بشري ( رقم ‎(CAB51293. 1 sas‏ ‎DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQ ©‏ ‎LLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTP‏ ‎PTFGGGTKVEIK‏ ‏متوالية رقم ‎Ya:‏ عبارة عن متوالية50111 متوافقة مع البشر. ‎DWMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSP‏ ‎KLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHYV ٠‏ ‎PWTFGGGTKVEIK‏ ‏متوالية رقم :30 عبارة عن متوالية 5011-2 متوافقة مع البشر. ‎DIVMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSPK‏ ‎LLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHVP‏ ‎WTFGGGTKVEIK ١٠‏ متوالية رقم ‎3٠:‏ عبارة عن متوالية5011-3 متوافقة مع البشر. ‎DWMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSP‏ ‎QLLINRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHV‏ ‎PWTFGGGTKVEIK‏ ‎Yo‏ متوالية رقم ‎YY:‏ عبارة عن متوالية 50114 متوافقة مع البشر . ‎CARN‏
I.
DIVMTQSPLSLSVSPGEPASISCRSSQSLFHSKGNTYLHWYLQKPGQSPQ
LLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSAHVP
WTFGGGTKVEIK
‏متوافق مع البشر باستخدم ببتيد‎ SCILT fh ‏عن متوالية حمض نووي‎ he 37: ‏متوالية رقم‎ ‏إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط).‎
ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG
GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGACCCAGT ‏ا نانانانانان‎ 6
CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTG CCG ‏نان انا‎
TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC
CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCAAGCTGCTGATCAACCGCGTGTC ٠
CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLCTCCGGLTCCG
GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG
GGCGTGTACTTCTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG
CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG
‎Allie ٠‏ رقم ‎Ble TE:‏ عن متوالية حمض نووي 53 ‎SOILD‏ متوافقة مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG‏ ‎GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACATCGTGATGACC CAGTC Cc CceeCTaT‏ ‎CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGLCCG LTCC‏ ‎TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC ٠
CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCAAGCTGCTGATCTACCGCGTGTC
CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLCTCCGGLTCCG
GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG
ا ‎GGCGTGTACTACTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG‏ ‎CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG‏ ‏متوالية رقم :35 عبارة عن متوالية حمض نووي ‎SCIL3 ish‏ متوافق مع البشر باستخدام ببتيد إشارة مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG ©‏ ‎GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGACCCAGT CC CceeecTaT‏ نان انا ‎CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGLCCG‏ ‎TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC‏ ‎CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCAACCGCGTGTC‏ ‎CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLTCCGGLTCCG ٠٠‏ ‎GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG‏ ‎GGCGTGTACTTCTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG‏ ‎CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG‏ ‏متوالية رقم :31 عبارة عن متوالية حمض نووي ‎SCILA if‏ متوافق مع البشر باستخدام ببتيد ‎١‏ إشارةٍ مُشفر للمتوالية ( تحته خط). ‎ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTG‏ ‎GGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACATCGTGATGACC CAGTC Cc CceeCTaT‏ ‎CCCTGTCCGTGTCCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGLCCG LTCC‏ ‎TCCCAGTCCCTGTTCCACTCCAAGGGCAACACCTACCTGCACTGGTAC‏ ‎CTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCGTGTC ٠‏ ) ١ن ‎CAACCGCTTCTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGLTCCGG‏ ‎GCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTG‏ ‎GGCGTGTACTACTGCTCCCAGTCCGCCCACGTGCCCTGGACCTTCGG‏ ‎CGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG‏ yam ‏توضحية بشرية.‎ IgG] ‏عبارة عن متوالية حمض نووي 450 منطقة ثابتة‎ TV: ‏متوالية رقم‎ gcctccaccaagggcccatcggtcttcceectggcaccctcctccaagagcacctectgggggcacagce ggccctgggctgectggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtecgtggaactcaggegecct gaccagcggcgtgcacaccttccecggctgtectacagtcctcaggactctactcectcagecagegtggtg accgtgccctccagcagcttgggcacccagaccacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacac ٠ caaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcea cctgaactcctggggggaccgtcagtcticctcttccccccaaaacccaaggacacccetcatgatetcce ggacccctgaggtcacatgecgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactgg tacgtggacggcgtggaggtgcataatgtcaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcectgcaccaggactggetgaatggcaaggagtacaagtgcaag ٠ gtctccaacaaagccctcccageccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagecccga gaaccacaggtgtacacgctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcectgacct gcctggtcaaaggcttctatcccagecgacatcgegtgga gtgggagagcaatgggcageccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctcecticticctectatagcaagetcacegtgg acaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccact Vo acacgcagaagagcctctccctgtccccgggtaaatga ‏عن متوالية الحمض الأميني منطقة ثابتة 1961 توضحية بشرية.‎ Ble 38: ‏متوالية رقم‎
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK
SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE ٠
DPEVKFNWYVDGVEVHNVKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE
YKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV
KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ
QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SYA
-١١١- ‏بشرية‎ LIS ‏متوالية رقم :74 عبارة عن متوالية حمض نووي تُشفر منطقة ثابتة ذات سلسلة خفيفة‎ ‏توضيحية.‎ ‎ACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAG ‎TTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATC ‎CCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCG ه٠‎
GGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCAC
CTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA
AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCG
CCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
‎Vs‏ متوالية رقم :50 ‎le‏ عن متوالية الحمض الأميني لمنطقة ثابتة ذات سلسلة خفيفة ‎LIS‏ بشرية توضيحية. ‎TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN‏ ‎SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS‏ ‎FNRGEC‏ ‎٠‏ تعريفات تكون الوحدة البنائية الأساسية للجسم المضاد ]نا ‎basic antibody structural‏ عبارة عن تشكيل رباعي الوحدات للوحدات الفرعية ‎subunits tetramer‏ يتضمن كل تشكيل رباعي الوحدات زوجين متماثلة من سلاسل بولي ببتيد؛ يكون لكل زوج سلسلة ” خفيفة' واحدة ( حوالي ‎Yo‏ كيلو دالتون ‎(kDa‏ وسلسلة ‎"ala‏ واحدة (حوالي .760-85 كيلو دالتون ‎(kDa‏ يتضمن الجزء ‎٠‏ الطرفي -الأميني لكل سلسلة منطقة متغيرة تتراوح من حوالي ‎٠٠١‏ إلى ‎٠١١‏ أو أكثر من الأحماض الأمينية المسئولة بصورة أولية عن تمييز مولد الضد. عند التعبير الوراثي في البداية؛ تتربط المنطقة المتغيرة بصورة نمطية ببتيد إشارة قابلة للانشطار. يتم ‎fale‏ الإشارة إلى المنطقة المتغيرة التي لا تتضمن ببتيد إشاري في بعض الأحيان بتعبير منطقة متغيرة ناضجة. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ تعني المنطقة المتغيرة الناضجة لسلسلة خفيفة المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة
-١١"-
بدون ببتيد إشارة خفيف السلسلة. يحدد الجزء الطرفي- كربوكسي لكل سلسلة منطقة ثابتة مسئولة
بصورة أولية عن وظيفة المؤثر. يمكن أن تتضمن المنطقة الثابتة أي أو جميع منطقة ‎(CHI‏
منطقة مفصلية؛ منطقة ‎«(CH2‏ و منطقة ‎.CH3‏
يتم تصنيف السلاسل الخفيفة بانها سلاسل كابا أو لمدا. يتم تصنيف السلاسل الثقيلة بتعبير جاماء
‎amu oo‏ ألفاء دلتاء أو إيبسيلون؛ وتحدد النمط ‎Filed)‏ للجسم المضاد كو ؛ ‎IgAdgM‏ .ناوا
‎(IgE‏ على التوالي. داخل السلاسل الخفيفة والثقيلة؛ يتم توصيل المناطق الثابتة والمتغيرة بواسطة
‏منطقة ”ل“ لحوالي ‎١١‏ أو أكثر من الأحماض الأمينية؛ باستخدام سلسلة ثقيلة التي تتضمن أيضاً
‎tale ‏أو أكثر من الأحماض الأمينية. (انظر بوجه‎ ٠١ ‏لحوالي‎ “Dak
‎Fundamental Immunology (Paul, W., ed., 2nd ed.
Raven Press, N.Y., 1989), Ch. 7) ٠
‏(المستخدمة هنا كمرجع في مجملها لجميع الأغراض).
‎JE‏ المناطق المتغيرة الناضجة لكل زوج من السلسلة الخفيفة والثقيلة موضع ربط الجسم المضاد.
‏بالتالي» يكون للجسم المضاد السليم موضعي ربط. باستثناء الأجسام المضادة ثنائية النوعية أو
‏الوظيفة؛ يكون موضعي الارتباط متشابهين. تظهر السلاسل جميعها نفس الصيغة البنائية العامة ‎Vo‏ لمناطق إدارية محافظة نسبية(ا) ‎framework regions‏ _المرتبطة بواسطة ثلاث مناطق
‏مفرطة التغيير؛ والتي تسمى أيضاً مناطق تحديد تكميلية أو ‎(CDRS)‏ تتم محاذاة ‎(CDRs)‏ التي
‏تم الحصول عليها من سلسلتين لكل زوج بواسطة مناطق إطارية؛ مما يساعد على الارتباط بقمة
‏لاصقة محددة. من الطرف ل إلى الطرف ‎C‏ تشتمل كلا السلاسل الخفيفة والثقيلة وتشتمل على
‏مناطق ‎(FRI‏ تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎FR2CDR)1)‏ ؛ تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي ‎٠‏ (004(2؛:43 « تدرج_تصنيف العتة الإكلينيكي ‎CDR)3)‏ و4+ا. تتم تسمية كل من
‏الأحماض الأمينية لكل منطقة وفقاً لتعريفات ‎(Kabat‏ متواليات البروتين ذات الأهمية المناعية:
‎: ‏أو‎ (Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991. National Institutes)
‎Chothia & Lesk, J.
Mol.
Biol. 196:901-917 (1987); Chothia et al., Nature
‎342:878-883 (1989).
SARA
‏حيث تكون‎ (Kabat ‏اتفاقية الترقيم المستخدمة على نطاق عريض ( ترقيم‎ Lay Kabat ‏توفر‎ ‏الوحدات البنائية المناظرة بين سلسلتين ثقيلتين مختلفتين أو بين سلسلتين خفيفتين مختلفتين‎
ALE ‏في منطقة متغيرة‎ Kabat ‏بواسطة ترقيم‎ AY ‏موضع‎ H83 ‏مخصصة بنفس الرقم (مثل؛ يعني‎ ‏في منطقة متغيرة‎ Kabat adj ‏السلسلة ناضجة؛ على غرار ذلك يعني 136 موضع ١؟ بواسطة‎ ‏للإشارة إلى المواضع‎ Alls ‏بصورة‎ Kabat ‏ذات سلسلة خفيفة ناضجة). يتم استخدام ترقيم‎ 5 ‏المذكورة في المنطقة المتغيرة للجسم المضاد ما لم يتم ذكر خلاف ذلك بوضوح.‎ ‏يتضمن التعبير " جسم مضاد" أجسام مضادة سليمة وشظايا ارتباط منها. بصورة نمطية؛ شظايا‎
Las ‏تم اشتقاقها منه للارتباط النوعي بالهدف. تتضمن‎ Ally ‏تتنافس مع الجسم المضاد السليم‎ ‏أجسام‎ (Fv (F(ab)c « F(ab")2: 85585 «lad ‏سلاسل ثقيلة منفصلة؛ سلاسل خفيفة‎ ‏مضادة ذات سلسلة مفردة؛ و أجسام مضادة أحادية النطاق. تتضمن الأجسام المضادة أحادي‎ ٠ ‏الخاصة بها ( أو العكس صحيح) في‎ VL ‏منفصلة عن شركاء‎ VH ‏النطاق (المتغيرة) مناطق‎ :( ‏الأجسام المضادة التقليدية‎ ‏المعروفة عادةً ب‎ ( VH ‏وكذلك مناطق‎ (Ward et al., 1989, Nature 341: 544-546 ‏الجمليات أو أسماك غضروفية ( مثل؛ الأسماك المفترسة الرضيعة) حيث‎ Jie ‏من أنواع‎ (VHH ‏على سبيل المثال؛ الطلب الدولي رقم‎ hil) VL ‏غير مرتبطة بمناطق‎ VH ‏تكون مناطق‎ Vo ‏أحادية النطاق التي تكون فيها سلسلة‎ salad) ‏في بعض الأحيان تكون الأجسام‎ .)140 778 ‏واحدة منفصلة عن الشركاء الطبيعين لهم معروفة ب0855 وتكون الأجسام المضادة أحادية‎ ‏النطاق التي تم الحصول عليها من الجمليات أو أسماك غضروفية في بعض الأحيان معروفة ك‎ ‏أجسام متناهية الصغر. يمكن أن توجد مناطق ثابتة أو أجزاء من مناطق ثابتة أو لا توجد في‎ ‏تتضمن الأجسام المضادة ذات المنطقة المتغيرة‎ (JE ‏أجسام مضادة أحادية النطاق. على سبيل‎ ٠
CH2 Zils ‏ومناطق‎ HH ‏المفردة الطبيعية التي تم الحصول عليها من الجمليات منطقة متغيرة‎ ‏أجسام متناهية الصغرء لخطوة‎ Jie ‏و13ا©. يمكن أن تخضع الأجسام المضادة أحادية النطاق؛‎ ‏يتم الحصول على الأجسام‎ fale ‏توافق مع البشر بواسطة طرق مناظرة للأجسام المضادة التقليدية.‎
DNA ‏من الأجسام المضادة من أصل بشري. يمكن إنتاج شظايا بواسطة تقنيات‎ Dabs ‏المضادة‎
-١١5- ‏الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ أو بواسطة الفصل الإنزيمي أو الكيميائي للجلوبيولينات المناعية‎ ‏السليمة.‎ ‏و/ أو‎ bispecific antibody ‏أيضاً جسم مضاد ثنائي النوعية‎ "slime ‏يتضمن التعبير " جسم‎ ‏النوعية‎ AW ‏يكون الجسم المضاد‎ .000801280 antibody ‏جسم مضاد متوافق مع البشر‎ ‏عبارة عن جسم مضاد هجين صناعي‎ bifunctional ‏أو ثنائي الوظيفة‎ bispecificantibody © ‏يتضمن اثنين من أزواج ثقيلة/خفيفة السلسلة مختلفة واثنين من‎ artificial hybrid antibody : ‏مواضع الربط المختلفة ( انظر؛ على سبيل المثال‎
Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990);
Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-53 (1992)). ‏في بعض الأجسام المضادة ثنائية النوعية؛ يتضمن اثنين من الأزواج ثقيلة/خفيفة السلسلة المختلفة‎ ٠ ‏سلسلة خفيفة 501 متوافقة مع البشر/ زوج من السلاسل الخفيفة والثقيلة/ زوج سلسلة خفيفة خاص‎
SCI ‏من المرتبط بواسطة‎ Yau ‏بقمة لاصقة مختلف على ألفا سينوكلين‎ ‏تكون زوج خفيف وثقيل السلسلة عبارة عن جسم مضاد‎ ae all ‏في بعض الأجسام المضادة ثنائية‎ ‏متوافق مع البشر كما تم التوضيح فيما يلي و يتم الحصول على زوج خفيف وثقيل السلسلة‎ 01 ‏؛‎ blood brain barrier ‏.من جسم مضاد يرتبط بمستقبل يتم التعبير عنه على حاجز مخ الدم‎ VO insulin-like ‏؛ مستقبل عامل نمو شبيه الإنسولين‎ insulin receptor ‏مثل مستقبل إنسولين‎ ‏؛ أو مستقبل بروتين‎ leptin receptor ‏مستقبل ليبتين‎ « growth factor (IGF) receptor :transferrin receptor ‏أو مستقبل ترانسفيرين‎ « lipoprotein receptor ‏شحمي‎ ‎(Friden et al., PNAS 88:4771-4775, 1991; Friden et al., Science 259:373-371, 1993). ٠ ‏المذكور عبر حاجز مخ الدم‎ bispecific antibody ‏يمكن نقل الجسم المضاد ثنائي النوعية‎ ‏التقام الخلايا العابر المساهم فيه بواسطة مستقبل. يمكن أيضاً تعزيز الامتصاص في المخ للجسم‎ ‏المضاد ثنائي النوعية بواسطة التحوير الوراثي جسم مضاد ثنائي النوعية لتقليل ألفته مع مستقبل‎
اج \ \ — حاجز مخ الدم. تؤدي الألفة المنخفضة للمستقبل إلى التوزيع الشامل في المخ (انظرء على سبيل المثال: ‎Atwal. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84ra43, 2011; Yu et al. Sci. Trans.‏ ‎Med. 3, 84ra44, 2011).‏ 0 يمكن أيضاً أن تكون الأجسام المضادة ثنائية النوعية التوضيحية ‎)١(‏ جسم مضاد لنطاق ‎ie‏ — ‎dual-variable-domain antibody (DVD-Ig)z sais‏ حيث تتضمن كل سلسلة خفيفة ‎ALE‏ اثنين من النطاقات المتغيرة ترادفياً من خلال رابطة ببتيد قصيرة: ‎(Wu et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain‏ ‎Immunoglobulin (DVD-1g™) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer‏
Berlin Heidelberg (2010)); | ٠ ‏؛ والذي يكون عبارة عن اندماج لاثنين من الأجسام الثنائية أحادية السلسلة التي‎ Tandab(Y) ‏والذي يكون له موضع ربط لكل من مولدات‎ dal) ‏تؤدي إلى جسم مضاد ثنائي النوعية رباعي‎ ‏الضد المستهدفة؛ (؟) جسم مرن؛ والذي يكون عبارة عن توليفة من 5075 مع الجسم الثنائي‎ " ‏الذي يؤدي إلى جزيء متعدد التكافو؛ )£( والذي يسمى جزيء "القطع والتثبيت"؛ على أساس‎ ‏يمكن أن توفر‎ Fabs ‏والتي؛ عند استخدامها على‎ A ‏نطاق الديمرة والقطع” في بروتين كيناز‎ Vo ‏المرتبطة‎ Fab sabia) ‏بروتين ربط ثنائي النوعية رباعي التكافؤ يتكون من اثنين من الشظايا‎ ‏اثنين‎ Ao ‏بشظية مختلفة 85؛ )©( تسمى أيضاً جزيء عقربي الشكل؛ يشتمل على سبيل المثال‎ ‏البشرية. تتضمن أمثلة النظم الأساسية النافعة في‎ Feo ‏من 5075 المدمجة مع طرفي منطقة‎ تحضير الأجسام المضادة ثنائية النوعية ‎«(MacroGenics) DART ((Micromet) BiTE‏ ‎Fcab ٠‏ و 1201/1252 ):©وا محور وراثياً ب © ‎(Xencor)‏ أو لا000800( على أساس تبادل مجموعة 680100856785 ). يكون ‎dd‏ الضد" عبارة عن كيان يرتبط به الجسم المضاد على وجه التحديد. يشير التعبير" قمة لاصقة" إلى موضع على مولد ضد يرتبط به الجسم المضاد. بالنسبة لمولدات ضد البروتين» يمكن تشكيل قمة لاصقة من أحماض أمينية متماسة أو أحماض أمينية غير
-١١1-
متماسة المتجاورة بواسطة الطي الثلاثي لواحدة أو أكثر من البراوتينات. يتم عادة الاحتفاظ بالقمم اللاصقة المكونة من أحماض أمينية متماسة عند التعرض لمذيبات تغيير الخواص الطبيعية؛ بينما يتم ‎Sale‏ فقد القمم اللاصقة المكونة بواسطة ‎all‏ الثلاثي بصورة نمطية عند المعالجة باستخدام مذيبات تغيير الخواص الطبيعية. تتضمن القمة اللاصقة بصورة نمطية ‎oF‏ ؛ وأكثر على ‎(J‏ ‏0 > على الأقل أو ‎٠١-8‏ من الأحماض الأمينية في توافق حيزي فريد. تتضمن طرق تحديد التوافق الحيزي للقمم اللاصقة؛ على سبيل ‎JE‏ تصوير البلورات بالأشعة السينية ‎X-ray‏ ‎crystallography‏ والرنين المغناطيسي النووي ثتائي ‎2—-dimensional nuclear aly)‏ ‎.magnetic resonance‏ انظرء؛ على سبيل ‎(JB‏ بروتوكولات تعيين ‎Ad‏ لاصقة؛ في طرق في ‎Methods‏ في )1996( ‎.Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E.
Morris, Ed.‏ ‎٠‏ يمكن أن تتضمن القمة ‎A8‏ وحدة بنائية عند الطرف © أو وحدة بنائية عند الطرف ‎WN‏ يمكن أيضاً أن تتضمن القمة اللاصقة؛ ولكن ليس من الضروري أن تتضمن؛ المجموعة الأمينية الحرة لبولي ببتيد أو مجموعة كربوكسيلية حرة لبولي ببتيد. بالتالي؛ يمكن أن تتضمن القمة اللاصقة وحدة بنائية عند الطرف -© أو وحدة بنائية عند ‎Nall‏ ولكن ليس من الضروري أن تتضمن المجموعة الكربوكسيلية الحرة أو المجموعة الأمينية الحرة؛ على التوالي. يتم في بعض الأحيان ‎١‏ تعريف نوعية ارتباط الجسم المضاد بواسطة نطاق الأحماض الأمينية. إذا كان الجسم المضاد يرتبط بالقمة اللاصقة داخل الأحماض الأمينية ‎VY T= VA‏ لمتوالية رقم ‎٠:‏ على سبيل المثال؛ يعني ذلك أن القمة اللاصقة في النطاق المذكور للأحماض الأمينية التي تتضمن تلك التي تحدد الحدود الخارجية للنطاق. ليس من الضروري أن يعني ذلك أن كل حمض أميني داخل النطاق يُشكل جزء من القمة اللاصقة. بالتالي؛ على سبيل ‎JB)‏ يمكن أن تتكون ‎Ad‏ لاصقة داخل ‎٠‏ الأحماض الأمينية ‎ANA) YTV VA‏ رقم ‎٠:‏ من الأحماض الأمينية 752-114 70-114
‎174-17٠6 1711-7‏ أو ‎١ 771-١7١‏ من بين القطاعات الأخرى لمتوالية رقم ‎.٠:‏ ‏يمكن تعريف الأجسام المضادة التي تمييزنفس القمم اللاصقة أو القمم اللاصقة المتراكبة في اختبار مناعي بسيط يظهر قدرة جسم مضاد واحد للتنافس مع ارتباط جسم مضاد آخر بمولد الضد المستهدف. يمكن تعريف القمة اللاصقة لجسم مضاد أيضاً بواسطة تصوير البلورات بالأشعة ‎Yo‏ السينية للجسم المضاد المرتبط بمولد الضد له لتحديد المواد البنائية المتلامسة ( القمة اللاصقة
‎CARN
-١١- ‏المحددة بواسطة الوحدات البنائية التي تحدث التلامس). على نحو بديل؛ يكون لاثنين من الأجسام‎ ‏المضادة نفس القمة اللاصقة إذا كانت جميع طافرات الحمض الأميني في مولد الضد التي تقلل أو‎ ‏تمنع ارتباط جسم مضاد واحد تعمل على تقليل أو منع ارتباط بجسم مضاد آخر. يكون لاثنين من‎ ‏الأجسام المضادة قمم لاصقة متراكبة إذا كانت بعض طافرات الحمض الأميني التي تقلل أو تمنع‎ ‏ارتباط جسم مضاد واحد تعمل على تقليل أو منع الارتباط بجسم مضاد آخر.‎ ‏يتم تحديد التنافس بين الأجسام المضادة بواسطة اختبار يقوم فيه جسم مضاد تحت الاختبار بتثبيط‎ ‏الارتباط النوعي لجسم مضاد مرجعي بمولد الضد المعروف. انظر؛ على سبيل المثال:‎ ‏نال. يتنافس الجسم المضاد للاختبار مع‎ #90805 etal. (1990), Cancer Res. 50:1495
XO XY (Jie) ‏الجسم المضاد المرجعي في حالة قيام كمية زائدة من الجسم المضاد للاختبار‎
Yo 756 ‏على الأقل) بتثبيط ارتباط الجسم المضاد المرجعي بمقدار‎ *٠٠١ ‏أو‎ #70 #٠١0 ٠ ‏دحال هاا أو 294 على الأقل كما تم القياس في اختبار الارتباط التنافسي. تتضمن‎ 06 ‏الأجسام المضادة المحددة بواسطة الاختبار التنافسي ( أجسام مضادة تنافسية) الأجسام المضادة‎ ‏الجسم المضاد المرجعي و الأجسام المضادة المرتبط بالقمة‎ Jie ‏المرتبطة بنفس القمة اللاصقة‎ ‏اللاصقة المجاورة القريبة بدرجة كافية من القمة اللاصقة المرتبط بواسطة الجسم المضاد المرجعي‎ ‏لحدوث إعاقة تفارغية.‎ Vo ‏بصورة نمطية ترتبط الأجسام المضادة للاختراع بالهدف المخصص لها بثابت ألفة يبلغ على الأقل‎
LU ‏يكون الارتباط المذكورة عبارة عن‎ .١-رالوم‎ ٠١ ٠١ ‏أو‎ 1 ٠ ١ ‏لا‎ ٠١ ‏5ت‎ ٠ ‏نوعي حيث يكون مرتفع بشكل قابل للكشف من حيث المقدار والقدرة على التمييز عن الارتباط‎ ‏غير النوعي الذي يحدث في هدف غير ذي صلة واحد على الأقل. يمكن أن يكون الارتباط‎ ‏النوعي ناتج عن تكوين روابط بين مجموعات وظيفية محددة أو تركيبة حيزية محددة (مثل؛ من‎ ٠ ‏من‎ . van der Waals ‏يكون الارتباط غير النوعي عادةً ناتج عن قو‎ Win ‏نوع قفل ومفتاح)‎ ‏ثم ليس من الضروري أن يتضمن الارتباط النوعي أن يرتبط الجسم المضاد أحادي النسيلة بهدف‎ ‏واحد فقط.‎
CARN
—\VA- ‏عند مقارنة متوليات الجسم المضاد؛ فيتم تحديد نسب تطابق المتوالية مع متوليات الجسم المضاد‎ ‏بعد المحاذاة؛ إذا تمت مقارنة‎ Kabat ‏التي تمت محاذاتها بأقصى شكل بواسطة اتفاقية ترقيم‎ ‏منطقة الجسم المضاد للخاضع ( مثل؛ المنطقة المتغيرة الناضجة الكلية لسلسلة خفيفة أو ثقيلة) مع‎ ‏نفس المنطقة لجسم مضاد مرجعي؛ فتكون نسبة متوالية تطابق المتوالية تطابق المتوالية بين‎ ‏الخاضع و منطقة الجسم المضاد المرجعي عبارة عن عدد المواضع التي تم شغلها بواسطة نفس‎ 0 ‏الحمض الأميني في كل من منطقة الجسم المضاد للخاضع والجسم المضاد المرجعي مقسومة‎ ‏للتحويل‎ ٠٠١ ‏على إجمالي عدد المواضع المحاذية لمنطقتين» مع عدم عد الفجوات؛ وضربها في‎ ‏إلى نسبة مئوية.‎ ‏لأغراض تصنيف استبدالات الأحماض الدهنية باعتبارها أحماض دهنية محافظة أو غير محافظة؛‎ neutral ‏(سلاسل جانبية غير آلفة للماء‎ ١ ‏يتم تصنيف الأحماض الأمينية كما يلي: مجموعة‎ ٠ all ‏؛ مجموعة ؟( سلاسل جانبية‎ ilec leu vale ala: met(hydrophilic side chains ‏مجموعة‎ tglU Asp ‏؛ مجموعة ؟ ( سلاسل جانبية حمضية):‎ thre sera cys ‏للماء طبيعية)‎ (* ‏؛ مجموعة‎ 8196 lyse his 910850 :(basic side chains ‏سلاسل جانبية قاعدية‎ 4 «gly: (residues influencing chain orientation ‏وحدات بنائية تؤثر على اتجاه السلسلة‎ . ‏بطم‎ tyre: trp :(aromatic side chains ‏(سلاسل جانبية عطرية‎ ١ ‏مجموعة‎ ytpro ‏تتضمن الاستبدالات المحافظة استبدالات بين الأحماض الأمينية في نفس الفئة. تُشكل‎ ‏الاستبدالات غير المحافظة تبادل عضو لواحدة من تلك الفئات بعضو آخر في فئة أخرى.‎ ‏بصورة نمطية يتم توفير الأجسام المضادة أحادية النسيلة في صورة معزولة. يعني ذلك أن الجسم‎ ‏وزن/ وزن من البروتينات المتداخلة و الملوثات الأخرى التي تظهر‎ 75 ٠ ‏المضاد يكون نقي بدرجة‎ ‏عن إنتاجها أو تنقيتهاء ولكن لا تستبعد احتمالية دمج العامل مع كمية زائدة من مادة (مواد) حاملة‎ ٠ ‏مقبولة صيدلانياً أو سواغ يهدف إلى تسهيل استخدامه. في بعض الأحيان تبلغ الأجسام المضادة‎ ‏أو 7914 وزن/ وزن على‎ JAN JAY ‏يا نمك حال فكال تحال‎ Je ‏أحادية النسيلة‎ ‏الأقل من نقاء نواتج التكتل أو شظايا الأجسام المضادة أحادية النسيلة المذكورة أو ملوثات‎ ‏البروتينات الأخرى. يمكن أن تتضمن بعض الأجسام المضادة أحادية النسيلة المذكورة نواتج تكتل‎ ‏أو شظايا ولكن تبلغ £99 وزن/ وزن على الأقل من نقاء البروتينات والملوثات الأخرى.‎ Yo
-١١4؟-‎
يمكن أن تتضمن التركيبات والطرق” التي تشتمل على" واحد أو أكثر من العناصر المذكورة
عناصر أخرى غير مذكورة على وجه التحديد. على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن تتضمن التركيبة التي
تشتمل على جسم مضاد الجسم المضاد بمفرده أو في توليفة مع مكونات أخرى.
تتضمن تسمية نطاق القيم جميع الأعداد الصحيحة داخل أو التي تحدد النطاق؛ وجميع النطاقات
© الفرعية المحددة بواسطة الأعداد الصحيحة داخل النطاق.
ما لم يتضح خلاف ذلك بوضوح من السياق؛ يتضمن التعبير "حوالي” قيم داخل هامش خطأ
‎(SEM) alia)‏ لقيمة مذكورة.
‏تعني الأهمية الإحصائية م >00 ‎Le,‏ يتضمن تعبير مريض" أيضاً خاضع بشري أو تديي ‎Al‏
‏يتلقى معالجة علاجية أو وقائية. يكون الفرد عرضة لخطورة الإصابة بالمرض إذا كان الخاضع ‎٠‏ ا لدية عامل خطورة واحد على الأقل ( مثل؛ وراثي ‎genetic‏ « كيميائي حيوي ‎biochemical‏ «
‏تاريخ عائلي ‎family history‏ « التعرض اللحظي ‎(situational exposure‏ مما يجعل المرضى
‏الذين يعانون من عامل الخطورة عند خطورة مرتفعة بصورة كبيرة من الناحية الإحصائية لتطوير
‏المرض مقارنةً بالمرضى الذين لا يعانين عامل الخطورة.
‏يشير التعبير" عرض" إلى ‎Jala‏ خاص على المرض ‎٠‏ مثل تغير المشية؛ كما يلاحظها المريض . ‎Yo‏ يشير "علامة" إلى دليل موضوعي على المرض كما تتم الملاحظة ‎dail gs‏ الطبيب .
‏تشير" وظيفة إدراكية ‎"cognitive function‏ إلى ‎able‏ ذهنية ‎Jie‏ مشكلات الانتباه؛ ‎RIAN‏
‏التحدث وفهم اللغة؛ حل المشكلات؛ ومع الأخذ في الاعتبار محيط الفرد والعناية بالفرد.
‏تشير " وظيفة إدراكية معززة ‎"enhanced cognitive function‏ أو " وظيفة إدراكية محسنة
‎JE ‏على سبيل‎ dd) ‏إلى تحسن بالنسبة للقيمة‎ " improved cognitive function ‏تشخيص أو بدء المعالجة. يشير " انخفاض الوظائف الإدراكية” إلى انخفاض في الوظيفة بالنسبة‎ ٠
‏للقيمة الأولية المذكورة. في نظم النماذج الحيوانية ‎ie‏ جرذ أو ‎Off‏ يمكن أن يكون قياس الوظيفة
‏الإدراكية عبارة عن طرق قياس تتضمن متاهة يستخدم فيها الخاضعين معلومات حيزية ‎(ie)‏
‏متاهة الماء ل ‎(Morris‏ متاهة دائرية ‎(Barnes‏ متاهة مجموعة قطرية مرتفعة؛ متاهة 1 ‎(pes‏
‏ضبط الخوف ‎fear conditioning‏ ؛ تجنب النشاط ‎active avoidance‏ ؛ مجال مفتوح مضيء
SAY
‏؛ متاهة إضافية‎ dark activity meter ‏مقياس النشاط في الظلام‎ «illuminated open-field two-compartment ‏؛ اختبار استكشافي ثنائي الحجرات‎ elevated plus-maze ‏مرتفعة‎ ‎forced swimming test ‏أو اختبار العوم الإجباري‎ exploratory test ‏في الكائنات البشرية؛ يمكن قياس الوظيفة الإدراكية بواسطة واحد أو أكثر من للعديد من‎ :( ‏الاختبارات القياسية. تم وصف أمثلة اختبار أو تجربة الوظيفة الإدراكية‎ 5 (Ruoppila and Suutama, Scand. J. Soc. Med. Suppl. 53,44-65, 1997 : ‏مثل‎ ) psychometric tests ‏وتتضمن اختبارات نفسية قياسية‎
Wechsler Adult Intelligence Scale, Raven's Standard Progressive Matrices,
Schaie-Thurstone Adult Mental Abilities Test) «(Luria-Nebraska ‏مثل‎ ( neuropsychological tests ‏الاختبارات النفسية العصبية‎ Ve ‏مثل استفسارات فوق‎ ( metacognitive ‏تقييمات الذات فوق الإدراكية7-81781816005ا56‎ ‏اختبارات الفحص الحيزي البصري-ا5008ألا‎ ((Metamemory Questionnaire ‏الذاكرة‎ ‏تمييز الساعة؛ رسمه شمع العسل‎ (Poppelreuter's ‏مثل أشكال‎ )spatial screening tests ‏مثل اختبار‎ ( cognitive screening ‏والإلغاء)؛ اختبارات الفحص الإدراكية6515]‎ reaction time tests ‏واختبارات زمن التفاعل‎ (Folstein’s Mini Mental State Test Vo ‏المعرفي لتدرج قياس مرض‎ esd) ‏تتضمن الاختبارات الأخرى لقياس الأداء الإدراكي التدرج‎
Alzheimer's Disease Assessment 50316-00901176 subscale ‏الزمايمر -5نا)‎ clinical global impression of change ‏الانطباع الإكلينيكي الشامل لتدرج التغير‎ ¢cog) ‏نشاطات الدراسة المشتركة لمرض الزهايمر لتدرج البقاء اليومي‎ ¢(CIBIC Sls) ‏تدرج‎ ( 6
Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Scale Y. ¢ Mini Mental State Exam (MMSE) Lull ‏اختبار الحالة العقلية‎ ¢(ADCS-ADL) ‏تدرج تصنيف العتة‎ ¢ Neuropsychiatric Inventory (NPI) ‏المخزون النفسي العصبي‎ ‏؛ بطارية أليى لاختبار نفسي عصبي كامبريدج‎ (CDR) ‏الإكلينيكي(تدرج تصنيف العتة الإكلينيكي‎ ‏أو تقييم‎ Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
AAR
إكلينيكي ‎«Sandoz Clinical Assessment— Geriatric (SCAG)‏ اختبار ‎«Stroop‏ عمل المحاولات. 5080 ‎Wechsler Digit‏ « واختبار معرفي بالكمبيوتر ‎.CogState‏ بالإضافة إلى ذلك يمكن قياس الوظيفة الإدراكية باستخدام تقنيات التصوير مثل التصوير الشعاعي الطبقي بانبعاث جزيء شحنة ‎Positron Emission Tomography (PET) dua se‏ ؛ التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ‎functional magnetic resonance imaging (fMRI)‏ ؛ التصوير الشعاعي الطبقي بالكمبيوتر بانبعاث الفوتون المفرد (التصوير الطبي بأشعة جاما ‎(SPECT‏ ‎(Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)‏ أو أي تقنية تصوير أخرى تسمح بقياس وظيفة المخ.
-١؟-‎ ‏قائمة متواليات‎ <110> NEOTOPE BIOSCIENCES LIMITED
BARBOUR, ROBIN
GAMES THIEL, KATE DORA
NIJJAR, TARLOCHAN, S. ° <120> ANTIBODIES RECOGNIZING ALPHA-SYNUCLEIN <130> 057450/437818 <140> PCT/US2013/063945 <141> 2013-10-08 <150> 61/711,204 ٠ <151> 2013-10-08 <150> 61/719,281 <151> 2012-10-26 <150> 61/840,432 <151> 2013-06-27 ٠ <150> 61/872,366 <151> 2013-08-30 <160> 41 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0
AR
<210> 1 <211> 140 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>1 oo
Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 1 5 10 15
Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys 60 Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys
Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val ٠
Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr 60
Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys 65 70 75 80 Yo
Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser lle Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys 85 90 95
Lys Asp GIn Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro 60 Glu Gly lle 100 105 110
SYA
-١؟4-‎
Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro 115 120 125
Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala 130 135 140 <210>2 oo <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Glu GIn Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala ٠ 1 5 10 15
Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser lle Ala Ala Ala Thr
Gly Phe Val yo <210> 3 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens
SYA
—yYo— <400> 3
Lys Glu GIn Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr 1 5 10 15
Ala Val Ala GIn Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser ° <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 ٠
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 5 <211> 402 <212> DNA ٠١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 5
SYA
-١؟1-‎ atggaaaggc actggatctt tctcttcctg ttatcagtaa ctggaggtgt ccactcccag 60 gtccagctgce agcagtctgg ggctgaactg gcaaaacctg ggacctcagt gcagatgtcc 120 tgcaaggctt ctggctacac ctttactaat tactggatga actggataaa agcgaggcect 180 ggacagggtc tggaatggat tggggctact aatcctaaca atggttatac tgactacaat 240 cagaggttca aggacaaggc catattaact gcagacaaat cctccaatac agcctacatg 300 © cacctgagca gcctgacatc tgaagactct gcagtctatt tctgtgcaag tggggggcac 360 ttggcttact ggggccaggg gactgtggtc actgtctctg ca 402 <210> 6 <211> 134 <212> PRT 0٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 6
Met Glu Arg His Trp lle Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Gly Gly ٠١ 1 5 10 15
Val His Ser GIn Val Gln Leu Gln GIn Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys
Pro Gly Thr Ser Val Glin Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
SYA
-١ ‏-ل؟‎
Thr Asn Tyr Trp Met Asn Trp lle Lys Ala Arg Pro Gly Gin Gly Leu 60
Glu Trp lle Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn هه 80 75 70 65 ‎Arg Phe Lys Asp Lys Ala lle Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn‏ داو 95 90 85 ‎Thr Ala Tyr Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110 ‎Tyr Phe Cys Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr ٠ ‎115 120 125 ‎Val Val Thr Val Ser Ala 130 ‎<210>7 ‎<211> 393 ١٠ ‎<212> DNA ‎<213> Artificial Sequence ‎<220> ‎<223> Synthesized ‎SYA
-١ ‏0م‎ ‎>400< 7 atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttectgettc cagcagtgat 60 gttgtgatga cccaaattcc actctacctg tctgtcagtc ctggagatca agcctccate 120 tcttgcagat ctagtcagag ccttttccat agtaaaggaa acacctattt acattggtat 180 ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatcaaca gggtttccaa ccgattttct 240 © ggggtcccag acaggticag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcage 300 ggagtggagg ctgaagatct gggagtttat ttctgttctc aaagtgcaca tgttccgtgg 360 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aga 393 <210> 8 <211> 131 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 8 ١٠
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp lle Pro Ala 1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gin lle Pro Leu Tyr Leu Ser Val
SYA
-١؟4-‎
Ser Pro Gly Asp GIn Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
Phe His Ser Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu GIn Lys Pro 60
Gly GIn Ser Pro Lys Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser © 65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95
Leu Lys lle Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys 100 105 110 AD
Ser GIn Ser Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 115 120 125
Glu lle Arg 130 <210>9 ١ <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
SYA
١ <223> Synthesized <400> 9
GIn Val GIn Leu 60 GIn Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15
Ser Val GIn Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr ©
Trp Met Asn Trp lle Lys Ala Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60 "1
Lys Asp Lys Ala lle Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Val Val Thr ٠١ 100 105 110
Val Ser Ala 115 <210> 10
SYA
-١“١- <211>5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized © <400> 10
Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 11 <211> 17 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 11 ١٠
Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn GIn Arg Phe Lys 1 5 10 15
Asp <210> 12
SYA
-١©7- >211< 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized © <400> 12
Gly Gly His Leu Ala Tyr 1 5 <210> 13 <211> 118 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 13 ١
Gln Val GIn Leu Val 60 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Tyr
SYA
١
Ala lle Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp Met
Gly Gly lle lle Pro lle Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 60
GIn Gly Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr © 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Asn Leu Asn Trp Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 AD
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 14 <211> 115 <212> PRT ١٠١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 14
SYA
AE
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp lle ©
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 VY.
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser ٠ 115 <210> 15 <211> 115 <212> PRT
SYA
٠١ه‎ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 15
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser ٠ 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lle "1
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60
Lys Asp Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys ٠١ 85 90 95
Ala Arg Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser
SYA
-١“1- 115 <210> 6 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence © <220> <223> Synthesized <400> 16
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 "1
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
Trp Met Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly 610 Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Glin Arg Phe Yo 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
SYA
١ ‏لام‎ 85 90 95
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 ° <210> 17 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 0 <223> Synthesized <400> 17
GIn Val 60 Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr ٠٠١
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn GIn Arg Phe
SYA
-١ ‏حم‎ ‎50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 o
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110
Val Ser Ser 115 <210> 18 ٠ <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized ١٠ <400> 18
GIn Val GIn Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
SYA
-١“4-
Trp Met Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lle
Gly Ala Thr Asn Pro Asn Asn Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 60 o
Lys Asp Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Ser Gly Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr ٠ 100 105 110
Val Ser Ser 115 <210> 19 <211> 402 ١٠ <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized
SYA
-١م2-‎ >400< 9 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttcetg gtggcecatec tgaagggegt 0080106630 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgcg ccaggeccee 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgccacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac © 240 cagcgcttca aggaccgcgce caccctgacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgegeccg cggecggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 ٠ <210> 20 <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> ١٠ <223> Synthesized <400> 20 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttcetg gtggcecatec tgaagggegt gecagtgeccag 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120
SYA kA tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgecg ccaggccccc 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgcecacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac 240 cagcgcttca aggaccgcgt gaccatcacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 o gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgegeccg cggecggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 <210> 21 <211> 402
<212> DNA ٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 21 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttecetg gtggcecatee tgaagggegt gcagtgeccag 60 Yo gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgcg ccaggeccee 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgcecacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac 240
EAL cagcgcttca aggaccgcgce caccctgacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ‏عا وه واه‎ cgaggacacce gecgtgtact tctgegectc cggeggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 <210> 22 oo <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized ٠ <400> 22 atggagttcg gcctgtcctg gcetgttcetg gtggcecatec tgaagggegt gecagtgeccag 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgcg ccaggeccee 180 ggccagggcc tggagtggat cggcgccacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac ٠ 240 cagcgcttca aggaccgcgce caccctgacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgegecte cggeggecac 360 ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 ٠٠
-١6©- <210> 3 <211> 402 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> ‏هه‎ ‎<223> Synthesized <400> 23 atggagttcg gcctgtcctg getgttectg gtggccatce tgaagggegt gcagtgecag 60 gtgcagctgg tgcagtccgg cgeccgagetg aagaagceccg getecteegt gaaggtgtee 120 tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tactggatga actgggtgecg ccaggcccece 180 ٠ ggccagggcc tggagtggat cggcgcecacc aaccccaaca acggctacac cgactacaac 240 cagcgcttca aggaccgcgt gaccatcacc gccgacaagt ccaccaacac cgcctacatg 300 gagctgtcct ccctgegcete cgaggacacce gecgtgtact actgecgecag cggeggecac 360 Vo ctggcctact ggggccaggg caccctggtg accgtgtect cc 402 <210> 4 <211> 112 <212> PRT
SYA
VEE
<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 24
Asp Val Val Met Thr Gin lle Pro Leu Tyr Leu Ser Val Ser Pro Gly ٠ 1 5 10 15
Asp GIn Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Phe His Ser
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu GIn Lys Pro Gly 60 Ser "1
Pro Lys Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser ١٠١ 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lle Arg 100 105 110 <210> 25
SYA
-١عه-‎ <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized © <400> 25
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Phe His Ser Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 26 <211>7 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 26 ٠
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 27 <211>9
SYA
-١؟1-‎ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 27 ‏هه‎ ‎Ser GIn Ser Ala His Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 28 <211> 112 <212> PRT 0٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 28
Asp lle Val Met Thr GIn Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly ٠١ 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Leu His Ser
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
SYA
-١4/-
Pro 0 Leu Leu lle Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80 ه٠‎
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95
Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210>29 ٠ <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized ١٠ <400> 29
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Phe His Ser
SYA
-١ ‏م‎
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu GIn Lys Pro Gly Gln Ser
Pro Lys Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60 o
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys ٠ 100 105 110 <210> 30 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence ١٠ <220> <223> Synthesized <400> 30
Asp lle Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly
SYA
-١؟4-‎ 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser 60 Ser Leu Phe His Ser
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser o
Pro Lys Leu Leu lle Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser ٠ 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210> 31 <211> 112 ١٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized
SYA
-١8م-‎ <400> 1
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Phe His Ser o
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
Pro GIn Leu Leu lle Asn Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle ٠ 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser 85 90 95
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 yo <210> 32 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence
SYA
-١ه-‎ <220> <223> Synthesized <400> 32
Asp lle Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 o
Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Phe His Ser
Lys Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
Pro Gln Leu Leu lle Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro. 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lle 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser 60 Ser 85 90 95 yo
Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 100 105 110 <210> 33 <211> 402
SYA
-١ ‏7م‎ ‎<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 33 oo atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgetga tgetgtgggt gtccggcetee 60 tccggcgacg tggtgatgac 03901000606 ctgteeetgt cecgtgtcecece cggegagece 120 gcctccatct cetgecgcete ctecccagtece ctgttccact ccaagggcaa cacctacctg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc cccaagcetgce tgatcaaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteceg gegtgeccga cegcettetce ggetececgget ccggecaccga cttcaceetg 300 ٠ aagatctccc gecgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact tetgetccca gtcecgeccac 360 gtgccctgga ccttcggegg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 34 <211> 402 <212> DNA ٠١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 34
SYA
١ ‏ارج‎ ‎atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgetga tgctgtgggt gtccggcetee 60 tccggcgaca tcgtgatgac ccagtccccece ctgtecectgt 06901016666 cggegagece 120 gcctecatct cetgecgcete ctececcagtece ctgttccact ccaagggcaa cacctacctg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc cccaagcetge tgatctaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteeg gegtgeccga cegettetee ggceteecggcet ccggecaccga cttcaceetg 300 © aagatctccc gcgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact actgctccca gtcecgeccac 360 gtgccctgga ccttcggecgg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 35 <211> 402
<212> DNA ٠ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 35 atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgcetga tgetgtgggt gtcecggetece 60 Vo tccggcgacg tggtgatgac 030100606 ctgtecctgt cegtgtccece cggegagece 120 gcctccatct cetgecgcete ctecccagtece ctgttccact ccaagggcaa cacctacctg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc ccccagcetge tgatcaaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteeg gegtgeccga cegcettetece ggeteecgget ccggecaccga cttcacectg 300
-١ ‏م‎ ‎aagatctccc gcgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact tctgctccca gtccgeccac 360 gtgccctgga ccttcggecgg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 36 <211> 402 <212> DNA ‏ه‎ ‎<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 36 atggacatgc gcgtgcccge ccagcetgetg ggcectgetga tgetgtgggt gtccggetece 60 0٠ tccggcgaca tcgtgatgac ccagtccccece ctgtecectgt 06901016666 cggegagece 120 gcctccatct cetgecgcete ctecccagtee ctgttccact ccaagggcaa cacctacetg 180 cactggtacc tgcagaagcc cggccagtcc ccccagcetge tgatctaccg cgtgtccaac 240 cgcttcteeg gegtgeccga cegcettetece ggeteecgget ccggecaccga cttcacectg 300 aagatctccc gcgtggaggce cgaggacgtg ggcgtgtact actgectccca gtccgeccac 360 ١ gtgccctgga ccttcggegg cggcaccaag gtggagatca ag 402 <210> 37 <211> 991 <212> DNA
SYA
—Voo— <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 37 gcctccacca agggceccatc ggtcttccee ctggcaccct cctccaagag cacctetggg 60 © ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgteg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggegtg cacaccttce cggcetgtect acagtecctca 180 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gecagcettggg cacccagacc 240 acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagccca 300 ٠ aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccage acctgaactc ctggggggac 360 cgtcagtctt cctcttcecee ccaaaaccca aggacaccct catgatctce cggacccecetg 420 aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt 480 acgtggacgg cgtggaggtg cataatgtca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca 540 ١٠ gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tecctgcacca ggactggetg aatggcaagg 600 agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccageccc catcgagaaa accatctcca 660 aagccaaagg gcagccccga gaaccacagdg tgtacacgct gcccccatce cgggaggaga 720 tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg 780 ٠
-١ه1-‎ cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctccecgtget 840 ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagetcace gtggacaaga gcaggtggca 900 gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca 960 gaagagcctc tccctgtcce cgggtaaatg a 991 ‏هه‎ ‎<210> 38 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 0 <223> Synthesized <400> 38
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Yo
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
SYA
—yoy— 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 60 Thr 65 70 75 80
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 o
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys ٠ 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Val Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 yo
Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
SYA
-١ ‏مه‎ ‎Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
GIn Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240
Met Thr Lys Asn GIn Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr © 245 250 255
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 60 Pro Glu Asn 260 265 2770
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 ٠١
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 60 GIn Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys ٠١ 325 330 <210> 39 <211> 321 <212> DNA
SYA
-١ه4-‎ <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 39 actgtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60 © actgcctctg ttgtgtgcect getgaataac ttctatccca gagaggcecaa agtacagtgg 120 aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180 aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240 ٠ cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgecccgt cacaaagagce 300 ttcaacaggg gagagtgtta g 321 <210> 40 <211> 106 ١٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 40
SYA
-١١؟-‎
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser Asp Glu 60 1 5 10 15
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
Pro Arg Glu Ala Lys Val GIn Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu GIn Ser ٠
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu ‏ماك‎ Asp Ser Lys Asp Ser Thr 60
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 VY.
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 41 ١٠ <211>9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41
SYA
-١61-
Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu

Claims (1)

  1. -١١7- ‏عناصر الحماية‎ Wl ‏يرتبط‎ isolated monoclonal antibody ‏جسم مضاد أحادي النسيلة معزول‎ -١ ‏تتكون من الوحدات‎ epitope ‏عند قمة لاصقة‎ human alpha synuclein ‏سينوكلين بشري‎ Nia) ‏لمتوالية‎ ١١ ١١١ residues ‏البنائية‎ ‏يكون عبارة عن جسم مضاد خيمري‎ lly) ‏؟- الجسم المضاد لا801000 وفقاً لعنصر الحماية‎ 5 ‏001801260؛ أو بشري.‎ a. ‏متوافق مع‎ «veneered ‏مكسو‎ «chimeric antibody ‏كما تم التحديد بواسطة‎ CDRs ‏يشتمل على ثلاث سلاسل خفيفة‎ antibody ‏جسم مضاد‎ -*“ ‏للجسم المضاد أحادي‎ Kabat ‏كما تم التحديد بواسطة‎ CDRs ald Juda ‏وثلاث‎ Kabat ‏561؛ حيث يكون 561 عبارة عن جسم مضاد فأري‎ monoclonal antibody ‏النسيلة‎ ٠ heavy chain variable ‏يتميز بوجود منطقة متغيرة ثقيلة السلسلنة‎ Mouse antibody ‏تشتمل على متوالية رقم: 9 ومنطقة‎ amino acid sequence ‏بها متوالية حمض أميني‎ 07 ‏بها متوالية حمض أميني تشتمل على‎ light chain variable region ‏متغيرة خفيفة السلسلة‎ . 4 ‏متوالية رقم:‎ Vo ‏عن 501 أو صورة‎ Ble ‏وفقاً لعنصر الحماية ¥ بحيث يكون‎ antibody ‏؛- الجسم المضاد‎ ‏متوافق مع البشر‎ veneered suse chimeric antibody form ‏جسم مضاد خيمري‎ ‏منه.‎ 0 ‏حيث يكون الجسم المضاد‎ ALL ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -# ٠ humanized ‏عن جسم مضاد متوافق مع البشر‎ Ble ‏حيث يكون الجسم المضاد‎ ALL ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -7 .chimeric antibody ‏عبارة عن جسم مضاد خيمري‎ Yo
    —-y1r- ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون الجسم المضاد‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -١ veneered antibody ‏عبارة عن جسم مضاد مكسو‎ ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة ويكون عبارة عن شظية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ —A .single chain Fv ‏أو سلسلة مفردة‎ (Fab fragment © ‏حيث يكون النمط المتماثل‎ And ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -4 ‏عبارة عن 1061 بشري.‎ 6 mutation ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة يتضمن طافرة‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -٠١ ٠ ‏واحدة على الأقل في المنطقة الثابتة.‎ ‏على‎ mutation ‏وفقاً لعنصر الحماية ١٠؛ حيث تعمل الطافرة‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -١١ ‏بواسطة المنطقة الثابتة.‎ activation ‏أو التنشيط‎ complement fixation ‏تقليل التثبيت المتمم‎ Vo ‏عند واحد أو أكثر‎ mutation ‏به طافرة‎ ١١ ‏الجسم المضاد 80400007 وفقاً لعنصر الحماية‎ -١ .EU ‏ترقيم‎ dail gs 77١٠و‎ ١79 ‏كاك‎ YAY ‏كنك متكت يلاك تنخكك‎ (VED ‏من المواضع‎ ‏عند المواضع‎ alanine ‏يتضمن ألانين‎ VY ‏الجسم المضاد لا8014500 وفقاً لعنصر الحماية‎ =) ¥ ‏املك 77و77‎ ٠ ‏حيث يكون النمط المتماتل‎ A=) ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -٠4 19G4 ‏بشري أو نمط متماتل‎ 19G2 ‏عبارة عن ل‎ heavy chain variable ‏يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة‎ antibody ‏جسم مضاد‎ —Yo Yo ‏متطابقة بنسبة 798 مع‎ amino acid sequence ‏ناضجةبها متوالية حمض أميني‎ 07
    -؛5؟11- 4 ( متوالية رقم: ‎(VV‏ ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة ‎light chain variable region‏ ناضجة بها متوالية حمض أميني متطابقة بنسبة 7960 مع 3 ( متوالية رقم: ‎(FY‏ حيث يرتبط الجسم المضاد ‎antibody‏ على وجه التحديد بألفا سينوكلين بشري ‎human alpha synuclein‏ ‎-١١ ©‏ الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎V0‏ يشتمل على ثلاث ‎Kabat CDRs‏ لمتوالية رقم: 9 وثلاث ‎Kabat CDRs‏ لمتوالية رقم: ؛ ‎A(T‏ ‎VY‏ الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎V1‏ حيث يتم ‎Jad‏ واحد على الأقل من المواضع 1111 1127 1130 1448 و1173 بواسطة اء ‎Kye (TY‏ على التوالي؛ ويتم أ ‎alg Jad‏ على الأقل من المواضع 2 1 ‎L‏ و4 1 ‎.S dad gs L‏ ‎-٠‏ الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يتم شغل المواضع ‎HIT‏ ‎H73 5 148 130 (H27‏ بواسطة اء ‎oT oY‏ اء وكاء على التوالي؛ ويتم شغل المواضع ‎L12‏ ‏و14 بواسطة 5. ‎Vo‏ ‏14— الجسم المضاد 808500 وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١76‏ إلى ‎OA‏ حيث يتم شغل واحد على الأقل من المواضع ‎(HE9 (HET‏ و194 بواسطة ‎A‏ اء و5؛ على التوالي. ‎-٠‏ الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎٠9‏ حيث يتم شغل المواضع ‎HOT‏ ‎٠‏ 169 و194 بواسطة ‎(A‏ اء و5؛ على التوالي. ‎-7١‏ الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 9٠؛‏ يتم شغل الموضع ‎HO‏ بواسطة 5. "7- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية + إلى ‎OA‏ حيث يتم شغل واحد ‎YO‏ على الأقل من المواضع ‎(L2‏ 49ا؛ و87 بواسطة ‎Fy NV‏ على التوالي.
    RCE ‏49ا؛‎ (L2 ‏حيث يتم شغل المواضع‎ (YY ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ —YY ‏على التوالي.‎ F ‏وفلورين‎ «N ‏نيتروجين‎ Vv ‏فاناديوم‎ dad gs L87 ‏يشتمل على منطقة‎ YY ‏إلى‎ ١١ ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ antibody ‏؟- الجسم المضاد‎ ‏ناضجة بها متوالية حمض أميني‎ heavy chain variable region ‏متغيرة ثقيلة السلسلة‎ © ‏ومنطقة‎ (VV ‏متطابقة بنسبة 7495 على الأقل مع 14 (متوالية رقم:‎ amino acid sequence ‏ناضجة متطابقة بنسبة 7495 على الأقل‎ light chain variable region ‏متغيرة خفيفة السلسلة‎ (7) ‏(متوالية رقم:‎ L3 ‏مع‎ ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية ١١-77؛ حيث تكون المنطقة‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ —Yo YL ‏المدمجة مع منطقة‎ mature heavy chain variable region ‏السلسلة الناضجة‎ ALE ‏المتغيرة‎ ‏وتكون منطقة متغيرة ذات سلسلة‎ heavy chain constant region ‏ثابتة ذات سلسلة تقيلة‎ ‏مدمجة مع منطقة ثابتة خفيفة السلسلة.‎ mature light chain variable region ‏خفيفة ناضجة‎ ALE ‏حيث تكون المنطقة الثابتة‎ Yo ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -7١ ١5 natural ‏لمنطقة ثابتة ثقيلة السلسلة بشرية طبيعية‎ mutation ‏السلسلة عبارة عن صورة طافرة‎ ‏بالنسبة للمنطقة الثابتة‎ Foy ‏والتي يكون لها ارتباط منخفض بمستقبل‎ human heavy chain ‏ثقيلة السلسلة البشرية الطبيعية.‎ ALE ‏حيث تكون المنطقة الثابتة‎ YT ‏أو‎ YO ‏لعنصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -77 YL JgG1 ‏عبارة عن نمط متمائل‎ heavy chain constant region ‏السلسلة‎ ‏حيث تكون المنطقة المتغيرة ثقيلة‎ (Yo ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ —YA ‏مدمجة مع منطقة ثابتة ذات‎ Mature heavy chain variable region ‏السلسلة الناضجة‎ ‏لها تسلسل متوالية رقم: 4 ؟ و/ أو تكون منطقة‎ heavy chain constant region ‏سلسلة ثقيلة‎ Yo
    -١١1- ‏مدمجة مع منطقة‎ Mature light chain variable region ‏متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة‎ (TY ‏لها تسلسل متوالية رقم:‎ light chain constant region ‏ثابتة خفيفة السلسلة‎ ‏توجد أي اختلافات‎ ؛؟5-١197و‎ ١١ ‏الجسم المضاد 808500 وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -4 mature heavy chain variable ‏للمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة الناضجة‎ CDRs ‏في‎ © mature light chain variable ‏والمنطقة المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة الناضجة‎ 007 .160-1165 ‏على التوالي) في المواضع‎ "١و‎ ١١ ‏متواليات أرقام:‎ ( L3 5 HE ‏من‎ region UE ‏حيث تتضمن منطقة متغيرة‎ V0 ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ -© amino acid ‏ناضجة متوالية حمض أميني‎ heavy chain variable region ‏السلسلة‎ ٠ ‏وتتضمن منطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة‎ (VY ‏متوالية رقم:‎ ( 14 oud sequence (YY ‏متوالية رقم:‎ ( L3 ‏متوالية حمض أميني تسمى‎ mature light chain variable region ‏حيث تتضمن منطقة متغيرة ثقيلة‎ V0 ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ —¥) amino acid ‏ناضجة متوالية حمض أميني‎ heavy chain variable region ‏السلسلة‎ Yo ‏وتتضمن منطقة متغيرة ذات سلسلة خفيفة ناضجة‎ (VA ‏متوالية رقم:‎ ) HS wud sequence (YY ‏متوالية رقم:‎ ( L3 ‏متوالية حمض أميني تسمى‎ mature light chain variable region ‏حيث يكون الجسم المضاد‎ (FV) ‏لأي من عناصر الحماية‎ Bsantibody ‏الجسم المضاد‎ — YY Fab fragment ili ‏عبارة عن‎ ٠ ‏حيث يكون الجسم المضاد‎ (FV) ‏لأي من عناصر الحماية‎ antibody ‏الجسم المضاد‎ —¥Y ‏نقية بنسبة 795 وزن/ وزن.‎ ‏كما تم التحديد في أي من عناصر‎ antibody ‏؛*- تركيبة صيدلانية تشتمل على جسم مضاد‎ Yo .pharmaceutically—acceptable carrier ‏صيدلانياً‎ gate ‏الحماية ١-؟؟ ومادة حاملة‎
    -١/- nucleic acid encoding ‏حمض نووي 8610 0161616 مُشفر السلسلة (السلاسل) الثقيلة‎ —T0 37-١١ ‏و/ أو الخفيفة للجسم المضاد كما تم الوصف في أي من عناصر الحماية‎ heavy recombinant ‏ناتج عن عودة الارتباط الجيني‎ expression vector Aly, ‏ناقل تعبير‎ -؟١‎ © Fo ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ nucleic acid ‏يشتمل على حمض نووي‎ expression ‏باستخدام ناقل التعبير الوراثي‎ host cell transformed ‏خلية عائلة متحولة‎ 7١7 NT ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ recombinant ‏الناتج عن عودة الارتباط الجيني‎ vector
    ل 3 ل ‎na‏ ال ا حا ‎ca‏ ب ا 4 ‎wm ase aa‏ اج اج ‎SiS ead 0 5 ٍ N 6 > x‏ ‎J‏ :د تخ «#ة كة *؛ة ‎TTR EE SE: SUE TRUE - SPE JRE CR JE SE XS‏ ‎RS > & X & hs & ¥ 3 ¥ 2 &‏ 8 > نط + >< ‎WHER NS‏ ‎CAAT ge‏ ‎ci‏ 0 : د الهج اي 58 : : - ب 1 ‎wa 8 cit‏ اي 0 : اي لماعب ‎SUN RSS on JO SHR JRE 3 JE 1 J‏ ا + ‎TER PICS SE J © |»: RR 2: RAPES‏ ‎x: 5 EN ww EX Ny i a a ne Rs BS & : i:‏ 8“ 0 8 = م ‎CoN EE NE‏ ‎EAE SI.‏ ذا ‎WIEN PERCE SE RR TE ERIE I CE SUNN: JUHU: JUVE SVR RT‏ ‎FIC‏ ‎em se‏ لحم امم ان يا ال ‎es‏ جا لخي الي ااي 00 : . 1 ‎TREN‏ ‎UO SE HIE SED: SJ J 3‏ 2 10 12 > *<؟#| جه |( جا <؟+| .ةا نجة د03 5ك ‎ERR ey‏ > 1 > 5 + 5 ا : > ‎i Ww‏ ب 8 = 0 اليج اا ا ممق قحك ققخ تك كتج ؟ :| ‎Foo og ow oF ow‏ تسن ‎SAE Re‏ ‎os can‏ جيه ايلا بس ّ ‎a “se . co Ae‏ 1 ا ."م ‎A ae‏ : . ب . ‎Net WA pa‏ 3# + جد ج؟+ ج*؛+ 5 ‎Jo SE‏ :جد © بج ‎DUE CO JOE SSR‏ جحج كة د ةط لخ جم ءا اد ‎ia 5 i‏ 5 0 ال »> . ‎REY h 1 : : io ie 8 N‏ * ه ‎I‏ دج ‎SE FOE SE SET JE J SE CERES‏ اها ‎AAS‏ ‏©« د ‎RH TS‏ جد ‎BE > RAR TS RE Fa TR SF 5 RR <= SH NE JER XE‏ ‎BLE‏ + لج »ا ‎OX FOR ORR OY OXY OF‏ 00% © 5# | *#ط لي ‎STEEN‏ ‏لهالا ‎Loa‏ ‎FRR‏ ‎SE Ca Wad Sid YET LAR LR vid 4 Sas SAN thd‏ ب ب لجيه ‎SS‏ ‎NB SO J 3‏ 0 خدج خدج ‎NRE £3 J Ech‏ £2 كد ‎BF TR JR Se B22‏ > >< :ا *؟ 0 2 = دالا 8 اها «ا ‎TEE CEE‏ »ءاج * »هه ‎PERRO RE SN‏ شك ‎١‏ ‏ما re FEY PASS Si add : ‏اج ا : ا‎ vs ‏ارجح‎ ae RY 3 Wy ‏ا الاي‎ SS ETE TE EE THE HE ‏جد هد‎ ST Ge ‏مج‎ ‎3 ‏ب‎ - 4 8 eS x 8 3 - RE 2 2 86 > 8 pes > sy 8 > oe 3 : a = a pS iS a 8 be Ww 2 FF ‏ا ا‎ RR No key EAT 8 A hoa aN wy a 3 pa = Ra Xe a3 8 > 1 ‏تب‎ RS SS WIR pes N ¥ x 3 i$ i 5 NY gd x 3 ET PLL ‏تقو‎ : 5 o Sees a RA A A ae ‏جا جلمد‎ a WE ‏جح اج‎ SA Wd WARY ‏كي‎ JiR OIF SY HH FE ‏اتج‎ SUR ‏اج دج تاج‎ STEVE OI ‏جدااجج‎ AD 3 + BER 8# : Hrd 8d : 0 : 1 : : : 1 ® > 2 : 3 ‏ل‎ : 3 4 8 8 X 8 8 4 ‏لا ااا ااا ب 8 8 اج‎ ‏مكدع‎ FEF ‏لاس اساسا ساس الس ساقس‎ ‏بمج حا‎ wa - 1 a 1 Re roan) nN EY ‏ا‎ ‏ل لاما‎ . 8 0 : oe oy CEE Rn LE aN ‏ال‎ 8 RRS “1 ‏جا اجا‎ ‏عه جد بد « يد لووط كت‎ IE IE EE SEE LEE ‏38ج 8 «د‎ SE ‏ا‎ “eo Te x ‏ل‎ Ta 5 Now ow ‏اج‎ 8 8 N 8 8 LE STINE 5 ’ ‏ل‎ = = i EX 3 2 RS - > a a ‏الت ال ااا اال‎ ‏ب 3 8 شت مح‎ A > ¥ ‏ع‎ 2 3 ¥ EN 8 ‏ب‎ > x wal An ad = . ie i coe is a gn Se a we Sa a a Ee ws Si ‏جة 5 جد يي ب الها اتاب ا‎ © SC TRC JE SCORES SEL SES ‏ل يجيا «ي بج‎ se a 5 ‏و د 8 تل جد يح اكد‎ ; 3 + pA 2 = = hot - ‏ب‎ A 1 ‏اا الاي‎ 2 a on w wi > a = & R 2 #8 ed ¥ £5 » ¥ 0 8 ‏شح تاي‎ FN.
    W >“ WF bY “8 x R3 RR R ‏ب‎ RR 2X aa 5 ad 0 ‏ا‎ “١0 on in os i i ae I ‏جع‎ wn a aor fad EH aly ‏3خ يا‎ ORY ‏*؟‎ + OSH SDB >< ‏3ج يج‎ omy ‏جد ج _ *ج *؟‎ od |: wrx ow 3 * wa ERS a © RES Reed RB RN DR 3 ‏ون‎ SR I = 5 : 5 ~ 0 7 8 oy 8 ‏م‎ or hv re ry a 3 8 ES ‏تخت‎ i CI A TE |* ‏لل‎ CR EA.
    ESTE SOU SE JU.
    SA.
    SO pe A ‏ل مير تايا‎ re Ad aN oN A ‏ا‎ 32 BE EE IE EE LE TE CE Jee “> ‏ا وا‎ CA NE ‏قد وعد فص‎ ER TSR ‏جا مد‎ 0 : ‏د‎ 9 2 hd = = : > py 5 #8 ‏اا‎ 8 4 ag ¥ ES pt 8 ‏لخ‎ hd ow Rey fo = MSA Eo & ey RS BS 8 Me N LL ad [=
    _ \ 7 «= i ‏ل‎ we A ea ny : ‏ب‎ NR Nn HN i ‏ا‎ # 3 YN i { RE Pag.
    XM i i ‏ني‎ 3 3 fe he i by CoN ow i Faas Tl 3 8 8 ‏ع تيد‎ BAY : ‏ا‎ 3 3 8 Te L 8 Ta 3 &F 3 8 3 ma Nem hd Nox. : 1 3 £0 % ES 3 T= i : ‏مع‎ 5 8 3 3 ‏ا‎ i 3 Le Sg =" i i Hl oo : 3 N 3 x bS F ‏يا حت ؟‎ i ; H ah Nd ig R : 3 i ‏ل‎ 8 H 2 * ‏الل‎ XH ‏الك‎ ase ‏ااه اق الما كاد ا ا اتنا‎ J ‏م‎ 8 3 3 Xd N ‏ل و اللا‎ i 3 i ‏اش ا‎ RE ‏لد‎ ‎8 4 3 5 3 LS co ‏الها‎ BS 3 0 0: : is 3 i i 8 ‏ناه يت‎ pod Fed ‏ل ماني‎ ‏ا‎ i i $1 he NE EE I Ll H Ry ‏ولس اال حم حجدي احج‎ CREA TARP J ‏د‎ i ES 1 ‏ا‎ LY RI 2 ‏ا 0 00 ل بن ا 8 88 3 : : اج المي‎ 3 0 : PEE Rr ‏د‎ ¥ a Ta Ps Fg Le 32 ES 1 of £1 ¥ EY 0 : ‏وا الاش اا ا‎ ‏ا‎ ; i cf 11 EE ‏ما 01 الح © عم‎ FE) % H 0 F371 i ‏ال اا اس 3 الح ؟‎ BO oe : 3 ‏ات الا ا‎ eS: EE hE SF ERY ¥ $83 Fa ‏؟‎ TER 0 ٍ oy 3 i i k ‏ب : ؟‎ J 3 3 4 oy IRE HE Fay ‏ال‎ ‎: \ 1 0 8 i i dod ‏ا : 3 4 د 070 ا‎ Ey ‏اا 5 نب“‎ SE ‏قاط لج ا‎ |] NE St BE EO i A, ‏الا جحي‎ Ca ‏يلقي 8 8 | آم‎ SE SR ‏ا حش اي اااي ا‎ i : ‏م‎ 7 : 2 3 Es : 2 : ‏مت‎ : ; 5 : ‏ا لقي ا‎ : CL COST J SE Ce i ‏ا ين 5 اللي‎ i AN AN x 5 £3 ed H a od? ‏امي‎ A ‏ا ب وا‎ x oR RET PAR > ‏كيلا ل‎ i ‏الج ا‎ 3 i LA Ho 8 wy 8 ‏ب“ > جا‎ & i - 3 ran 8 Oh 5 0 ‏ل‎ 1 td ‏ب‎ 3 RY at ie 8 ; aR 1 5 ‏ا ”ب‎ A ; Mi SRN Se i LR ‏سي الح اذ ان‎ ; Ra SEC SE i 28 2X > 3 J >
    احج سح
    0
    R rT ‏ا ا‎ A lad Aes TI ‏ل‎ NN Ye ha ® ee BIN N 8 ‏ال ا‎ 5 i AE aN = i a — RRR Ne ‏ا‎ 0 AER i. ‏لل ا يجيي يجا‎ A SX 7 5 ‏ام‎ ‏ا‎ ARRAY ‏ا 5 ا‎ NN 1 N pS ‏ا ا ا ا‎ Nn HEE Ng 1 Sou 8 4 CL 0 5 = N Bou 5 IN NNN a J ‏ا الخ مق‎ NN RRR ‏ا‎ REE = - 8 N EE SIT A EE 88 N SB, yo Ek Rog Gal SY REE ARNE 3 bps ‏؟: لض الا‎ J A Tha ass : ‏ا د الح‎ LI Nn ‏مي‎ SE IS TE ‏ل‎ ‎NN Nn Ln 8 NR 8 Baa 8 ‏تان و ا ا وس‎ SER! JHE SEER CN coin 3 x aR 8 3 ak oo 4 Re Sophy ee EACLE ‏لد اا‎ To ARE Xe ‏ا احج‎ Raa ST ‏المج م‎ SO 8 ‏و‎ Rs) FO fa SL > > > NE ‏مي‎ “2 ae ‏ا ا‎ ‏ا‎ ‏اا‎ ‎EE EE ER ER ER NE 0 ‏ل ا‎ 0" ES TNE ks SNR 5 ‏سح‎ RE RANG : ‏ليا‎ LE 2 ‏الماع‎ ‎RR SEE ER DE Cae 2 “8 : N © aaa ‏ل‎ pes Jd ‏د‎ ‏الب ا ا‎ TY ‏ا‎ § ‏د‎ 3 soo bd 8 ‏ا ا ا‎ IE at Je Ria 8 RT SEs REN RRR RE we HE 1 ‏ا‎ 5 8 A OAS NOI oe Ce 4 Pid ‏اج‎ 1d Lh ‏ا ل وروي ووو‎ Sa a ‏مشي‎ I 3 8 ‏ا ا‎ 3 Ga SEA 8 8 0 $d Vd SX Ld Ll bse YEA 8 1 ad A 33 DIRS ‏ا > الج‎ : NE 3 SE - ‏ب‎ © ٍ TIT COO TE TE TE Te SE ¥ Fad ‏اد الس السك‎ pn ‏د‎ 8 Sok A Se a ‏دين ييا‎ Ga ‏ال‎ ‎SA ‏ا‎ &> £30 ei SIC OCH.
    SE ‏#لى‎ ‎SY a BW RN A Le ad BE ‏يي‎ ‎5 ‏مح ب‎ x ‏ب كل‎ CARN i i 3 3 3 H ‏ا‎ 0 1 ‏الام‎ 32 0 8 3 RENE a ET OR ON Pr afer SRR ‏امج‎ iv ENE ‏يا امهو ل اي‎ i ‏ا‎ er a ‏ا‎ i X ey Re : a - i va, aT i i 4 ‏الما‎ we 3 H nee ‏ا‎ a i i ‏ب‎ NE Na = i H Ra oY ol ‏افق‎ RR I ‏د‎ ‎EE ‏ايه‎ She ‏ا اد ذا الا‎ i ‏حا كج‎ ER i i ‏تت‎ REN ps ES 3 i EN hE ° ES i i ‏يايلا ا‎ > 3 cd 5 Te ‏اا‎ > i BX ag “ang 2 2 ‏ل ا ص‎ BEY Rs cnt xe xe - 3 i ‏ب لل 5 ال‎ i H a, 2 1 ES 3 H Raley Ny LR > i i Taw So no R N i § Me, 5 ‏ا‎ Nek ‏و‎ 1 i > ‏ا‎ x i vind II RR ‏ا‎ ‎H na, “se ey, > 1 2 : i i Mh hs i i > ‏»يي ئذ>‎ gE i i } a H 5 Mog 8 3 H NIC {w= occocs ver ‏ري‎ S85 4 8 Mag nN Se i AF afd Co ‏ا‎ Rg i 1 ‏ب د‎ me wo RSET. ; =~ Na STR i i Ev dy 3 8 ‏د ا الي ال‎ i ‏لمجي د ل‎ BCE HR i Pag eh 0 1 i 1 ia i 1 a) i ‏د نت 6 ا م‎ May Ne,
    REN. J 3 ‏مايا‎ RRA ‏ل اال‎ NG ‏ا ا‎ ٍ i ‏الات‎ mma sa ‏اوضع‎ yg ‏ا 7 ل‎ 4 t ‏لجدلا‎ by 3 i El ‏اا‎ i 0 ٍْ 3 Ny ry ‏بود‎ 8 x 1 ‏مسب‎ S00 HHL 0 - 3 t 0 3 9 ‏د‎ ‎y ES oh al Fe 2? 5 beens SOURIS Lee i Yo 8 SEEN A 3 ‏ري‎ ‎i A 3 i 5 i ‏اح ححا‎ LS | a i . i eo i ‏لا ات ادا لح لد الا لد ا ات جا الت ا اي اا ا حت حا‎ A ‏اتح د امات لاا ا اا ما اا ااي ادي‎ M ‏لمحا ا ني‎ i EE ‏الاج ده مت لج ممم اد جا نم اد اداج لاما الات ا‎ ‏رحد ليم ميكح د م ماوع بوت‎ Na NYE HAL ER ‏كا‎ ‎8
    ‎LN‏ بض ‎fu‏ : % : يخ الل . ‎Ne be a‏ ا 3 : : جح الخ ‎Fad Sa AN Ja Bal‏ 3 % ين ال ا لتر الجا سا الل م ال ل = ‎ERO RX ad 3 SRR‏ 2 اب * ل أ اي واج ناض ‎aE‏ ب ال 2 47 ان 8 ب ال لج ةا ‎OR SORT‏ الخ ال ا ‎iy‏ ما ل ا م جد لت حا اه ال ا ا ا ‎Rn en en 8‏ ل ا ‎EE Eman i‏ احص ‎el i i‏ ا ل ل ا ال ل ‎BS aR 1 SRA‏ ‎op a hn a 8‏ ا تت م ا ‎A Na Ts a‏ 3 ‎po TT Et Hae IE‏ ل ‎en ee‏ ل ‎SE‏ ل ا ا ل ا ا 8 لجخم ‎ia‏ ل ات ان لت ‎a‏ كا ل لمجو م جه ‎Cn EE‏ ا ل ا ‎SR‏ ‎EEE I a Ry hh SE ES‏ ا ‎EE‏ ‎mel‏ 4 ‎oJ EO NE NR SR Rp IR GB BRE et ps SE‏ ‎RT TR i a ms en 3‏ ا ا ا # ا 5 ل ‎a TT nD TH Ep‏ » 8 ل اي مي ‎he‏ الما ل لل اه الاي ا ا ا ا ‎nN‏ ا > ‎oy RRR a A a I ee TE Ee my‏ اا ‎CUE EEE EEE ER ER Fe‏ = ‎A EH FR eet‏ & ا 3 ‎AEE‏ ‏مف ا ا شك د ‎RENT‏ ‏ال لا ججح خخ حت تجح حت سح : 8 ‎i 8‏ ‎ad N ; Rf H‏ اع ‎WER a owl‏ ‎Xx REI Pr H‏ ‎od‏ ¥ لج اخ ‎Ed Rado Sd Rawal HEE EE NE MN‏ ‎Rod‏ د ‎RE CE px ERE‏ ‎H‏ 3 ‎wo‏ حر ‎i x‏ 3 ‎AR ang‏ ردج ‎TEE AT ARN ASE I NA‏ ‎HEMI 13433 3 35 a‏ ل ل جل ‎FW‏ ‏ابيع
    الى م اك ان م اما ‎BR‏ امع ‎SI SE‏ ال دا مج الي المع ان ا ار الام ل ندند د لد قال ل قا بد لح اليد تلك الج ‎LSE SEE ANE RE CHE‏ لد اله تجا اليد نال << > 4 ”> م ا ا ا ل ا ا ل ا ا ا خا لل ل ا ل ا ا اخ اك ا ات ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ل ا الا ا ل ا > ‎ee EERE LE eR a Pl ee‏ ‎Sn Si i en nee ind‏ ا ‎TT‏ ‎Na ER NER TB I RT el‏ ‎a TRE RE GREER EES SR a aa a‏ 3 ‎min‏ ا ‎a‏ ‎Se ee i‏ ا ال ل ا ل ا ‎EE ae ee RS ay SEE RE ee Si‏ تت ‎SE ER RR RE RR RRR RR RR RE ER ERE‏ ‎a‏ فت ‎ade‏ تضق ‎Lu ae‏ 3 v
    H . 8 DAE Whe Gdn H : 28 : by BE sada yp FON 8 ‏نا‎ 8 i ‎Sk a 5 3‏ 0 لجال أ لجال الاج ا ‎ERE RR ‏لت‎ ‎3 1 oy HE
    اج 7 \ — م ا ال نكا كخم > ‎N SORES‏ تخ ا اخ ا ايخ لخي ا ‎he‏ اج مي م اياحض ا اا ا ل ل اكد اد يا اد نا اانا ددن لخ “كج ات ار “اللي ‎AC AT FEE‏ ند ندا لاه اللي ثناة لاه ا اد الا ال د ا اد ‎AE OE‏ ل لق يها كد تا اند لاله كج ال انك > ل ل ل ل ل الا ‎a a en i i i‏ خخ اح ‎a‏ د ‎NE‏ ‎ee a Ta ee‏ ا ل ‎Lp FREE Re TE Se‏ ) الت اي ات ا سي ا مي د اي الج وهو لوجت جوج ‎a‏ للف ‎he FRNA a ANE er‏ ‎aaa 3‏ ال ل ل ‎Ry 3 1 REE 0 EAE‏ ‎ER NE Saas TR 5 9 FR‏ + “ الا ا ا ا ا ‎A‏ ا 9ل ‎EIR CREO Ee TT}‏ ‎go + RRR SEE 3 Sh 5‏ ‎a‏ اي م ل ‎ERR Sains RR sea‏ ال ‎ES‏ 77 8 5 88 مقع و ‎WI‏ عيش ب انق ‎Rox oi‏
    اجات جحت بج ‎NN‏
    H i
    0 :
    H EB i
    BOWE RECON dual dh OR 1 {
    sail yo FONE Avo
    8 ٍ
    ‎as 2 A Ea HE SR 8‏ ا
    ‎3 33 TE 3 13 AY WR
    ‏المح حا حا ‎Aa‏ تتا
    ‏ايد 0 شل & ‎CARN‏
    -١١؟-‎ H % 3 ‏الا حا ل ممت‎ ‏ال لأ ا‎ ST ‏ا‎ ER ty : Rep ‏مرا ان ا‎ ‏ا ا ا > ا‎ & eee ‏أن‎ ‏لخ ات الي‎ AY ye NE RN DI ‏لجح‎ gn TX jE ARPT aa % 3 SA He 3 Xi 0 ‏ا‎ REE ‏اياي‎ ‏رب"‎ AF ‏قد‎ ‎x amy a Ne 2 ‏ا‎ ‎+ ‏ا‎ 2 SRY pt "Gh | 0 a 0 SEX AN A 8 Fn ee aE ENG F aa ay ‏وم‎ HIRE i 1 Xi A ‏ا يا‎ a TER ISE Ng, Sei we SEEGER ١ " ‏اما ا الي‎ EE EE al Ni ET ‏ل‎ ER I BQ I IS RR AR EERE fo. nN 3 =F = 0 ARE 3 3 1 Tg & a Ya 7 fall ‏سي أ الى‎ 8 of : rn ‏ال لكاي‎ EE ‏لل‎ ‎0 aed 0 & 5 NN $ a Ry, STINE 8 8 SE & 8 ‏ليت‎ ad No 8 ‏ا‎ 3 88 & ERA = B RY & i NENG Sia ped PRR FES SY ag & Ei 3 ey I.
    LEE snd 8 § WEY WY aay 1 2 1 x ad EY : ‏يه الى‎ ta i ‏الل‎ ‏ل‎ ‎AEE 3 ene LE A aa SE ‏ا الا ا‎ Se ‏ب‎ ‎LB ‎ لكش‎ ‎CARN
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360253A 2012-10-08 2015-04-08 أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين SA515360253B1 (ar)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261711204P 2012-10-08 2012-10-08
US201261719281P 2012-10-26 2012-10-26
US201361840432P 2013-06-27 2013-06-27
US201361872366P 2013-08-30 2013-08-30
PCT/US2013/063945 WO2014058924A2 (en) 2012-10-08 2013-10-08 Antibodies recognizing alpha-synuclein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360253B1 true SA515360253B1 (ar) 2017-02-05

Family

ID=50478052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360253A SA515360253B1 (ar) 2012-10-08 2015-04-08 أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين

Country Status (20)

Country Link
US (6) US9605056B2 (ar)
EP (2) EP3498296A1 (ar)
JP (1) JP6511396B2 (ar)
KR (1) KR102163001B1 (ar)
CN (2) CN104822389B (ar)
AU (2) AU2013329381B2 (ar)
BR (1) BR112015007882A2 (ar)
CA (1) CA2886254A1 (ar)
EA (1) EA034312B1 (ar)
ES (1) ES2701406T3 (ar)
IL (1) IL238192B (ar)
MX (1) MX365099B (ar)
MY (1) MY169086A (ar)
NZ (1) NZ706337A (ar)
PH (1) PH12015500767B1 (ar)
SA (1) SA515360253B1 (ar)
SG (1) SG11201502662QA (ar)
UA (1) UA118441C2 (ar)
WO (1) WO2014058924A2 (ar)
ZA (1) ZA201502213B (ar)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9034337B2 (en) 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
HUE025225T2 (en) 2007-02-23 2016-02-29 Prothena Biosciences Ltd Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic diseases
US8609820B2 (en) 2011-10-28 2013-12-17 Neotope Biosciences Limited Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
NZ629296A (en) 2012-01-27 2016-06-24 Prothena Biosciences Ltd Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
UA118441C2 (uk) 2012-10-08 2019-01-25 Протена Біосаєнсиз Лімітед Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн
US10513555B2 (en) 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
JP6744856B2 (ja) * 2014-04-08 2020-08-19 プロセナ・バイオサイエンシズ・リミテッド α−シヌクレインを認識する抗体を含む血液脳関門シャトル
US9732148B2 (en) 2014-10-16 2017-08-15 Genentech, Inc. Anti-α-synuclein antibodies and methods of use
US10633433B2 (en) 2015-01-28 2020-04-28 Prothena Biosciences Limited Anti-transthyretin antibodies
US9879080B2 (en) 2015-01-28 2018-01-30 Prothena Biosciences Limited Anti-transthyretin antibodies
TWI769570B (zh) * 2015-01-28 2022-07-01 愛爾蘭商普羅佘納生物科技有限公司 抗甲狀腺素運送蛋白抗體
US10464999B2 (en) 2015-01-28 2019-11-05 Prothena Biosciences Limited Anti-transthyretin antibodies
GB201512203D0 (en) 2015-07-13 2015-08-19 Lundbeck & Co As H Agents,uses and methods
CN109475616B (zh) 2016-06-02 2022-10-18 麦迪穆有限责任公司 针对α-突触核蛋白的抗体及其用途
AR110074A1 (es) 2016-11-15 2019-02-20 H Lundbeck As Agentes, usos y métodos para el tratamiento de la sinucleinopatía
CA3042302A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Prothena Biosciences Limited Infrared assay detecting secondary structure profiles of alpha-synuclein
CN110072888B (zh) 2016-12-16 2023-07-18 H.隆德贝克有限公司 药剂、用途和方法
US10364286B2 (en) 2016-12-22 2019-07-30 H. Lundbeck A/S Monoclonal anti-alpha-synuclein antibodies for preventing tau aggregation
US12049493B2 (en) 2017-01-06 2024-07-30 Abl Bio Inc. Anti-alpha-synuclein antibodies and uses thereof
CN110506057B (zh) * 2017-02-17 2023-09-29 百时美施贵宝公司 Alpha突触核蛋白抗体及其应用
JOP20190227A1 (ar) * 2017-03-31 2019-09-30 Biogen Int Neuroscience Gmbh تركيبات وطرق لعلاج اعتلالات السينوكلين
US11220538B2 (en) 2017-05-01 2022-01-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Monoclonal antibodies against alpha-synuclein fibrils
CN110881274B (zh) 2017-05-02 2024-11-15 普罗塞纳生物科学有限公司 识别tau的抗体
EP3672635A4 (en) 2017-08-23 2021-05-12 The Trustees of The University of Pennsylvania MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST PATHOLOGICAL ALPHA-SYNUCLEIN AND METHOD OF USING THEREOF
CN111757730A (zh) 2017-10-06 2020-10-09 普罗塞纳生物科学有限公司 检测甲状腺素运载蛋白的方法
CU24731B1 (es) 2017-10-06 2025-01-15 Prothena Biosciences Ltd Anticuerpos anti-transtiretina
CU20200042A7 (es) 2017-11-29 2021-03-11 Prothena Biosciences Ltd Formulación liofilizada de un anticuerpo monoclonal contra la transtirretina
US12071483B1 (en) * 2017-12-14 2024-08-27 Abl Bio Inc. Bispecific antibody to alpha-synuclein/insulin-like growth factor 1 receptor and use thereof
GB201720970D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201720975D0 (en) * 2017-12-15 2018-01-31 Ucb Biopharma Sprl Anti-alpha synuclein antibodies
WO2020003203A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Mor Research Applications Antibodies for the treatment of synucleinopathies and neuroinflammation
WO2020079113A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Anti-synuclein antibodies
TWI734279B (zh) 2018-12-14 2021-07-21 美商美國禮來大藥廠 抗α-突觸核蛋白抗體及其用途
CN110172098B (zh) * 2019-05-27 2023-03-10 长春工业大学 抗α-突触核蛋白的单克隆抗体及其应用
US20220275097A1 (en) * 2019-07-02 2022-09-01 Shanghaitech University Antibody to leptin receptor
US20230074436A1 (en) * 2019-09-20 2023-03-09 Denali Therapeutics Inc. Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use thereof
CR20220531A (es) 2020-04-24 2022-11-28 Hoffmann La Roche Modulacion de enzimas y vías con compuestos de sulfhidrilo y sus derivados
WO2021236809A2 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Othair Prothena Limited Multi-epitope vaccine for the treatment of alzheimer's disease
TWI745993B (zh) 2020-06-04 2021-11-11 國立高雄大學 α-突觸核蛋白感測薄膜及其製造方法與用途
WO2022060236A1 (en) * 2020-09-17 2022-03-24 Qatar Foundation For Education, Science And Community Development ANTIBODY COMPOSITIONS TARGETING NON-PHOSPHORYLATED α-SYNUCLEIN AGGREGATES
IL301262A (en) * 2020-09-18 2023-05-01 Othair Prothena Ltd Multiepitope vaccine for the treatment of alzheimer's disease
US12248291B2 (en) 2021-06-09 2025-03-11 Tyco Fire & Security Gmbh Central energy system with expert subplant models
US12105487B2 (en) 2021-12-06 2024-10-01 Tyco Fire & Security Gmbh Control system for building equipment with optimization search reduction based on equipment models and parameters
CN113912714B (zh) * 2021-12-15 2022-02-22 北京凯祥弘康生物科技有限公司 特异性结合α-突触核蛋白的抗体及其应用
US12292723B2 (en) 2022-01-21 2025-05-06 Tyco Fire & Security Gmbh Generating set of curtailment actions predicted to achieve net consumption target for a subperiod
US12099350B2 (en) 2022-03-04 2024-09-24 Tyco Fire & Security Gmbh Central plant with automatic subplant models
CN115032400A (zh) * 2022-03-28 2022-09-09 首都医科大学附属北京天坛医院 α-突触核蛋白在辅助诊断神经退行性疾病中的用途
US12572135B2 (en) 2022-04-29 2026-03-10 Tyco Fire & Security Gmbh Building equipment control system with dynamic flow bounds
US12282306B2 (en) 2022-04-29 2025-04-22 Tyco Fire & Security Gmbh Control system for building equipment with dynamic capacity constraints
KR20250148576A (ko) 2022-12-29 2025-10-14 아스트라제네카 아베 알파-시누클레인병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법
KR20240176098A (ko) * 2023-06-14 2024-12-24 경상국립대학교산학협력단 알파 시누클레인 에피토프를 유효성분으로 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH652145A5 (de) 1982-01-22 1985-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen.
US4634666A (en) 1984-01-06 1987-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Human-murine hybridoma fusion partner
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
EP0279582A3 (en) 1987-02-17 1989-10-18 Pharming B.V. Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
EP1690934A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
IE64738B1 (en) 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
EP0585287B1 (en) 1990-07-10 1999-10-13 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE300615T1 (de) 1990-08-29 2005-08-15 Genpharm Int Transgene mäuse fähig zur produktion heterologer antikörper
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5858657A (en) 1992-05-15 1999-01-12 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5871907A (en) 1991-05-15 1999-02-16 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
AU701578B2 (en) 1992-08-21 1999-02-04 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
ATE199392T1 (de) 1992-12-04 2001-03-15 Medical Res Council Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5786464C1 (en) 1994-09-19 2012-04-24 Gen Hospital Corp Overexpression of mammalian and viral proteins
JP2000510813A (ja) 1995-02-06 2000-08-22 ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド Ｉｌ−１２用処方
DE19539493A1 (de) 1995-10-24 1997-04-30 Thomae Gmbh Dr K Starker homologer Promotor aus Hamster
US5834597A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
US6114148C1 (en) 1996-09-20 2012-05-01 Gen Hospital Corp High level expression of proteins
US5888809A (en) 1997-05-01 1999-03-30 Icos Corporation Hamster EF-1α transcriptional regulatory DNA
AU754062B2 (en) * 1998-07-03 2002-10-31 Innogenetics N.V. Differential diagnosis of neurodegeneration
WO2000046750A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Samsung Electronics Co., Ltd. Image texture retrieving method and apparatus thereof
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
MXPA05000511A (es) 2001-07-12 2005-09-30 Jefferson Foote Anticuepros super humanizados.
JP2005532825A (ja) 2002-05-13 2005-11-04 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ベネズエラウマ脳炎ウイルスに対するヒト化抗体
TW200509968A (en) 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
US9034337B2 (en) 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US8506959B2 (en) 2002-11-01 2013-08-13 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US20080014194A1 (en) * 2003-10-31 2008-01-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease
KR101149777B1 (ko) 2002-11-29 2012-06-11 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 신규한 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자 및 고생산성 재조합 세포의 선별 방법
CN1798575A (zh) 2003-04-04 2006-07-05 健泰科生物技术公司 高浓度抗体和蛋白制剂
US7358331B2 (en) 2003-05-19 2008-04-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease
DE10338531A1 (de) 2003-08-19 2005-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Reklonierung von Produktionszellen
WO2005047860A2 (en) * 2003-11-08 2005-05-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
CA2548817A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Xencor, Inc. Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006051065A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Use of flow-cytometric analysis to optimize cell banking strategies for cho cells
CA2657953A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 University Of Rochester Alpha-synuclein antibodies and methods related thereto
WO2007021255A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
US8148085B2 (en) 2006-05-15 2012-04-03 Sea Lane Biotechnologies, Llc Donor specific antibody libraries
NZ574188A (en) 2006-07-14 2012-05-25 Ac Immune Sa Humanized antibody against amyloid beta
US20080124760A1 (en) 2006-07-26 2008-05-29 Barbara Enenkel Regulatory Nucleic Acid Elements
PL2118300T3 (pl) 2007-02-23 2015-11-30 Prothena Biosciences Ltd Zapobieganie i leczenie synukleinopatii i amyloidozy
US8147833B2 (en) 2007-02-23 2012-04-03 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
EP2426145B1 (en) 2007-02-23 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Engineered anti-il-23p19 antibodies
EP2522729A1 (en) 2007-03-02 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Improvement of protein production
PT2132230E (pt) 2007-03-22 2014-07-17 Genentech Inc Anticorpos apoptóticos anti-ige que se ligam ao ige ligado a membrana
AU2008228823A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Imclone Llc Stable antibody formulations
EP2031064A1 (de) 2007-08-29 2009-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Steigerung von Proteintitern
KR101247418B1 (ko) 2007-12-21 2013-03-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체 제형
DK2237803T3 (en) * 2007-12-28 2015-10-05 Prothena Biosciences Ltd Treatment and prophylaxis of amyloidosis
WO2009123756A1 (en) 2008-04-05 2009-10-08 Single Cell Technology, Inc. Multi-well system
PT2282758T (pt) 2008-04-29 2019-02-12 Bioarctic Ab Anticorpos e vacinas para uso em métodos terapêuticos e diagnósticos para perturbações relacionadas com a alfa-sinucleína
WO2009141239A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof
US20120276019A1 (en) 2008-07-25 2012-11-01 Diamedica Inc. Tissue kallikrein for the treatment of parkinson's disease
DE102008048129A1 (de) 2008-09-20 2010-04-22 Lfk-Lenkflugkörpersysteme Gmbh Flugkörper mit zumindest einem Bremsfallschirm sowie Befestigungsvorrichtung zur Befestigung eines Bremsfallschirms an einem Flugkörper
RU2011117213A (ru) 2008-09-30 2012-11-10 Эббот Лэборетриз (Us) Улучшенные библиотеки антител
CN104195227B (zh) 2008-11-07 2017-04-12 适应生物技术公司 通过序列分析监测状况的方法
AU2009328505B2 (en) 2008-12-19 2014-11-27 Panima Pharmaceuticals Ag Human anti-alpha-synuclein autoantibodies
AU2010281403B2 (en) 2009-07-28 2016-03-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions and methods for treating Gaucher disease
CA2772298A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Research Development Foundation Methods for creating antibody libraries
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
WO2011090720A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Purification of proteins
EP2366714A1 (en) 2010-03-03 2011-09-21 Dr. Rentschler Holding GmbH & Co. KG Naturally occuring autoantibodies against alpha-synuclein that inhibit the aggregation and cytotoxicity of alpha-synuclein
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
WO2011127324A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 JN Biosciences, LLC Antibodies to cd122
BR112012030311A2 (pt) 2010-06-08 2017-01-24 Genentech Inc anticorpo
WO2011155607A1 (ja) 2010-06-11 2011-12-15 協和発酵キリン株式会社 抗ｔｉｍ－３抗体
US8940300B2 (en) 2010-07-15 2015-01-27 Adheron Therapeutics, Inc. Humanized antibodies targeting the EC1 domain of Cadherin-11 and related compositions and methods
WO2012051147A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Abbott Laboratories Processes for purification of proteins
EP2673635A4 (en) * 2011-02-07 2015-08-12 Neotope Biosciences Ltd IMMUNOTHERAPY THROUGH APOE
WO2012160536A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Dr Reddy's Laboratories Limited Antibody purification
WO2012177997A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
US8609820B2 (en) 2011-10-28 2013-12-17 Neotope Biosciences Limited Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
RU2665810C2 (ru) 2011-10-31 2018-09-04 Дженентек, Инк. Содержащие антитела составы
NZ629296A (en) 2012-01-27 2016-06-24 Prothena Biosciences Ltd Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
RU2711552C2 (ru) 2012-08-29 2020-01-17 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Шаттл для гематоэнцефалического барьера
US8925815B2 (en) 2012-09-05 2015-01-06 Symbol Technologies, Inc. Checkout system for and method of preventing a customer-operated accessory reader facing a bagging area from imaging targets on products passed through a clerk-operated workstation to the bagging area
UA118441C2 (uk) 2012-10-08 2019-01-25 Протена Біосаєнсиз Лімітед Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн
US10513555B2 (en) 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
JP6744856B2 (ja) 2014-04-08 2020-08-19 プロセナ・バイオサイエンシズ・リミテッド α−シヌクレインを認識する抗体を含む血液脳関門シャトル
US10084674B2 (en) 2015-09-09 2018-09-25 International Business Machines Corporation Virtual desktop operation and data continuity preservation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014058924A9 (en) 2014-07-17
SG11201502662QA (en) 2015-05-28
EP2903648A2 (en) 2015-08-12
EP3498296A1 (en) 2019-06-19
JP6511396B2 (ja) 2019-05-15
US20150259404A1 (en) 2015-09-17
US20190062415A1 (en) 2019-02-28
PH12015500767A1 (en) 2015-06-08
IL238192A0 (en) 2015-05-31
CN109180812A (zh) 2019-01-11
CN104822389B (zh) 2018-11-09
US20140127131A1 (en) 2014-05-08
US9605056B2 (en) 2017-03-28
EA034312B1 (ru) 2020-01-28
BR112015007882A2 (pt) 2017-11-28
US20200317763A1 (en) 2020-10-08
ES2701406T3 (es) 2019-02-22
US10875910B2 (en) 2020-12-29
CA2886254A1 (en) 2014-04-17
WO2014058924A2 (en) 2014-04-17
MY169086A (en) 2019-02-15
UA118441C2 (uk) 2019-01-25
AU2013329381B2 (en) 2018-09-06
AU2018271353A1 (en) 2018-12-20
MX365099B (es) 2019-05-22
EP2903648B1 (en) 2018-11-21
AU2013329381A1 (en) 2015-04-16
US20190315843A1 (en) 2019-10-17
JP2016500673A (ja) 2016-01-14
WO2014058924A3 (en) 2014-06-05
EA201590627A1 (ru) 2015-07-30
US10301382B2 (en) 2019-05-28
EP2903648A4 (en) 2016-08-17
CN104822389A (zh) 2015-08-05
US20170152310A1 (en) 2017-06-01
ZA201502213B (en) 2016-07-27
PH12015500767B1 (en) 2015-06-08
HK1212361A1 (zh) 2016-06-10
NZ706337A (en) 2018-11-30
KR20150063447A (ko) 2015-06-09
MX2015003852A (es) 2015-10-29
KR102163001B1 (ko) 2020-10-08
US10669331B2 (en) 2020-06-02
IL238192B (en) 2021-06-30
US10081674B2 (en) 2018-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360253B1 (ar) أجسام مضادة مُميزة لألفا سينوكلين
US12528858B2 (en) Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
JP6807893B2 (ja) α−シヌクレインを認識するヒト化抗体
HK40003309A (en) ANTIBODIES THAT RECOGNIZE α-SYNUCLEIN
HK1206637B (en) Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
HK1212361B (en) Antibodies recognizing alpha-synuclein