SA515361104B1 - مشتقات بيريدين-4-يل - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع بمركبات compounds الصيغة (I) Formula ، الصيغة (I) حيث تكون R1 و R2 كما تم وصفهما في الوصف، تحضيرهما preparation واستخدامهما كمركبات فعالة صيدلانياً pharmaceutically active compounds. وتعمل المركبات compounds المذكورة كعوامل معدِّلة مناعياً immunomodulating agents.

Description

— \ — مشتقات بيريدين ‎Em‏ -يل ‎Pyridin—4-yl derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعوامل مساعدة لمستقبل ‎receptor agonists‏ 510/061 للصيغة ‎Formula (1)‏ واستخدامها كمكونات ‎Jd dlldingredients‏ تحضير ‎preparation‏ التركيبات الصيدلانية ‎pharmaceutical compositions‏ ويتعلق الاختراع أيضاً بالجوانب المتعلقة التي © تشتمل على عمليات 0710065585 لتحضير المركبات ‎ccompounds‏ تركيبات صيدلانية تحتوي على مركب الصيغة (ا)؛ واستخدامها كمركبات تحسن من الوظيفة الوعائية ‎vascular function‏ وكعوامل معدلة مناعية ‎(immunomodulating agents‏ سواء بمفردها أو في توليفة مع المركبات الفعالة الأخرى أو العلاجات ‎therapies‏ ‏الوصف العام للاختراع ‎Vo‏ يتم تصميم النظام المناعي البشري ‎human immune system‏ للدفاع عن الجسم ‎ua body‏ الكائنات الحية الدقيقة ‎micro-organisms‏ الخارجية والمواد ‎substances‏ التي تسبب العدوى ‎infection‏ أو المرض ‎(disease‏ وتضمن آليات تنظيمية معقدة ‎Complex regulatory‏ ‎mechanisms‏ أن الاستجابة المناعية ‎immune response‏ يتم استهدافها ضد المادة المقتحمة ‎intruding substance‏ أو الكائن الحي ‎organism‏ وليس ضد ‎-host Jilall‏ وفي ‎YO‏ بعض الحالات؛ تكون هذه الكائنات الحية المرجعية ‎control mechanisms‏ غير منظمة ويمكن أن تتطور الاستجابات المناعية الذاتية ‎.autoimmune responses‏ وتتمثل نتيجة الاستجابة الالتهابية غير المتحكم ‎uncontrolled inflammatory response‏ فيها في العضو ‎severe organ hall‏ الخلية ‎cell‏ النسيج ‎tissue‏ أو الضرر المشترك ‎Joint damage‏ ومع المعالجة ‎treatment,‏ المتزامنة؛ عادة ما يتم كبت النظام المناعي الكلي ويتم تعرض قدر ‎Yo‏ الجسم على التفاعل مع العدوى للخطر بشكل شديد أيضاً. وتتشمل الأدوية ‎drugs‏ النمطية في ا

ا ‎aa‏ على أزاثيوبرين 82811007006 كلورامبوسيل ‎chlorambucil‏ سيكلوفسفاميد ‎«cyclophosphamide‏ سيكلوسبورين ‎«cyclosporin‏ أو ميثوتركسات ‎methotrexate‏ ويمكن أن تسبب الكورتيكوستيرويدات ‎corticosteroids‏ التي تقلل الالتهاب ‎inflammation‏ وتكبت الاستجابة المناعية الأعراض الجانبية ‎side effects‏ عند استخدامها في المعالجة على المدى © الطويل ‎term treatment‏ 009ا. ويمكن أن تقلل الأدوية المضادة للالتهاب غير الستيرويدوية ‎Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)‏ الألم 7 والالتهابء؛ إلا أنها تظهر أعراض جانبية كبيرة. وتشتمل المعالجات البديلة على العوامل التي تنشط أو تثبط إشارات سيتوكين ‎.cytokine signaling‏ قد تحسن المركبات الفعالة فموياً ‎orally active compounds‏ مع الخواص المعدلة المناعية ‎immunomodulating ٠‏ دون تعريض الاستجابات المناعية للخطر ومع أعراض جانبية منخفضة إلى حد كبير المعالجات الحالية للأمراض الالتهابية غير المتحكم فيها. في مجال زرع الأعضاء ‎organ transplantation‏ يجب كبت الاستجابة المناعية للعاثل ‎pial‏ ‎rejection Au‏ العضو. ويمكن أن تتعرص مستقبلات ‎sale‏ زرع العضى ‎organ transplant‏ ‎Ail recipients‏ معين حتى عندما تأخذ الأدوية الكابتة ‎immunosuppressive Lelie‏ ‎٠‏ 00095. ويحدث النبذ بشكل أكثر تكراراً في الأسابيع القليلة الأولى بعد الزرع ولكن يمكن أن تحدث نوبات النبذ ‎La rejection episodes‏ بعد شهور أو حتى أعوام من الزرع. ويتم استخدام توليفات من ثلاثة أو أربعة أدوية ‎medications‏ بشكل شائع لتقديم الوقاية القصوى ‎Maximum‏ ‎ow protection‏ الرفض بينما يتم الحد من الأعراض الجانبية. وتتداخل الأدوية النموذجية ‎standard drugs‏ الحالية المستخدمة لمعالجة رفض الأعضاء المزروعة مع المسالك داخل ‎Y.‏ الخلية المنفصلة ‎discrete intracellular pathways‏ في تنشيط خلايا الدم البيضاء ‎white‏ ‎blood cells‏ من النوع 1 أو النوع 8. وتكون أمثلة هذه الأدوية سيكلوسبورين 0117م0105/ا0؛ داكليزوماب ‎daclizumab‏ باسيليكسماب ‎<basiliximab‏ إيفروليمس ‎«everolimus‏ أو 6+ والتي تتداخل مع إطلاق السيتوكين ‎coytokine‏ أو الإشارات؛ أزاثيوبرين؛ أو لفلونوميد ‎«leflunomide‏ والتي تثبط تخليق نيوكلوتيد ‎«nucleotide synthesis‏ أو - ديوكسي ‎Yo‏ سبرجوالين ‎(d5-deoxyspergualin‏ مثبط تمييز ‎WIA‏ الدم البيضاء ‎leukocyte‏ ‎differentiation‏ ‎Y‏ .£4

له تتعلق ‎OEY‏ المفيدة للعلاجات الكابتة مناعياً ‎immunosuppressive therapies‏ الواسعة بأثارهاء إلا أن الكبت المناعي المعمم الذي تنتجه هذه الأدوية يقلص دفاع الجهاز المناعي ضد العدوى والأورام الخبيثة ‎(Lady malignancies‏ يتم في الغالب استخدام الأدوية الكابتة المناعية النموذجية بجرعات ‎dosages‏ عالية ويمكن أن تسبب أو تسرع من تلف العضو. © الوصف التفصيلي: يوفر الاختراع الحالي مركبات ‎compounds‏ جديدة للصيغة ‎Formula (I)‏ والتي تكون عوامل مساعدة ‎agonists‏ لمستقبل مقترن البروتين 51/1061 ‎G protein-coupled receptor‏ ويتضمن تأثير معدل مناعي قوي وطويل المفعول ‎long-lasting‏ والذي يتم تحقيقه بواسطة تقليل عدد الخلايا اللمفاوية ‎T- and B-lymphocytes‏ الدائرة والمتسربة؛ دون التأثير على نضجها ‎٠‏ 102100 02 الذاكرة ‎memory‏ أو التوسع 6*»0805101. ويجعل خفض الخلايا ‎Talal‏ و 8 الدائرة نتيجة لمساعدة مستقبل 510,/50061؛ ‎Lay‏ في اتصال مع الحركة المرصودة لوظيفة طبقة الخلية الظهارية ‎endothelial‏ المرتبطة بتنشيط مستقبل 510,/21061؛ هذه المركبات مفيدة في معالجة الأمراض الالتهابية غير المتحكم فيها وتحسين الوظائف الوعائية. وتكشف وثيقة المجال السابق الدولية ‎١797971/7008‏ (الوثيقة أ) عن مركبات تعمل كمساعدات مستقبل ‎١‏ 510/061 وتظهر التأثير المعدل المناعي كما تم وصفه أعلاه. ومن ناحية أخرى؛ تشير تقارير متعددة إلى أن تنشيط مستقبل ‎SIP;‏ يرتبط بالتضيق الوعائي ‎Vaso—‏ والقصبي ‎Salomone et al.

Brit.

J.

Pharmacol. 153 (2008) Sie) bronchoconstriction‏ ‎Murakami et al.

Mol.

Pharmacol. 77 (2010) 704-713; Lucke et‏ ;140-147 ‎(al.

Cellular Physiology and Biochemistry 26 (2010) 87-96‏ زيادة ضغط الدم ‎blood pressure Y.‏ (مثلاً €52985 )2012( 7 ‎(Fryer et al.

PLOS One‏ خفض معدل القلب ‎heart rate‏ (مثلاً -3154 )2010( 53 ‎Hamada et. al.

J.

Med.

Chem.‏ 8) والتسرب الحرشفي الرئوي ‎pulmonary epithelial leakage‏ (مثلاً ‎Gon et al.‏ 9270-9275 )2005( 102 7/0/45). ومن ثم تعتبر الانتقائية ضد مستقبل ‎SIP;‏ ميزة لمساعد مستقبل ‎SIP;‏ المعين ‎Hale et al.

Bioorg.

Med.

Chem.

Lett. 14 Si‏ ‎veo‏ 3501-3505 )2004((-

-ه-

بشكل غير متوقع؛ تم اكتشاف أن مركبات الاختراع الحالي تتضمن نشاط منخفض على مستقبل

و51 عند المقارنة مع أقرب نظائر ‎analogs‏ تم الكشف عنها في الوثيقة أ. ويصبح هذا واضح

من البيانات التي تم تدوينها في الجدول ‎١‏ والجدول ‎oF‏ ويوضح مركب المثال ‎١‏ للاختراع الحالي؛

على سبيل المثال؛ 0م562 ل 4400 نانو ‎SIP; Jai NM se‏ بينما يوضح أقرب نظير في

‎٠‏ الوثيقة أ ‎ov Jud)‏ للوثيقة أ) قيمة ‎ECs)‏ ل ‎Vote‏ نانو مولار. وبشكل مشابه؛ يكون مركب

‏المثال ¥ بوضوح ‎Ji‏ كفاءة على مستقبل ‎SIP;‏ عند المقارنة مع أقرب نظير تم الكشف عنه في

‏الوثيقة أ (المثال ‎٠١١‏ للوثيقة أ). أيضاً؛ يكون المثال 5 للاختراع الحالي أقل كفاءة بشكل كبير

‏على مستقبل ‎SIP;‏ عند المقارنة مع نظيره للوثيقة أ (متشاكل ‎S—enantiomer‏ لراسيمات

‏600156 المثال ‎YY‏ للوثيقة أ) ويكون نفس الأمر صحيحاً لمركبات الأمثلة ‎١‏ و ‎A‏ والنظائر

‎٠‏ المطابقة في الوثيقة أ (المثال ‎Yee‏ والمثال 777؛ على التوالي للوثيقة أ). الجدول ‎:١‏ ‏بدلا 1 8 ‎=N‏ ‏0 ب الال بحس ‎on‏ ‎J‏ : نا ا ‎EE‏ ‎Eq. y‏

ل ل ااا الجدول ؟ 0 \_/ =N 9 ° ‏ل ال[3مبحص‎ oH

Rit ‏نظير في‎ of

Yori. LY ‏(المثال 57 | إيثيل‎ ١ ‏للمثال‎ ‎I ‏سق ا ال‎ 8" " Juan [ ٠١١ ‏للمثال ؟ (المثال‎ ‏ل‎ i lr

YY 1 ‏(5-متشاكل | أيزوبيوتيل‎ 5 Jal المثال ‎YY‏ من الوثيقة ‎(I‏ ‏للمثال 7 ‎Yet Jad)‏ | بنت-3؟-يل 5 ‎T‏ ‎TT‏ ‏للمثال ‎YYY JEAN) A‏ | سيكلو بنتيل ‎oY‏ 3 ‎I‏ بالأخذ ‎cles‏ تظهر البيانات المقدمة في الجدول ‎١‏ و ‎Y‏ أنه ‎led‏ يتعلق بالنشاط المنخفض عن مستقبل ‎(STP;‏ تكون مشتقات بيريدين ‎pyridine‏ للاختراع الحالي أفضل لنظائر 7-ميثيل- © بيريدين ‎2-methyl-pyridine‏ المقابلة التي تم الكشف عنها في الوثيقة ‎of‏ بصرف النظر عن طبيعة البديل ‎R! substituent‏ لمركبات الصيغة (ا) للاختراع الحالي. يمكن توظيف مركبات الاختراع الحالي بمفردها أو في توليفة مع الأدوية النموذجية التي تثبط ا

—y— ‏تنشيط الخلية 7؛ لتوفير علاج معدل مناعي جديد مع ميل منخفض للعدوى عند المقارنة مع‎ ‏العلاج الكابت المناعي النموذجي. أيضاً؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع‎ ‏الجرعات المنخفضة للعلاجات الكابتة مناعياً التقليدية لتوفير من ناحية النشاط المعدل المناعي‎ ‏الفعال» بينما من ناحية أخرى تقلل من تلف العضو الطرفي المرتبط بجرعات أعلى من الأدوية‎ ‏النموذجية. ويوفر رصد وظيفة طبقة الخلية الظهارية المحسنة المرتبطة بتنشيط‎ Lelie ‏الكابتة‎ © ‏مستقبل 515/5061 مزايا تقليدية للمركبات لتحسين الوظيفة الوعائية.‎ amino acid ‏ومتوالية الحمض الأميني‎ nucleotide sequence ‏تكون متوالية نيوكليوتيد‎ ‏البشرية معروفة في هذا المجال‎ 510/1061 and 510/0063 ‏لمستقبلات‎ 686

Hla, T., and Maciag, T., J. Biol Chem. 265 (1990), 9308- ‏ويتم نشرها في‎ ١١ ‏الصادر في‎ WO 99/46277 ©٠99١ ‏أكتوبر‎ ١١7 ‏الصادر في‎ 9313; WO 91/15583 ٠ , Tokuda M., Hatase O., Brenner S., Biochem. Yamaguchi 1 934 ‏سبتمتبر‎ ‎Biophys. Res. Commun. 227 (1996), 608-614,

An S., Bleu T., Huang W., Hallmark O.G., Coughlin S.R., Goetzl E.J., efficacy ‏وفعالية‎ potency ‏ويتم تقييم كفاءة‎ FEBS Left. 417 (1997), 279-282 ‏وبواسطة قياس الخلايا اللمفاوية‎ ECyp ‏لتحديد قيم‎ GTPYS ‏مركبات الصيغة )1( باستخدام اختبار‎ Vo oral ‏.في الجرذان بعد التناول عن طريق الفم‎ circulating lymphocytes ‏الدائرة‎ ‎.(experimental ‏على التوالي (انظر في الجزء التجريبي‎ cadministration ‏في النموذج الأول؛ يتعلق الاختراع بمركب الصيغة (ا)؛‎ (i

R1 ‏م‎ 7 >>

ANN R2 on (I) ‏الصيغة‎ ٠ ‏التي يتم ربطها‎ carbon atom ‏؛ يفضل حيث تحمل ذرةٍ الكربون‎ GC, s—alkyl ‏ألكيل‎ RY ‏تمثل‎ ‎gay

“A «cyclopentyl ‏هيدروجين واحدة على الأقل؛ أو سيكلو بنتيل‎ 3,3 pyridine ring ‏بحلقة بيريدين‎ ‏و‎ ‎.~OCH,~CH(OH)-CH,-NHCO-CH,0OH (fis R? —n ethyl ‏إيثيل‎ RY ‏حيث تمثل‎ oi ‏يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركب وفقاً للنموذج‎ (ii dsobutyl ‏أيزوبيوتيل‎ n-butyl ليتويب-٠‎ isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ n-propyl ‏بروبيل‎ © .cyclopentyl ‏أو سيكلو بنتيل‎ pent=3-yl ‏بنت-؟-يل‎ dsopentyl ‏أيزوبنتيل‎ ‎Wun RUS ‏حيث‎ oi ‏من الاختراع بمركب وفقاً للنموذج‎ AT ‏يتعلق نموذج‎ (i ‏أيزوبروبيل؛ أيزوبيوتيل أو سيكلو بنتيل.‎ ‏للنموذج أ)؛‎ aay ‏من الاختراع بمركب‎ HAT ‏يتعلق نموذج‎ (iV ‏حيث تمثل أ سيكلو بنتيل.‎ ٠ ‏حيث يكون المركز‎ (iV ‏يتعلق نموذج آخر من الاختراع بمركب وفقاً لأي من النماذج أ) إلى‎ (V ‏1100-010ل11-1-(1ا1-011)0ا00- في‎ R? ‏لمجموعة‎ stereocenter ‏المجسم‎ ‎.5 ‏تشكيل‎ ‎branched ‏مجموعات ألكيل ذات سلسلة مشبعة؛ متفرع أو مستقيمة‎ Cy 5 ‏يعني مصطلح ألكيل‎ ‏مع اثنين إلى خمس ذرات كربون.‎ straight chain alkyl groups yo ‏أو غير‎ stereogenic ‏يمكن أن تحتوي مركبات الصيغة )1( على واحد أو أكثر من المراكز‎ ‏واحدة أو أكثر من ذرات الكربون غير المتماثلة. ويمكن أن توجد‎ Jie casymmetric ‏المتماثلة‎ ‏أو يفضل كمتجاسمات نقية‎ stereoisomers ‏مركبات الصيغة )1( كخلائط من المتجاسمات‎ ‏ويمكن فصل خلائط المتجاسمات في طريقة معروفة للشخص المتمرس في هذا المجال.‎ pure ‏التركيبات الصيدلانية؛ الأمراض وما شابه ذلك؛‎ SY ‏حيث يتم استخدام شكل الجمع للمركبات؛‎ ٠ ‏يهدف هذا إلى أن يعني أيضاً مركب أحادي؛ ملح أو ما شابه ذلك.‎ ‏يجب فهم أي إشارة من قبل أو فيما يلي إلى مركب الصيغة )1( على أنها تشير إلى الأملاح؛‎ . ‏بالشكل المناسب والملائم‎ ol) ‏لمركب الصيغة‎ Lana ‏وخاصة الأملاح المقبولة‎ ‏الأملاح‎ "pharmaceutically acceptable salts ‏مقبولة صيدلانياً‎ Zou! ‏يشير مصطلح‎ ‏المرغوب فيه للمركب الموضوع وتظهر‎ biological activity ‏التي تحتفظ بالنشاط البيولوجي‎ Yo ‏غير المرغوب فيها القليلة. وتشتمل هذه الأملاح على الحمض‎ toxicological ‏التأثيرات السامة‎ ‏ا‎

غير العضوي أو العضوي و/أو أملاح الإضافة القاعدية ‎base‏ بناءاً على وجود المجموعات القاعدية و/أو الحمضية. في المركب الموضوع. وللرجوع انظر على سبيل المثال " ‎Handbook‏ ‎of Phramaceutical Salts.

Properties, Selection and Use.’, P.

Heinrich‏ ‎Stahl, Camille G.

Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and ‘Pharmaceutical‏ ‎Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC o‏ ‎.Publishing, 2012‏ يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على مركبات مرقمة بالنظائر ‎disotopically‏ خاصة مرقمة ب ‎’H‏ ‏(ديوتيريوم ‎(deuterium‏ للصيغة ‎ol)‏ تكون هذه المركبات مطابقة لمركبات الصيغة (ا) باستثناء أن واحدة أو أكثر من الذرات تم استبدالها بذرة تتضمن نفس العدد الذري ‎atomic number‏ ولكن ‎٠‏ كتثلة ذرية ‎atomic mass‏ مختلفة عن الكتلة الذرية الموجودة عادة في الطبيعة. ومن ثم تكون المركبات المرقمة بالنظائر. خاصة المرقمة ‎H‏ (ديوتيريوم) للصيغة )1( وأملاحها داخل نطاق الاختراع الحالي. ويمكن أن يؤدي استبدال الهيدروجين بالنظير الأثقل ‎PH‏ (ديوتيرم) إلى استقرار أيضي ‎ST metabolic stability‏ مما يؤدي ‎Sie‏ إلى منتصف ‎Wie half-life je‏ في الجسم ‎all‏ 7/70 77 أو متطلبات الجرعة المنخفضة؛ أو يمكن ‎of‏ يؤدي إلى تثبيط ‎inhibition‏ ‎VO‏ منخفض لإنزيمات 0450 للكروم الخلوي ‎cytochrome P450 enzymes‏ مما يؤدي إلى سمة أمان محسنة. وفي أحد نماذج الاختراع؛ لا يتم ترقيم مركبات الصيغة (ا) بالنظائر؛ أو يتم ترقيمها فقط بواحدة أو أكثر من ذرات ديوتريوم. وفي النموذج الفرعيء لا يتم ترقيم مركبات الصيغة (ا) بالنظائر على الإطلاق. ويمكن تحضير المركبات المرقمة بالنظائر ‎analogy‏ للصيغة (ا) في تناظر مع الطرق الموصوفة فيما يلي؛ ولكن باستخدام التغير النظيري المناسب للمواد الكاشفة ‎reagents | ٠‏ المناسبة أو المواد البادئة. يتم انتقاء أمثلة لمركبات بيريدين طبقاً لصيغة )1( من: (5)-ل!-(؟ -( 7 -إيغيل = -(ه -( 7 -إيثيل بيريدين-؛ ‎(dr‏ 7, © -أوكساديازول -؟-يل)-7- ميثيل ‎Y= (mS si‏ -هيدروكسي بروبيل) -7-هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5) ‎(5—(2-ethylpyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methyl-phenoxy)-2-‏ ‎thydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide +‏ ‎Ji Y)-Y)-N=(S)‏ = -(© -( 7-بروبيل بيريدين-؛ -يل)-٠,‏ 7 ؟ -أوكساديازول ‎(dr Y=‏ == ‎gay‏ ym ‏ميثيل -فينوكسي)-؟ -هيدروكسي بروبيل) -7-هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5)‎ (5-(2-propylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methyl-phenoxy)-2- thydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏(5)-1-(7-(7-إيقيل-؛ -(©-(7-أيسوبروبيل بيريدين-؛ -يل)-١, 7, 4 -أوكساديازول -؟-‎ )8(-11-)3-2- ‏يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-؟"-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد‎ © ethyl-4—(5—(2-isopropylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- ¢tmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏؟ -أوكساديازول -؟-يل)-7-‎ ١7 NV (dr ‏(5)-ل!-(؟ -( 7 -إيثيل = -(ه -( 7 -بيوتيل بيريدين -؛‎ ‏ميثيل فينوكسي)-7 -هيدروكسي بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5)‎ (5-(2-butylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methylphenoxy)-2- ٠ thydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏بيريدين-؛ -يل)-١, 7, 4 -أوكساديازول -؟-‎ Os sal Y)=0)= ‏(5)-1-(7-(7-إيقيل-؛‎ ‎)9(-1-)3-)2- ‏يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد‎ ethyl-4—(5-(2-isobutylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- ¢tmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ٠ ‏(5)-1-(7-(7-إيقيل-؛ -(© -(7-أيسوبنتيل بيريدين -؛ -يل)-١, 7, 4 -أوكساديازول -؟-يل)-‎ ‏7-ميثيل فينوكسي)-7-هيدروكسي بروبيل)-؟ -هيدروكسي أسيتاميد - الا2-81)-3)-11-(5)‎ 4-(5-(2-isopentylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- ¢tmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏-بيريدين -؛ -يل)-٠, ", ؛-أوكساديازول-؟-‎ (dr ١ - ‏-إيثيل = -(ه -( 7 -بنتان‎ Y)-Y)-N-(S) ٠ )9(-1-)3-)2- ‏يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد‎ ethyl-4-(5-(2—(pentan-3-yl)-pyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- ‏و‎ ¢methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏(5)-ل1-(7-( 7-إيثيل -؛ -(5-(7-بنتيل حلقي بيريدين-؛ -يل)-٠١ , 7, ؛-أوكساديازول-؟-‎ ‏فينوكسي)-7-هيدروكسي _بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد-2)-3)-11-(8)‎ ليثيم-ة-)لي‎ Yo ethyl-4—(5-(2-cyclopentylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- gay

-١١- .methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏يمكن استخدام مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً كأدوية؛ مثلاً في شكل تركيبات‎ ‏أو‎ (oral ‏خاصة الفم‎ Sie) enteral ‏عن طريق البطن‎ administration ‏صيدلانية للإعطاء‎ ‏أو الاستنشاق‎ topical application ‏في ذلك الاستخدام الموضعي‎ Wy) parenteral ‏بالحقن‎ ‏من‎ prevention ‏وتكون مناسبة في خفض عدد الخلايا اللمفاوية الدائرة والوقاية‎ ¢(inhalation © ‏المرتبطة بالجهاز المناعي المنشط.‎ disorders ‏و/ أو علاج الأمراض أو الاضطرابات‎ ‏يمكن تنفيذ إنتاج التركيبات الصيدلانية في الطريقة التي سوف تكون مألوفة لأي شخص متمرس‎

Remington, 7/76 Science and Practice of ‏في هذا المجال (انظر على سبيل المثال‎

Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” ‏بواسطة تقديم المركبات الموصوفة‎ «([published by Lippincott Williams & Wilkins]) ٠ andl ‏للصيغة )1( أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ بشكل اختياري في توليفة مع المواد ذات القيمة‎ ‏بجانب المواد الحاملة المناسبة؛ غير السامة 000-106 الخاملة‎ galenical ‏في شكل الإعطاء‎ adjuvants ‏؛ الصلبة المقبولة صيدلانياً أو السائلة وبالشكل المرغوب فيه؛ مواد مساعدة‎ “4 ‏صيدلانية عادية.‎ ‏تكون التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على مركب الصيغة )1( مفيدة في الوقاية من و/ أو علاج‎ ١ ‏الأمراض أو الاضطرابات المرتبطة بالجهاز المناعي المنشط.‎ ‏يتم انتقاء تلك الأمراض أو الاضطرابات المتصلة بنظام مناعة منشط ويتم الوقاية منها/معالجتها‎ ‏بالمركبات من صيغة (ا) على سبيل المثال من المجموعة المتكونة من رفض زرع أعضاء, أنسجة‎ ‏ناتجة من زرع؛ أعراض مناعة‎ graft-versus—host ‏أو خلايا؛ أمراض تطعيم ضد مضيف‎ rheumatoid ‏تتضمن التهاب مفاصل روماتويدي‎ autoimmune syndromes daly Ye. ‏أعراض مضادة لشحوم‎ systemic lupus erythematosus ‏ذئبة حمامية جهازية‎ carthritis ¢Hashimoto's thyroiditis ‏غدة درقية هاشيموتو‎ ¢cantiphospholipid syndrome ‏فسفورية‎ ‎cpg, multiple sclerosis ‏تصلب متعدد‎ dlymphocytic thyroiditis ‏غدة درقية وغدة ليمفاوية‎ ‏التهاب القزحية‎ type | diabetes ‏مرض سكري نوع أول‎ tmyasthenia gravis ala ‏عضلي‎ ‏مرض كاواساكي‎ ¢scleritis ‏التهاب الصلبة‎ cepiscleritis ‏_التهاب ظاهر الصلبة‎ cuveitis Yo posterior ‏؛ التهاب عنبية خلفي‎ uveo-retinitis ‏التهاب شبكية‎ (Kawasaki's disease ‏با‎

“yy ‎uveitis‏ التهاب قزحية ‎Uveitis‏ مرتبط بمرض بهكت ‎«Behcet's disease‏ أعراض التهاب العنبية و السحايا ‎cuveomeningitis syndrome‏ حساسية التهاب الدماغ والنخاع ‎allergic‏ ‎tencephalomyelitis‏ اعتلال وعاثي مزروع مزمن ‎¢chronic allograft vasculopathy‏ ‏أمراض مناعة ذاتية بعد عدوي ‎post-infectious autoimmune diseases‏ بما فيه حمى ‏© روماتيزمية ‎rheumatic fever‏ والتهاب كبيبات كلى في مرحلة ما بعد عدوي ‎post—‏ ‎tinfectious glomerulonephritis‏ أمراض ‎als‏ التهابية و,التهاب مفاصل تكاثري مفرط ‎tinflammatory and hyperproliferative skin diseases‏ صدفية ‎¢psoriasis‏ التهاب مفاصل صدفي ‎¢psoriatic arthritis‏ التهاب جلد تأتبي ‎¢psoriatic arthritis‏ اعتلال عضلي ‎dermatitis‏ 6ام810؛ ‎Gill‏ عضلات ‎myositis‏ :لا0070081؛_التهاب عظم ونقي ‎dermatitis ula als باهتلا_ costeomyelitis ٠‏ ]600186؛_التهاب ‏ جلد اكزيمي 6026081005 ؛ التهاب ‎als‏ دهني ‎¢seborrhoeic dermatitis‏ حزاز مسطح ‎¢ichen planus‏ فقاع ‎pemphigus‏ شبيه الفقاع فقاعي ‎pemphigoid‏ 5نا0اانا0؛ انحلال ‏بشرة فقاعي 501058 ‎¢epidermolysis‏ شرى ‎dad, cwurticaria‏ وعائية عصبية ‎cangioedema‏ التهاب أوعية دموية ‎vasculitis‏ حمامي ‎cerythema‏ فرط الحمضات الجلدية ‎ccutaneous eosinophilia Yo‏ حب الشباب ©800؛ تصلب الجلد ‎¢scleroderma‏ داء التعلبة ‎calopecia areata‏ التهاب القرنية والملتحمة ‎tkeratoconjunctivitis‏ التهاب الملتحمة الربيعي ‎¢vernal conjunctivitis‏ التهاب القرنية ‎keratitis‏ التهاب القرنية الهريسي ‎herpetic‏ ‏75 ©»)؛ حثل ظهارة القرنية ‎¢dystrophia epithelialis corneae‏ غفاءة القرنية ‎corneal‏ ‏38 ؛فقاع العين ‎tocular pemphigus‏ قرحة مورين ‎eMooren's ulcer‏ التهاب قرنية ‎Graves’ phi ‏التهاب صلبة 501601005؛ اعتلال عين‎ ulcerative keratitis ‏تقرحي‎ ٠

Vogt-Koyanagi-Harada اداراه ‏أعراض فوجت كوياناجي‎ tophthalmopathy ‏أمراض الشعب‎ ¢pollen allergies ‏؛حساسية حبوباللقاح‎ sarcoidosis ‏ساركويد‎ ¢ syndrome ‏ربو قصبي‎ reversible obstructive airway disease ‏الهوائية الانسدادي القابلة للانعكاس‎ ‏ربو‎ tintrinsic asthma ‏ربو ذاتي‎ ¢intrinsic asthma ‏161016ل8؛ حساسية ربو‎ 328 ‎Yo‏ خارجي المنشأً ‎extrinsic asthma‏ ربو الغبار ‎¢dust asthma‏ ربو مزمن أو متأصل ‎¢chronic or inveterate asthma‏ ربو ‎alia‏ واستجابة مجرى هواء مفرطة ‎late asthma‏

١س‎

‎cand airway hyper-responsiveness‏ التهاب القصيبات ‎¢bronchiolitis‏ التهاب الشعب

‏الهوائية ‎¢bronchitis‏ داء بطانة الرحم ‎endometriosis‏ التهاب الخصية ‎¢orchitis‏ قرحة المعدة ‎tgastric ulcers‏ أمراض الأمعاء الإقفارية ‎tischemic bowel diseases‏ أمراض

‎Al ‏معوي قولوني‎ ll <inflammatory bowel diseases ‏الأمعاء الالتهابية‎ intestinal lesions ‏آفات أمعاء مرتبطة بحروق حرارية‎ ¢necrotizing enterocolitis © ‏التهاب‎ ccoeliac disease ‏مرض اضطرابات هضمية‎ tassociated with thermal burns

‏المستقيم ‎proctitis‏ ¢ التهاب المعدة والأمعاء اليوزيني ‎35S ceosinophilic gastroenteritis‏ الخلايا البدينة ‎tmastocytosis‏ مرض كرون ‎«Crohn's disease‏ التهاب قولون تقرحي ‎sulcerative colitis‏ تلف الأوعية الدموية ‎vascular damage‏ الناجمة عن الأمراض الدماغية

‎ischemic diseases AD‏ والجلطة ‎¢thrombosis‏ تصلب الشرايين ‎catherosclerosis‏ قلب دهنية ‎¢fatty heart‏ التهاب عضلة القلب ‎¢myocarditis‏ احتشاء عضلة القلب ‎cardiac‏ ‏1]8000؛ مرض التهاب الأبهر ‎caortitis syndrome‏ اعتلال عام مصحوب بهزال بسبب

‎vascular ‏الأوعية الدموية‎ jas ¢cachexia due to viral disease ‏مرض الحمة‎ teczema ‏الأكزيما‎ «rhinitis ‏التهاب الأنف‎ «migraine ‏الصداع النصفي‎ thrombosis

‎١5‏ - التهاب الكلية الخلالي ‎interstitial nephritis‏ اعتلال الكلية المستحث بايجا 8-10000660وا ‎¢nephropathy‏ أعراض جودباستير ‎¢Goodpasture's syndrome‏ أعراض انحلال ‎all‏ ‏اليوريمي ‎chemolytic-uremic syndrome‏ اعتلال الكلية السكري ‎diabetic‏ ‎¢nephropathy‏ تصلب الكبيبات ‎¢glomerulosclerosis‏ التهاب كبيبات الكلى ‎¢glomerulonephritis‏ التهاب كلية أنبوبي ترستيتال ‎¢tubulointerstitial nephritis‏ التهاب

‎Yo‏ مثانة خلالي ‎sinterstitial cystitis‏ التهاب عضلات متعدد ‎«multiple myositis‏ أعراض جيلان باريه ‎¢Guillain—Barré syndrome‏ مرض مينيير ‎«Meniere's disease‏ التهاب أعصاب ‎¢polyneuritis‏ التهاب أعصاب متعددة ‎emultiple neuritis‏ التهاب نخاع شوكي ؛ التهاب عصب أحادي 10000605 ؛ اعتلال الجذور ‎¢radiculopathy‏ نشاط ‎sae‏

‏درقية مفرط ‎thyperthyroidism‏ مرض _ بازدوف ‎disease‏ 885600175 ؛ التسمم الدرقي

‎cthyrotoxicosis ©‏ عدم تنسج ‎WIA‏ الحمراء نقية ‎pure red cell aplasia‏ ؛ فقر الدم اللاتنسجي ‎caplastic anemia‏ فقر الدم عن نقص التنسج ‎anemia‏ 000185116/ا؛ فرفرية

‏ا

-١؟-‎

تنقص الصفيحات الأساسية ‎thrombocytopenic purpura‏ 101008116؛ فقر الدم الانحلالي بالمناعة الذاتية ‎tautoimmune hemolytic anemia‏ صفيحات المناعة الذاتية ‎thrombocytopenia‏ 801010007106؛ ندرة المحببات ‎cagranulocytosis‏ فقر الدم الخبيث ‎¢pernicious anemia‏ فقر الدم الضخم الأرومات ‎¢megaloblastic anemia‏ عدم تكون

0 الكريات الحمراء ‎Lilia canerythroplasia‏ العظام ‎costeoporosis‏ ورم رئة ليفي ‎fibroid‏ ‏9 التهاب رئوي خلالي غير معروف السبب ‎tidiopathic interstitial pneumonia‏ التهاب جلد وعضلات ‎tdermatomyositis‏ وضع مكتسب شائع ‎tleukoderma vulgaris‏ مرض السماك الشائع ‎vulgaris‏ 100157/055؛ حساسية لحساسية ضوئية ‎photoallergic‏ ‎¢sensitivity‏ سرطان الغدد الليمفاوية الخلية ‎T‏ جلدي ‎tcutaneous T cell lymphoma‏ ‎٠‏ - التهاب الشرايين العقدي ‎¢polyarteritis nodosa‏ رقص حاد هنتنجتون ‎Huntington's‏ ‏8 رقص سيدنهام ‎¢Sydenham's chorea‏ داء ‎Lac‏ قلبي ‎emyocardosis‏ التهاب عضلة القلب ‎emyocarditis‏ تصلب الجلد ‎¢scleroderma‏ ورم حبيبي فاجنر ‎Wegener's‏ ‎tgranuloma‏ أعراض سجوجرن ‎(Sjogren's syndrome‏ سمنة ‎cadiposis‏ التهاب اللفافة الإيوزيني ‎¢eosinophilic fascitis‏ أفات اللثة ‎lesions of gingiva‏ دواعم السن ‎periodontium Yo‏ العظم السنخي ‎calveolar bone‏ المادة السنية العظمية 055868 ‎substantia‏ ‏5 نمط الصلع أو تساقط الشعر الشيخوخي الذكوري ‎male pattern alopecia or‏ ‎talopecia 05‏ ضمور العضلات ‎dystrophy‏ 87ا0ا00150؛ تقيح الجلد ‎(pyoderma‏ ‏أعراض سيزاري ‎¢Sezary's syndrome‏ التهاب النخامية ‎thypophysitis‏ قصور الغدة الكظرية المزمن ‎chronic adrenal insufficiency‏ مرض أديسون ‎tAddison's disease‏ إصابة ‎Yo‏ تقص التروية ضخه من الأجهزة ‎ischemia-reperfusion injury of organs‏ التي يحدث عند الوقاية ‎¢preservation‏ صدمة الذيفان الداخلي ‎cendotoxin shock‏ التهاب القولون الغشائي الكاذب ‎epseudomembranous colitis‏ التهاب القولون ‎colitis‏ الناجم عن المخدرات ‎drug‏ أو الإشعاع ‎radiation‏ نقص تروية القصور الكلوي الحاد ‎ischemic acute renal‏ ‎¢insufficiency‏ القصور الكلوي المزمن ‎cchronic renal insufficiency‏ سرطان الرئة ‎lung‏ ‎Yo‏ +©02800؛ الخباثة من أصل اللمفاوية ‎«malignancy of lymphoid origin‏ اللوكيميا اللمفاوية الحادة أو المزمنة ‎or chronic lymphocytic leukemias‏ 016ا20؛ سرطان الغدد الليمفاوية

ا

“yoo .tcataracta ‏اعتام عدسة العين‎ ¢pulmonary emphysema 4) ‏انتفاخ‎ <ymphoma ‏ضمور البقعي‎ retinitis pigmentosa ‏التهاب شبكية صباغي‎ esiderosis ‏حداد العين‎ ‏حرق‎ ,vitreal scarring ‏جوف الزجاجية‎ ¢senile macular degeneration ‏التيخوخي‎ ‏التهاب‎ «dermatitis erythema ‏التهاب الجلد الحمامي‎ «corneal alkali burn ‏قلويات قرنية‎ ‏التهاب‎ ccement dermatitis ‏التهاب الجلد الاسمنتي‎ ¢ballous dermatitis ‏الجلد البالوس‎ © ‏البنكرياس 580515؛ مرض الشريان‎ lll «periodontitis ‏تسمم الدم‎ gingivitis ‏اللثة‎ ‏؛ الأورام السرطانية‎ carcinogenesis ‏التسرطن‎ ¢peripheral artery disease ‏المحيطي‎ ‎‘metastasis of carcinoma ‏ورم خبيث من سرطان‎ solid cancer tumors ‏الصلبة‎ ‎autoimmune ‏التهاب الكبد المناعي الذاتي‎ chypobaropathy ‏اعتلال نقص الضغطية‎ ‏التهاب الأقنية الصفراوية‎ «primary biliary cirrhosis SY ‏التشمع الصفراوي‎ chepatitis | ٠ ‏نخر‎ epartial liver resection ‏الجزئي‎ asl ‏استئصال‎ ¢sclerosing cholangitis ‏المصلب‎ ‎alcoholic ‏كحولي‎ aS ‏تليف‎ ¢cirrhosis ‏تليف الكبد‎ cacute liver necrosis ‏الكبد الحاد‎ ¢fulminant hepatic failure ‏فقل كبدي مداهم‎ chepatic failure gas Ji ccirrhosis ‏وفشل كبد "حاد على اساس مزمن"‎ ¢late-onset hepatic failure ‏تأخر ظهور الفشل الكبدي‎ ."acute—on-chronic’ liver failure ٠١ ‏يتم انتقاء أمراض أو اضطرابات يتم معالجتها و/أو الوقاية منها باستخدام المركبات التي لها صيغة‎ heart ‏قلب‎ liver ‏الكبد‎ kidney ‏من المجموعة المتكونة من رفض زراعة أعضاء مثل كلى‎ (1) ‏؛ تطعيم ضد مضيف لأمراض‎ skin ala cornea ‏قرنية‎ pancreas ‏بنكرياس‎ lung ‏رئة‎ ‏(180؛‎ cell transplantation ‏جذعية‎ WA ‏ناجمة عن زرع‎ graft-versus—host diseases ‏وتصلب‎ rheumatoid arthritis ‏في ذلك التهاب مفاصل روماتويدي‎ Ly ‏أعراض مناعة ذاتية‎ ٠

Crohn's ‏مثل داء كرون‎ inflammatory bowel diseases ‏وأمراض أمعاء التهابية‎ comic ‏والتهاب‎ psoriasis ‏ومرض الصدفية‎ Ulcerative colitis ‏والتهاب قولون تقرحي‎ 6 ‏مثل غدة درقية هاشيموتو‎ thyroiditis ‏التهاب غدة درقية‎ psoriatic arthritis ‏مفاصل صدفي‎ rhinitis aif ‏التهاب‎ Jie atopic diseases ‏تأتبي‎ ala ‏والتهاب شبكية-7760ن؛ أمراض‎ ‏الربو؛ مرض السكري‎ catopic dermatitis ‏تأتبي‎ Aa ‏التهاب ملتحمة 000[07011/1015؛ والتهاب‎ © ‏فيها الحمى الروماتيزمية والتهاب كبيبات الكلى‎ Loy ‏نوع أول؛ أمراض المناعة الذاتية بعد المعدية‎ ا

-١؟-‎

في مرحلة ما بعد العدوى؛ وسرطانات صلبة واورام سرطانية.

يتم انتقاء أمراض أو اضطرابات مفضلة بشكل خاص يتم علاجها و/أو الوقاية منها باستخدام

المركب الذي له الصيغة )1( من المجموعة المتكونة من رفض الجسم للأعضاء المزروعة التي يتم

انتقائها من كلى, كبد, قلب, رئة؛ تطعيم ضد مضيف أمراض الناجمة عن زرع خلايا جذعية,

أعراض ذاتية مختارة من التهاب مفاصل روماتويدي, وتصلب متعدد, صدفية, التهاب المفاصل

الصدفي؛ ومرض كرون؛ والتهاب غدة درقية هاشيموتو؛ والتهاب جلدي تأتبي. ومن المفضل ‎ha‏

أن يتم انتقاء أمراض أو اضطرابات يتم علاجها و/أو الوقاية منها باستخدام المركبات التي لها

صيغة )1( من تصلب المتعدد وصدفية.

يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطريقة للوقاية من أو علاج مرض أو اضطراب مذكور هنا يشتمل ‎٠‏ على إعطاء خاضع كمية فعالة صيدلانياً من مركب الصيغة (!).

أيضاً؛ تكون مركبات الصيغة (ا) مفيدة؛ في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل المعدلة مناعياً

‎aid)‏ للوقاية من و/أو علاج الأمراض والاضطرابات المذكورة هنا. ووفقاً لنموذج مفضل من

‏الاختراع؛ يتم اختيار العوامل ‏ من المجموعة التي تتكون المواد الكابتة المناعية

‎cimmunosuppressants‏ الكورتيكوستيرويدات ‎(NSAID's corticosteroids‏ الأدوية السامة ‎Vo‏ للخلايا ‎cytotoxic drugs‏ مثبطات جزيء الالتصاق ‎«adhesion molecule inhibitors‏

‏السيتوكينات ‎cytokines‏ مثبطات سيتوكين ‎«cytokine inhibitors‏ مضادات مستقبل ستيوكين

‎Cytokine receptor antagonists‏ ومستقبلات سيتوكين ناتجة عن معاودة الترابط الجيني

‎.recombinant cytokine receptors

‏يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بإستخدام مركب الصيغة )1( لتحضير تركيبة صيدلانية؛ بشكل ‎Yo‏ اختياري للاستخدام في توليفة مع واحد أو العديد من العوامل المعدلة مناعياً؛؛ للوقاية من أو علاج

‏الأمراض والاضطرابات المذكورة هنا.

‏يمكن تصنيع مركبات الصيغة )1( بواسطة الطرق المقدمة أدناه؛ بواسطة الطرق المقدمة في الأمثلة

‏أو بواسطة الطرق المناظرة. ويمكن أن تتنوع ظروف التفاعل ‎Hall‏ مع المواد المتفاعلة

‏8015©المعينة أو المذيبات ‎solvents‏ المستخدمة؛ ولكن يمكن تحديد هذه الظروف بواسطة ‎Yo‏ الشخص المتمرس في هذا المجال بواسطة إجراءات التحسين الروتينية.

‏يمكن تحضير مركبات الصيغة (ا) للاختراع الحالي وفقاً للتتابع العام للتفاعلات المحددة أدناه.

‏ا

-١١- ‏التي تؤدي إلى مركبات الصيغة (ا).‎ synthetic ‏وتكون فقط القليل من الاحتمالات التخليقية‎

Jie ‏في المذيب‎ ١ Structure ‏بواسطة تفاعل مركب الهيكل‎ (I) ‏يتم تحضير مركبات الصيغة‎ ‏إلخ عند درجة حرارة‎ «DME «dioxane ‏ودايوكسان‎ , THF (DMF ‏بيريدين»‎ toluene ‏تولوين‎ ‎Jie auxiliaries ‏الغرفة أو درجات الحرارة المرتفعة في وجود أو غياب المواد المساعدة‎

NaH, ‏إلخ)؛ قواعد (مثلاً‎ HCI ‏؛‎ acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ (TFA ‏الأحماض (مثلاً‎ 0 ‏عحطوقلاء )&(« أملاح تتا ألكيل أمونيوم‎ Na,CO; K,CO; NE oxalyl ‏أو عوامل إزالة الماء (مثلاً كلوريد أوكساليل‎ ctetraalkylammonium salts

POCI;, PCls, «carboxylic acid anhydride ‏أنهيدريد الحمض الكربوكسيلي‎ «chloride

Lit.: e.g. A.) ‏إلخ)‎ (Burgess ‏مادة كاشفة‎ cmolecular sieves ‏المناخل الجزيئية‎ (P40

R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, ‏.لا‎ Sperandio, V. R. Wang, K. ‏.نا‎ ٠

Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N.

Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem.

Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; ‏.ا‎ F. Poulain, A. L. Tartar, B. P.

Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; ‏.»ا‎ M. Srivastava, F. J.

S. Oliveira, ‏.لا‎ 5. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 ٠ (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; 8. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), (2287-2292 ‏1ج‎ ‎= 0

R2

HN

١ ‏الهيكل‎ ‏مع مركب الهيكل ؟ في مذيب‎ ١ ‏بواسطة تفاعل مركب الهيكل‎ ١ ‏يمكن تحضير مركبات الهيكل‎ Yo

TBTU, DCC, Jie ‏إلخ في وجود واحد أو أكثر من عوامل التقارن‎ «DMF, THF, DCM ‏مثل‎ ‏,ماعلا‎ DIPEA, NaH, K,CO; (Jie ‏إلخ؛ وفي وجود أو غياب قاعدة‎ EDC, HBTU, CDI gay

-م١-‏ إلخ (مثلاً ‎Lit.: e.g.

A.

Hamze, J.-F.

Hernandez, P.

Fulcrand, J.

Martinez, J.‏ ‎Org.

Chem. 68 (2003), 7316-1‏ والمراجع المشار إليها أعلاه). ‎R! HO-NH‏ ‎R2‏ ب ‎ave‏ مل الهيكل ‎١‏ الهيكل ؟ © يمكن تحضير مركبات الهيكل 7 بواسطة تفاعل مركب الهيكل ‎of‏ مع هيدروكسيل أمين ‎chydroxylamine‏ أو أحد أملاحه في مذيب مثل ‎(MeOH, EtOH‏ بيريدين؛ إلخ في وجود أو غياب قاعدة ‎Jin‏ و00ي6ا ,و1800 بوتاسيوم تيرت. بيوتيلات ‎potassium tert.butylate‏ « وأعلال إلخ. ‎Lit.: e.g.

E.

Meyer, A.

C.

Joussef, H.

Gallardo, Synthesis)‏ ‎WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA‏ ,899-905 ,2003(- ‎Cl NC R?‏ ‎coon 0‏ الهيكل ¢ الهيكل ‎o‏ ‏يمكن تحضير مركبات الهيكل ¥ بواسطة تفاعل حمض ؟-كلورو- أيزو نيكوتينيك ‎2—chloro—‏ ‎isonicotinic acid‏ أو مشتق استر مناسب من ذلك (الهيكل 5؛ حيث تمثل ‎R‏ مثلاً ميثيل؛ إيثيل» أيزوبروبيل» إلخ) مع داي ألكيل زنك ‎dialkyl-Zn‏ ؛ ألكيل زنك ‎alkyl-Zn‏ أو المادة ‎١‏ الكاشفة هالوجين ‎halogen‏ سيكلو ‎la, Zn- cycloalkyl Js!‏ لشروط ‎Lit.: e.g. ( Negishi‏ ‎Matsushita, E.

Negishi, J.

Org.

Chem. 47 (1982), 4161-4165‏ )مع ألكيل مناسب أو ‎sale‏ كاشفة ‎Grignard‏ سيكلو ألكيل ‎Je cycloalkyl‏ سبيل المثال في وجود ‎Fe(acac),‏ في مذيب مثل ‎(THF‏ ديركسان ‎DMF‏ 0/الا؛ إلخ؛ أو توليفات من ذلك؛ عند درجات حرارة تتراوح من ‎VA=‏ إلى © م تحت شروط ‎Lit.: e.g.

A. 10151081, ( 015108١‏ ‎A.

Leitner, M.

Mendez, H.

Krause, J.

Am.

Chem.

Soc. 124 (2002), ٠‏ ‎A.

Furstner, A.

Leitner, Angew.

Chem. 114 (2002), 632-‏ ;13856-13863 ‎gay‏

-١- 5) أو مع مشتق ١-ألكينيل ‎1-alkenyl‏ أو سيكلو ألكين -١-يل-بورون ‎cycloalken—1-‏ ‎Lit.: e.g. F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), ) yl-boron‏ 4968-4971( وفقاً لشروط تقارن ‎Lit.: e.g. H. Doucet, Eur. J. Org. ) Suzuki‏ ‎(Chem. 2008, 2013-2030‏ وفي الحالة يتم استخدام مشتقات ١-ألكيل‏ بورون لإدخال 0 إطار الكربون ‎٠ R' J‏ تكون خطوة الهدرجة ‎hydrogenation‏ التالية متطلبة لتحديد مجموعة ألكيل أو سيكلو ألكيل المرغوب فيها. وأخيراًء في الحالة تم توظيف بيريدين-؛-استر الحمض الكربوكسيلي ‎pyridine-4-carboxylic acid ester‏ في الخطوات الموصوفة أعلاه؛ يزود التحلل المائي لاستر ‎ester hydrolysis‏ تحت ظروف التفاعل القاعدية أو الحمضية المركب المرغوب فيه للهيكل 7. ‎٠‏ كلما تم الحصول على مركبات الصيغة ‎(I)‏ في شكل خلائط للمتجاسمات ‎Jie‏ متشاكلات ‎lala enantiomers‏ يمكن فصل المتجاسمات باستخدام الطرق المعروفة لأحد المتمرسين في هذا المجال؛ ‎She‏ بواسطة تكوين ‎formation‏ وفصل ‎separation‏ أملاح ثنائية التجاسم ‎diastereomeric salts‏ أو ‎HPLC‏ عبر الطور الثابت الكيرالي ‎«chiral stationary phase‏ مثل 5( ‎a Daicel ChiralPak AD-H (5 pm) column, a Daicel ChiralCel OD-H‏ ‎um) column, a Daicel ChiralCel OD (10 um) column, a Daicel ChiralPak Yo

IA (5 um) column, a Daicel ChiralPak IB (5 pum) column, a Daicel ‏وتكون‎ .ChiralPak IC (5 um) column, or a (R,R)-Whelk-01 (5 pm) column ‏؛ في وجود‎ eluent A (EtOH ‏الكيرالي خليط 50018216 للشاطف‎ HPLC ‏الظروف النمطية ل‎ (TFA ‏أو لحمض مثل‎ diethylamine ‏و/ أو داي إيتيل أمين‎ NEt; ‏أو غياب قاعدة مثل‎ ‎.(heptane ‏والشاطف 8 (هبتان‎ ٠

Experimental Part ‏الجزء التجريبي‎ ‏توضح الأمثلة التالية الاختراع ولكن لا تقيد بأي حال نطاقه.‎ ‏أو‎ (MHZ ‏ميجا هرتز‎ 3200( H-NMR ‏ب م. وتتميز المركبات ب‎ Shall ‏يتم تحديد كافة درجات‎ chemical ‏يتم تقديم الإزاحات الكيميائية‎ Varian Oxford) ‏ميجا هرتز)‎ Yo) "C-NMR ‎:multiplicities ‏نسبة إلى المذيب المستخدم؛ عمليات الضرب‎ ppm ‏في جزء لكل مليون‎ shifts Yo ‏خماسي 161م6010م؛‎ =p triplet ‏ثلاثي‎ = t «doublet Su = d «singlet ‏أحادي‎ - 5 ‏ل

١ «broad ‏واسع‎ = br imultiplet ‏متعدد‎ = m 08016] ‏ثماني‎ =hep chexet _.la.=hex

Finnigan Navigator with HP ) LC-MS ‏برامسطة‎ «(Hz ‏يتم تقديم ثوابت التقارن في هرتز‎ o Zorbax SB-AQ (als 46 X 4,1 ‏العمود‎ 1100 Binary Pump and DAD ‏دقيقة؛ مع 0.04 7 من‎ ١ ‏في الماء؛‎ MeCN (7 90 —0 ‏أنجستروم» تدرج:‎ ١8١ ‏ميكرومتر»‎ ‏من‎ TLC Zs) TLC ‏بالدقيقة. بواسطة‎ tg ‏يتم تقديم‎ embL/min ‏التدفق: 4,5 مل/ دقيقة‎ (TFA © .melting point ‏أو بواسطة نقطة الانصهار‎ ¢(Fas4 ٠١ Silica gel ‏جل السيليكا‎ «Merck ‏ملم‎ ١ x ov X-terra RP18 ‏التحضيري (العمودء‎ HPLC ‏وتتم تنقية المركبات بواسطة‎ ‏من حمض فورميك) أو بواسطة‎ 7 ١,5 ‏ماء يحتوي على‎ AMeCN 7 5 -٠١ ‏التدرج:‎ um

UVIS-2-1 detector ‏كاشف‎ (Labomatic MD-80-100 pump ‏(مضخة‎ MPLC

MeOH ‏من‎ 7 ٠١ ‏التدرج:‎ Labogel-RP-18-55-100 cake YA X You ‏الخطيء العمود:‎ ٠ (MeOH 7 ٠٠١ ‏في الماء إلى‎ ‏المختصرات (كما تم استخدامها هنا)‎ aqueous Jl .aq bovine serum albumin ‏البيومين مصل بقري‎ BSA ‏ميثوكسي كربونيل سلفامويل تراي إيثيل أمونيوم هيدروكسيد‎ Burgess ‏كاشفة‎ sale ١ methoxycarbonylsulfamoyl triethylammonium Burgess reagent hydroxide column chromatography ‏الفصل الكروماتوغرافي للعمود‎ CC carbonyl diimidazole ‏كربونيل داي إيميدازول‎ CDI

N,N’—dicyclohexyl ‏سيكلو هكسيل كربو داي (يميد‎ NON DCC ٠ carbodiimide dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ DCM diethyl- ‏إيثيل -داي أزو داي كربوكسيلات‎ gh DEAD diazodicarboxylate

Yo

Hining's base, ‏قاعدة 11001095 داي إيثيل أيزو بروبيل أمين‎ DIPEA £4. Y yy diethylisopropylamine 1,2—-dimethoxyethane ‏7-داي ميثوكسي إيثان‎ ١ DME dimethylformamide ‏داي ميثيل فورماميد‎ DMF dimethylsulfoxide ‏داي ميثيل سلفوكسيد‎ DMSO 1,10 ‏فيروسين‎ (sad | ‏فينيل‎ glow) ١ Dppf ٠ bis(diphenylphosphino)ferrocene ethyl acetate ‏إيثيل أسيتات‎ EA

N-(3~ ‏ميثيل أمينو بروبيل)-ل١- إيثيل -كربوداي [يميد‎ ياد-؟(-١‎ EDC dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimide ethyl ‏إيثيل‎ Et ©. ethanol st) EtOH iron (Ill) acetylacetone-complex (Ill) ‏معقد أسيتل أسيتون الحديد‎ Fe(acac), hour(s) ‏ساعة (ساعات)‎ ‏-يل) -"ل,'لا,ل,!1 -تتراميثيل يورنيوم هكسا فلورو فسفات‎ ١-)لوزايرتوزنب(-‎ 0 HBTU

O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'~tetramethyluronium hexafluorophosphate ١ 4-)2- ‏؛-(7-هيدروكسي إيثيل)١-بيبيرازين إيثان حمض سلفونيك‎ HEPES hydroxyethyl)—1-piperazineethanesulfonic acid 1-hydroxy—-benzotriazole ‏-بنزوتريازول‎ يسكورديه-١‎ HOBt high performance ‏الفصل الكروماتوغرافي للساثل عالي الأداء‎ HPLC liquid chromatography ٠

Alle ‏الفصل الكروماتوغرافي للسائل- القياس الطيفي الكتلي بدقة‎ LC-HRMS ‏القيأاس‎ —liquid chromatography ‏الفصل الكروماتوغرافي للسائل‎ LC-MS high resolution mass spectrometry ‏الطيفي الكتلي‎ ‏المرجع‎ Lit

Jie Me Yo ‏أسيتونتريل‎ MeCN £4. Y

ل" ‎MeOH‏ ميثانول ‎Min‏ دقيقة (دقائق) ‎MPLC‏ الفصل الكروماتوغرافي للسائل متوسط الضغط ‎medium pressure‏ ‎liquid chromatography‏ ‎NaOAc ©‏ أسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ ‎NEt,‏ تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‎Y= ليثيم-١ NMP‏ -بيروليدون ‎1-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎Org‏ عضوي ‎PPh,‏ تراي فينيل فسفين ‎triphenylphosphine‏ ‎.prep ٠‏ تحضيري ‎preparative‏ ‎.quant‏ كمي ‎quantitative‏ ‎rt‏ درجة حرارة الغرفة ‎room temperature‏ ‎.sat‏ مشبع ‎saturated‏ ‎SIP‏ سفينجوزين ‎sphingosine 1-phosphate lias ١‏ ‎oF oF »٠-)لي- ١-لوزايرتوزنب- TH)-Y TBTU ١٠‏ 7-تتراميثيل يورنيوم تترا فلورو بورات ‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,2,3,3-tetramethyluronium‏ ‎tetrafluoroborate‏ ‎tert‏ ثلاثي ‎tertiary‏ ‎TFA‏ حمض ‎li‏ فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎THF Y.‏ تترا ‎tetrahydrofuran j);s, na‏ ‎TLC‏ الفصل الكروماتوغرافي لطبقة ‎thin layer chromatography ais,‏ ‎tr‏ زمن الاحتجاز ‎retention time‏ تحضير المركبات الوسيطة ‎Intermediates‏ ‎J YE ¥=(S))-N‏ = -((1-هيدروكسي كرباميميدويل)-7-ميثيل -فينوكسي]-7-هيدروكسي - ‎Yo‏ بروبلي)-؟ -هيدروكسي - أسيتاميد ‎N-((S)-3-[2-Ethyl-4—(N-‏ ‎hydroxycarbamimidoyl)-6-methyl-phenoxy]-2-hydroxy—propyl)-2-‏ ‎Y‏ .£4

اس ‎hydroxy-acetamide‏ ‎(I‏ إلى محلول بادر ثلجي ‎(Je You) 1:50 Jice—cold‏ في الماء ‎You)‏ مل)؛ تمت إضافة "-إيثيل -6-ميثيل أنيلين ‎Vo,4) 2-ethyl-6-methylaniline‏ جم؛ ‎١١١‏ ملي مول). وتتم معالجة المحلول بالثلج (1590 جم) قبل أن تتم إضافة محلول ‎aa VV) NaNO,‏ 100 ملي © مول) في الماء ‎(Je Vor)‏ والثلج )00 ‎(aa‏ على قطرات ‎dropwise‏ ويتم تحريك الخليط عند صفرام ‎sad‏ ساعة واحدة. وتتم إضافة ,11:50 ‎(Je Yoo)‏ ويتم استمرار التحريك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. ويتم استخلاص الخليط ب ‎DOM‏ ويتم تجفيف المستخلصات العضوية عبر ‎MgSO,‏ وتبخيرها. وتتم 485 المنتج الخام ‎crude product‏ بواسطة ‎CC‏ على جل السيليكا الذي يفصل تتابعياً ب هبتان: ‎١ :4 EA‏ لتقديم 7-إيثيل ‎Jive T=‏ -فينول - الا2-610 ‎(Z OV an AT) 6-methyl-phenol ٠١‏ في صورة زيت قرمزي ‎LC-MS: tz .01101500 oil‏ = حم ‎'H NMR (CDCl): 0 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, «dad‏ ‎1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (9, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 ) J = 7.6‏ ‎.(Hz, 3H‏ ب) يتم تسخين محلول 7-إيثيل = ‎Jae‏ فينول ‎Yoo)‏ جم؛ ‎V, EY‏ مول) وهكسا ميثيلين تترأمين ‎٠.7 aa ٠٠١( hexamethylene tetraamine Vo‏ مول) في حمض أسيتيك ‎١٠١(‏ مل) والماء ‎Y1£)‏ مل) لإعادة الدفق. وتتم ‎Ally‏ ناتج التكثيف ‎condensate‏ باستخدام جهاز ‎Dean—‏ ‎a Stark‏ تم تجميع حوالي ‎١7٠١‏ مل من ناتج التكثيف. ويتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتتم إضافة الماء ‎٠٠٠١(‏ مل). ويتم ترشيح المحلول السميك وتجفيف المادة الصلبة المجمعة عند 60 م تحت التفريغ ‎٠١(‏ ملي بار) لتقديم ؟-إيثيل -؛ -هيدروكسي -*-ميثيل - ‎٠‏ بززالدييايد ‎V4) 3-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-benzaldehyde‏ جم كلا %( كمادة صلبة برتقالية ‎min, [M+1+CH,CN]" = 206.27; !١١ :orange‏ 0.86 = وا ‎LC-MS:‏ ‎(s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 4.64 (s br, 1‏ 9.84 ل ‎NMR (CDCl3):‏ ‎3H‏ ,ها 7.5 -/ ‎.(H), 2.71 (9, J="1.5Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30 (t,‏ ج) يتم تحريك محلول 7-إيثيل-؛ -هيدروكسي —0 ‎dine‏ -بنزالديهايد (5,37 جم 77,4 ملي ‎YO‏ مول) وهيدروكسيل أمين هيدروكلوريد ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ( ,ا جب ار ملي مول) في ‎(de Yo) NMP‏ لمدة ‎١‏ ساعات عند ‎٠‏ م تحت إشعاع الموجة الدقيقة ‎gay‏ vio

A. K. Chakraborti, ©. ‏؛ التبريد المتصلء‎ W ‏وات‎ You ) microwave irradiation ‏تخفيف الخليط بالماء‎ yy (Kaur, Tefrahedron 55 (1999) 13265-13268

HCI Y ‏ويتم غسل المستخلصات العضوية ب‎ diethyl ether ‏واستخلاصه مرتين بداي إيثيل إثير‎ ‏المائي المشبع والمحلول الملحي 50006. ويتم دمج المستخلصات‎ NaHCO; ‏مائي؛ محلول‎ ‏على‎ CC ‏العضوية؛ تجفيفها عبر 18250!؛ وترشيحها وتركيزها. وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة‎ © - ‏لتقديم ؟-إيثيل -؛ -هيدروكسي - 0 -ميثيل‎ ١ :3 EA ‏جل السيليكا الذي يفصل تتابعياً بهبتان:‎ ald ‏كمادة صلبة صفراء‎ 3—ethyl-4-hydroxy—-5-methyl-benzonitrile ‏بنزونتريل‎ ‎LC-MS: ‏يا‎ = 0.90 min; ١ NMR (CDCl): ‏ل‎ .(Z AY ‏جم‎ £,A4) pale yellow 1.24 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (q, /- 7.6 Hz, 2 H), 5.19 ((s, 1H), 7.30 (s, 2H ٠ د) إلى محلول ؟-إيثييل ‎i=‏ -هيدروكسي - © -ميثيل -بنزونتريل ‎3-ethyl-4-hydroxy—5-‏ ‎methyl-benzonitrile‏ )1 ف جم ‎7١6‏ ملي مول) في ‎A ) THF‏ مل)؛ تتم إضافة ‎PPh;‏ ‏)4,07 جم؛ ‎TE,0‏ ملي مول) و (6٠ا)-جليسيدول ‎Y, V4) (R)—glycidol‏ مل؛ ‎VE,0‏ ملي مول). ويتم تبريد الخليط إلى صفرم قبل أن تتم إضافة ‎DEAD‏ في تولوين ‎10,A) toluene‏ مل؛ ‎TE VO‏ ملي مول). ويتم تحريك الخليط ‎VA sad‏ ساعة أثناء التدفئة لدرجة حرارة الغرفة. ويتم تبخير المذيب وتتم تنقية المنتج بواسطة ‎CC‏ على جل السيليكا الذي يفصل بشكل تتابعي بهبتان: ‎EA‏ ‎will TV‏ (8)-7-إيثيل-* -ميثيل-؛ -(أوكسيران-7-يل ميثوكسي) بنزونتريل -3-(9) ‎0,A0) ethyl-5-methyl-4—(oxiran—2-ylmethoxy)benzonitrile‏ جم ‎AT‏ %( كزيت أصفر: 7.38 0 ‎LC-MS: tg = 0.96 min, [M+42]" = 259.08; 'H NMR (CDCl5):‏ ‎(s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.12-4.19 (m, 1 H), 3.73-3.80 (m, 1 H), 3.36- ٠‏ ‎(m, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 2.68-2.77 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H),‏ 3.42 (1.26 (t, /- 7.6 Hz, 3H ‏ميثركسي)بنزونتريل )2,09 جم‎ Jim Y= pe) = ‏تتم إذابة (8)-3-إيثيل-* -ميثيل‎ (a ‏ويتم تحريك المحلول عند‎ (Je Yoo) methanol ‏ميثانول‎ AN NH; 7 ‏ملي مول) في‎ 4 ‏ساعة. ويتم تبخير المذيب لتقديم (5)-؛ -(؟-أمينو -7-هيدروكسي بروبوكسي)-‎ dA ‏1#م لمدة‎ Yo (S)—4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-3—ethyl-5- ‏"-إيثيل -# -ميثيل بنزونتريل‎ gay

١0ه‎

LC-MS: tg = 0.66 min, ‏كمية)؛ كزيت أصفر:‎ px 1,YY) methylbenzonitrile [M+1]" = 235.11; 'H NMR (D4-DMSO): 0. 7.54 (s, 2 H), 4.96 (s br, 1 H), 3.77-3.83 (m, 1 H), 3.68-3.77 (m, 2 H), 2.59-2.75 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 .(H), 1.58 (s br, 2 H), 1.17 (t, J=7.5Hz, 3H ‏إلى محلول )8( -(©٠-أمينو -7-هيدروكسي_ بروبوكسي)-؟-إيثيل -*-ميثيل بنزونتريل‎ (5 © 7١,5 ‏جم‎ £Y) glycolic acid ‏جم 1ر7 ملي مول)؛ تتم إضافة حمض جليكوليك‎ ١ 9

EDC hydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ EDC ‏ملي مول) و‎ 7٠,1 cpa 4,7١( 1081 ‏ملي مول)؛‎ ‏ساعة قبل أن‎ VA ‏ملي مول). ويتم تحريك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠9 ‏جم‎ 1,17( ‏ويتم تجفيف المستخلصات‎ (EA ‏المائي المشبع واستخلاصه مرتين ب‎ NaHCO; ‏يتم تخفيفه ب‎ ‏ب‎ CC ‏ترشيحها وتركيزها. وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة‎ (MgSO, ‏العضوية المدمجة عبر‎ ٠ - ‏-ميثيل‎ T= i Y= ‏من الميثانول لتقديم (5)-[1-[-(؟ -سيانو‎ 7 A ‏الذي يحتوي على‎ DCM )5(-0-]3-)4-0800-2- ديماتيسأ‎ - ‏فينوكسي)-؟-هيدروكسي - بروبيل]-7-هيدروكسي‎ ethyl-6-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-2-hydroxy-acetamide

LC-MS: ‏يا‎ = 0.74 min, [M+1]" = 293.10; 'H ‏كزيت أصفرء‎ (7 3+ aa Vv, 7)

NMR (CDCly): ‏ل‎ 1.25 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3H), 2.69 (9, J= ٠ 7.5 Hz, 2 H), 3.48-3.56 (m, 3 H), 3.70-3.90 (m, 3 H), 4.19 (s, br, 3 H), (71.06 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H ‏ز) إلى محلول (5)-71-1-(؟ -سيانو -7-إيثيل-7-ميثيل -فينوكسي) -7-هيدروكسي-بروبيل]-‎ ‏ملي مول) في ميثانول )00 لم) تتم إضافة هيدروكسي‎ TY an ١9,7( ‏7-هيدروكسي -أسيتاميد‎ ‏ملي مول) و‎ YE an 4,YY) hydroxylamine hydrochloride ‏أمين هيدروكلوريد‎ ٠ ‏ساعة.‎ YA ‏ملي مول). يتم تحريك المستعلق الناتج عند *© م لمدة‎ ١١ ‏جم؛ ؛‎ ١١,١( NaHCO;

Yo) ‏ويتم ترشيح الخليط ويتم تركيز ناتج الترشيح ©71081. وتتم إذابة الوحدات البنائية في الماء‎ ‏واستخلاصه ثلاث مرات مع‎ 80. phase ‏مل). ويتم فصل الطور المائي‎ Yoo) EA ‏و‎ (de ‏وترشيحه وتركيزه وتجفيفه لتقديم‎ MGSO, ‏ويتم تجفيف المستخلصات العضوية المدمجة عبر‎ LEA

LC-MS: tg = 0.51 min, [M+1]" = «(Z AY ‏مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (ح‎ YO 326.13; 'H NMR (D-DMSO): 0 1.17 (t, J 7.4Hz, 3 H), 2.24 (s, 3H), gay

-؟- ‎J7.4Hz, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.83‏ ,9( 2.62 ‎(s, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 5.27 (s br, 1 H), 5.58 (s br, 1 H), 5.70 (s, 2 H),‏ ‎(s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 9.46 (s br, 1H)‏ 1.34 حمض "-إيثيل أيزو نيكوتينيك ‎2-Ethylisonicotinic acid‏ 0 يتم تحضير مركب العنوان كملح هيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ في تناظر مع حمض ‎—Y‏ ‏(بنتان -؟-يل) أيزو نيكوتينيك ‎2—(pentan-3-yljisonicotinic acid‏ ¢ = وا ‎LC-MS:‏ ‎min, [M+1]" = 152.13; 'H NMR (CD;0D): 0 8.68 (d, J= 5.4 Hz, 1‏ 0.22 ‎H), 7.99 (s, 1 H), 7.91 (dd, J; = 5.3 Hz, J,=1.3 Hz, 1 H), 2.98 (q, J=‏ ‎Hz, 2 H), 1.37 (t, J= 7.6 Hz, 3 H‏ 1.6( ‎Vo‏ حمض ؟-بروبيل أيزو نيكوتينيك ‎2-Propylisonicotinic acid‏ يتم تحضير مركب العنوان كملح هيدروكلوريدة في تناظر مع حمض 7-(بنتان-؟-يل) أيزو نيكوتينيك ‎LC-MS: tz = 0.20 min, [M+1]" = « 2-(pentan-3-yljisonicotinic acid‏ 166.10 ميقيل ‎Y—‏ -بروبيل أيزو نيكوتينيك ‎LC-MS: ty :Methyl 2—propylisonicotinate‏ ‎min, [M+1]" = 180.33; '"H NMR (CDCl,): [I 8.67 (d, /- 5.0 Hz, 1‏ 0.43 = ‎H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (dd, J; = 5.1 Hz, J, =1.5 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), ١٠‏ ‎(m, 2 H), 1.73-1.84 (m, 2 H), 0.97 (t, /J=7.4 Hz, 3H‏ 2.82-2.87. حمض ”؟-أيزو بروبيل أيزو نيكوتينيك ‎2-Isopropylisonicotinic acid‏ يتم تحضير مركب العنوان كملح هيدروكلوريدة في تناظر مع حمض 7-(بنتان-؟-يل) أيزو نيكوتينيك: ‎min, [M+1]" = 166.09; 'H NMR (D;-DMF): I‏ 0.18 = وا ‎LC-MS:‏ ‎(d, J=4.9Hz, 1 H),7.82(s, 1 H), 7.74 (dd, Jy =4.9 Hz, /,=1.1 ٠‏ 8.49 ‎.(Hz, 1 H), 2.99-3.08 (m, 1 H), 1.25 (d, /- 6.9 Hz, 6 H‏ حمض ؟-بيوتيل أيزونيكوتينيك ‎2-Butylisonicotinic acid‏ يتم تحضير مركب العنوان كملح هيدروكلوريد في تناظر مع حمض 7١-(بنتان-7-يل)‏ أيزو نيكوتينيك: ‎min, [M+1]" = 180.37; 'H NMR (D;-DMF): [I‏ 0.32 = ا ‎LC-MS:‏ ‎(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (dd, J =5.8Hz, ,=1.4 +‏ 8.98 ‎Hz, 1 H), 3.28-3.34 (m, 2 H), 1.83-1.93 (m, 2 H), 1.36-1.48 (m, 2 H),‏ ‎gay‏

ل ‎3H‏ ,2لا 7.3 -/ ,) 0.95. حمض ”"-أيزوبيوتيل ‎2-Isobutylisonicotinic acid lig Su‏ أ( إلى محلول حمض 7-كلورو أيزونيكوتينيك ‎2—chloroisonicotinic acid‏ )++ ,© جم؛ ١؟‏ ملي مول) في تولوين تتم إضافة ‎INN‏ ميثيل فورماميد داي-تيرت. بيوتيل ‎fe)‏ أسيتال ‎١ v,4) N,N-dimethylformamide di—tert. butylacetal‏ جم ¥ ‎Ya,‏ ملي مول). ويتم تحريك الخليط عند 0 م ‎7١ sad‏ ساعة. ويتم تركيز الخيط وترشيحه ويتم تخفيف ناتج الترشيح ب 8 وغسله بالماء وتجفيفه عبر ‎MGSO,‏ وترشيحه وتركيزه. وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة ‎CC‏ على جل السيليكان الذي يفصل بشكل تتابعي: ‎Vio BA‏ لتقديم تيرت. بيوتيل 7 -كلورو أيزونيكوتينيك ‎tert. butyl 2—chloroisonicotinate‏ ‎FF can Y,YY) ٠١‏ 1( كزيت بلا لون ‎min, :colourless oil‏ 0.98 = وا ‎LC-MS:‏ ‎[M+1+CH,CN]" = 255.31‏ ب) تحت الأرجون ‎argon‏ إلى محلول تيرت. بيوتيل 7 -كلوروأًيزونيكوتينيك ‎YL YT)‏ جم ‎٠٠4‏ ‏ملي مول) في ‎(Je 50( THE‏ تتم إضافة ‎Fe(acac);‏ )£00 مجم؛ ‎٠,١9‏ ملي مول) يليه ‎١,7 can), 20) NMP‏ ملي مول). ويتم تبريد الخليط إلى ‎Vom‏ م قبل أن تتم إضافة أيزوبيوتيل ‎١‏ مغنيسيوم كلوريد ‎A) isobutylmagnesium chloride‏ مل من محلول ؟ مولار في ‎(THF‏ ‏ويتم تحريك الخليط عند ‎Yo—‏ م لمدة ساعة واحدة» ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ويتم تبريد التفاعل بشكل سريع بواسطة إضافة الماء ‎(de ٠٠١(‏ ويتم استخلاص الخليط ب ‎EA‏ ‏ويتم تجفيف المستخلص العضوي عبر ‎(MGSO,‏ ترشيحه وتركيزه. وتتم تنقية المنتج الخام ‎CC.‏ ‏على جل السيليكا الذي يفصل بشكل تتابعي ب هبتان: ‎GEA‏ ؛: ‎١‏ لتقديم تيرت. بيوتعيل ‎-7١‏ ‎٠‏ أيزوبيوتيل أيزونيكوتينيك ‎cane 170( tert. butyl 2—isobutylisonicotinate‏ 77 4( كزيت ‎ji‏ شاحب: 236.39 = ‎LC-MS: tz = 0.82 min, [M+1]"‏ ج) يتم تحريك خليط تيرت. بيوتيل 7-أيزوبيوتيل أيزونيكوتينيك ‎17١0(‏ مجم؛ 7,14 ملي مول) في ‎Yo‏ 1017 المائي ‎(Je ٠١(‏ عند ‎٠١‏ م لمدة ‎Yo‏ ساعة. ويتم تركيز الخليط وتجفيفه عبر التفريغ العالي لتقديم مركب العنوان (1460 مجم؛ كمية) كملح هيدروكلوريدء ‎LC-MS: tg = 0.47 min,‏ ‎[M+1]" = 180.09; 'H NMR )001:00(: [1 8.88 (d, /- 5.9 Hz, 1 H), 8.34 (s, Yo‏ ‎H), 8.29 (dd, 4; =5.9 Hz, J, = 1.4 Hz, 1 H), 3.00 (d, J= 7.4 Hz, 2 H),‏ 1 ‎gay‏

“YA .(2.14-2.24 (m, 1 H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 6 H 2-Isopentylisonicotinic acid ‏حمض 7-أيزوبنتيل أيزونيكوتينيك‎ 2- ‏7-أيزوبيوتيل أيزونيكوتينيك أديك‎ ae ‏يتم تحضير مركب العنوان في تناظر‎ . butyl 2- ‏تيرت. بيوتيل 7-أيزوبنتيل أيزونيكوتينات‎ isobutylisonicotinic adic

LC-MS: tz = 0.88 min, [M+1]" = 250.40; 'H NMR :isopentylisonicotinate © (CDCl5): ‏ل‎ 8.64 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.60 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 1.57-1.70 (m, 12 H), 0.97 (d, J=5.6 Hz, 6 .H). Title compound: LC-MS: tz = 0.58 min, [M+1]" = 194.30 2-(Pentan-3-yl)isonicotinic acid ‏حمض 7-(بنتان -؟-يل)أيزونيكوتينيك‎ ‏جم؛‎ ¢,04) methyl 2-0010015001601086 ‏إلى محلول ميثيل 7 -كلوروأيزونيكوتينات‎ ٠ ١ A) (dppf) Pd ‏مل)؛ تتم إضافة‎ ١7٠ ) ‏الجاف‎ dioxane ‏بخ ملي مول) في ديوكسان‎ red-brown ‏ملي مولة) تحت الأرجون. وإلى هذا المستعلق الأحمر- البني‎ 7,17 ca ٠١١ ‏ملي مول؛‎ ©,# can ١١,1( 3-pentyl zink ‏زنك‎ Joie ‏تتم إضافة‎ 2007 ‏ساعة. ويتم تبريد‎ VA ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏ويتم تحريك الخليط عند‎ (THE ‏مل لمحلول 0,+ مولار في‎

Veo) ‏وغسله بالماء‎ (Jo Yoo) EAL ‏إلى درجة حرارة الغرفة ؛ وتخففيه‎ black ‏المحلول الأسود‎ ١ ‏مل). ويتم‎ ٠٠١ x ‏(؛‎ DCM ‏المائي. ويتم استخلاص مواد الغسل أربع مرات ب‎ HCL Y ‏مل) و‎ ‏وترشيحه وتركيزه. وتتم تنقية المنتج الخام‎ MSO, ‏تجفيف المستخلصات العضوية المدمجة عبر‎ ‏في هبتان لتقديم ميثيل‎ EA ‏على جل السيليكا الذي يفصل بشكل تتابعي بتدرج‎ MPLC ‏بواسطة‎ ‎YY ‏جم‎ ١ 0) methyl 2—(pentan-3-yl)isonicotinate ‏"-(بنتان -7-يل)أيزونيكوتينات‎ -7- ‏يحتوي على نسبة قليلة من ميثيل 7-(بنتان‎ brownish ‏كزيت ضارب إلى البني‎ (XY ‏وتتم إذابة هذه المادة في‎ .LC-MS: tg = 0.62 min; [M+1]" = 208.30 ‏يل)أيزونيكوتينات»‎ ‎YA ‏لم لمدة‎ ٠ ‏ويتم تحريك الخليط عند‎ (Je YO) ‏المائي‎ 10١ ‏من‎ 7# Yo ‏و‎ (Je Yo) THF beige ‏كمادة صلبة‎ (1 TV cane £1V) ‏قبل أن يتم تركيزه وتجفيفه لتقديم مركب العنوان‎ dela

LC-MS: tz = 0.35 min, [M+1]" = 194.28; 'H NMR (CD,0D): [I 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.96 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 2.74-2.84 (m, 1 +٠

H), 1.71-1.91 (m, 4 H), 0.83 (t, /- 7.4 Hz, 6 H gay

—vq— حمض 7-سيكلو بنتيل أيزونيكوتينيك ‎2-Cyclopentylisonicotinic acid‏ يتم تحضير مركب العنوان في تناظر ل 7-(بنتان -؟-يل) حمض أيزونيكوتينيك» ‎LC-MS: tr‏ : = 0.42 min, [M+1]" = 192.28; 'H NMR ‏:(وا000)‎ 0 8.93 (s, 1 H), 8.17- 8.37 (m, 2 H), 3.77-3.91 (m, 1 H), 2.36-2.48 (m, 2 H), 1.80-1.94 (m, 4 (H), 1.70-1.79 (m, 2H © الأمثلة ١ ‏المثال‎ (5)-ل!-(؟-( 7 -إيغيل = -(ه -( 7 -إيثيل بيريدين-؛ -يل)- 7 ؟ -أوكساديازول -؟-يل)-7- ميثيل ‎Y= (mS sid‏ -هيدروكسي بروبيل)-7 -هيدروكسي أسيتاميد -4- الإ2-51)-3)-11-(5) ‎(5—(2-ethylpyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methyl-phenoxy)-2- ٠‏ hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide

N—"C ‏ب‎ ‎A ‎OH

Y= [nS sit ‏كرباميميدويل)-7-ميثيل‎ a5 a= N)= ‏إلى محلول 1-(5)-7-[7-إيثيل -؛‎

N-((S)-3-[2-ethyl-4—(N- ‏هيدروكسي -بروبيل)-7-هيدروكسي - أسيتاميد‎ Vo hydroxycarbamimidoyl)-6-methyl-phenoxy]-2-hydroxy—propyl)-2-

EDC ‏مل)؛ تتم إضافة‎ ١ °) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠,1٠ ‏مجم‎ Ya ) hydroxy—acetamide ‎YoY) HCI‏ مجمء ‎٠,0‏ ملي مول) و 1081 ‎YT)‏ مجم؛ ‎٠,10‏ ملي مول).. ويتم تحريك ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Yo sad‏ دقيقة قبل أن تتم إضافة حمض ١-إيثيل-أيزونيكوتينيك‏ ‎VEY) 2-ethyl-isonicotinic 8610 ٠٠‏ مجم؛ ‎٠١١7‏ ملي مول). ويتم استمرار التحريك عند درجة ‏حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعة. ويتم تخفيف الخليط بأسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ (50 مل) ‎٠١ x ١( ‏والمحلول الملحي‎ (Je ٠١ XY) ‏المائي المشبع‎ NaHCO; | ‏وغسله مرتين بمحلول‎ ‏مل). ويتم تجفيف المستخلص العضوي عبر ,10950 وترشيحه وتركيزه. وتتم إذابة الوحدات ‎gay

ل البنائية الباقية في ديوكسان ‎(Je A)‏ ويتم تحريك الخليط عند ‎١١‏ م لمدة ساعة واحدة. ويتم تركيز الخليط وتنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ( 75*30 ‎Waters XBridge 10 pm,‏ ‎ID‏ 007 الذي يفصل بشكل تتابعي بتدرج أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ في الماء الذي يحتوي على ‏5 # من حمض فورميك ‎(formic acid‏ لتقديم مركب العنوان (؛١١‏ مجم) كمادة صلبة بيج ‎LC-MS: ‏ا‎ = 0.63 min, [M+1]" = 441.23; '"H NMR (pale beige wali © ‎(CDCl5): ‏ل‎ 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.84-7.88 (m, 3 H), ‎7.20 (t, ‏هاا 5.5 حل‎ 1H), 4.18-4.25 (m, 3 H), 3.90 (dd, 4; = 9.5 Hz, J, ‎= 4.5Hz, 1 H), 3.85 (dd, J; = 9.5 Hz, J, = 6.3 Hz, 1 H), 3.79 (ddd, J, = ‎14.1 Hz, J, = 6.5 Hz, Js = 3.3 Hz, 1 H), 3.72 (s br, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H),2.99 (a, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.75 (9, J="T7.5 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3H), ٠ ‎(1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32 (t, /- 7.5 2, 3 H ‎Y ‏المثال‎ ‏(5)-ل-(7-(7-إيثيل-؛ -(*-(؟-بروبيل بيريدين-؛ ‎FN (Jr‏ ؛-أوكساديازول -؟-يل)- ‏7-ميثيل -فينوكسي) -7-هيدروكسي بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد - الا2-81)-3)-11-(5) ‎4-(5—(2-propylpyridin-4-yl)-1,2,4—-oxadiazol-3-yl)-6-methyl-phenoxy)- - ١٠‏ ‎2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‎N—"C ‏ب‎ ‎0 | 2 \ ya

A

OH

‎LC-MS: tz = 0.68 min, [M+1]" = ‏صلبة بيج»‎ sale .١ ‏المحضر بشكل مناظر للمثال‎ ‎455.22; 'H NMR (CDCly): 0 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.84-7.89 (m, 3 H), 7.20 (t br, J=5.8 Hz, 1 H), 4.18-4.25 (m, 3 H), ٠ ‎3.90 (dd, J; = 9.6 Hz, J, = 4.7 Hz, 1 H), 3.85 (dd, 4; = 9.5 Hz, J, = 6.1 ‎Hz, 1 H), 3.79 (ddd, J = 14.1 Hz, J, = 6.5 Hz, J; = 3.0 Hz, 1 H), 3.49- ‎3.58 (m, 1 H), 2.90-2.96 (m, 2 H), 2.75 (4, J=17.5 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3

و

H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 1.32 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 1.04 (t, /- 7.3 Hz, 3

H); °C NMR (CDCl): ‏ل‎ 173.8, 173.7, 168.9, 164.0, 157.4, 150.2, 137.7, 131.7, 131.5, 128.3, 126.6, 122.3, 120.5, 118.7, 74.2, 70.0, 62.1, 42.3, 40.3, 23.0, 22.8, 16.5, 14.8, 13.9 ته المثال ؟ (5)-1-(7-(7-إيقيل-؛ -) © -(7-أيزوبروبيل بيريدين-؛ -يل)-٠»‏ 7 4 -أوكساديازول -؟- يل)-7-ميثيل فينوكسي)-7-هيدروكسي_ بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد -2)-3)-181-(5) ‎Ethyl-4-(5-(2-isopropylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-‏ ‎methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide‏ لل سيم ‎ya‏ \ 2 0 ‎A‏

OH ١١

LC-MS: tz = 0.71 min, [M+1]" = ‏مادة صلبة بيج.‎ .١ ‏المحضر بشكل مناظر للمثال‎ 455.20; '"H NMR (CDCly): 0 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81-7.86 (m, 3 H), 7.37 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.16-4.24 (m, 3 H), 3.82-3.92 (m, 2 H), 3.78 (ddd, J; = 14.0 Hz, J, = 6.5 Hz, J; = 3.1 Hz, 1

H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 3.22 (hept, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.73 (4, J= 7.5 ‏مد‎ ‎Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.40 (d, J= 6.9 Hz, 6 H), 1.30 (t, /= 7.5 Hz, 3

H); 36 NMR (CDCl): 0 174.0, 173.4, 169.04, 168.99, 157.4, 150.2, 137.7, 131.70, 131.67, 128.4, 126.7, 122.4, 118.9, 118.6, 74.1, 70.1, 62.2, 42.3, 36.5, 22.9, 22.5, 16.5, 14.8 ‎٠‏ المثال ؛ (5)-ل1-(-(7-إيثيل -؛ -)* -(7-بيوتيل بيريدين = -يل)-١؛ ‎oY‏ -أوكساديازول -؟-يل)-7- ميثيل فينوكسي)-؟ -هيدروكسي بروبيل)-7 -هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5) ‎(5-(2-butylpyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methylphenoxy)-2-‏ ‎t4.Y

_— \ اذ ‎hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide‏ ‎Pe‏ ‎ya‏ \ 2 0 ‎"PN‏ ‏88 ‎OH‏ ‏المحضر في تناظر مع المثال ‎.١‏ مادة صلبة بيج؛ = ‎LC-MS: tz = 0.75 min, [M+1]"‏ ‎'H NMR (CDCly): 0 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H),‏ ;469.19 ‎(m, 3 H), 7.24 (t br, J= 5.7 Hz, 1 H), 4.18-4.25 (m, 3 H), ©‏ 7.82-7.89 ‎(dd, J = 9.6 Hz, Jb = 4.77 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 9.5 Hz, Jb = 6.1‏ 3.90 ‎Hz, 1 H), 3.79 (ddd, J; = 14.2 Hz, J, = 6.7 Hz, J; = 3.3 Hz, 1 H), 3.49-‏ ‎(m, 1 H), 3.15 (s br, 2 H), 2.91-2.98 (m, 2 H), 2.74 (q, /- 7.5 Hz,‏ 3.57 حك ‎Hj, 2.38 (s, 3H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 1.40-1.50 (m, 2 H), 1.31 (t,‏ 2 ‎Hz, 3 H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); °C NMR (CDCl;): 0 174.0, ٠‏ 7.5 ,126.7 ,128.4 ,131.5 ,131.7 ,137.7 ,150.3 ,157.4 ,164.3 ,169.0 ,173.2 ,22.5 ,22.9 ,31.9 ,38.1 ,42.3 ,62.2 ,70.2 ,74.1 ,118.7 ,120.5 ,122.4 13.9 ,14.8 ,16.5 المثال ‎o‏ ‎٠‏ (5)-ل-(©-(7-إيثيل-؟؛ -) © -(7-أيزوبروبيل بيريدين-؛ -يل)-٠؛‏ 7 4 -أوكساديازول -؟- يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد -2)-3)-1-(5) ‎Ethyl-4-(5-(2-isobutylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-‏ ‎methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide‏ ‏ب مسيم ‎ya‏ \ 7 0 ‎"PN‏ ‎Ye‏ ‎OH‏ ‎٠‏ المحضر في تناظر مع المثال ‎.١‏ شمع ‎Wax‏ بيج = ‎LC-MS: tg = 0.73 min, [M+1]"‏ ب

ال 469.21; '"H NMR ‏:(وا000)‎ 0 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.85-7.91 (m, 4

H), 7.14 ) J= 5.6 Hz, 1 H), 4.17-4.26 (m, 3 H), 3.76-3.94 (m, 3 H), 3.61 (s br, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.28 (s br, 1 H), 2.82 (d, J= 7.2

Hz, 2 H), 2.75 (4, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.14-2.28 (m, 1 H), 1.32 (t, /- 7.5 Hz, 3 H), 1.00 (d, J/= 6.6 Hz, 6 ‏:رلا‎ ’C NMR (CDCl): 0 ٠ 173.9, 173.5, 169.0, 163.4, 157.4, 150.3, 137.7, 131.7, 131.4, 128.4, 126.7, 122.4, 121.2, 118.7, 74.2, 70.1, 62.2, 47.5, 42.3, 29.4, 22.9, 22.4, 16.5, 14.8; LC-HRMS: tg = 1.78 min, [M+H]/z = 469.2451, found = 469.2446 6 ‏المثال‎ ٠ - ‏-أوكساديازول -؟-يل)‎ 4 oF »١-)لي- ‏(5)-1-(7-(7-إيقيل -؛ -)* -(7-أيزوبنتيل بيريدين -؛‎ )5(-١1ل-)3-)2-81إلا‎ - ‏7-ميثيل فينوكسي)-7"-هيدروكسي بروبيل)-7 -هيدروكسي أسيتاميد‎ 4-(5-(2-isopentylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide

N—C ‏ب‎ ‎0 | 7 \ 2

A

OH -

LC-MS: tz = 0.92 min, [M+1]" = «slay ‏مادة صلبة‎ .١ ‏المحضر في تناظر مع المثال‎ 483.18; 'H NMR (CDCly): 0 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.86-7.90 (m, 3 H), 7.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.17-4.26 (m, 3 H), 3.91 (dd, J = 9.5 Hz, ‏يل‎ = 4.8 Hz, 1 H), 3.77-3.88 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 2.93-2.99 (m, 2 H), 2.76 (a, J= 7.5 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.83-1.88 ٠ (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.33 ) J= 7.5 Hz, 3 H), 1.01 (d, / 6.2

Hz, 6 H); °C NMR (CDCly): 0 173.9, 173.4, 169.0, 164.5, 157.5, 150.3,

RP

137.8, 131.7, 131.6, 128.4, 126.7, 122.4, 120.5, 118.7, 74.1, 70.2, .62.2, 46.4, 42.3, 36.4, 28.0, 22.9, 22.5, 16.5, 14.8 7 ‏المثال‎ ‏-إيقيل - 4 =( # -(بنتان -؟-يل)-١» .7 4 -أوكساديازول -؟-يل)-1 -ميثيل‎ Y)-Y)-N=(S) ‏فينوكسي)-7-هيدروكسي بروبيل)-7 -هيدروكسي أسيتاميد -2)-5)-4-الا2-81)-3)-ل1-(5)‎ © (pentan-3-yl)—-pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methylphenoxy)-2- hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏ب سم‎ 0 2 \ ya

A

OH

LC-MS: tg = 0.80 min, [M+1]" = (zu ‏شمع‎ .١ JE ‏المحضر في تناظر مع‎ 483.27; '"H NMR (CDCl5): 0 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.81-7.90 (m, 4 ٠

H), 7.45 (t, /=5.8 Hz, 1 H), 4.57 (s br, 2 H), 4.16-4.25 (m, 3 H), 3.82- 3.92 (m, 2 H), 3.78 (ddd, J; = 14.0 Hz, J, = 6.5 Hz, J; = 3.1 Hz, 1 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 2.68-2.78 (m, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.74-1.87 (m, 4

H), 1.30 ) J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6 H); "C NMR (CDCly): ‏ل‎ 174.1, 173.4, 169.0, 167.2, 157.4, 150.4, 137.7, 131.7, ١٠ 131.3, 128.4, 126.7, 122.5, 120.5, 118.8, 74.1, 70.1, 62.2, 51.6, 42.3, 28.2, 22.9, 16.5, 14.8, 12.1; LC-HRMS: ‏وا‎ = 1.93 min, [M+H]/z = 483.2607, found = 483.2601

A ‏المثال‎ ‏بيريدين-؛ -يل)-٠» 7 4 -أوكساديازول -؟-‎ dibs 7-5 )- i= Ja Y)-T)-N=(S) ٠ )5(-11-)3-)2- ‏يل)-7-ميثيل فينوكسي)-؟"-هيدروكسي_ بروبيل)-"-هيدروكسي أسيتاميد‎ ethyl-4—(5-(2-cyclopentylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide

اه ب حسم ‎ya‏ \ 2 | 0 ‎A‏ ‎OH‏ ‏المحضر في تناظر مع المثال ‎.١‏ مادة صلبة ‎LC-MS: tz = 0.78 min, [M+1]" = (slay‏ ‎'H NMR (CDCly): 0 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H),‏ ;481.06 ٠ه ‎(m, 3 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 4.17-4.25 (m, 3 H), 3.90 (dd,‏ 7.83-7.88 ‎J =9.5Hz, J,=4.5Hz, 1H), 3.85 (dd, J; =9.5 Hz, J, = 6.0 Hz, 1 H),‏ ‎(ddd, J; = 14.3 Hz, J, = 6.8 Hz, J; = 3.3 Hz, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1‏ 3.79 ‎Hz, 2 H), 2.38‏ 7.5 حل ‎H), 3.45 (s br, 2 H), 3.29-3.39 (m, 1 H), 2.74 (q,‏ ‎(s, 3 H), 2.13-2.27 (m, 2 H), 1.71-1.97 (m, 6 H), 1.31 (t, /- 7.5 3‏ ‎H); °C NMR (CDCl): 0 174.1, 173.1, 169.0, 167.5, 157.4, 150.2, ٠‏ ,70.2 ,74.1 ,118.7 ,119.5 ,122.4 ,126.7 ,128.4 ,131.5 ,131.7 ,137.7 ‎LC-HRMS: tz = 1.90‏ ;14.8 ,16.5 ,22.9 ,25.9 ,33.6 ,42.3 ,48.0 ,62.2 ‎.min, [M+H]/z = 481.2451, found = 481.2450‏ المتال 4 ‎Vo‏ اختبار 61/5 لتحديد ‎GTPIS assay to determine ECs, values ECs) ad‏ يتم ‎han‏ اختبارات ربط ‎GTPYS‏ في أطباق معايرة دقيقة ‎well microtiter plates‏ ذات 11 عين (442587 ‎(Nunc,‏ في حجم نهائي ل ‎Yoo‏ ميكرولتر الا ؛ باستخدام مستحضرات غشائية ‎CHO WIA) membrane‏ التي تعبر عن مستقبل ‎SIP;‏ البشري الناتج عن معاودة الترابط الجيني ‎recombinant human 510, receptor‏ أو مستقبل ‎STP;‏ البشري. وتكون ظروف ‎٠‏ الاختبار ‎٠١‏ ملي مولار ‎٠٠١ ((Fluka, 54461) HEPES‏ ملي مولار ‎Fluka, ) NaCl‏ ‎Lo (71378‏ مولار ‎Calbiochem, ) BSA Loe «(Fluka, 63064) MgCl,‏ ‎١ (126609‏ ميكرومولار ‎Fluka, ) DMSO 7 Y,o (Sigma, G-7127) GDP‏ ‎٠ «(41644‏ بيكومولار ‎-(PS-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320‏ ويكون ‎gay‏

ا

الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7,4. وتتم إذابة مركبات الاختبار وتخفيفها في ‎٠٠١‏ 7 من ‎DMSO‏ ‏واحتضانها مسبقاً ‎pre-incubated‏ في درجة حرارة الغرفة ‎Ty sad‏ دقيقة في ‎You‏ ميكرولتر

من المحلول المنظم ‎buffer‏ للاختبار السابق في ‎cle‏ 5-5" وبعد إضافة ‎ov‏ ‏ميكرولتر من ‎PS-GTPYS‏ يتم احتضان ‎incubated‏ الاختبار ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة

‎sha ©‏ الغرفة. ويتم إنهاء الاختبار بواسطة ‎Ji‏ خليط التفاعل إلى لوح متعدد المناخل ‎(Millipore, MAHFCIH60) Multiscreen plate‏ باستخدام ‎sid‏ حصد الخلية ‎cell‏

‎«Packard Biosciences (harvester‏ ويتم غسل الأطباق بالثلج البارد ‎٠١‏ ملي مولار من ‎٠١ 7 ٠٠١( Na,HPO,/NaH,PO,‏ ) تجفيفها واحكام سدها في القاع وبعد إضافة ‎Vo‏ ‏ميكرولتر (6013621 ‎((MicroScint20 (Packard Biosciences, order#‏ واحكام سدها

‎.Packard Biosciences ‏من‎ TopCount ‏في القمة. ويتم قياس 76-5 مقيد الغشاء ب‎ ٠ ‏المحدد‎ PS-GTPYS ‏الذي يحث 50 7 من الربط‎ agonist ‏يكون ,ونا تركيز المساعد‎ maximal ‏الأقصى. ويتم تحديد الربط المحدد بواسطة طرح الربط المحدد من الربط الأقصى‎ ٠١ ‏المربوطة بطبق متعدد المناخل في وجود‎ cpm ‏ويكون الربط الأقصى كمية‎ binding ‏ويكون الربط غير المحدد كمية الربط في غياب المساعد في الاختبار.‎ STP ‏ميكرولتر من‎

‏5 تم قياس أنشطة المساعد ‎(ECs af)‏ لكافة المركبات التمثيلية وتكون في مدى ‎١١‏ إلى ‎5,١‏ ‏نانومولار مع متوسط ‎٠,7‏ تانومولار على مستقبل ‎SIP)‏ وتكون قيم ‎ECs)‏ على مستقبل ‎SIP;‏ ‏في مدى 700 و 19506 مع متوسط ‎714١‏ نانومولار. ويتم عرض الأنشطة المساعدة في الجدول .

‏الجدول ؟ : بدلا ‎av‏ ‎g =N‏ حي و

‎٠ ‏ا‎ Ter

‎gay

الا ‎Y,) 340.‏ 0 إيثيل ‎١‏ ‎I‏ ‎on _‏ ‎on"‏ ‎LY vat,‏ 0 أيزوبروييل |3 اه كاه ب _ ب ‎١ 8‏ . ‎on" _‏ : ب ب 7" 5 0 سيكلوبنتيل ‎A‏ ‏ته 1 بغ ‎٠١ JE‏ تقييم الفعالية في الجسم الحي يتم تقييم فعالية مركبات الصيغة (ا) ‎daddy‏ قياس ‎WAN‏ اللمفاوية الدائرة ‎circulating‏ ‎lymphocytes‏ بعد الإعطاء بالفم ل ؟ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم 7019/9 من مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏8 لجرذان ويستر الذكور ‎male Wistar rats‏ ©/00111018051. ويتم تبييت الحيوانات في ظروف متحكم في مناخها ‎climate—controlled conditions‏ مع دورة النهار/ الظلام ‎VY‏ ساعة وتتضمن وصول حر إلى ‎chow‏ جرذ ‎gale‏ وماء الشرب. ويتم تجميع الدم قبل و بعد ؛ أ و ؛ ساعة من إعطاء الدواء. ويتم إخضاع الدم الكامل للتشريح ‎hematology‏ باستخدام نظام ‎.(Bayer Diagnostics, 201160, Switzerland) Advia Hematology‏ ‎Y‏ .£4

م يتم عرض البيانات كمتوسط + /ا58. ويتم تنفيذ التحليلات الإحصائية بواسطة تحليل التغير ‎analysis of variance (ANOVA)‏ باستخدام ‎(StatSoft) Statistica‏ واجراء -5000601 ‎Newman-Keuls‏ للمقارنات المتعددة. ويتم رفض الفرضية اللاغية ‎null hypothesis‏ عند م ‎(JES ..,.5 >‏ يوضح الجدول ؛ التأثير على إحصاءات الخلية اللمفاوية بعد 7 ساعات من ه الإعطاء بالفم ل ‎٠١‏ مجم/ كجم من مركب الاختراع الحالي لجرذان ويستر الذكور ‎normotensive‏ مقارنة بمجموعة الحيوانات المعالجة بالناقل فقط. وتم قياس إحصاءات الخلية اللمفاوية بعد 7 ساعات بعد الإعطاء بالفم ل ؟ من بين ‎A‏ من المركبات الممثلة وتكون في مدى - ‎١‏ 7 إلى 77 7 مع متوسط ‎JY‏ ‏الجدول ؛

A

£4. Y

Claims (1)

1. ‎q —‏ اذ عناصر الحماية 0 مركب ‎compound‏ الصيغة ‎«Formula (I)‏ 1ج > يم ‎ANN R2‏ ‎on‏ ‏الصيغة ‎Formula (I)‏ ‎Bis oo‏ أي ألكيل ‎«C, s—alkyl‏ أو سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ و ‎«—OCH,-CH(OH)-CH,-NHCO-CH,0H ‏تمثل‎ R? ‏أو ملح ‎salt‏ من ذلك. ‎n— Ju gyn ethyl Ji) R! ‏تمثل‎ Gua) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ Al ‏أيزوبنتيل‎ cisobutyl ‏أيزوبيوتيل‎ n-butyl ليتويب-٠‎ cisopropyl ‏أيزوبروبيل‎ propyl ٠ ‎dsopentyl‏ بنت-7-يل الإ-0601-3؛ أو سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ أو ملح ‎salt‏ من ذلك. ‏مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎dus)‏ تمثل لج ‎«n-propyl Jun‏ ‏أيزوبروبيل ‎dsopropyl‏ أيزوبيوتيل ‎isobutyl‏ أو سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ أو ملح ‎salt‏ من ‎Ye‏ ذلك. ‏4 مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تمثل ‎R!‏ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ‏أو ملح ‎salt‏ من ذلك.

   ‎oY.‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛؛ حيث يكون المركز المجسم ‎gay

   PR ‏في تشكيل‎ ~OCH,-CH(OH)-CH,-NHCO-CH,0OH R? ‏لمجموعة‎ stereocenter ‏من ذلك.‎ salt ‏أو ملح‎ ‏من المجموعة التي تتكون من:‎ lide) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ 1 ‏؟ -أوكساديازول -؟-يل)-7-‎ 7 (dr ‏-(ه -( 7 -إيثيل بيريدين-؛‎ = JA 7 ‏(5)-ل-(؟-(‎ © ‏-هيدروكسي بروبيل) -7-هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5)‎ Y= (mS si ‏ميثيل‎ ‎(5-(2-ethylpyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methyl-phenoxy)-2- ‎¢ hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide == (dr Y= ‏7-بروبيل بيريدين-؛ -يل)-٠, 7 ؟ -أوكساديازول‎ (- ©(- = Ji Y)-Y)-N=(S) ‏ميثيل -فينوكسي)-7 -هيدروكسي بروبيل)-7 -هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5)‎ Vo (5-(2-propylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methyl-phenoxy)-2- ¢ hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏(5)-1-(7-(7-إيقيل-؛ -(©-(7-أيسوبروبيل بيريدين-؛ -يل)-١, 7, 4 -أوكساديازول -؟-‎ )5(-1-)3-)2- ‏يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد‎ ethyl-4—(5-(2-isopropylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6—- ١٠٠ ¢ methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏؟ -أوكساديازول -؟-يل)-7-‎ ١7 NV (dr ‏(5)-ل!-(؟ -( 7 -إيثيل = -(ه -( 7 -بيوتيل بيريدين -؛‎ ‏ميثيل فينوكسي)-7 -هيدروكسي بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد -4- الا2-81)-3)-11-(5)‎ (5-(2-butylpyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methylphenoxy)-2- ¢ hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ٠ ‏بيريدين-؛ -يل)-١, 7, 4 -أوكساديازول -؟-‎ Os sal Y)=0)= ‏(5)-1-(7-(7-إيقيل-؛‎ ‎)5(-1-)3-)2- ‏يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد‎ ethyl-4—(5-(2-isobutylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- ‏؛‎ methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ‏-(ه -( 7-أيسوبنتيل بيريدين -؛ -يل)-١, 7, 4 -أوكساديازول -؟-يل)-‎ £= Ja Y)-7)-N=(S) Yo ‏7-ميثيل فينوكسي)-7-هيدروكسي بروبيل)-؟ -هيدروكسي أسيتاميد - الا2-81)-3)-11-(5)‎ gay

   PR 4-(5-(2-isopentylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6- ‎methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide‏ ؛ (5)-ل!-( 7 -( 7 -إيثيل - 4 -(ه -( 7 -بنتان - ‎(dr ١‏ -بيريدين -؛ -يل)-٠,‏ ", ؛-أوكساديازول-؟- يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد -2)-3)-1-(9) ‎ethyl-4-(5-(2—(pentan-3-yl)-pyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6—- ©‏ ‎methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide‏ ؛ و (5)-ل1-(7-( 7-إيثيل -؛ -(5-(7-بنتيل حلقي بيريدين-؛ -يل)-٠١‏ , 7, ؛-أوكساديازول-؟- يل)-7-ميثيل_فينوكسي)-7-هيدروكسي_بروبيل)-7-هيدروكسي أسيتاميد -2)-3)-1-(9) ‎ethyl-4—(5-(2-cyclopentylpyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-‏ ‎¢ methylphenoxy)-2-hydroxypropyl)-2-hydroxyacetamide ٠ ‏أو ملح ‎salt‏ من هذه المركبات ‎.compounds‏ ‎LY‏ - مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ والذي يكون (5)-1-(3-(7-إيثيل-؛ - (©-(7-بنتيل حلقي بيريدين ‎f=‏ -يل)-١,‏ 7, 4 -أوكساديازول ‎(Ar Y=‏ -7-ميثيل فينوكسي)-؟"- ‎Spm Vo‏ بروبيل)-7-هيدروكسي | أميتاميد -2)-5)-4- الإ2-1)-3)-11-(5) ‎cyclopentylpyridin—4-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-methylphenoxy)-2-‏ ‎hydroxypropyl)-2—-hydroxyacetamide‏ أو ملح ‎salt‏ من ذلك. ‎A‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مركب ‎compound‏ ‎٠‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎ov‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ من ذلك ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏

   ‎.carrier‏ ‎A‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎harmaceutically acceptable salt Yo‏ من ذلك» أو تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical‏ ‎composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎A‏ للاستخدام كدواء ‎medicament‏ ‎gay‏

   وه ‎Ve‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ من ذلك»؛ للاستخدام في الوقاية ‎prevention‏ من أو علاج ‎treatment‏ الأمراض ‎diseases‏ أو الاضطرابات ‎disorders‏ المرتبطة بجهاز مناعي © بشري ‎immune system‏ ‎compound (ye)‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ للاستخدام في الوقاية من ‎prevention‏ أو علاج ‎treatment‏ أمراض ‎diseases‏ أو اضطرابات ‎disorders‏ مختارة من المجموعة التي تتكون من ‎٠‏ رفض زراعةٌ أعضاء ‎transplanted organs‏ مثل كلى ‎kidney‏ الكبد ‎liver‏ قلب 06811 , رئة 9 , بنكرياس 08001685, قرنية ‎cornea‏ جلد ‎skin‏ أمراض تطعيم ضد مضيف617ا5 ناجمة عن زرع خلايا جذعية ‎cell transplantation‏ (5160؛ أعراض مناعة ذاتية ‎Ly‏ في ذلك التهاب مفاصل روماتويدي ‎«lai yautoimmune syndromes including rheumatoid arthritis‏ متعدد ‎multiple sclerosis‏ « وأمراض أمعاء التهابية ‎inflammatory bowel diseases‏ ‎Vo‏ مثل داء كرون ‎Crohn's disease‏ والتهاب قولون تقرحي ‎«ulcerative colitis‏ ومرض الصدفية ‎psoriasis‏ والتهاب مفاصل صدفي ‎se lal «psoriatic arthritis‏ درقية ‎thyroiditis‏ مثل غدة درقية هاشيموتو ‎Hashimoto's thyroiditis‏ والتهاب شبكية ‎uveo—‏ ‏05©؛ أمراض ‎ala‏ تأتبي ‎atopic diseases‏ مثل التهاب ‎aif‏ 010105 التهاب ملتحمة ‎cconjunctivitis‏ والتهاب ‎aa‏ تأتبي ‎dermatitis‏ 6أم210؛ الربو ‎tasthma‏ مرض السكري نوع ‎٠‏ أول ‎ctype | diabetes‏ أمراض المناعة الذاتية بعد المعدية ‎post-infectious autoimmune‏ بما فيها الحمى الروماتيزمية ‎rheumatic fever‏ والتهاب كبيبات الكلى في مرحلة ما بعد العدوى ‎glomerulonephritis‏ 051-17160105 ؛ وسرطانات صلبة ‎solid cancers‏ ونقيلة الورم ‎tumor metastasis‏ ‎NY Yo‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ من ذلك للاستخدام في الوقاية ‎prevention‏ من أو ا

   اسه علاج ‎treatment‏ الأمراض ‎diseases‏ أو الاضطرابات ‎disorders‏ المختارة من المجموعة المتكونة من رفض الجسم للأعضا ء المزروعة ‎transplanted organs‏ التي يتم انتقائها من كلى ‎kidney‏ كبد ‎liver‏ قلب ‎(lung 45 heart‏ تطعيم ضد مضيف أمراض ‎graft-versus—host‏ ‏5 الناجمة عن زرع خلايا جذعية ‎stem cell transplantation‏ أعراض ذاتية ‎autoimmune syndromes ©‏ مختارة من التهاب مفاصل روماتويدي ‎,rheumatoid arthritis‏ وتصلب متعدد ‎multiple sclerosis‏ صدفية ‎psoriasis‏ التهاب المفاصل الصدفي ‎psoriatic‏ ‏5 )8؛ ومرض كرون ‎«Crohn's disease‏ والتهاب غدة درقية هاشيموتو ‎Hashimoto’s‏ ‎thyroiditis‏ والتهاب جلدي تأتبي ‎.atopic dermatitis‏ ‎٠‏ 17 استخدام مركب ‎compound‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7ء؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎oe pharmaceutically acceptable salt‏ ذلك؛ لتحضير تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ للوقاية ‎prevention‏ من أو علاج ‎treatment‏ الأمراض ‎diseases‏ أو الاضطرابات ‎disorders‏ المرتبطة بالجهاز المناعي البشري ‎activated‏ ‎Immune system‏ ‎Vo‏ ‎Y‏ .£4

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏