SA520420164B1 - تركيبة للاستخدام في علاج الحالات الناجمة عن نقص الكالسيوم - Google Patents
تركيبة للاستخدام في علاج الحالات الناجمة عن نقص الكالسيوم Download PDFInfo
- Publication number
- SA520420164B1 SA520420164B1 SA520420164A SA520420164A SA520420164B1 SA 520420164 B1 SA520420164 B1 SA 520420164B1 SA 520420164 A SA520420164 A SA 520420164A SA 520420164 A SA520420164 A SA 520420164A SA 520420164 B1 SA520420164 B1 SA 520420164B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- vitamin
- calcium
- formulation
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 title description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 15
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 91
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 87
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims abstract description 65
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims abstract description 65
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 41
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 44
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 21
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 21
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 20
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 20
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 14
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 14
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims description 14
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 36
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 29
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 13
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 12
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 12
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 12
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 12
- -1 AlN Vitamin D Chemical class 0.000 description 11
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000007682 sleeve gastrectomy Methods 0.000 description 8
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 8
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 6
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 5
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 5
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004056 Claudin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108090000580 Claudin-2 Proteins 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 4
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 4
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 101100382264 Mus musculus Ca14 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100112373 Mus musculus Ctsm gene Proteins 0.000 description 3
- 101100094962 Salmo salar salarin gene Proteins 0.000 description 3
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 3
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000611421 Elia Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 2
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 2
- 206010025477 Malabsorption conditions Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003886 intestinal anastomosis Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- QHLAXAJIDUDSSA-UHFFFAOYSA-N magnesium;zinc Chemical compound [Mg+2].[Zn+2] QHLAXAJIDUDSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 2
- HMXPOCDLAFAFNT-BHYUGXBJSA-N taurohyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 HMXPOCDLAFAFNT-BHYUGXBJSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- VEMLQICWTSVKQH-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VEMLQICWTSVKQH-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-NHIHLBCISA-N 2-[[(4R)-4-[(3R,5S,7S,10S,13R,17R)-3,7-Dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-NHIHLBCISA-N 0.000 description 1
- 241000682719 Adina Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPOIYSFQOFYOFZ-BRDORRHWSA-N Glycohyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SPOIYSFQOFYOFZ-BRDORRHWSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- SPOIYSFQOFYOFZ-UHFFFAOYSA-N Glykohyodesoxycholsaeure Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SPOIYSFQOFYOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039215 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 101000888145 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 244000211187 Lepidium sativum Species 0.000 description 1
- 235000007849 Lepidium sativum Nutrition 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 102000003569 TRPV6 Human genes 0.000 description 1
- 101150096736 TRPV6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 125000003716 cholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012909 foetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010042049 glycohyodeoxycholic acid Proteins 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-XROMFQGDSA-N glycoursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-XROMFQGDSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical class CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005578 tidiacic Drugs 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000020799 vitamin D status Nutrition 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
- A23L33/155—Vitamins A or D
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة تشتمل على حمض صفراوي bile acid واحد على الأقل؛ حمض دهني fatty acid واحد على الأقل أو ملح منه، كالسيوم calcium، وفيتامين د، للاستخدام كدواء، بصفة خاصة في حث التعبير عن المُنشط المساعد co-activator بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا heat-shock protein 90β (Hsp90β) لمستقبل فيتامين د vitamin D-receptor لزيادة امتصاص الكالسيوم الناجم عن فيتامين د vitamin D-induced calcium uptake في الثدييات. يتعلق الاختراع أيضًا بمكمل غذائي nutritional supplement، أو مكمل متعلق بالحمية dietary supplement مشتمل على تركيبة كما هو موصوف أعلاه ومشتمل على مكونات تقليدية إضافية للمكملات الغذائية أو المتعلقة بالحمية dietary or nutritional supplements. شكل1
Description
تركيبة للاستخدام في علاج الحالات الناجمة عن نقص الكالسيوم
A COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF CONDITIONS
CAUSED BY CALCIUM DEFICIENCY
الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع Ja بتركيبة تشتمل على حمض bile acid (ghia واحد على الأقل أو ملح cde حمض دهني fatty acid واحد على الأقل أو ملح منه. قد تشتمل التركيبة Lal على الكالسيوم calcium وفيتامين د؛ وتكون للاستخدام كدواء» بصفة خاصة لعلاج و/أو الوقاية من 5 الاضطرابات المتعلقة بنقص امتصاص الكالسيوم في الأمعاء intestinal calcium uptake .deficiency يتم حساب وباء السمنة العالمي global obesity epidemic أنه fig على أكثر من 1.5 مليار شخص في عام 2003 مع حدوث تزايد مستمر على مستوى العالم. يرتبط الارتفاع في انتشار السمنة بزيادة انتشار الأمراض المصاحبة للسمنة obesity comorbidities (مثل مرض السكري من 0 النوع 2 ctype 2 diabetes فرط شحميات الدم hyperlipidemia ارتفاع ضغط <hypertension pall مرض القلب الإقفاري ischemic heart disease السكتة الدماغية estroke الريى casthma مشاكل back and lower في الظهر والأطراف السفلية joint degenerative problems المفاصل التنكسية cextremity العديد من أشكال السرطان؛ الاكتئاب «depression إلخ) ٠ يُقدر أن السمنة تقتل حوالي 0 ألف شخص Gs في أورويا الغربية. بالتالي؛ فإن خسارة متوسط العمر المتوقع بسبب السمنة بالغة. بالمقارنة مع الشخص ذي الوزن الطبيعي؛ فإن الرجل البالغ من العمر 25 عامًا والذي يعاني من السمنة المفرطة؛ سيعاني تقريبًا من متوسط خسارة 12 عامًا من العمر. ظهرت dala علاج البدانة Bariatric surgery في العقود الماضية باعتبارها العلاج الفعال طويل الأمد long-term effective treatment الوحيد للسمنة المرضية morbid obesity في المراجعات المنهجية؛ يتم تحقيق فقدان الوزن الفعّال في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة morbidly obese patients 0 بعد الخضوع لجراحة علاج البدانة. الغالبية العظمى من مرضى السكري؛ فرط شحميات الدم؛ ارتفاع ضغط call انقطاع النفس الانسدادي النومي obstructive sleep apnea يعانون من تحسن ملحوظ» وأحيانًا حل كامل؛ بعد الجراحة. الشكل الأكثر شيوعًا لجراحة علاج البدانة في السويد هو جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل ا Roux-en-Y gastric
(RYGB) bypass surgery بتنظير البطن Japaroscopic طريقة جراحة علاج البدانة الجديدة الناشئة هي تكميم المعدة sleeve gastrectomy (56). عادة ما يكون التعافي بعد الجراحة سريعًا بعد جراحة علاج البدانة بالمنظار laparoscopic bariatric surgery يحدث فقدان الوزن السريع sale خلال الأشهر 6 إلى 12 الأولى؛ ويستقر بعد حوالي عامين من الجراحة. تعني الحياة بعد المجازة المعدية gastric bypass نمط متغير لاستهلاك الطعام؛ من خلال وجبات أصغر وأكثر تكرارًا. بسبب تغيير مسار الجهاز الهضمي tract 80500101650081» مع استبعاد المعي الأمامي foregut exclusion _لمرور الطعام عبر المعدة stomach والاثني «duodenum de وتوصيل المعي الخلفي السريع rapid hindgut delivery للطعام غير المهضوم إلى الصائم؛ أي الطرف الهضمي 0 طصنا alimentary يتم تخفيف امتصاص المغذيات الدقيقة micronutrient uptake تفرز المعدة التي تم تجاوزها bypassed stomach كمية أقل من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid والعامل الداخلي (IF) intrinsic factor مما يؤثر Gla على سبيل المثال على امتصاص الحديد وفيتامين ب12. لذلك؛ يوصى بفيتامين ب12 مدى lal وكذلك الفيتامينات المتعددة multivitamin ومكملات المعادن النادرة trace mineral supplementation لجميع المرضى بعد 5 جاحة المجازة Lud التفاغربة Led على شكل 7. يوصى بمكملات الحديد Iron «مناها0ع00160 _للنساء قبل انقطاع الطمث ع006000805؛ وكذلك للمرضى الآخرين الذين يعانون من نقص الحديد .iron deficiency يحدث امتصاص الكالسيوم الفعال الناتج عن فيتامين د عادة في الأمعاء الدقيقة القريبة proximal «small intestine أي الاثني pie والنصف الأول من الصائم. AlN يوصى بمكملات فيتامين د ولكالسيوم مدى الحياة لمرضى جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل LY بسبب تغيير مسار الأمعاء الدقيقة بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل oY يتم تجاوز الاثني عشر من مرور العناصر الغذائية. لقد ثبت مؤخرًا أن المنشط المساعد co-activator لمستقبل فيتامين د vitamin D receptor بروتين الصدمة الحرارية 90 بيت heat-shock protein «(Hsp90B) 08 بالإضافة إلى بروتين تقل الكالسيوم calcium transport protein المستحث 5 بفيتامين د الأكثر أهمية؛ مستقبلات عابرة من ile فاتيولويد المحتملة 6 Transient Receptor ((TRPV6) Potential Vanilloid subfamily member 6 يخضع لتقليل التنظيم في الغشاء
المخاطي للطرف الهضمي alimentary limb mucosa بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل (Elias etal) Y تماشياً مع هذاء فقد تبين أيضًا أن جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7 على عكس مرضى رأب المعدة ذات النطاق العمودي vertical «(VBG) banded gastroplasty لديهم أيضًا انخفاض في كتثافة المعادن في العظام bone-mineral (BMD) density 5 يعتمد على الجراحة. بالتالي » يبدو أن مكملات الكالسيوم- وفيتامين د calcium- and vitamin D supplementation ذات أهمية بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل Y لتجنب خطر مزبد من الانخفاض في كثافة المعادن في العظام وكسور هشاشة العظام osteoporosis fractures في المستقبل لدى هؤلاء المرضى. تعتبر عملية تكميم المعدة التي تم إدخالها مؤخرًا ARE لكل من فقدان الوزن والتحسينات الأيضية cmetabolic improvements 0 ولكن استثئصال المعدة resection of stomach يتبعه انخفاض كبير في إجمالي ناتج حمض المعدة gastric acid output ووقت قصير لمرور المكونات اللمعية luminal contents إلى الأمعاء الدقيقة البعيدة distal small intestine من الناحية الوظيفية؛ تحاكي هذه الحالة Wis تأثير المجازة المعدية ويالتالي تقلل من قدرة الغشاء المخاطي على التفاعل مع فيتامين د؛ وبالتالي تقلل من امتصاص الكالسيوم. في الواقع» ارتبط shal تكميم المعدة بعلامات تغير دورة تجديد معادن العظام bone mineral مما يشير إلى خطر نزع المعادن من العظام bone demineralization على المدى الطويل «(Crawford et al.) بعد تكميم المعدة؛ كما هو الحال بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7» يتم وصف مكملات فيتامين د والكالسيوم للمرضى. مع ذلك؛ لم يتم إثبات ما إذا كانت هذه المكملات يمكن أن تمنع فقدان كثافة المعادن بالعظام. هناك بالفعل بيانات تشير إلى أن هذا قد لا يكون هو 0 الحال. على سبيل (JB أصيب جزء كبير من مرضى جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7 الذين تلقوا مكملات الكالسيوم وفيتامين د بفرط نشاط الغدد الجار درقية الثانوي «(SHPT) secondary hyperparathyroidism مع زيادة هرمون الغدة الجار درقية parathyroid (PTH) hormone وانخفاض مستويات الكالسيوم؛ مما يشير إلى أن امتصاص الكالسيوم في الأمعاء intestine قد يظل ناقصًا على الرغم من المكملات et al.) 5 118»1). وقد وجد أيضًا أن 5 المرضى الذين يتناولون المكملات لديهم زيادة ملحوظة في مستويات تيلو ببتيد طرفي © -© (CTX) terminal telopeptide بعد 18 شهرًا من الجراحة؛ مما يشير إلى زيادة دورة تجديد العظام.
هناك أيضًا بيانات حديثة تُظهر أن امتصاص الكالسيوم المعوي intestinal calcium absorption
(امتصاص الكالسيوم الجزئي (fractional calcium absorption يتعرض للخطر بشدة وينخفض
بنسبة 780 تقريبًا بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل oY حتى عندما يتم
تحسين مستويات فيتامين د (Schafer A Let al.) لذلك؛ فإن مكملات الكالسيوم وفيتامين د بالنظم
الحالية لا تعمل.
بالإضافة إلى cally هناك أيضًا مجموعة أخرى من المرضى الذين يعانون من انخفاض عام لكثافة
المعادن في العظام و/أو لديهم انخفاض عام في امتصاص الكالسيوم و/أو لديهم حالة مرضية في
العظام pathological bone condition على سبيل المثال هشاشة العظام الناجمة عن نقص
الكالسيوم «calcium deficiency والتي يمكن أن تستفيد من زيادة امتصاص الكالسيوم الناجم عن 0 فيتامين د. بصرف النظر عن مكملات فيتامين د والكالسيوم؛ يتم حالياً علاج مرض تمعدن العظام
bone mineralization disease الظاهر في الغالب بمكملات هرمون الغدة الجار درقية الهرمونية
الجهازية أو بمثبطات ارتشاف العظم الدوائية pharmacological bone resorption inhibitors
(مثل البيسفوسفونات cbisphonphonates نظائر الإستروجين cestrogen analogues الأجسام
المضادة antibodies التي تستهدف alll الارتشاف resorption mechanisms إلخ) ٠. تكون أنظمة 5 العلاج Treatment regimens التي تهدف إلى استعادة قدرة الأمعاء على امتصاص الكالسيوم قليلة
أو غالبًا ما تكون غير Ald
تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم: 053 563 8 عن تركيبة تشتمل على صياغة نانوية
للمكونات النشطة المشتملة على ليبيديوم ساتيقوم Lepidium Sativum الكالسيوم؛ فيتامين د
ومضاد الأكسدة dlls za! antioxidant عظمية. Jie آخر هو الطلب_الدولي رقم: 0 049595/2013 الذي يكشف عن طرق وتركيبات لعلاج الاضطرابات الأيضية metabolic
58 عن طريق تعديل مستويات الحمض الصفراوي.
في sgn ما سبق؛ هناك حاجة في المجال التقني لإيجاد حلول للمشاكل المذكورة أعلاه. بصفة
خاصة انخفاض امتصاص الكالسيوم الناجم عن فيتامين د وانخفاض كثافة المعادن في العظام في
المرضى الذين خضعوا لعملية جراحية في المعدة» مثلا في مرضى جراحة المجازة المعدية 5 التفاغرية المعوية على شكل Y وتكميم المعدة.
الوصف العام للاختراع
غرض الاختراع الحالي هو حل المشكلة المذكورة أعلاه وتوفير تركيبة تشتمل على حمض صفراوي واحد على الأقل أو ملح منه؛ وحمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه. يمكن أن تحتوي التركيبة أيضًا على الكالسيوم وفيتامين د. تكون التركيبة مخصصة للاستخدام كدواء . يتم على نحو مثير للدهشة توضيح فيما يتعلق بالاختراع الحالي أن التركيبة التي تشتمل على حمض صفاوي واحد على الأقل أو ملح die حمض دهني واحد على الأقل؛ أو ملح منه؛ تحث بشكل تأزري التعبير عن المُنشط المساعد بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا لمستقبل فيتامين د بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا وتليه زيادة امتصاص الكالسيوم مقارنة بالمكونين الفرديين؛ الحمض الصفراوي والحمض الدهني؛ على التوالي؛ بمفرده. لذلك؛ يتم توفير تركيبة تشتمل على جميع المكونات الأربعة؛ «Jilly حمض صفاوي واحد على الأقل أو ملح die حمض دهني 0 واحد على الأقل؛ أو ملح منه؛ الكالسيوم؛ وفيتامين د. تم مسبقًا وصف أن فقدان العظام bone loss قد يُعزى إلى ضعف امتصاص الكالسيوم الناجم عن انخفاض تنشيط آليات امتصاص الكالسيوم المعتمدة على فيتامين د والتي يتدخل فيها بروتين الصدمة الحرارية 90 (Elias etal) Gy بالتالي؛ فإن نتائج الاختراع الحالي تكون مفيدة للمرضى الذين خضعوا لجراحة علاج البدانة ويشكل عام لأي مريض يعاني من حالات يمكن أن يساعدها 5 زيادة امتصاص الكالسيوم. في أحد جوانب الاختراع؛ يتم توفير معالجة و/أو الوقاية من نقص امتصاص الكالسيوم. قد يحدث نقص في امتصاص الكالسيوم»؛ على سبيل المثال بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7. للتعويض عن ذلك؛ والحفاظ على مستويات الكالسيوم في البلازما عند المستويات الطبيعية؛ فإن إحدى الآليات التعوبضية الشائعة بعد جراحة المجازة المعدية التفاغرية 0 المعوية على شكل Y هي زبادة إنتاج هرمون الغدة الجار درقية (Hewitt et al.) عملية الغدة الدرقية thyroid gland هي عملية جراحية أخرى قد تسبب نقص في امتصاص الكالسيوم من خلال التأثير Gla على وظيفة الغدد الجار درقية وإنتاجها لهرمون الغدة الجار درقية. هناك تقارير في الأدبيات بأن الجمع بين هاتين العمليتين الجراحيتين» جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7 وجراحة الغدة الدرقية؛ قد يؤدي إلى انخفاض حاد في مستويات الكالسيوم في البلازما calcium levels 5 م عمهام» وأعراض نقص كالسيوم الدم hypocalcemia يبدو أن الآلية لذلك تتمثل في عدم القدرة على تعويض نقص امتصاص الكالسيوم في الأمعاء عن طريق زيادة إنتاج هرمون
الغدة الجار درقية. في بعض حالات جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل لا والغدة
الدرقة lee ثبت أنه من الصعب للغاية علاج نقص كالسيوم الدم (Goldenberg et al.) بإعطاء
التركيبة كما هو محدد هنا يمكن زيادة مستويات الكالسيوم. هذا مهم تحديداً في المرضى حيث
يؤدي انخفاض امتصاص الكالسيوم إلى انخفاض مستويات الكالسيوم في البلازماء أو انخفاض
تمعدن العظام.
في جانب آخر من الاختراع» في علاج و/أو الوقاية من هشاشة العظام الناجم عن نقص
الكالسيوم» حالات سوء الامتصاص malabsorption conditions الناتجة عن نقص الكالسيوم أو
اضطرابات العظام bone disorders الناتجة عن نقص الكالسيوم في الثدييات. علاوة على ذلك؛
يمكن استخدام التركيبة لعلاج و / أو الوقاية من هشاشة العظام عن طريق الوقاية من فقدان كثافة 0 المعادن في العظام الناجم عن نقص الكالسيوم في الثدييات. يمكن أيضًا استخدام التركيبة لعلاج
هشاشة العظام عن طريق الوقاية من فقدان كثافة المعادن في العظام في مرضى المجازة المعدية
التفاغرية المعوية على شكل 7 أو مرضى تكميم المعدة.
جانب aT من الاختراع هو التركيبة كما هو محدد هنا حيث يتم اختيار الحمض الصفراوي الواحد
على الأقل المذكور من الأحماض الصفراوية bile acids الأولية والأحماض الصفراوبة الثانوية 5 أأملاحها. يتم اختيار الحمض الصفراوي بشرط أن لا يكون الحمض الصفراوي هو حمض
توروكوليك ctaurocholic acid أو مشتق derivative منه.
cals آخر للاختراع هو التركيبة حيث يكون الحمض الدهني الواحد على الأقل المذكور مشبع أو
غير مشبع؛ ومثال على ذلك حيث يكون الحمض الدهني الواحد على الأقل المذكور عبارة عن
حمض دهني قصير السلسلة ((SCFA) short chain fatty acid حمض دهني متوسط السلسلة (MCFA) medium chain fatty acid 0 حمض دهني طويل السلسلة long chain fatty acid
(LCFA) أو حمض دهني طويل السلسلة L(VLCFA) very long chain fatty acid 13s تحديداً
فإن الحمض الدهني القصير هو حمض البيوتيريك cbutyric acid أو يكون الحمض الدهني
متوسطة السلسلة هو حمض الأوليك .oleic acid
في أحد جوانب الاختراع؛ تشتمل التركيبة للاستخدام على فيتامين د؛ حيث يتكون فيتامين د بشكل 5 أساسي من فيتامين د3.
AT ula من الاختراع هو تركيبة حيث يوجد الكالسيوم المذكور في صورة كربونات الكالسيوم calcium carbonate سيترات الكالسيوم «calcium citrate أو فوسفات الكالسيوم calcium phosphate أو خليط منها. في أحد جوانب glia) توجد كمية من الكالسيوم وفيتامين د في التركيبة على أنها المدخول اليومي الموصى به (RDI) recommended daily intake أو أقل. يمكن أن تشتمل التركيبة SIX على واحد على الأقل من وسط ناقل vehicle سواغ excipient مادة تشحيم cJubricant نكهة؛ sala تحلية sweetener مادة تفتيت ¢disintegrant مادة رابطة binder ومادة تفتيت. تتم صياغة التركيبة كما هو محدد هنا للتوصيل عن طريق الفم» التوصيل عن غير الطريق المعوي parenteral delivery التسريب أو الحقن داخل intravenous infusion or injection sll قد تتكون التركيبة في صورة سائلة؛ أو صورة صلبة؛ يمكن صياغة التركيبة على شكل قرص مضغ «chewing tablet قرص فوار effervescent tablet مسحوق»؛ daa قرص أو كبسولة. في أحد جوانب الاختراع» تكون التركيبة عبارة عن مكمل غذائي أو متعلق بالحمية nutritional or .dietary supplement في جانب من الاختراع؛ تشتمل التركيبة للاستخدام على حمض دهني وهو حمض البيوتيريك أو 5 ملح die يكون الحمض الصفراوي المذكور هو حمض الجليكوكوليك glycocholic acid أو ملح منه؛ ويكون فيتامين د هو فيتامين د3. شرح مختصر. للرسومات سيتم فهم الاختراع بشكل كامل من الوصف التفصيلي التالي المأخوذ بالاقتران مع الرسم المرفق؛ حيث: 0 الشكل 1 يكشف أن التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتاء مُنشط مشرك لمستقبل فيتامين د» يتم حثه بشكل تأزري في زراعة الخلايا Caco-2 عن طريق إضافة الحمض الصفراوي حمض الجليكوكوليك (GCA) glycocholic acid وبيوتيرات الأحماض الدهنية Lie fatty acid butyrate لمدة 48 ساعة؛ ولكن ليس بواسطة حمض الجليكوكوليك أو البيوتيرات butyrate وحده. تتم إضافة حمض الجليكوكوليك بتركيز 1 x 710 مولار وبيوتيرات بتركيز 5 x 10+ مولار. *** م < 5 0.001؛ حمض الجليكوكوليك + بيوتيرات مقابل عينة مقارنة؛ اختبار ؛ غير مزدوج.
الشكل 2 يكشف عن لطخة وبسترن؛ وأن فيتامين © له تأثير في زيادة التعبير عن بروتين كلودين 2-7 claudin-2 protein في Caco-2 WIA المزروعة بطريقة تعتمد على الجرعة؛ وبالتالي تسهيل امتصاص الكالسيوم "السلبي" passive” calcium absorption كبح المُنشط المساعد بروتين الصدمة الحراربة 90 Gy لفيتامين د بواسطة المثبط الخاص جيلداميسين inhibitor «geldanamycin 5 يكبح أيضًا التعبير عن كلودين-2 cclaudin2 بشكل واضح عن طريق تثبيط نشاط فيتامين د؛ July إثبات أن بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا مهم Lad لامتصاص الكالسيوم "السلبي". الشكل 3 يكشف عن تأثير وجود فيتامين د3 على امتصاص الكالسيوم. الشكل 4 يكشف عن تأثير الحمض الصفراوي؛ الحمض الدهني؛ فيتامين د3 على امتصاص 0 الكالسيوم (بدون التدرج). الشكل 5 يكشف عن تأثير الحمض الصفراوي؛ الحمض الدهني؛ فيتامين د3 على امتصاص الكالسيوم (مع التدرج). الشكل 6 يكشف عن تأثير الحمض الصفراوي؛ الحمض الدهني؛ فيتامين د3 على امتصاص الكالسيوم. الوصف التفصيلي: يتم الآن وصف نماذج تمثيلية معينة لتوفير فهم شامل لمبادئ ووظيفة الاختراع. يفهم أصحاب المهارة في المجال أن النماذج التمثيلية الموصوفة غير مقيدة وأن نطاق الاختراع الحالي محدد بواسطة عناصر الحماية. كما هو مبين أعلاه؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة تشتمل على 0 أ) حمض صفاوي واحد على الأقل أو ملح ie ب) حمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه؛ ج) كالسيوم؛ و د) فيتامين د. تكون التركيبة مخصصة للاستخدام كدواء . 5 وجد على نحو مثير للدهشة طبقًا للاختراع الحالي أن التركيبة التي تشتمل على حمض صفراوي واحد على الأقل أو ملح منه؛ حمض دهني واحد على الأقل؛ أو ملح die فيتامين د؛ وكالسيوم؛
تحث بشكل تأزري التعبير عن المنشط المساعد بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا لمستقبل فيتامين od من خلال حث التعبير عن المنشط المساعد لمستقبل فيتامين د؛ يمكن زيادة نقل الكالسيوم المستحث بفيتامين د بشكل nS أي يتعادل في المرضى الذين يعانون من نقص الكالسيوم Jie 5 مرضى جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7 ومرضى تكميم المعدة. يكون لبروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا تأثير تحفيزي معروف جيداً على البروتين مستقبلات عابرة من عائلة فانيولويد المحتملة 6 وهو بروتين مساعد في النقل النشط للكالسيوم عبر الخلايا. مع ذلك» لا يجب أن يكون النقل النشط للكالسيوم حساسًا للتركيبات محل الدراسة. Yay من ذلك؛ طبقًا للاختراع الحالي؛ ينشط بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا زيادة في مرور الكالسيوم السلبي Wal) 0 المجاورة) تعتمد على فيتامين د. هذه سمة مهمة للاختراع الحالي: بصرف النظر عن فيتامين د؛ يجب أيضًا تضمين الكالسيوم على هذا النحو في التركيبة للحصول على تدرج تركيز عبر الظهارة المطلوب للنقل للخلايا المجاورة. بالنظر إلى ما تم وصفه أعلاه لحث المنشط المساعد بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا لمستقبل فيتامين د؛ يمكن استخدام تركيبات الاختراع في علاج أي مريض يعاني من الحالات التي يمكن أن تساعدها زيادة امتصاص الكالسيوم. في تلك الحالات المرضية؛ على سبيل المثال هشاشة العظام؛ التي قد تكون ناجمة عن نقص الكالسيوم بسبب son الامتصاص؛ هناك حاجة للوقاية من فقدان كثافة المعادن في العظام. يوجد في الثدييات أفراد معرضون لتلك الحالات. على سبيل المثال؛ قد تكون تركيبات الاختراع مناسبة في علاج المرضى مثل كبار السن الذين يعانون من هشاشة العظام الناجم عن نقص الكالسيوم. 0 توجد تركيبات الاختراع في أحد النماذج المناسبة للعلاج و/أو الوقاية من هشاشة العظام عن طريق الوقاية من فقدان كثافة المعادن في العظام في مرضى جراحة المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7 أو مرضى تكميم المعدة. تشتمل التركيبات طبقًا للاختراع على "حمض "ghia واحد على الأقل» أو ملح منه؛ على الأقل "حمض دهني' واحد أو ملح منه؛ بالإضافة إلى الكالسيوم وفيتامين د. 5 تتضمن العبارة "الحمض الصفراوي" كما هو مستخدم هنا كلاً من تلك التي طبيعية الوجود في الكائنات الحية بالإضافة إلى تلك التي تكون عبارة عن أحماض صفراوية صناعية synthetic bile
ملنءه. قد تكون الأحماض الصفراوية طبيعية الوجود هي كل من الأحماض الصفاوية الأولية؛ Ally يتم تصنيعها في الكبد diver والأحماض الصفاوية الثانوية؛ Ally تنتج عن العمليات البكتيرية في الأمعاء. يمكن Wad أن تكون الأحماض الصفراوية طبيعية الوجود هي أحماض صفراوية مقترنة؛ مما يعني أن الحمض الصفراوي مقترن على المجموعة الكربوكسيلية carboxylic group 5 سواء مع شطر جليسين glycine أو تورين ctaurine وقد يكون هذا هو الحال لكل من الأحماض الصفراوية الأولية والثانوية. تنتمي الأحماض الصفاوية الأولية إلى حمض الكوليك (CA) cholic acid وحمض تشينوديوكسيكوليك ((CDCA) chenodeoxycholic acid وهناك أشكال مقترنة مقابلة by حمض الجليكوكوليك وحمض التوروكوليك (TCA) taurocholic acid وكذلك حمض الجليكوتشينوكوليك (GCDCA) glycochenocholic acid 0 وحمض التوروشينوديوكسيكوليك taurochenodeoxycholic ((TCDCA) acid على التوالي. بصفة خاصة؛ فإن الأحماض الصفراوية الأولية محل الدراسة للاختراع الحالي هي حمض الكوليك وحمض تشينوديوكسيكوليك» وأشكالهما المقترنة المقابلة حمض الجليكوكوليك وحمض الجليكوتشوليك؛ على التوالي. ينتمي للأحماض الصفاوية الثانوية حمض ديوكسيكوليك (DCA) deoxycholic acid حمض اليثوكوليك (LCA) lithocholic acid حمض أورسوديوكسيكوليك ursodeoxycholic acid (UDCA) وحمض هيوديوكسيكوليك «(HDCA) hyodeoxycholic acid وهناك أشكال مقترنة مقابلة وهي حمض الجليكودوكسيكوليك aes ((GDCA) glychodeoxycholic acid التوروديوكسيكوليك | (TDCA) taurodeoxycholic acid حمض الجليكوليثوكوليك «((GLCA) glycholithocholic acid حمض التوروليثوكوليك «(TLCA) turolithocholic acid حمض الجليكورسوديوكسيكوليك aes (GUDCA) glycoursodeoxycholic acid تورورسيدوكيكوليك (TUDCA) tauroursodeoxycholic acid حمض جليكوهيوديوكسيكوليك (GHDCA) glycohyodeoxycholic acid وحمض تو روهيوديوكسيكوليك taurohyodeoxycholic ((THDCA) acid على التوالي. بصفة خاصة؛ يكون حمض ديوكسيكوليك» حمض اليثوكوليك؛ حمض أورسوديوكسيكوليك وحمض هيوديوكسيكوليك؛ وأشكالهما المقترنة المقابلة هي حمض 5 الجليكودوكسيكوليك؛ . حمض الجليكوليثوكوليك؛ . حمض الجليكورسوديوكسيكوليك» وحمض الجليكوهيوديوكسيكوليك؛ على التوالي» محل دراسة الاختراع الحالي.
تعتبر الأحماض الصفاوية المقترنة أكثر حمضية من الأحماض الصفراوية غير المقترنة؛ ولذلك يطلق عليها Ge 'أملاح صفراوية bile salts تكون الأحماض الصفراوية المختلفة هي المكونات الأساسية ل bile shall في الكائنات الحية dial) لكن يمكن أن تكون كثرة الأحماض الصفراوية Adina على سبيل المثال في الحيوانات المختلفة؛ مختلفة ضمن نطاقات كبيرة. يكون الحمض الصفراوي الاصطناعي synthetic bile acid هو على سبيل المثال حمض أوبيتكوليك (OCA) obeticholic acid )6 ألفا- إيثيل- (mes تشينوديوكسيكوليك 6alpha-ethyl- -(chenodeoxycholic acid تتضمن أي إشارة إلى حمض (Ghia كما هو مستخدم هنا إشارة إلى حمض Ghia أو ملح منه. يمكن أيضًا استخدام المصطلح (aes صفاوي" بالتبادل مع "الأحماض الصفراوية"» "ملح 0 الصفاء Chile salt "الأملاح الصفراوية" واملح/ حمض الصفراء”. من المفهوم أن التركيبات تشتمل على حمض صفراوي واحد على الأقل؛ ويمكن أن تشتمل على سبيل المثال على اثنين أو i من الأحماض الصفاوية. يمكن اختيار حمض صفاوي واحد على الأقل لاستخدامه من الأحماض الصفاوية الأولية والأحماض الصفاوبية الثانوية وأملاحها. أثناء الحالات الفيزيولوجية؛ تتحلل الدهون الغذائية dietary fats في تجويف الأمعاء العلوية upper gut lumen إلى أحماض wy 5 وأحادي الجلسرول monoglycerol والتي يتم امتصاصها بعد ذلك بواسطة الغشاء المخاطي 8. بعد جراحة علاج البدانة؛ وأثناء الحالات الأخرى ذات القدرة المنخفضة لانحلال الدهون اللمعية duminal lipid تكون الأحماض الدهنية حرة التركيز منخفضة بشكل غير فيزيولوجي في القناة الهضمية أتعليا upper gut يترتب على ذلك أن تشتمل التركيبة طبقًا للاختراع على حمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه؛ 0 حيث يكون الحمض الدهني المذكور الواحد على الأقل مشبع أو غير مشبع. قد يكون للأحماض الدهنية غير المشبعة unsaturated fatty acids هيئة مقرونة أو مفروقة. يكون الحمض A هني المذكور الواحد على الأقل على سبيل المثال حمض دهني قصير السلسلة (حمض دهني قصير السلسلة > 6 ذرات كربون carbons في الذيل الأليفاتي (aliphatic tail على سبيل المثال بيوتيرات» حمض دهني متوسط السلسلة (حمض دهني متوسط calli 12-6 ذرة كربون في 5 الذيل الأليفاتي » خطي أو متفرع)؛ على سبيل المثال حمض كابريليك مشبع saturated caprylic acid )8 ذرات كربون) وحمض لوريك Tauric acid (12 ذرة كربون)» حمض دهني طويل السلسلة
ga) دهني Jie (OS 55 21-13 Ald ih حمض dl غير مشبع unsaturated palmitoleic acid حمض أوليك» حمض لينوليك linoleic acid وحمض بالميتيك مشبع saturated palmitic acid وحمض ستيريك stearic acid أو حمض دهني طويل السلسلة جداً (حمض دهني طويل السلسلة dan > 21 53 كربون). من المفهوم أن التركيبات تشتمل على حمض دهني واحد على الأقل؛ ويمكن على سبيل المثال أن dass على اثنين أو أكثر من الأحماض الدهنية. يمكن أن يكون الحمض الدهني الواحد على الأقل أو ملح منه المستخدم في التركيبة أي واحد متاح ومعروف لشخص ماهر في المجال. تشتمل التركيبة الموصوفة هنا على فيتامين د. يكون فيتامين د عبارة عن مجموعة من الفيتامينات ويتضمن كوليكالسيفيرول cholecalciferol (فيتامين د3) ؛» ألفاكالسيدول calfacaleidol كالسيتريول calcitriol 0 تتضمن التركيبة الموصوفة هنا فيتامين د الموجود في صورة فيتامين د3؛ أو على الأقل تتكون بشكل أساسي من فيتامين د3. في سمة أخرى للاختراع؛ يوجد الكالسيوم كملح؛ ie ملح «Ca™ على سبيل المثال في صورة سترات الكالسيوم ccalcium citrate كربيونات الكالسيوم «calcium carbonate أو أي ملح فوسفات كالسيوم .calcium phosphate salt في أحد جوانب الاختراع؛ يتم توفير تركيبة حيث تتواجد كمية الكالسيوم وفيتامين د في التركيبة على 5 أنها المدخول اليومي الموصى can أقل أو أكثر. يكون المدخول اليومي الموصى به من الكالسيوم هو 1000 مجم/ يوم (مجم/ يوم) للبالغين؛ ومستويات تصل إلى 2500-1300 مجم/ يوم موصى بها لبعض الأشخاص؛ على سبيل المثال كبار Gull والشباب؛ والمدخول اليومي الموصى به من فيتامين د هو 600 وحدة دولية/ يوم مقابل 15 (ميكروجرام) للبالغين ومستويات تصل إلى 800 وحدة دولية/ يوم (20 ميكروجرام) لكبار Gull موصى به لكبار السن. قد تشتمل التركيبة من 0 الاختراع على المدخول اليومي الموصى به من فيتامين د أو تشتمل على أقل أو أكثر؛ ing 0 وحدة دولية/ يوم» وهو ما يقابل 1250 ميكروجرام/ يوم اعتمادًا على الغرض من التركيبة؛ أي يعتمد على عدد المرات في اليوم الذي يتم فيه إعطاء التركيبة. قد توجد كمية الكالسيوم في التركيبة في النطاق 2500-100 cane على سبيل المثال في النطاق 2000-0؛ على سبيل المثال في النطاق 1500-300 مجم؛ على سبيل المثال في النطاق cane 1000-400 5 على سبيل المثال 800-400 مجم أو 600-400 مجم. قد توجد كمية الكالسيوم في التركيبة بكمية حوالي 300 400 500 600« 700« 800« 900« 1000«
1100« 1200ء 1300ء 1400ء 1500ء 1600ء 1700ء 1800« 1900 2000 2100 2200 2300 2400 2500 مجم. قد توجد كمية فيتامين د؛ على سبيل المثال فيتامين د3؛ بكمية 1250-5 ميكروجرام؛ على سبيل المثال في النطاق من 1000-10؛ أو 800-20 Mie 100« 200 300 400« 500 600« 700« 800 ميكروجرام؛ وفي النطاق الأدنى حوالي 10؛ 11 12 13( 14 كاء 16« 17 18 19 أو 20 30 40 50 60 70 80 90 ميكروجرام. يمكن تعديل كمية فيتامين د والكالسيوم في التركيبة لتوفير الاستجابة dag pall المثلى (مثلا استجابة علاجية أو وقائية). توجد كمية الحمض الصفراوي المذكور الواحد على الأقل في التركيبة في نطاق يعطي تركيز داخل الأمعاء من حوالي 1 Xx 10 ” إلى 1 x 10 > مولار؛ وهو ما يقابل حوالي 0.001 [ane كجم إلى 0 حوالي 100 مجم/ كجم؛ على سبيل المثال 0.1 مجم/ كجم إلى حوالي 50 مجم/ كجم؛ على سبيل المثال 40-2 مجم/ كجم؛ على سبيل المثال 30-4 مجم/ كجم؛ على سبيل المثال 20-6 مجم/ كجم؛ على سبيل المثال 15-8 مجم/ كجم؛ على سبيل المثال 4 5 6 7 8 9 10 11 12( 13 14 16 17 18 مجم/ كجم. أما بالنسبة لفيتامين د والكالسيوم؛ فإنه يمكن تعديل التركيبة بالرجوع إلى الحمض الصفراوي المذكور الواحد على الأقل لتوفير الاستجابة المثلى 5 المرغوية في جرعة واحدة أو جرعات متعددة. توجد كمية الحمض الدهني المذكور الواحد على الأقل في التركيبة بكمية كافية في النطاق من 5 جم إلى حوالي 20 جم/ cam على سبيل المثال 18-1؛ على سبيل المثال 15-3 جم؛ على سبيل المثال 12-5 aa 10-7. النطاقات المحددة تتماشى مع المدخول الموصى به من الأحماض الدهنية الأساسية. يمكن تعديل التركيبة بالرجوع إلى كمية الحمض الدهني (الأحماض 0 الدهنية) لتوفير الاستجابة المرغوية المثلى في جرعة واحدة أو جرعات متعددة. يجب مراعاة العديد من الجوانب عند اختيار الأملاح الصفراوية والأحماض الدهنية؛ على سبيل JB الذويان؛ السمية المحتملة والآثار الجانبية الضارة؛ والاستساغة في التركيبات عن طريق الفم؛ وكذلك حالتها فيما إذا كانت تعتبر من مواد الإضافة الغذائية أو الأدوية. في أحد جوانب الاختراع» تشتمل التركيبة على 5 أ. حمض صفراوي واحد على الأقل؛ أو ملح منه؛ بكمية لتوفير تركيز داخل الأمعاء يبلغ حوالي 1 x 710 إلى 1 x 10 7 مولار؛
ب. حمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه؛ بكمية من 0.5 جم إلى حوالي 20 جم؛ ج. كالسيوم بكمية من 2500-100 مجم؛ و د. فيتامين د؛ بكمية من 2500-800 مجم. تشتمل أمثلة التركيبة على:
أ) حمض صفاوي واحد على الأقل» أو ملح منه؛ تم اختياره من الأحماض الصفاوبة الأولية حمض الكوليك وحمض تشينوديوكسيكوليك» وأشكال مقترنة مقابلة منها وهي حمض الجليكوكوليك وحمض الجليكوتشينوكوليك» على التوالي» أو حمض صفايو ثانوي مقابل لها وهو حمض ديوكسيكوليك» حمض اليثوكوليك» حمض أورسوديوكسيكوليك وحمض هيوديوكسيكوليك؛ وتكون الأشكال المقترنة المقابلة لها هي حمض الجليكودوكسيكوليك» حمض الجليكوليثوكوليك؛ حمض
0 الجليكورسوديوكسيكوليك» وحمض جليكوهيوديوكسيكوليك؛ على التوالي بكمية لتوفير تركيز daly الأمعاء يبلغ حوالي 1 x 10 ” إلى 1 x 10 مولار؛ ب) حمض دهني واحد على الأقل تم اختياره من حمض دهني قصير السلسلة (حمض دهني قصير السلسلة < 6 ذرات كربون في الذيل الأليفاتي)؛ على سبيل المثال بيوتيرات» حمض دهني متوسط السلسلة (حمض دهني متوسط السلسلة؛ 12-6 ذرة كربون في الذيل الأليفاتي» خطي أو
5 متفرع)؛ على سبيل المثال حمض كابريليك مشبع )8 ذرات كربون) وحمض لوريك (12 ذرة كريبون)» حمض دهني طويل السلسلة (حمض دهني طويل السلسلة» 21-13 ذرة كربون)؛ Jie حمض بالميتوليك غير مشبع؛ حمض أوليك؛ حمض لينوليك وحمض بالميتيك مشبع وحمض ستيريك أو حمض دهني طويل السلسلة جدا (حمض دهني طويل السلسلة has > 21 ذرة كريون) أو ملح منه؛ بكمية من 0.5 جم إلى حوالي 20 جم؛
0 ج) كالسيوم؛ بكمية من 2500-100 مجم؛ و د) فيتامين د؛ مثلا فيتامين د3؛ بكمية من 2500-800 مجم. تكون هذه التركيبة مخصصة للإعطاء مرة واحدة Leg يمكن إجراء تعديلات مناسبة لتوفير تركيبة للإعطاء مرتين؛ ثلاث مرات؛ إلخ في اليوم. تكون التركيبة على النحو المحدد أعلاه للاستخدام كدواء .
5 في جانب من الاختراع» تتم صياغة التركيبة للتوصيل عن طريق الفم. لا تقتصر التركيبة على أن تتم صياغتها للتوصيل عن طريق الفم ويمكن Wad صياغتها للتوصيل عن غير الطريق المعوي؛
التسريب داخل الوريد أو الحقن. عند صياغتها للتوصيل عن طريق coll يمكن توصيل التركيبة قبل تناول الطعام؛ قبل الوجبة؛ و/أو بعد تناول الطعام؛ بعد الوجبة. على سبيل JE يمكن توصيل التركيبة قبل؛ أثناء و/أو بعد وجبة. في جانب من الاختراع» تكون التركيبة في صورة سائلة أو صورة صلبة. عندما تتم صياغة التركيبة في صورة صلبة؛ يمكن صياغتها على شكل قرص مضغ؛ قرص lsh مسحوق؛ حبوب؛ سائل؛ (Dla قرص أو كبسولة. من أجل صياغة الأشكال الصلبة المذكورة أعلاه. يمكن دمج مواد حاملة carriers أخرى معروفة جيداً في تلك الأشكال الصلبة. هذه المواد الحاملة معروفة جيدًا للشخص الماهر وتتضمن على سبيل المثال مذيبات solvents أوساط تشتت media 01808:5100»؛ ملبسات 5 )هم تكهات»؛ عوامل مضادة للبكتيريا ومضادة للفطريات antibacterial and antifungal agents 0 وعوامل متساوية التوتر agents 010016 إلخ Ally تكون متوافقة_ من الناحية الفيزيولوجية. تتضمن أمثلة هذه المواد الحاملة واحد أو أكثر من الماء؛ محلول ملحي saline محلول ملحي منظم بالفوسفات «phosphate buffered saline ديكستروز «dextrose جليسرول «glycerol إيثانول امصفطاء؛ إلخ؛ بالإضافة إلى توليفات منها. Ge ما يُفضل استخدام عوامل متساوية التوتر cisotonic agents على سبيل المثال السكريات؛ الكحوليات المتعددة polyalcohols 5 مثل المانيتول mannitol السورييتول sorbitol أو كلوريد الصوديوم .sodium chloride في جانب AT من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للوقاية و/أو علاج هشاشة العظام الناجمة عن نقص الكالسيوم؛ حالات سوء الامتصاص الناتجة عن نقص الكالسيوم أو حالات العظام المرضية الناتجة عن نقص الكالسيوم أو لعلاج هشاشة العظام للوقاية من فقدان كثافة المعادن في العظام في أفراد المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7 أو أفراد تكميم المعدة في كائن ثديي؛ مثلا فرد 0 بشري»؛ عن طريق إعطاء تركيبة تشتمل على حمض (ghia واحد على الأقل أو ملح ie وحمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه إلى فرد بحاجة لذلك. من خلال إعطاء تركيبة كما هو موضح أعلاه؛ يتم حث التعبير عن المنشط المساعد بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا لمستقبل فيتامين د؛ لزيادة امتصاص الكالسيوم الناجم عن فيتامين د. في جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي بمكمل غذائي أو متعلق بالحمية مشتمل على تركيبة تشمل 5 حمض (Ghia أو ملح die وحمض دهني أو ملح die واختيارياً كالسيوم وفيتامين د. يمكن أن
تكون المكونات التقليدية الأخرى للمكملات الغذائية أو المتعلقة بالحمية بشكل طبيعي مضافة أيضًا إلى هذا المكمل. في أحد جوانب الاختراع؛ يشتمل المكمل الغذائي على عناصر غذائية دقيقة أخرى Jie الحديد؛ المغنيسيوم cmagnesium الزنك zine النحاس copper والفيتامينات؛ Jie فيتامين of فيتامين د؛ أو فيتامين ca ومكونات تقليدية أخرى. هذه المكونات التقليدية معروفة للشخص الماهر في المجال وتكون الأمثلة هي الحشوات fillers المواد الرابطة cbinders المرطبات chumectants عوامل التفتيت «disintegrating agents عوامل التنظيم cbuffering agents السواغات excipients المواد cadjuvants sae Lull مضادات الأكسدة cantioxidants والمواد الحافظة .preservatives في جانب من الاختراع تشتمل التركيبة على 0 أ) (ghia mes واحد على الأقل أو ملح منه؛ ب) حمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه؛ ج) كالسيوم؛ د) فيتامين د؛ واختيارياً؛ (a واحد أو أكثر من المكونات المختارة من مجموعة العناصر الغذائية الدقيقة؛ مثلا المكونات 5 المختارة من المجموعة المكونة من الحديد؛ المغنيسيوم؛ الزنك؛ النحاسء والفيتامينات؛ مثلا فيتامين of فيتامين د أو فيتامين ه؛ واختيارياً؛ و) واحد أو أكثر من المكونات المختارة من الحشوات؛ المواد الرابطة؛ المرطبات؛ عوامل التفتيت؛ عوامل التنظيم؛ السواغات؛ المواد المساعدة؛ مضادات الأكسدة؛ المواد الحافظة. في أحد نماذج الاختراع؛ تشتمل التركيبة على 0 أ) حمض الجليكوكوليك؛ باعتباره الحمض الصفراوي الواحد على الأقل أو ملح منه؛ ب) حمض الأوليك» حمض البيوتيريك؛ باعتباره الحمض الدهني الواحد على الأقل أو ملح fie ج) كالسيوم؛ د) فيتامين د؛ واختيارياء ه) واحد أو أكثر من المكونات المختارة من مجموعة العناصر الغذائية الدقيقة؛ مثلا المكونات 5 المختارة من المجموعة المكونة من الحديد؛ المغنيسيوم؛ الزنك؛ النحاسء والفيتامينات؛ مثلا فيتامين of فيتامين د أو فيتامين ه؛ واختيارياً؛
و) واحد أو أكثر من المكونات المختارة من الحشوات؛ المواد الرابطة؛ المرطبات؛ عوامل التفتيت؛ عوامل التنظيم؛ السواغات؛ المواد المساعدة؛ مضادات الأكسدة؛ المواد الحافظة. تحديداً؛ يكون الحمض الصفراوي الواحد على الأقل (أ) هو حمض الجليكوكوليك؛ ويكون الحمض الدهني الواحد على الأقل (ب) هو حمض البيوتيريك؛ بجانب المكونات ج) إلى و). تحديداً؛ يكون الحمض الصفراوي الواحد على الأقل (أ) هو حمض الجليكوكوليك؛ ويكون الحمض الدهني الواحد على الأقل (ب) هو حمض الأوليك؛ بجانب المكونات ج) إلى و). قد تكون التركيبة مخصصة للاستخدام كمكمل غذائي. قد يحتوي المكمل الغذائي أو المتعلق بالحمية بالإضافة إلى التركيبة الموصوفة أعلاه على فيتامينات وعناصر غذائية دقيقة أخرى لها تأثير مفيد على صحة الإنسان. 0 تتكون الجوانب الموصوفة أعلاه Lad يتعلق بتركيبة الاختراع؛ كما تم الكشف عنها أيضًا في عناصر الحماية؛ تنطبق أيضًا على جانب المكملات الغذائية والمتعلقة بالحمية. يقدر الشخص الماهر في المجال السمات والمزايا الإضافية للاختراع aly على النماذج الموصوفة أعلاه. طبقًا لذلك» لا يجب تقييد الاختراع La تم توضيحه ووصفه تحديداً في الأمثلة أو الأشكال. طبقًا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير استخدام mes صفراوي واحد على الأقل أو ملح منه؛ 5 أو حمض دهني واحد على الأقل أو ملح منه؛ واحد أو أكثر من فيتامين د؛ والكالسيوم؛ أو ملح منه؛ في تصنيع دواء لعلاج و/أو الوقاية من هشاشة العظام الناجم عن نقص الكالسيوم؛ وحالات الالتهاب وسوء الامتصاص التي تسبب نقص الكالسيوم»؛ اضطرابات العظام الناجمة عن نقص الكالسيوم؛ أو فقدان كثافة المعادن في العظام الناجم عن نقص الكالسيوم؛ أو لعلاج هشاشة العظام عن طريق الوقاية من فقدان كثافة المعادن في العظام في الأفراد الذين يعانون من المجازة المعدية 0 التفاغرية المعوية على شكل 7 أو أفراد تكميم المعدة؛ أو الأفراد الذين عولجوا بتقنيات جراحية أخرى مماثلة. تكون تأثيرات وخصائص الجانب أعلاه من الاختراع all مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه. تكون التركيبات الموصوفة هنا مخصصة للاستخدام كدواء في علاج الأمراض والاضطرابات التي تم الكشف عنها أعلاه. طبقًا لجانب AT للاختراع؛ يتم توفير تركيبات تشتمل على حمض ghia واحد على الأقل أو 5 ملح منه؛ وحمض دهني واحد على الأقل أو ملح؛ حيث يكون الحمض الصفراوي الواحد على
الأقل المذكور هو أحد الأحماض الصفاوية المذكورة أعلاه ويكون الحمض الدهني الواحد على
الأقل المذكور هو أحد الأحماض الدهنية المذكورة أعلاه.
الإجراء التجريبي
الهدف من التجارب هو استكشاف طرق لتحسين امتصاص الكالسيوم الناجم عن فيتامين د في
الأمعاء الدقيقة القريبة على سبيل المثال في المرضى الذين خضعوا لجراحة المجازة المعدية
التفاغرية المعوية على شكل 7 أو تكميم المعدة. يتم اختبار ما سبق عن طريق إضافة حمض
صفراوي معين (أو الصفراء البشرية) وحمض دهني لحث التعبير عن المُنشط المساعد بروتين
الصدمة الحرارية 90 بيتا لمستقبل فيتامين د. من خلال حث بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتاء
يمكن زيادة التعبير عن نقل الكالسيوم المستحث بفيتامين د بشكل كبير؛ أي يتعادل في أي نوع من 0 المرضى الذين يحتاجون إلى زيادة امتصاص الكالسيوم» على سبيل المثال في مرضى جراحة
المجازة المعدية التفاغرية المعوية على شكل 7؛ وريما أيضًا مرضى تكميم المعدة.
خط خلية Caco-2
يكون خط خلية 6080-2 عبازة عن خط متواصل من خلايا كارسينوما القولون والمستقيم الظهارية
epithelial colorectal adenocarcinoma cells البشرية غير المتجانسة التي طورها معهد سلون 5 كيترينج لأبحاث السرطان. تُشتق الخلايا من القولون colon أو الأمعاء الغليظة large intestine
المصابة بالكارسينوما carcinoma ولكن عند زراعة هذه الخلايا في ظل ظروف محددة؛ فإنها
تصبح متمايزة ومستقطبة؛ مما يجعل نمطها الظاهري؛ GSE ووظيفيًا؛ يشبه الخلايا المعوية
enterocytes التي تبطن الأمعاء الدقيقة.
وجد أن Caco-2 WA تعبر عن تقاطعات ضيقة؛ زغيبات 00100111 وعدد من الإنزيمات enzymes 0 وكذلك الناقلات transporters التي sale ما تكون خصائص لهذه الخلايا المعوية
P- P البروتين السكري- cesterases الإستيرازات peptidases الببتيدازات :enterocytes
camino acids الأحماض الأمينية uptake transporters امتصاص MEG glycoprotein
الأحماض الصفراوية؛ الأحماض الكربوكسيلية carboxylic acids إلخ. إن مزارع خلايا Caco-2
مجهريًا غير متجانسة وهذه النظرية مدعومة بخصائص الخلايا التي تظهر نتائج مهمة متباينة من 5 أبحاث مختلفة حول العالم. يتم استخدام WIA 6060-2 بشكل شائع ليس كخلايا فردية؛ ولكن
كخلايا أحادية الطبقة متكدسة confluent monolayer على مرشح إدراج مزرعة خلية cell culture
insert filter يؤدي هذا الشكل من الزراعة إلى تمايز الخلايا لتكوين طبقة أحادية من الخلية الظهارية المستقطبة polarized epithelial cell monolayer والتي توفر حاجز فيزيائي وكيميائي physical and biochemical barrier حيوي لمرور الأيونات والجزيئات الصغيرة. تكون مزرعة أحادية الطبقة monolayer culture من Caco-2 هي أحد zo الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة البشرية human small intestinal mucosa المستخدمة على نطاق واسع في المختبر للبحث في امتصاص العقاقير التي يتم تناولها عن طريق orally administered drugs all زراعة خلية Caco-2 تتم زراعة خلايا Caco-2 مع مرور أو حوالي 45 (عدد المرات التي تم تقسيمها) (Sigma-Aldrich Stockholm Sweden) في وسط إيجل مُعدل خاص بدوليكو Dulbecco’s Modified Eagle's «(Life Technologies Invitrogen AB, Lidingo, Sweden) Medium ~~ 0 مع 710 من Jas بقري جنيني «(Life Technologies) (FBS) Foetal Bovine Serum 71 حمض أميني غير أساسي «(Life Technologies) (NEAA) Non Essential Amino Acid 100 وحدة دولية/ Able بنسيلين ستريتوميسين (Life Technologies) (Pen-Strep) Penicillin Streptomycin تتم حضانة الخلايا عند 37"مئوية مع 75 من ثاني أكسيد الكربون carbon dioxide (:00) وتتم زراعتها في 5 قارورة مزرعة خلية (BD Falcon®, VWR Internationals, Stockholm, Sweden) وبتم تغيير الوسط في أيام الاثنين؛ الأربعاء والجمعة من كل أسبوع. تتم زراعة الخلايا قبل فصلها ب 1 أسبوع تقريبًا (70.25 من التريبسين trypsin - حمض إيثيلين داي أمين = أسيتيك ethylenediaminetetraacetic acid (خ1طع) (Life Technologies وتبذر في لوحات بها 6 عيون مع مقحمات مرشح شبه نافذ semipermeable filter inserts (حجم مسام 3 Claix «BD Biosciences ¢ jig Sue عل Le Pont فرنسا)؛ 200000 [WIA عين. عند تشابك النسيج الخلوي؛ يتم تغيير وسط الزراعة culture medium إلى واحد خالي من مصل بقري جنيني في كل من حجيرة العيون العلوية والسفلية وإلى الحجيرة السفلية أيضًا تتم إضافة خليط من 0 ميكرولتر/ ملليلتر من الأنسولين» 0.55 ميكروجرام/ ملليلتر من الناقل و6.7 نانوجرام/ FLL من السلينيوم Life Technologies) selenium ,115 لإثبات قطبية الخلية والتمايز البنائي (7-6). 5 يتم ترك الطبقات الأحادية من الخلية cell monolayers للزراعة Gags 14 sad قبل التجارب.
يتم تحفيز الخلايا بعد ذلك لمدة 24 ساعة أو 48 ساعة باستخدام 10 مللي مولار من الحمض الدهني وأحماض الصفراء أو الأحماض الصفراوية البشرية chuman biliary acids او توليفة من الاثنين» في الحجيرات العلوية "اللمعية" upper “luminal” compartments (الخلايا المعالجة (treated cells وترك الآخر كعينة مقارنة (الخلايا غير المعالجة (untreated cells تكون الأحماض الصفراوية موجودة كمكونات للصفاء . تحليل لطخة ويسترن بالنسبة لحصاد البروتين» يتم كشط الخلايا في محلول منظم للتحلل lysis buffer في محلول منع بروتين protein kinase blocking solution JS (71 تريتون إكس- 100( حمض إيثيلين داي أمين رباعي أسيتيك) الذي يحتوي على محلول منظم لمثبط بروتين كيناز protein kinase inhibitor buffer 0 )10 مللي مولار من محلول منظم لفوسفات البوتاسيوم potassium phosphate buffer درجة الحموضة ¢6.8 10 (Ale مولار 3- [(3- كولاميدوبروبيل) ثنائي ميثيل أمينو]-1- سلفونات البرويان 3-[(3-cholamidopropyl) dimethylammonio]-1-propane sulphonate (CHAPS: Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) وقرص كامل من مجموعة مثبطات البروتياز (Roche Diagnostics AB, Stockholm, Sweden) protease inhibitor بعد الاهتزاز 5 حدة مرات على الجليد؛ تتم إزالة حطام cell debris WAN عن طريق الطرد المركزي )10000 JB نوعي لمدة 10 دقائق عند 4"مئوية) ويتم تحليل محتوى البروتين بالمادة الطافية باستخدام طريقة برادفورد. يتم تخفيف العينات في محلول منظم كبريتات دوديسيل الصوديوم sodium dodecyl sulphate (SDS) وتسخينها عند 70"مئوية sad 10 دقائق قبل تحميلها على 710 هلام مكرر- تريس lang <NuPage 0 الرحلان الكهربي باستخدام محلول منظم 3- ([10- مورفولينو) حمض البروبان سلفونيك (Invitrogen AB, Lidingo, (MOPS) 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Sweden) يتم تحميل ممر واحد من كل هلام بمعايير الوزن الجزيثي المعترف بها (SeeBlue, San Diego, CA, USA) ,56 11077. بعد الرحلان الكهربائي؛ يتم نقل البروتينات إلى غشاء بولي فينيل ديفلوريد «(Amersham, Buckinghamshire, UK) polyvinyldifluoride membrane والذي 5 تم تحضينه مع جسم مضاد بروتين الصدمة الحرارية 90 (abcam; 2080159, Cambridge, in (UK) ويتم استخدام جسم مضاد للجلوبولين المناعي ج (IgG) Immunoglobulin G ماعز ضد
CDP-Stary (Santa Cruz) alkaline phosphatase ثانوي مقترن مع فوسفاتاز قلوي yl
Lelie لتحديد البروتينات المتفاعلية substrate كركيزة (Tropix, Bedford, MA, USA) immunoreactive proteins عن طريق اللمعان الكيميائي. يتم التقاط الصور بواسطة كاميرا جهاز اقتران الشحنة (CCD) Charge-Coupled-Device مُبردة مع «Chemidox XRS وتحليلها -(BioRad laboratories, Hercules, CA, USA) Quantity One باستخدام برنامج 5 امتصاص ونقل Ca? تتم زراعة Caco-2 WIA على دعامة قابلة للاختراق gr 14-11 sad مع تعديل طفيف طبقًا إلى Giuliano A. R., & Wood RJ في يوم التجارب يتم قياس المقاومة الكهريائية عبر الظهارة ig حساب المستحضرات ذات القيم بين 400 و 900 أوم Zan X فقط. يتم توفير المواد المختبرة 0 في الحجيرة العلوية والتأثير كما هو مقروء بعد 24 إلى 48 ساعة. يتم قياس تدفق Ca? باستخدام ومضان السائل بمقارنة الحجيرة السفلية مع الحجيرة العلوية. التجرية 1 في هذه التجرية يتم اختبار خلايا Caco-2 مع الحمض all حمض بيوتيريك (وسمى Yar من ذلك: بيوتيرات)؛ الحمض الصفراوي حمض الجليكوكوليك؛ أو توليفة من حمض بيوتيريك وحمض الجليكوكوليك. تنمو الخلايا من أجل تشابك النسيج الخلوي ثم تتم حضائنتها مع وسط (JBL حمض البيوتيريك؛ الحمض الصفراوي؛ أو توليفة من الحمض الصفراوي وحمض البيوتيريك؛ sad 48 ساعة. ثم يتم حصاد الخلايا واستخراج إجمالي البروتينات الخلوية وتحليلها باستخدام تلطيخ ويسترن. يتم عرض التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا بشكل متعادل مع التعبير عن البروتين المقارن غير 0 المنظم non-regulated control protein جليسير ألديهيد -3 فوسفات ديهيدروجيناز (GAPDH) Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase يوضح الشكل 1 تأثير الحمض الصفراوي حمض الجليكوكوليك المقترن؛ مع وبدون إضافة الحمض الدهني حمض البيوتيريك؛ على التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا في WIA 0800-2 المزروعة. أظهرت النتائج أن حمض الجليكوكوليك لم يكن له أي تأثير بذاته على بروتين الصدمة الحرارية 5 90 بيتاء ولكن فقط بالاقتران مع حمض البيوتيريك كانت هناك زيادة سائدة وعالية الأهمية في التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا مقارنة بخلايا مقارنة معالجة بالوسط الناقل.
التجرية 2 يكون كلودين -2 عبارة عن بروتين اتصال وثيق tight-junction protein مسموح به والذي يُزيد من امتصاص الكالسيوم في الأمعاء الدقيقة البعيدة عن طريق المسار بجوار paracellular LIAN croute وبشار إليه Bale بامتصاص الكالسيوم "السلبي”. يوضح الشكل 2 أن فيتامين د له تأثير على زيادة التعبير عن بروتين كلودين-2 في خلايا Caco-2 بطريقة تعتمد على الجرعة؛ وبالتالي تسهيل امتصاص الكالسيوم "السلبي". كبح المُنشط المساعد بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا لفيتامين د بواسطة المثبط الخاص جيلداميسين؛ يكبح أيضًا التعبير عن كلودين-2؛ بشكل واضح عن طريق تثبيط نشاط فيتامين a ويالتالي إثبات أن بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا مهم أيضًا لامتصاص الكالسيوم "السلبي”. لذلك؛ فإن تسهيل تعبير بروتين الصدمة الحرارية 90 بيتا في 0 الأمعاء الدقيقة يجب أن يكون له تأثير مفيد أيضًا على امتصاص الكالسيوم السلبي في الأمعاء الدقيقة للإنسان. تتم زراعة الخلايا Caco-2 تحت نفس dag pall التجريبية كما في التجارب 1. تتم إضافة فيتامين د بتركيزات 10 ميكرومولار (جرعة منخفضة) أو 100 ميكرومولار (جرعة عالية). تتم إضافة جيلداناميسين بتركيز 0.5 ميكرومولار. التجرية 3 5 في pall الحالية؛ تتم زراعة Caco-2 WIA وتنمو لتشابك النسيج الخلوي على شكل ظهارة خلال 14 يومًا. يتم إجراء التجارب التالية طبقًا إلى Giuliano A.
R., & Wood RJ يتم اختبار تأثير 0 نانومولار 1.25 :(011)- فيتامين د3 على نقل الكالسيوم خلال ال 48 ساعة الماضية. يتم اختبار التدفق بدون تدرج الكالسيوم ((Ca™) ويكون تركيز الكالسيوم 1.8 Ale مولار على كل جانب من طبقة الخلايا. وبالتالي يتم التأكيد من النقل النشط لفيتامين د. يتم عرض النتيجة في 0 الشكل 3. التجرية 4 في التجربة الحالية؛ تتم زراعة خلايا Caco-2 وتنمو لتشابك النسيج الخلوي على شكل ظهارة خلال 2 يومًا. تنمو الخلايا بعد ذلك في 4 أيام أخرى في وجود 0.1 lle مولار من حمض الجليكوكوليك» أو في وجود 0.5 مللي مولار من بيوتيرات» أو في وجود حمض الجليكوكوليك chiens 5 في توليفة.
يتم اختبار تأثير 10 نانومولار 1.25 —(OH) فيتامين د3 على نقل الكالسيوم خلال ال 48 ساعة
الماضية. يتم اختبار التدفق بدون تدرج الكالسيوم ((Ca™) ويكون تركيز الكالسيوم 1.8 مللي مولار
على كل جانب من طبقة الخلايا.
يتم عرض النتيجة في الشكل 4 (حيث تتم الإشارة إلى متوسطات + Wall المعياري للمتوسط .((SEM) standard error of mean 5
تُظهر التجرية النقل النشط عبر طبقة الظهارة .Caco-2 يمكن استنتاج أن معدل النقل يكون بنفس
الترتيب من حيث الحجم كما هو الحال مع 1.25 —(OH) فيتامين د3 وحده؛ وأنه لا يوجد تأثير
إضافي لدمج حمض صفراوي مع حمض دهني في حالة عدم وجود تدرج كالسيوم.
التجرية 5
0 في jail) الحالية؛ تتم زراعة Caco-2 WIA وتنمو لتشابك النسيج الخلوي على شكل ظهارة خلال 2 يومًا. تنمو الخلايا بعد ذلك في 4 أيام أخرى في وجود فيتامين د3 في توليفة مع 0.5 Ale مولار من بيوتيرات؛ أو في توليفة مع 0.1 مللي مولار حمض الجليكوكوليك؛ أو في توليفة مع كلا من حمض الجليكوكوليك وبيوتيرات؛ أو في توليفة مع 0.1 مللي مولار من حمض التوروكوليك؛ أو في توليفة مع كل من حمض التوروكوليك وبيوتيرات.
15 يتم اختبار تأثير 10 نانومولار 1.25 —(OH) فيتامين د3 على نقل الكالسيوم خلال ال 48 ساعة الماضية. يتم اختبار التدفق مع تدرج الكالسيوم (Ca¥) مع 40 AL مولار على الجانب العلوي و1.8 مللي مولار على الجانب الجانبي القاعدي. يتم قياس التأثير باستخدام اختبار كروسكال واليس؛ على عكس اختبار المقارنة المتعددة لدون. يتم عرض النتيجة في الشكل 5 (حيث تتم الإشارة إلى متوسطات + 795- تشابك النسيج الخلوي-
0 كفترات فاصلة). cls يمكن استنتاج أن زيادة امتصاص الكالسيوم تتحقق مع توليفة من فيتامين د؛ حمض الجليكوكوليك؛ وبيوتيرات. مع ذلك؛ يمكن Wal استنتاج أنه لم يتم امتصاص فيتامين د؛ حمض التوروكوليك وبيوتيرات. التجرية 6 في التجربة الحالية؛ تتم زراعة خلايا Caco-2 وتنمو لتشابك النسيج الخلوي على شكل ظهارة خلال
ag 12 5 تنمو الخلايا بعد ذلك في 4 أيام أخرى في وجود فيتامين د3 dai أو مع في توليفة مع مللي مولار من بيوتيرات» أو في توليفة مع 0.1 Ma مولار حمض الجليكوكوليك؛ أو في
— 2 5 — توليفة مع كلا من حمض الجليكوكوليك وبيوتيرات؛ أو في توليفة مع حمض الجليكوكوليك وحمض أوليك. فيتامين د3 على نقل الكالسيوم خلال ال 48 ساعة —(OH) 1.25 يتم اختبار تأثير 10 نانومولار الماضية. يتم اختبار التدفق مع تدرج الكالسيوم (ثمف)ء مع 40 مللي مولار على الجانب العلوي و1.8 مللي مولار على الجانب الجانبي القاعدي. 5 يتم قياس التأثير باستخدام اختبار كروسكال واليس؛ على عكس اختبار المقارنة المتعددة لدون. يتم - عرض النتيجة في الشكل 6 (حيث تتم الإشارة إلى متوسطات + 795 - تشابك النسيج الخلوي فترات فاصلة). هناء يمكن استنتاج أن زيادة امتصاص الكالسيوم تتحقق مع توليفة من فيتامين د؛ حمض deli حمض الجليكو كوليك وديوتيرات تتحقق أيضاً زيادة الامتصاص مع الجليكوكوليك وحمض أوليك. 0 : المراجع Elias et al., Bone Mineral Density and expression of vitamin D receptor-dependent calcium uptake mechanisms in the proximal small intestine after bariatric surgery, Br J
Surg. 2014 Nov; 101(12):1566-75).
Crawford et al. ‘Increased bone turnover in type 2 diabetes patients randomized to 5 bariatric surgery vs. medical therapy at 5 years’, Endocrine practice, 2018,
DOI:10.4158/EP-2017-0072).
Hewit S et al., Secondary hyperparathyroidism, vitamin D sufficiency and serum calcium 5 years after gastric bypass and duodenal switch, Obes Surg. 2013,
Mar;23(3):384-90). 0
Schafer A L, et al., Intestinal Calcium Absorption Decreases Dramatically After Gastric
Bypass Surgery Despite Optimization of Vitamin D Status. J Bone Miner Res. 2015,
Aug;30(8):1377-85).
Giuliano A. R., & Wood R.J. (‘Vitamin D-regulated calcium transport in Caco-2 cells: unique in vitro model’, Am. J. Physiol. 260 (Gastrointest. Liver Physiol. 23): G207- 5
G212,1991).
Goldenberg D et ملم Thyroidectomy in patients who have undergone gastric bypass surgery. Head Neck. 2018 Jun;40(6):1237-1244. قائمة التتابع:
GCA حمض صفاوي مقترن 'T 0 "ب" الكثافة البصرية )7 من العينة المقارنة) (25 =e) جٍِ وسط ناقل بيوتيرات (عدد-20) + Jal د" وسط
ها م608 (عدد-20) و GCA + بيوتيرات (عدد- 14) ANOVA "J احادي الاتجاه + اختبار لاحق لدونيت 'ح" كلودين-2 WS جرعة عالية من فيتامين د+ وسط ناقل 'ي" جرعة عالية من فيتامين د+ جيلداناميسين 'ك" جرعة منخفضة من فيتامين د+ وسط ناقل "J 4000م لم" 10نانوجرام فيتامين د3 (عدد-20) G10 التحكم St (عد-9) "لس" ه08 صفر Mel مولار + بيوتيرات صفر مللي مولار (عدد<15)" deg مقارنة لف" م606 صفر 1 مللي مولار (عدد-9) "ص" تدفق +Ca2 (نانومول/سم2 *الساعة) J فيتامين د3 'ر" . فيتامين د3+بيوتيرات لش" فيتامين د3+قة) ات" فيتامين د608+3+بيوتيرات 0 اث" فيتامين د3جم70 "3 فيتامين د170/8+3+بيوتيرات ال فيتامين د78+3©©+حمض أوليك
Claims (2)
1. تركيبة تشتمل على الحمض الصفراوي bile acid حمض الجليكوكوليك glycocholic acid (GCA) أو ملح (die وحمض دهني fatty acid واحد تم اختياره من حمض البيوتيريك butyric acid أو حمض الأوليك coleic acid أو ملح منه.
2. تركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل التركيبة المذكورة كذلك على فيتامين د؛ حيث يتكون فيتامين د بشكل أساسي من فيتامين د3.
3. تركيبة dy لأي واحد من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث تشتمل التركيبة كذلك على كالسيوم حصدزعلهه» حيث يوجد الكالسيوم calcium في صورة كريونات الكالسيوم carbonate 01010170» سيترات 0 الكالسيوم «calcium citrate أو فوسفات الكالسيوم «calcium phosphate أو خليط منها.
4. تركيبة وفقاً لأي واحد من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث توجد كمية من الكالسيوم calcium وفيتامين د في التركيبة على أنها المدخول اليومي الموصى به (RDI) recommended daily intake أو أقل.
5. تركيبة وفقاً لأي واحد من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث تشتمل التركيبة على وسط ناقل عاعتماء»؛ سواغ cexcipient مادة تشحيم clubricant نكهة؛ Bale تحلية sale sweetener رابطة binder ومادة تفتيت .disintegrant 0 6. تركيبة وفقاً لأي واحد من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث تتم صياغة التركيبة للتوصيل عن طريق الفمء؛ التوصيل عن غير الطريق المعوي cparenteral delivery التسريب Jala الوريد «intravenous infusion أو الحقن.
7. تركيبة وفقاً لأي واحد من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث تكون التركيبة في صورة سائلة؛ أو 5 صورة صلبة.
— 8 2 —
8. تركيبة للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث تتم صياغة التركيبة على شكل قرص مضغ cchewing tablet قرص فوار ceffervescent tablet مسحوق؛ حبة؛ قرص أو كبسولة.
9. تركيبة كما تحددت في أي واحد من عناصر الحماية 1 أو 2 حيث تكون التركيبة المذكورة عبارة عن مكمل غذائي cnutritional supplement أو مكمل متعلق بالحمية .dietary supplement fl fr ft Yoo ro ب" Yao و tT ١ ل " A 1 1 و ١ شكل
TE YON i A ea ا Sh a ل ey PRONE ل HR a Ra NR RN Re aE aaa le ا OEE od oe 1 Na Eo.
Wa ae CRRA 8 I 8 : ل syee 3 2 ا ا ل ل ا ل ل ا ا ا ل i ل ل ل ا ER RT BR RO م ا ا ا ا ال ا a EE ل 1 " 1 1 11 ا شكل ؟ n J احم ميت مأعا اطع امع محل اما تاي سف عمق *
bs
Bama in
اد لت fo a
١ " \ a ا ل
ل
و
1 NEN
ا اا :
0
ا
0 aan
2 ا on
ل
ل
EA
Ee A
ا اا
تا
won ل شكل ¥
و
igh 1 9 (a ١٠١ omg ١ ! seen
اا :
مض ل ا
ات لاع
م
Sava
Ye a
ا
اا
0
SEE
ا ا be
ا
اا الال ل مس ١ سل إلى 8 " شكل ¢ n 8 Yous ص « KB 3 En . willie ool 5 = ROR oR n for a Hooton nH oan !( ou !؟ « )!! ات با اش را & ع شكل ه 0 جا« + n 0 Aas ب تس Te 1 T 1" ¥ TR تتح [ond Bam ١ لله 0 0 oy au WAH ب" Ed ع ش' ر “ شكل
الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1850304 | 2018-03-19 | ||
| PCT/SE2019/050246 WO2019182501A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-03-19 | A composition for use in the treatment of conditions caused by calcium deficiency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA520420164B1 true SA520420164B1 (ar) | 2022-11-08 |
Family
ID=67987480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520420164A SA520420164B1 (ar) | 2018-03-19 | 2020-09-19 | تركيبة للاستخدام في علاج الحالات الناجمة عن نقص الكالسيوم |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11679124B2 (ar) |
| EP (1) | EP3768274B1 (ar) |
| JP (1) | JP7383626B2 (ar) |
| CN (1) | CN112074274B (ar) |
| AU (1) | AU2019239073B2 (ar) |
| BR (1) | BR112020018980A2 (ar) |
| CA (1) | CA3094162A1 (ar) |
| ES (1) | ES2974199T3 (ar) |
| MX (1) | MX2020009629A (ar) |
| PL (1) | PL3768274T3 (ar) |
| SA (1) | SA520420164B1 (ar) |
| WO (1) | WO2019182501A1 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022173928A (ja) * | 2021-05-10 | 2022-11-22 | 共栄化学工業株式会社 | 皮膚外用剤 |
| CN116159068A (zh) * | 2021-11-25 | 2023-05-26 | 香港理工大学深圳研究院 | 胆汁酸和/或胆汁酸受体激动剂的新应用 |
| CN115282136B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-10-20 | 中南大学 | 丁酸钠在制备预防和/或治疗继发性甲状旁腺功能亢进制剂中的应用 |
| NO349080B1 (en) * | 2023-04-26 | 2025-09-15 | Epax Norway As | Very long chain fatty acids for use in mineralization |
| CN119269711A (zh) * | 2024-09-26 | 2025-01-07 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 一种胆汁酸在预测骨量及其作为骨代谢标志物中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| EP0252004A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Applikation |
| CA2033725C (en) * | 1990-01-24 | 2001-05-29 | Folker Pittrof | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid |
| ITMI20011321A1 (it) * | 2001-06-22 | 2002-12-22 | Chiesi Farma Spa | Composizione farmaceutica in forma di microemulsione atta alla somministrazione per via transdermale di apomorfina utile nel trattamento del |
| US20060052305A1 (en) | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| US20070292493A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Brierre Barbara T | Pharmaceutical composition and method for the transdermal delivery of calcium |
| WO2008149563A1 (ja) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Nihon University | 作用選択的ビタミンｄ受容体作用剤 |
| WO2009087678A2 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-16 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Nanodispersion |
| KR101814186B1 (ko) | 2008-09-17 | 2018-03-14 | 키아스마 인코포레이티드 | 약제학적 조성물 및 연관된 투여방법 |
| US8563053B2 (en) | 2009-10-29 | 2013-10-22 | Shaker A. Mousa | Compositions and methods of natural products in nanoformulations for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US20110311621A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-12-22 | Paul Salama | Pharmaceutical compositions and methods of delvery |
| WO2013049595A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and compositions of bile acids |
-
2019
- 2019-03-19 AU AU2019239073A patent/AU2019239073B2/en active Active
- 2019-03-19 CN CN201980026403.4A patent/CN112074274B/zh active Active
- 2019-03-19 US US16/982,529 patent/US11679124B2/en active Active
- 2019-03-19 CA CA3094162A patent/CA3094162A1/en active Pending
- 2019-03-19 WO PCT/SE2019/050246 patent/WO2019182501A1/en not_active Ceased
- 2019-03-19 JP JP2020549788A patent/JP7383626B2/ja active Active
- 2019-03-19 PL PL19770322.6T patent/PL3768274T3/pl unknown
- 2019-03-19 ES ES19770322T patent/ES2974199T3/es active Active
- 2019-03-19 MX MX2020009629A patent/MX2020009629A/es unknown
- 2019-03-19 EP EP19770322.6A patent/EP3768274B1/en active Active
- 2019-03-19 BR BR112020018980-4A patent/BR112020018980A2/pt active IP Right Grant
-
2020
- 2020-09-19 SA SA520420164A patent/SA520420164B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3768274C0 (en) | 2023-11-15 |
| CN112074274A (zh) | 2020-12-11 |
| CA3094162A1 (en) | 2019-09-26 |
| BR112020018980A2 (pt) | 2020-12-29 |
| AU2019239073B2 (en) | 2024-12-05 |
| WO2019182501A1 (en) | 2019-09-26 |
| MX2020009629A (es) | 2021-01-08 |
| AU2019239073A1 (en) | 2020-11-12 |
| RU2020133327A (ru) | 2022-04-19 |
| EP3768274B1 (en) | 2023-11-15 |
| PL3768274T3 (pl) | 2024-06-17 |
| JP7383626B2 (ja) | 2023-11-20 |
| EP3768274A1 (en) | 2021-01-27 |
| CN112074274B (zh) | 2024-03-26 |
| ES2974199T3 (es) | 2024-06-26 |
| US11679124B2 (en) | 2023-06-20 |
| JP2021517578A (ja) | 2021-07-26 |
| EP3768274A4 (en) | 2022-01-05 |
| US20210000864A1 (en) | 2021-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA520420164B1 (ar) | تركيبة للاستخدام في علاج الحالات الناجمة عن نقص الكالسيوم | |
| Wawrzyniak et al. | Nutritional and health factors affecting the bioavailability of calcium: a narrative review | |
| Areco et al. | Intestinal Ca2+ absorption revisited: A molecular and clinical approach | |
| CA2819541C (en) | Biologically active food supplement for prevention of osteoporosis | |
| JP6441345B2 (ja) | 雌の受胎能を促進するために有用な組成物 | |
| US20040171690A1 (en) | Use of protein essential aminoacids to treat amenorrhea and related disorders | |
| CN1378458A (zh) | TGF－β和生长因子在治疗和预防肠粘膜疾病中的用途 | |
| US20050037089A1 (en) | Method for promoting bone growth | |
| WO2009126132A1 (en) | Formulations and methods for modulating satiety | |
| Evenepoel | Alteration in digestion and absorption of nutrients during profound acid suppression | |
| CN102458390A (zh) | 用于治疗高钙血症的亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合 | |
| KR20160132500A (ko) | 남성 불임을 치료하기 위한 ｄ－아스파르트산 및 ｌ－아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도 | |
| JP6496599B2 (ja) | 筋タンパク質合成シグナル活性化剤 | |
| RU2810711C2 (ru) | Композиция для применения в лечении состояний, вызванных недостатком кальция | |
| WO2016012632A1 (es) | Sales de tungsteno (vi) para su uso en el tratamiento de la infertilidad, para favorecer la fertilidad y la reproducción normal en un mamífero hembra no diabético, así como para mejorar la eficacia de las técnicas de reproducción asistida | |
| Hu et al. | The effect of casein phosphopeptides on bone development of prematurity | |
| HK40046152B (en) | Composition comprising a combination of glycocholic acid and butyric acid or oleic acid for use in the treatment of osteoporosis | |
| Filip et al. | Dietary supplementation with phytohemagglutinin in combination with alpha-ketoglutarate limits the excretion of nitrogen via urinary tract | |
| US20200316161A1 (en) | Preventive and/or therapeutic agent for osteogenesis imperfecta and other diseases | |
| US20210369772A1 (en) | Nutrition-based support for the body's own wound healing processes | |
| CN102626420A (zh) | 一种含有锶、钙和维生素d的混合制剂 | |
| US20160374981A1 (en) | Anorectic agent | |
| Tekin et al. | The effects of oral liquid and intravenous glutamine on bowel adaptation in a rabbit short bowel syndrome model | |
| AU2002338501B2 (en) | Use of protein and essential amino acids to treat amenorrhea and related disorders | |
| Díaz-Curiel et al. | Nutrition and Bone Health: Its Relationship to Osteoporosis |