SA99200718B1 - عامل فعال activ agent في صورة مسحوق جاف dry powder للاعطاء في الرئة lung - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بتركيبات مواد دقائقية وطرق لإعطاء عامل فعال active agent إلى رئة lung مريض بشري. تكون صيغة العامل الفعال في صورة مسحوق جاف dry powder وتظهر (i) معدل امتصاص منخفض، و(ii) مقاومة للنمو المسترطب، وعلى وجه التحديد تحت ظروف محاكية للرئة lung .

Description

‎Y —‏ _— عامل فعال ‎active agent‏ في صورة مسحوق جاف ‎dry powder‏ للإعطاء في )4 ‎lung‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بإعطاء محسن من صيغة عامل فعال ‎active agent‏ من مسحوق جاف ‎powder‏ صل إلى ‎Jala‏ الرئة ‎lung‏ . وبمزيد من التحديد ؛ يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات مسحوق جاف ‎ALE dry powder‏ للتحول إلى أيروسول 40 + والتي تكون عند © استنشاقها مقاومة للنمو المسترطب ‎٠‏ وتسمح هذه السمة الخاصة بالمسحوق (أي؛ مقاومة النمو المسترطب) بوصول نسبة أكبر من الجسيمات ‎particles‏ التي تم استنشاقها إلى داخل الرئة ‎Jung‏ ‏؛ وبالتالي تزيد من الإتاحة الحيوية لعامل فعال ‎active agent‏ يتم إعطاؤه ‎Jala‏ الرئة ‎lung‏ . اتضح أن الإعطاء الرئوي للعوامل الفعالة يعد طريقة فعالة للإعطاء لكل من استخدامات العقاقير الموضعية والجهازية. يتم تصميم صيغ العامل الفعال الرئثوي بحيث يتم إعطاؤها عن طريق ‎٠‏ استنشاق المريض لتشتيت عقار بحيث يمكن أن يصل العامل الفعال داخل مادة التشتيت إلى داخل الرثة ‎lung‏ . وقد تبين أنه يتم امتصاص عقاقير معينة يتم إعطاؤها إلى الرثة ‎lung‏ بسهولة من خلال المنطقة الحويصلات_ مباشرة في دورة الدم. ومع ذلك؛ تعتبر النسبة المئوية من العقار المستنشق التي تصل فعلا إلى داخل الرئة ‎Tung‏ تكون صغيرة للغاية. بالنسبة للإعطاء داخل الرئة ‎lung‏ يتراوح متوسط ما يفقده العقار من حوالي +© 7 إلى ‎Stead‏ وحوالي ‎vo‏ 7 إلى ‎yo‏ الحلقوم (المسالك الهوائية العليا ‎٠ (upper airways‏ ومن نسبة ال ‎ve‏ 7 المتبقية؛ يتم فقد حوالي ‎٠‏ 2 من العقار إلى المسالك الهوائية الموصلة؛ في حين يتم امتصاص حوالي 715 في منطقة الحويصلات . وكما أوضح : ‎You)‏

دس - ‎Gonda et al, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Volume 6, Issue 4‏ ‎pages 273 - 313‏ )1990( من المتوقع أن امتصاص العقار في المسالك الهوائية البعيدة والحويصلات يكون أسرع منه في المسالك الهوائية العليا نظرا لأن حواجز الانتشار تكون أرق وتكون مساحة السطح أكبر في تلك ‎٠‏ _ المناطق. ومع ذلك؛ نظرا لأن جزء صغير فقط من العقار الذي يتم استنشاقه يصل فعليا إلى سطح الحويصلات ؛ فإن هناك حاجة إلى طرق جديدة لزيادة كمية العقار التي تصل في النهاية إلى الدورة الجهازية. في ‎gas)‏ تلك الطرق لحل هذه ‎AIR‏ يصف ‎Backstrom‏ في البراءة الأمريكية رقم 9,71 استخدام المعززات التي تسمح بزيادة الامتصاص من خلال طبقة الخلايا الطلائية ‎٠‏ في قناة التنفس السفلى؛ وبالتالي تعمل في النهاية على زيادة كمية العقار الذي يصل إلى الدورة الجهازية. يتم إعطاء المركبات التي تم استنشاقها وفقا ل 0 في صورة جسيمات بقطر أقل من ‎٠١‏ ميكروء. تشتمل مواد تعزيز النفاذية على مخفضات التوتر السطحيء واملاح احماض دهنية؛ واملاح الصفراوية؛ ومشتقاتهاء ومواد أخرى. يصف ‎Wong‏ وآخرين البراءة الأمريكية رقم 8,501,974 ؛ على نحو ممائل استخدام مخفض توتر سطح الرئة ‎Tung‏ لتعزيز ‎١٠‏ الامتصاص الرئوي للبروتينات والببتيدات ‎.peptides‏ ‏في مجهود لتقليل الحاجة إلى معززات النفاذية» يصف الطلب الدولي رقم 376/771459؛ والمحدد تحت عنوان أنظمة استنشاق علاجية؛ الإعطاء الرئوي لأدوية تم تحويلها إلى أيروسول 0 والتي تكون في صورة مسحوق جاف ‎dry powder‏ وتكون قابلة للتشفتت. يتم امتصاص مثل هذه الأدوية بسهولة في الرئتين بدون الحاجة إلى استخدام معززات نفاذية. يتم © وصف مجهودات مماثلة لزيادة الإتاحة الحيوية من العقاقير المستنشقة في طلب البراءة الدولية ‎You‏

— $ _ رقم 97/454017 المعينة ل ‎MIT‏ و ‎Penn State‏ في هذا اطلبء يتم استخدام الجسيمات ‎40d) particles‏ الهوائية ديناميكيا (التي تتسم بكثافة أقل من ‎١,4‏ جرام / سم ©“ بمتوسط قطر كبير أكبر من © ميكرون) للإعطا ء المعزز لعامل علاجي أو تشخيصي إلى منطقة الحويصلات من الرئة ‎lung‏ . لمزيد من تعزيز الإتاحة الحيوية للعقار. يكشف ‎calla‏ البراءة الدولي رقم ‎٠‏ 18/717457 المعين أيضا ل ‎MIT‏ و ‎Penn State‏ عن إدراج مخفض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ في الجسيمات 95 الخفيفة الهوائية الديناميكية لتعزيز امتصاص العامل ولزيادة إتاحته الحيوية. إلى جانب مشكلة الامتصضاص المنخفض من العوامل الفعالة المعطاة عن طريق الرئة ‎lung‏ ‏من خلال الخلايا ظاهرية في قناة التنفس السفلى؛ يكون العامل الآخر الذي يساهم في كميات ‎٠‏ صغيرة من العقار المستنشق الذي يصل إلى داخل الرئة 8 هو النمو المسترطب. نتيجة لطبيعتها القابلة للذوبان في الماء؛ تحدث معظم الأيروسولات ‎aerosols aerosols‏ الترسي المتزايد للجسيمات في قناة التنفس العليا كنتيجة للنمو المسترطب : ‎(Hickey, et al Journal of Pharmaceutical Scinces, Volme 79, Number 11 , pages 1009 —‏ )1014 ‎٠‏ البحث معدل النمو للمساحيق في الأوساطء تم تحضير مساحيق من فلورو سين صوديوم ثنائي مغلفة بحمض دهني تقنية انعقاد الامتزاز. وقد اتسمت المساحيق المغلفة بمعدل ‎MMAD‏ يتراوح بين حوالي ؛ إلى حوالي ‎١‏ ميكرون وقد أظهرت معدل نمو منخفض عند مقارنتها بالمساحيق غير المغلفة. وعلى الرغم من الكثير من الطرق المذكورة فيما سبق؛ لا تزال النسبة المئوية للعقار الذي يصل ‎٠‏ بفة عامة إلى سطح الحويصلات من الرئة 8 عند الاستنشاق ‎Waddie‏ للغاية. وبالتالي » تدعو ‎You)‏

ان الحاجة إلى جهود جديدة ومحسنة لزيادة كمية العقار المستنشق المترسب في داخل الرئة ‎lung‏ ؛ وبالتالي لزيادة الإتاحة الحيوية للعاومل الفعالة المستنشقة. وصف عام للاختراع لا يتعلق الأمر فقط بحجم وكثافة الجسيمات ‎A particles‏ تعد من المعايير الهامة للتوفر ‎٠‏ الحيوي المتزايد للعقاقير التي يتم إعطاؤها إلى منطقة الحويصلات من الرئة ‎«lung‏ ولكن يتعلق الأمر أيضا بقدرتها على امتصاص الماء نظراً لأنها تنتقل من خلال الرئة ‎Tung‏ إلى الحويصلات. وقد اكتشفنا أن مجرد تغليف الجسيم ليس كافقيا لتقليل امتزاز الماء في الرئة ‎lung‏ ‏؛ وبدلا من ذلك يجب أن يحتوي الجسيم بالكامل على خواص تثبيط النمو المسترطب لكي تحافظ على توزيع حجم جسيمات مناسب في الأيروسول ‎Laie aerosol‏ ينتقل من خلال الرئة ‎lung‏ ¢ ‎٠‏ ليمكن من مروره؛ بدون ترسيب مسبق في المناطق العليا من الرئة ‎lung‏ سطح الحويصلات ‎alveolar surface‏ . وبناء على ما سبق؛ في أحد الجوانب يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري؛ بحيث تششتمل الجسيمات 98 المذكورة على العامل الفعال وعلى حوالي ‎4٠‏ 7 على الأقل بالوزن من متبط للنمو المسترطب الذي يتم ‎٠‏ انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين- بيتا ‎١ Proyclodentrin‏ هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ ؛ سلفو بيوتيل إيثر بيتا- سيكلو دكسترين ‎sulfobutylether p-cyclodextrin‏ « ونشا هيدروكسي ‎hydroxyethylstarch Ji‏ ؛ دكستران ‎dextran‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ؛ حيث يتم إدراج مثبط ‎gail‏ المسترطب في الجسيمات؛ وحيث تظهر الجسيمات 85 انخفاضا في ‎de all‏ المطلقة ‏ تحت ظروف ‎٠‏ - الرثئة ‎lung‏ المحفزة بما لا يقل عن حوالي ‎١١9‏ /. ‎You‏

— - وفقا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات لإعطاء عامل ف سوال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري؛ بحيث تشتمل الجسيمات 95 المذكورة على عامل فعال ‎les active agent‏ 50 7 على الأقل بالوزن من مثبط ‎sail‏ المسترطب يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين- ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « 0 دكستران ‎dextran‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ؛ حيث يتم إدراجها في الجسيمات؛ وحيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ مؤشر امتصاص أقل من ‎Se Jes‏ وفقا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري؛ بحيث تشتمل الجسيمات 595 المذكورة على عامل فعال ‎active agent‏ وعلى 560 7 على الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم ‎٠‏ انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين- بيتا ‎Broyelodentrin‏ © و هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ ¢ و سلفو بيوتيل ‎sd‏ و ‎RN‏ دكسترين- ‎sulfobutylether B-cyclodextrin Lx‏ « ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ ودكستران ‎dextran‏ ومرء ومالتو دكستران ‎٠ maltodextrin‏ حيث يتم إدراجها في الجسيمات؛ وحيث تحافظ الجسيمات 8 على توزيع حجم جسيمات أيروسول ‎aerosol ١٠٠‏ أدنى من ؟ ميكرون ‎MMAD‏ عند إعطائها في الحويصلات . في جانب ‎AT‏ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى طريقة لتحضير جسيمات لإعطاء عامل فحال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري وتشتمل على: تحضير خليط من (1) حوالي ‎5٠‏ 7 بالوزن على الأقل (مواد صلبة) من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين - بيتا ‎p-cyclodextrin‏ 6 و ‎٠‏ هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ « وسلفو بيوتيل ‎You‏

إيثر ‎esulfobutylether‏ و سيكلو دكسترين - بيت ‎B-cyclodextrin‏ ؛» ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « ودكستر أن ‎dextranomer‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ¢ )¥( عامل فعال» و(١)‏ مذيب؛ وتجفيف بالرش للخليط للحصول على جسيمات متجانسة من ‎hae‏ النمو المسترطب والعامل الفعال ؛ حيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ انخفاضاف في الجرعة المطلقة ‎٠١‏ تحت تأثير ظروف الرئة 18 _المحفزة بما لا يقل عن حوالي 75 . في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توجيه الاختراع إلى طريقة لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ إلى رئتي مريض بشري؛ حيث يتم إعطاء الجسيمات ‎particles‏ التي تم تحويلها إلى أيروسول 0 والتي تتسم بالسمات التي تم وصفها فيما سبق بالاستنشاق إلى مريض بشري. يتم توجيه جانب آخر من الاختراع إلى طريقة لزيادة كمية العامل الفعال المترسب في داخل ‎٠‏ الرئة ‎lung‏ -؛ وتشتمل على: إدراج في جسيمات مسحوق جاف ‎Jalal dry powder‏ فعال ‎active agent‏ للاستتشاق ‎٠‏ حوالي 6 7 بالوزن على الأقل من مثبط ‎pel)‏ المسترطب يتم انتقاؤه من المجموعة التي تحتوي على سيكلو دكسترين- بيتا ‎Proyclodextrin‏ © و هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 0 - cyclodextrin‏ ؛ وسلفو بيوتيل إيثر ‎csulfobutylether‏ و سيكلو دكسترين- ‎-cyclodextrin Gn Ve‏ 8 + ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ¢ ودكستر ان ‎dextran‏ ¢ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ؛ بحيث عند تحويل الجسيمات ‎particles‏ إلى أيروسول ‎aerosol‏ ‏واستنشاقهاء يتم ترسيب ‎٠١‏ 7# على الأقل من الجرعة الاسمية في ‎Jala‏ الرئة ‎lung‏ . طوال هذه المواصفة وعناصر الحماية يتم استخدام كلمات " اشتمل "؛ و"يشتمل" و" مشتمل" بمعنى غير حصري؛ فيما عدا حيثما يتطلب السياق خلاف ذلك. ‎You‏

_ A —

سيكون مفهوما بوضوح أنه؛ على الرغم من أنه تتم الإشارة إلى عدد من المنشورات السابقة في

‎calla‏ فإن هذه الإشارة لا تشكل إقرارا بأن أي من هذه الوثائق يشكل جزءا من المعرفة العامة

‏الشائعة في المجال؛ في أستراليا أو في أي مكان من دولة أخرى.

‏ستصبح هذه الأهداف والأهداف والسمات الأخرى الموافقة للاختراع أكثر وضوحا بشكل تام عند

‎٠‏ قراءة الوصف التفصيلي التالي بالاشتراك مع الأشكال والمثلة المرفقة.

‏شرح مختصر للرسومات

‏الشكل ‎١‏ ؛ يوضح سمات امتصاص الرطوبة للعديد من صيغ المسحوق المجفف بالرش ؛» بمعدل امتصاص رطوبة (7 بالوزن) على محور رأسي و 7 رطوبة نسبية على محور أفقي. ( دوائر:

‎« mannitol ‏مانيتول‎ / VA ¢ sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 7# 04 ¢ insulin ‏إنسولين‎ AK

‎7 ٠٠١ ‏ك)؛ أشكال سداسية:‎ ٠١( dextran ‏دكستران‎ 7 ٠٠١ ‏مربعات:‎ glycine ‏جليسين‎ 7,١ 00٠

‎٠٠١: + ‏+و‎ hydroxypropyl-p-cyclodextrin 7 ٠٠١ :X ¢ hydroxypropylmethylcellulose ‏بوزن جزيئي منخفض)؛‎ hydroxyethylstarch ‏نشا هيدروكسي إيثيل‎ /

‏الشكل ‎١‏ : يوضح سمات امتصاص رطوبة ل ؟ صيغ من صيغ المسحوق المجفف بالرش ‘ (دوائر: ‎77٠0‏ إنسولين ‎insulin‏ ¢ 99 7 سترات صوديوم ‎VA » sodium citrate‏ / مانيتول

‎mannitol Ve‏ ¢ 1, جليسين ‎glycine‏ ؛ مربعات : ‎١‏ 7 إنسولين ‎١ insulin‏ 1,1 7# جليسين ‎glycine‏ » و56 7 نشا هيدروكسي (إيثيل ‎VAs » hydroxyethylstarch‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ « و5١‏ 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ وأشكال سداسية: ‎٠٠١‏ 72 نشا هيدروكسي ‎Ji)‏ ‎٠ ) hydroxyethylstarch‏ وتعمل إضافة واحد أو أكثر من 11015 إلى صيغة معينة على تقليل امتصاص الرطوبة. ‎You‏

Pa ‏مراقبة الفعالية الحرارية) للعديد من صيغ المسحوق الجاف من‎ ( TAM ‏الشكل ؟ : يوضح نتائج‎ ‏وهو يوضح فعالية عاملين مثالين لتثبيط النمو المسترطب في تقليل‎ che tial) insulin ‏الإنسولين‎ ‏خواص التميؤ لهذه المساحيق بفعالية؛‎ ‏الشكل ؛ : عبارة عن مخطط امتصاص رطوبة لثلاث صيغ مجففة بالرش؛ ويوضح فعالية‎ ‏الصيغ التي تحتوي على عامل تثبيط النمو المسترطب في تقليل كل من معدل امتصاص الماء‎ 0 7 ١٠“ sodium citrate ‏سترات صوديروم‎ / 04 « insulin ‏إنسولين‎ 77١0( ‏ومحتواه الكلي.‎ ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا-‎ 7 ٠٠١ ‏؛ مربعات:‎ glycine ‏مانيتول امتتمصمد ,7 جليسين‎ ‏؛ وأشكال‎ spray-dried ‏مجفف بالرش‎ hydroxypropyl- 8 -cyclodextrin ‏سيكلو دكستران‎ ‏و56 7 بيتا- سيكلو دكستران‎ leucine (psd 7 ١و‎ ¢ insulin ‏إنسولين‎ ZX ‏سداسية:‎ ‏؟ سترات‎ 7 ٠١م8‎ cyclodextrin sulfonylbutyl ether ‏سلفونيل بيويل إيش‎ ٠ ‏؛ و‎ sodium citrate ‏صوديوم‎ ‏الشكل © : عبارة عن مخطط امتصاص رطوبة يقارن بين © صيغ مختلفة مجففة بالرش.‎ ‏على تقليل معدل امتصاص الماء‎ HOI ‏يوضح المخطط أيضا قدرة الصيغ التي تحتوي على‎ ١و‎ « insulin ‏إنسولين‎ 72٠١ ‏ومحتواه عند مقارنته بالصيغ التي لا تحتوي على 1. (دوائر:‎ ‏؛ و١٠ 7 سترات‎ hydroxyethylstarch ‏و50 1 نشا هيدروكسي إيقيل‎ ¢ leucine ‏ليوسين‎ 1 ١٠ 6+ 5 ¢ leucine (psd 1 ‏وه‎ ¢ insulin ‏إنسولين‎ 77٠ ‏؛ ومربعات:‎ sodium citrate ‏صوديوم‎ ‏؛‎ sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ / Yo 5 « hydroxyethylstarch ‏هيدروكسي (يثيل‎ Las ‏إتنسولين‎ 2 ٠١ Xo hydroxyethylstarch ‏نشا هيدروكسي إيثيل‎ 1٠٠١ ‏وأشكال سداسية:‎ ‏وأ‎ « mannitol ‏مانيتول‎ 7 ١8و‎ sodium citrate ssa ‏وك / سترات‎ « insulin

You

و١‏ - جليسين ‎glycine‏ ؛ و + ‎٠١‏ 2 ليوسين ‎«leucine‏ و80 7 ‎Lis‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ و١‏ / سترات صوديوم ‎(sodium citrate‏ الوصف التفصيلي يقدم الاختراع الحالي تركيبة دقائقية وطريقة لإعطاء عن طريق الرئة ‎lung‏ لجسيمات مكونة 0 من عامل فعال ‎active agent‏ وعامل مثبط للنمو المسترطب؛ وفقا لما يتم إعطاؤه فيما سبق. يعد الاختراع مثيرا للدهشة في أنه يقدم توفر حيوي متزايد من العامل الفعال على جسيمات عامل فعال ‎active agent‏ غائب عامل تثبيط النمو المسترطب أو يحتوي على عامل تثبيط النمو المسترطب ممتص بمفرده على سطحه. ويعتقد أنه بتوزيع عامل تثبيط النمو المسترطب طوال الجسيمات ‎particles‏ بدلا من وجوده في صورة غلاف فقط على السطح؛ حيث يتم تاكل سطح ‎٠‏ الجسيمات ‎particles‏ أو تتم إذابته أثناء مرورها من خلال مسالك الهواء؛ ويتم كف الطبقات الداخلية الجديدة من عامل تثبيط النمو المسترطب؛ وبالتالي يوفر ذلك إلى جسيمات طبقة جديدة من القدرة على تثبيط النمو المسترطب. التعريفات تتسم المصطلحات التالية وفقا لاستخدامها في الطلب بالمعاني المشار إليها.

‎١‏ " عامل فعال" وفقا لما يتم وصفه في الطلب يشتمل على ‎lie (ale‏ مركب؛ أو تركيبة مادة أو خليط يقدم تأثير صيدلاني إلى حد ماء وغالبا يكون مفيداء يمكن توضيحه في الكائن الحي أو في المعمل. وهذا يشتمل على أغذية ومكملات الأغذية؛ والمواد الغذائية؛ والعقاقير» واللقاحات؛ والفيتامنيات؛ والعوامل المفيدة الأخرى . وفقا لاستخدامه ‎clin‏ يشتمل المصطلح ‎Lad‏ على أي مادة فعالة فسيولوجيسا أو صيدلانيا تحدث تأثير موضعي أو جهازي في مريض ما.

‎You

‎١١ -‏ - يشير مصطلح " مسحوق جاف ‎dry powder‏ إلى تركيبة مسحوق تحتوي على جسيمات صلبة مشتتة على نحو دقيق وتكون حرة التدفق وقادرة على ‎)١(‏ تشتتها بسهولة في وسيلة استتشاق و(؟) يتم استنشاقها بواسطة مريض بحيث يصل جزء من الجسيمات ‎particles‏ إلى الرئتين ليسمح باختراقها داخل الحويصلات ‎٠‏ يعتبر ‎Jie‏ هذا المسحوق " قابل للاستنشاق ‎respirable‏ " أو 0 مناسب للإعطاء في الرئة ‎lung‏ . نمطيا يحتوي المسحوق الجاف على كمية أقل من حوالي ‎٠‏ 7# رطوبة؛ وعلى نحو مفضل أقل ‎To oe‏ رطوية؛ وعلى نحو مفضل أكثر يحتوي على أقل من ‎AY‏ رطوبة. يعني مصطح " مثبط للنمو المسترطب ‎Hygroscopic growth inhibitor‏ « ([361)' أي مادة تعمل عند إدراجها في جسيمات الاختراع؛ على تقليل معدل و/ أو مدى امتصاص الماء. وتكون ‎٠‏ - المواد المناسبة للاستخدام كمثبط للنمو المسترطب فعالة؛ عند إدراجها في جسيمات الاختراع بتركيز مناسب؛ لتثبيط النمو المسترطب للجسيمات تحت ظروف توجد نمطيا في الرئة ‎lung‏ ‏بنسبة © 7 على ‎J‏ وعلى نحو مفضل بنسبة ‎٠١‏ 7# على الأقل؛ وعلى نحو مفضل أكثر بنسبة ‎١5‏ 7 على الأقل ؛ وعند مفقارنتها بجسيمات تحتوي على نفس الكميات النسبية من المكونات الجسيمية» عدا ‎HOI‏ ‎diay ١‏ عامة يتم وصف النمو المسترطب للجسيمات من حيث نسبة النمو المسترطب؛ أي؛ نسبة ‎MMAD‏ للجسيمات تحت تأثير ض ظروف توجد نمطيا في الرثة ‎lung‏ مقارنة ب ‎MMAD‏ ‏للجسيمات قبل الاستتشاق . كتوضيح على هذاء لا يغير الجسيم الذي يتسم بنسبة نمو مسترطب يبلغ ‎١‏ من حجمه عند الاستنشاق والتعرض لظورف الوسط الرئة ‎lung‏ . يتم تحديد جسيمات النمو المسترطب بالتجربة لمعالجة المساحيق في غرفة وسط تحاكي ظروف الرئة ‎«lung‏ أي؛ ال لام و 95 45,5 7# رطوبة نسبية. بميزد من التحديد؛ يتم تحويل جرعة من الجسيمات ‎You‏

‎Y —‏ \ _— 85 إلى أيروسول ‎aerosol‏ في غرفة نمو وفقا لما هو موصوف ‎lash‏ سبق. بعد ذلك يتم تمرير الأيروسول ‎acrosol‏ في ضاغط تتابعي؛ لتحديد قطر هوائي ديناميكي متوسط كتلة للجسيمات . على نحو بديل؛ يمكن أن نحسب ‎MMAD‏ لتركيبة مسحوق معين تحت ظروف محاكية لظروف الرئة ‎lung‏ لتحديد نسبة النمو المتوازن ‎٠‏ يتم تحديد ‎MMAD‏ لجسيم المسحوق الذي ثم تحويله إلى أيروسول 410 في الرئة ‎lung‏ بحساب تركيز المواد الصلبة (نسبة المسحوق إلى الماء) والتي يصبح عندها المحلول المائي متساوي التوتر السطحي؛ أي؛ نسبة التركيز التي يصل عندها قطرة السائل إلى التوازن في الرئة ‎lung‏ ؛ والتي تسمح بعد ذلك بحساب ‎MMAD‏ ‏للقطرة من المحلول متساوي التوتر السطحي. بعد ذلك يتم تقسيم ‎MMAD‏ لقطرة من المحلول ‎٠‏ ذي التساوي في التوتر السطحي على ‎MMAD‏ المحدد بالتجربة للمسحوق الذي يخضع لتأثير الظروف المحيطة للحصول على نسبة النمو المسترطب. يضم الاختراع الحالي الجسيمات 5م التي تدمج 1101 وتتوي على ‎MMAD‏ أدنى من ؟ ميكرون تحت تأثير ظروف محاكية لظروف الرئة ‎Tung‏ وفقا لما تم وصفه فيما سبق. تكون " الظروف المحاكية لرظوف الرئة ‎lung‏ " عبارة عن 7©- لامو 40— درج 7 ‎Ve‏ رطوبة نسبية. يكون " مؤشر الامتصاص ‎"ST "Sorption Index‏ عبارة عن مجموع النسبة المئوية من الوزن المكتسب من مسحوق جفاف وفقا للاختراع عند نسبة ‎٠١‏ 7و ‎7١‏ رو ‎١‏ 7و 2:16 من الرطوبة النسبية ‎YO)‏ م)؛ ويتم قسمتها على أربعة. يتم تحديد مؤشر الامتصاص باستخدام محلل امتصاص مقياس ‎Jie duds‏ 1000-0175 والذي يتم تصنيعه من قبل : ‎You‏

دس ‎Moisture Measurements System (London, UK)‏ أو ميزان الرطوبة الذي يتم تصنيعه بواسطة ‎.VT1 Corporation (Hialeah, FL)‏ ويعني مصطلح " جسيمات عامل فعال ‎Particles of active agent‏ العامل الفعال وفقا لما تم تعريفه به فيما سبق في صورة جسيمات تكون مناسبة لإعطاء عن طريق الرئة ‎lung‏ . تشكل الجسيمات ‎particles‏ مسحوق جاف ‎dry powder‏ . كما سيكون مفهوما أنه يمكن إدراج أكثر من عامل فعال ‎active agent‏ واحد في صيغة العامل الفعال التي تم تحويلها إلى أيروسول 8 وأن استخدام المصطلح " عامل ‎agent‏ يستثني لا محالة استخدام اثنين أو اكثر من هذه العوامل. وتكون الجسيمات 5 التي تحتوي على متبط تمو مسترطب ' مدرج ‎incorporated‏ " داخل الصيغة هي تلك الجسيمات ‎particles‏ التي تحتوي على ‎HOI‏ موزع في جميع الجسيمات؛ بدلا من أن ‎٠‏ يكون موجودا على هيئة غلاف فقط على السطح. يقصد ب " الإتاحة الحيوية الرئوي في الرئة ‎in-lung pulmonary bioavailability‏ " كمية العامل الفعال.التي؛ بعد ترسبها في الرثة ‎lung‏ ¢ يتم امتصاصها وتصبح متوفرة في دورة الدم الجهازية للكائن الثديي بالنسبة للكمية التي يتم امتصاصها في الدم من موضع الحقن تحت الجلد (7 ممتصة/ 1 مترسبة) بالنسبة (للحقن تحت الجلد ‎Je (subcutaneous‏ أنظمة النموذج ‎١‏ التمثيلي لتحديد التوفرات الحيوية في الرئة ‎lung‏ على جرذ؛ او كلب؛ وكائنات رئيسيات غير الإنسان. يمكن أن ترتكز التوفرات الحيوية النسبية في الرثة ‎lung‏ على إعطاء مباشر في الرغامي ‎administration‏ أو بالاستتشاق ‎.inhalation‏ ‏يعطي تعبير ‎de jn"‏ مطلقة ‎Emitted Dose‏ " أو ‎"ED‏ إشارة إلى توزيع المسحوق ‎Glad)‏ داخل وسيلة مستنشق مناسب بعد حدث الإطلاق أو التشتيت. يتم تعريف ‎BD‏ بأنها نسبة الجرعة ‎Ye‏ المطلقة إلى جرعة عادية (أي؛ ‎AES‏ المسحوق لكل وحدة جرعة تم وضعها في وسيلة مستتشضق ‎You‏

و١‏ - مناسبة قبل الإطلاق) ‎٠‏ يعتبر ‎ED‏ متغير محدد بالتجربة؛ ويتم تحديده نمطيا باستخدام تجهيز وسيلة في المعمل تحاكي جرعات المريض . لتحديد قيمة ‎ED‏ يتم وضع جرعة اسمية من المسحوق الجاف في مستنشق مسحوق ‎dry powder ils‏ مناسب»؛ والذي يتم تشغيله بعد ذلك لتشتيت المسحوق. بعد ذلك يمكن سحب الأيروسول 001 الناتج بفراغ من الوسيلة؛ حيث يتم ‎٠‏ التقاطها على مرشح مقطرن مثبت في فتحة الوسيلة التي توضع في الفم. تشكل كمية المسحوق التي تصل إلى المرشح الجرعة المطلقة. على سبيل المثال؛ بالنسبة لصورة من © مجم؛ جرعة تحتوي على مسحوق جاف ‎dry powder‏ في وسيلة استنشاق » في ‎Alls‏ ما إذا نتج عن التشفتيت للمسحوق استخلاص ؛ مجم من المسحوق على مرشح مقطرن وفقا لما تم وصفه فيما سبقء وبعد ذلك تكون الجرعة المطلقة لتركيبة المسحوق الجاف عبارة عن: ؛ مجم (جرعة مطلقة) / ‎٠‏ © مجم (جرعة اسمية) * ‎٠٠١‏ = 80 7 بالنسبة للمساحيق غير المتجانسة؛ توفر قيمة(زع مؤشرا على توزيع العقار في وسيلة الاستنشاق بعد إطلاقها بدلا من المسحوق ‎lal‏ وتستتد على وزن العقار بدلا من على الوزن الكلي للمسحوق. ويعني المطصلح " انخفاض في الجرعة المطلقة تحت ظروف محاكية لظروف الرئة " قيمة ‎ED‏ ‏تحت تأثير ظروف محيطة )%( مطروحا من قيمة ‎ED‏ عند ‎—¥Y‏ بم م و #ه- ‎a4,0‏ 7 ‎Ve‏ رطوبة نسبية. ويقصد من تعبيرمسحوق " قابل ‎dispersible call‏ ".هو المسحوق الذي يكون له قيمة ‎ED‏ ‏تبلغ حوالي ‎٠0‏ 7 على الأقل؛ ويفضل أكثر 60- 5 7 ويفضل أكثر كذلك حوالي 020-50 # على الأقل. يعتبر " قطر متوسط الكتلة ‎Mass median diameter‏ " أو " ‎'MMD‏ عبارة عن مقياس لمتوسط ‎Ye‏ حجم الجسيمات؛ نظرا لأن المساحيق الخاصة بالاختراع تكون بصفة عامة متعددة التشتت ‎sl)‏ ‎You‏

و١‏ - تتكون من مدى من أحجام الجسيمات). ويتم تحديد قيم ‎MMD‏ في الطلب بالتقسيم بالطرد المركزي؛ على الرغم من أنه يمكن استخدام أي عدد من التفنيات المستخدمة على نحو شائع لقياس متوسط الحجم الجزيئي (إمثلا؛ مقياس الإلككرون ‎electron microscopy‏ ¢ والانتشار الضوئي ‎١ light scattering‏ وحيود الليزر ‎(laser diffraction‏ 0 يعتبر " قطر متوسط الكتلة الهوائي الديناميكي ‎Mass median aerodynamic diameter‏ " أ " ‎"MMAD‏ عبارة عن مقياس للحجم الهوائي الديناميكي للجسيم المتشتتت ‎٠‏ يتم استخدام القطر الهوائي الديناميكي في وصف مسحوق تم تحويله إلى أيروسول ‎acrosolized‏ من حيث خاصية الاستقرار» ويكون القطر الخاص بكرية كثافة وحدة يحتوي على نفس سرعة الاستقرارء في الهواء؛ كما في الجسيم. يشتمل القطر الهوائي الديناميكي على شكل الجسيم؛ والكثافة والحجم ‎٠‏ المادي لجسيم ما. وفقا لاستخدامه هناء يشير مصطلح ‎MMAD‏ نقطة المنتصف أو موسط توزيع حجم الجسيم الهوائي الديناميكي من مسحوق تم تحويله إلى أيروسول 10 محدد بالضغط المتتابع؛ ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. يشير مصطلح سواغ 0 مادة ناققلة مقبولة صيدلانيا ‎Pharmaceutically acceptable‏ ‎excipient or carrier‏ ' إلى سواغ يمكن إدراجه في جسيمات الاختراع ويثم أخذها في الرئتين ‎١‏ _ بالاشتراك مع جسيمات بدون أي آثار سامة غير ملائمة على المريض؛ وعلى وجه التحديد على رئتي المريض. يقصد ب "كمية فعالة دوائي ‎Pharmacologically effective amount‏ ' أو " كمية فعالة فسيولوجيا من عامل فعال حيريا ‎physiologically effective amount of a bioactive agent‏ " كمية من عامل فعال ‎active agent‏ موجود في تركيبة مسحوق ‎dry powder la‏ لمادة دقائقية وفقالماتم ‎Xo‏ وصفه في الطلب وتكون مطلوبة لتوفير مستوى مرغوب فيه من العامل افعال حيويا في تيار ‎You‏

‎١١ -‏ - الدم لدى المريض المطلوب علاجه ‎shad‏ استجابة فسيولوجية متوقعة عند إعطاء ‎Jia‏ هذه التركيبة عن طريق الرثة ‎lung‏ ستعتمد الكمية الدقيقة على العديد من العوامل» ‎Sea‏ العامل الفعال حيوياء والفعالية المحددة للتركيبة؛ ووسيلة الإعطاء المستخدمة؛ والخصائص المادية للمسحوق؛ والاستخدام المنشود » واعتبارات المريض؛ ويمكن تحديدها بسهولة من قبل الشضشخص 0 المتمرس في المجال؛ بناء على المعلومات المتوفرة في الطلب. ": مركبات المسحوق القابل للاستنشاق يتم تحديد جسيمات ااختراع الحالي لمقاومة النمو المسترطب والتي تحدث عادة عند الإعطاء في لارثة ‎lung‏ لصيغ مسحوق جاف ‎«dry powder‏ وبالتالي تمكن جزء كبير من الجسيمات المستنشقة من الوصول إلى داخل الرئة 8 ‎٠‏ يتم التوصل إلى تحقيق هذه السمة من ‎٠‏ الجسيمات؛ أي؛ مقاومة النمو المسترطب؛ بإدراج عامل تثبيط النمو المسترطب؛ أي؛ عامل يكون وجوده داخل الجسيمات ‎particles‏ فعالا في تقليل معدل و/ أو مدى امتصاص الماء بواسطة الجسيمات؛ وعلى وجه التحديد؛ عند تعرضها لظروف الوسط الموجود داخل الرئة ع0ن[ . أ- العامل الفعال ‎Active Agent‏ يشتمل العامل الفعال المطلوب إدراجه في تركيات المواد الدقائقية التي تم وصفها في الطلب على ‎١‏ مضادات ‎٠ 5 dogs‏ وعوامل مضادة للفيروسات ‎antiviral agents‏ « وعوامل مضادة للصرع ‎anepileptics‏ ¢ ومواد مسكنة 8 وعوامل مضادة للالتهابات ‎canti-inflammatory agents‏ وعوامل موسعة للشعب ‎bronchodilators‏ يمكن أن يكون العامل الفعال عبارة عن مركب غير عضوي أو عضوي؛ بما في ذلك؛ وبدون حصرء العقاقير التي تعمل على الأعصاب الطرفية ‎peripheral nerves‏ ؛ ومستقبلات أدرينالية الإثارة ‎adrenergic receptors | ٠‏ ؛ ومستقبلات منشطة بالكولين ‎cholinergic receptors‏ ؛ وعضلات الهيكل ‎Yoo‏

‎١١ -‏ - العظمي ‎skeletal muscles‏ ؛ ونظام الأوعية القلبية ‎cardiovascular system‏ ؛ والعضلات الملمساء ‎smooth muscles‏ ؛ والجهاز الدوري ‎blood circulatory system‏ ؛ ومواضع الرؤية المشتركة ‎synoptic sites‏ ؛ ومواضع اتصال المرسل العصبي ‎junctional sites‏ ¢ وأنظمة الغدد الصماء والهرمونات ‎endocrine and hormone systems‏ ؛ والجهاز المناعي ‎immunological‏ ‎«system ©‏ والجهاز التناسلي ‎reproductive system‏ ؛ والنظام العظمي ‎skeletal system‏ « وأنظمة نظيرة الغدد الصماء ‎autacoid systems‏ ؛ والجهاز الغذائي وجهاز الإخراج ‎excretory‏ ‎systems‏ ¢ وجهاز الهستامين ‎chistamine system‏ والجهاز العصبي المركزي ‎central nervous‏ . يمكن انتقاء العوامل المناسبة منء؛ على سبيل المقال ؛» عديدات السكريات ‎polysaccharides‏ 5 مركبات السترويد ‎steroids‏ ¢ والمنومات ‎hypnotics‏ والمسكنات ‎esedatives ٠‏ والمنشطات الذهنية ‎psychic energizers‏ « والمهدثئات ‎tranquilizers‏ ؛ ومضادات الاختلاج ‎anticonvulsants‏ ¢ ومرخيات العضلات ‎muscle relaxants‏ « وعوامل مضادة لمرض باركنسون ‎antiparkinson agents‏ ¢ ومواد مخدرة ‎analgesics‏ ؛ ومضادات الالتهابات ‎anti-inflammatories‏ ¢ ومركبات قابضة لعضلات ‎muscle contractants‏ « ومضادات الميكروبات ‎antimicrobials‏ ¢ ومضادات مرض الملاريا 58 + وعوامل هرمونية ‎Le hormonal agents ٠‏ في ذلك موانع الحمل ‎contraceptives‏ ؛ وعوامل محاكي الودي ‎sympathomimetics‏ ؛ وعديدات الببتيد ‎polypeptides‏ ¢ والبروتينات القادرة على استثارة ‎oi at‏ الفسيولوجية ‎proteins capable of eliciting physiological effects‏ ¢ ومدرات البول ‎diuretics‏ ¢ وعوامل تنظيم الدهون ‎lipid regulating agents‏ ؛ وعوامل مضاد ‏ للأندروجين ‎cantiandrogenic agents‏ وعوامل مضادة للطفيليات ‎antiparasitics‏ « والأورام ‎neoplastics‏ ¢ ‎٠‏ وعوامل مضادة للأورام ‎٠ antineoplastics‏ ومركبات مدنية لسكر ادم ‎hypoglycemics‏ « وعوامل غذائية ومكملات غذائية ‎nutritional agents and supplements‏ ؛ ومكملات النمو ‎You‏

- ١8 ‏ا‎ agents ‏وعوامل مضادة للاتهاب الأمعاء‎ ¢ fats ‏ودهون‎ ¢ growth supplements .diagnostic agents ‏تشخيصية‎ Jal se 5 vaccines ‏ولقاحات‎ ¢ electrolytes ‏ومحاليل كهربائية‎ ‏ولكن ليس سبيل الحصرء‎ ce ‏تشتمل أمثلة العوامل الفعالة المناسبة للاستخدام في هذا الاختراع‎ ‏و إنزيم‎ IX ‏وعامل‎ VII ‏؛ ومعزز تكون الخلايا الحمر (200)؛ وعامل‎ calcitonin ‏كالسيتونين‎ ‏؛ وعامل تحفيز‎ cyclosporin ‏؛ وسيكلو سبورين‎ cerezyme ‏و كريزيم‎ ¢ ceredase ‏سيريداز‎ oo ‏وهرمون‎ (HGH) ‏مستعمرة الخلية الحبيبية (014057)؛ وهرمون النموء وهرمون النمو البشري‎ ‏و‎ (LMWH) ‏(011811)؛ وهيبارين؛ وهيبارين له وزن جزيئي منخفض‎ sail ‏إطلاق هرمون‎ interferon Lela ‏؛ وإنترفيرون‎ interferon beta Li ‏وإنترفيرون‎ «interferon a ‏إنترفيرون ألفا‎ ‏وهرمون إطلاق هرمون انبثاق البييضة من‎ ¢ interleukin? 7 ‏وإنترليوكين-‎ ٠ gamma ‏وإنسولين‎ cluteinizing hormone releasing hormone (LHRH), «bl —= ‏جريبات‎ I ‏ونظائر سوموستاتين بما في ذلك أوكتريوتيد‎ « somatostatin ‏و سوماتو ستاتين‎ ¢ insulin « vasopressin analog ‏ونظير فاسوبريسين‎ ¢ somatostatin analogs including octreotide ‏وعامل نمو شبيه‎ ¢ follicle stimulating hormone (FSH) (FSH) ‏وهرمون محفز حويصلي‎ ‏؛ ومضاد مستتبل‎ insulintropin ‏وإنسيولين تروبين‎ «insulin-like growth factor ‏بالإنسولين‎ ‎oF interleukin-3 - ‏وإنترليوكين‎ » interleukin-1 receptor antagonist ١ ‏لنترليوكين-‎ ١ ‏؛ وعامل محفز مستعمرة‎ interleukin-6 + ‏وإنترليوكين-‎ ¢ interleukin 4 ‏وإنترليوكين-‎ ‏وعامل نمو‎ macrophage colony stimulating factor (M-CSF) (M-CSF) ‏التهام خلايا‎ parathyroid hormone (PTH) ‏؛ وهرمون شبيه الغدة الدرقية‎ nerve growth factor ‏الأعصاب‎ ‏مضاد للتريبسين‎ -١ ‏؛ ومثبط 115/ ه111 وألفا‎ » thymosin 1 ١ ‏وألفا سيموثين‎ «(PTH), respiratory ‏وجسم مضاد لفيروس مخلوي الجهاز التنفسمي‎ VLA-4 ‏و‎ 8 - 1 antitrypsin ٠٠ (CFTR) ‏وجين منظم عبر الغشاء للتليف الرئثوي الخلوي‎ ¢ syncytial virus antibody

You

‎١8 -‏ - ‎cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene‏ ؛ وإنزيم ديوكسي ريبو نيوكلاز ‎«deoxyreibonuclease (Dnase) (Dnase)‏ ومضاد للبكتيريا ‎Og / bactericidal‏ زيادة النفاذية ‎«permeability increasing protein (BPI) (BPI)‏ وجسم مضاد ‎(CMV‏ ومستقبل إنترليوكين ‎interleukin-1 ١-‏ ¢ وحمض ريتينويك ‎VY‏ - سيس ‎13-cis retinoic acid‏ ؛ ‎Ling‏ ‏0 ميدين إيسيثيوات ‎pentamidine isethiouate‏ « وكبريتقات ألبيوتيرول ‎albuterol sulfate‏ « وكبريتات ميتابروتيرينول ‎metaproterenol sulfate‏ ؛ وبكلو ميشسون داي بريبيونات ‎sl Ay beclomethasone diprepionate‏ أمسينو لون أسيتاميد ‎triamcinolone acetamide‏ ¢ وبوديسونيد أسيتونيد ‎budesonide acetonide‏ ؛ فلوتيكاسون ‎fluticasone‏ و إبراتروبيوم بروميد ‎ipratropium bromide‏ ¢ وفلونيسوليد ‎flunisolide‏ ¢ وكرومولين صوديوم ‎cromolyn sodium‏ « ‎٠‏ إرجوتامين طرطارات ‎ergotamine tartrate‏ ونظائرها ‎Jal go 5 ¢ analogues‏ مساعدة ‎agonists‏ ‏ومضادات ‎Les antagonists‏ سبق. يمكن ‎Lead‏ أن تشتمل العوامل المساعدة على أحماض نووية ‎nucleic acids‏ ؛ تكون موجودة في صورة جزينات حمض نووي مجرد ‎bare nucleic acid molecules‏ ¢ ونواقل فيروسية ‎viral vectors‏ ¢ وجسيمات فيروسية مرتبطة ‎associated viral particles‏ « أو ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ بلازميد؛ أو تركيبات أخرى من الحمض ‎Ve‏ النووي ‎nucleic acid‏ من النوع المناسب لنقل العدوى أو تحويل الخلاياء وعلى وجه التحديد الخلايا الخاصة بمنطقة الحويصلات من الرئتين. يمكن أن تكن العوامل الفعالة في صور متنوعة؛ مثل مكونات ‎ALE‏ للذوبان في الماء أو غير ‎ALG‏ للذوبان؛ أو جزيئات محملة أو غير محملة؛ أو مكونات معقدات جزيئية أو أملاح مقبولة صيدلانيا. يمكن أن يكون وجود العوامل الفعالة عبارة عن جزيئات حادثة طبيعيا أو يمكن إنتاجها بطريقة ناتج عودة الارتباط أو يمك ن ‎٠‏ أن تكون نظائر للبروتينات الحادثة بشكل طبيعي أو المنتجة بطريقة ناتج عودة الارتباط باستخدام واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ المضافة أو الملغاة. علاوة على ‎Vou‏

VI

‏ذلك؛ يمكن أن يشتمل العامل الفعال على فيروسات حية مخففة أو ميتة مناسبة للاستخدام في‎ vaccines ‏صورة لقاحات‎ 2600:01:20 ‏التي تم تحويلها إلى أيروسول‎ particles ‏ستكون كمية العامل الفعال في الجسيمات‎ ‏هي تلك الكمية الضرورية لإعطاء كمية فعالة علاجيا من العامل الفعال لكل وحدة جرعة‎ ‏للوصول إلى النتيجة المطلوبة. عند تطبيق الاختراع؛ سيتفاوت هذا بشكل واسع تبعا للعامل‎ ©

Ge al) ‏المعين؛ وتوفره الحيوي؛ وحدة الحالة المطلوب علاجاء وعدد المرضى؛ ومتطلبات‎ ‏والتأثير العلاجي المنشود. ستحتوي الجسيمات 5 بصفة عامة في أي مكان على أي كمية‎ ‏بالوزن إلى حوالي 794 بالوزن من العامل افعال؛ ونمطيا من حوالي 77 إلى‎ 7 ١ ‏تتراوح من‎ / 85 ‏حوالي‎ Joo ‏وبشكل نمطي أكثر من حوالي‎ Jail ‏حوالي 140 بالوزن من العامل‎ ‏مفيدة بشكل خاص للعوامل افعالة‎ particles ‏بالوزن من العامل افعال. ومع ذلك؛ تكون الجسيمات‎ ٠ ‏ويفضل‎ os / ‏مجم‎ ٠٠١ ‏مجم / يوم إلى‎ ١009 ‏التي يجب إعطاؤها في جرعات تتراوح من‎ ‏مجم / يوم.‎ ٠58 ‏مجم / يوم إلى‎ ١01 ‏من‎ ‏ب. مثبط النمو المسترطب‎ ‏تكمن سمة أساسية من الجسيمات 98 في مثبط النمو المسترطب. يكون مشبط النمو‎ ‏فعالا في تقليل معدل و/ أو المدى الذي يتم عنده امتصاص الرطوبة بواسطة‎ (HOT) ‏المسترطب‎ ٠ ‏أقل من “ ميكرون‎ MMAD ‏على‎ particles ‏الجزيئات عند الاستنشاق؛ بحث تحافظ الجسيمات‎ . ‏عند الإعطاء في الحويصلات‎ ‏يتم تمييز أي مادة مناسبة للاستخدام ك 101] أولا بالفحص الأولي لتحديد خواص امتصاصيتها‎ ‏للرطوبة بعد التجفيف بالرش؛ وتعتبر المواد ذات القدرة المنخفضة على الامتصاص هي تلك‎ ‏ويتم اختبار تلك‎ .١ ‏المفضلة للاستخدام في الاختراع الحالي؛ مثل تلك المواد المبينة في الشكل‎ ©

Vou)

‎"7١ —‏ المواد 1101 بعد ذلك للتأكد من مناسبتها بتحضير جسيمات تحتوي على كمية مناسبة من 1101 ( نمطيا تكون أكبر من حوالي © إلى ‎٠١‏ في ‎BL‏ بالوزن من التركيبة). وفي بعض الحالات؛ يمكن أيضا أن تشكل ‎HO‏ علاوة على كونها موجودة باعتبارها جزء من المسحوق الكلي؛ غلافا إضافيا على سطح الجسيمات. بعد ذلك يتم تحديد خطوط تساوي الحرارة للرطوبة لجسيمات العامل الفعال التي تحتوي على 1 ولجسيمات المقارنة التي تحتوي على نفس الكميات النسبية من المكونات غير الموجودة في ‎(HOI‏ لتحديد ما إذا كان وجود 1161 فعالا لتقليل أي من مدى أو معدل امتصاص الماء بواسطة المسحوق ‎٠‏ نمطياء يتم اختباركل من التركيزات العالية والمنخفضة من ‎(HGI‏ لتحديد قيم المدى المفيدة لإدراجها في مساحيق الاختراع. تشتمل المواد التي تبين إنها مفيدة باعتبارها مثبطات نمو مسترطب على؛ ولكن ليس على سبيل ‎٠‏ الحصرء ما يلي: الدهون الفوسفورية ‎phospholipids‏ للسلسلة المزدوجة؛ ومركبات سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ ومشتقاتهاء ‎Ly‏ هيدروكسي إيثيل ‎«(HES) hydroxyethylstarch‏ ودكستران ‎dextran‏ ؛ ودكستران ‎dextranomer‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrins‏ ومركبات النشا ‎starches‏ ؛ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ ‎«(HPMC)‏ وإيثيل سسلسلوز لإيثر هيدروكسي إيثيل ‎cellulose ethyl hydroxyethyl ether‏ « ‎١‏ ومشتقات السليلوز ‎cellulose derivatives‏ الأخرى؛ ‎Jie‏ ؛ تلك التي تم وصفها في : ‎Chemical, Biochemical and Material Aspects” (Ellis Horwood Series in‏ : وعزوه01[ام)" ‎Polymer Science and Technology) by J.F., B.Sc.

Kennedy, G.0., B.Sc.

Phillips, P.A.‏ ‎Williams (Editor)‏ وفي : ‎"Comprehensive Cellulose Chemistry" by D.

Klemm (Editor), Bertram Philipp, T. 5 Y.‏ ‎Heinze (1998)‏ ‎You)‏

ال في بعض الحالات؛ يمكن أيضا أن يعمل العامل الفعال كعامل تثبيط نمو مسترطب. تشتمل العوامل الفعالة التي تميل إلى العمل باعتبارها 15 على (إنسولين ‎insulin‏ ¢ وسالمون كالسيتونين ‎.PTH «salmon calcitonin‏ تشتمل الدهون الفوسفورية 58 للسلسلة المزدوجة الخاصة بالاستخدام في الاختراع ‎٠‏ الحالي على فوسفاتيديل كولين ‎phosphatidylcholines‏ مثل : ‎2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC), 1 _2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-‏ 1 ‎phosphocholine (DPPC), 1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphocholine (DSPC)-1,2-‏ ‎dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC), 1- palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-‏ ‎phosphocholine (POPC),‏ ‎٠‏ وما شابه ذلك. كما يكون مناسبا للاستخدام كمثبط للنمو المسترطب ‎OLS ya‏ فوسفوتاديل إيثانول أمين ‎phophatidylethanolamines‏ مثل : ‎dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DMPE), 1 ,2-dialmitoyl-sn-glycero-‏ -1,2 ‎3-phosphoethanolamine (DPPE), 1 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine‏ ‎(DSPE), 1 2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DOPE)‏ ‎١ ٠‏ وبالمثل مركبات فوسفاتيديل جليسيرول ‎phosphatidylglycerols‏ مشتقة و أحماض فوسفاتيديك ‎.phosphatidic acids‏ تعتبر مركبات سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ فئة أخرى من المركبات التي تبين إنها مفيدة كمثبطات للنمو المسترطب. تتألف مركبات سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ ؛ وقليلات السكريات 59 الحلقية التي تتخذ شكل مخروط مقطوع القمة ولها تجويف غير آلف للماء في المنتصف؛ ‎٠‏ .من أكثر من ست وحدات بنائية (1- جلوكوز ©0-91:608 . تشتمل مركبات سيكلو دكستران 91008 الصالحة للاستخدام في الاختاع الحالي على سيكلودكستران - ألفا ‎You)‏

اس ‎a- cyclodextrin‏ (ست وحدات بنائية جلوكوز ‎o(six glucose residues‏ و بيتا- سيكلو دكستران ‎B cyclodextrin‏ ؛ (سبع وحدات بنائية جلوكوز ‎¢(seven glucose residues‏ وسيكلو دكستران جاما ‎gamma-cyclodextrin‏ (ثمان وحدات بنائية جلوكوز ‎(eight glucose residues‏ وفقا لعدد وحدات الجلوكوز البنائية ‎«eight glucose‏ على التوالي؛ وكذلك مشتقاتهاء مثل : ٠ه ‎2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin (2-HPt3C)‏ و ‎.p-cyclodextrin sulfonylbutyl ether‏ يعتبر ‎2-HPBC‏ سواغ ‎excipient‏ مفضل على نحو خاص وفقا لما توضحه خواصه المتعلقة بامتصاص الرطوبة (الشكل ‎.)١‏ عند رطوبة نسبية مستهدفة تبلغ ‎of Av‏ وأظهر ©1100 تغييرا في كتلة حوالي ‎١١6‏ 7 فقط نتيجة لامتصاص الماء على مدى حوالي ‎A‏ ساعات. يظهر سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ خواص ‎Ales‏ يتم توضيح خواص امتصاص الرطوبة المفيدة لصيغة نموذجية ‎٠‏ تحتوي على ‎sulfobutylether-B-cyclodextrin (2-SBEbC)‏ في الشكل . وبالتالي؛ فإن هذه المواد ‎)١(‏ تكون مقاومة تماما لامتصاص ‎celal‏ و( ؟") تظهر معدلا بطيئا لامتصاص الماء؛ مما يجعلها مواد مناسبة لإدراجها في المساحيق الخاصة بالاختراع. وكذلك ؛ من بين العوامل المفيدة كعوامل تثبيط النمو المسترطب مركبات الدكستران ‎dextran‏ ¢ والتي تكون عبارة عن عديدات سكريات ‎polysaccharides‏ تحتوي على مونومرات جلوكوز ‎glucose monomers ٠‏ . تتسم مركبات دكستران 20 الخاصة بالاستخدام في الاختراع الحالي وزن جزيئي يتراوح بين ‎٠٠٠٠١‏ إلى١٠٠٠٠٠.‏ ويفضل منها دكستران ‎٠١ dextran‏ ودكستران ‎dextran‏ 40 ودكستران ‎٠١ dextran‏ ودكستران ‎Cli ey VO dextran‏ دكستران ‎Jia dextran‏ دكستران ‎dextran‏ و ‎(dextran 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxy-1 ,3-propanediyl cithers)‏ ؛ ويمكن ‎Lad‏ ‎٠‏ استخدام مالتو دكستران ‎maltodextran‏ ودكستران كبريتات صوديوم ‎.dextran sulfate sodium‏ تم توضيح مقاومة دكستران ‎dextran‏ لامتصاص الرطوبة في تجربة توازن امتصاص الرطوبة؛ ‎You)‏

حيث اتضح أنه عند ‎IV‏ من الرطوبة النسبية؛ و7195 ماء ممتص فقط بدكستران ‎dextran‏ ‏مجفف ‎(lly‏ عندما تكون الرطوبة النسبية ‎JA‏ أظهر دكستران ‎dextran‏ نسبة امتقصساص للماء تبلغ ‎YE‏ 7 بالوزن؛ وفقا لما هو موضح في المثال ‎١“‏ ومبين في الشكل ‎.١‏ ‏كما تكون مركبات السيليلوز المشتقة ‎Jia Derivatized celluloses‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل 0 سيليلوز ‎(HMPC) hydroxypropylmethylcellulose‏ © وإيثر هيدروكسي إيثيل لإيثيل سيليلوز ‎cellulose ethyl hydroxyethyl ether‏ هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl cellulose ) sla‏ ؛» التي لها أوزان جزيئية تتراوح من ‎٠٠٠٠١‏ إلى 40008086 مفيدة أيضا كمثبطات نمو مسترطب. يمكن أيضا استخدام أنواع نشا مشتقة كمثبطات نمو مسترطب. من أحد مثبطات النمو المسترطب 0 المفضل على نحو خاص ‎Li‏ هيدروكسي إيثيل ‎(HES) hydroxyethylstarch‏ الذي يتسم بوزن جزيثي يتراوح من حوالي ‎٠‏ إلى حوالي 5006066 (انظر؛ ‎Sa‏ الشكل ؟). يمكن أن تجد دراسة حول ‎HES‏ في 25:258-268 )1999( ‎Intensive Care Med‏ كما يكون من المناسب للاستخدام كمثبط نمو مسترطب في مالتودكستران ‎maltodextrin‏ ؛ ونشا محلل بالماء؛ ومشتقاته المتوفرة تجاريا. ويكون المفضل منها مالتودكستران ‎maltodextrin‏ + ‎٠١‏ _ الذي له متوسط وزن جزيئي يبلغ حوالي ‎Nee‏ ‏إن 1161 المفيد في الجسيمات ‎particles‏ والطرق الخاصة بالاختراع يجمع ما بين خاصية تقليل النمو المسترطب مع ‎)١(‏ الافتقار إلى السمية في التركيزات المستخدمة و (7) خواص المسحوق ‎pan‏ أي؛ الافتقار إلى التماسك اللزج أو الشمعي في الحالة الصلبة. يمكن اختبار سمية مادة معينة بواسطة قياسية؛ مثل تجربة ‎MTT‏ على سبيل المثال؛ وفقا لما يتم وصفه في ‎Int.

J.Pharm. 61 (1990), p. 249-259 Ye‏ ‎You)‏

‎Yo -‏ - يوجد مثبط النمو المسترطب في الجسيمات ‎particles‏ بكمية كافية لتقليل أو منع النمو المسترطي للجسيمات ‎٠‏ بحيث تحافظ الجسيمات ‎particles‏ على حجم أدنى من ¥ ميكرون عند الإعطاء لمركب تم تحويله إلى أيروسول 0 في الحويصلات . يمكن التأكيد على النسبة المثلى للعامل الفعال إلى 1161 لأي 1 معين باستخدام © نسب متنوعة للاختبار في نموذج 0 بالمعمل مثل ذلك الذي تم وصفه فيما سبق في الطلب. على سبيل المثال؛ يتم دمج العامل ‎Jail‏ ‏نمطيا مع ‎Jie (HG‏ نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ وذلك بالنسب التالية وزن/ وزن: ‎Yo de ٠١‏ زم ‎Vo + ٠ [or‏ 75ء و ‎٠١/460‏ لتحديد أي النسب التي تعطي تخفيضا كبيرا في مدى او معدل امتصاص الماء في المساحيق. ومن واقع هذه البيانات؛ يمكن تحديد التركيز ‎Ba‏ ل101]. ‎yo‏ ستتسم مركبات 5 المختلفة؛ في توليفات مع عوامل فعالة مختلفة؛ واختياريا السواغات ‎excipients‏ الإضافية؛ بتركيزات مثلى مختلفة. بحيث يتعين اختبار كل 1101 على حدة. بصفة عامة؛ تحتوي الجسيمات ‎Jo particles‏ حوالي © إلى حوالي ‎5١‏ في المائة على الأقل بالوزن من 1161 ويفضل كمية تتراوح من حوالي ‎Ye‏ إلى ٠؛‏ في المائة على الأقل من ‎HG‏ وبشكل مفضل أكثر من حوالي ‎Ee‏ إلى حوالي 30 في المائة بالوزن على الأقل أو أكثر ‎٠‏ .من ‎(HOT‏ ستكون الكمية من 1161 الضرورية لتقليل خواص امتصاص الرطوبة للمسحوق أقل منه في الحالات التي يكون فيها العامل ‎Jud‏ عبارة عن بروتين أو عديد ببتيد ‎polypeptide‏ ؛ نظرا لأن البروتينات وعديدات الببتيدات ‎polypeptides‏ تعمل ‎Lad‏ لكي تثبط النمو المسترطب. في الحالات التي لا يكون ‎led‏ العامل الفعال عبارة عن بروتين أو عديد ببتيد ‎polypeptide‏ ؛ فمن المفضل أن يحتوي الجسيمات ‎particles‏ على حوالي ‎ge‏ 7 على الأقل من ‎HEI‏ بحيث تتراوح ‎Y.‏ كمية 01 في الجسيمات ‎particles‏ من حوالي ‎Lot‏ إلى حوالي 744 بالوزن. يعمل وجود 1101 في الجسيمات ‎particles‏ على تحقيق أقصى استفادة من ترسيب الجسيمات ‎particles‏ المحولة إلى ‎you‏

VS

أيروسول 40 في قناة التنفس السفلى؛ وعلى وجه التحديد سطح الحويصلات ؛ مقابل الفم؛ والحويصلات ؛ والمسالك الهوائية العلياء وبالتالي تزيد من الإتاحة الحيوية للعامل الفعال الذي يتم إعطاؤه إلى الرئة ‎Tung‏ . ج- السواغات ‎excipients‏ الأخرى 0 علاوة على مثبط النمو المسترطب؛ يمكن دمج مساحيق العامل الفعال من الاختراع الحالي اختياريا مع مادة ناقلة أو سواغات 5 _صيدلانية والتي تكون مناسبة للإعطاء في الجهاز التتفسي والرئة ‎lung‏ . يمكن أن تقوم مثل هذه المواد الناقلة ببساطة كعوامل تكبير عندما يكون المطلوب تقليل تركيز العامل الفعال في المسحوق الذي يتم إعطاؤه إلى مريض ما. ومع ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ أن تقوم المواد الناقلة بتحسين إضافي على قابلية التشتيت للمسحوق داخل وسيلة تشتيت المسحوق؛ ‎٠‏ والتي تعمل كوسيلة لتوفير إعطاء أكثر فعالية وقابلية لإنتاج العامل الفعال ولتحسين خواص تداول ‎Jalal‏ الفعال (مثلاء قابلية التدفق وتناسق القوام) لتسهيل التصنيع وتعبئة المسحوق. على وجه ‎capa‏ يمكن غالبا أن تعمل المواد السواغة على تحسين الثبات الكيميائي والفيزيائي للجسيمات؛ ولتقليل بشكل إضافي محتو والرطوبة المتبقية وتمنع امتصاص الرطوبة وأن تعزز حجم الجسيم؛ ودرجة التكتل؛ وخواص السطح ‎sl)‏ القوة) ؛ وتسهيل الاستنشاق؛ واستهجاف الجسيمات ‎particles‏ . lung ‏المتبقية إلى داخل الرئة‎ ve ‏في حالة وجودهاء في تركيبة بكميات تتراوح من‎ cexcipionts ‏بصفة عامة توجد هذه السواغات‎ ‏بالوزن؛ وتشتمل على؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على‎ Bl ‏في‎ ٠٠ ‏إلى حوالي‎ 7 ١ ‏حوالي‎ ‏؛ و مواد كربوهيدراتيبة‎ amino acids ‏و أحماض أمينية‎ ¢ peptides ‏بروتينات؛ و ببتيدات‎ « monosaccharides ‏في ذلك احادي السكريات‎ Ly ‏؛‎ sugars ‏(مثادء السكريات‎ carbohydrates ‏ورباعي السكريات‎ ¢ trisaccharides ‏السكريات‎ so « disaccharides ‏وثنائي السكريات‎ 7 you)

الا - 85 » وقليل السكريات ‎oligosaccharides‏ ؛ والسكريات ‎an Sl)‏ ‎derivatized sugars‏ مثل مركبات ألديتول ‎alditols‏ ¢ و أحماض ألدونيك ‎aldonic acids‏ 6 و سكريات ‎sugars‏ تم إدخال مجموعة الإستر عليها وما شابه ذلك؛ و عديد السكريات ‎polysaccharides‏ أو بوليمرات السكر ‎«(sugar polymers‏ يمكن أن تكون موجودة بشكل مفرد أو في توليفة. تشتمل أمثلة سواغات ‎ois excipients‏ على زلال المصل ‎Jie‏ زلال مصسل بشري ‎JY (HAS)‏ بشري بناتج عودة الارتباط ‎«(rHA)‏ و جيلاتين ‎gelatin‏ ¢ و كاسين ‎casein‏ ‎٠‏ وما شابه ذلك. تشتمل مكونات الحمض الأميني ‎amino acid‏ / عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‏التمثيلي؛ التي يمكن أن تعمل على هيئة محلول تنظيم؛ على ألانين ‎alanine‏ ¢ وجليسين ‎glycine‏ ؛ و أرجينين ‎arginine‏ » و بيتاين ‎betaine‏ ؛ و هستادين ‎٠ histidine‏ و حمض جلوتاميك ‎glutamic acid ٠‏ + و حمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ ¢ و سسيتين ‎cysteine‏ » و ليسين ‎lysine‏ ¢ وليوسين ‎leucine‏ ؛ و أيزو ليوسين ‎isoleucine‏ ¢ و فالين ‎valine‏ ؛ و ميثيونين ‎methionine‏ « و فينيل ألانين ‎phenylalanine‏ ؛ وأسبارتام ‎aspartame‏ ؛ وثاني وثالث ببتيدات ‎di- and tripeptides‏ ‎Je‏ : تراي ليوسين ‎trileucine‏ ؛ وما شابه ذلك. تشتمل السواغات ‎excipients‏ من المواد الكربوهيدراتية ‎Carbohydrate‏ المناسبة للاستخدام في الاختراع ؛ على سبيل ‎JE‏ على وحيد : ‏السكريات مثل‎ ve monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose; disaccharides, such as lactose, sucrose, trehalose, cellobiose, and the like; polysaccharides, such as raffinose, melezitose, and the like; and alditols, such as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol sorbitol (glucitol), myoinositol. 7 وما شابه ذلك.

You)

يمكن أيضا أن تشتمل التركيبات على محلول منظم أو عامل تعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ تشتمل المحاليل المنظمة التمثيلية على أملاح حمض عضوي مثل : ‎or phosphate buffers‏ , ‎citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic‏ ‎acid, or phthalic acid; Tris, tromethamine hydrochloride °‏ أو محاليل منظمة بوفسفات ‎phosphate buffers‏ على نحو إضافي؛ يمكن أن تشتمل التركيبات الخاصة بالاختراع على سواغات ‎excipients‏ / مواد إضافة إضافية؛ ‎(Jia‏ فيكولز ‎Ficolls‏ (سكر بوليمري ‎(polymeric sugar‏ عوامل مكسبة للنكهة ‎flavoring agents‏ ؛ أو عوامل مضادة للميكروبات ‎antimicrobial agents‏ « أو عوامل تحلية ‎sweeteners‏ ؛ أو مضادات أكسدة ‎antioxidants ٠‏ « أو عوامل مضادة للثبات ‎antistatic agents‏ « أو مخفضات للتوتر السطحي ‎Dia) surfactants‏ بولي سوربات ‎polysorbates‏ مل "80 ‎"TWEEN 20" and "TWEEN‏ ( وعوامل خلبية (مثلاء ‎(EDTA‏ يتم إدراج السواغات ‎excipients‏ الصيدلانية الأخرى 5[ أو مواد الإضافة المناسبة للاستخدام في تركيبات المنظومة التي تم وصفها في الطلب في : ‎ed., Williams & Williams,‏ تاو 1 ‎"Remington: The Science & Practice of Pharmacy”,‏ ‎Vo‏ ,)1995( وفي )1998( ‎"Physician's Desk Reference", 52" ed., Medical Economics, Montvale, NJ‏ والتي يتم إدراج الكشف عنها في الطلب بالإشضارة. تشضتمل السواغات ‎excipients‏ المفضلة للاستخدام في الصيغ الحالية على مانيتول ‎mannitol‏ ؛ و رافينوز ‎raffinose‏ وسترات ‎You)‏

صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ وليوسين ‎leucine‏ ¢ وأيزو ليوسين ‎isoleucine‏ « وفالين ‎valine‏ ¢ وسكروز ‎sucrose‏ ؛ ورافينوز ‎raffinose‏ ء و ‎tri-leucine‏ ¢ ومانيتول ‎mannitol‏ . ‎=F‏ تحضير صيغة المسحوق على نحو مفضل يتم تحضير صيغ العامل الفعال للمسحوق الجاف بالتجفيف بالرش تحت تأثير ‎٠‏ ظروف ينتج عنها مسحوق لا متبلر. يتم إجراء التجفيف بالرش للصيغ ؛ على سبيل المثال؛ وفقا لما تم وصفه بصفة عامة في ‎"Spray‏ ‎K.

Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1991)‏ .له 5 ‎Drying Handbook",‏ وفي : ‎«.Platz, R., ef al., International Patent Publication No.

WO 97/41833 (1997)‏ والتي يتم إدراج محتوياتها في الطلب بالإشارة.

‎٠‏ يتم تحضير محاليل؛ أو مستحلبات؛ أو تعاليق تحتوي على العامل الفعال؛ ومثبط النمو المسترطب؛ واختياريا سواغات ‎excipients‏ أخرى. نمطيا تحتوي المحاليل أو التعاليق الخاصة بالتجفيف بالرش على كمية تتراوح من حوالي ‎١,١‏ إلى ‎٠١‏ نسبة مئوية بالوزن لكل حجم من المواد الصلبة. بصفة عامة يتم الإبقاء على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ في مدى يتراوح بين حوالي ؟ إلى 9؛ وسيعتمد ذلك على تأثير الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ على ثبات العامل الفعال. وتكون

‎١‏ الأرقام الهيدروجينية ‎pH‏ القريبة من المتعادلة هي المفضلة؛ نظرا لأن مثل هذه الأرقام الهيدروجينية ‎pH‏ يمكن أن تساعد في المحافظة على الموائمة الفسيولوجية للمسحوق بعد إذابة المسحوق داخل الرئة ‎lung‏ . يمكن اختياريا أن تحتوي الصيغة مسبقة التجفيف بالرش على مذيبات لا تمتزج بالماء؛ ‎Jia‏ الكحولات ‎alcohols‏ الأسيتون ‎acetone‏ . تكون الكحولات ‎alcohols‏ التمثيلية عبارة عن كحولات ‎alcohols‏ صغرى مثل ميثانول ‎methanol‏ ؛ و إيثانول

‎ethanol ٠‏ ؛ و بروبانول ‎propanol‏ ؛ وأيزو بروبانول ‎isopropanol‏ ؛ وما شابه ذلك. بصفة عامة

‎you)

Cy.

ستحتوي المحالي الناتجة على عامل فعال ‎active agent‏ بتركيز يتراوح من ‎Looe)‏ (وزذن/

حجم) إلى حوالي 77 (وزن/ حجم)؛ وعادة يتراوح من ‎١.١‏ # إلى ‎١‏ 7 (وزن/ حجم). بعد ذلك تم تجفيف المحاليل بالرش في مجفف رش تقليدي ‎Niro A/S (Denmark), Buchi Jia‏ ‎(Switzerland)‏ وما شابه ذلك ؛ مما ينتج ‎die‏ مسحوق جاف ‎dry powder‏ ثابت.ستتفاوت الظروف المثلى لتجفيف الصيغ بالرش تبعا لمكونات الصيغة؛ ويتم تحديدها بصسفة عامة بالتجربة. نمطيا يكون الغاز المستخدم لتجفيف الماجة المستخدمة بالرش هو الهواء؛ على الرغم من أن الغازات الخاملة ‎Jie‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون تكون مناسبة أيضا. علاوة على ذلك؛ تكون درجة الحرارة لكل من الغاز الخامل ومخرج الغاز المستخدم لتجفيف المادة التي يتم رشها بحيث لا تسبب توقف نشاط / تفكيك العامل الفعال في المادة المجففة بالرش. يتم تحديد ‎٠‏ مثل هذه الدرجات نمطيا من خلال التجربة؛ على الرغم من أنه بصفة عامة ستتراوح درجة حرارة المخرج من حوالي ‎٠‏ م إلى حوالي ‎٠٠١‏ م بينما ستتراوح درجة حرارة المخرج من

حوالي ١7م‏ إلى حوالي 156 م. على نحو ‎odin‏ يمكن تحضير المساحيق الجافة بالتجميد؛ والتجفيف تحت فراغخ؛ والتجفيف بالتجميد بالرش؛ أو المعالجة مائع فوق حرج؛ أو صور أخرى من التجفيف بالتبخير. في بعض ‎١‏ الحالات؛ قد يكون من المرغوب فيه أن يتم توفير صيغة مسحوق جاف ‎dry powder‏ في صورة ‎au‏ بخواص تداول / معالجة محسنة؛ ‎Ole‏ ثبات منخفض؛ وقابقلية تدفق أفضل؛ وتكتل منخفض؛ وما شابه ذلك؛ بتحضير تركيبات مكونة من تكتلات جسيمات دقيقة؛ أي؛ كتل أو متغضنات من جسيمات المسحوق الجاف للمنظومة المذكورة فيما سبق؛ حيث يتم تكسير المتكتلات بسهولة وإعادتها إلى مكونات المسحوق الجاف الدقيقة لتناسب الإعطاء في الرئة ‎lung‏ ‏© ء وفقا لما تم وصفه؛ مثلا؛ البراءة الامريكية رقم 8654601 سنة 1551 ‎Johnson, K‏ وآخرين ‎You‏

‎Copy =‏ ؛ والذي يتم دمجه في الطلب بالإشارة. على نحو بديل؛ يمكن تحضير المساحيق بتكتيل مكونات المساحيق؛ ونخل المواد للحصول على الكتل؛وتكويرها لتوفير كتل ذات شكل كروي أكثر؛ وتحديد حجمها للحصول على منتج له شكل على نحو منتظم؛ وفقا لما تم وصفه؛ مثلاء في براءة الاختراع الدولية رقم 0576175 / 95 سنة ‎١595‏ للمخترع , © ‎Ahlneck,‏ واخرين والذي ‎٠‏ يتم إدراجه في الطلب بالإشارة. يمكن أيضا تحضير المساحيق الجافة بخلط مكونات الصيغة؛ أو طحنهاء أو نخليها أو طحنها بالنفث في صورة مسحوق جاف ‎dry powder‏ . بصفة عامة يكون المسحوق الناتج متبلر في الشكل على نحو أساسي. على نحو مفضل؛ تتم المحافظة على المساحيق الجافة تحت تأثير ظروف جافة ‎sl)‏ رطوبة منخفضة نسبيا) أثناء التصنيع؛ والمعالجة والتخزين. ‎٠‏ 4< خواص المسحوق تتسم جسيمات المسحوق من الاختراع بالقدرة على المحافظة على قطر هوائي ديناميكي أقل من ¥ ميكرو عند إعطائه في الحويصلات . وفقا لما يمكن أن نرى من المثال ‎١١‏ اتصفت المساحيق التي تفتقر إلى مثبط النمو المسترطب والتي تتسم ب ‎MMAD‏ أولي يبلغ 3,5 ميكرون بتشابه مع المساحيق التي لها ‎MMAD‏ يتراوح من © إلى + ميكرون. وقد أشارت الحسابات كذلك إلى ‎١‏ أنهء؛ عند التوازن في الرئة ‎lung‏ ؛ يزداد حجم المسحوق إلى 9 ميكرون ‎MMAD‏ من واقع هذه البيانات؛ تم اكتشاف أن إدراج مثبط النمو المسترطب في صيغ المسحوق التي تم وصفها في الطلب كان فعالا لتقليل على حد ملحوظ لمعدل و / أو مدى النمو المسترطب لجسيمات المسحوق الجاف؛ وبالتالي لا تعمل على زيادة الإتاحة الحيوية فقط لعامل فعال ‎active agent‏ محتوى في جسيمات المسحوق؛ ولكن بزيادة القابلية للتشتت لمثل هذه الصيغ كذلك. ‎You‏

الس - بالنسبة للمساحيق الخاصة بالاختراع»؛ ستكون ‎MMAD‏ للجسيمات في أغلب الأحيان أقل من حوالي ؟ ميكرون قبل الإعطاء في الرئة ‎lung‏ . نمطياء تزداد الجسيمات ‎particles‏ إلى درجة معينة عند الإعطاء في الرئة ‎Tung‏ ؛ على الرغم من أن ذلك سيكون إلى درجة أقل مما تفعل في غياب مثبط النمو المسترطب؛ وستظهر نمطيا نسب نمو مسترطب أقل من حوالي 7,9؛ وعلى ‎٠‏ نحو مفضل أقل من حوالي 7 ؛ وعلى نحو مفضل اكثر من حوالي ‎٠,59‏ إلى ؟ وعلى أفضل نحو أقل من 21,0 يمكن تحديد نسب النمو المسترطب عن طريق التجربة؛ بمقارنة ‎MMAD‏ ‏للمسحوق المحدد تحت تأثير ظوف محيطة مقابلها تحت تأثير ‎MMAD‏ المحددة تحت ظروف محاكية لظروف الرئة ‎lung‏ .في غرفة تضم وسطا ‎.(MMAD/MMAD pie) Blas‏ على نحو ‎(Sa edi‏ حساب ‎MMAD‏ للجسيم تحت تأثير ظروف الرئة ‎ung‏ على النحو التالي. أولاء يتم ‎٠‏ تحديد استخدام الأوزان الجزيئية لجميع المكونات للجسيمات؛ ‎BL‏ التوتر السطحي لكل واحد من المكونات. وبعد ذلك تتم إضافة هذه المواد الاصة بالتوتر السطحي وذلك لتحديد تساوي القوتر السطحي للجسيم. من هذه القيمة؛ يتم حساب حجم المحلول المطلوب للوصول إلى تساوي التوتر السطحي؛ يتم بعد ذلك أخذ هذا الحجم ليكون حجم كرة. من هذا الحجم الخاص بالكرة؛ يتم بعد ذلك حساب قطر الكرية؛ ويمثل ‎MMAD‏ الذي تم حسابه للجسيمات التي تكون تحت ظروف تبين ‎١‏ وجودها في الرئة ‎Jung‏ . يمكن استخدام ‎MMAD‏ هذه المحسوبة بعد ذلك لتحديد نسبة النمو المسترطب وفقا لما تم وصفه فيما سبق. نمطيا يتم تحديد خصائص امتصاص الرطوبة للجسيمات بواسطة تجارب امتصاص الرطوبة. يمكن تحديد بيانات امتصاص الرطوبة بواسطة عدد من التقنيات؛ ‎Jie‏ ميزان امتصاص الرطوبة أو وسيلة مراقبة النشاك الحراري ‎(TAM)‏ يتم تحديد موازين امتصاص الرطوبة بقياس فقد أو © إضافة الوزن كدالة على زيادة أو نقصان نسب الرطوبة النسبية عند درجة حرارة ثابتة. يتم تكوين غاز ناقل عند ‎RH‏ معروفة بخلط تيار غاز جاف ورطب. بعد ذلك يتم تعريض هذا الغاز إلى

You

Copy ‏العينة الموجودة كأس العينة غير المسترطبة المثبت في الميزان الدقيق. تبعا لصورة العينة؛ فإنها‎ ‏يمكن ان تمتص أو تمتز أو تمج الرطوبة. يتم اكتشاف هذا الامتصاص بواسطة الميزان الدقيق في‎ ‏صورة زيادة أو نقص الوزن. يستخدم برنامج كمبيوتر لتجميع نقطة البيانات (بصفة عامة الوقت؛‎ ‏ودرجة الحارة ؛ والرطوبة النسبية؛ والوزن) طوال استمرار التجربة وعند نقاط التوازن المحددة‎

‎oo‏ للمستخدم. يمكن ‎Lad‏ أن تتصف المساحيق الخاصة بالاختراع بمؤشر امتصاص؛ 581؛ أي؛ مجموعة الما تم اكتسابه من النسبة المئوية للوزن للمسحوق المحدد عند ‎me Leng Ie g ٠١ go ٠١‏ الرطوبة النسبية؛ مقسوما على أربعة. يتم تحديد مؤشر الامتصاص باستخدام محلل امتصاص مقياس وزني ؛ ‎Jie‏ 100-1775 ؛ المصنوع بواسطة :

‎«Surface Measurements Systems (London, UK.) Ve‏ أو بواسطة ميزان رطوبة؛ باستخدام أداة ‎MB 300G Jie‏ مصنوعة بواسطة ‎.VTI Corporation (Hialeah, FL)‏ سيكون لمساحيق الاختراع نمطيا مؤشرات امتصاص أقل من حوالي 7,5 ؛ وعلى نحو مفضل أقل من حوالي ؛ وعلى نحو مفضل أكثر أقل من 1,0 وعلى أفضل نحو أدنى من ‎.١‏ يتم توضيح المساحيق التي تظهر قيم ‎SI‏ ‏المذكورة في المثال 7.

‎١‏ تكون المساحيق المفضلة في الاختراع الحالي هي تلك المساحيق التي تمتص الماء ببطء؛ أي؛ عند معدل أقل من حوالي 0,75 7# رطوبة كدالة على الرطوبة النسبية؛ ويفضل أن يكون أقل من حوالي ‎von‏ 7 رطوبة ‎AS‏ على الرطوبة النسبية ؛ وعلى نحو مفضل أكثر أقل من حوالي ‎Yo‏ ,4 7 رطوبة كدالة الرطوبة النسبية؛ وعلى أفضل نحو أقل من حوالي ‎Yo‏ 7 رطوبة كدالة على الرطوبة النسبية ‎Ole)‏ انظر الشكل ‎.)١‏ وكمقياس آخر؛ تمتص الجسيمات ‎particles‏ أقل من

‏© حوالي 60 7 رطوبة (وزن)؛ وعلى نحو مفضل أقل من 770 رطوبة؛ وعلى نحو مفضل أكثر؛

‎You

دوس أقل من ‎Ye‏ 7 رطوبة؛ وعلى نحو مفضل أكثر أيضا أقل من ‎Ye‏ 7 بالوزن من الماء تحت ظروف الرطوبة؛ و80 7 رطوبة نسبية. الأشكال ‎١‏ و توضح كيف تحتوي المساحيق على عامل تثبيط نمو مسترطب؛ عند مقارنته بصيغ المساحيق التي تفتقر إلى 1101 وتظهر كل من معدل متناقص من امتصاص الماء (يشار إليه بمنحنيات أصغر بالمقارنة بصيغة عينة المقارنة) ومدوكلي أقل من امتصاص الرطوبة. بالنظر إلى الشكل ‎١‏ تحت تأثير ظروف 780 رطوبة نسبية؛ قام مسحوق عينة المقارنة المجفشف بالرش الذي يحتوي على ‎Yo‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ » و 709 سترات صوديم ‎sodium citrate‏ ؛ ‎VA‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ و ‎7,١‏ 7 جليسين ‎glycine‏ بامتصاص 60 7 من الرطوبة بالوزن؛ بينما كان تحت نفس الظروف؛ وقام دكستران ‎dextran‏ المجفف بالرش؛ وهيدروكسي بروبيل > ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethyleellulose‏ » وهيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو دكستران ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ « ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ بامتصاص ؛ ؟ و١‏ 7 و١١‏ ا ‎YES‏ من الرطوبة؛ على التوالي؛ مما يوضح أن خواص تثبيط النمو المسترطب الفائقة لهذه المواد. ‎cally‏ بالنظر إلى الشكل "؛ تحت ‎pals‏ ظروف 80 1#من الرطوبة النسبية؛ في حين قامت ‎Aue‏ المقارنة بامتصاص ‎6١‏ 7 من الرطوبة؛ تحت تأثير نفس ‎ve‏ الظروف؛ فإن المساحيق المجففة بالرش التي تحتوي على ‎Yo‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ » و50 / نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ » و ‎7,١‏ 7 جليسين ‎glycine‏ و ‎YA‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ ‎V4 5‏ سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ و ‎Lis 2٠٠١‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ‏؛ قامت بامتصاص 0 7 و 74 7 رطوبة؛ على التوالي. علاوة على ما سبق؛ في كل من الشكلين؛ تم تقليل معدل امتصاص الماء على نحو أساسي بالنسبة للمواد 1101؛ عند مقارنتها بعينات ‎x.‏ المقارنة. ‎You)‏

دوس - يمكن أيضا أن تتصف المساحيق الخاصة بالاختراع بخاصية المحافظة على خواص قابلية جيدة للتشتت عند تعريضها لظروف الحرارة والرطوبة ‎Jie‏ تلك التي توجد في وسط الرئة ‎Tung‏ . بصفة عامة سوف تظهر مساحيق الاختراع انخفاضا في الجرعة المطلقة ‎(ED)‏ عند 7م و 40 م رطوبة نسبية (عند مقارنتها ‎ED‏ تحت ظروف محيطة) لا تزيد عن حوالي ‎7٠0‏ 7 (مما يعني © م210 مطروحا منه ‎EDpumia‏ يساوي أو أقل) ؛ وعلى نحو مفضل لا يزيد عن نسبة تتراوح من حوالي ‎٠١‏ إلى ‎od YO‏ وعلى نحو مفضل أكثر لا يزيد عن ‎V0‏ وعلى أفضل نحو لا يزيد عن حوالي ‎JN‏ ‏كتوضيح على ذلك؛ يوضح المثال ¥ صيغ المسحوق التي تبلغ ‎(EDs‏ الخاصة بها عند تقييميا في غرفة وسط مماقل ؛ ونقص فقط من حوالي ‎LN) 7 19-٠١‏ صيغ مالتودكستران ‎(maltodextrin V+‏ . ومما أظهر ‎EDs Lad‏ جيدة تحت ظروف الرئة ‎Tung‏ كانت صيغ المسحوق التي تحتوي على ‎Lis Z 6١‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ . ووفقا لما يمكن رؤيته من البيانات في الجدول ١؛‏ كانت زيادة كمية نشا هيدروكسي ‎hydroxyethylstarch Ji‏ من 140 إلى ‎١‏ 7 ‎/١ clic)‏ ¥ مقابل 4/ 0( فعالة في تقليل انخفاض ‎AED‏ غرفة الوسط. في المتوسط» أظهرت هذه الصيغ انحفاضا يبلغ حوالي ‎Ye‏ 7# في 10 تحت ظروف )43 ‎lung‏ ؛ بينما يحافظ على قيم ‎ED‏ ‎ve‏ التي تبلغ حوالي ‎Joo‏ ‏تكون الجرعة المطلقة ‎(ED)‏ للمساحيق التي تحتوي على 1101 تحت تأثير ظروف محيطة؛ أكبر من م وعادة تكون أكبر من 560 7. وعلى نحو مفضل أكثرء تكون الجرعة المطلقة من مساحيق الاختراع أكبر من 00 ‎Wes FL‏ تكون أكبر من 60 7. نمطيا تحتوي مساحيق الاختراع على نسبة كبيرة من أحجام جسيمات أيروسول ‎aerosol particle‏ صغيرة وبالتالي تكون فعالة للغاية عند .1 إعطائها في صورة تم تحويلها إلى أيروسول ‎aerosolized‏ ¢ في ‎)١(‏ الوصول إلى منطقة ‎You‏

— 1 7 — الحوريصلات_من الرئة ‎lung‏ ¢ و(١)‏ الانتشار إلى الحاجز الخلالي ‎interstitium‏ ؛ و(©) المرور اللدحق في تيار ‎pall‏ من خلال الخلية البطانية ‎.endothelium‏ ‏بصفة عامة؛ سيكون للمساحيق الجافة الخاصةبالاختراع محتوى رطوبة كلي تحت ظروف محيطة أدنى من حوالي ‎7٠١‏ بالوزن؛ وعادة تكون أدنى من حوالي 75 بالوزن؛ وعلى نحو مفضل تكون أدنى من حوالي 77 بالوزن. تميل مثل هذه المواد الصلبة ذات نسبة الرطوبة المنخفضة إلى إظهار ثبات أكبر من المواد الصلبة " ذات الرطوبة العليا" المناظرة. 8- إعطاء المسحوق في ‎lung a)‏ على نحو مفضل يتم إعطاء صيغ المسحوق الجاف التي تحتوي على ‎HOI‏ والتي تم وصفها في الطلب باستخدام أي مستنشق مسحوق ‎dry powder ila‏ مناسب ‎¢(DPI)‏ أي؛ وسيلة مستتنشسق ‎٠‏ تستخدم تنفس ‎BLES‏ المريض كوسيلة ناقلة لنقل عقار المسحوق الجاف إلى الرئتين. من بعض الوسائل المفضلة هنا وسائل استنتشاق المسحوق الجاف من ‎Inhale Therapeutic Systems’‏ وفقا لما ثم وصفه في : ‎et al,‏ مط ‎Patton, J.S., et al., U.S.

Patent No. 5,458,135 (1995); Smith,‏ ‎U.S.

Patent No. 5,740,794, (1998); and Smith, A., et al, U.S.

Patent No., 5,785,049,‏ ‎Vo‏ .)1998( عند إعطائها باستخدام وسيلة من هذا النوع؛ يثم احتواء المسحوق الجاف في وعاء يحتوي على غطاء قابل للتثقيب أو سطح وصول آخرء على نحو مفضل عبوة أو خرطوشة مجمعة؛ حيث يمكن أن يحتوي الوعاء على وحدة جرعة مفردة أو وحدات جرعات متعددة. يتم وصف الطرق الملائمة لتعبئة أعداد كبيرة من العبوات مختلفة الأحجام بجرعات مقدرة من دواء المسحوق الجاف؛ مثلاء في ‎You‏

— ‏بحب‎ —

Parks, D.J., ef al., International Patent Publication WO 97/41031, (1997) ‏كما أنه من المناسب لإعطاء المساحيق الجافة التي تم وصفها في الطلب مستنشقات المساحيق الجافة‎ : ‏على سبيل المثال؛ في‎ (dling ‏من النوع الذي ثم‎

Cocozza, S., U.S. Patent No. 3,906,950, (1974), and Cocozza, S., U.S. Patent No. 4,013,075, (1977) ° gelatin ‏حيث يتم احتواء جرعة مسبقة القياس من المسحوق الجاف داخل كبسولة جيلاتين‎ ٠ ‏صلب. تشتمل وسائل تشتيت المسحوق الجاف الأخرى المناسبة لإعطاء المساحيق الجافة في‎ : ‏على تلك التي تم وصفهاء على سبيل المثال » في‎ lung ‏الرثئة‎ ‎Newell, R.E., ef al, European Patent No. EP 129985, (1988); in Hodson, P.D., et al,

European Patent No. EP 472598, (1996); in Cocozza, S., et al., European Patent No. EP Vo 467172,(1994), and in Lloyd, 5 L.J. etal, U.S. Patent No. 5,522,385, (1996) ‏كما أنه تكمن الوسائل المناسبة لإعطاء المساحيق الجافة للمنظومة من الاختراع في وسائل‎ ‏بالتفصيل؛‎ Blush ‏يتم وصف هذا النوع من‎ . Astra-Draco" TURBUHALER" Jie ‏الاستنشاق‎ ‎: ‏في‎ ‎Virtanen, R,, U.S. Patent No. 4,668,218, (1987); in Wetterlin, K., etal, U.S. Patent No. Vo 4,667,668, issued May 26, (1987); and in Wetterlin, K., et a/., U.S. Patent No. 4,805,811, (1989).

You

‎YA —‏ — ومن المناسب كذلك؛ الوسائل التي تستفيد من استخدام المكبس لتوفير هواء إما لاحتباس أدوية مسحوقة؛ أو رفع دواء من مصفاة ناقلة بتمرير الهواء من خلال المصفاة؛ أو بخلط الهواء مع الدواء المسحوق في غرفة الخلط مع إعطاء لاحق للمسحوق للمريض من خلال فتحة الفم من الوسيلة؛ مثل تلك التي تم وصفها في : ‎Mulhauser, P., er al, U.S.

Patent No. 5,388,572, (1997) o‏ يمكن كذلك إعطاء المساحيق الجافة التي تحتوي على 1101 باستخدام مستنشضق جرعة مقدرة مضغوطة ‎(MDI)‏ تحتوي على محلول أو معلق من عقار في مادة دافعة لسائل خامل صيدلانياء ‎Ole‏ ‏كلورو فلورو كربون أو فلورو كربون؛ وفقا لما تم وصفه في ‎U.S.

Patent No. 5,320,094, (1994), and in Rubsamen, R.M., et al, U.S.

Patent‏ مله ‎Laube, et‏ ‎No. 5,672,581 (1994). ٠١‏ قبل الاستخدام؛ يتم بصفة عامة تزين المساحيق الجاف؛ التي تحتوي على 1161 تحت ظروف محيطة؛ وعلى نحو مفضل يتم تخزينها عند درجات حرارة عند أو أدنى من حوالي ‎ia YO‏ وقيم رطوبة نسبية ‎(RH)‏ تتراوح من حوالي ‎٠١0 (JY‏ 7. على نحو مفضل أكثر. يمكن الوصول إلى ظروف رطوبة نسبية مفضلة بشكل أكثرء مثلا ؛ أقل من حوالي ‎oF Ye‏ بإدراج عامل مرطب في ‎١‏ التغليف الثاني لصورة الجرعة. يتم تحديد خصائص المساحيق الجافة القابلة للاستتشاق من الاختراع بخواص ليست جيدة فقط لأداء الأيروسول ‎aerosol‏ ؛ وإنما بالثبات الجيد أيضا. عند تحويل هذه المساحيق إلى صورة أيروسول ‎aerosol‏ لإعطاء مباشر إلى الرئة ‎lung‏ سوف يظهر العامل الفعال الموجود في صور المسحوق الجاف التي تم وصفها في الطلب توفرا حيويا متزايدا في الرئة ‎lung‏ ؛ نتيجة لوجود 1101 داخل جسيمات المسحوق؛ الأمر الذي يسمح بوجود ‎youl‏

‎Y 4 —‏ — نسبة مئوية أكبر من الجسيمات ‎particles‏ المستنشقة للوصول إلى داخل الرئة ‎lung‏ بدون ترسيب مسبق في مسالك الهواء العليا نتيجة للنمو المسترطب ‎٠‏ وبالتالي تسمح الصيغ المذكورة التي تحتوي على 1161 بإعطاء كميات أصغر من العقار لكل وحدة جرعة؛ ويمكن حتى أن تقلل من الحاجة إلى مرات استتشاق متعددة في اليوم . علاة على ما سبق؛ يوفر وجود ‎HGI‏ ثاتا معززا إلى ‎day in‏ المسحوق بتقليل او منع امتصاص الرطوبة ؛ وبالتالي يعزز من ‎Alla‏ الثبات عند عمر التخزين و الشحن لصيغ المسحوق الجاف. يتم إدراج الكشف عن كل طلب؛ أو براءة؛ أو طلب براءة ثم ذكره في هذه المواصفة بالإشارة في الطلب إلى نفس المدى كما لوكان كل طلب على حدة؛ أو براءة أ طلب براءة مشار إليه على ‎day‏ ‏التحديد بأنه مدرج بالإشارة. ‎٠‏ توضح الأمثلة التالية» ولكن لا يقصد منها بأي حال أن تحد من مجال الاختراع الحالي. الأمثلة المواد والطرق تم شراء ‎Salmon calcitonin (sCalcitonin)‏ من ‎Bachem (Torrance, 20 CA).‏ وتم شراء 3 ‎JY‏ مصل بشري ‎(HAS)‏ من ‎Miles Inc. (Kankakee, IL)‏ وتم الحصول على داي ‎١٠‏ هيدرات سترات صوديوم ‎Sodium citrate dihydrate‏ من ‎.J.T, Baker (Phillipsburg, NJ)‏ وتم الحصول على ‎(gla‏ بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎(DPPC) dipalmitoylphosphatidylcholine‏ من ‎Avanti Polar Lipids, Alabama‏ ‎You‏

.و المثال رقم ‎١‏ ‏تم تحضير الجسيمات ‎particles‏ 200 التي تحتوي على العامل الفعال لفحص خواص امتصاص الرطوبة و النمو المسترطب. أ- إنتاج المسحوق تم تحضير مساجيق ‎Salmon calcitonin‏ على النحو التالي. وتمت إذابة الكمية الكبرى من ‎Calcitonin‏ في محلول منظم بسترات صوديوم ‎sodium citrate‏ يحتوي على مانيتول ‎mannitol‏ و1161 ليعطينا محلول مائي يحتوي على تركيز نهائي من مواد صلبة يبلغ ‎V,0‏ ‏جرام/ مل والرقم الهيدروجيني ‎Y pH‏ 1 + + ؟ ‎hy‏ وتم بعد ذلك ترشيح المحلول من خلال مرشح ‎YY‏ ميكرو مولار ؛ وأتبعه بالتجفيف بالرش باستخدام مجفف بالرش صغير ‎.(Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Switzerland) Buchi 190 ٠‏ تم تشغيل المجفف بالرش عند درجة حرارة دخول تتراوح بين ‎٠٠١‏ م إلى ‎١7١‏ م ومعدل تغذية بالسائل يبلغ ‎[da‏ ‏دقيقة؛ وعند درجة حرارة خروج تتراوح بين ‎١‏ م إلى ‎Av‏ م مما نتج عنه تجميع لمسحوق المتبلر الأبيض الدقيق. تم تحضير المساحيق التي تحتوي مثبطات النمو المسترطب التالية ‎(DPPC: (HGIs)‏ وسيكلو ‎١‏ دكستران ‎Cyclodextring‏ ؛ ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « ودكستر ان ‎dextran‏ ¢ ومالتودكستران ‎maltodextran‏ ؛ وهيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropylcellulose shh‏ « وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethyleellulose‏ ؛ وسيليلوز إيثيل هيدروكسي إيثيل إيثر ‎cellulose ethyl hydroxyethyl ether‏ على نحو مماثل. ‎You)‏

وكانت تركيبة المسحوق بدون ‎HOI‏ حوالي 75 كالسيتونين ‎[HAS / 1,Ye / calcitonin‏ دلاولا / مانيتول ‎١١ / mannitol‏ 7 سترات بالوزن. يتسم المسحوق الذي يحتوي على ‎HOI‏ بنفس الكميات النسبية من ‎sCalcitonin/ HAS/‏ / مانيتول ‎mannitol‏ / سترات ‎citrate‏ ؛ ولكن أيضا يحتوي على نسبة تتراوح من حوالي ‎7٠١0‏ إلى 7960 بالوزن من مثبط نمو المسترطب. © يتم تخزين المساحيق الناتجة في حاويات مغطاة بإحكام في وسط ‎(RH 7٠١ >) Gila‏ قبل تحليل ب- تحليل المسحوق تم قياس توزيع حجم الجسيمات ‎particles‏ من مسحوق ‎Calcitonin‏ بواسطة التقسيم بالطرد المركزي في ‎Horiba CAPA-700 Particle Size Analyzer‏ عقب تشتيت المساحيق في :

Sedisperse ‏أاحط‎ 1 (Micrometrics, Norcross, 25 GA) ٠١ تم قياس محتوى الرطوبة بواسطة تقنية كارل- فيشر باستخدام

Mitsubishi CA-06 Moisture Meter ٠

JA YA ‏باستخدام ضاغط تتابعي بمعدل تدفق‎ aerosol ‏تم تحديد توزيع حجم جسيمات الأيروسول‎ . ‏دقيقة بتجاهل فقد المسحوق على مشعب المدخل واللوح النفاث للمرحلة صفر‎ ‎١١‏ تم تقييم الجرعات المطلقة ‎(ED)‏ باستخدام وسيلة أيروسول ‎aerosol‏ مماثلة لتلك التي تم وصفها في الطلب الدولي 088 //47. يتم تعريف الجرعة المطلقة بأنها النسبة المئوية للجرعة الاسمية المحتحواة في داخل عوة مجمعة تخر ‎z‏ من فتحة الفم لوسيلة الأيروسول 20801 ويتم التقاطها على مرشح من ألياف زجاجية ‎(Gelman)‏ بقطر 47 مم) ‎Yo.)

يتم من خلاله سحب فراغ ‎JAY)‏ دقيقة) لمدة 7,5 ثانية عقب تشغيل الوسيلة. يتم حاب ‎ED‏

بقسمة كتلة المسحوق الذي تم تجميعه على المرشح على كتلة المسحوق الموجود في العبوة

المجمعة.

تتراوح ‎JED‏ £6 من مساحيق ‎Calcitonin‏ بين 807,6 إلى 0,5 7 وكانت 1/7 ل 1# من م مساحيق ‎Calcitonin‏ من 0,¥ إلى 51 ميكرون تقريبا.

ويثم إجراء هذه التحليلات على نحو ممائتل على مساحيق ‎Calcitonin‏ التي تحتوي على ‎DPPC‏

ج- نمو الجسيمات

تم إجراء الدراسة التالية للاستكشاف الإتاحة الحيوية لصيغ ‎Calcitonin‏ تم إعطاؤها إلى الرئة

. dry powder ‏مسحوق جاف‎ aerosol ‏في صورة أيروسول‎ lung

‎٠‏ تتم إعطاء جسيمات ‎Calcitonin‏ من غير نوع 1101 إلى ‎١١‏ متطوع أصحاء . وقد تلقى كل شخص جرعة من أيروسول ‎aerosol‏ مسحوق ‎powder ila‏ تل ؛ تحتوي على ‎IU Vou‏ تقريبا ‎VYo)‏ ‏ميكرو جرام) من سالمون كالسيتونين ‎salmon calcitonin‏ ؛ مرقم إشعاعيا ب 216 ‎MBq‏ 10 ‎pertechnitate‏ . تم تحويل الجسيمات ‎particles‏ إلى صورة أيروسول ‎aerosol‏ باستخدام وسائل أيروسول ‎Inhale Therapeutic Systems’ aerosol‏ التي تم وصفها ‎Lad‏ سبق.

‎lung ‏والجهاز الطرفي للرنة‎ lung ‏التي تم إعطاؤها إلى الرئة‎ Calcitonin ‏تم تحديد الجرعة‎ ١ ‏باستخدام تعديل تقنيات كاميرا جاما القياسية. تم التوصل إلى تحديد كمية‎ ) lung ‏(داخل الرئة‎ ‏للوصول إلى الدورة الدموية الجهازية بالتجربة المناعية الإشعاعية لعينات المصسل‎ Calcitonin ‏ساعات‎ ١ ‏المأخوذة على مدى آخر جرعة من‎

‎You

دس

Radioimmunoassay kit for the Quantitative Radioimmunoassay for the Quantitative

Determination of salmon calcitonin in serum and Plasma", Diagnostic Systems

Laboratories Inc.) ‏(مساحة تحت المنحنى) تقديرات‎ AUC ‏تم تحديد الإتاحة الحيوية بمقارنة الجرعة المصححة‎ ‏باستخدام الجرعة الطرفية (الحويصلات) . تم استخدام شكل متكامل شبه منخرف لتحديد قيم‎ ‏تم إجراء تحليل إحصائي لكل‎ ٠. ‏تم تحديد الإتاحة الحيوية النسبي بالنسبة للحقن تحت الجلد‎ AUCS ‏من بيانات ترسيب كاميرا جاما وبيانات الإتاحة الحيوية النسبي باستخدام اختبار درجات موقعة من‎ ‏يعتبر اختبار 71000 عبارة عن اختبار غير معياري مناسب‎ Wilcoxon ‏أزواج متقارنة ل‎ لحجم عينة صغيرة. تم اعتبار ‎٠5 > p dad‏ .ذات دلالة. ‎٠‏ “تم تثبيت توزيع الحجم للمسحوق بدون ‎HOI‏ قبل وبعد عملية الترقيم الإشعاعي بشكل جوهري. في فحص أنماط الترسيب بعد الاستنشاق؛ 71,7 # من الجرعة التي تم استنشاقها وصلت إلى أطراف الرئة ‎lung‏ (5,1؛ 7 وصلت إلى كامل الرئة ‎lung‏ بما في ذلك أطراف الرئة ‎lung‏ )؛ ‎Lain‏ ‏كان الفقد إلى الفم والحنجرة ‎Jott‏ ‏وكان الإتاحة الحيوية لمسحوق سالمون كالسيتونين ‎salmon calcitonin‏ ؛ بالنسبة إلى الحقن تحت ‎3,5 ‏على الرغم من قيمة‎ . lung ‏الجلدء 778 للجرعة التي تم إعطاؤها إلى أطراف الرئة‎ _ ١ ‏اتصف هذا المسحوق‎ ¢ aerosol ‏التي تم الحصول عليها لتوزي عحجم الأيروسول‎ MMAD ‏_يتراوح بين © 15 ميكرون. يمكن أن نرجع هذا الأمر‎ MMAD ‏المسحوق الذي له‎ Jie ‏بوظيفة‎ ‏إلى نتيجة النمو المسترطب للجسيمات نظرا لأنها تمر من خلال مسالك الهواء؛ نتيجة للطبيعة‎ ‏المسترطبة للصيغة.‎ ‎You)

وم توفير تدعيم لهذه الآلية بحساب نسبة نمو توازن حركي هوائي للصيغة؛ والتي كانت ‎oF‏ ‏يتم بيان هذه النسبة؛ بحيث تحت ظروف المسالك الهوائية ؛ تزداد الجسيمات؛ وعند التوازن؛ من قيمة ‎MMAD‏ بادية تبلغ 7,0 ميكرون؛ يزداد حجم جسيمات الأيروسول ‎aerosol‏ إلى 9 ميكرون ‎MMAD‏ (أي؛ تزداد الجسيمات ‎particles‏ إلى 7,57 ضعف قطرها الحركي الهوائي الأصلي). 0 يتم تحديد نسب نمو التوازن بحساب تركيز المواد الصلبة (نسبة مسحوق إلى ماء) والتي عندها يصبح المحلول المائي للمسحوق متساوي التوتر السطحي؛ أي؛ التركيز الذي تصل عنده قطرة المحلول إلى التوازن في الرئة ‎lung‏ ؛ مما يسمح حينئذ بحساب ‎MMAD‏ لقطرة ذات تساوي في التوتر السطحي. وتكون نسبة النمو عبارة عن: ‎MM ADiMonle drople/ MMAD‏ ‎nrabjcnt.‏ 001700103112165 وبناء على ما سبق؛ يتم تحضير مساحيق ‎Calcitonin‏ التي تحافظ على ‎MMAD‏ تبلغ ؟ ميكرون عند إعطائها إلى الحويصلات بإدراج واحد أو أكثر من 11015 في الجسيمات ‎particles‏ ‏الموجودة في التركيزات التي تتراوح بين حوالي ‎lego 90-٠١‏ وجه الخصوص ١٠؛‏ ‎Veg Regen gto gfe 5 Ya‏ و80 و 50 2 بالوزن من 1161. بعد ذلك يتم اختبار المساحيق الناتحة وفقا لما تم وصفه فيما سبق لتحديد نموها المسترطب؛ وإذا حدث؛ عند تعريضها إلى ظروف وسط معين في الرئة ‎lung‏ . وتكون المساحيق وفقا للاختراع عبارة عن المساحيق التي تظهر تثبيط أو تخفيض في النمو المسترطب؛ وبمزيد من التحديد؛ تحافظ على أن يظل توزيع حجم الجسيم أدنى من ؟ ميكرون ‎MMAD‏ عند إعطائه إلى أطراف الرئة ‎lung‏ ¢ وبالتالي تعمل على زيادة الترسيب عند أطراف الرئة ‎lung‏ وزيادة في الإتاحة الحيوية في الرئة ‎Jung‏ للعامل الفعال الذي تم إعطاؤه عن طريق الرئة ‎lung‏ .

You)

— جه

المثال رقم ؟

مقاييس المسحوق في غرفة بوسط مماثل

وصفه في المثال رقم ‎.١‏ يتم توفير النسب المئوية للوزن لانسبي لمكونا ت المسحوق في الجدول ‎١ oo‏ فيما يلي.

لتقييم الخواص المسترطبة لمساحيق الأيروسول ‎«aerosol‏ وضع مساحيق جافة قابلة

للاستنشاق في غرفة بوسط مماثل (غرفة وسط) والذي ‎Slay‏ الظروف الفسيولوجي لرئة ‎lung‏

الإنسان ‎TY)‏ م و 90 7 رطوبة نسبية). تمت مراقبة الغرفة بواسطة مسبارات رطوبة معايرة

مسبقا ودرجة حرارة ) ‎sense—Digi‏ ( . أظهرت البيانات مسبقة التجميع بواسطة هذا المسبار .أ المعاير مسبقًا كل من ‎qo‏ 7 رطوبة نسبية و 0 . محدثة على نحو متناسق بواسطة

‎Enviro- Chamber‏ لفترة زمنية طويلة.

‏تم قياس الجرعة المطلقة وحجم الجسيمات ‎particles‏ تحت تأثير ظروف قياسية وظروف ذا ت

‏رطوبة ‎TY)‏ م و< 0 9 7 رطوبة نسبية). تم إجراء أخذ العينات تحت ظروف قياسية داخل

‏الغرفة الوسط بحيث يتم غلق الجهاز. تم استخدام البيانات التي تم تجميعها تحت ظروف قياسية ‎١‏ باعتبارها بيانات أساسية للمقارنة. وتم استخدام مرشحات ذات أغشية (97؛ ‎(ae‏ لتجبيعات ‎ED‏

‏وضاغط تتابعي ‎Anderson‏ لقياسات توزيع حجم الجسيمات.

‎You

١ ‏لجدول‎ ‏محيطة | غرفة- 8| | مؤوة‎ 53 67.12 76.94 220 maltodextrin | Rog403 | ‏د‎ ‎insulin 7 ٠ glycine 7 Y,1 7 ¢,Y mannitol 71,04 citrate / ١ VY citric acid 5.3 65.31 78.51 ‏نفس القيمة‎ R98403 | 2 6.4 47.52 72.63 HES-hmw/ 40 R98414 | 3 insulin / Y glycine 7 ١

ZY + mannitol / YV,¢ mannitol ١,7 pH ‏الرقم الهيدروجيني‎ 64 49.39 77.23 ‏نفس القيمة‎ R98414 | 4 i 54.55 75.83 HES-hmw/ 60 R99041 | 5 insulin 7 ٠ glycine AR / 7 mannitol

JAY, 4 citrate / «VY citric acid ‏آلا‎ pH ‏الرقم الهيدروجيني‎ 55.48 74.23 ‏نفس القيمة‎ R99041 | ‏م‎ ‎You)

‎VY —‏ ع — توضح النتائج في الجدول ‎١‏ أن المساحيق التي تحتوي على 1101 قابلة للتشتت بدرجة عالية تحت ظروف محيطة؛ وتحافظ على خواص التشتت الجيدة تحت ظروف محاكية لظروف الرئة ‎lung‏ . كما توضح النتائج كيف يمكن تحقيق أقصى استفادة من الصيغ بتعديل كمية ‎HOT‏ وفقا لما يمكن أن نرى من العينات 34 مقارنة بالعينات 5/ 1 حيث كانت زيادة النسبة ‎Ay shal)‏ من ‎٠‏ نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch hydroxyethylstarch‏ من 40 7 إلى 60 7 فعالة في تقليل الانفاض في ‎ED‏ تحت ظروف رطوبة عالية ‎-(EDambior-ED1ung)‏ مما يوصضح مقاومة المساحيق التي تحتوي على 1101 لامتصاص الماء؛ وقدرتها عل المحافظة على قابلية التدفق؛ حتى تحت ظروف رطوبة للغاية. وثم تحديد ‎MMAD‏ للمسحوق ‎R98403‏ (العينات ‎١‏ و ¥ فيما سبق) تحت ظروف درجة حرارة ‎٠‏ ورطوبة معتدلة ‎sep oY‏ 560 7 رطوبة نسبية). تم تخليص النتائج ‎Lad‏ يلي. وزن التعبئة؛ مجم ‎MMAD,‏ بالميكرون ‎Zo]‏ > بالميكرون ‎AVY‏ > بالميكرون (جرعة من ) لل لم لقا إلا م اا قا لو ‎vw‏ ‎ET ||‏ ل ااا كا يتضح من النتائج المذكورة فيما سبق؛ يحافظ هذا المسحوق التموذجي على ‎MMAD‏ ‎Casati gd}‏ حتى تحت تأثير ‎ag yh‏ درجة حرارة ورطوبة مرتفعة. ‎JU‏ رقم ؟ ‎vo‏ تم تحضير المساحيق المجففة بالرش وفقا لما تم وصفه في المثال رقم ‎.١‏ تم تحديد سمات امتصاص الرطوبة لهذه المساحيق التي تحتوي على 1101 والتي يتم تجفيفها بالرش باستخدام ‎You)‏

محلل امتصاص قياس نوعي» ‎«DVS-1‏ تم تصنيعه بواسطة ‎VTI Corporation (Hialeah, FL)‏ . اتصفت المساحيق المجففة بالرش بالتركيبات التالي ( النسب المئوية بالوزن). ‎٠ -‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ ¢ 5 04 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ » و8١‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ + و ,7 جليسين ‎glycine‏ . م ا ب- ‎٠٠١‏ 7 دكستران ‎dextran‏ ج- ‎7/0٠٠١‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ ‎ZY ee =a‏ هيدروكسي بروبيل- ع = سيكلو دكستران ‎-cyclodextrin‏ م ‎hydroxypropyl-‏ ‏ه- ‎7٠٠١‏ شا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ بوزن جزيثئي منخفض؛ و ‎=MW‏ ‎(Y “a‏

Z ١ ¢ hydroxyethylstarch ‏هيدروكسي إيثيل‎ Las / 4٠و‎ » insulin ‏إتسلوين‎ / Yo ‏و-‎ ٠ sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 734 5 » mannitol ‏مانيتول‎ 71١8و‎ ¢ glycine ‏جليسين‎ ‏و 560 7 ¥— سيكلو دكستران سلفونيل‎ leucine ‏ليوسين‎ 77١ ‏و‎ «insulin ‏إنسولين‎ 77١ ‏ز-‎ ‎. sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 7/٠١ ‏و‎ » 3-cyclodextrin sulfonylbutyl ether J) ‏بيوتيل‎ ‏و50 7 نشا هيدروكسي إيثيل‎ leucine ‏ليوسين‎ 7 ٠١و‎ «insulin ‏إنسولين‎ 7 ٠١ ‏ح-‎ . sodium citrate ‏؛ و١١٠7 سترات صوديوم‎ hydroxyethylstarch ٠ ‏»و80 7 نشا هيدروكسي إيثيل‎ leucine ‏و8 / ليوسين‎ «insulin ‏إنسولين‎ 7 ٠١ ‏ط-‎ ‎sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 7 Yo ‏و‎ hydroxyethylstarch

You

‎s 4 —‏ — ي- ‎٠١‏ 1 ليوسين ‎leucine‏ ؛ و 80 7 نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « و١‏ / سيترات صوديوم ‎sodium citrate‏ . يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق أ؛ ب؛ ج؛ د و ه بشكل بياني في الشكل ‎.١‏ ‏يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق أ؛ و؛ و ه في الشكل ؟. ‎٠‏ يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق أ؛ د؛ و ز في الشكل 4.

‏يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق ح؛ طء و أ في الشكل 0 وفقا لما يمكن أن نرى من الأشكال ؛ فإن إضافة عامل تثبيط النمو المسترطب إلى صيغة معينة إذا كان فعالا في تقليل خواص الرطوبة على نحو ملحوظ فإنه بالتالي يقلل من النمو المسترطب للجسيمات عندما تنتقل من خلال مسالك الهواء إلى داخل الرئة عدن[ .

‎3 ‏المثال رقم‎ Ve ‏المجفف بالرش‎ insulin ‏مقارنة خواص الهدرجة للعديد من الصيغ مسحوق الإنسولين‎ Cua ‏(مراقبة النشاط الحراري) باستخدام مراقب النشاط الحراري؛ طراز‎ TAM ‏بواسطة‎ ‏كانت ظروف التشغيل على النحو التالي: طريقة‎ . (Thermomerric, Sweden) 2277 [RH /Y ‏تراوحت من صفر 7 811 إلى 960 8117 عند‎ RH ‏المنحنى باستخدام وحدات انتشار‎

‎Vo‏ ساعة عند ‎YY‏ م بمع تدفق نيتروجين ‎nitrogen‏ يبلغ ‎SCCM ٠4‏ وكانت صيغ المسحوق الجاف المستخدمة على النحو التالي: أ- ‎Yo‏ 7 إنسولين ‎«insulin‏ 04 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ و 718 مانيتول ‎mannitol‏ » و ‎Y,7‏ 7 جليسين ‎glycine‏

‎You

‎Ce. —‏ ب- 10 7 (وزن) إنسولين ‎insulin‏ 7,1 7 جليسين ‎glycine‏ ¢ و ‎7٠١‏ مانيتول ‎mannitol‏ « ‎YY, E‏ 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ » و 7,1 جليسين ‎glycine‏ . ج- 460 7 ‎¢HES-hmw‏ و ‎٠١‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ » و 7,3 7 جليسين ‎glycine‏ و١٠‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ مو ‎YV,¢‏ 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ‎Tega oo‏ 7 مالتو دكستران ‎maltodextrin‏ « و ‎٠١‏ 7 إنسولين ‎«insulin‏ و 7,3 جليسين ‎glycine‏ » و 4,7 7 مانيتول ‎٠3,٠ 45 « mannitol‏ 7 سترات ‎citrate‏ » و ‎VY‏ حمض ستريك ‎citric acid‏ يتم تقديم نتائج ‎TAM‏ لكل واحدة من الصيغ في الشكل ©. بالنظر إلى الشكل ‎oF‏ يمكن أن نرى أن إدراج ‎Hei‏ في ‎JAAR‏ صيغ الإنسولين ‎insulin‏ نتج ‎die‏ انخفاض كبير في كل من مدى ‎٠‏ ومعدل امتصاص الرطوبة مقارنة بصيغة الإنسولين ‎7١ insulin‏ 7 التي تحتوي على غير ‎(HGI‏ وبالتالي تشير إلى فعالية هذه ال110619 التمثيلي في تقليل مدى النمو المسترطب لهذه الجسيمات. ‎You)‏

Claims (1)

1. — \ 0 — عناصر الحماية

   ‎-١ ١‏ جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎agent‏ 80076 في حويصلات مريض بشريء؛ ‎Y‏ وتشتمل الجسيمات ‎particles‏ المذكورة على العامل الفعال وعلى حوالي ‎٠‏ على 1 الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون ¢ من ‎sulfobutylether « hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin 5 « -cyclodextrin‏ ‎-cyclodextrin 5‏ ل و ‎hydroxyethylstarch‏ + و ‎dextran‏ « و ‎maltodextrin‏ ¢ حيث 1 يتم إدراج مثبط النمو المسترطب في الجسيمات؛ وحيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ ‏لا انخفاضا في الجرعة المطلقة ‏ تحت ظروف الرئة ‎lung‏ المحفزة بما لا يقل عن ‎A‏ ا د ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua)‏ يتم انتقاء مثبط النمو 7 المسترطب من المجموعة التي تتكون من شا ‎dextran 3 « hydroxyethylstarch‏ ¢ ‎Y‏ و ‎maltodextrin‏ . ‎-Y ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 1 حيث يتم انتقاء متبط النمو المسترطب من المجموعة التي تتكون من ‎hydroxypropyl- Bs 8 -cyclodextrin‏ ‎cyclodextrin Y‏ - + و ‎.sulfobutylether -cyclodextrin‏ ‎١‏ ج- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎a‏ حيث يكون متبط ‎ill‏ ‎Y‏ المسترطب عبارة عن نشا ‎hydroxyethylstarch‏ .

   ‎You)

   — ‏جم‎ Y —

   ‎-٠ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛؛ حيث يكون

   ‎Y‏ مثبط النمو المسترطب موجودا في الجسيمات ‎particles‏ بكمية كافية لكي تظهر

   ‎Ash MA NST von ‏معدل امتصاص رطوبة يزيد عن‎ particles ‏الجسيمات‎ ¥

   ‏1 النسبية.

   ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ©؛ حيث يكون

   ‏" | مثبط النمو المسترطب موجودا في الجسيمات ‎particles‏ بكمية كافية لكي تظهر

   ‏1 الجسيمات ‎particles‏ مدى ‎JS‏ امتصاص رطوبة لا يزيد عن ‎١‏ 7 بالوزن عند

   ‏¢ رطوبة نسبية تبلغ ‎JA‏

   ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7؛ حيث تحتوي

   ‏7 على جرعة مطلقة تحت ظروف محيطة تبلغ 20 7 على الأقل.

   ‎١‏ - الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ ‎Cun‏ تحتوي

   ‎v‏ على كمية تتراوح من حوالي £0 7# إلى حوالي 99 في المائة بالوزن من مثبط

   ‏ؤ ‎gall‏ المسترطب.

   ‏\ 1- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١1‏ حيث تحتوي على كمية

   ‏تتراوح من حوالي 6 إلى حوالي ‎Te‏ في المائة بالوزن من ‎hy a‏ النمو

   ‏1 المسترطب.

   ‎-٠ \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ والتي يتم

   ‎Lem iY‏ عند إعطائها في الرئة ‎Tung‏ إلى مدى أكبر من ‎7١‏ 7 من الجرعة الاسمية. ‎You‏

   — 0 7 — ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎٠0‏ حيث ‎Y‏ عندما يكون مثبط النمو المسترطب المذكور فعالا في زيادة الإتاحة الحيوية للعامل ‏¥ الفعال المذكور عند إعطائه في الرئة 8 بمعدل حوالي خمسة في ‎dled‏ عند ‏¢ مقارنته بالإتاحة الحيوية التي تمت ملاحظتها للعامل الفعال المحتوى في نفس ‏0 الجسيمات ‎particles‏ مع عدم وجود مثبط النمو المسترطب المذكور والذي تم ‏1 إعطاؤه في الرئة ‎lung‏ . ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎OY‏ حيث

   ‎. polypeptide ‏على بروتين أو عديد الببتيد‎ active agent ‏العامل الفعال‎ Y ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم "أ ؛ حيث يشتمل العامل

   ‎. insulin ‏على إنسولين‎ active agent ‏الفعال‎ ‎١‏ 4- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم تو حيث ‎Jay‏ العامل

   ‎. calcitonin ‏على كالسيتونين‎ active agent ‏الفعال‎ ‎١‏ - الجسيمات 8 وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث تكون الجسيمات ‎Y‏ 5م مجففة بالرش. ‎١‏ - الجسيمات ‎particles‏ لإعطاء العامل الفعال إلى حويصلات مريض بشريء ‎Y‏ وتشتمل الجسيمات ‎particles‏ المذكورة على العامل الفعال ‎active agent‏ وعلى ‎YF‏ حوالي 460 # على الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من ‎hydroxypropyl- p - cyclodextrin 5 ¢ B -cyclodextrin ‏المجموعة التي تتكون من‎ g You)

   — $ م

   ‎-cyclodextrin 3 ¢ °‏ م ‎sulfobutylether‏ ¢ و ‎hydroxyethylstarch‏ ¢ و ‎dextran‏ ¢ 1 و ‎maltodextrin‏ ¢ حيث يتم إدراجها داخل الجسيمات؛ وحيث تتسم الجسيمات لا ‎particles‏ بدليل امتصاص أقل من ‎LO‏ ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua VT‏ يتم انتقاء مثبط النمو ‎Y‏ المسترطب من المجموعة التي تتكون من نشا ‎hydroxyethylstarch‏ > و ‎dextran‏ ؛ ‎maltodextrin Y‏ . \ - الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم يك حيث يتم انتقاء متبط النمو ¥ المسترطب من المجموعة التي تتكون من ‎-cyclodextrin‏ ل و - م ‎hydroxypropyl-‏ ‏ؤ ‎cyclodextrin‏ و ‎-cyclodextrin‏ م ‎.sulfobutylether‏ ‎١‏ 4- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 7 حيث يكون ‎hy fa‏ النمو ‎Y‏ المسترطب عبارة عن ‎hydroxyethylstarch Wi‏ . ‎—Y ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎1a‏ وتحتوي ‎Y‏ على جرعة مطلقة تحت تأثير ظروف محيطة تبلغ على الأقل ‎A‏ ‎YY ١‏ = الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ١7؛‏ وتحتوي ‎Y‏ على كمية تتراوح من حوالي 56 في المائة إلى حوالي 995 في المائة بالوزن من 7 مثبط النمو المسترطب.

   ‎You)

   — 00 -— ‎١‏ 77- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية ‎YY)‏ ؛» وتحتوي على كمية تتراوح من حوالي 560 في المائة إلى حوالي ‎٠‏ في المائة بالوزن من مثبط النمو المسترطب. ‎—YY¥ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١6‏ إلى ‎YY‏ والتي ‎Y‏ عند إعطائها في الرئة ‎Tung‏ يتم ترسيبها داخل الرئة ‎Tung‏ إلى مدى ‎Sh‏ رمن ‎٠ 3‏ 7 من الجرعة الاسمية. ‎١‏ ؛*- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎YF‏ حيث عندما يكون مثبط النمو المسترطب المذكور فعالا في زيادة الإتاحة الحيوية للعامل 1 الفعال المذكور عند إعطائه في الرئة ‎lung‏ بمعدل حوالي خمسة في ‎Al‏ عند ¢ مقارنته بالإتاحة الحيوية التي تمت ملاحظتها للعامل الفعال المحتوى في نفس الجسيمات ‎aw particles‏ عدم وجود مثبط النمو المسترطب المذكور والذي تم 1 إعطاؤه في الرئة ‎Jung‏ ‎-Yo \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى "0 حيث ‎Y‏ يشتمل العامل الفعال ‎active agent‏ على بروتين أو عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‎-Y1 \‏ الجسيمات ‎Lad 4 particles‏ لعنصر الحماية رقم ‎Yo‏ » حيث يشتمل العامل ‎Y‏ الفعال ‎active agent‏ على إنسولين ‎insulin‏ . ‎-Yv \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم به ؛» حيث يشتمل العامل ‎Y‏ الفعال ‎active agent‏ على كالسيتونين ‎calcitonin‏ . ‎You‏

   اه -

   ‎YA ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 13 ؛ حيث تكون الجسيمات ‎particles Y‏ مجففة بالرش.

   ‎١‏ 4- الجسيمات ‎particles‏ لإعطاء العامل الفعال في حويصلات ‎pe‏ بشريء وتشتمل الجسيمات ‎particles‏ المذكورة على العامل الفعال ‎Jes‏ حوالي 46 7 على "| الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون ¢ من ‎-cyclodextrin‏ قر ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ « و ‎sulfobutylether B‏ ‎-cyclodextrin ©‏ > ي ‎dextran « hydroxyethylstarch‏ ¢ و ‎maltodextrin‏ ؛ حيث يتم 1 إدراجها داخل الجسيمات؛ وحيث تحافظ الجسيمات 85 علسى توزيع حجم ل جسيمات أيروسول ‎aerosol‏ أدنى من ؟ ميكرو ‎MMDA‏ عند إعطائها في ‎A‏ الحويصلات.

   ‎-٠ ١‏ طريقة لتحضير جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ في حويصلات ‎Y‏ مريض بشري؛ وتشتمل على: " - تحضير خليط من ‎)١(‏ حوالي 60 7 بالوزن على الأقل (مواد صلبة) من مشبط ¢ النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من و ‎-cyclodextrin‏ 8 ‎hydroxypropyl- B - cyclodextrin s ©‏ فى ‎ssulfobutylether‏ و ‎-cyclodextrin‏ 8 1 « و ‎dextran ¢ hydroxyethylstarch‏ ¢ و ‎(Y) « maltodextrin‏ عامل فعال ‎active‏ ‏ل ‎(V) 5 « agent‏ مذيب؛ ‎A‏ وتجفيف بالرش للخليط للحصول على جسيمات متجانسة من مثبط النمو المسترطب 9 والعامل الفعال ‎active agent‏ ؛ حيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ انخفاضاً في ‎Ye‏ الجرعة المطلقة تحت تأثير ظروف الرئة ‎lung‏ المحفزة بما لا يقل عن حوالي ‎Joye ١١‏

   ‎You)

   الاج ‎=F) ١‏ الجسيمات 595 وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua (Fe‏ يتم انتقاء مثبط النمو ‏¥ المسترطب من المجموعة التي تتكون من نشا ‎dextran s « hydroxyethylstarch‏ ¢

   ‎. maltodextrin ‏و‎ v ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Fe‏ حيث يتم انتقاء مثبط النمو ‏¥ المسترطب من المجموعة التي تتكون من ‎-cyclodextrin‏ قو - م ‎hydroxypropyl-‏

   ‎.sulfobutylether ‏م‎ -cyclodextrin ‏و‎ « cyclodextrin 1 ‎-yY \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ حيث يكون مثشبط النمو ‏¥ المسترطب عبارة عن ‎hydroxyethylstarch Lis‏ . ‎YE ١‏ الطريقة وفقا لأي واحد من عناصر الحماية من 0 إلى ‎(FY‏ حيث يكون ‎Y‏ المذيب ماء. ‎VO ١‏ — الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎Ye‏ إلى ‎FE‏ وتحتوي ‎Y‏ على كمية تتراوح من حوالي ‎٠‏ في المائة إلى حوالي 54 في المائة بالوزن من ‏؟ متبط النمو المسترطب ‎٠‏ ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية ‎FO‏ وتحتوي على كمية تتراوح من ‎Y‏ حوالي 0٠؟‏ في المائة إلى حوالي ‎6١‏ في المائة بالوزن من مثبط النمو المسترطب. ‎—YV ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ٠؟‏ إلى ‎FT‏ حيث ‏"| يشتمل العامل الفعال ‎active agent‏ على بروتين أو عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‎You‏

   —- 0 A _ ‎١‏ 6 - الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ 0 حيث ‎Jai‏ العامل ‏الفعال على إنسولين ‎insulin‏ . ‎١‏ 4؟- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎YA‏ حيسث ‎Jat‏ العامل ‏7 الفعال على كالسيتونين ‎calcitonin‏ . ‏\ 6 جسيمات ثم تحضير ها بطريقة وفقا لعنصر الحماية ‎RE‏ ‎١ ١‏ - الجسيمات ‎particles‏ 18 لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 79؛ في صورة ‏محولة إلى أيروسول 10 وتكون ‎dalla‏ للاستخدام في إعطاء عامل ‎v‏ فعال ‎active agent‏ في رئتي مريض بشري. ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 53 في صورة ‎Y‏ محولة إلى أيروسول 00 وتكون صالحة للاستخدام في إعطاء عامل ‎y‏ فعال ‎active agent‏ في رئتي مريض بشري بواسطة مستنشق مسحوق جاف

   ‎. dry powder ¢ ‎١‏ “؛- طريقة لإعطاء عامل فعال ‎agent‏ ©8009 في رئتي مريض بشري؛ وتشضتمل ‎Y‏ الطريقة المذكورة على إعطاء بالاستنشاق لجسيمات فعالة في صورة محولة إلى ‏1 أيروسول ‎aerosolized‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى ؟79. ‎١‏ 4- الطريقة وفقا لعنصر الحماية ؛ ‎Cua‏ يتم إعطاء العامل الفعال بواسطة ‎You)‏

   - eq -

   ‎١‏ £0 — طريقة لزيادة كمية عامل فعال ‎active agent‏ مستنشق تم ترسيبه في الرئة ‎lung Y‏ وتشتمل على:

   ‏¥ إدراج في جسيمات مسحوق ‎dry powder Gla‏ لعامل فعال ‎active agent‏ 1 للاستنشاق؛ حوالي ‎Ee‏ 7 على الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب يتم انتقاؤه 2 من المجموعة التي تتكون من ‎cyclodextrin‏ ق و - 8 ‎hydroxypropyl-‏ ‎cyclodextrin 1‏ » و ‎sulfobutylether 8 -cyclodextrin‏ » ونشا ‎hydroxyethylstarch‏ « ل و ‎dextran‏ ؛ و ‎maltodextrin‏ ¢ بحيث يتم عند التحويل في صورة أيروسول ‎aerosol A‏ استنشاق الجسيمات؛ يترسب ‎٠١0‏ 7 على الأقل من الجرعة الاسمية داخل 1 الرئة ‎lung‏ .

   ‎Yeu