UA76085C2 - Aerosol particles resistant to hygroscopic growth - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується поліпшеного постачання медичного препарату з активної речовини у формі сухого 2 порошку глибоко в легені. Зокрема, винахід направлений на частки сухих порошків, які піддаються аерозолюванню і які при інгаляції спроможні протистояти гігроскопічному росту. Ця властивість порошку (тобто опір гігроскопічному росту) дозволяє більшій частині інгальованих часток досягати глибинних ділянок легень, підвищуючи цим біодоступність активної речовини, що постачається в легені.

Легеневе постачання активних речовин показало себе як ефективний спосіб як локального, так і системного 70 введення медичних препаратів в організм пацієнта. Медичні препарати з активних речовин для легеневого постачання розраховуються на постачання їх в дисперсній формі в організм пацієнта шляхом інгаляції таким чином, щоб активна речовина, що міститься в дисперсному середовищі, могла досягти легень. Було знайдено, що деякі медикаменти, введені в легені, легсо . поглинаються крізь альвеолярну ділянку, потрапляючи безпосередньо у кровообіг. Проте відсоток інгальованого медикаменту, що фактично досягає глибинних ділянок 72 легень, є доволі малим. При легеневому постачанні втрати медикаменту складають у середньому близько 3095 у приладі і близько 3595 в ротоглотці (верхні респіраторні шляхи). Із решти 3595 приблизно 2095 медикаменту втрачається в респіраторних шляхах і лише близько 1595 поглинається на альвеолярній ділянці. Як було показано в роботі (бЗопда еї аї. Стйіса! Кеміємуз іп ТПпегарецііс ЮОгид Сагпієг Зувзіетв, МоіШте 6, Ізвце 4 (1990) рр.273-313), поглинання медикаменту в дистальних респіраторних шляхах і альвеолах, згідно з очікуваннями, повинно бути більш швидким, ніж у ротоглотці, оскільки на цих ділянках дифузійні бар'єри є тонкішими, а площа поверхні - більшою. Але оскільки альвеолярної поверхні фактично досягає лише невелика частина інгальованого препарату, існує потреба в нових підходах щодо збільшення кількості медикаменту, яка кінець кінцем досягає системної циркуляції.

В одному зі способів, направлених на вирішення цієї проблеми, пропонується використовувати підсилювачі с проникності для збільшення поглинання крізь шар епітеліальних клітин в нижньому респіраторному тракті, що Ге) дозволяє збільшити кількість медикаменту, яка досягає системної циркуляції |Васквігот еї аі, Патент США

Мо5,506,203). Інгальовані сполуки Бекстрома постачаються у формі часток діаметром менше 1Омкм. В число застосовуваних при цьому підсилювачів проникності входять, наприклад, поверхнево-активні речовини, солі жирних кислот, - жовчні солі та їхні похідні, та ін. Подібним чином, в Патенті США Мо5,451,569, автор Уонг о (Ууопо) та ін., розкрите використання легеневих поверхнево-активних речовин для підсилення легеневого с поглинання білків і пептидів.

З метою позбавлення необхідності в підсилювачах проникності запропоновано легеневе постачання о аерозольованих медикаментів у формі сухих порошків, ада | них приймати дисперсну форму |Міжнародна «о публікація УУО 96/32149, заявник Іппаіе Тпегарецііс Зузіетві. Такі медикаменти легко поглинаються в легенях і 39 де потребують застосування підсилювачів проникності. Про аналогічні зусилля щодо збільшення біодоступності в інгальованих медикаментів повідомляється в Міжнародній публікації УМО 97/44013, заявник МІТ апа Репп 5іаїе)|.

В цій публікації описане застосування аеродинамічно легких часток (що мають густину менше 0,4г/см З і діаметр більше 5мкм) для підсиленого постачання терапевтичних або діагностичних речовин в альвеолярну « дю ділянку легень. Для ще більшого підсилення біодоступності медикаментів пропонується вводити -о поверхнево-активні речовини в аеродинамічно легкі частки для стимулювання абсорбції речовини і підвищення її с біодоступності Міжнародна публікація УУХО 98/31346, заявник МІТ апа Репп Зіаїе). :з» Окрім проблеми слабкого поглинання введених легеневим шляхом активних речовин крізь епітеліальні клітини в нижньому респіраторному тракті, існує ще один фактор зменшення кількості інгальованого медикаменту, що досягає. глибинних ділянок легень, - гігроскопічний ріст. Через свою розчинність у воді 395 більшість аерозолів дає доволі значний осад часток у верхньому респіраторному тракті внаслідок гігроскопічного росту (|НісКкеу, еї а/, доцгпаі! ої РНаптасецшіісаї Зсіепсе5, Моіште 79, Митбрег 11, (о) рр.1009-1014). Для проведення досліджень швидкості росту порошків у вологому середовищі були приготовані о шляхом коацервації порошки двонатрієвого флуоресцеїну, покриті жирною кислотою. Покриті порошки мали

ММАО від 4 до 7мкм і показували зменшену швидкість росту порівняно з непокритими порошками. (ее) 50 Незважаючи на застосування перелічених вище способів, відсоток медикаменту, що досягає альвеолярної сп поверхні легень після інгаляції, у загальному випадку все ще залишається низьким. Таким чином, потребується докласти нових зусиль для збільшення кількості інгальованого медикаменту, що осаджується в глибині легень, і тим самим підвищити біодоступність інгальованої активної речовини.

Окрім розмірів і густини часток, важливими параметрами для підвищення біодоступності медикаментів, що постачаються в альвеолярну ділянку легень, є також їхня здатність поглинати воду під час проходження їх крізь

ГФ) легені до альвеол. Авторами було знайдено, що просто покриття частки не є достатнім для зменшення до 7 мінімуму поглинання нею води в легенях, і що для цього частка всім своїм об'ємом повинна була б мати здатність гальмувати її гігроскопічний ріст з тим, щоб підтримувати відповідний гранулометричний склад порошку в аерозолі під час його проходження крізь легені так, щоб він досягав альвеолярної поверхні, не бо осаджуючись у верхніх ділянках легень.

Відповідно до цього, одним з аспектів винаходу є створення часток для постачання активної речовини до альвеол пацієнта. Такі частки містять активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту. Цей інгібітор уводиться (інкорпорується) в частки, і останні під час постачання їх до альвеол витримують свій діаметр ММАЮ в аерозолі на рівні менше Змкм. бо Згідно з іншим своїм аспектом даний винахід спрямований на створення часток, що містять активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту, є високо здатними приймати дисперсну форму і в умовах імітації легеневого постачання виказують зменшення емітованої дози не більше ніж приблизно 2590.

Згідно з ще одним своїм аспектом винахід спрямований на створення часток з низькою вологопоглинальною спроможністю. Такі частки містять активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту, а також характеризуються величиною індексу вологопоглинання менше ніж приблизно 6,5.

Винаходом пропонується також спосіб виготовлення часток для постачання активної речовини до альвеол пацієнта. Даний спосіб включає у себе готування суміші з інгібітора гігроскопічного росту, активної речовини і розчинника. Приготовану суміш висушують розпорошуванням, одержуючи гомогенні частки, що складаються з 70 інгібітора гігроскопічного росту й активної речовини. Діаметр ММАЮО отриманих часток під час постачання їх шляхом інгаляції глибоко в легені не перевищує Змкм. В альтернативному варіанті отримані частки характеризуються не більш ніж 25956-м зменшенням емітованої дози в умовах імітації легеневого постачання.

Згідно з ще одним варіантом здійснення винаходу отримані шляхом висушування розпорошуванням (ВР) частки характеризуються індексом вологопоглинання не більше ніж приблизно 6,5.

Об'єктом даного винаходу є також спосіб постачання активної речовини в легені пацієнта, де аерозольовані частки, що мають вищезазначені властивості, вводяться шляхом інгаляції.

Винаходом пропонується також спосіб підвищення кількості інгальованої активної речовини, осадженої в глибині легень. Цей спосіб передбачає введення в призначені для інгаляції частки сухого порошку, що містять активну речовину, такого інгібітора гігроскопічного росту, що при аерозолюванні та інгаляції часток принаймні 2095 номінальної дози осаджується в глибині легень.

Ці та інші цілі й особливості даного винаходу розглянуто докладніше в наданому нижче його Докладному описі і Прикладах з поясненням на доданих рисунках.

Фіг.1. Профілі вологопоглинання різноманітних препаратів із ВР порошків, де по вертикальній осі відкладене поглинання, в 95 (мас), а по горизонтальній осі відкладена відносна вологість, в 95. (Кружки: 2095 с ов інсуліну, 5996 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,675 гліцину; квадрати: 10095 декстрану (10 К); ромби: 10090 гідроксипропілметилцелюлози; Х: 10095 гідроксипропіл---циклодекстрину; -: 100956 низькомолекулярного і) гідроксіетилкрохмалю).

Фіг.2. Профілі вологопоглинання трьох різних препаратів із ВР порошків. (Кружки: 20905 інсуліну, 5990 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,69о гліцину; квадрати: 20905 інсуліну, 2,675 гліцину, 4090 гідроксіетилкрохмалю, У 1890 манітолу, 1995 цитрату натрію; ромби: 10095 гідроксіетилкрохмалю). Добавлення одного чи більше Но (інгібітора гігроскопічного росту) в препарати зменшує їхнє вологопоглинання. со

Фіг 3. Результати ТАМ (моніторінгу теплової активності) різних препаратів із ВР порошку на основі «з інсуліну; ці результати свідчать про ефективність двох типових інгібіторів гігроскопічного росту у значному послабленні гідратаційних властивостей даних порошків. о

Фіг.4. Графіки вологопоглинання трьох ВР препаратів, які ілюструють , зменшення як швидкості, так і ї- загального ступеню водопоглинання, у препаратів, які містять інгібітор гігроскопічного росту. (Кружки: 2090 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1890 манітолу, 2,695 гліцину; квадрати: 10095 ВР гідроксипропіл---циклодекстрину; ромби: 2095 інсуліну, 2095 лейцину, 5095 сульфонілбутилового ефіру В-циклодекстрину, 1095 цитрату натрію). «

Фіг.5. Графіки вологопоглинання п'яти різних ВР препаратів. Ці графіки також ілюструють здатність препаратів, що містять НОЇ, значно зменшувати швидкість і ступінь водопоглинання порівняно з препаратами без ей) с НОЇ. (Кружки: 2095 інсуліну, 2095 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 1095 цитрату натрію; квадрати: 2095 ц інсуліну, 590 лейцину, 5090 гідроксіегилкрохмалю, 25950 цитрату натрію; ромби: 10095 гідроксіетилкрохмалю; Х: "» 2090 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,690 гліцину; -: 2095 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 3090 цитрату натрію.)

Даним винаходом пропонуються склад часток і спосіб легеневого постачання часток, що складаються із -| активної речовини і інгібітора гігроскопічного росту, де діаметр ММАЮО часток, які досягли альвеол, не б» перевищує Змкм. Винахід дає ту перевагу, що він дозволяє підвищувати біодоступність активної речовини порівняно з частками активної речовини, що не містять інгібітора гігроскопічного росту або містять його лише (ав) на своїй поверхні в адсорбованій формі. Це зумовлене, з очевидністю, тим, що інгібітор гігроскопічного росту со 50 в частках за даним винаходом розподіляється в об'ємі частки, а не знаходиться лише у формі покриття на її поверхні, оскільки поверхня частки під час проходження її по респіраторних шляхах піддається травленню і сл розчиненню, внаслідок чого відкриваються нові, внутрішні шари інгібітора гігроскопічного росту, що забезпечують частці здатність і надалі протистояти цьому росту.

Вжиті у даному описі терміни мають такі значення.

Активна речовина: будь-яка речовина, медикамент, сполука, склад речовини або суміші, що забезпечують певний фармакологічний і часто корисний ефект, який може бути продемонстрований іп мімо або іп міго. Цим і) терміном охоплюються продукти харчування, харчові добавки, поживні речовини, ліки, вакцини, вітаміни, інші іме) корисні речовини. Даний термін також стосується будь-яких фізіологічно і фармакологічно активних речовин, що створюють локалізований або системний ефект у пацієнта. 60 Сухий порошок: порошкова композиція, яка містить тонко дисперговані тверді частки, які мають властивість вільно текти і здатні () легко диспергуватися в інгаляційному приладі і (ії) вдихатися пацієнтом так, що частина цих часток досягає легень і проникає в альвеоли. Такі частки звуться прийнятними для респіраторного введення або легеневого постачання. Сухий порошок зазвичай містить менше ніж приблизно 1095 вологи, у кращому варіанті - менше ніж приблизно 595 вологи, а в ще кращому - менше ніж приблизно 395 вологи. 6Е Інгібітор гігроскопічного росту (НОН: Нудгозсоріс (згоулй Іппіріоюг - матеріал, який, будучи введеним у частки за даним винаходом, зменшує швидкість і/або ступінь водопоглинання. Матеріали, прийнятні для використання у якості інгібітора гігроскопічного росту, будучи введеними у відповідній концентрації у частки за даним винаходом, здатні ефективно гальмувати гігроскопічне зростання цих часток в умовах, які зазвичай мають місце в легенях, принаймні на 595, у кращому варіанті - принаймні на 1095, а в ще кращому - принаймні на 15905 порівняно з частками, які мають такі самі відносні кількості компонентів, але не містять НОЇ.

Гігроскопічне збільшення часток зазвичай визначається як відношення гігроскопічного збільшення, тобто відношення діаметра ММАО часток в умовах, що зазвичай існують в легенях, до діаметра ММАО сухих часток перед інгаляцією. Наприклад, частка, коефіцієнт гігроскопічного росту якої дорівнює 1, не змінює свого розміру при інгаляції і внаслідок дії на неї навколишніх умов легень. Гігроскопічний ріст часток визначається 7/0 експериментально шляхом піддавання порошків дії навколишнього середовища в камері, що імітує умови в легенях, тобто 32-372С і відносна вологість 95-99,595. При цьому певна доза часток піддається аерозолюванню в камері росту, як описано вище. Далі аерозоль подається в каскадний імпактор, де визначається середній аеродинамічний діаметр часток.

В альтернативному варіанті може обчислюватися ММАО даної порошкової композиції в імітованих умовах 7/5 легень для визначення рівноважного коефіцієнта росту часток. ММАЮ частки аерозольованого порошку в легенях визначається шляхом обчислення концентрації твердих тіл (співвідношення порошку і води), за якої водний розчин порошку стає ізотонічним, тобто концентрації, за якої крапля рідини досягає рівноваги в легенях, що далі дозволяє обчислити ММАЮ ізотонічної краплі. Одержану таким чином величину ММАЮ ізотонічної краплі ділять на експериментально визначену величину ММАО порошку в нормальних навколишніх умовах, отримуючи коефіцієнт гігроскопічного росту.

Даним винаходом охоплюються частки, які в описаних вище імітованих умовах легень містять НОЇ і мають

ММАО менше Змкм.

Імітовані умови легень: температура 32-372С, відносна вологість 95-99,590.

Індекс поглинання або 51 (Зогріїоп Іпаех): поділена на 4 сума величин процентного збільшення маси сухого Га порошку за винаходом, визначених за відносної вологості 1095, 20905, ЗО і 4095 (2522). Індекс поглинання визначають за допомогою гравіметричного о аналізатора поглинання, наприклад, ОМ5-1000 фірми Моівішге Меазигетепів Зузіет (Лондон, Англія), або ваг для визначення вологості фірми МТІ Согрогайоп (Ніаіеай, Флорида).

Частки активної речовини: активна речовина, як визначено вище, у формі часток, підхожих для легеневого ІС) постачання. Такі частки утворюють сухий порошок. Зрозуміло, що аерозольований препарат активної речовини може містити в собі більш ніж одну активну речовину і що використання терміну "речовина" ніякою мірою не со виключає використання двох і більше таких речовин. (ав)

Частки, які містять "інкорпорований" в них інгібітор гігроскопічного росту, є такими частками, в котрих

НОЇ розподілений по об'єму частки, а не міститься лише у формі покриття на її поверхні. ї-о

Легенева біодоступність: кількість активної речовини, яка після осадження в легенях поглинається і стає ч- доступною в системній циркуляції ссавця відносно кількості, що поглинається в крові із місця підшкірної ін'єкції (поглинена кількість, Уо/осаджена кількість, 90) відносно підшкірної ін'єкції. Типовими моделями для визначення легеневої біодоступності є криси, собаки, і людиноподібні мавпи. Відносна легенева біодоступність « може базуватися на прямому внутрішньотрахейному введенні або введенні шляхом інгаляції.

Емітована доза або ЕЮ (ЕтйШеа Оозе): показник розподілу сухого порошку у відповідному інгаляційному - с приладі після того, як сталося вистрілювання (інгаляція) або диспергування. ЕЮ визначається як відношення а емітованої дози до номінальної дози (тобто маси порошку на одну дозу, поміщену до відповідного інгаляційного "» приладу перед вистрілюванням). ЕО є параметром, який визначається експериментально за допомогою, як правило, приладу іп міго, що імітує дозоване введення препаратів пацієнтам. Для визначення величини ЕЮ номінальну дозу сухого порошку поміщують у відповідний інгалятор сухого порошку, який з приведенням його в -і дію цей порошок диспергує. Далі аерозольний туман, що утворився, витягується із приладу за допомогою б» розрідження і захоплюється закріпленим на його вихідному мундштуку витаруваним фільтром. Кількість порошку, що досягає фільтра, становить собою емітовану дозу. Наприклад, якщо з поміщеної до інгаляційного приладу (ав) Ббмг дози, що містить сухий порошок, диспергований сухий порошок дає 4мг осаду його на витаруваному фільтрі, со 50 то емітована доза для композиції із сухого порошку складає: (мг (емітована доза)5мг (номінальна доза)|)100-8095. Для негомогенних порошків ЕО є показником розподілу медикаменту, а не сухого порошку, в сл інгаляційному приладі після інгаляції і визначається, виходячи із маси медикаменту, а не із загальної маси порошку.

Зменшення емітованої дози в імітованих умовах легень: величина ЕЮО в навколишніх умовах (в 95) мінус величина ЕО при температурі 32-372С і відносній вологості 95-99,5965. о Диспергований порошок: порошок, який має величину ЕО принаймні 3095, краще, якщо 40-50905, і ще краще, якщо принаймні приблизно 50-6090. їмо) Середній мас-діаметр або ММО: міра середнього розміру часток, оскільки порошки за даним винаходом у загальному випадку є полідисперсними (тобто складаються з часток, розміри яких займають певний діапазон). бо Величини ММО визначаються за допомогою відцентрової седиментації. Окрім цього способу, для визначення величин ММО можуть застосовуватися також інші загальновідомі способи вимірювання середнього розміру часток (наприклад, електронна мікроскопія, розсіювання світла, лазерна дифракція).

Середній аеродинамічний мас-діаметр або ММАЮ0: міра аеродинамічного розміру диспергованої частки.

Аеродинамічний діаметр використовується для опису осаджувальних властивостей аерозольованого порошку і б5 являє собою діаметр сфери одиничної густини, яка в повітрі має таку саму швидкість осадження, що й дана частка. Аеродинамічний діаметр охоплює собою форму частки, її густину і фізичний розмір. Якщо не зазначено іншого, то ММАЮ відповідає тут середній точці або середній лінії розподілу аеродинамічного розміру часток аерозольованого порошку, визначеному шляхом каскадних зіткнень.

Фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій: ексципієнт, який може бути включений в частки за даним винаходом і уведений в легені разом з частками, не справляючи значних токсикологічних ефектів на об'єкт лікування і, зокрема, на легені пацієнта.

Фармакологічно ефективна кількість або фізіологічно ефективна кількість біоактивної речовини: кількість активної речовини, наявної в даній композиції із сухого порошку згідно з описаним вище, яка потребується для забезпечення бажаного рівня біоактивної речовини в кровотоці пацієнта, який піддається лікуванню і 7/0 бпостереженням за очікуваним фізіологічним відгуком на легеневе введення такої композиції. Точна кількість при цьому залежить від цілого ряду факторів, наприклад, самої біоактивної речовини, специфічної дії композиції, застосовуваного приладу постачання, фізичних характеристик порошку і його призначення, а також факторів з боку пацієнта, і фахівцем у даній галузі може легко визначатись на основі розглянутих тут даних.

І. Компоненти порошку для інгаляцій

Частки за даним винаходом розраховані на протистояння їхньому гігроскопічному росту, яке зазвичай виникає під час легеневого введення препаратів із сухих порошків, з тим, щоб забезпечити можливість більшій частині інгальованих часток досягти глибини легень. Ця властивість часток, тобто здатність протистояти гігроскопічному росту, досягається інкорпорацією в неї інгібітора гігроскопічного росту, тобто речовини, наявність якої в частках дає змогу ефективно зменшити швидкість і/або ступінь поглинання вологи частками і,

Зокрема, коли вони знаходяться під дією навколишніх умов легень.

А. Активна речовина

В число активних речовин для введення в описані тут склади часток входять антибіотики, антивірусні речовини, протиепілептичні засоби, анальгетики, протипухлинні засоби і бронхорозширювачі. Активною речовиною може бути неорганічна або органічна сполука, включаючи, але не обмежуючись лише ними, с ов Медикаменти, що діють на периферійні нерви, адринергічні рецептори, холінергічні рецептори, скелетні м'язи, серцево-судинну систему, м'які м'язи, систему циркуляції крові, синоптичні ділянки, сполучні місця і) нейроефекторів, ендокринну і--ормональну системи, імунологічну систему, репродукційну систему, скелетну систему, аутокоїдні системи, систему споживання й екскреторну систему, гістамінну систему, центральну нервову систему. Підхожі для цього речовини можуть вибиратися з числа, наприклад, полісахаридів, стероїдів, ю зо снодійних речовин, заспокійливих речовин, психоенергетиків, транквілізаторів, антиконвульсантів, релаксантів м'язів, антипаркінсонових речовин, анальгетиків, протизапальних речовин, контрактантів м'язів, протимікробних со речовин, протималярійних речовин, гормональних речовин і, у тому числі, контрацептивів, симпатоміметичних (у речовин, поліпептидів, білків, здатних на фізіологічні ефекти здобування, діуретиків, ліпідорегуляторних агентів, антиандрогенних речовин, антипаразитарних речовин, неопластичних речовин, антинеопластичних ісе) зв ДВечовин, гіпоглікемічних речовин, живильних речовин і добавок, добавок росту, жирів, антиентеритів, ї- електролітів, вакцин і діагностичних речовин.

В число активних речовин, підхожих для використання у даному винаході, входять, але не обмежуються ними, кальцитонін, еритропоетин (ЕРО), Фактор МІ, Фактор ІХ, цередаза, церезин, циклоспорин, фактор росту колоній гранулоцитів ((ЗС5Р), інгібітор альфа-1 протеіїнази, елкатонін, фактор росту колоній гранулоцитних « макрофагів (ЗМОЗЕ), гормон росту, гормон росту людини (НОН), гормон секреції гормону росту (ЗНКН), 2 с гепарин, гепарин з низькою молекулярною вагою (ІММУУН), альфа-інтерферон, бета-інтерферон, . гама-інтерферон, інтерлейкін-2, гормон секреції лютеїнізуючого гормону (ІНКН), інсулін, соматостатин, аналоги и?» соматостатину, включаючи остреотид, аналог вазопресину, гормон росту фолікул (ЕЗН), інсуліноподібний гормон росту, інсулінтропін, антагоніст рецептора інтерлейкіну-ї, інтерлейкін-3, інтерлейкін-4, інтерлейкін-б, фактор росту колоній макрофагів (МСО5РЕ), фактор росту нервів, паротироїдний гормон (РТН), тимозин альфа 1, -І інгібітор ПЬЛІа, альфа-1ї антитрипсин, МІ А-4, антитіло проти респіраторно-синцитіального вірусу, трансмембранний ген-регулятор циститного фіброзу (СЕТК), дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), бактерицидний

Ме, білок, що підвищує проникність мембрани (ВРІ), антитіло проти СМУ, рецептор інтерлейкіну-1, 13-цисретинойна о кислота, пентамідинізотіосуат, альбутеролсульфат, метапротеренолсульфат, беклометазондипропіонат, 5р триамцинолонацетамід, будезонідацетонід, флутиказон, іпратропійбромід, флунізолід, натрійкромолін, со ерготамінтартрат та його аналоги, агоністи й антагоністи вищепрелічених речовин. В число активних речовин сп можуть входити також нуклеїнові кислоти у формі оголених нуклеокислотних молекул, вірусні вектори, об'єднані вірусні частки, плазмідні ДНК або РНК, або інші нуклеокислотні конструкції типу, підхожого для трансфекції або трансформації клітин і, зокрема, клітин альвеолярної ділянки легень. Активні речовини можуть бути в ов різноманітних формах, наприклад, розчинній або нерозчинній у воді, у формі заряджених або незаряджених молекул, компонентів молекулярних комплексів або фармакологічно прийнятних солей. Активні речовини можуть

Ф) бути у формі молекул, що утворюються природним шляхом, або одержуватися у рекомбінантний спосіб, або ж ка вони можуть бути аналогами природно утворених або одержаних у рекомбінантний спосіб білків з доданими або втраченими однією і більше амінокислотами. Крім того, активна речовина може містити ослаблені або вбиті бо Віруси, підхожі для використання у якості вакцин.

Кількість активної речовини в аерозольованих частках повинна бути такою, яка є необхідною для постачання терапевтично ефективної кількості активної речовини на одиничну дозу для досягнення бажаного результату. На практиці вона може варіювати у широких межах залежно від конкретної речовини, її біоактивності, тяжкості стану пацієнта, групи пацієнтів, вимог щодо дозування і від бажаного терапевтичного ефекту. Частки у 65 загальному випадку повинні містити від 195 (мас.) до приблизно 9995 (мас.) активної речовини, зазвичай від приблизно 295 (мас.) до 9595 (мас.) активної речовини і краще, якщо приблизно від 595 (мас.) до 8595 (мас.)

активної речовини. Проте частки ці є особливо ефективними для активних речовин, які повинні постачатися в дозах від 0,001мг/день до 100Омг/день, краще, якщо від 0,01мг/день до 5Омг/день.

В. Інгібітор гігроскопічного росту

Головною особливістю часток за даним винаходом є наявність в них інгібітора гігроскопічного росту (НОЇ).

НОЇ ефективно впливає на зменшення швидкості і/або ступеню, до якого поглинається волога частками при інгаляції, забезпечуючи часткам здатність витримувати величину ММАО менше Змкм при постачанні до альвеол.

Матеріал, підхожий для використання у якості НОЇ, спочатку відбирається за профілем його вологопоглинальної здатності після одержання шляхом просушування розпорошуванням; для застосування у /о даному винаході найбільш прийнятними є матеріали з низькою вологопоглинальною здатністю такі, як показано на Фіг.1. Далі відібрані НО матеріали перевіряються на відповідність їх до виготовлення часток, які містять відповідну кількість НОЇ (зазвичай, більше ніж приблизно 5-1095 (мас.) їхнього складу). В деяких випадках НОЇ може, окрім того, що він являє собою частину об'єму порошку, також утворювати додаткове покриття на поверхні часток. Після цього будують ізотерми вологості для часток активної речовини, що містять НОЇ, і для 7/5 Контрольних часток, які мають такі самі відносні кількості компонентів за винятком НОЇ, і визначають, чи впливає наявність в них НОЇ ефективно на зменшення швидкості або ступеня вологопоглинання порошку.

Зазвичай випробуванням піддаються як високі, так і низькі концентрації НОЇ з тим, щоб визначити ефективні межі їхньої кількості в порошках за винаходом.

В число матеріалів, що ефективно діють у якості інгібіторів гігроскопічного росту, входять, але не обмежуючись лише ними: дволанцюгові фосфоліпіди, циклодекстрини та їхні похідні, гідроксіегилкрохмаль (НЕ5), декстран, декстраномер, мальтодекстрини, крохмалі, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМОС), етил-гідроксіетгиловий ефір целюлози та інші похідні целюлози такі, як описано в роботі ("СеїйЧіовісв:

Спетіса!, Віоспетіса! апа Маїегіаї Авзресів" (ЕїЇЇїв Ноілуоод БЗегіез іп РоїЇутег Зсіепсе апіа Тесппоіоду) Бу

У.Г., В.Зс. Кеппеду, (0.0., В.Зс. РпПийірз, Р.А. МУШіатве (Еайог)) і в роботі |Сотргепепзіме СеїЇшовзе сч ов Спетівнту Бу О. Ківтт (Еадйог), Вепгат РнНіїрр, Т. Неїпге (1998)). В деяких випадках активна речовина може також діяти як інгібітор гігроскопічного росту. В число активних речовин, здатних діяти у якості НОЇ, входять (8) інсулін, лососевий кальцитонін і РТН.

В число дволанцюгових фосфоліпідів, які можуть застосовуватися у даному винаході, входять: фосфатидилхоліни такі, як 1,2-диміристоїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (ОМРО), ю 1,2-дипалмітоїл-зп-гліцеро-З-фосфохолін (ОРРО), 1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (О5РО), 1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (БОРС), 1-пальмітоїл-2-олеоїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (РОРС) і под. Які со інгібітор гігроскопічного росту можуть застосовуватися також фосфатидилетаноламіни такі, як о 1,2-диміристоїл-8п-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ОМРЕ), 1,2-діалмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ОРРЕ), 1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфоетаноламін (О5РЕ), 1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-З3-фосфоетаноламін (ООРЕ) і ісе) подібним чином похідні фосфатидилгліцеролів і фосфатидинових кислот. ї-

Ще одним класом сполук, підхожих для застосування в якості інгібіторів гігроскопічного росту, є циклодекстрини. Циклодекстрини - циклічні олігосахариди у формі зрізаного конуса з гідрофобною порожниною в центрі, складаються із більш ніж шести О-глюкозних залишків. В число циклодекстринів, які можуть застосовуватися у даному винаході входять: альфа-циклодекстрин (шість глюкозних залишків), « бета-циклодекстрин (сім глюкозних залишків) і гама-циклодекстрин (вісім глюкозних залишків) відповідно до пт) с числа глюкозних залишків, а також їхні похідні такі, як 2-гідроксипропіл-р-дциклодекстрин (2-НРВОС) і . сульфонілбутиловий ефір В-циклодекстрину. Особливо прийнятним ексципієнтом є 2-НРВС, про що свідчить и?» його профіль вологопоглинання (Фіг.1). За цільової відносної вологості 8095 2-НРВС виказує зумовлену поглинанням вологи зміну маси тільки приблизно 1695 протягом приблизно 8 годин. Аналогічний профіль демонструє циклодекстрин. Графіки, показані на Фіг.4, демонструють сприятливі властивості з вологопоглинання -І типового препарату, який містить сульфобутилефір-«-циклодекстрин (2-5ВЕБС).

Таким чином, ці матеріали (Її) є достатньо стійкими щодо поглинання вологи і (її) виказують повільну б швидкість поглинання вологи, що робить їх підходящими для інкорпорування в порошки за даним винаходом. о Як інгібітори гігроскопічного росту також можуть застосовуватися декстрани, які являють собою 5р полісахариди, що містять мономери Глюкози. Декстрани для застосування у даному винаході повинні мати бо молекулярну масу у межах 10000-1000000. Кращими є декстран 10, декстран 40, декстран 70 і декстран 75. сл Також можуть застосовуватися похідні декстрану такі, як декстраномер (2,3-дигідроксипропіл-2-гідрокси-1,3-пропандиїлові ефіри декстрану), мальтодекстран і декстран-натрійсульфат.

Стійкість декстрану до вологопоглинання була продемонстрована в експериментальних дослідженнях на вагах для вимірювання вологопоглинання, де було показано, що при відносній вологості 7095 висушений розпорошуванням декстран поглинає лише 1995 води, а при відносній вологості 8095 декстран демонструє іФ) поглинання води 24595 (мас), як це показано в Прикладі З і на Фіг.1. ко Прийнятними для використання в якості інгібіторів гігроскопічного росту є також похідні целюлози такі, як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), етил-гідроксіеетиловий ефір целюлози і гідроксипропілцелюлоза, бор величини молекулярної маси яких знаходяться у межах від 10000 до 400000.

Застосовуватися в якості інгібіторів гігроскопічного росту можуть також похідні крохмалю. Одним із особливо прийнятних інгібіторів гігроскопічного росту є гідроксіегилкрохмаль (НЕ5) з молекулярною масою у межах від 70000 до 400000 (див., наприклад, Фіг.2). Огляд НЕЗ можна знайти в роботі (Іпіепзіме Саге Мей (1999) 25:258-2681). 65 Ефективним інгібітором гігроскопічного росту є також мальтодекстрин -гідролізований крохмаль - і його похідні, що є у продажу. Кращим серед них є мальтодекстрин 40, середня молекулярна маса якого складає близько 3600.

Інгібітори гігроскопічного росту, прийнятні для застосування в частках і способах за даним винаходом, поєднують в собі здатність ефективно зменшувати гігроскопічний ріст з (1) нетоксичністю у використовуваних концентраціях і (2) добрими властивостями їх як порошкових матеріалів, тобто відсутністю клейкості або воскоподібності у твердому стані. Токсичність тієї чи іншої речовини може бути перевірена за стандартними методами, такими, як МТ Т-випробування, описані, наприклад, в (пі. У). Ріагт. 65 (1990), р. 249-259).

Інгібітор гігроскопічного росту міститься в частках в кількості, достатній для зменшення до мінімуму або попередження гігроскопічного росту часток, забезпечуючи таким чином втримання розміру часток на рівні нижче 7/0 Змкм при аерозольованому постачанні їх до альвеол. Оптимальне співвідношення активної речовини і НОЇ може бути встановлене для будь-якого НО! шляхом випробувань різних величин пропорції на моделі іп міго.

Наприклад, в комбінації активної речовини з гідроксіетилкрохмалем у якості НОЇ! випробують декілька масових співвідношень між ними - 10/90, 25/75, 50/50, 75/25, 90/10 - і визначають те з них, яке дає найкращий результат щодо зниження ступеня чи швидкості поглинання вологи в порошках. По одержаних даних може бути /5 визначена оптимальна концентрація НОЇ. Різні НОЇ в комбінаціях з різними активними речовинами і необов'язковими додатковими ексципієнтами будуть давати різні оптимальні концентрації. Таким чином, кожний

НОЇ повинен випробуватися окремо.

У загальному випадку частки порошків за даним винаходом містять принаймні від 5 до 2095 (мас.) НОЇ, краще, якщо принаймні від 20 до 4095 (мас.) НО, і ще навіть краще, якщо принаймні від 40 до 60905 (мас.) НОЇ або більше. Кількість НОЇ, необхідна для зменшення здатності порошку до вологопоглинання, повинна бути меншою в тих випадках, коли активною речовиною є білок або поліпептид, оскільки білки і поліпептиди також виконують роль інгібіторів гігроскопічного росту. В тих випадках, коли активна речовина не є білком або поліпептидом, частки порошку повинні містити принаймні 4095 НОЇ, а точніше кількість НОЇ в таких частках повинна складати від 40 до 9995 (мас). Наявність НОЇ в частках збільшує до максимуму осадження аерозольованих часток в сч ов Нижньому респіраторному тракті і, зокрема, на альвеолярній поверхні а не в роті, горлі і верхніх респіраторних шляхах, підвищуючи тим самим біодоступність уведеної в легені активної речовини. і)

С. Інші ексципієнти

Окрім інгібітора гігроскопічного росту, порошки активної речовини за даним винаходом можуть необов'язково включати у себе в якості додаткових компонентів фармацевтичні носії або ексципієнти, підхожі для ю зо респіраторного і легеневого введення. Такі носії можуть служити просто як наповнювачі, коли потрібно зменшити концентрацію активної речовини в порошку, який постачається пацієнту. Проте носії можуть також служити для со подальшого підвищення здатності порошку диспергуватися в порошковому диспергаторному приладі, о забезпечуючи більш ефективне і відтворюване постачання активної речовини, а також поліпшуючи придатність активної речовини до маніпулювання нею (наприклад, текучість і консистенцію) з тим, щоб полегшити процеси ісе)

Зз5 Виготовлення і дозування порошку. Зокрема, ексципієнтні матеріали часто можуть поліпшувати фізичну і хімічну ї- стабільність часток з тим, щоб ще більше знизити залишковий вміст вологи і попередити її поглинання, а також збільшити розмір часток, ступінь їхньої агрегації, певні властивості поверхні (шорсткість), полегшити інгаляцію і постачання часток в глибину легень.

Ці ексципієнти при їх наявності головним чином присутні у складі композиції у кількостях від приблизно 1 « 40. дО приблизно 5095 (мас), і містять, але не обмежуються ними, такі речовини, як білки, пептиди, амінокислоти, з с карбогідрати (тобто цукри, включаючи моносахариди, ди-, три-, тетра- і олігосахариди; похідні цукрів такі, як . альдитоли, альдонові кислоти, етерифіковані цукри і под.; і полісахариди або цукрові полімери), які можуть а використовуватися поодинці або у комбінаціях один з одним. Типовими білковими ексципієнтами є сироватковий альбумін, такий, як сироватковий альбумін людини (Н5ЗА), рекомбінантний альбумін людини (гНА), желатин,

Казеїн і под. В число типових амінокислотних і поліпептидних компонентів, які також можуть чинити буферний -І ефект, входять аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутамінова кислота, аспаргінова кислота, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін, фенілаланін, аспартам, ди- і трипептиди такі, як трилейцин, і под.

Ме. Серед карбонатних ексципієнтів, підходящих для використання у даному винаході, можна назвати, наприклад, о моносахариди такі, як фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, О-маноза, сорбоза; дисахариди такі, як лактоза, 5о сахароза, трегалоза, целобіоза і под.; полісахариди такі, як рафіноза, мелецитоза і под.; і альдитоли такі, бо як манітол, ксилітол, мальтітол, лактітол, ксилітол, сорбітол (глюцитол), міоїнозитол і под. сп В композицію може входити також буфер або регулятор рН. Серед типових буферів можна назвати солі органічних кислот такі, як солі лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоти, вугільної кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти; Тріс, в Ттрометамінгідрохлорид, фосфатні буфери. Крім того, композиції за даним винаходом можуть включати у себе додаткові ексципієнти і добавки такі, як фіколи (полімерний цукор), ароматизатори, антимікробні речовини, (Ф, підсолоджувані, антиоксиданти, антистатики, поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбати такі, як ка ТУМУЕЕМ 20 ії ТУУЕЄЕМ 80) і агенти, що сприяють утворенню хелатних сполук (наприклад, ЕОТА). Інші фармацевтичні ексципієнти і/або добавки, підхожі для використання в описаних тут матричних композиціях, бо перелічені в |Кетіпдіоп: Те Зсіепсе 5 Ркгасіїсе ої РНагтасу" 19 ей. УУійате й УМШіатве, (19953) і в

Г"Рпузісіап'є ОезКк Реїегепсе", 52! ей., Медіса! Есопомісв, Мопімаіє, М.) (1998) включених тут у якості літературних посилань. Кращими для застосування в запропонованих препаратах є такі ексципієнти: манітол, рафіноза і цитрат натрію; лейцин, ізолейцин, валін, сахароза, рафіноза, трилейцин і манітол.

ІП. Виготовлення порошкового препарату 65 Порошкові препарати активної речовини готувати краще шляхом висушування розпорошуванням в умовах, які дозволяють одержати практично аморфний порошок. Висушування розпорошуванням препаратів здійснюється, наприклад, так, як описано в роботах |"Зргау Огуіпд Напарсок", 5 Щі ейд., К. Мавіегв, дУопп УМіеу 5 опе, Іпс., МУ, ММ (1991); Ріаї?, К., еї аї.. Іпіегпайопа! Раїепі Рибіїсайоп Мо. МУО 97/41833 (1997), включених тут у якості літературних посилань.

Спочатку готують розчини, емульсії або суспензії, що містять активну речовину, інгібітор гігроскопічного росту і, якщо потрібно, інші ексципієнти. Розчини або суспензії для висушування розпорошуванням містять, як правило, приблизно від 0,1 до 1095 (мас.) на об'єм твердих тіл. Величини рН розчинів, зазвичай, витримуються у межах приблизно від З до 9 і залежать від впливу рН на стабільність активної речовини. Кращими є величини рН, що наближаються до нейтральних, оскільки це може сприяти підтриманню фізіологічної сумісності порошку після 70 розчину його в легенях. Препарат, попередньо висушений розпорошуванням, може також містити додаткові водосумісні розчинники такі, як спирти або ацетон. В число типових спиртів для цього входять нижчі спирти такі, як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол і под. Отримувані таким чином розчини зазвичай містять активну речовину в концентрації від 0,0195 (мас/об'єм) до приблизно 2 (мас/об'єм), зазвичай від 0,195 до 195 (мас/об'єм).

Приготовані розчини висушують розпорошуванням у звичайній розпорошувальній сушарці, наприклад, фірми

Міго А/З (Данія), Виспі (Швейцарія) та ін., отримуючи в результаті стабільний сухий порошок. Оптимальні умови для висушування препаратів розпорошуванням залежать від їхніх компонентів і, зазвичай, визначаються експериментально. В якості газу для висушування розпорошуванням матеріалу зазвичай застосовують повітря, але підхожими для цього є також інертні гази такі, як азот або аргон. Температура як на вході, так і на виході газу, який використовується для сушіння розпорошеного матеріалу, повинна бути такою, щоб вона не викликала зниження активності або розклад активної речовини у висушуваному матеріалі. Ця температура зазвичай визначається експериментально, хоч у загальному випадку температура на вході складає від приблизно 502С до приблизно 2002С, а на виході - від приблизно 302С до приблизно 15020.

Альтернативно сухі порошки можуть готуватися також шляхом ліофілізації вакуумної сушки, Ге розпорошувальної сушки виморожуванням, оброблюванням у надкритичному зрідженому стані та в інші способи о сушки випаровуванням. В певних випадках може бути потрібним приготування сухих порошкових препаратів у формі з поліпшеними характеристиками технологічності (тобто здатної до маніпулювання і обробки), наприклад, зменшеним статичним зарядом, поліпшеною текучістю, низькою грудкуватістю і под., шляхом одержання композицій, що складаються із агрегатів тонких часток, тобто агрегатів або агломератів вищеописаних юю матричних часток сухих порошків, де агломерати легко піддаються руйнуванню з утворенням тонкопорошкових компонентів для легеневого постачання, як це описано, (наприклад, в Патенті США Мо 5,654,007, авторів доппзоп со

К., еї аІ., включеному тут у якості літературного посилання. В альтернативному варіанті порошки можуть бути ав) приготовані шляхом агломерації порошкових компонентів, просівання матеріалів з одержанням агломератів, сфероїдизації з одержанням більш сферичних агломератів і розсіву з одержанням гомогенного за розміром шо продукту, як описано, наприклад, в Міжнародній публікації РСТ Ц|АпіпесК, С; еї аї., Іпіегпайопа! РСТ че

Рибіїсайоп Мо УУО 95/09616, 1995), включеній тут у якості літературного посилання. Сухі порошки можуть бути приготовані також шляхом змішування, дрібнення, просіву або дрібнення на струминному млині компонентів у формі сухого порошку. Отримуваний у результаті порошок має зазвичай практично аморфний стан. «

В процесі виготовлення, обробляння і зберігання сухі порошки слід підтримувати в сухих умовах (тобто за 470 низької відносної вологості). - с ІМ. Характеристики порошку ц Частки порошку за даним винаходом спроможні, будучи уведеними до альвеол, витримувати свій ,» аеродинамічний діаметр на рівні менше Змкм. Як показано в Прикладі 1, порошки, які не містять інгібітора гігроскопічного росту і мають початковий ММАО 3,5мкм, поводять себе як порошки з ММАО у межах 5-бмкм.

Розрахунки також показують, що в рівноважному стані в легенях такий порошок зростає до ММАЮО Омкм. - І Виходячи з цих даних, було знайдено, що введення інгібітору гігроскопічного росту в описані тут порошкові препарати дає значний ефект зменшення швидкості і/або ступеня гігроскопічного росту часток сухих порошків,

Ф підвищуючи тим самим не тільки біодоступність активної речовини, що міститься в цих частках, але також (ав) здатність до диспергування приготованих з них препаратів.

Частки порошків за даним винаходом у більшості випадків мають перед легеневим уведенням ММАО менше

Со Змкм. Зазвичай ці частки при легеневому введенні збільшуються до певного ступеня, хоча і значно меншого, ніж сл за відсутністю інгібітора гігроскопічного росту, і показують величини коефіцієнта гігроскопічного росту менше ніж приблизно 2,5, у кращому варіанті менше ніж приблизно 2,0, в ще кращому - менше ніж приблизно 1,5-2,0, і в найкращому - менше 1,5. Коефіцієнт гігроскопічного росту може визначатися експериментально як відношення розміру часток порошку в умовах імітації легень, що створюються в кліматичній камері, до їхньої величини ММАЮ о в нормальних навколишніх умовах (ММАОгегень/ММАб,орм). Величина ММАО часток в умовах легень може бути визначена також у такий спосіб. Спочатку по величинах молекулярної маси всіх компонентів часток визначають ко ізотонічність кожного компонента. Одержані величини ізотонічності складають, і визначають таким чином ізотонічність частки. По цій величині обчислюють об'єм розчину, що потребується для досягнення такої 60 ізотонічності; далі цей об'єм приймається за об'єм сфери. По одержаному таким чином об'єму сфери обчислюють діаметр сфери, який являє собою розрахункову величину ММА часток в умовах, що мають місце в легенях. Далі розрахункова величина ММАЮО може використовуватися для визначення коефіцієнта гігроскопічного росту, як описано вище.

Характеристики вологопоглинання часток, зазвичай, визначаються експериментально. Величини 65 вологопоглинання порошків можуть бути визначені за допомогою різноманітних засобів таких, як ваги для визначення вологопоглинання, монітор теплової активності (ТАМ) та ін. На вагах для визначення вологопоглинання вимірюють втрату або збільшення маси, як функцію збільшення або зменшення відносної вологості за постійної температури. Використовуваний при цьому газ з відомою величиною відносної вологості створюють шляхом змішування вологи з потоком сухого газу. Цей газ далі скеровують на зразок, розміщений в негігроскопічній чашці на мікровагах. Залежно від морфології зразка він може абсорбувати, адсорбувати або десорбувати вологу. Внаслідок цих процесів, на мікровагах реєструється збільшення або зменшення маси.

Одержувані дані вимірювань (зазвичай, час, температура, відносна вологість і маса) рівноваги.

Порошки за даним винаходом можуть також характеризуватися індексом поглинання (51), тобто поділеною на 4 сумою приростів маси порошку, в бо, визначених за відносної вологості 1095, 2090, ЗОбо і 40905. Індекс 7/0 поглинання визначають за допомогою гравіметричного аналізатора поглинання такого, як БМ5-1000, що випускається фірмою Зипасе Меазигетепів Зузіетв (Лондон, Англія), або ваг для вимірювання вологопоглинання таких, як МВ З000О фірми МТІ Согрогайоп (Ніаіеанй, Філадельфія). Порошки згідно з винаходом, зазвичай, мають величини індексу поглинання менше ніж приблизно 7,5, краще, якщо менше ніж приблизно 7,0, ще краще, якщо менше ніж приблизно 6,5, і найкраще, якщо менше 6,0. Порошки з такими величинами 51 /5 продемонстровані в Прикладі 2.

Кращими для застосування у даному винаході є порошки, які поглинають воду повільно, тобто зі швидкістю менше, ніж приблизно 0,7595 вологи залежно від відносної вологості, краще, якщо менше ніж приблизно 0,5095 вологи залежно від відносної вологості, ще краще, якщо менше ніж приблизно 0,3595 вологи залежно від відносної вологості, І найкраще, якщо менше ніж приблизно 0,2595 вологи залежно від відносної вологості (наприклад, див. Фіг.1). У якості іншої міри, частки згідно з даним винаходом за відносної вологості 8090 поглинають менше ніж приблизно 6095 (мас.) вологи, краще, якщо менше 3095 (мас.) вологи, ще краще, якщо менше 2595 (мас.) вологи, ще краще, якщо менше 2095 (мас.) вологи, і найкраще, якщо в межах приблизно від 10 до 20905 (мас.) вологи. На Фіг.1 і 2 можна побачити, що порошки, які містять інгібітор гігроскопічного росту, виказують як зменшення швидкості вологопоглинання (менший нахил порівняно з контрольним препаратом), так с дв знижений загальний ступінь водопоглинання порівняно з порошковими препаратами без НО.

На Фіг.1 можна побачити, що за відносної вологості 8095 висушений розпорошуванням контрольний порошок, і) який містив 2095 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу і 2,695 гліцину, поглинає 6095 (мас.) вологи, у той час як в тих самих умовах висушені розпорошуванням декстран, гідроксиметилпропілцелюлоза, гідроксипропіл-«-циклодекстрин і гідроксіетилкрохмаль абсорбували відповідно 2490, 16905, 1695 і 2490 (мас.) вологи, що свідчить наглядною ілюстрацією більшої здатності цих матеріалів гальмувати гігроскопічний ріст.

Подібним чином із Фіг.2 видно, що за відносної вологості 8095 контрольний зразок поглинав 6095 (мас.) вологи, у со той час як в тих самих умовах порошок, отриманий висушуванням розпорошуванням, який містив 2095 інсуліну, о 4090 гідроксіегилкрохмалю, 2,690 гліцину, 18950 манітолу і 1995 цитрату натрію, і такий самий порошок, що складався на 10095 з гідроксіегилкрохмалю, поглинали 5095 і 2495 вологи відповідно. Крім того, на обох фігурах о матеріали з НОЇ показали значно знижену швидкість поглинання вологи порівняно з контрольними зразками. рч-

Порошки за даним винаходом характеризуються також змогою підтримувати добру здатність до диспергування в теплих, вологих умовах, які існують в середовищі легень. У загальному випадку запропоновані порошки показують зменшення емітованої дози (ЕС) за температури 32 2С і відносної вологості 95905 (у « порівнянні з ЕО в нормальних навколишніх умовах) не більше, ніж приблизно 3095 (тобто ЕО дорм. мінус

ЕОводогІ30), краще, якщо не більше ніж приблизно 20-2595, ще краще, якщо не більше 15905, і найкраще, якщо не - с більше ніж приблизно 10965. ч Як ілюстрація у Прикладі 2 розглянуто порошкові препарати, величини ЕО яких, виміряні в кліматичній ни камері, зменшилися лише приблизно на 10-1595 (препарати з 6095-м вмістом мальтодекстрину). Добрі результати по ЕО в умовах легень продемонстрували також порошкові препарати, які містили 60905 гідроксіетилкрохмалю. Як можна бачити з даних у Таблиці 1, збільшення кількості гідроксіетилкрохмалю від 4095 - до 6095 (зразки 2 і З відносно 4 і 5) дозволило в кліматичній камері значно зменшити падіння ЕО. У середньому

ФО ці препарати показали в умовах легень падіння ЕО приблизно 2095, підтримуючи при цьому величини Еб на рівні приблизно 5590. («в Емітована доза порошків з інгібіторами гігроскопічного росту в нормальних навколишніх умовах складає оо 50 більше 3095, а зазвичай більше 4095. У кращих варіантах емітована доза порошків за даним винаходом складає більше 5095, а часто більше 6095. Запропоновані порошки, зазвичай, містять велику частину аерозольних часток сл мілких фракцій і, таким чином, при постачанні в аерозольованій формі є дуже ефективними у (Її) досягненні альвеолярної ділянки легень, (ії) дифузії в інтерстицій і (ії) наступному проходженні в кровотік крізь ендотелій.

Сухі порошки за даним винаходом в нормальних навколишніх умовах, зазвичай, мають загальний вміст вологи нижче ніж приблизно 1095 (мас), у кращих варіантах - нижче ніж приблизно 595 (мас), а в ще кращих - о нижче ніж приблизно 395 (мас). Такі тверді тіла з малим вмістом вологи здатні до більш високої стабільності, ніж відповідні тверді тіла, що є сильними поглиначами вологи. де М. Легеневе введення порошку

Описані тут препарати із сухих порошків, що містять НО, постачати в організм пацієнта слід за допомогою 60 відповідного інгалятора сухого порошку (ОРІ), тобто інгаляційного приладу, в якому для транспортування порошкового медикаменту в легені використовується рух, який створюється при вдиху пацієнта. Краще для цього застосовувати інгаляційні прилади виробництва фірми Іппаіе Тнпегарецііс Зузіетве |Рацоп, .-.5., еї аї,

Патент США Моб5,458,135 (1995); Зтійй, А., еї аі, Патент США Мо5,740,794 (1998); тій, А., еї аі., Патент США

Мо5,785,049 (1998)|. 65 В приладах цього типу сухий порошок поміщують в прийомний резервуар з накривкою або іншою поверхнею доступу, що пробивається, краще, якщо це упакування або патрон блістерного типу, де прийомний резервуар може вміщати одну дозову одиницю чи багато дозових одиниць. Підходящі способи заповнення великої кількості заглиблень наміряними дозами порошкового медикаменту описані, наприклад, в Міжнародній патентній публікації (Рагкз, О.., еї аї., Іпіегпайопаї! Раїепі Рибіїсайоп УУО 97/41031 (1997).

Застосовувати для постачання сухих порошків за даним винаходом можна також інгалятори, описані, наприклад, в (Сосог272а, 5., Патент США Мо3,906,950 (1974) і Сосогга, 5., Патент США Мо4,013,075 (19773), де попередньо виміряна доза сухого порошку, призначеного для постачання в організм пацієнта, міститься в твердій желатиновій капсулі.

Серед інших приладів для легеневого введення дисперсних препаратів сухого порошку можна назвати /о апарати, описані, наприклад, в (МемеїІ, К.Е., еї аіІ., Еогореап Раїепі Мо. ЕР 129985 (1988); Нодзоп, Р.О., еї аі., Еигореап Раїепі Мо. ЕР 472598 (1996); Сосог2а, 5., ейаії, Ейгореап Раїепі Мо. ЕР 467172 (1994); Осуа,

Г.). ейаі, О.5. Раїепі Мо. 5,522,385 (1996)Ї. Підхожими для постачання матричних сухих порошків за даним винаходом є також інгаляційні прилади типу Авіга-Огасо "УЛЮКВИОНАГЕК". Прилади цього типу докладно описані в

ЇМійапеп, К., 0.5. Раїепі Мо. 4,668,218 (1987); МУеЧегіїп, К., еїг аі.,, 0.5. Райфепі Мо. 4,667,668, від 26 /5 травня 1987; М/еЦегіп, К., е( аІ.,, 0.5. Раїепі Мо. 4,805,811 (1989)). Застосовувати також можна прилади, в яких за допомогою поршня створюється рух повітря, яке чи захоплює порошковий медикамент, підіймаючи його з тримальної сітки при перепусканні крізь неї повітря, чи змішує порошковий медикамент в змішувальній камері з наступним уведенням порошку в організм пацієнта крізь мундштук приладу, як описано в |МиіІнаизег, Р., еї а).

Му.5. Раїепі Мо. 5,388,572(1997)|.

Сухі порошки, що містять НОЇ, можуть також постачатися за допомогою інгалятора наміряних доз (МОЇ), що застосовує підвищений тиск і містить розчин або суспензію медикаменту у фармацевтично прийнятному, рідкому пропеленті, наприклад, у хлорфтористому вуглецю або фтористому вуглецю, як описано в (Гацйбе, еїйаї., 0.5.

Раїепі Мо. 5,320,094 (1994); Кирзатеп, К.М., ейаї, 0.5. Райепі Мо. 5,672,581 (1994).

Перед використанням сухі порошки з НОЇ, як правило, зберігаються в нормальних навколишніх умовах при сч об температурі 2590 або нижче і відносної вологості приблизно від ЗО до 6095. Більш прийнятні умови вологості, наприклад, менше ніж приблизно 3095, можуть бути створені шляхом уведення ексикаторного агента у вторинне о упакування дозованого препарату. Інгаляційні сухі порошки за даним винаходом характеризуються не тільки доброю здатністю до аерозолювання, але також доброю стабільністю.

Аерозольована для прямого постачання в легені активна речовина, що міститься в описаному тут сухому ю порошковому препараті, виказує підвищену внутрішньолегеневу біодоступність завдяки наявності НОЇ в частках порошку, що дозволяє більшій частині інгальованих часток досягати глибини легень, не осаджуючись перед тим со у верхніх респіраторних шляхах внаслідок гігроскопічного росту. Отже, такі препарати з НОЇ дозволяють уводити о пацієнту менші кількості медикаменту на одну дозу і навіть виключити необхідність у збільшенні кількості інгаляцій на день. Крім того, наявність НОЇ надає підвищеної стабільності порошковому препарату внаслідок о

Зниження або попередження вологопоглинання, подовжуючи тим самим строк зберігання і стабільність при че транспортуванні сухих порошкових препаратів.

Розкриття кожної публікації, патенту чи заявки на патент, згаданих у даному описі, введене як посилання до того ступеня, який би вони мали у разі індивідуального зазначення кожного з них як посилання.

Наведені нижче Приклади мають на меті лише ілюструвати даний винахід і в жодній мірі не обмежують його « об'єму. шщ с Приклади й Матеріали і методи «» Лососевий кальцитонін (зСаїЇсйопіп) був придбаний у фірми Васпет (Торанс, Каліфорнія). Сироватковий альбумін людини (НЗА) був придбаний у фірми Міїез Іпс. (Канкакі, Іллінойс). Виробником використовуваного дигідрату цитрату натрію є фірма .Т. Вакег (Філіпсбург, Нью-Джерсі). І, "-дипальмітотїлфосфатидилхолін (ОРРС) - був одержаний від фірми Амапії Роїаг І іІрідз, Алабама.

Приклад 1

Ф Для дослідження вологопоглинання і гігроскопічного росту були приготовані такі порошки з активною ав) речовиною. со 50 А. Готування порошків

Порошки лососевого кальцитоніну були приготовані таким чином. Об'ємний кальцитонін розчинили в буфері з сл цитрату натрію, який містив манітол і НЗА, отримавши водний розчин з кінцевою концентрацією твердих тіл в ньому 7,5мг/мл і величиною рН-б,7-0,3. Розчин відфільтрували, перепустивши його через 0,22мкм фільтр, і піддали висушуванню розпорошуванням в мінісушарці Виспі 190 (Виспі І арогіесппік А.О. Меїіегзедодзігаззе,

Швейцарія). Висушений порошок піддали обробці в умовах: температура на вході 110-1202С, швидкість подання о рідини 5 мл/хв., температура на виході 70-802С. В результаті в збірнику отримали тонкий аморфний порошок білого кольору. де Подібним чином були приготовані порошки, які містили такі інгібітори гігроскопічного росту (НОЇ): ОРРС, циклодекстрин, гідроксіетилкрохмаль, декстран, декстраномер, мальтодекстран, гідроксипропілцелюлоза, 60 гідроксипропілметилцелюлоза і етил-гідроксіегиловий ефір целюлози.

Порошок, що не містив НОЇ, мав такий склад: 595 (мас.) лососевого кальцитоніну, 6,2595 (мас.) НЗА, 73,75905 (мас.) манітолу, 1595 (мас.) цитрату. Порошок з НОЇ мав такі самі відносні кількості лососевого кальцитоніну,

НЗА, манітолу і цитрату, але, крім того, містив також 10-9095 (мас.) інгібітора гігроскопічного росту.

Перед аналізом їх на гігроскопічний ріст приготовані порошки зберігались в герметично закритих б5 контейнерах в сухих навколишніх умовах (відносна вологість нижче 1090).

В. Аналіз порошків.

Розподіл часток порошку лососевого кальцитоніну за розміром визначали шляхом рідинної відцентрової седиментації в гранулометричному аналізаторі Ногіра САРА-700 з наступним диспергуванням порошків в диспергаторі Зедізрегве А-11 (фірма Місготеїгісв, Норкрос, Джорджія).

Вміст вологи в порошку лососевого кальцитоніну виміряли за методикою Карла Фішера на вологовимірювальному приладі Міївирізпі СА-0О6.

Розподіл за розміром часток аерозолю визначали за допомогою каскадного імпактора (фірми Огазеру

Апаегзеп, Смірна, Джорджія) на швидкості потоку 28л/хв./ ігноруючи втрати порошку у вхідному мундштуку і на струминній плиті нульової ступені. 70 Емітовані дози (ЕФ) оцінювали за допомогою аерозольного приладу фірми Іппаіе Тпегарецшііс Зузвіетв, подібного описаному в УУО 96/09085. Емітована доза визначалася як відсоток номінальної дози, що містилась в блістерному упакуванні, яка виходила із мундштука аерозольного приладу і захоплювалась скловолоконним фільтром (Сеітап діаметром 47мм) під дією розрядження (ЗОл/хв.) протягом 2,5сек. після спрацьовування приладу. Величину ЕО обчислювали як частку від ділення маси порошку, зібраного у фільтрі, на масу порошку в блістерному упакуванні.

Величини ЕО порошків з 595 лососевого кальцитоніну знаходились у межах від 52,6 до 53,9905.

Величини ММАО порошків з 595 лососевого кальцитоніну складали приблизно 3,5-3,бмкм.

Аналогічному аналізу були піддані порошки на основі лососевого кальцитоніну, що містили ОРРС.

С. Ріст часток порошку

Для оцінки біодоступності препаратів на основі лососевого кальцитоніну, що постачались в легені у формі аерозолю сухого порошку, були проведені такі дослідження.

Шістнадцяти (16) здоровим пацієнтам-добровольцям були введені порошки лососевого кальцитоніну, що не містили НОЇ. Кожний пацієнт одержав аерозольовану дозу сухого порошку. Аерозольована доза містила приблизно 2,5мг порошку, до складу якого входило приблизно 750 імунізуючих одиниць (125МКкг) лососевого (ху ов кальцитоніну, радіоміченого 10 МБк "Тс пертехнетатом. Порошки були аерозольовані за допомогою описаного вище аерозольного приладу фірми Іппаіе Тнегареціїс Зувіетв. і9)

Дозу кальцитоніну, що досягла легень і периферії (глибинних ділянок) легень, визначали за допомогою модифікованого стандартного метода гама-камери. Кількість кальцитоніну, що досягла системної циркуляції, визначали за допомогою радіоїмунного аналізу зразків сироватки взятих через б год. після введення дози ю СНадчутливий комплект радіоїмунного аналізу для кількісного радіоїмунного аналізу лососевого кальцитоніну у сироватці і плазмі" фірми Оіадповіїс Зувіетзв І арогаюгіез Іпс.). со

Біодоступність визначали порівнянням дозоскоригованої АОС (площі під кривою), визначеної по периферійній «з (альвеолярній) дозі. Для визначення величин АОС застосовували просте трапецеїдальне інтегрування. Відносну біодоступність визначали по відношенню до підшкірної ін'єкції. Статистичний аналіз як даних осадження в о гама-камері, так і даних відносної біодоступності проводили за допомогою тесту Уилкоксона (УМіїсохоп) на - ранги, мічені сумісними парами. Тест Уилкоксона не є параметричним і підходить для зразків малого розміру.

Величина Р«0,05 розглядалась як значна.

Гранулометричний склад порошків без НО перед і після процесу радіомічення залишився практично без « змін. По рисунках локального осадження після інгаляції 21,695 інгальованої дози порошку досягали 70 периферійних ділянок легень (45,695 досягали всіх ділянок легень, включаючи периферійні), у той час як втрати - с в роті і ротоглотці складали 54490. ц Біодоступність порошку лососевого кальцитоніну відносно підшкірної ін'єкції становила 28,095 для дози, що "» досягла периферійних ділянок легень. Незважаючи на величину ММАО 3З,5мкм, отриману для розподілу часток аерозолю за розміром, цей порошок діяв як такий, що мав ММАб у межах від 5 до бмкм. Це може бути віднесене на рахунок гігроскопічного росту часток під час проходження ними респіраторних шляхів, зумовленого -І гігроскопічною природою препарату.

Дія цього механізму забезпечувалась розрахунком коефіцієнта аеродинамічно рівноважного росту препарату, б який складав 2,53. Цей коефіцієнт показував, що в умовах респіраторного шляху частки збільшуються у ав! розмірах, і у рівноважному стані їхній ММАО зростає від початкової величини З,5мкм до Умкм у аегрозольованих часток (тобто в 2,53 рази від вихідного аеродинамічного діаметра). Коефіцієнт рівноважного росту визначали со шляхом обчислення концентрації твердотілої компоненти (порошку відносно води), за котрої водний розчин сл порошку стає ізотонічним, тобто концентрації, за котрої крапля рідини досягає рівноваги в легенях, звідки може бути одержана величина ММА ізотонічної краплі. Таким чином, коефіцієнт росту визначається відношенням: ММАО готон. крапли /ММАО уасток порошку в норм. умовах"

Відповідно до цього порошки лососевого кальцитоніну, які витримували величину ММАбО на рівні З,Омкм при постачанні до альвеол, готувались шляхом уведення одного чи більше НО в частки з концентраціями в межах іФ) приблизно 10-9095 і, зокрема, 10, 20, ЗО, 40, 50, 60, 70, 80 і 9095 (мас.) від маси НОЇ. Отримані порошки ко обстежувались так, як описано вище, для визначення їхнього гігроскопічного росту (якщо воно мало місце) в умовах навколишнього середовища легень. Таким чином, порошки за даним винаходом виказували здатність до бо гальмування або зменшення гігроскопічного росту, а конкретніше до втримання розподілу часток за розміром на рівні ММАО. менше З3,Омкм під час постачання в периферійні ділянки легень, збільшуючи в них тим самим осадження і підвищуючи внутрішньолегеневу біодоступність уведеної легеневим шляхом активної речовини.

Приклад 2

Вимірювання порошків в кліматичній камері 65 Порошки, які містили один і більше інгібіторів гігроскопічного росту, були приготовані у спосіб висушування розпорошуванням так, як описано в Прикладі 1. Відносна масова кількість їхніх компонентів представлена нижче в Таблиці 1.

Для оцінки гігроскопічних властивостей аерозольних порошків сухі, призначені для інгаляції порошки були поміщені в кліматичну камеру (Епміго-Спатрбег), де імітувались фізіологічні умови легень людини (322С,

Відносна вологість 9595). Моніторинг камери здійснювався за допомогою каліброваних зондів вологості і температури (Оіді-зепзе). Одержувані з обох каліброваних зондів перед вимірюваннями величини відносної вологості і температури показували, що камера Епміго-Спатрег витримувала їх протягом тривалого часу на постійному рівні - 9595 і 3226.

Емітована доза і розмір часток вимірювались в стандартних умовах (242 і 4095) і в умовах підвищеної 70 вологості (3220 і 29595). Вимірювання в стандартних умовах в кліматичній камері проводились, коли система була виключена. Результати вимірювань в стандартних умовах використовувались у якості контрольної, базової лінії. Для збирання ЕЮ застосовувались мембранні фільтри (47мм), а для вимірювань розподілу часток за розміром - каскадний імпактор Андерсена.

Таблиця 1

Щ

Мо З) Мепаряї Скнадпренерату | Б0Опнав ! БР ОЇ дев (1 вразка : о Норм, | Клімат. | поглинання 2 ГТ АЯВЯВУ 1 6095 мальтодекстрину вва вла 1 Ва 1 ! | 205 інсуліну : | і "2в'єгліцину 1

І 130995 цитрату ши І с | | 001555 лимонної кислоти, | | її о са | НОВОЇ | Тесаме. й тва | 65. ва ІЙ з | 8 рзвевеа |дожнЕениМ тав рф ага | 8401096 манітолу: , і ! і 21 ,К цитрату: Т |" І о з5 | вниз ія І; ї-

І й 1 К9ВАИ1А |тесаме 1 7лаа о; З ва ї ов 1В9воді ГвозьНЕБНти ши: виш на и "| 2095інсуліну с 4,395 манітолу: | | ІЙ " : Ї ОО 395 лимонної кибнети; |. | ; 45 . ' КЕ Й 1 ! І їх 8 1899041, | Теєсяме о У4еЗ 55 І Г б І . І Я 3. вію 4 їх. со 50 ж тя

Представлені в Таблиці 1 результати показують, що порошки з НО! мають високу здатність до диспергування сл в нормальних навколишніх умовах і підтримують добру дисперсність в імітованих умовах легень. По цих даних також видно, як препарати можуть бути оптимізовані регулюванням кількості НО - зразки З і 4 порівняно зі зразками 5 і б, - де підвищення відсотку гідроксіегилкрохмалю від 4095 до 60956 дозволило значно зменшити падіння ЕО в умовах високої вологості (ЕЮО норм. -ЕОпегеНнь). Ці результати свідчать про стійкість порошків, що містять НО, до водопоглинання і про їхню спроможність підтримувати текучість навіть в умовах дуже високої о вологості. ко Розмір ММАО часток порошку К9У8403 (зразки 1 і 2 вище) визначали за середньої температури і вологості: 7Оог (21 С) і 4095. Одержані результати наведені нижче. 60 б5

Повна маса ме ММА кс ВИШ ШИ ек я С В ни ше и ЛЕ

Як звідси видно, цей типовий порошок витримує низький рівень ММАЮО навіть в умовах підвищених температур і вологості.

Приклад З

Порошки були приготовані шляхом висушування розпорошуванням (ВР) так, як описано в Прикладі 1.

Профілі вологопоглинання визначались для трьох порошків, що містили НОЇ, за допомогою гравіметричного аналізатора поглинання 0М5-1 фірми МТІ Согрогайоп (Ніаієеанй, Філадельфія). ВР порошки мали такі склади, в 90 (мас):

А 20595 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,690 гліцину

В 10095 декстрану с

С 10095гідроксипропілметилцелюлози о о 10095 гідроксипропіл---циклодекстрину

Е 100965 гідроксіетилкрохмалю (низькомолекулярного, мол. маса-200000)

Е 20595 інсуліну, 40905 гідроксіетилкрохмалю, 2,695 гліцину, 1895 манітолу, 1990 цитрату натрію о 2095 інсуліну, 2090 лейцину, 5095 сульфонілбутилового ефіру В-циклодекстрину, 1095 цитрату натрію о

Н 20595 інсуліну, 2095 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 1095 цитрату натрію Ге)

І 20905 інсуліну, 595 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 2595 цитрату натрію

У 2096 інсуліну, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 3095 цитрату натрію. -

Профілі вологопоглинання порошків А, В, С, О і Е представлені графічно на Фіг.1. Ге)

Профілі вологопоглинання порошків А, Е і Е представлені графічно на Фіг.2.

Профілі вологопоглинання порошків А, О і С представлені графічно на Фіг.4. -

Профілі вологопоглинання порошків Н, І, Е, А і ) представлені графічно на Фіг.5.

Як можна бачити на цих графіках, добавлення інгібітора гігроскопічного росту в препарати дозволяє значно знизити їхню вологопоглинальну спроможність і тим самим зменшити гігроскопічний ріст часток під час « проходження їх по респіраторних шляхах в глибину легень.

Приклад 4 З с За допомогою моніторингу теплової активності (ТАМ) на приладі Тпегтаї! Асіїміу Мопіог, Модеї! 2277 (фірми "» Тпегтотеїйгіс, Швеція) було проведене порівняння вологопоглинальних властивостей різних препаратів із " порошку на основі інсуліну, одержаного шляхом висушування розпорошуванням. Вимірювання здійснювались в таких умовах: режим зростання відносної вологості від 09о до 9О09о зі швидкістю ЗОо/год. при 2590 з потоком азоту 1,48 БССМ. У вимірюваннях використовувались такі препарати сухого порошку, в 9о (мас):

А 20595 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,690 гліцину

Ге) В 60595 інсуліну, 2,695 гліцину, 1095 манітолу, 27,495 цитрату натрію

С 40956 НЕБ-птму, 2096 інсуліну, 2,695 гліцину, 1095 манітолу, 27,495 цитрату о О 6095 мальтодекстрину, 2095 інсуліну, 2,690 гліцину, 4,395 манітолу, 13,0990 цитрату, 0,13906 лимонної кислоти.

Ге | 20 Результати ТАМ аналізу для цих препаратів представлені на Фіг.3. Звідси видно, що введення НОЇ в препарати з 20905 інсуліну дає значне зниження як ступеню, так і швидкості поглинання вологи порівняно з сл препаратом 20905 інсуліну без НО; це свідчить про ефективність цих типових НОЇ у зниженні ступеня гігроскопічного росту даних часток.

Claims (31)

1. Формула винаходу Ф) о (21) 2001031707

   (57)

   60 1. Частинки для постачання активної речовини до альвеол пацієнта, які містять активну речовину і принаймні 4090 мас. інгібітора гігроскопічного росту, вибраного з групи, яка складається з В -циклодекстрину, гідроксипропіл- ро -циклодекстрину, сульфобутилового ефіру Во -циклодекстрину, гідроксіетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекстринів, при цьому інгібітор гігроскопічного росту інкорпорований в частинки, а

   65 частинки показують підвищену біодоступність активної речовини порівняно з частинками активної речовини, що не містять інгібіторів гігроскопічного росту або містять його лише на своїй поверхні в адсорбованій формі.
2. 2. Частинки за п. 1, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту вибирають із групи, яка складається з гідроксіеетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекстринів.
3. З. Частинки за п. 1, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту вибирають із групи, яка складається з В о -циклодекстрину, гідроксипропіл- В о -сциклодекстрину та сульфобутилового ефіру р. -циклодекстрину.
4. 4. Частинки за п. 1, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту являє собою гідроксіетилкрохмаль.
5. 5. Частинки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту є наявним у 70 частинках у кількості, достатній для того, щоб ці частинки показували швидкість поглинання вологи не більше ніж 0,5095 залежно від відносної вологості.
6. 6. Частинки за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту є наявним у частках в кількості, достатній для того, щоб ці частинки показували загальний ступінь поглинання вологи не більше ніж приблизно 3095 мас. за відносної вологості 80905. 19
7. 7. Частинки за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що вони в нормальних навколишніх умовах мають емітовану дозу принаймні 6095.
8. 8. Частинки за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що вони містять від приблизно 4095 мас. до приблизно 9995 мас. інгібітора гігроскопічного росту.
9. 9. Частинки за п. 8, які відрізняються тим, що вони містять від приблизно 4095 мас. до приблизно 6095 мас. інгібітора гігроскопічного росту.
10. 10. Частинки за будь-яким з пп. 1-9, які відрізняються тим, що під час легеневого постачання вони осаджуються в глибині легень у кількості більше 2095 від номінальної дози.
11. 11. Частинки за будь-яким з пп. 1-10, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту дозволяє збільшити біодоступність згаданої активної речовини при постачанні її в легені принаймні на 595 порівняно з с біодоступністю активної речовини, що міститься в таких самих частках, але без інгібітора гігроскопічного Ге) росту, і постачається в легені.
12. 12. Частинки за будь-яким з пп. 1-11, які відрізняються тим, що активна речовина містить протеїн або поліпептид.
13. 13. Частинки за п. 12, які відрізняються тим, що активна речовина містить інсулін. юю
14. 14. Частинки за п. 12, які відрізняються тим, що активна речовина містить кальцитонін. ее
15. 15. Частинки за п. 1, які відрізняються тим, що їх отримують висушуванням розпорошуванням.
16. 16. Спосіб виготовлення частинок для постачання активної речовини до альвеол пацієнта, який включає о готування суміші з (ї) принаймні 4095 мас. (твердих частинок) інгібітора гігроскопічного росту, вибраного з (Те) зв групи, що складається з Во -циклодекстрину, гідроксипропіл- Д -циклодекстрину, сульфобутилового ча ефіру р. -циклодекстрину, гідроксіетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекстринів, (ії) активної речовини і (її) розчинника і висушування суміші розпорошуванням для одержання гомогенних частинок інгібітора гігроскопічного росту та активної речовини при цьому частинки показують підвищену біодоступність активної « речовини порівняно з частинками активної речовини, що не містять інгібіторів гігроскопічного росту або містять його лише на своїй поверхні в адсорбованій формі. - с
17. 17.Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що інгібітор гігроскопічного росту вибирають із групи, яка а складається з гідроксіеетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекстринів. "»
18. 18. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що інгібітор гігроскопічного росту вибирають з групи, яка складається з В о о -сциклодекстрину, гідроксипропіл- В о о-сциклодекстрину |і сульфобутилового - 45 ефіру р. -циклодекстрину.
19. 19. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим. що інгібітор гігроскопічного росту являє собою (2) гідроксіетилкрохмаль. о
20. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 16-19, який відрізняється тим, що розчинник являє собою воду.
21. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 16-20, який відрізняється тим, що гомогенні частинки містять від приблизно (ее) 4090 мас. до приблизно 9995 мас. інгібітора гігроскопічного росту. «п
22. 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що гомогенні частинки містять від приблизно 4095 мас. до приблизно 6095 мас. інгібітора гігроскопічного росту.
23. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 16-22, який відрізняється тим, що активна речовина містить протеїн або поліпептид.
24. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що активна речовина містить інсулін. (Ф)
25. 25. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що активна речовина містить кальцитонін. ГІ
26. 26. Частинки, одержані за способом за п. 16.
27. 27. Частинки за будь-яким з пп. 1-15 в аерозольованій формі для використання при постачанні активної во речовини у легені пацієнта.
28. 28. Частинки за будь-яким з пп. 1-15 для використання при постачанні активної речовини у легені пацієнта за допомогою інгалятора сухого порошку.
29. 29. Спосіб постачання активної речовини в легені пацієнта, який відрізняється тим, що він включає введення шляхом інгаляції агрозольованих активних частинок за одним з пп. 1-15. 65
30. 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що активну речовину вводять за допомогою інгалятора сухого порошку.
31. 31. Спосіб збільшення кількості інгальованої активної речовини, осадженої глибоко в легенях, який відрізняється тим, що він включає інкорпорування в призначені для інгаляції частинки сухого порошку, які містять активну речовину, принаймні 40905 мас. інгібітора гігроскопічного росту, вибраного з групи, що складається з В -циклодекстрину, гідроксипропіл- В -циклодекстрину, сульфобутилового ефіру ро -циклодекстрину, гідроксіетилкрохмалю, декстаномеру і мальтодекстринів, таким чином, що при аерозолюванні й інгаляції частинок принаймні 2095 номінальної дози осаджується глибоко в легенях. Начальник відділу І.Ю. Жданова Виконавець О.А. Шолєва с щі 6) ІФ) Зо со «в) (Се) і -

    - . и? -і (о) («в) (ее) сл іме) 60 б5