SE413024B - Forfarande for framstellning av substituerade fenoxi-pyridyl-ettiksyraderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av substituerade fenoxi-pyridyl-ettiksyraderivat

Info

Publication number
SE413024B
SE413024B SE7306682A SE7306682A SE413024B SE 413024 B SE413024 B SE 413024B SE 7306682 A SE7306682 A SE 7306682A SE 7306682 A SE7306682 A SE 7306682A SE 413024 B SE413024 B SE 413024B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
carbon atoms
pyridyloxy
give
acid
Prior art date
Application number
SE7306682A
Other languages
English (en)
Inventor
R Maeda
K Hirose
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of SE413024B publication Critical patent/SE413024B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1306682-1 2 kolatomer (t ex metoxi, etoxí, n-propoxí och isohexyloxí), nvdroxyl, acyl (t ex acetyl, n-propíonyl eller bensoyl), acylamíno (t ex acetylamin, n-propíonylamino eller bensoylamïno), acyloxi (t ex ace- tyloxi, prøpíonyloxi eller bensoyloxi), amíno, cyano, nítro, alkoxí- karbonyl med 2-9 kolatomer (t ex metoxíkarbonyl, etoxíkarbonyl eller n-butoxikarbonyl), alkoxikarbonylalkyl med 5-10 kolatomer (t ex metoxikarbonyletyl, etoxikarbonylprcpyl eller n-butoxíkarbonylmetyl), alkoxikarbonylamino med 2-9 kolatomer (t ex metoxikarbonylamíno, etoxikarbonylamino eller n-butoxikarbonylamino), trifluormetyl, halqgen (t ex klor, brom eller jod), karboxyl eller karbamoyl, var- vid två av grupperna X, X' och X" eller två av grupperna Y, Y' och Y" eventuellt är kombinerade till att bilda en alicyklisk ring med 5-7 kolatomer eller en bensenring, A betecknar syre eller svavel, R och Bl vardera betecknar väte eller lågalkyl med l-R kolatomer (t ex metyl, etyl eller propyl), och Q betecknar en eventuellt när- varande syreatom.
De föreliggande föreningarna I utgöres av föreningar Ia, Ib, Ic och Id och de kan framställas enligt följande reaktionsschema: »X N ß 73066824 'Y Yëâ un, Y" Steg 1 Halogenering X N W f x' f F -H XII i A -COM Y Y (III) lncumz N ífr R -ß- x. Q _H I A -cocN2 H20 X" A -CH COOH ' 2 YÉ :E (RW Y Y' Y" . (IV) . y (Ia) | Jnífi .u x in x" R see u x' -H A -åucoz “_5""> åå- n x ' H2° el' H2 A -öucoon . y ' y-É A Y Yu ' y I ..... ._ Steg 7 oloxld Y" f, Sfies 5 å' ,N H 1) Alxylering x N I A -cxcoz x" ~ n ' A -å-coofl Y' Y ' å å" (Iv) . Y, 1 'A Y" (Ic) -a 5 -cacoon (Id) 10 15 20 25 30 35 H0 7306682-1 Ä I reaktionsschemat betecknar M en halogenatom, såsom klor eller brom, och Z betecknar en alkoxigrupp med l-8 kolatomer, t ex metoxi, etoxi, propoxi eller n-butoxí, eller aralkyloxi med 7-18 kolatomer, såsom bensyloxi, fenetyloxi, eller en anilinogrupp, och X, X', X", Y, Y', Y", R och Rl har tidigare angiven betydelse. Förfarandet enligt före- liggande uppfinning innefattar stegen l-8.
Den som utgångsmaterial använda karboxylföreningen II kan fram- ställas genom hydrolys av motsvarande nitril- eller esterförening, eller genom oxidation av en metylgrupp. Exempelvis framställes 2- fenoxiisonikotinsyra genom oxidation av 2-fenoxi-¶Äpikolín på väl- känt sätt.
Steg 1 i föreliggande fönfarande kan genomföras genom behand- ling av utgångskarboxylföreningen II med ett halogeneringsmedel.
Exempel på halogeneringsmedel är tionylklorid, fosfortriklorid, fos- foroxiklorid, fosforpentaklorid och fosfortribromid. Reaktionen kan genomföras i närvaro eller frånvaro av ett inert lösningsmedel, såsom koltetraklorid eller kloroform, vid rumstemperatur eller under värm- ning eller kylning. En katalysator, såsom dimetylformamíd, kan till- sättas om så erfordras. Efter avslutad reaktion kan reaktionsbland- ningen eventuellt behandlas med en bas, såsom pyridin, trietylamin eller dimetylanílin.
Steg 2 kan genomföras genom att den enligt ovan framställda karbonylhalogeniden III bringas att reagera med en diazoalkan, såsom diazometan, diazoetan, díazopropan eller díazoisobutan. Reaktionen kan normalt genomföras i närvaro av ett inert lösningsmedel, såsom en eter, t ex dietyleter, tetrahydrofuran eller diglym, ett kolväte, t ex bensen, toluen eller n-hexan, ett halogenerat kolväte, t ex kloroform, koltetraklorid,el1er metylenklorid, dimetylformamid eller en blandning av dessa, under kylning eller vid rumstemperatur, om så erfordras under mild värmning.
Steg 3 kan genomföras genom att den i föregående steg fram- ställda diazoalkanoylföreningen IV bringas att reagera med en alkohol, t ex metanol, etanol, isopropanol, n-amylalkohol, bensylalkohol el- ler fenetylalkohol, eller anilin. Denna reaktion kan genomföras i när- varo eller frånvaro av en katalysator, såsom silver, t ex som en kombination av silverbensoat och trietylamin, eller silveroxid, eller under bestrålning med ultraviolett ljus, med eller utan ett inert lösningsmedel, t ex Yïkollidin, dioxan, tetrahydrofuran, diglym, di- metylformamid, dimetylsulfoxid eller en blandning av två eller flera av dessa, vid rumstemperatur eller under värmning. 10 15 20 25 30 35 HQ 7306682-1 5 Steg U kan genomföras genom hydrolys eller hydrogenolys avi den i föregående steg framställda estern eller anílidföreningen V.
Hydrolys kan åstadkommas genom behandling med en syra, såsom en oorganisk syra, t ex saltsyra, svavelsyra eller bromvätesyra, eller en organisk syra, t ex ättiksyra, eller med ett alkali, t ex alkali- hydroxid, alkalikarbonat eller alkalívätekarbonat, lämpligen då alko- holisk alkalihydroxid, t ex etanol-kaliumhydroxid, vid rumstempera- tur eller under värmning. Hydrogenolysen kan vidare genomföras i närvaro av en katalysator för katalytisk reduktion, t ex palladium på kol, palladiumsvart, palladiumoxid eller Raney-nickel, i ett inert lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex.metanol eller etanol, en eter, t ex tetrahydrofuran eller diglym, ett kolväte, t ex bensen eller toluen, ättiksyra eller etylacetat, vid rumstemperatur eller under värmning i vätgasatmosfär på konventionellt sätt, och vid förhöjt tryck om så erfordras. Om en grupp som är mycket känslig för hydrolys eller hydrogenolys föreligger som substituent (dvs X, X', X", Y, Y',- Y"), såsom alkoxikarbonyl eller acyloxi, är bensylalkohol att före- draga i steg 3, så att en bensylestergrupp erhålles, vilken är mera benägen för hydrogenolys än alkoxikarbonyl eller acyloxi, och sedan kan estern selektivt hydrogenolyseras, så att endast bensylgruppen utbytes mot en väteatom, medan alkoxikarbonylgruppen eller acyloxi- gruppen bibehålles i steg H. Sålunda erhålles mono- eller disubsti- tuerad åttiksyra (Ib).
Steg 5 består av alkylering och hydrolys. Alkyleringen kan ge- nomföras så, att den i steg 3 erhållna estern V bringas att reagera med en alkylhalogenid, t ex metyljodid, etylbromid eller isopropyl- Jodid, 1 närvaro av en bas, t ex natríumhydrid, kaliumhydrid, kalium- t-butoxid eller natriumamid, 1 ett inert lösningsmedel, t ex dietyl- eter, bensen, toluen, tetrahydrofuran, flytande ammoniak eller t-bu- tanol, vid rumstemperatur eller under kylning eller värmning. Den på detta sätt erhållna alkylerade estern kan sedan hydrolyseras på samma sätt som i steg U för erhållande av den tri-substituerade ättik- syran (Ic: R, Rl ä H).
Steg 6 kan genomföras så, att diazoacetylföreningen (IV: R=H) bringas att reagera med vatten. Denna reaktion kan genomföras i när- varo eller frånvaro av en katalysator, såsom silver, t ex som en kom- bination av silverbensoat och trietylamin, eller silveroxid, eller_ under bestrålning med ultraviolett ljus, med eller utan ett inert lösningsmedel, t ex Y-kollidin, dioxan, tetrahydrofuran, diglym, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller en blandning av två eller 10 15 20 25 vsoessz-1 6 flera av dessa, vid rumstemperatur eller under värmning. På detta M' sätt erhålles monosubstituerad ättíksyra (Ia).
Steg 7 kan genomföras så, att den i steg 3 erhållna estern (V) oxideras med vâteperoxid eller en persyra, t ex perättiksyra, perbensoe- syra eller m-klorperbensoesyra. Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel, t ex metanol, ättiksyra, kloroform eller metylenklorid, vid rumstemperatur eller under kylning eller värmning. På detta sätt erhålles N-oxidföreningen (VI) .
Steg 8 kan genomföras så, att den enligt ovan erhållna N-oxid- föreningen (VI) hydrolyseras. Hydrolysen kan genomföras genom behand- ling med en syra, såsom en oorganisk syra, t ex saltsyra, svavelsyra eller bromvätesyra, eller en organisk syra, t ex ättiksyra, eller med ett alkali, t ex alkalihydroxid, alkalikarbonat eller alkalíväte- karbonat, företrädesvis då alkoholisk alkalihydroxid, såsom etanol- kaliumhydroxid, vid rumstemperatur eller under värmning. På detta sätt erhålles den mono- eller disubstituerade ättiksyran (Id).
De på detta sätt erhållna substituerade ättíksyraderivaten (I: Ia, Ib, Ic, Id) kan överföras till sina lämpliga alkalímetallsalter, t ex natriumsaltet eller kaliumsaltet, jordalkalimetallsaltet, t ex av kalcium, magnesium eller barium, eller andra salter, t ex av aluminium, på konventionellt sätt i enlighet med kraven på separation, rening eller komponeríng.
Dessa substituerade ättiksyraderivat (I) eller deras salter är användbara som antiinflammatoriska, antireumatíska, analgetiska eller antipyretiska medel. Exempelvis framgår antierytemaktiviteten (EDBO mg/kg), antiödemaktiviteten (ED30, mg/kg) och den akuta toxi- citeten (LD50, mg/kg) hos några substítuerade ättiksyraderivat (I) enligt föreliggande uppfinning i den följande tabellen I: Förening Antíerytem- Antíödem- Akut toxicítet I aktivitet aktivitet (mus, oralt, (marsvin, (råtta, LDso, mg/kg) oralt, ED50, oralt, ED50, mg/kg) må/kg) Aspirin 79 48 1998 Fenylbutazon 26 H8 lülü Kalcium-bisl2-(2- fenoxí-5-pyridyl)- propionatl 21 8 l6ü5 Kalcium-bis-[2-(2- fenoxi-ü-pyridyl)- propionat] e H7 16 22ü8 10 15 20 25 30 1 7306682~1 Tabell I (forts) Förening Antierytem- Antiödem- Akut toxícitet aktivitet aktivitet (mus, oralt, (marsvin, (råtta, LDSO, mg/kg) oralt, ED50, oralt, ED50, mg/kg) mg/kg) 2-(2-p-klorfenoxi~ 5-pyridyl)-propionsyra 19 6,5 1153 Anm.: Antierytemaktiviteten observerades medelst metoden enligt Wilhelmi Iwilhelmi, g, (l9ü9), Schweiz Med. Wchnschr., 79, 5717. Antiödemaktiviteten observerades medelst Benitz metod [Benitz, K.F. et al, (1963), Arch. int. Pharmacodyn., lüü, 185-1951. Toxiciteten undersöktes genom oral administrering av den prövade föreningen till möss.
Föreningarna (I) är användbara för behandling av olika reumatiska sjukdomar, inflammationer, feber eller smärttillstånd, ensamma eller i kombination med en fast eller vätskeformig, farmakologisk excipient.
Exempel på lämpliga farmakologiska preparat med föreningarna (I) är tabletter, kapslar, piller, granuler, pulver eller suppositorier. I allmänhet är dosen av dessa föreningar (I) av storleksordningen lika mec till en tiondel av den praktiska dosen av fenylbutazon. Kompositioner som innehåller föreningarna (I) kan administreras i doseringsformer för en enda daglig terapeutisk dos, i mindre enheter för multipel- doser, eller i större enheter för uppdelning i enstaka doser.
Uppfinningen åskådliggöres närmare av följande exempel, vari temperaturer är uttryckta i Celsiusgrader.
Exempel 1. l) Till 3 ml tionylklorid sättas en blandning av 1,0 g 2-fenoxi- 5-etoxikarbonyletylisoníkotinsyra och en liten mängd dimetylformamid, och den erhållna blandningen omröres vid rumstemperatur i 20 minuter.
Reaktionsblandningen indrives under förminskat tryck för avlägsnande av tionylkloriden, och återstoden blandas med torr bensen och indrives på nytt. Äterstoden löses i vattenfri eter, och det olösliga materia- let frånfiltreras. Eterlösningen indríves, varvid erhålles 1,0 g 2-fenoxi-51etoxikarbonyletylisonikotinoylklorid. IR (CHCl3): 1775, 1135 cm'1. 2) Till_en eterlösning av diazometan, framställd från 2,0 g nitroso- metylkarbamid och 25 ml eter, sättas en lösning av 1,05 g 2-fenoxi-5- etoxikarbonyletylisonikotinoylklorid i 10 ml vattenfri eter droppvis vid O-3°, och den erhållna blandningen omröres vid 10-150 under 10 15 20 25 30 35 NO 7306682-1 8 1 timme. Reaktionsblandningen indríves under förminskat tryck för avlägsnande av etern. återstoden kromatograferas på en pelare av neutral aluminiumoxid med 50 % bensen-n-hexan, varvid erhålles 830 mg 2-fenoxi-ü-diazoacetyl-5-etoxikarbonyletylpyridin. Denna substans omkristalliseras från eter-n-hexan, varvid erhålles kristaller som under sönder-delning smälter vid 77-79°. IR (cclun 2120, was mfl. 3) Till en lösning av 715 mg 2-fenoxi-H-diazoacetyl-§-etoxikar- bonyletylpyridin i 10 ml absolut etanol sättes en blandning av 25 mg silverbensoat och 210 mg trietylamin, och den erhållna blandningen om- röres vid 60-65° under 20 minuter. Reaktionsblandningen filtreras för avlägsnande av olösligt material, och filtratet indrives för av- lägsnande av lösningsmedlet. Återstoden kromatograferas på en pelare av aluminiumoxid med 50 % bensen-n-hexan, varvid erhålles 630 mg 2- fenoxi-H-etoxikarbonylmetyl-5-etoxikarbonyletylpyridin som en olja.
In (ccum 1750 amd.
H) Till 10 ml av en 5-procentig etanollösning av kaliumhydroxid sättes 1,0 g 2-fenoxi-H-etoxikarbonylmetyl-5-etoxikarbonyletylpyridin, och den erhållna blandningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar.
Reaktionsblandningen indrives under förminskat tryck, och återstoden löses i en liten mängd vatten och surgöres med saltsyra, varefter de utfällda kristallerna utfiltreras. Denna substans omkristalliseras från aceton, varvid erhålles.0,8 g 2-fenoxi-5-karboxietylpyridyl-N- ättiksyra som kristaller, vilka under sönderdelning smälter vid 1530- Exemgel 2. r l) Med användning av 500 mg 2-fenoxi-5-metoxikarbonyletylisoniko- tinsyra genomföres reaktionen på samma sätt som i exempel 1 (1), varvid erhålles 537 mg 2-fenoxí-5-metoxikarbonyletylisonikotinoyl- kiøria. IR (cflcly: 1775, 17145 mfl. 2) 537 mg av den enligt ovan erhållna produkten behandlas på samma sätt som i exempel l (2), varvid erhålles N27 mg 2-fenoxi-Ä-diazo- acetyl-5-metoxikarbonyletylpyridin. IR (CClu): 2120; 1750 cm_l. 3) Till en suspension av silveroxid} framställd från 100 mg silver- nitrat, i 12 ml absolut metanol sättes en lösning av H27 mg av den enligt ovan framställda föreningen i 6 ml droppvis vid 60-65° under omrörning, och den erhållna blandningen värmes under återflöde i l timme. Därefter tillsättes en lika stor mängd silveroxid, och bland- ningen återloppskokas i 2 timmar. Reaktionsblandningen behandlas på samma sätt som i exempelJ.(3), varvid erhålles 196 mg 2-fenoxi-4- metoxikarbonylmetyl-5-metoxikarbonyletylpyrídin. Denna substans om- kristalliseras ur n-hexan, varvid erhålles kristaller med smältpunkten '9 7306622-1 13.s~1&°.
H) 1,0 g av den enligt ovan framställda produkten behandlas på samma sätt som i exempel 1 (M), varvid erhålles 0,8 g 2~fenoxi-5- karboxíetylpyridin-Å-ättíksyra som kristaller, vilka under sönder- 5 delning smälter vid 1ß3°.
Exempel 3-6. Med användning av de följande utgångsföreningarna genomföras reaktionen på samma sätt som i exempel 1 under bildning av de motsvarande produkterna. Som alkoholförening i det tredje steget i exempel 5 och 6 användes dock bensylalkohol, och reaktionen genom- 10 föres vid cirka l80° under 3-50 minuter och i närvaro av'{-kollidín, i stället för med trietylamin och silverbensoat.
CÛÛH '- Cocl I Y Y --+ fifllßo~a Go (n) M COCHN2 CHQCOZ Y Y I 043 t* ~~ OÖ (III) (IV) CH'CO0H /I [i Y »Od (V) Exempel I II III IV V nr Y smp. smp,(IR) smp. Z smp (IR) smp. IR 3 H zhß _69-70 87-88 Eco 58-59 93-9ud 1730 Nu U H-Cl 236-7 H6-H7 129- Eto 50-51 152- 1730 ' l30d ' l53d Nu 5 3-Cl 235 1773 64- Bzo l7U5 123- 1720 CCI 65d CC1 12üd Chl 6 2-Cl 232-H 1770 8H-85 Bzo l7ü5 133- 1720 CCl 85d CCI l3Äd Chl Anm.: I ovanstående tabell betecknar IR infrarödabsorptionsspektrum i cm'1, Eto betecknar etoxi, Bzo betecknar bensyloxi, Nu be- tecknar Nujol, CC1 betecknar koltetrakloríd-och Chl betecknar 10 15 20 25 50 35 7306682-1 10 a kloroform, samt d betecknar att förening sönderdelas. I det följande har dessa förkortningar samma betydelse.
Reaktionerna genomföres på samma sätt som angivits i det före- gående, varvid erhålles följande föreningar: 2-(2-p-klorfenoxi-5-pyridyl)ättiksyra, smp ll6-ll7°C; 2-(2-fenoxi-5~pyridyl)ättíksyra, smp 83,5-85°C; och 2-[2-(2,3-xylyioxi)-5-pyridyijantixsyra, smp 120-121°c.
Exemgel 7. r 1) Till en suspension av 1,80 g 3-(2-pyridyloxi)bensoesyra i 5,ä ml tionylklorid sättes 0,2 ml dímetylformamid, och den erhållna bland- ningen omröres vid rumstemperatur under 2,5 timmar. Reaktionsbland- ningen indrives under förminskat tryck för avlägsnande av överskott av tionylklorid, och till återstoden sättes 0,73 g vattenfri pyridin och H0 ml vattenfri bensen. Den utfällda pyrídínhydrokloriden från- filtreras, och filtratet indrives för avlägsnande av bensen, varefter återstoden löses i 20 ml vattenfri eter. Eterlösningen filtreras för avlägsnade av olösligt material, och filtratet indrives, varvid erhålles 3-(2-pyridyloxi)bensoylkloríd. IR (CClu): l77U cm-1. 2) Till 3-(2-pyridyloxi)bensoylkloriden sättes en lösning av diazo- metan i eter, och den erhållna blandningen behandlas på samma sätt som i exempel l (2), varvid erhålles 1,63 g 3-(2-pyridyloxi)-l-diazo- acetylbensen som kristaller med smältpunkten 85-87° (sönderdelas). 3) 2,03 g 3-(2-pyridyloxi)-l-diazoacetylbensen, 10 ml bensylalko- hol och 10 ml'Y-kollidin omröres vid l80° i 30 minuter. Efter avsval- nande blandas reaktionsblandningen med eter och skakas med 5-procentig saltsyra för att överföra7/-kollidinhydrokloriden till vattenfasen.
Eterfasen indrives för avlägsnande av etern och överskott av bensyl- alkohol, varvid erhålles bensyl-5-(2-pyridyloxi)-fenylacetat som en återstod. IR (CClu): l7N7 cmál. Denna substans användes i följande steg utan ytterligare rening.
H) Till det erhållna bensyl-3-(2-pyridyloxi)-fenylacetatet sättes 10 ml 50-procentig kaliumhydroxidlösning och 10 ml metanol, och den erhållna blandningen får stå vid rumstemperatur över natten. Reak- tionsblandningen indrives för avlägsnande av metanolen, och återsto- den löses i en liten mängd vatten. Vattenfasen inställes till pH 3 med saltsyra och skakas med eter, och eterfasen indrives, varvid erhålles l,9U g 3-(2-pyridyloxi)fenylättiksyra. Denna substans om- kristalliseras från eter, varvid erhålles kristaller med smältpunkten 11o-111°. 10 15 20 25 11 i vsøesam Exemgel 8. 1) .Med användning av 3,0 g 3-(2-pyridyloxi)bensoesyra genomföras reaktionen på samma sätt som i exempel 7 (1) varvid erhålles 3-(2- pyridyloxi)bensoylklorid. IR (CClh): l77ü cm'l. 2) Till en lösning av 2,5 molekvivalenter diazoetan i 150 ml eter sättes en lösning av 3-(2-pyrídyloxi)bensoylklorid i 90 ml vattenfri eter droppvis vid -20°C under H0 minuter, varefter den erhållna bland- ningen omröres vid -20°C-i 20 minuter. Diazometanen avdrives vid -200 under förminskat tryck, etern avdrives vid -10-0° under förminskat tryck. Återstoden kromatograferas på en pelare av kiselgel, vilken elueras med 20 % eter i bensen och med 30 % eter i bensen för er- hållande av 2,87 g 3-(2-pyridyloxi)-l-(2-diazopropionyl)bensen som en oljig substans. IR (CClu): 2060, 1630 cm'l. 3) En blandning av 2,87 g 3-(âpyridyloxi)-1-(2-diazopropionyl)- bensen, lü,5 ml bensylalkohol och 11,0 g'YÄkollidin omröres vid l70° under 7 minuter. Reaktionsblandningen löses i eten tvättas med l n saltsyra och med vatten i angiven ordning, varefter etern avdrives.
På detta sätt erhålles som en återstod bensyl-2-(2-pyridyloxi-3- fenyl)propionat, vilket användes i följande steg utan rening.
U) Bensyl-2-(2-pyridyloxi-3-fenyl)propionat löses i en blandning av 18 ml 30-procentig kalilut i vatten och 18 ml metanol och lös- ningen får stå vid rumstemperatur under 1 timme. Reaktionsblandningen behandlas på samma sätt som i exempel 7 (U), varvid erhålles 2,30 g 2-(2-pyridyloxi-3-fenyl)propionsyra. Denna substans omkristalliseras från bensen-n-hexan, varvid erhålles kristaller med smältpunkten 76-77°. IR (cnciy: 1715 cnfl.
Exemgel 9-25. Med användning av de följande utgångsföreningarna genomföres reaktionen på samma sätt som i exempel 8 under bildning av de motsvarande produkterna.
COOH Y COCI Y f l í A -- .___________> Å \N “N (II) CH3 (III) I CO-C=N2 Y se alla 73966824 12 CH3 0Hc000H2- > ' -0/3 *N cnä cncoofi Y Exempel II III ~IV I nr Pgsi- smp. smp. _ ggn A Y amp' Éåler êàler smp. ”IR coon 9 4 2-0 4-01 236- 46-47 117-80 119-1200 1720 001 237 10 4 2-0 3-01 233- 1773 2070 84-850 51735 Nu 235 001 1633 I 001 ¿ 11 4 2-0 2-01 -232 90 78 107,5 1720 cnl 234 91 78,50 108,50 12 6 4 2-0 H 248 69-70 47-490 98-990 51720 0n1 13 3 2-0 H 181 89-91 1040 94-95 1715 182 1720 Nu 14 3 2-0 4-01 157 63-65 '206o 110-111 1720 Nu 15 3 6-0 H 166 1777 2070 92-93 1698 Nu - 01 001 167 16 3 6-0 4-01 170 1781 75-760 114-115 1715 Nu - 001 171 17 2 6-0 H 103 80-80,50 135-136Ca 1590 Nu - 1770 104 001 18 2 6-0 4-01 117 67-70 65-660 80-810 1765 - 1720 Nu 118 n; 7506682-1 Taben (finns) m -~~~--~-~- Exempel II ' III IV I nr Pçsi- smp snp ëšfin »_ A Y smp .eller eller smp IR coon IR IR 19 Ü 2~0 Ü-Met 255 103 - 1775 ' 129'130d 1715 NU 256 cc1 1o3,5<1 20 Ü 2_0 Ü-M8 256 60-62 105,5 l0l~l02d 1725 NU 257 l05,5d 21 Ü 2-S H~ 255 1775 2070 CCI 1630 IÜÛ-lul 1570 Nu CCI Ca 22 Ü 2-S Ü~Cl 25Ü “ 1770 80'8ld 6”-65Ål 1590 NU 255 CC1 23 3 6-0 Ü~MBfi l7u 2060 ~ 1778 l630Ccl 155 1585 NU 175 CCI 1615 Ca ÉÜ 3 6'0 Ü'ME 158 2060 98 - - 1778 lößoccl - 17oo nu 160 CCl 1615 99 25 3 6-S H 162 2060 1lÜ,5 - 76'77 1625001 - 1697 NU 163 1610 115,5 Anm.: d betecknar att temperaturen avser en sönderdelníngspunkt A1 betecknar aluminiumsalt, Ca kalciumsalt, Met metoxigrupp och Me metylgrupp.
'Exemgel 26-35. Reaktionerna genomföres på samma sätt som i exempel 8, varvid erhålles följande produkter: X' \ coon Exempel Produkt nr .
P . fââäïåêçušggn _. X ,_, x'_ _ sm? (OC) 26 2 S~Br u 137-138 27 2 S-cn n 198-200 28 2 s-comaz n 211-212 29 3 H H 130-131 30 11 H H 180-181 10 15 20 äs 30 7306602-1 n Exempel Produkt m" §::::à;:2u§;::n X %%%%% <°ß> 31 2 3,u-(cH2)u- 166-167 32 2 3,4-Benso lü5-147 33 2 3-Me U-Me l55,5~l56 BN 2 4-Me 5-Me lN2-lüß 35 2 Ä~Me H 123-l2Ü Exempel 36. 1) Med användning av 5,0 g 4;(2-pyridyloxi)bensoesyra genomföras reaktionen på samma sätt som i exempel 8 (1), varvid erhålles 4-(2- pyridyloxi)bensoylklorid som kristaller med smältpunkten 78-79°. m (aulan 1779, 1750, 1600, 1586 mfl. i 2) Till en lösning av H-(2-pyridyloxi)bensoylklorid i eter sättes droppvis en lösning av diazoetan i eter och reaktionen genomföres på samma sätt som i exempel 8 (2), varvid erhålles ü,72 g U-(2-pyridyl- oxi)-l-(2-diazopropionyl)bensen. Denna substans omkristalliseras från etylacetat, varvid erhålles kristaller som under sönderdelning smälter vid lOl~l02°. IR (CClu): 2070, 1630, 1590 cm-1. 3) En blandning av ü,5 g 4-(2-pyridyloxi)-1-(2-diazopropionyl)bensen, 22,5 ml bensylalkohol och 22,5 ml'y¿kollidin omröres vid l80°C i 15 minuter. Reaktionsblandningen behandlas på samma sätt som i exempel 8 (5), varvid erhålles bensyl-2-(2-pyridyloxi-U-fenyl)propionat, vilket användes i följande steg utan rening.
H) Till det erhållna bensyl-2-(2-pyridyloxi-U-fenyl)propionatet såttes 22,5 ml 50-procentig kalilut i vatten och 22,5 ml etanol, och den erhållna blandningen får stå i 2 timmar. Reaktionsblandningen be- handlas på samma sätt som i exempel 7 (4), varvid erhålles 3,0 g 2-(2- pyridyloxi-H-fenyl)propionsyra. Denna substans omkristalliseras från etylacetat, varvid erhålles kristaller med smältpunkten 129-1500; IR .1>=a22480, 19140. 111s,.1sse, 1577 Curl Exempel 37. l) Med användning av 3-(2-pyrídyloxi)bensoesyra genomföras reak- tionen på samma sätt som i exempel 7 (l) och (2), varigenom erhålles 3-(2-pyridyloxi)-l-diazoacetylbensen som kristaller med smältpunkten 85-87°, via 3-(2-pyridyloxi)bensoy1klorid. 2) Till en läsning av 2,0 g 3~(2-pyridyloxi)-l-diazoacetylbensen i en blandning av 15 ml dioxan och 15 ml vatten sättes 500 mg nyberedd silveroxid var trettionde minut i 3 portioner vid 70-80° och under kraftig omrörning. När kvävgasutvecklingen slutat, blandas reaktions- blandningen med 10 ml 2 N natronlut i vatten och 500 mg aktivt kol, 15 20 25 30 15 7306682-1 som filtreras för avlägsnande av olösligt material. Filtratet in- ställes till pH 3 och skakas med eter, och eterfasen indrives, varvid erhålles 1,2 g 3-(2-pyridyloxiJfenylättiksyra. Denna substans omkri- stalliseras från eter, varvid erhålles kristaller med smältpunkten 110-111°.
Exemgel 38. l) Med användning av 3-(2-pyridyloxí)bensoesyra genomföras reak- tionen på samma sätt som i exempel 8 (1), (2) och (3), varvid erhålles bensyl-2-(2-pyridyloxi-3-fenyl)propionat via }-(2-pyridyloxi)bensoyl- klorid och 3-(2-pyridyloxí)-l-(2-diazopropiony1)bensen. IR (CC1¿): l7H7 cm_l. 2) 'Till en lösning av 2,7 g hensyl-2-(2-pyridyloxi-3-fenyl)propio- nat i 30 ml etanol sättes 200 mg 5-procentigt palladium på kol, och den erhållna blandningen skakas vid rumstemperatur i kvävgasatmosfär.
När upptagningen av väte slutat, frånfiltreras katalysatorn, och fil- tratet indrives under förminskat tryck. Återstoden omkristalliseras från bensen-n-hexan, varvid erhålles ljü g 2-(2-pyridyloxi-3-fenyl)~ propionsyra som kristaller med smältpunkten 76-77°.
Exemgel 39-91. Reaktionerna genomföres på samma sätt som i exempel 8, varigenom erhålles följande föreningar: X XI CHÄC / Y' / H A Y HOCO *N Y" Exempel Produkt nr Position för x x' A Y Y' »v" smp (°c) CHBQHCOOH 39 3 H H 6-0 5-Cl H H 106-7 H0 H H H 2-0 H-CN H H 105-6d Ul N H H 2-0 N-COOH H H l5U-6d H2 U H H 2-0 3-CF5 H H l55'7 Ca 35 3 H H 6-S U-Cl H H 150 Ca HH U H H 2-0 Ä-CONHZ H H 200-201 7366682-1 16 Exempel ' Produkt nr Position för x x' A Y Y' Y" smp (°c) cH3§H0ooH M5 H H H 2-0 4-0H H H 187-9 ca V M6 M H H afo M-A60 H H 132,5- 133,5 ca 47 3 H H 6-0 H-Aco H H 1ß5 ca 48 3 H H 6-0 M-0H H H 205 ca A9 H H H 2-0 M-N02 H H -115-6a 50 H H H _2-0 u-NH2 H H 132-3a 51 H H " H 2-0 M-ACNH H H 1u2-30 52 u H H 2-0 u-HH- H H 136-7a - c00c2H5 53 M H H 2-0 u-NHco- H H 206-Sa p-Ph-NH2 54 3 H H 6-0 M-Hr H É H 119-120 55 H H H 2-0 3,u-benso ! H 138-9d 56' 3 H H 6-0 H-CN H H 120-1 57 3 H H 5-0 H H H 135-135,5 58 3 H-Me H 6-0 H H H 135-6 59 3 2-Me H 6-0 H H _ H 92-3 60 3 H H 6-0 2-Me 3~Me H 116-7 61 3 H H 6-o 2-01 0 H H 96-7 62 3 H H 6-0 2-Me H H 65-7 63 3 H H 6-0 3-Me H H 81-2 6u 3 H H 6-0 3-Me 5-He H 120-1 65 3 H H '6-0 3-Me H-He H 90~1 66 3 H H M-0 H H H 145-6 . 67 3 H H 6-0 H-i-Hu H H 77-8 68 H H H 2-0 2-He 3-Me H 86-7d 69 3 5-Me H 6-0 H H H 107-8 » 70 3 H H 6-0 2-Me 5-He H 195 der. 71 3 H H 6-0 2-Me H-Me H 189 der. c 72 3 H H 6-0 2-He 6-He H 202 der. c 73 4 ' H H 2-0 3-He 4-Me H 123-ha 74 4 H H 2-0 3-Me 5-Me H 103-ha 75 3 I-I H 6-0 Z-Me S-Me S-Me 128-9 76 3 H H 6-0 2-Me M-He 5-Me 113-H 77 3 H H 6-0 3-Me H-He 5-He 155-6 78 3 H H 6-0 2-He H-Me 6-Me 135-6 93-617 10 15 20 1; 7306682-1 Exempel Produkt” nr Position för x x' A Y Y' Y" amp (°Q> cH3cHcooH _ 79 5 H H 6-o 3,u-(cH2)u- H 169 der. ca 80 H H H 2-0 2-Me 3-Me 5-Me 125-6d 81 M H H- 2-0 3-Me M-Me 5-Me 126-7d 82 5 H H 6-o 2,3-(cH2àn- H 165-6 def. ca 83 3 H H 6-0 5,u-sense H 120,5-121,5 8# 3 H H 6-o 2,3-benso H 131-2 85 3 H-Me_5~Me; 6-o H H H inn-5 86 H '5,6-benso 2-O H H H 216-7 87 .3 4,5-benso 6-O H H H. 122-3 88 3 4,5-(cH2)4 6-o H H H 151-2 89 3 H H 6-o 3,H-(cH2)u- H 122,5-123,5 90 3 H H 6-o 3-Het H H 69,5-70,5 91 3 2-Me H-Me 6-0 H H H 218 d ca Anm.: def. betyder "deformation".
Exemgel 9 . 3,13 g metyl-2-(2-p-klorfenoxi-H-pyridyl)propionat behandlas med metyljodid i närvaro av 50 % natriumhydrid i vattenfri _tetrahydrofuran i kvävgasatmosfär vid rumstemperatur under 1 timme och sedan vid Ä0° under 30 minuter, varvid erhålles 2,59 g metyl-2- (2-p-klorfenoxi-Ä-pyridy1)isobutyrat som kristaller med smältpunkten 92-92,50. Därefter behandlas denna substans med en blandning av 20- procentig kalilut i vatten och 95-procentig etanol under återlopps- kokning i 10 minuter, varvid erhålles 2,35 2-(2-p-klorfenoxi-U-pyri- dyl)isosmörsyra som kristaller med smältpunkten 135-l56°._ Exemgel 93-9ü. Med användning av díazopropan genomföres reak- tionen på samma sätt som i exempel 8, varvid erhålles följande före- ningar: 2-(2-p-klorfenoxi-H-pyridyl)-n-smörsyra, smältpunkt 92-930, 2-(2-p-klorfenoxi-5-pyridyl)-n-smörsyra-aluminiumkomplex, smält- punkt 236°.
Exemgel 95-97. 1,05 g etyl-2-(3-pyridyloxi-H-fenyl)propionat behandlas med m-klorperbensoesyra i metylenkloríd vid rumstemperatur under 5 dygn, varvid erhålles 1,10 g etyl-2-(3'Pyridyloxi-4-feny1)- propionat-N-oxid. IR (CClu): 17H5, 1215 cm'1. Denna substans behand- las sedan med en blandning av 20-procentig kalilut i vatten och 95- procentig etanol vid rumstemperatur under 2 timmar, varvid erhålles

Claims (3)

7306632-1 18 820 mg 2-(34pyridyloxi-U-fenyl)propionsyra-N-oxíd som kristaller med” smältpunkten l39-lH0°.
1. Vid liknande behandling erhålles följande produkter: 2-(2-fenoxi-5-pyridyl)propionsyra-N-oxid, smältpunkt 171-l72°;
2. -(2-fenoxi-H-pyridyl)propionsyra-N-oxid, smältpunkt 100-l01° (sönderdelas). ' Patentkrav I L' "~"“'""_ Förfarande för framställning av föreningar med formeln 9 X år X' -H XII R A I Y -9 COOH Y' Bl e (I) Yi! vari X, X', X", Y, Y' och Y" vardera betecknar väte, alkyl med 1-8 kolatomer, alkoxi med l-8 kolatomer, hydroxyl, acyl, acylamino, acyloxi, amino, cyano, nitro, alkoxikarbonyl med 2-9 kolatomer, alkoxikarbonyl- alkyl med
3. -10 kolatomer, alkoxikarbonylamino med 2-9 kølatomer, tri- fluormetyl, halogen, karboxyl eller karbamoyl, varvid två av grupperna VX, X* och X" eller två av grupperna Y, Y' och Y" eventuellt är förena- de till att bilda en alicyklisk ring med 5-7 kolatomer eller en bensen- ring, A betecknar syre eller svavel, R och Rl vardera betecknar väte eller lågalkyl med l-U kolatomer, samt Q betecknar en eventuellt när- varande syraatom, eller deras alkali- eller jordalkalimetallsalter, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln X N X' 'H XII Y (II) Y! Y!! vari X, X', X", Y, Y', Y" och A vardera har tidigare angiven betydelse, behandlas med ett halogeneringsmedel (steg 1) under bildning av en f ~ 19 73Û6682'1 förening med formeln v i ^'-*~~ -COM (III) y!! vari X, X', X", Y, Y', Y" och A har tidigare angiven betydelse och M betecknar en halogenatom, och denna förening bringas att reagera med en diazoalkan (steg 2) under bildning av en förening med formeln X _N\ XII R A -coånz Y YI Yu (IV) vari X, X', X", Y, Y', Y", A och R har tidigare angiven betydelse, samt att a) denna förening (IV) bringas att reagera med en alkohol eller anilín (steg 3), följt av hydrolys eller hydrogenolys (steg H), eller att b). föreningen (IV) bringas att reagera med en alkohol eller anilin (steg 3), följt av alkylering och följande hydrolys (steg 5), eller att c) föreningen (IV) bringas att reagera med vatten (steg 6), eller att d) föreningen (IV) bringas att reagera med en alkohol eller anilin (steg 3), följt av oxidation (steg 7) och följande hydrolys (steg 8). ' ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Frankrike 7 540 M ' Tyskland 1 595 964 Andra pubtikationerz CoLLection of Czechostovak chemical communications. 38(1973): 6, p. 1693-1699. ¿ihem1caL abstracts. 79<1973>, ref. 78738 Xi]
SE7306682A 1972-05-15 1973-05-11 Forfarande for framstellning av substituerade fenoxi-pyridyl-ettiksyraderivat SE413024B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4837172A JPS5517027B2 (sv) 1972-05-15 1972-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE413024B true SE413024B (sv) 1980-03-31

Family

ID=12801464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7306682A SE413024B (sv) 1972-05-15 1973-05-11 Forfarande for framstellning av substituerade fenoxi-pyridyl-ettiksyraderivat

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3940403A (sv)
JP (1) JPS5517027B2 (sv)
AU (1) AU469304B2 (sv)
CA (1) CA1014157A (sv)
CH (2) CH598221A5 (sv)
DE (1) DE2324474A1 (sv)
DK (1) DK147019C (sv)
FR (1) FR2184811B1 (sv)
GB (1) GB1373567A (sv)
NL (1) NL173749C (sv)
SE (1) SE413024B (sv)
SU (1) SU576910A3 (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154074C (da) * 1974-10-17 1989-02-27 Ishihara Sangyo Kaisha Alfa-(4-(5 eller 3,5 substitueret pyridyl-2-oxy)-phenoxy)-alkan-carboxylsyrer eller derivater deraf til anvendelse som herbicider, herbicidt middel samt fremgangsmaader til bekaempelse af ukrudt
US4083714A (en) * 1974-10-17 1978-04-11 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Alkoxyalkyl esters of substituted pyridyloxyphenoxy-2-propanoic acids, herbicidal composition containing the same and method of use thereof
US4133675A (en) * 1976-07-23 1979-01-09 Ciba-Geigy Corporation Pyridyloxy-phenoxy-alkanecarboxylic acid derivatives which are effective as herbicides and as agents regulating plant growth
GB9005965D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
EP0949248B1 (en) * 1996-12-26 2003-10-08 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 6-(nonsubstituted or substituted) phenoxypicolinic acids, process of preparing the same, and agricultural/horticultural germicides containing the same
EP3585485A2 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Xeniopro GmbH Aromatic compounds which enhance notch signaling, for use in therapy
WO2018154118A2 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Reinmueller Viktoria Novel aromatic compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) * 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4911885A (sv) 1974-02-01
DE2324474A1 (de) 1973-11-29
SU576910A3 (ru) 1977-10-15
NL173749C (nl) 1984-03-01
AU5571873A (en) 1974-11-21
GB1373567A (en) 1974-11-13
DK147019B (da) 1984-03-19
NL173749B (nl) 1983-10-03
FR2184811A1 (sv) 1973-12-28
CH598221A5 (sv) 1978-04-28
CH601238A5 (sv) 1978-06-30
AU469304B2 (en) 1976-02-12
FR2184811B1 (sv) 1976-10-22
CA1014157A (en) 1977-07-19
DK147019C (da) 1984-08-27
NL7306780A (sv) 1973-11-19
US3940403A (en) 1976-02-24
JPS5517027B2 (sv) 1980-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6004948A (en) Derivatives of benzosulphonamides as inhibitors of the enzyme cyclooxygenase II
JPH06779B2 (ja) チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
SE413024B (sv) Forfarande for framstellning av substituerade fenoxi-pyridyl-ettiksyraderivat
US4866091A (en) Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5034417A (en) New alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US3534100A (en) 2-methylhydrazine-methyl benzenes
US3708481A (en) 2-anilino-nicotinic acid esters
US3860636A (en) Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity
US4636513A (en) Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds
US3546273A (en) Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids
US3927092A (en) Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids
US4322428A (en) 2(4-Fluorophenyl)-4,5,-bis(4-methoxyphenyl)thiazole and method of use
JPH05507733A (ja) 治療活性を有する４，５―ジヒドロキシ―９，１０―ジヒドロ―９，１０―ジオキソ―２―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
NL7906554A (nl) Hydroxyazijnzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CS216207B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
EP1508566B1 (en) (2s)-2-ethylphenylpropionic acid derivative
JPH0717936A (ja) 化合物
US4379793A (en) Process for synthesis of esters of N-(4&#39;-hydroxyphenyl)acetamide with derivatives of 5-benzoil-1-methyl pyrrole-2-acetic acids
JPS604809B2 (ja) 新規な２‐（ｍ‐ベンゾイル）フエニルプロピオン酸エステル誘導体
CA1176644A (en) Pharmaceutical compound and process for the manufacture thereof
US4376731A (en) 1-Aziridine carboxylic acid derivatives with immunostimulant activity
JPS62148490A (ja) １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
EP0089857B1 (en) Pharmaceutical compounds and process for the manufacture of same
JPH04173775A (ja) アニリド誘導体