SE433496B - Forfarande for framstellning av en 1-(beta-aryl)etyl-1h-1,2,4-triazolketal - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 8305128-4 -CH-CH- och -CH2-CH H54 m5 alkyl , vari alkylgruppen har från 1 till ca 10 kolatomer, och Ar betecknar 2,4-díhalofenyl.

De terapeutiskt aktiva syraadditionssalterna av de angivna fö- reningarna (I) omfattas också av föreliggande uppfinning.

Uttrycket "alkyl", såsom det användes i den angivna definitio- nen av Z, avses innefatta raka och grenade kolvätegrupper med 1 till ca 10 kolatomer, såsom metyl, etyl, l-metyletyl, propyl, l,l-dimet- yletyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, decyl och liknande; "lâgalkyl" avser i föreliggande fall raka eller grenade mättade kol- väten med l till ca 6 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, l-metyl- etyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, heiyl och liknande alkylgrup- per; uttrycket "halo" omfattar halogenatomer med atomvikter mindre än 127, dvs fluor, klor, brom och jod.

Ketalerna med formeln I erhålles lätt enligt föreliggande för- farande genom att 1H-1,2,Ä-triazol (II), som tidigare överförts till ett metallsalt, t.ex. genom behandling med en alkalimetallalkoxid, företrädesvis natriummetoxid, bringas att reagera med en halogenid med formeln (III) Y-CHër;C<~Ar O O \Z/ (III) vari Ar och Z har angivna betydelser och Y betecknar halogen, före- trädesvis brom. Reaktionen mellan lñ-l,2,ü-triazol (II) Och (III) genomföres med fördel i ett lämpligt nolärt reaktionsinert organiskt lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, aceto- nitril, bensonitril eller liknande. Sådana lösningsmedel kan använ- das i kombination med andra reaktionsinerta organiska lösningsmedel, såsom bensen, metylbensen, dimetylbensen eller liknande. Då Y be- tecknar brom eller klor, är det lämpligt att tillsätta en alkalime- talljodid, t.ex. natrium- eller kaliumjodid. Något förhöjda tempe- raturer ökar reaktionshastigheten och företrädesvis genomföras reak- tionen vid reaktionsblandníngens âterflödestemperatur.

. Den bildade ketalen med formel (I) isoleras sedan från reak- 'tionsblandningen med konventionella metoder och renas eventuellt ytterligare enligt något vanligt reningsförfarande, exempelvis genom kristallisation, extraktíon, triturering, kromatografi, etc. 3 8305128-4 Éet angivna förfarandet kan ytterligare âskâdliggöras på föl- jande sätt: N Y-csï- c-Ar I' ' o \o (111) *Å Nasr/le \Z/ H > > (II) Dnr, NaI (I) De på detta sätt erhållna föreningarna med formel (I), i bas- form, kan överföras till terapeutiskt användbara syraadditionssal- ter genom reaktion med en lämplig syra, såsom en oorganisk syra, så- asom en vätehalogenid, dvs väteklorid, vätebromid eller vätejodíd, svavelsyra, salpetersyra eller tiocyansyra, en fosforsyra, en oorga- nisk syra, såsom ättiksyra, propionsyra, hydroxiättiksyra, Qëhydr- oxipropionsyra, 2-oxopropionsyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstens- Éšlg syra, maleinsyra, fumarsyra, 2-hydroxi-bärnstenssyra,i2,3-dihydroxi- bärnstenssyra,_2-hydroxi-1,2,3-propan-trikarboxylsyra; bensoesyra, 3¥fenylpropionsyra, Rïhydroxibensenättiksyra, metansulfonsyra, etan- sulfonsyra, hydroxietansulfonsyra, U-metylbensensulfonsyra,ßk=hydr- ,,.,W9;iQçn§9ê$ï§â,,l:§m;n9;3;hydroxihenS9ssyna,,2;iengxibanSQesyralellerr 15 2-acetyloxibensoesyra. Salterna överföres i sin tur till motsvaran- de fria baser på vanligt sätt, t.ex. genom reaktion med alkali, så- som natrium- eller kaliumhydroxid. _ Utgångsmaterialen med formel (III), av vilka en del är kända föreningar, kan framställas enligt kända förfaranden. Sådana före- fifigg ningar, vari Z betecknar en grupp -CH2-CH2-, -CH(CH3)-Ch?-, ”§ -CH(CH3)-CH(CH3)- och -CH2-CH2-CH2- och metoder för framställning av dessa föreningar beskrives i US-PS 3 575 999. Vanligtvis kan föreningarna med formel (III) framställas genom att en lämplig ke- Éä ton med formel (IV), vari Ar och Y har angivna betydelser, ketalise- ~ 25 ras med en lämplig díol med formeln (V) enligt kända ketaliserings- metoder, som finns beskrivna i litteraturen (se t.ex. Synthesis, 1974 (1), 23)- Enligt en föredragen metod återloppskokas de båda reaktanterna tillsammans i flera timmar, varvid vatten avlägsnas azeotropiskt i (39 ett lämpligt organiskt lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av en enkel alkohol, såsom etanol, propanol, butanol, pentanol eller lik- nande, och i närvaro av en lämplig stark syra, såsom 4-metylbensen- "sulfonsyra. Lämpliga organiska lösningsmedel, som kan användas för detta ändamål, är exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, metyl- >35 bensen, dimetylbensen och liknande, samt mättade kolväten, såsom cyklohexan. 9305126-4 CIO ' Ar- -CHZY + ä0-Z-OH U-metylbensensulfonsyra (III) butanol 477 (IV) (V) bensen Ketonerna med formel (IV) är kända och kan framställas enligt för fackmannen kända metoder.

Av formel (I) framgår att flera av föreningarna enligt före- liggande uppfinning har asymmetriska kolatomer i strukturen och 5 följaktligen kan de existera under olika stereokemiska, optiska isomera former. När en alkylgrupp finns i dioxolankärnans U-ställ- ning är den kolatom, vid vilken alkylgruppen är bunden, och kolato- men i dioxolankärnans 2-ställning asymmetriska. De stereokemiska och optiska isomererna av föreningarna med formel (I) kan separeras 10 och isoleras enligt för fackmannen kända metoder. De angivna iso- mererna faller inom ramen för uppfinningen.

Föreningarna med formel (I) och syraadditionssalterna därav är användbara medel vid bekämpning av svampar och bakterier. Före- ningarna enligt uppfinningen är värdefulla vid behandling av 15 djur och människor¿_somgangripits_av_patogena mikrporganismer,_samt för destruktion av mikroorganismer på material.

De är särskilt användbara på grund av sin profylaktiska lik- som botande och systemiska verkan. Deras starka verkan mot fyto- patogena svampar åskådliggöres tydligare av de resultat, som erhål- 20 lits i följande försök.

I flera av dessa försök användes föreningen l-[?~(2,U-diklor- fenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmetyll-lH-l,2,U-triazol, (I-a), såsom en .representativ typ av föreningarna med formeln (I). .___N I \ [Ry Cl ¿”2?°\@-Ö°1 L__J (I-a) 25 De föreningar, för vilka försöksresultat ges, har ej givits för att begränsa uppfinningen till dessa föreningar utan endast för att exemplifiera den starka verkan mot svampar hos alla föreningar- na inom ramen för formel (I). i ///'{»'ši\1“ ä \.Y'| 10 20 25 8305128-4 Föreningarna med formel (I) är också mycket aktiva est mot stor: antal svampar, som är patogena för människor och djur. Le är exempelvis aktiva mot svampar såsom fiicrosporum canis, Trichopnyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Aspergillus fumigatus, Phialo- phora verucosa, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candide tropicalis, etc. Sen utomordentligtgodaverkan mot Candide albicans framgår tydligare av de resultat, som erhålles i följande försök.

A. Verkan av (I-a) mot Candide-angrepp på krävan hos kalkcner.

Unga kalkoner (lä dagar gamla) ínfekterades artificiellt genom att krävan tvångsvis tillfördes en suspension, som innehöll 4.106 C.F.U. (colony forming units) av Candida albicans.

Då djuren infekterats fick de antingen sin normala diet (jäm- förelsegruppen), eller ett läkemedelshaltigt foder, som innehöll 125 ppm av (I-a). Två veckor därefter avlivades alla kalkonerna, kulturer gjordes_av krävan och antalet Candide-kolonier per gram kräva beräknades. ' Resultaten är sammanfattade i tabell VI.

Tabell VI Antal kolonier av Candida_albiçans per gram kräva hos de kalkonèr, som behandlats med (I-a) - (125 ppm) eller placebo.

Behandling Antal djur Antal Candida-kolonier I ner gram kräva Jämfärelse- 1 3 520 000 dj “r 2 âvë 700 3 3 132 000 U 1 909 D00 (I-a) 1 0 (125 ppm) 2U7 200 6 7U2 o 1 tabell VI är föreningen (I-a) i en koncentration av 125 ppm synnerligen verksam mot angrepp så Som framgår av resultaten i förhållande till de motsvarande obehandlade djuren.

B. Verkan av (I-a) mot vaginala Candida-angrepp på råttor På råttor av honkön med kroppsvikten 100 g avlägsnades ägg- _ tockarna och livmodern. krävan Ungefär 3 veckor därefter gavs alla djuren en svag subkutan injektion av 100 mg östradiolundecylat och de in- fekterades íntravaginalt med en suspension, som innehöll 5.103 C.F.U. 15 20 3305128-4 6 av Candide albicans.

Grupper om R råttor behandlades i lä efter varand- ra följande dagar med antingen ett lösningsmedel (PEG 205) eller Den administrerade dosen av foreningen uppgick till 39 mg/kr i) (I-a). oralt. Prov från vagina togs på alla djuren vid slutet av behand- lingsperioden (dvs lfl dagar), och dessa odlades på Sabouraud-agar- medium, som innehåll penicillin (20 I.U./ml) och Streptomycin (U0.pg/ml) och antalet Candida-kolonier räknades därefter.

I tabell VII sammanfattas de erhållna resultaten med (I-a) mot vagínala Candide-angrepp på råttor.

Tabell VII Antal djur per kulturbeoomning !Behandling Antal Dag efter Kulturbedömning X) | djur, behandlina O l 2 3 H- Jämförelse ' (PEG 200) Ä 14 0 0 0 1 3 (I-a) (H0 mg/kg U lü 3 1 0 0 0 ~.. w, . . - . --__- --- - . ,,.;.;';' .. ,_ _ x) Kulturbedömning: 0 = ingen växt 1 = 1-25 kolonier 2 = 26-100 kolonier 3 = >l00 kolonier - H = oräkneliga kolonier Såsom framgår av resultaten i ttbell VII är (I-a) mycket' verksamt mot vaginala Candide-anárepg på råttor.

C, Verkan av (I-a) mot systemiska Candida-angrepp på marsvin.

Vuxna marsvin av hankön infekterades intravenöst med Candide albicans, som framkallar en allmän systemisk candidos.

Därefter behandlades 7 marsvin oralt i lä efter varandra föl- jande dagar med antingen lösningsmedel (PEG 200) eller (I-a). Den använda dosen uppgick till H0 mg/kg kroppsvikt.

Fyra dagar efter den sista behandlingsdagen avlivades alla djuren, njurarna avlägsnades och odlades på Sabouraud-agarmedium, som innehöll penicillin (20 I.U./ml) och Streptomycin (NO/ug/ml) och antalet isolerade kolonier av Candida albicans per gram njure Tabell VIII visar de detaljerade resultat, som erhölls med (I-a) mot systemisk djup mycos på marsvin.i räknades. 10 15 20 8305128-4 7 Tahell Till l Behandling I Antal i Antal-Candide-kolonierq djur e per :rem njure = Jämförelser l 182 (PEG 209) 2 É 2335 3 ' 25220 U 385 5 19800 6_ 113 7 BUS (I-a) 1 0 (NO mg/kg 2 18 (oralt) 3 0 Ä 0 S 0 6 53 7 0 Av resultaten i tabell VIII kan man dra den slutsatsen att (I-a) är ett extremt starkt verkande medel mot systemisk djup mycos ' hos marsvin.

På grund av föreningarnas angivna fungicida och/eller anti- bakteriella egenskaper, kan man enligt föreliggande uppfinning fram- ställa värdefulla kompositioner, som innefattar föreliggande ketaler (I) eller syraadditionssalter därav såsom den aktiva ingrediensen i ett lösningsmedel eller ett fast, halvfast eller flytande spädnings- medel eller bärarmaterial. Dessutom omfattar uppfinningen en effek- tiv metod för bekämpning av svamp- eller bakteriväxt genom använd- ning av en verksam baktericid eller fungicid mängd av sådana keta- ler (I) eller salter därav. Föreliggande föreningar kan användas i lämpliga lösningsmedel eller spädningsmedel, i form av emulsioner, suspensioner, dispersíoner eller salvor, på lämpliga fasta eller halvfasta bärarsubstanser, i naturliga eller syntetiska tvålar, detergenter eller dispersionsmedier, eventuellt tillsammans med andra föreningar med arakicida, insekticida, ovicida, fungicida och/eller baktericida egenskaper eller tillsammans med inaktiva tillsatsmedel.

Fasta bärarsubstanser, som är lämpliga för framställning av kompositioner i pulverform, innefattar olika inerta, porösa och pulverformiga fördelningsmedel av oorganisk eller organisk natur. 10 20 25 '50 35 w 8305128-4 8 såsom trikalciumfosfat, kalciumkarbonat, i form av bearbetad krita eller kalksten, kaolin, trädstammar, bentonit, talk, kiselgur eller borsyra, som malts; pulveriserad kork, sågspån och andra fina pulver- material av vegetabiliskt ursprung kan också användas såsom bärar- substanser.

Den aktiva beståndsdelen blandas med dessa bärarsubstanser, t.ex. genom att de males därmed; alternativt impregneras den inerta bärarsubstansen med en lösning av den aktiva komponenten i ett lätt- flyktigt lösningsmedel och lösningsmedlet avlägsnas därefter genom upphettning eller sugfiltrering vid förmínskat tryck. Genom att till- sätta vätmedel och/eller dispergeringsmedel kan sådana pulverbered- ningar också lätt göras vätbara med vatten, så att suspensioner er- hålles.

De inerta lösningsmedel, som användes för framställning av fly- tande beredningar, bör ej vara lättantändliga och bör så långt det är möjligt vara luktlösa och icke-toxiska för varmblodiga djur eller för växter i den omgivande miljön. Lösningsmedel, som är lämpliga för detta ändamål, är högkokande oljor, t.ex. av vegetabiliskt ur- sprung, och lågkokande lösningsmedel med en flampunkt_av_minst 30°C, såsom polyetylenglykol,visopropanol, dimetylsulfoxid, hydrerade naft- alener och alkylerade naftalener. Det är naturligtvis också möjligt att använda blandningar av lösningsmedel. på vanligt sätt och om så är nödvändigt använder man lösningsbefrâm- Andra flytande former, som kan användas, består av Lösningarna kan beredas jande medel. emulsioner eller suspensioner av den aktiva föreningen i vatten el- ler lämpliga inerta lösningsmedel, eller också koncentrat för fram- ställning av sådana emulsioner, som direkt kan ställas in på önskad koncentration. För detta ändamål kan man till exempel blanda den aktiva beståndsdelen med ett dispergeringsmedel eller emulgerings- medel._ Den aktiva komponenten kan också lösas eller dispergeras l ett lämpligt inert lösningsmedel och samtidigt eller därefter blan- das med ett dispergerinvsmedel eller emulgeringsmedel.

'Det är också möjligt att använda halvfasta bärarsubstanser av salvliknande, pastaliknande eller vaxliknande natur, vari den aktiva komponenten införlivas, om nödvändigt, med hjälp av lösningsbefrâm- jande medel och/eller emulgermedel. Vaselín och andra salvbaser är _exempel på halvfasta bärarsubstanser. oDet är vidare möjligt att använda den aktiva beståndsdelen i form av aerosoler. För detta ändamål löses eller dispergeras den aktiva beståndsdelen, om nödvändigt med hjälp av lämpliga inerta 10 15 20 25 BO 35 H0 8305128-4 lösningsmedel som bärarvätskor, t.ex. difluordiklormetan, som vid atmosfërtryck kokar vid en temperatur under rumstemperatur, eller i andra flyktiga lösningsmedel. På detta sätt erhålles lösningar un- der tryck, vilka, då de sprayas, ger aerosoler, som är särskilt lämp- liga för reglering eller bekämpning av svampar, bakterier, t.ex. i slutna rum och lagringslokaler, Föreliggande föreningar och kompositionerna därav kan anbring- as med konventionella metoder. Svampar eller bakterier eller ett material, som skall behandlas eller skyddas mot angrepp av svampar eller bakterier, kan behandlas med föreliggande föreningar och kom- pcsitionerna därav genom bepudring, beströning, besprutning, borst- ning, doppning, smörjning, impregnering eller på annat lämpligt sätt.

Då föreliggande föreningar användes tillsammans med lämpliga bärare, tlex. i lösning, suspension, puder, pulver, salvor, emulsio- ner och liknande former, observeras hög aktivitet inom ett_mycket stort spädningsintervall. Så har exempelvis koncentrationer av den aktiva bestândsdelen av 0,1 till 10 viktprocent, räknat på vikten av den använda kompositionen, visat sig verksamma vid bekämpning av svampar eller bakterier. Naturligtvis kan också högre koncentratio- ner användas om en viss situation ger anledning därtill.

Följande exempel är avsedda att belysa, men ej att begränsa, föreliggande uppfinning. Såvida ej annat anges avser alla delar viktdelar. _ Exempel 1. En omrörd och kyld (OOC) lösning av 30 delar l-(N-amino- -2-metoxifeny1)etanon i 360 delar koncentrerad saltsyralösníng, 75 delar vatten och 30 delar ättiksyra diazoteras med en lösning av 17,25 delar natriumnitrit i 200 delar vatten. Efter omröring i 30 minuter vid 0°C hälles det hela i en lösning av 50 delar koppar(I)- klorid i 2H0 delar koncentrerad saltsyralösning under omröring.

Blandningen upphettas i 1 timme vid 60°C. Då produkten kylts till rumstemperatur extraheras den tvâ gånger med 2,2'-oxibispropan. De förenade extrakten tvättas successivt med vatten, en utspädd natrium- hydroxidlösning och därefter åter två gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas, varvid man erhåller 28 delar (76 2) .l-(N-klor-2~metoxifenyl)etanon, smp 55°C.

Exempel 2. 57 delar 1-(2,H-dibromfenyl)~1-etanon löses i 220 delar 1,2-etandiol vid 50°C. Under omröring tillsättes droppvis under en 1-timmes period 6ü delar brom utan yttre upphettning. Efter omröring i 1 timme vid rumstemperatur tillsättes H delar ü-metylbensensulfon- 8305128-4 10 15 20 25 30 35 HO 10 syra och 360 delar bensen. Det hela omröres och återloppskokas över natten under separation av vatten. Reaktionsblandningen indunstas och återstoden tas upp i 2,2'-oxibispropan. Den bildade lösningen tvättas successivt en gång med utspädd natriumhydroxidlösning och tre gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas, varvid man erhåller 73,3 delar (6ü,5 %) 2-(brommetyl)-2-(2,u-dibr°m_ fenyl)-1,3-dioxolan; smp 9600.

Exempel 3.

A. En omrörd lösning av 2,3 delar natrium i 120 delar metanol försattes med 6,9 delar 1H-1,2,4-triazol i 150 delar dimetylformamid. äetanolen avlägsnas vid normalt tryck tills innertemperaturen upp- går till 13000. Därefter tillsättes 25 delar 2-(brommety1)-2-(2,H- diklorfenyl)-l,3-dioxolan. Reaktionsblendningen omröres och åter- loppskokas i 3 timmar. Den får svalna till rumstemperatur och häl- les i vatten. Den utfällda produkten frånfiltreras och kristallise- ras i isopropyleter (aktivt kol) varvid man erhåller 12 delar l-[2-(2,4-diklorfenyl)~l,3-dioxolan-2-ylmetyl]-1H-1,2,ü-triazol, sm; 1o9,9°c.

B. 6 delar l-[2-(2,U-diklorfenyl)-1,5-dioxolan-2-ylmetyl]-lH- l,2,ä-triazol överfördes till nitratsaltet i 2,2'-oxibispropan. Ef- ter kylning frånfiltreras saltet och kristalliseras två gånger ur 2-propanon, varvid man erhåller 3 delar l-[2-(2,H-diklorrenyl)-l,3- dioxclan-2-ylmetyl]-lä-1,2,ü-t iazolnitrat, smp l72,7°C. c. 6 delar 1-¿2-(2,u-cikiorfenyl)-1,3-eicx01an-2-y1meny1i-15- l,2,N-triazol överföras till sulfatsaltet i 2,2'-oxibispropan. Det bildade sulfatet frånfiltreras och kristalliseras ur 2-propanol.

Produkten frânfiltreras och omkristalliseras ur etanol (aktivt kol) varvid man efter torkning erhåller 6 delar l-[2-(2,ü-diklorfenyl)- 1,3-dioxolan-2-ylmetylJ-lH-l,2,H-triazolsulfat, smp 207,l°C.

Ekemnel U. En omrörd lösning av 2,3 delar natrium i S0 delar meta- nol försättes med 6,9 delar lH-l,2,ü-triazol och 2 delar natrium- jodid i 100 delar N,N-dimetylformamid. äetanolen avlägsnas vid nor- malt tryck till dess innertemperaturen uppgår till l30°C. Därefter tillsättes 3ä,ü delar 2-(brommetyl)-2-(2,N-diklorfenyl)-N-metyl-l,3- IIEâL-í* dioxolan och det hela omröres och återloppskokas i 3 timmar. tíonsblandningen hälles i vatten och produkten extraheras tvâ gånger Extraktet tvättas med vatten och ett överskott tillsättes. med diisopropyleter. av en konc-Salpetersyralösning Det råa nitratsaltet frånfiltreras och kristallíseras ur en blandning av 2-propanol och 10 15 20 25 8305128-4 11 Exemoel 5. En omrörd natriummetoxidlösning, som framställts utgå- ende från 2,8 delar natrium i 56 delar metanol, försattes med en blandning av 8,3 delar lä-l,2,U-triazol och 135 delar N,N-dimetyl- Metanolen avlägsnas vid normalt tryck till dess inner- Därefter tillsättes en blandning formamid. temperaturen uppgår till l30°C. av 27,8 delar 2-(brommetyl)-2-(2-klorfenyl)-1,3-dioxolan och 3 de- lar kaliumjodíd. Det hela omröres och återloppskokas i 5 timmar. ñeaktionsblandningen får svalna till rumstemperatur, varefter den hälles i vatten och produkten extraheras tre gånger med l,l'-oxibis- De förenade extrakten tvättas tvâ gånger med vatten, torkas, återstoden överföras till etandicdatsal- tet av U-metyl-2-pentanon. Saltet frânfiltreras och kristalliseras ur U-metyl-2-pentanon, varvid man erhåller 16 delar l-[2-(2-klorfen- yl)-l,3-dioxolan-2-ylmetyll-1H-l,2,Å-triazol-etandiodat, smp l56,5°C.

Exemoel 6, Om man följer det förfarande som beskrives i exempel 5,_ och använder ekvivalenta mängder av lämpligt utgångsmaterial, etan. filtreras och indunstas. kan man framställa följande 1,2,H-triazoletandiodatsalt; Ü' A N \N I °“2?<â*' .___L Ar Syrasalt Smältpunkt 2,u-(Br)2-c6H5 (cooH)2 19o.3°c Exemnel 7¿ En omrörd blandning av 9,5 delar lH-l,2,ü-triazol och 225 delar N,N-dimetylformamid försattes portionsvis med ü,2 delar av en natríumhydriddispersion (78 Z). Blandningen omröres till dess rökutvecklingen upphör, varefter man tillsätter 16 delar 2~(brom- metyl)-2-(2,U-diklorfenyl)-U-Pbopyl,l,5-dioxolan och omröringen 5 timmar vid återflödestemperatur. Reaktionsblandning- en kyles och hälles ivatten. Produkten extraheras tre gånger med De förenade extrakten tvättas med vatten, torkas, fortsättes i 2,2'-oxibispropan. filtreras och indunstas. återstoden renas med kolonnkromatografi l .- Se” över silikagel med en blandning av triklormetan och 2 2 metano 10 15 20 25 30 8305128-4 12 som elueringsmedel{' Den första fraktionen uppsamlas och eluerings- medlet förångas. återstoden överföras till nitratsaltet i 2,2'-oxi- bíspropan. Saltet frånfiltreras och krístalliseras ur en blandning av 2-propanon och petroleumeter, varvid man erhåller 8,2 delar (RS 2) lll?-(2,H-díklorfenyl)~U-propyl-l,3-díoxolan-2~ylmety1]-lH-1,2,H- smp 152,6°c. omrörd natriummetoxidlösníng, som framställts ut tríazolnitrat S; c- (N , Exemoel 8. En ende från 3,8 delar natrium i HO delar metanol, försattes med 11,5 delar lH~l,2,U-tríazol och 225 delar Metano- len avdestilleras till dess ínnertemperaturen uppgår till l50°C.

Efter tillsats av 19 delar 2~(brommetyl)-2-(2,ä-diklorfenyl)=U-etyl- Reak- R,N-dimetylformamid. l,3-dioxolan, omröres det hela och återloppskokas i B timmar. ticnsblandningen kyles och hälles i vatten. Produkten extraheras tre gånger med 2,2'-okíbispropan. De förenade extrakten tvättas indunstas. terstoden renas med med en blandning av triklormetan med vatten, torkas, filtreras och kolonnkromatografi över silíkagel och 2 å metanol såsom elueringsmedel. Den första fraktionen uppsar- las och elueringsmedlet förångas. återstoden överföres till nitrat- 'saltet i 2,2'-oxibispropan. Saltet frånfiltreras och cmkrístallise- raß i en blandning av U-metyl-2~pentanon och 2,2'-oxíbispropan, var- vid man erhåller 10,5 delar (H9 5) 1-[2-(2,H-diklorfenyl)-H-etyl- l,3~dioxolan-2-ylmetyl!-lH-l,2,U-triazolnitrat, smp ll9,8°C. šxemnel 9- Em man följer det förfarande, som beskrivas å exempel B och använder ekvivalenta mängder av lämpligt utgångsmaterial kan man framställa följande 1,2,U-triazolsyraadditionssalter: l-[U-butyl-2-(2,ü-díklorfenyl)~l,5-dioxolan-2-ylmetyl]lH- 1,2,U-triazol~seskvietandioat, smp lll,6°C; 1-(2-(2,u-aiklorrenyl)-u-pentyl-1,3-aioxo1an-2-y1metyi]-15- l,2,U-triazolnitrat, smp l30,3°C; 1-12-(2,ü-diklorfenyl)-H-hexyl-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lH- l,2,U-triazolnitrat, smp l06,2°C; 1-L?-(2,Ä-diklorfenyl)-N-heptyl-l,3-dioxolan-2-ylmetylJ-lH- 1,2 H-tríazolnitrat, smp 96,8°C, och 1-Lä I -(2,H-dík1orfenyl)~ü-oktyl-1 3-dioxolan-2-ylmetyl7-lH- l,2,ü-triazolnitrat, smp 110,6 C.

Eïêmflel 10.f Förfarandet enligt exempel 4 kan användas för framställ- ning av föreningar med formel (I), vari Z betecknar -Cä2-CH(CH5)- eller -CH(Cš3)-CE(CH5)-. Följaktligen kan man genom att insatta en etvivalent mängd lämplig 2-aryl-2-(brommetyl)-Å-metyl-1,3-dioxolan eller 2'a?Yl~2~(brommetyl)-U,5~dimetyl-1,3-dioxolan framställa t.ex. 10 15 20 25 30 35 8305128-4 15 följande förening i form av nitratsaltet: 1-[W,5-dimetyl-2-(2,U-diklorfenyl)-1,5-dioxolan-2-ylmetyl]-lä- l,2,5"tr1azol; Exempel 11. Det förfarande, som beskrivas i exempel 3-A kan användas för framställning av de föreningar med formel (I), vari Z betecknar -c:' -.

I 2 “z mängd lämplig 2-aryl-2-(brommetyl)-l,3~dioxan såsom utgångsmateríal -C32-CH Följaktligen kan man genom att insätta en ekvivalent erhålla följande förening: 1-/2-(2,ü-dikïarïcnyl)-l,3-dioxan-2-ylnetyli-lH-1,2,U-triazcl; Exempel 12: Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning använ- des i de former, som vanligen användes för bekämpning av svampar eller bakterier, t.ex. såsom suspensioner, puder, lösningar, kr¿- mer och liknande. Följande exempel är avsedda att ytterligare be- lysa uppfinningen och delarna avser viktdelar såvida ej annat anges: (1) Susnension: l kg l-Z?-(2,ü-diklorfenyl)-1,}-dioxolan-2-ylmetyl]- lH-l,2,U-triazol 2 lit. teknisk xylen 350 ml ytaktivt ämne vatten spädes till önskad koncentration av aktiv be- ståndsdel. 1-[2-(2,4-diklorfenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lH-l,2,N-tri- azolen bildar en stabil vattenhaltig suspension, då den löses i xylen och emulgeras med ett ytaktivt medel. (2) Becudri gsmedelz 20 delar l-Z?-(2,5-diklorfenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lñ- l}2,U-triazol males med 560 delar talk i en kulkvarn, varefter 8 delar olein tillsättes och malningen fortsättes och slutligen blan- " Det bildade pulvret kan das blandningen med ~ delar släckt kalk. sprutas tillfredsställande och har god vidhäftande förmåga. Det kan användas för bepudring eller för skydd av växter. (3) Lösning: 5 delar l-[2-(2,U-diklorfenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lH- 95 delar alkylerad naftalen con användes så- l,2,ü-tríazol löses i som spray för behandling av svampinfekterade föremål eller på väg- gar, golv eller andra föremål för att förhindra svampinfektion.

W 10 delar l-Z?-(2,ü-diklorfenyl)'l,5-díoxolan-2-ylmetylJ-lä- l,2,H-triazol löses i en varm flytande blandning av H00 delar poly- 8-305128-4 lä etylenglykol 400 och 590 delar polyetylengrlykol 1500. Lösningen om- röres under kylning och användes såsom kräm för behandling mot svam- par och bakterier. _

Claims (6)

IS' 8305128-4 gatentkrav

1. Förfarande för framställning av en kemisk förening med fungicid och/eller baktericid verkan till medicinsk användning, vilken förening består av 1-(ß~aryl)ctyl-1H-1,2,4-tríazolketal med formeln N I \N/ 1 CHZ /C\'“' A1" I f: 29 eller terapeutiskt aktiva syraaddítíonssalter därav, vari Z betecknar alkylen som utgöres av -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- eller -CH2-CH(alkyl)-, vari alkylgruppen har 1 till 10 kolatomer och Ar betecknar 2,4-dihalofenyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett metallsalt av en före- ning med formeln §__:ï II \N H bringas att reagera med en förening med formeln Y-CH2__l>0¿__ Ar (M9 vari Y betecknar nalogen, företrädesvis i ett lämpligt polärt reaktionsinert lösningsmedel vid förhöjda temperaturer samt att eventuellt terapeutiskt aktiva syraadditionssalter av dessa produkter framställes.

2. Förfarande för framställning av en förening som utgöres av 1-¿É-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-1H-1,2,4-tria- zol eller terapeutiskt aktiva syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att 1H-1,2,4-triazol bringas att reagera med en 2-(brommetyl)-2-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dioxolan samt att eventuellt terapeutiskt aktiva syraadditíonssalter därav framställes.

3. Förfarande förframställning av 1-[2-(2,4-dik1orfenyl)-4- metyl-1,3-dioxolan-2-ylmetylf-1H-1,2,4-triazol eller terapeutisk aktiva syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att 1H-1,2,4-tríazol bringas att reagera med 2-(bromme- tyl)-2-(2,4-diklorfenyll-4~metyl-1,3-dioxolan samt terapeutiskt o» an. .- »av . -f .- s n . s . no - ~ - » g, . . :ua- | v nu . . 1 u 1 v v n u - un g n n n n n ~ o u - n n: n um :su 0:-. n' a3øs12s-4 ,b aktiva syraaddítinnssalter därav eventuellt framställes.

4. Förfarande för framställning av 1-[É-(2,4-diklorfenyl)- 4-etyl-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-1H-1,2,4-triazol eller terapeu- tiskt aktiva syraaddítionssalter därav, k ä n n e t e c k -1 n a t därav, att IH-1,2,4-triazol bringas att reagera med 2- (brommetyl)-2-(2,4-diklorfenyl)-4-etyl-1,3-díoxolan samt att terapeutiskt aktiva syraadditionssalter därav eventuellt fram- ställes.

5. Förfarande för framställning av 1-¿É-(2,4-diklørfeny1)- 4-propyl-1,3-díoxolan-2-ylmetylj-1H-1,2,4-tríazol eller tera- peutiskt aktiva syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k - n a t därav, att 1H-1,2,4-triazol bríngas att reagera med Z- brommetyl)-Z-(2,4-diklorfenyl)-4-propyl-1,3-dioxolan samt att terapeutiskt aktiva syraadditionssalter därav eventuellt fram- ställes.

6. Förfarande för framställning av 1-[É-(2,4-diklorfenyl)- 4-pentyl~l,3-dioxolan-2-ylmetyl]-1H-l,2,4-tríazol eller tera- peutískt aktiva syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k - n a t därav, att 1H-1,2,4-tríazol bríngas att reagera med 2- (brommety1)-2-(2,4-diklorfenyl]-4-pentyl-1,3-dioxolan samt att terapeutiskt aktiva syraadditionssalter därav eventuellt fram- ställes. a... _