SE436877B - Sett att framstella laktonderivat av cyklopentanol - Google Patents

Description

1102909-0 2 då A betecknar en enkelbindning, så är bindningen mellan pentan- ringen och syreatomen en a-bindning.

Uppfinningen hänför sig särskilt till ett förfarande att framställa nya laktonderivat av cyklopentanol med den allmänna for- meln I, i vilken den streckade linjen betecknar en eventuell närva- ro av en andra bindning, A betecknar en enkel bindning eller en grupp -(CH2)2-, R betecknar en väteatom eller.en omättad alkylgrupp med 2-4 kolatomer, R1 betecknar en grupp 0R', där R' betecknar en väte- atom, en tetrahydropyranylgrupp, en acetylgrupp, en hemiftaloyl- grupp eller R och R1 bildar tillsammans en ketogrupp, R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, där m är ett helt tal 3, 4 eller 5, eller R1 och R2 bildar tillsammans en grupp'4%\\*(CH2)n-CH3, där n är ett helt tal 2, 3 eller 4, och vâglinjerna anger att bindningarna kan före- ligga i den ena eller andra av de möjliga konfigurationerna, under- förstått att då A betecknar en enkelbindning, så är bindningen mellan pentanringen och syreatomen en a-bindning. _ Substituenten R kan isynnerhet beteckna en väteatom, en vi- nyl-, propenyl-, butenyl-, etynyl- eller propargylgrupp.

Uppfinningen hänför sig isynnerhet till ett sätt att fram- ställa föreningar med den allmänna formeln I, där den streckade lin- jen anger närvaro av en andra bindning, A betecknar en enkel bind- ning eller en grupp -(CH2)2-, R betecknar en väteatom eller en omät- tad alkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, R1 betecknar en grupp OR', där R' betecknar en väteatom, en tetrahydropyranylgrupp, en hemi- ftaloylgrupp, R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, där m är ett helt tal 3, 4 eller 5, eller R1 och R2 bildar tillsammans en gruppf4%\\~- (CH2)n-CH3, där n betecknar ett helt tal 2, 3 eller 4.

Uppfinningen hänför sig alldeles särskilt till ett sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln I, i vilken den strec- kade linjen anger närvaro av en dubbelbindning, A betecknar en en- kelbindning, R betecknar en väteatom eller en omättad alkylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, R1 betecknar en grupp OR', där R' betecknar en väteatom, R2 betecknar en grupp (CH2)m-CH3, där m betecknar ett helt tal 4.

Bland de föreningar med den allmänna formeln I kan man sär- skilt nämna de föreningar, som beskrives i det följande i exemplen och isynnerhet (1RS, 2SR, SRS, 3'SR) (1'E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi- -1'-oktenyl)-cyklopentankarbonsyralakton och (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'-decenvl)-cyklopropankarbonsyralak- tOn . 11o29oa~n Föreningarna med formeln I enligt uppfinningen kan framstäl- las genom att a) man låter en reaktionskomponent för bildning av funktio- nella syraderivat inverka på en förening med formeln II II i vilken A, R, R1 och R2 betecknar detsamma som ovan eller av att b) man sedan man enligt a) framställt en förening med formeln I, vari R1 betecknar en tetrahydropyranyloxigrupp och R2 beteck~ nar en grupp (CH2)m-CH3 eventuellt utsätter föreningen för ett surt hydrolyserande medel för framställning av föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en hydroxylgrupp.

De sålunda erhållna funktionella derivaten låter man däref- ter reagera med hydroxigruppen för att bilda laktonringen, varvid man erhåller en förening med formeln I.

I ett föredraget utförande av ovanstående sätt utgör reak- tionskomponenten för bildning av funktionella syraderivat, med vil- ken man låter föreningen med formeln II reagera, tosylklorid för att bilda ett funktionellt derivat som är en blandad anhydrid.

Man arbetar företrädesvis i närvaro av trietylamin, men man kan likaledes använda en annan bas, exempelvis ett alkalimetallkar- bonat eller en organisk bas, t.ex. metylmorfolin, pyridin eller tri- alkylamin.

Man kan likaledes arbeta i närvaro av diazabicyklooktan.

Man kan även underkasta föreningen med formeln II inverkan av andra reaktionskomponenter för bildning av blandade anhydrider.

Man kan exempelvis nämna isobutylklorformiat eller andra alky1klor~ formiat. Man arbetar i detta fall i närvaro av ett basiskt agens, valt från ovanstående grupper. ?vo29oa-o Man kan likaledes använda andra reaktionskomponenter, t.ex. dialkylkarbodiimider eller dicykloalkylkarbodiimider, t.ex. dicyk- lohexylkarbodiimid.

Man kan slutligen använda reaktionskomponenter för bildning av syraklorider, t.ex. tionylklorid, i närvaro av ett basiskt agens, valt från ovanstående grupp. 7 Uppfinningen hänför sig således alldeles särskilt till ett sätt att framställa föreningar med formeln I, enligt det här ovan beskrivna förfarandet, som kännetecknas av att reaktionskomponenten för bildning av funktionella syraderivat väljes från gruppen tosyl- klorid, alkylklorformiat, dicykloalkylkarbodiimider, dialkylkarbo- diimider och tionylklorid och att basen som man eventuellt använder väljes från gruppen av alkalimetallkarbonat, trietylamin, metylmor- fciin, pyriain och aiazabicyklooktan. _ Uppfinningen hänför sig likaledes till ett sätt att framstäl- la föreningar med den allmänna formeln IB IB i vilken de streckade linjerna och våglinjerna, A och R; betecknar detsamma som ovan och motsvarar en förening med formeln I, i vilken R1 betecknar en grupp OR', där R' betecknar en väteatom, och R2 be- tecknar en grupp -(CH2)m-CH3, kännetecknat av att man låter ett surt hydrolyseringsmedel inverka på en förening med formeln IA- (CH2)m'CHs a . IA i 7702908-0 i vilken A, R och m betecknar detsamma som ovan, och motsvarande en förening med formeln I,-i vilken R1 betecknar en grupp OR', där R' betecknar en tetrahydropyranylgrupp, och R2 betecknar en grupp -(cH2)m-cH3. i ' t Föreningarna med den allmänna formeln IA som användes som utgångsföreningar i förfarandet kan framställas medelst det här ovan beskrivna sättet, som består i att man bringar en reaktionskomponent för bildning av funktionella syraderivat att reagera med en förening .med formeln i vilken A, R och m betecknar detsamma som ovan.

I ett föredraget utföringssätt av förfarandet för framställ- ning av föreningarna med formeln IB utför man hydrolysen i närvaro av ättiksyra.

Man kan emellertid använda andra organiska och oorganiska sy- ror, t.ex. vattenhaltig klorvätesyra, svavelsyra och triflucrättik- syra.

När man enligt a) framställer föreningar med den allmänna for- meln IC (CH2)m-CH3 IC _'Rn O=Ö i vilken A och R betecknar detsamma som ovan, R" betecknar en metyl-, o-karboxifenyl- eller en karboxietylgrupp och m är 3, 4 eller 5 och motsvarar en förening med formeln I, i vilken R1 betecknar en grupp 7702908-0 6 OR', där R' betecknar en acetyl-, hemiftaloyl- eller hemisuccini- nylgrupp, och R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, kännetecknat av att man med en syra med formeln R"CO2H eller med en syraklorid med for- I meln R"COCl eller med en syraanhydrid med formeln (R"CO)2O eller med en blandad anhydrid behandlar en förening med ovanstående formel IB.

I ett föredraget utföringssätt av ovanstående förfarande an- vänder_man en anhydrid med formeln (R"C0)20.

Man kan emellertid använda en syraklorid med formeln R“COCl.

Man arbetar då i närvaro av en acceptor för klorvätesyra, exempelvis* ett alkalimetallkarbonat eller fvätekarbonat eller en tertiär organisk _bas, t.ex. trietylamin, pyridin eller.en oikolin.

Uppfinningen hänför sig likaledes till ett sätt att framstäl- la föreningar med formeln I'C (cH2)mA-CH3 _' I'C R o-c-R“'-cozn o i VilRGIIAOCh Rbetecknar detsamma som ovan, m är 3, 4, 5 eller 6 och R"' betecknar en etylengrupp, motsvarande en förening med formeln I, i vilken R2 betecknar en grupp -(CH2)mjCH3, där mvär 3, 4, 5 eller 6, och R1 betecknar OR', där R' är en hemisuccinínylgrupp, känneteck- nat av att man med en anhydrid med formeln (R"'CO)20 behandlar en förening med formeln I'B 9A yo , m -cH3 ~ I-B R OH i viüqnxde-stnaflæfib linjerna och wäflinjerna,lxochlšbeüaflußæ deuämua sumcwan och m betecknarß, 4, 5 eller 6, :motsvarande en formeln I, i vilken Rz betecknar en grupp -(CH2)m-CH3« där W är 3: 4f 5 eller 5' °°h R1 be' 7702908-0 tecknar en hydroxigrupp.

I ett föredraget utföringssätt av ovanstående förfarande ar- betar man i närvaro av en tertiär organisk bas, exempelvis trietyl- amin, pyridin, dimetylaminopyridin, en pikolin eller en blandning av .dessa baser.

Föreningarna med formeln I'B kan exempelvis framställas medelst det här ovan beskrivna förfarandet utgående från motsvarande förenin- gar IIa eller II med avseende på värdet av m.

Uppfinningen hänför sig även till ett sätt att framställa för- eningar med den allmänna formeln ID (cnfin-cna ID i vilken A och R betecknar detsamma som ovan och n betecknar 2, 3 eller 4, motsvarande en förening med formeln I, i vilken R1 och R2 tillsammans bildar en grupp,4¿š\(CH2)n-CH3, vari n är 2, 3 eller 4, kännetecknat av att man med ett dehydratiseringsmedel behandlar en förening med ovanstående formel IA eller IB.

I ett föredraget utföringssätt av ovanstående förfarande an- vänder man som dehydratiseringsmedel paratoluensulfonsyra, men man kan även använda andra starka vattenhaltiga syror, t.ex. konc. sva- velsyra, fosforsyra och polyfosforsyra.

Uppfinningen hänför sig likaledes till ett sätt att framstäl- la föreningar med den allmänna formeln IE (CH2)m-CH3 IE i vilken A och m betecknar detsamma som ovan, motsvarande en förening med formeln I, i vilken R och R1 tillsammans bildar en ketogrupp och R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, vari m är 3, 4 eller 5, känneteck- 7702908-0 8 nat av att man med ett oxidationsmedel behandlar en förening med for- - meln I“B (CH2)m“CH3 I IIIB i vilken A betecknar detsamma som ovan och m betecknar 3, 4 eller 5, motsvarande en förening med formeln I, i vilken R betecknar en väte- atom, RT betecknar en grupp OR', där R"betecknar en väteatom, och R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, vari m är 3, 4 eller 5.

I ett föredraget utföringssätt av ovanstående förfarande an- vänder man som oxidationsmedel diklordicyanokinon men man kan likale- des använda silversilikat. I I _ Föreningarna med formeln I“B som användes som utgångsförenin- gar i detta förfaringssätt kan framställas utgående från föreningar med formeln II, varvid man använder sättet enligt uppfinningen.

Uppfinningen hänför sig likaledes till sätt att framställa föreningar med formeln IF IF i vilken A och m betecknar detsamma som ovan och m är_§, 4, 5 eller 6, och RIV betecknar en alkylgrupp med 2-4 kolatomer med en dubbel- bindning, och varje kolatom med dubbel bindning har minst en väteatom, motsvarande en förening.med formeln I, i vilken R = RIV, R1 beteck- nar en hydroxigrupp och R2 betecknar en grupp -(CH2)m~CH3, där m är 3, 4, 5 eller 6, kännetecknat av att man medelst väte i närvaro av en katalysator reducerar en förening med formeln I'E 7702908-0 m' i vilken RIIV betecknar en alkylgrupp med 2-4 kolatomer och har en tredubbel bindning, motsvarande en-förening med formeln I, i vilken R = R1IV, R1 betecknar en hydroxigrupp och R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, vari m är 3, 4, 5 eller 6.

Såsom hydreringskatalysator använder man företrädesvis palla- dium-på-bariumsulfat i närvaro av spår av kinolin.

Man kan emellertid använda palladium-på-kalciumkarbonat i när- varo av blyacetat, palladium-på-kolsvart i närvaro av pyridin eller Raney-nickel.

Föreningarna med formeln I'F, som användes som utgångsförenin- gar i ovanstående förfarande, kan exempelvis framställas medelst de här ovan beskrivna sätten utgående från motsvarande föreningar IIA eller II, beroende på värdet av m. r -Vâglinjerna, som föreligger i flertalet av föregående formler, anger olika möjliga konfigurationer av substituenterna omkring de kol- atomer, till vilka de är bundna.

Komponenterna i de blandningar, rom eventuellt bildas av des- sa olika föreningar, kan separeras medelst vanliga fysikaliska förfa- randen, isynnerhet medelst kromatografering.

Föreningarna med formeln I kan föreligga i racemiska eller op- tiskt aktiva former. De aktiva isomererna kan separeras medelst de vanligtvis använda förfarandena.

Dessa föreningar uppvisar inom farmakologin en hypotensiv ver- kan.

Man kommer att längre fram i den experimentella delen finna de farmakologiska resultat, som erhållits med föreningarna enligt uppfinningen.

De farmakologiska egenskaperna hos föreningarna framställda medelst sättet enligt uppfinningen gör dem lämpliga att användas så- som läkemedel, isynnerhet för behandling av hypertension och cirku- lationssjukdomar. vvozsoa-o D10 Man kan således såsom läkemedel använda de farmaceutiskt god- tagbara föreningarna med formeln I, som definierats här ovan och sär- skilt de föreningar som beskrives i exemplen.

De farmaoeutiskt godtagbara föreningarna med formeln I kan an- vändas för framställning av farmaceutiska kompositioner, vilka som verksam substans innehåller minst en av dessa föreningar.

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras buckalt, rektalt, parenteralt och lokalt.

- De kan vara fasta substanser eller vätskor och föreligga i far- maceutiska former som vanligtvis användes inom humànmedicinen, exem- pelvis enkla eller dragërade tabletter, överdragna piller, granuler, suppositorier, injicerbara preparat; De kan framställas medelst bruk- liga förfaranden. Den verksamma substansen eller de verksamma substan- serna kan införas i kompositionerna tillsammans med excipienter som vanligtvis användes i dessa farmaceutiska kompositioner, t.ex. talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör och vattenhaltiga eller icke vattenhaltiga vehiklar. I Den administrerade dosen kan varieras med avseende på den be- handlade sjukdomen, ifrågavarande individ, administreringssättet och ifrågavarande föreningar. Dosen kan exempelvis ligga mellan 0,5 och 20Ö mg för de föreningar, som beskrives i exemplen 2 och 15, admini- strerade som injektion, exempelvis långsamt verkande perfusion, till människa.

Föreningarna med formeln II, som användes som utgângsförening- ar i förfarandet och där A betecknar en enkel bindning, R1 och R2 icke tillsammans kan bilda en grupp 4%\ (CH2)n-CH3 och n är talet 4, kan framställas medelst det förfaringssätt som beskrives i den frans- ka patentskriften 2 353 287.

Detta förfaringssätt kännetecknas av att man antingen behandlar en förening med formeln B U d 7702906-0 11 i vilken R4 betecknar en alkylgrupp med 1-12 kolatomer och R5 be- tecknar en väteatom eller en 2-tetrahydropyranylgruPP1 med en alka- limetallhydrid under milda betingelser för att framställa en förening med formeln C COZRH \*~fi4”“\:š,f^\-._-*-.-f' C Rs ' ' vilken förening man eventuellt behandlar a) antingen med väte i närvaro av en katalysator för att framställa en förening med formeln D oH i co2Ru D ' ons ¶ b) eller med en alkalimetallbas därefter med en syra för att framställ. en förening med formeln E on " _ COZH » I/ E 0R5 _ c) eller, i det fall att R5 betecknar en väteatom i formeln C, med ett oxidationsmedel för att framställa en förening med formeln F OH i cozfiu' } - P O d i 7702908-0 12 som man behandlar med ett organometallderivat med formeln R'2-MgX, där fR'2 betecknar en rak eller en grenad, mättad eller omättad alkylgrupp med 1-H kolatomer och X betecknar en halogenatom,-för att framställa en förening med formeln G i eller också behandlar man en förening med formeln B, i vilken R5 betecknar en vateatom, med diazometan för att framställa en w förening med formeln h - ocng som man behandlar med ett oxídationsmedel för att framställa en före- ning med formeln H' ÉCH3 co R 2 u /I o som man behandlar med ett organometall- eller organometalloidderivat R'2MgX för att framställa en förening med den allmänna formeln J ocu a 3 coznu Tvozsoe-o 13 f' som man behandlar med en syra för att framställa en förening med formeln K HO R' som man behandlar. antingen med ett reduktionsmedel under milda betingelser för att framställa en förening med ovan angiven formel G, eller med 2,3-dihydropyran för att framställa en förening men formeln K' / i I K' som man behandlar med ett reduktionsmedel under milda betingelser för att framställa en förening med den allmänna formeln T u H CC R och man behandlar föreningarna med formlerna D, F, G, L med en bas och därefter med en syra för att framställa syror innefattade i formeln II.

Exempel för framställning av dessa föreningar med formeln II är angivna i det följande i den experimentella delen.

Föreningarna med formeln II, där R1 och R2 tillsammans bildar en grupp 44fk\\ (CH2)3-CH3 och A betecknar en enkelbindníng, kan framställas genom att man bringar 2,4-dinitrobensensulfinylklorid att reagera med föreningen med formeln B, i vilken R5 betecknar en 2-tetrahydropyranylgrupp. Q 'vvozsoe-o 14 f _ Föreningarna med formeln II, där A betecknar en grupp -(CH2)2, m betecknar talet 4 eller R1 och R2 betecknar tillsammans en grupp ¿ç9\\(CH2)n-CH3 och n betecknar talet 3, kan framställas av en eförening med formeln M - ' ._\/co2R,+ med vilken man kan utföra sammåreaktioner som de, som beskrives här ovan för föreningen med formeln B. ” , ' Föreningen med formeln M framställes genom att man bringar ett alkylakrylat att reagera med en förening med formeln B, i vilken R5 betecknar en 2-tetrahydropyranylgrupp, följd av en ísomerisering och därefter av en dekarboxylering. Ett exempel på ett sådant fram- ställningssätt angives i det följande i den experimentella delenf Föreningarna med formeln II, i vilken m betecknar talen 3 eller 5 eller n betecknar 2 eller 4 kan framställas av föreningar med formeln B' i vilken m' betecknar talen 3 eller 5; Framställningssätten är identiska med de sätt, som användes då man utgår från föreningar med formeln B. Man framställer isynnerhet föreningarna medíbrmeln II, i vilken A betecknar-en grupp -(CH2 2- av föreningar med formeln M' ' MI 7702908-0 som framställts av föreningar med formeln B' enligt det här ovan an- givna schemat.

Föreningar med formeln IIa' IIa' (IIa, där R6 = ocoR"í, R7 = (CH2)m CH3) R O _53.. 1 O i vilken R och m betecknar detsamma som ovan, m är 3, 4, 5 eller 6, R" betecknar en alkylgrupp med 2 kolatomer substituerad med en karb- oxylgrupp, och A betecknar en enkelbindning, kan framställas såsom beskrives här nedan utgående från en förening med formeln A' OCH3 CO2alk Av CHO i vilken alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.

Själva föreningen A' kan framställas medelst det förfarings- sätt som beskrives i den franska patentskriften 2 332 971.

Detta sätt kännetecknas av att man bringar en förening med formeln H C CH-CH OH 2 \ï)7 2 att reagera med dihydropyran för att framstäla en förening med formeln H2CY-7CÉFCH2 -Ü-(j 0 som man behandlar med ett alkylacetylacetat med formeln cH3cocH2c92a1k fvvozsos-o 16 ,_ ii närvaro av en stark bas, exempelvis en blandning av natriumhydrid och butyllitíum, för att framställa en förening med formeln alkozc oH Û I O 0 O _ vilken förening man behandlar med ett oxidationsmedel, exempelvis pyridinkromsyrakomplex, för att framställa en förening med formeln alkozc o Û _ W O O ' O r som man behandlar med en bas, t.ex. kaliumvätekarbonat, för att fram- ställa en förening med formeln alkoic CHfOÛ :fi ° O _ som man behandlar med väte i närvaro av en katalysator, t.ex. palla- dium-på-kol, för att framställa en förening med formeln F, co alk JJ -2 ' . 0D o. som man behandlar med en syra, t¿ex. okalsyra, för att framställa en förening med formeln 0 Ir ,,C02alk_ OH som man bringar att reagera med diazometan för att framställa en före- ning med formeln 7702908 - 0 f 17 som man behandlar med ett oxidationsmedel,'t.exÄ pyridin-kromoxidkom~ plex, för att framställa den önskade föreningen med formeln A' OCH3 CO2alk Al CHO För att framställa föreningar med formeln IIa', bringar man föreningen A' att i närvaro av en stark bas, t.ex. natriumhydrid, att reagera med dimetyl-(2-oxononyl)fosfonat för att framställa en 7 förening med formeln OCH (g som man behandlar med ett reduktíonsmedel, t.ex. zinkborhydrid, för att framställa en föremng med formeln OCH3 \ CO2alk OH i form av en blandning av dess båda komponenter, som man separerar i a dess båda komponenter, och varvid man kan skydda hydroxylfunktionen med en tetrahydropyranylgrupp och som man först behandlar med en syra, t.ex. klorvätesyra, och därefter med ett reduktíonsmedel, t.ex. L- selectrid, och slutligen med en bas, t.ex. natriumhydroxid, eventuellt följt av en sur behandling exempelvis med natriummonofosfat, för att framställa en förening med formeln B1 i vilken R3 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kol- atomer. Man erhåller således slutligen föreningarna med formeln B2 (CH ) ~ , B 2 mACH3 i vilken mA betecknar detsamma som ovan, genom att man tillämpar för- faranden som är analoga med de som leder till föreningar med formlerna 31 een E. ' ' ' Föreningarna IIa', där A betecknar en enkelbindning, fram- ställes då genom att man bringar föreningar B2 att reagera antingen med en anhydrid med formeln Ü O: / \ :O \Rnll eller med en syra eller ett funktionellt syraderivat med formeln Q, cozfl i R" O c följt av en eventuell hydrolys under förhållanden som är identiska med de som angives för framställning av föreningarna I'C och IG av före- ningar I'B. _ I Föreningarna med formeln IIa'; där A betecknar en grupp _(CH2)2-, framställes genom att man bringar föreningar B'2 OH 1- cozku ^\\/,/ B' 2 (cn2)mAcH3 _ 'on 7702903-o 19 att reagera med samma reaktionskomponenter som i det föregående.

Man framställer slutligen föreningarna med formeln II, som icke har en dubbelbindning, genom hydrering av motsvarande förenin- gar som har en dubbelbindning.

Föreningarna med formeln II, vari m är 6 eller vari n är 5, kan framställas på samma sätt som det, anges här ovan för motsvaran- de föreningar med formeln II, men genom att man som utgångsförening använder föreningen med formeln B som beskrivits här ovan, eller föreningar med formeln B'2, där m är talet 6, dvs. föreningar med formeln OH COZR4 f'\/ OH Framställningsförfarandena kan sammanfattas som följer.

Man kan: _ antingen behandla föreningarna-B1 eller B'2 med väte i när- varo av en katalysator för att framställa föreningar som icke har en dubbelbindninqf eller behandla samma föreningar med ett oxidationsmedel för att selektivt oxidera allylalkohol, varvid man erhåller föreningar, i vilka R och R1 betecknar en ketogrupp, varefter man behandlar de så- lunda erhållna föreningarna med ett organometallderivat för att fram- 'ställa föreningar, i vilka R betecknar en alkylgrupp, eller behandla föreningar med formeln B1 eller B'2, där ally hydroxylfunktionen är skyddad med en tetrahydropyranylgrupp, medelst 2,4-dinitrobensensulfinylklorid för att framställa föreningar, i vilka R1 och R2 betecknar en grupp «4'ß\\ (CH2)5CH3-.

' De till de framställda estrarna motsvarande syrorna _ av den i steg A framställda estern, 50 cm fvezsøa-o '20 rframställes genom förtvâlning enligt brukliga förfaranden. _ Följande exempel belyser uppfinningen utan att likväl be- gränsa densammal Exempel 1 - (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)-2-hydroxi-5-(3'a-tetrahydropyranyloxi- 1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton ' ' man för om u timmar vid 2o°c en blandning av son mg (1 Rs, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)-2-hydroxi-5-(3'a-tetrahydropyranyloxi-1'- oktenvl)cyklopentankarbonsyra, 12 cma vattenfri kloroform, 1 cm tri- etylamin och 402 mg tosvlklorid. Man häller därefter_blandningen i en. lösning av natriumvätefosfat, dekanterar, extraherar med metylenklorid och indunstar i vakuum till torrhet. Man erhåller 700 mg av en produkt som man kromatograferar på sílikagel med en blandning av cyklohexan- etylacetat-trietylamin (75:25:0,1). Man erhåller 336 mg önskad ß- lakton.- _ _ - - i . (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) G' E)-2-hydroxi-5-(3'a-tetrahydro- pyranyloxi-1'-oktenyl)pentankarbonsyra, som användes som utgångsföre- ningr i exempel 1, har framställts på följande sätt." Steg A: etyl-(1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)-2-hydroxí-5-(3'o-tetra- hydropyranyloxi 1'-oktenyl)cyklopentankarboxylata _ Man rör om under 2 timmar en blandning av 14 g etyl-3-(3'a- tetrahydropyranyloxi-trans-1'-oktenyl)-2-cyklopentanonkarboxylat, 200 cma isopropylalkohol, 20 cm3 vatten och 5,6 g natriumborhydrid.

Därefter sätter man långsamt aceton till blandningen och häller den i en mättad vattenlösning av natríummonofosfat. Man filtrerar, indunstar filtratet till torrhet och tager upp återstoden i etylacetat. Man tvättar med vatten och torkar, varefter man avdunstar lösningsmedlet.

Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med en bland- ning av cyklohexan och etylacetat (8:2) med 0,1% trietylamin, varvid man erhåller 3,4 g önskad a-OH (2 SR)-isomer.f W Steg B: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'a-tetrahydro- pyranyloxi-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyra Man rör om under 3 timmar vid 20°C en blandning av 3,1 g 3 metanol och 8,15 cm3 2- normal natriumhydroxidlösning. Man avdunstar därefter lösningsmedlen vid 35-HDOC, tager upp återstoden i vatten, tvättar med eter, mättar' lösningen med natriumklorid och surgör därefter med klorvätesyra. Man extraherar med eter, tvättar med vatten, torkar och avdunstar lösnings- medlet. Man erhåller 2,6 g önskad förening. 7702908-0 21 Exemgel 2 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'-oktenyl)- cyklopentankarbonsyralakton Man löser 336 mg av den i exempel 1 framställda ß-laktonen i 10 volymer ättiksyra med 20% vatten i närvaro av 5 mg natriumjodid.

Man låter blandningen stå 16 timmar vid 20°C, häller den i vatten, extraherar med metylenklorid, tvättar med natriumbisulfit och torkar, varvid man erhåller 280 mg av en produkt, som man kromatograferar på silikagel med en blandning av cyklohexan och etylacetat (75:25). Man erhåller 160 mg önskad förening. ' Exemgel 3 V (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' B)-2-hvdroxi-5-(3'a~hemiftaloyloxi-1'- oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton “ Man låter en blandning av 160 mg B-lakton framställd i exenmel 2, 1,6 cm3 pyfidin och 200 mg ftalsyraanhydrid stå 9 timmar vid rumstemperatur. Man häller därefter blandningen i iskyld normal klor- vätesyra, extraherar med eter, tvättar, extraherar de organiska faserna med 10-%-ig vätekarbonatlösning, torkar eterfaserna och indunstar dem i vakuum till torrhet. De alkaliska vattenfaserna surgöres med normal klorvätesyra. Man extraherar med eter och indunstar i vakuum till torr- het. Han kromatograferar den sura fraktionen på silikagel med en bland- ning av cyklohexan och etylaoetat (1:1). Man erhåller 172 mg önskad förening i form av ett färglöst harts som kristalliserar.

IR~spektrunu J) C = 0 : 1828 cm_1 g 7 1811 cm-1 ) ß-lakton 1725 cm_1 ) 1708 cm-1 ) ester + syra aromatisk: 1603 cm_1 1583 om* 1491 cmf1 Exemgel H (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi~3'-etynyl-1'- oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton Man rör om en blandning av 530 mg (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) <1' E)-2,3Ldihydroxi-5-(3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyra, ,3 cm3 kloroform, 0,78 cm3 trietylamin och 450 mg tosylklorid 30 minuter vid 5°C, varefter man låter blandningens temperatur stiga till °C. Man låter blandningen stå 1 timme, varefter man häller den i 7792903-o 22 rvatten tillsatt med natriumvätefosfat, tvättar med vatten och extra- herar med metylenklorid. Man torkar extraktet, kromatograferar det på kiselgel med bensen-etylacetat (80:20), varvid man erhåller 106 mg önskad förening. Rf = 0,4. ' Exemgel 5 U ii (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)(1' E)-2-hydroxi-5-(Sf-hydroxi-3'-etynyl-1'- oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton Man rör.om en blandning av 720 mg (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbon- syra, 7,2 cm3 klonform, 1,44 cm3 trietylamin och 586 mg tosylklorid vid 20°C under kvävgas. Man häller blandningen i en blandning av vat- ten och natriumvätefosfat. Man tvättar med vatten, extraherar med metylenklorid, torkar och indunstar till torrhet, varvid man erhåller ca 1 g produkt som man kromatograferar på silikagel med en blandning av bensen och etylacetat (80:20). Man erhåller 128 mg önskad förening.

Rf = 0,4. i ' a (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-3'- etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyra, som användes som utgångsföre- ning i exempel H, och (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)(1' É)-2-hydroxi-5-(3'- hydroxi-3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyra, som användes som utgångsförening i exempel 5, har framställts på följande sätt.

Steg A: etyl-(1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi- 1'-oktenyl)cyklopentankarboxylat I I Man blandar 572 mg etyl-3-(3'a-hydroxi-trans-1'-oktenyl)-2- cyklopentanonkarboxylat, 23 cm3 etanol, 2,3 cm3 vatten och 85 mg_ natriumborhydrid, rör om blandningen 2 timmar vid 5°C, tillsätter droppvis aceton och häller därefter blandningen i en mättad lösning av mononatriumfosfat. M Man filtrerar, avdunstar lösningsmedlet, tager upp återsto- den i etylacetat, tvättar med vatten, torkar och indunstar till torr- het. Man erhåller 520 mg av en blandning av 2a-OH--och 2ß-OH- isomeren som man separerar medelst kromatografering på kiseldioxid och aluering med metylenklorid med 2% metanol. Man erhåller 203 mg av den önskade a-isomeren. I ' ' ' Steg B: etyl-(1 RS,=2 SR, 5 RS)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-oxo-1'-oktenyl)- cyklopentankarboxylat I ' Man sätter 1 g av den i steg A framställda föreningen till cms dioxan och tillsätter 1,6 g diklordicyanokinon. Man rör om blandningen 20 timmar vid rumstemperatur. Man suger av och sköljer 7702908 ~ 0 23 ldärefter. Man tvättar med iskyld 10-normal natriumhydroxidlösning till ett pH-värde av 9. Man filtrerar, tvättar med vatten och torkar, var- vid man erhåller 987 mg råprodukt. Man kromatograferar denna på kisel- ídoxid och eluerar med cyklohexan-etylacetat (1:1). Man utvinner 930 mg önskad förening.

Steg C: etyl-(1RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR och RS)(1' E)~2-hydr0xi-5-(3'- hydroxi-3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarboxylat Man sätter 2,1 g av den i steg B framställda föreningen till 2,1 cm3 tetrahydrofuran. Man upphettar blandningen till 38°C och inför snabbt 45 cm3 av en normal lösning av magnesiumetynylbromid i tetra- hydrofuran, som upphettats till 40°C. Man rör om 30 minuter vid 38°C.

Han häller därefter blandningen i en lösning av ammoniumklorid i is- kylt vatten, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten, torkar, filtrerar och indunstar till torrhet. Man erhåller genom kromatografe- ring på kiseldioxid och eluering med en blandning av metylenklorid och etylacetat (85:15) 1,67 g önskad förening.

Steg D: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-3'- etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyra och (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbon- syra Man rör om 2 timmar vid 20°C under kvävgas en blandning av 3 3 normal 1,67 g ester framställd i steg C, 17 cm etanol och 8,5 cm natriumhydroxidlösning. Man häller den därefter i vatten, extraherar med eter, tvättar med N/2-normal natriumhydroxidlösning, därefter med vatten, torkar och filtrerar, varvid man erhåller 0,37 g av en frak- tion med föroreningar. Man förenar vattenfaserna, surgör med mono- natriumfosfat, extraherar med eter, tvättar med vatten, torkar och indunstar, varvid man erhåller 1,33 g produkt. Man separerar de båda isomererna medelst kromatografering under tryck i isopropyleter med 4% ättiksyra. Man erhåller 530 mg OHa (3' SR)-isomer, Rf = 0,15, och 720 mg OHß (3' RS)-isomer, Rf = 0,10.

Exempel 6 (1 RS, 2 SR, 5 RS)(1' E, 3' E)-2~hydroxi-5-(1',3'-oktadienyl)cyklO- pentankarbonsyralakton Man sätter 150 mg ß-lakton framställd i exempel 2 till 3 cm3 bensen och tillsätter 15 mg paratoluensulfonsyra och upphettar bland- ningen under kväve vid HOOC 3 timmar. Man neutraliserar blandningen med 150 mg natriumkarbonat, filtrerar och avdunstar lösningsmedlet.

Man erhåller 139 mg av en olja som man kromatograferarpå kiseldioxid ?1o29os-o 24 7 Foch eluerar med cyklohexan-etylacetat (95:5). Man utvinner 36 mg ren förening. Rf = 0,25 (cyklohexan-etylacetat, 90:10).

IR-spektrum (kloroform) 1 ;> c = 0 1830 cm" 1816 cm'1 skulará \a;^\4v\\ 993 cm'1 IR-spektrum i etanol Inflexion = 227 nm E 1 cm = 1310 cm T Maximum = 232 nm E 1% = 1110 cm'1 i= 31 000 Cm Infexion = 239 nm E 1% = 1onu cm"1 1 cm Exemel 7 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxí-1'-oktenyl)- cyklopentanpropionsyralakton I ' man rör om en blandning av 990-mg (1 Rs, 2 sR, s Rs, 3' sR)' (1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'-oktenyl)cyklopentanpropionsyra, 3 cm vattenfri nitrometan, 0,3 cms pyridin och 300 mg dicyklohexylkarbo- diimid 16 timmar vid 20°C. Man suger av,tvättar med eter och torkar. 3 Man häller den organiska fasen i vatten, dekanterar, extraherar med eter, tvättar med vatten och indünstar till torrhet. Man kromatogra- ferar återstoden på kiseldioxid i cyklohexan-etylacetat (1:1), varvid man erhåller 173 mg homogen produkt.

Exemgel 8 (1 RS, 2RS,_5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'-oktenyl)- cyklopentanpropionsyralakton I , 7 , gu _ Man utgår från H05 mg (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR)(1' Ej~2- hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'-oktenyl)cyklopentanpropionsyra, 3 cm3 nitro- metan, 0,3 cm3 pyridin och 300 mg dicyklohexylkarbodiimid och förfar såsom i exempel 7, varvid man erhåller 188 mg ren förening. (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' Ef~2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'- oktenyl)cyklopentanpropíonsyra och (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR)(1' E)~2- hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'-oktenyl)cyklopentanpropionsyra som användes som utgångsföreningar i exempel 7 resp. 8, har framställtspå följande sätt. ” _ Steg A: etyl-(5 RS, 3' SR)(1' E)-1-karboxylat~etyl-2-oxo-5f(3'-a- tetrahydropyranyloxí-1'-oktenyl)cyklopentanpropionat Man sätter under kvävgasatmosfär 1,113 g metyl-3-(3'-a-tetra- hydropyranyloxi-trans-1'~oktenyl)~2-cyklopentanonkarboxylat till 3 cma 7702908-0 pzs [vattenfri etanol. Man tillsätter därefter 0,23 cm3 av en 0,22-normal natriumetylatlösning i etanol och därefter 303 mg etylakrylat. Man låter blandningen stå 2 timmar vid 2500 och därefter 1 timme med åter- flöde. Man kyler blandningen till 0°C och häller den därpå i en iskyld lösning av mononatriumfosfat. Man extraherar med eter, tvättar med vatten, torkar och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Den erhållna produkten kromatograferas på kiseldioxid och elueras med en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (80:20:0,1). Man erhåller 1,13 g önskad förening.

Steg B: etyl-(1 RS, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-oxo-3-karbetoxi-5-(3'a-tetra- hydropyranyloxi-1'-oktenyl)cyklopentanpropionat Man sätter 2,1 cm3 av en 1,02-normal lösning av natriumetylat i etanol till 0,93 g avcbn i steg A framställda föreningen. Man upp- hettar blandningen U timmar med återflöde, tillsätter 10 cm3 toluen och avdestillerar etanolen. Man kyler blandningen till -20°C, fäller den i en iskyld lösning av mononatriumfosfat, extraherar med eter, tvättar de organiska faserna med vatten och torkar dem, varvid man er- håller 9H0 mg råprodukt som man renar på kiseldioxid och eluerar med cyklohexan-etylacetat (80:40). Man erhåller 680 mg önskad ren förening.

Steg C: metyl-(1 RS, 5 RS, 3' SR)(1' E1~2-oxo-5-(3'a4trahydropyranyl- oxi-1'-oktenyl)cyklopentanpropionat ' Man sätter 1,5 g av den i steg B framställda föreningen till cm3 metanol och tillsätter 9,6 cm3 normal natriumhydroxidlösning.

Man låter blandningen stå vid rumstemperatur varefter man upphettar den 12 timmar vid HOOC. Man indunstar blandningen till torrhet, tager upp återstoden i en blandning av vatten och etylacetat, iskyler bland- ningen, surgör den, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten och indunstar dåefter till torrhet, varvid man erhåller 1,225 g produkt, som man löser i 20 cma bensen varefter man upphettar blandningen 1 tim- me med återflöde, varvid man erhåller 1,2 g produkt som man tager upp i metylenklorid med en droppe trietylamin och förestrar med diazometan.

Man erhåller en olja som man kromatograferar på kiseldioxid och elu- erar med en blandning av etylacetat och cyklohexan (50:50)- Man er- håller 852mg önskad förening. 1 * Steg D: metyl-(1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'a-tetra- hydropyranyloxi-1'-oktenyl)cyklopentanpropionat och metyl-(1 RS, 2 RS, RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'a-tetrahydropyranyloxi-1'-oktenyl)- cyklopentanpropionat Man sätter under kvävgas 2,165 g av den i steg C framställda 1vß2soa-Q 26 Iföreningen till 21 omg metanol. Man tillsätter vid 0°C under 1 timme 220 mg natriumborhydrid och rör om blandningen 1 timme. Man tillsätter därefter 30 cm3vatten och 3 g mononatriumfosfat, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten och torkar. Man erhåller 2,01H g produkt innehållande de båda isomererna,_som man separerar på kisel- dioxid genom eluering med en blandning av bensin G (som kokar mellan och 70°C) och eter (50:50). Man erhåller 329 mg 2 SR-isomer och 1,103 g 2 RS-isomer. g Steg E: metyl-(1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi- 1'-oktenyl)cyklopentanpropionat 7 Man upphettar en blandning av H58'mg av 2 SR-isomeren fram-_ ställd i steg D, 4,6 cms metanol, 0,H6 cm3 vatten och 46 mg oxalsyra '4 timmar vid 40°C. - If Steg F: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'- oktenyl)cyklopentanpropionsyra _' 3 ' S A Man inför under kvävgas vid 40°C 3 cm3Jnormal-natriumhydroxid- lösning i den medelst sättet i steg E erhållna lösningen av 2 SR- isomer. Man upphettar blandningen 2 timmar vid 40°C. Man häller den därefter i vatten innehållande mononatriumfosfat, extraherar med etyl- acetat, tvättar med vatten, torkar, filtrerar och indunstar, varvid man erhåller 390 mg önskad råprodukt. 2 steg-c; (1 Rs, 2 Rs, s Rs, a' sRm' In-z-hydroxi-s-(sHhydroxin'- oktenyl)cyklopentanpropionsyra å I Man rör om en blandning av 479 mg 2 RS-isomer framställd i steg D, 5 cm3 metanol, 0,5 cms vatten och 50 mg oxalsyra 3 timmar vid HOOC och tillsätter därefter 3 cma normal natriumhydroxidlösning och rör på nytt om blandningen 3 timmar vid 40°C. Man surgör med mono- natriumfosfat, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten och torkar, varvid man erhåller H05 mg önskad förening; ' Exemgel 9 4 . I (1 RS, 2 SR, 5 RS)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-oxo-1'-oktenyl)cyklopentan- karbonsyralakton ' Man blandar under en ström av torr kvävgas 15 cm3 torr metylenklorid, 1,5 cm3 vattenfri pyridin och tillsätter långsamt vid °C under kylning 900 mg kromoxid. Man rör om blandningen 15 minuter och tillsätter därefter snabbt 358 mg (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)- 2-hydroxi-5-(3'-a-hydroxi-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton (fram- ställd i exempel 2) löst i 15 cm3 metylenklorid. Man rör om blandningen 2 timmar vid 20°C och tillsätter därefter 4 g Celite och 15 cm3 1702908-o 27 rnætylenklorid. Man filtrerar, índunstar filtratet i vakuum, avlägsnar pyridinen medelst en kvävgasström, varvid man erhåller 375 mg av en brun olja. Man kromatograferar den på kiseldioxid och eluerar med en blandning av cyklohexan och etylacetat (6:H). Man erhåller 329 mg önskad förening. Rf = 0,45.

IR-spektrum _>c=oß+1akrøn 1a2s cm'1 konjugerat system 44r\jf”, 1696 cm_1 O 1674 cm_1 1eso cm"1 Exempel 1Q (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-oktanyl)cyklopentan- karbonsyralakton Man anbríngar i en hydreringsapparat 105 mg (1 RS, 2 SR, s Rs, 3' sR)<1' E)-2~pydroxi-5-<3'-a-hydroxi-1'-okteny1>cyk1openran41 3^etylacetat. karbonsyralakton (framställd i exempel 2) löst i 10 cm Han tillsätter 20 mg 5-% palladium på kol. Man hydrerar 7 timmar med en adsorption av 10,H cm3 väte. Man suger av katalysatorn, indunstar filtratet i vakuum och kromatograferar den återstående ofian på kisel- dioxid och eluerar med en blandning av cyflohexan och etylacetat (50:50).

Man erhåller 97 mg önskad förening. Rf_= 0,35.

IR-spektrum C = O 1800 cm-1 frånvaro av C=C trans on ssoo em'1 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'~hydroxi~3'-etenyl-1'- oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton _ Man mättar med väte vid atmosfärtryck H5 mg U,75-% palladium- på-bariumsulfat i 5 cma etylacetat. Man tillsätter 150 mg (1RS, 2 SR, RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-hydroxi-3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklo- pentankarbonsyralakton (framställd i exempel H), 10 mg kinolin och 1 cm3 etylacetat. Man hydrerar vid 21°C. 14,3 cm3 väte har adsorberats ' efter 30 minuter. Man avfiltrerar katalysatorn, tvättar lösningen med 0,1~normal klorvåtesyra och därefter med saltvatten. Man torkar den organiska fasen och indunstar den, varvid man erhåller 153 mg râpro- dukt. Produkten renas genom kronatografering på kiseldioxid med en blandning av bensen och etylacetat (80:20) och därefter genom prepara- tiv skiktkromatografering med samma elueringsmedel. Man erhåller 110 mg ren förening. Rf = 0,41.

IR-spektrumet visar frånvaro av CECH och närvaro av ß-lakton och av grupperna etenyl och hydroxyl,_ vvozsoa-o 28 NMR-spektrum (CDCl3 BOMHZ) (a) : 0,88 ppm (b) : 1,51 ppm (e) = 3,1 ppm (triple: J = s Hz) '(d) : duoblet 3,8.ppm J =-4 Hz (e) : 5,16 á 6,2 ppm (f) : 5 ppm (triplet J = 3 Hz) Exempel 12 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxí-5-(3'-hydroxí-3'-etenyl-1'- oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton _ 7 _ Man förfar på exakt samma sätt som Ä exempeI.11 utgående från 150 mg (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'~hydroxi-3'- etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton (framställd i exempel 5).

Man erhåller 127 mg ren förening. _, IR-spektrumet visar frånvaro av CEC och närvaro av ß-lakton och av grupperna etenyl och hydroxyl. ' NHR-spektrum (CDCI3, 60 MHz) (g) H ,,;Sy¿>0 'H (d) H (f) ; CH3(a) (C) ~§ ' _ (fm Ho \ (b) \cH=cH (e) (eg (a): 0,88 ppm (b): 1,51 ppm (0): 3,1 ppm (d): doublet 3,8 ppm J = H Hz (e): 5,16 â 5,61 ppm (f): 5,16 ä 8,2 ppm (3): 5 ppm (triplet) 7702903-o 29 [Exempel 1§ <1 Rs, 2 SR, 5 Rs, 3' sR)(1* B)-2-hydroxi-5-(3'-acetoxi-1'-oktenyl) cyklopentankarbonsyralakton Man rör omvid rumstemperatur under 2 timmar en blandning av 0,2 g (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-a-hydroxi-1'- oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton (framställd i exempel 2), 2 cma meßlenkloríd, 0,07 cm3 trietylamin och 0,091 cm3 ättixsyraanhydrid och några korn dimetylaminopyridin. Man tillsätter 3 cm3 vatten, surgör till ett pH-värde av 5 medelst mononatriumfosfat och extra- herar med metylenklorid. Man torkar ektraktet ocn-indunstar det i vakuum till torrhet, varvid man erhåller 266 mg av en rå olja som man renar genom kromatograferíng på kiseldioxid och eluering medelst en blandning av cyklohexan och etylacetat (60:40). Man erhåller sålunda 211 mg ren förening. Rf = 0,5.

IR~sEektrum >c = o kømplex 1808 till 1s2u em' 1 1 _ester 1725 cm- NMR-spektrum (60 MHz CDCl3l (e) CH3(a) (a) : 0,88 ppm (b) : 2,03 ppm 1 (c) : tríplet centrerad vid â.3,08 ppm J = 5 Hz (d) : doublet centrerad«,vid à 3,78 ppm J = 3,5 Hz (e) : triplet centrerad vid à 5,01 ppm J = 5 Hz (f) : 5,15 ppm Exemgel 14 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxí-5-(1'-oktenyl-3'-hydroxí) cyklopentankarbonsyralakton-hemisuccinat Man blandar 119 mg (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2- hydroxi-5-(3'-a~hydroxi-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton (fram- ställd i exempel 2), 2 cm3 vattenfri metylenklorid, 100 mg bärnstens- syraanhydrid, 0,15 cm3 ren trietylamin och 15 mg H-dimetylaminopyridin. i 770290841 rfian upphettar blandningen 8 timmar med återflöde och avdunstar där- efier lösníngsmedlen. Man tillsätter 2 cm3_abs. etanol och låter bland~ ningen stå 1 timme vid rumstemperatur. Man avlägsnar överskottet av' bärnstenssyraanhydrid i form av etylhemísuccinat. Man indunstar i -' vakuum, varvid man erhåller 226 mg råprodukt. Man kromatograferar 'denna på kiseldioxid med rent etylacetat, varvid man isolerar 132 mg ren produkt. Rf = 0,3. , NHR-spektrum (CDCl3 60 MHz) 0 (G) H ,,}k>ø* I I. I H (°)H É (a>§ H H - °'§ H on °e cb) (a) : 0,88 ppm (b) : 2,63 ppm (c) : 3,08 ppm (d) : 5,2 ppm (e) : 5,0H ppm (f) : 5,33 ä 5,58 ppm Exempel 15 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5f(3'-hydroxi-1'-decenyl) cyklopentankarbonsyralkaton _ Man sätter 0,15 g <1 Rs; 2 sR, s Rs, 3' sR)(1' z)-2-hydroxi- -(3'-hydroxí-1'-decenyl)cyklopentankarbonsyra till 4 cma kloroform, 0,315 g trietylendiamin och 0,16g tosylklorid. Reaktionen är ögon- 3 blicklig. Man häller blandningen i vatten och extraherar med etylacetat.

Man erhåller efter upparbetning 183 mg av en olja, som man kromatogra- ferar på kiseldioxid och eluerar med en blandning av cyklohexan och etylacetat (60:40). Man erhåller 41 mg ren förening. hf = 0,25.

IR-spektrum >C=O komplex 1808vid182ü cmq; >C=C< 973 cmq 7702908-0 31 NMR-spektrum (CDCl~ 60 MHZ) CH3(a) (a) : 0,88 ppm (b) : 1,3 ppm (c) : 1,53 ppm (d) : 3,08 ppm (e) : 3,78 ppm (doublet J (f) : 4,05 ppm , (g) : 5,47 ppm (doublet J = 5 Hz) (h) : 5,01 ppm (triplet) (1RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)“2~hydroxi-5-(3'-hydroxi-1'- decenyl)cyklopentankarbonsyra, som användes som utgångsförening i exempel 15, har framställts på följande sätt. Å a) 1,2-epoxi-3-á-tetrahydropyranyloxipropan Man upphettar vid HOOC en lösning av 3,9 g glycidol (2,3- epoxi-1-propanol), 18,5 cms dihydropyran och 150 mg p-toluensulfonsyra.

Man tillsätter efter 30 minuter ytterligare 150 mg p-toluensulfonsyra och därefter, efter 15 minuter, neutraliserar man blandningen vid rums- temperatur medelst kaliumkarbonat. Man filtrerar, twttar med etylacetat och avlägsnar lösningsmedlen i vakuum, varvid man erhåller 8,H8 g 4 Hz) önskad förening. R f = 0,6 (cyklohexan-etylacetat, 8:2). b) metyl-3-keto-6-hydroxi-7a-tetrahydropyranyloxiheptanoat Man sätter under 30 minuter en lösning innehållande 8 cm3 metylacetylacetat och 13 cm3 vattenfri tetrahydrofuran till en suspen- sion, som hålles vid 0°C, av 3,554 g natriumhydríd som 50-%-ig suspen- sion i olja i 16 cm3 vattenfri tetrahydrofuran. Man inför under 30 minuter vid OOC 39 cms butyllitium i blandningen. Man rör om blandningen 1/2 timme, varefter man håller den vid -70°C, Denna lösning införas under 45 minuter i en lösning vid 0°C innehållande 5,8 g 1,2-epoxi-3a- tetrahydropyranyloxipropan, framsfiflld i steg a), och 16 cma tetrahydro- furan. Man rör om blandningen 3 1/2 timme. Man häller den därefter i ett överskott av en koncentrerad och iskyld lösning av mononatriumfosfat. 77029084) 32_ FMan rör om blandningen 10 minuter, extraherar den därefter med etyl- acetat och tvättar extraktet tills det är neutralt, man erhåller, efter avdunstning av lösningsmedlet, 16,9 g olja, som man därefter renar genom kromatografering på kiseldioxid och eluering med cyklo- hexan-etylacetat (6:4). Man utvinner 8,02 g ren förening. Rf = 0,15. c) metyl-3,6-dioxo-7a-tetrahydropyranyloxiheptanoat Man inför långsamt 6 g kromsyra i en lösning av 9,7 cm pyridin i 148 cma metylenklorid. Man rör om blandningen 15 minuter.

Man tillsätter därefter 1,1 g av den i steg b) framställda föreningen löst i 10 cm3 metylenklorid. Man tillsätter efter 15 minuter 150 cm3 »eter, avfiltrerar den bildade fällningen, tvättar med eter och av- . dunstar lösningsmedlen. Man erhåller 1,3 g råprodukt, som man renar medelst kromatografering på kisel/dioxid och eluering med metylenklo- rid-etylacetat (B:2). Man erhåller H73 mg ren förening. Rf = 0,45. d) 7 metyl-2-(a-tetrahydropyranyloximetyl)-5-oxo-1-cyklopenten- _karboxylat Man rör kraftigt om en blandning av 291 mg kaliumvätekarbonat löst i 72 cma dest. vatten och 220 mg råprodukt framställd i steg c) löst i 2,4 cm3 metylenklorid. Man surgör blandningen efter 1/2 timme till ett pH-värde av 3 medelst oxalsyra, varefter man mättar bland- ningen med natriumklorid och extraherar med metylenkloríd. Man er- håller efter idunstning 205 mg önskad förening) e) metyl-(1RS, 5 SR)-2-oxo-5-(a-tetrahydropyranyloximetyl) cyklopentankarboxylat a 2 Man rör om under vätgasatmosfär en lösning innehållande 215 mg av den i steg d) framställda föreningen, 10 cm3 metanol och 21 mg -%-ig palladium på kol. Den teoretiska volymen har adsorberats inom 40 minuter. Man filtrerar, tvättar med etylacetat och_avdunstar lös- ningsmedlet, varvid man erhåller 172 mg av en olja som man kromatogra- 7 ferar på kiseldioxid och eluerar med cyklohexan-etylacetat fl50:50). I Man erhåller 122 mg önskad förening. f) metyl-(1 RS, 5 SR)-2-oxo-5-hydroximetylcyklopentankarboxylat Man upphettar vid 60°C med omrörning under 3 timmar en bland- ning av 43 g_av den i steg e) framställda produkten, och 860 cm? metanol, 86 cm vatten och 127 g oxalsyra. Man indunstar blandningen i vakuum vid U0°C, tager upp återstoden i kloroform, tvättar med vat- ten och torkar. Man avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller 29,2 g råprodukt, som man kromatograferar på kiseldioxid och eluerar med cyklohexan-etylacetat (2:8). Man utvinner 14 g ren olja. vvozsoa-o 33 fä) metyl-(5 RS)-2;mgt9xi-5-hvdroximetvl-1-cvklopentenkarboxvlat Man rör om vid rumstemperatur under 4 timmar en blandning av H giav den i steg f) framställda ß~ketoestern, 10 cm3 metylenklorid och 50 cma diazometan löst i metylenklorid. Man avdunstar lösningsmed- let och överskottet av diazometan, varvid man erhåller 4,3 g av en gul olja som man använder som råprodukt i följande reaktion. h) metyl-(5 RS)-2-metoxi-5-formyl-1-cyklopentenkarboxylat Man inför i små fraktioner 25,5 g kromoxid i en lösning, som hálles vid 15-20°C, av 41'cm3 pyridin i H00 cm3 vattenfri metylenklorid.

Man rör om blandningen 1/H timme, kyler lösningen till -1500 och till- sätter 4,3 g av den i föregående steg framställda produkten löst i cms metylenklorid. Man tillsätter efter 1 1/2 timme 50 g Celite och 100 cm3 eter, filtrerar, tvättar med eter och avdunstar lösnings- medlen vid 30°C. i) metyl-(5 RS)(1'E)-2-metoxi-5-(3'-oxo-1'-decenyl)-1-cyklo- pentenkarboxylat _ Man inför under 10 minuter en lösning av 9,675 g dimetyl-(2- oxononyl)fosfonat i 20 cms glyme i en 50-%-ig suspension av 1,85 g natriumhydrid i olja. Sedan blandningen stelnat till massa, tillsätter man under 20 minuter 5 g av den i steg h) framställda aldehyden löst i 30 cma glyme. Reaktionen är fullständig efter 20 minuter. Man häller därefter blandningen i en mättad lösning av mononatriumfosfat och extraherar med etylacetat. Man erhåller 13,2 g olja, som man renar genom kromatografering på kiseldioxid och eluerar med cyklohexan-etyl- acetat (60:ë0) och 1% trietylamin. Man erhåller sålunda H,652 g ren olja. Rf = 0,25.

IR-spektrum: )C=O max : 1651 cm_ 2C=C< konjugerad 1623 cmf1 j) metyl-(5 RS, 3' SR)(1'E)-2~metoxif5-(3'-hydroxi-1'-decenyl)-1- cyklopentenkarboxylat och metyl-(5 RS, 3' RS)(1'E)-2-metoxi- -(3'-hydroxi-1'-decenyl)-1-cyklopentenkarboxylat Man kyler till 0°C 4,6 g av den i steg i) framställda ketonen löst i 100 cms glyme destillerad över natrium, varefter man under H5 minuter tillsätter 200 cma av en lösning av 0,13 mol/liter zinkborhydrid i glyme. Man låter temperaturen stiga till rumstemperatur och fort- 1 sätter omrörningeniä timmar. Man häller därefter blandningen i en mättad lösning av mononatriumfosfat och extraherar med etylacetat.

Man erhåller efter upparbetning 7,3 g olja. Man utför två successiva kromatograferingar på kiseldioxid och eluerar med en blandning av vvuesoa-att 34 rhensen och etylacetat (60:40) och 1% tríetylamin. Man erhåller 901 mg a (3' RS)-isomer och 810 mg«ß (3' RS)-ísomer samt 503 mg av blandning- en. k) (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-Zfhydroxi-5-(3'-hydroxi-1'f decenyl)cyklopentankarbonsyra1 a) hydrolys av enoletern Man rör om 15 timmar vid rumstemperatur en lösning av 8,49 mg av den i steg j) framställda 3' SR-isomeren i 3 cm3 metanol och 2 cm 0,1-normal klorvätesyra. Man neutraliserar medelst 2 cma 0,1-normal natriumhydroxídlösnmg och extraherar vattenfasen med eter. Man erhåller 763 mg av en olja som man renar genom kromatografering. Rf_= 0,32 (bensen-etylacetat, 80:40). 7 B) reduktion av ketonen Man sätter ovanstående 763 mg löst i 4 cm? tetrahydrofuran till 5,14 cms av en molär lösning av L selectríd i tetrahydrofuran som hållas vid -6000. Man rör om blandningen i 2 1/2 timme vid denna tem- peratur, varefter man hydrolyserar genom att hälla blandningen i en mättad lösning av mononatriumfosfat, och därefter extraherar man med etylacetat. Man erhåller 1,7 g av en rå olja, Rf = 0,25 (cyklohexan- etylacetat, 40:60). - Y) förtvålning _ , Man rör om under 2 timmar den här ovan framställda oljan i närvaro av 3 cm3 etanol och 2,4 cm3 normal natriumhydroxidlösning. Man avlägsnar etaníen och extraherar med etylacetat. Vattenfasen surgöres till ett pH-värde av 5 medelst mononatriumfosfat och extraherar med etylacetat. De organiska faserna tvättas med vatten och torkas. Man~ avdunstar lösningsmedlet i-vakuum,_varefter man erhåller 365 mg färg- lös olja som man renar medelst kromatografering. Rf_= mellan 0,1 och 0,36 (etylacetat). ' 0 NMR-spektrum (CDCl3 60 MHz) CH3(a) \ , OH 7702908 " 0 F (a) : 0,88 ppm (b) : två centrala dubbletter på 2,4 och 2,59 ppm (J = 5 Hz) (c) : 4,06 ppm * _ (d) : 4,5 ppm Exempel 16 (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'a-hydroxi-1'-oktenyl) cyklopentankarbonsyralakton.

Man förfar på ett sätt analogt med det som beskrives i exempel 1 men byter ut trietylamin mot diazabicyklooktan, varvid man erhåller (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5-(3'-à-tetrahydro- pyranyloxi-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton, som man behandlar såsom i exempel 2 för att framställa den önskade föreningen.

Parmakologiska försök , Man betecknar i detta försök: . med förening A = <1 Rs, 2 sR, s Rs., s= SR)(1' m-z-hyamxi- -(3'-hydroxi-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton. med förening B: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)(1' E)-2-hydroxi-5- (3'fhydroxi-3'-etynyl-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton. med förening C: (1 RS, 2 SR, 2 SR, 5 RS, 3' RS)(1' E)-2- hydroxi-5-(3'-hydroxi-3'-etenyl-1'-oktenyl)cykbpentankarbonsyralakton. med förening D: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR)(1' E)-2-hydroxi-5- (3'-acetoxi-1'-oktenyl)-cyklopentankarbonsyralakton. med förening E: (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)(1' E)-2-hydroxi-5- (3'-hydroxi-1'-decenyl)cyklopentankarbonsyralakton. 1) Hypotensiv verkan för nedsövd hund a) Metodik: ' Försöket utföres på vuxna hundar av blandras från båda könen vägande 14-20 kg med stängd thorax. Djuren söves med kloralos (125 mg/ kg intravenöst). Luftstrupen förses med ett rör och djuren tillfires luft artificiellt med en pump. Artärtrycket uttryckt i mm Hg bestämmes på halspulsådern med hjälp av en tryckmätarpump. Den kardiovaskulära verkan på medelartärtrycket (diastoliskt tryck + 1/3 av differensen: systoliskt tryck - diastoliskt tryck) har studerats med doser på 10- 1000 Y/kg intravenöst för föreningen A och på 30-1000 Y/kg intravenöst för föreningen B. Nedanstående tabell visar de maximala varíationerna av medelartärtrycket liksom den tid som är nödvändig för att återföra trycket till initialtillstândet. b) Resultat: “kr 77629084)- 36 Dogapingar Förening A Förening B T/kg intra- medelvaria- verknings- Medelvaria- verknings- " tion av medel- tid, . tion av medel- tid, venost artärtryok, % min. ' artärtryck, % min. _ ' -u i - 0 - - -05 5 ' o ' - 100' -17 18 O - 300 _ -25 06,30 -8 8,30 1000 -a1 ' av I ' -17 20 Föreningarna visar en betydande hypotensiv verkan från och med doseringen 0,1 mg/kg för föreningen A och 1 mg/kg för föreningen B. Ett andra försök utföres på vuxna hundar av blandras från båda könen vägan- de 1H-20 kg med stängd thorax. Djuren sövdes med en barbitursyrabland- ning. Luftstrupen förses med ett rör och djuren tillföres luft arti- ficiellt med en pump.

Artärtrycket bestämmas på fialspulsâdern med hjälp av en tryck- mätare. Man bestämmer den dos, som ger-en minskning av medelartär- trycket av minst 20% under minst 20 minuter; Man erhöll följande resultat: Förening C : 0,5 mg/kg Förening°D : 1 mg/kg Förening E : 1 mg/kg. 2) Hypotensív verkan för kanin Föreningarna användes lösta i fysiologiskt serum med 10% etanol. Man tillför lösningarna intravenöst fill kaniner som är ned-- sövda med uretan och man mäter trycket i halspulsådern. Den dosering, som sänker detta tryck med 30% har visat sig vara 20 pg/kg med före- ningen E och 50 pg/kg med föreningen C. ~

Claims (5)

fvoæøoa-o '34 Patentkrav

1. Analogiförfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln I i vilken den streckade linjen anger eventuell närvaro av en andra bindning, A betecknar en enkelbindning eller en grupp -(CH2)2-, R betecknar en väteatom eller en omättad alkylgrupp med 2-4 kolatomer, R1 betecknar en grupp OR', där R' betecknar en väteatom, en tetra- hydropyranyl-, acetyl-, hemiftaloyl- eller hemisuccinylgrupp, eller R och R1 bildar tillsammans en ketogrupp, R2 betecknar en grupp -(CH2)m-CH3, där m är ett helt tal 3, 4, 5 eller 6, eller R1 och R2 bildar tillsammans en grupp«4¿N\(CH2)n-CH3, där n är ett helt tal 2, 3, 4 eller 5, vâglinjerna anger att bindningarna kan förekomma i den ena eller den andra möjliga konfigurationen, underförstått att då A betecknar en enkelbindning, så är bindningen mellan pen- tanringen och syreatomen en 0\-bindning, k ä n n e t e c k n a t av att a) man låter en reaktionskomponent för bildning av funktionella sy- raderivat inverka på en förening med formeln II OH /ACOZH II i vilken A, R, R1 och R2 betecknar detsamma som ovan eller av att b) man sedan man enligt a) framställt en förening med formeln I, vari R1 betecknar en tetrahydropyranyloxigrupp och R2 betecknar en grupp (CH2)m-CH3, eventuellt utsätter föreningen för ett surt hyd- rolyserande medel för framställning av föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en hydroxylgrupp_ ' 7702908-0 32

2. -2. Analogiförfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionskomponenten för bildning av funktionella syraderivat utgöres av tosylklorid, alkylklorformiat, dicykloalkylkarbodiimider, dialkylkarbodiimider eller tionylklorid.

3. Analogiförfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man arbetar i närvaro av en bas, som utgöres av alkalimetall- karbonat, trietylamin, metylmorfolin, pyridin eller diazabicyklo- oktanf

4. Analogiförfarande enligt krav 1, k ä n n e t e é k»n a t av att man framställer (1RS, 2SR, SRS, 3'SR) (1'E)-2-hydroxi-5-(3'- -hydroxi-1'-decenyl)cyklopentankarbonsyralakton. ,

5. Analogiförfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer (1RS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1'E)-2-hydroxi-5-(3'-hydr- 'oxi-1'-oktenyl)cyklopentankarbonsyralakton.