SE437023B - Nya pyridiner och pyrimidiner med antiinflammatorisk och immunoregulatorisk verkan - Google Patents

Nya pyridiner och pyrimidiner med antiinflammatorisk och immunoregulatorisk verkan

Info

Publication number
SE437023B
SE437023B SE8007193A SE8007193A SE437023B SE 437023 B SE437023 B SE 437023B SE 8007193 A SE8007193 A SE 8007193A SE 8007193 A SE8007193 A SE 8007193A SE 437023 B SE437023 B SE 437023B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
solution
oil
pyridine
mmol
added
Prior art date
Application number
SE8007193A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8007193L (sv
Inventor
J G Lombardino
C A Harbert
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE8007193L publication Critical patent/SE8007193L/sv
Publication of SE437023B publication Critical patent/SE437023B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1G 15 20 25 30 Bä aoov193-9 2 liksom även farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav är terapeutiskt användbara som regulatorer för immunresponsen. De är speciellt användbara för sådana tillstànd som rematoid artrit.
De nya terapeutiska medlen faller under den allmänna formeln N/ \\ CH2-S-Y-ORl eller: N/ \V CH2¿S-Y-OR1 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
I dessa formler representerar Y en av följande radikaler: etylen (-CH2-CH2-), etylen substituerad med upp till två metylgrupper och högst en fenylgrupp (exempelvis: CH3 I -CH-CHr, -CHZ-CHw -CH-CH-, -cnz-c- , -cH-cH2-, I l I CH: C33 CH3 CH; C33 Cans' CH; C53 , -CH-C- ), -cHf-(IIH- f fiH-(IIH- , -cH-cH-, -CHZ-c CGHS CHS CSHS C5H5CH3 C5H5 C5H5CH3 -CH2-CH- (där X representerar nitro eller metoxi), -CH2-TH- , eller o-fenylen ( §::2 ); CH2OH - V och R1 representerar väte, metyl,bensoylel1er C2_5- -alkanoyl (exempelvis: 10 15 20 25 30 3 8007193-9 CH; O O CH3“C', CH3CH2“C- , CH3_CH-C- , CH3-CH2-CH2'CH2-C- , CH3 O CH3-CH-CH2-CH2-C- , etc); varvid R1 representerar väte, när Y representerar -CH;-CH2-.
OH Föredragna bland dessa föreningar är de py- ridiner, i vilka Y representerar o-fenylen, etylen, -CH;-CH-, -CH-CH-, och ~CH2-CH- , i synnerhet i form CH3 CH3 CH3 CH2OH av alkoholen eller acetatet (dvs R1 representerar väte respektive acetyl. Den mest föredragna föreningen (som också kan bildas in vivo som en metabolit av acetatet) är 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridinen själv på grund av dess utmärkta aktivitet vid oral administration som immunoregulator.
Den immunoregulatoriska aktiviteten bedömes med hjälp av ett förfarande, vid vilket testföreningens för- måga att återställa erytrocytrosettbildning hos tykmek- tomiserade möss. Detta prov beskrives närmare i detalj här nedan.
Här nedan uppräknade metoder är lämpliga för framställning av pyridinalkoholerna,-etrarna och -estrarna enligt uppfinningen: (1) Omsättning av 4-pikolylmerkaptan eller 2-(4-pyridyl)etylmarkaptan med en lämpligt substituerad halogenhydrid, exempelvis enligt följande reaktionsschema: 80071 93 - 9 10 15 20 25 30 35 40 /_\ cnzsn /_\ cnzsfl N/_\ cazsn N/_\ cnzsn N/ \ cazsn clcnzcnzofi _-> NQ-cfiz-s-cazcnzou Brcnzcnzocua-è / \- CHZ-s-cnzcfizocna BrTfi-THóH:-> / \ cnz-s-CHÉCHOH cnacna cna cna cl-cn-cnzon-à / \ cfizs-ïncnzon CsHs _ CsHs a _ / \ clcnz-CHOH --à N C112 -s-cnzlznon | ' .___ cflzon _ cH2oH (2) Omsättning av 4-pikolylmerkaptan eller 2-(4-pyridyl)etylñerkaptan med en a-halogensyra eller -ester åtföljd av lämpliq hydridreduktion till alkoholen eller tillsats av en lämplig Grignard-förening, exempel- vis enligt följande reaktionsschema: o I ' o n/ \ cnz-sn + cl-Tncš amgcnz-s-TH-cš o - o / \ cH2sH + BrTH-cå -èNÖ-cflzs-clfl-c/ OH CH; cHa OH \ CHQ 002115 H_ cHa oczns H N/\ CH;-S-CHCH2OH CH3 10 15 20 25 30 f, aïoomz-s 0 o N! X CHZSH + Clcflcí ---?-> / _ I .__ | \ Cans OH Cans on / /° l/ ° \ CH2SH + ClClÉHC\ :_% HZS-CHC< CGHS CCI-Ia ï ClgHg ocna H' H' en f \ cnzs-ïncnzon CsHs / \ ï ° N GHz-sn + clcnzcoczn5-9\®_CH2-S-CH2_C< '_ - oczns cnangsr n" / CH; V / N \ CHz-S-CHZ-C-OH \ cnzscnzcflzon CH3 :_ (3) Omsättning av 4-pikolylmerkaptan eller 2-(4-pyridyl)etylmerkaptan med en a-halogenketon eller u-halogenaldehyd (företrädesvis skyddad som acetalen), varpå man, om så erfordras, avlägsnar skyddsgruppen och till sist genomför lämplig hydridreduktion eller tillsät- ter en lämplig Grignard-förening. Detta genomföres exem- pelvis enligt följande reaktionsschema: ananas-s öí I C H5 C5H5 S e ' / - Q-cuzsrusrcnz-cruoczns) ZQNÖ-cxaz-s-cnzcu (oczns) 2 10 - _ d ~ _ e ~ H* H' 0 / \ cnzs-cnzcnz-oné---:®-cr1,sc1¶2c< __ _ He O O I * Brmf” __- C5H5 __ C s H5 í _ cnmgsr - e H s ' TH* Q-cnz-s-cnzcnon N/ \ caz-s-czhcon __ _- I 15 ' CH3MgBr C5H5MgBr N/ \ cnzs-Cfizïnon NÛCHZS-cnzenou CH; ' CsHs 20 (4) Omsättning av ßl-pikolylhalogenid eller '2-(4-pyridyl)etylhalo§enid med en lämplig substituerad merkaptan (jfr det under 1 här øvanbeskrivnaförfaran- det). Detta genomföres exempelvis enligt följande reak- tions schema: / . _ e N \ cnzcl + Hscn2cH2oH:èN/ \ cuz-s-cfizcnzon 25 1 ___ 30 10 15 20 25 30 35 40 N/\ N/\ N/\ CH3 CH3 CH2OH 31107193-9 cH 201 + HsTH - eHoH :èng-cnz-s-TH - (Ina-on CH3 CH3 cnzcl + Hscnz-zlznofl:àncycnzs-cnzcfnon CHZOH cH2c1+ sn OHeQ-cng-s on (5) Omsättning av 4-pikolylhalogenid eller 2-(4-pyridyl)etylhalogenid med en a-merkaptosyra eller a-merkaptoester åtföljd av lämplig hydridreduktion eller till- sats av en lämplig Grignard-förening (jfr det under 2¶ här ovan angivna förfarandet). Detta genomföres exempel- vis enligt följande reaktionsschema: N CH2 -S-CHZC __- C / \ .___ \\ .__- CH *_ I H \ cnzcl + Hscnzc 3 OH 3 o / cnzcl + Hs-cnzcí -à OH áæp OCH3 --> CH3MgBR N/\ o NÖ-cnzscnzc/ __ l/ \0H o Ncš-cnz-scnzc/ _' \ocz~1, H CHZS-CH2CH2OH 8007193-9 10 V15 20 25 (6) Omsättning av 4-pikolylhalogenid eller 2-(4-pyridyl)etylhalogenid med en a~merkaptoketon åtföljd av hydridreduktion eller reaktion med en lämplig Grignard- förening (jír det under 3 här ovan angivna förfarandet).
Detta genomföres exempelvis enligt följande reaktions- schema: . _ _ f i "/° i /~ /° b<:\>-cm-c1 + Hscuzøzl: -->ní:\>-cnzs-cu,ï _ ' cm . '_ » _ en, _ H' csasmgßr C5H5 / . / ' \ CH2-S-CH2"CIIHÛH_ N Cflg-S-CHQ-(f-ÛH ___ CÉ3 __- I CH3 o ' - o / / \<:\>-cn,c1 msclzn-fï/ -->N/ \ cnz-s-clm-T/ _ cgnf, en; _ csus C113 n' ' cnangßr cns N,/\ N/\ ___...
CH2S-ïfl-*-THOH CH1S-CH--COH C5H5 CH3 CQHS CH3 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 (7) Acylering eller alkylering av de på sätt som angives under 1 - 6 här ovan framställda al- koholerna.
I alla de under 1 - 6 här ovan beskrivna förfarandena ingår en reaktion, vid vilken halogenato- men i en organisk halogenid utbytes mot en organisk tiorest. Reaktionen underlättas genom användning av en ekvivalent av en stark bas för omvandling av merkapta- nen till anjonsalt, som är mycket effektivare vid om- vandlingen av den organiska halogeniden till tioetern.
När ett syrasalt av pyridindelen (exempelvis 4-pikolyl- klorid-hydroklorid) eller en syra (exempelvis a-merkap- topropionsyra) användes som en av reaktionskomponenter- na, tillsättes en kompenserande mängd bas. Ett stort antal lösningsmedel är lämpliga för denna reaktion, bl.a. alkoholer, acetonitril, dimetylformamid etc. Det enda kravet är att lösningsmedlet är inert gentemot reaktions- komponenterna och produkten och att de i någon grad lö- ser reaktionskomponenterna. Företrädesvis bör lösnings- medlet vara mindre surt än merkaptan, så att bildningen av tioanjonen underlättas, Den vid reaktionen tillämpa- de temperaturen är icke kritisk och ligger exempelvis mellan 0 och 12000. Temperaturen bör vara så hög att man uppnår tillräckligt hög reaktionshastighet, men den bör icke vara så hög att sönderdelningen blir överdri- ven. Som bekant varierar reaktionshastigheten med den organiska halogenidens natur (reaktionshastighet: I > Br > Cl), strukturen hos både halogeniden och mer- kaptanen och lösningsmedlet. Reaktionstiden bör vara sådan, att reaktionen är nästan slutförd (exempelvis > 95% omvandling när ekvivalenta mängder halogenid och merkaptan användes) för maximering av utbytena (exempel- vis en timme upp till flera dagar). Dessa reaktioner övervakas lätt med hjälp av tunnskiktskromatografering, varvid man använder en eller ett flertal i handeln till- gängliga kiseldioxidgelplattor innehållande en UV-indi- kator. Lämpliga elueringsmedel är blandningar av kloro- form och metanol, varvid mängdförhållandet mellan des- sa lösningsmedel varierar med reaktionsproduktens pola- ritet, vilket är välkänt för fackmannen på här ifråga- aoo719z-9 10 i U: 20 25 30 10 varande område. För de flesta reaktioner av denna typ lämpar sig ett elueringsmedel bestående av 9 delar klo- roform och en del metanol. För de-mera polära förening- arna ökas halten metanol (exempelvis 4 kloroform/1 meta- -nol). Det är ibland lämpligt att tillsätta upp till 5% ättiksyra till elueringsmedlet, i synnerhet när det är frågan om syraadditionssalter. Etylacetat och andra alkoholer (exempelvis butanol) liksom även en delmängd vatten kan också användas i elueringsmedlet. Allt ef- tersom reaktionen fortskrider bildas en ekvivalent stark syra, som neutralisera: den mol bas som användes i reak- tionen. Av detta skäl kan man också använda pH som över- vakning av reaktionen. ' _ Hydridreduktionerna som avses i de under 2, 3, 5 och 6 här ovan angivna förfarandena kan ge- nomföras med ett flertal reaktionskomponenter, i allmän- het under milda betingelser. De vanligaste av de i han- deln tillgängliga metallhydriderna är i avtagande re- duktionsaktivitet följande: litiumaluminiumhydrid, li- tiumborhydrid och natriumborhydrid. Den sistnämnda kan aktiveras genom tillsats av litiumklorid eller aluminium- klorid. Man kan också använda det i handeln tillgängliga, mindre reaktiva derivatet av litiumaluminiumhydrid, som saluföres under varubeteckningen "Red-al", som är en 70% lösning av bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid i ben- sen. Vidare kan man också använda litiumaluminiumhydrid i form av en 50% suspension i olja. Denna suspension är mera lätthanterlig än litiumaluminiumhydriden själv. Re- duktionen av karboxylsyror och estrar (de under 2 och 5 här ovan angivna förfarandena) erfordrar en kraftigt verkande hydrid som reduktionsmedel, exempelvis litium- aluminiumhydriden själv eller natriumborhydrid aktiverad 10 15 20 25 30 35 40 300719:-9 ll med aluminiumklorid. Det är väsentligt, att lösnings- medlet för en sådan hydridreduktion är aprotiskt och fritt från reducerbara grupper (karbonylfunktioner av varje slag, nitril, nitro, alifatisk halogen, sulfo- nat etc). De föredragna lösningsmedlen är etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimetoxietan, bis(2-met- oxietyl)eter etc. Reaktionstiderna är icke kritiska och ligger i allmänhet mellan 0 och 100°C i upp till 24 timmar. För reduktion av estrar (förfarandena 2 och 5) kan man använda samma reaktionskomponenter som ovan angives för reduktion av syror. Litiumborhydrid enbart kan också användas, men kraftigare betingelser (exempelvis kokning av tetrahydrofuran under återflöde) erfordras. Väl lämpade för reduktion av estrar är också det ovan angivna derivatet av litiumaluminiumhydrid ("Red-al"). Lämpliga lösningsmedel för användning till- sammans med detta sistnämnda reduktionsmedel är toluen, bensen, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan etc.
Temperaturer och reaktionstider diskuteras omedelbart här ovan. För reduktion av aldehyder eller ketoner (förfarandena 3 och 6) nitrosubstituerad keton, kan man också tillämpa de be- med undantag av aromatiskt tingelser som tillämpas för reduktion av syror och est- rar. Litiumborhydrid kan under milda betingelser (exem- pelvis 25°C i tetrahydrofuran) också användas för re- duktion av ketoner och aldehyder tillsammans med de lösningsmedel som ovan diskuteras för litiumaluminium- hydrid. Man föredrar emellertid den mildare reaktions- komponenten natriumborhydrid. Denna sistnämnda användes i allmänhet i icke-sura, protiska lösningsmedel (vat- ten, C1_5-alkoholer) vid temperaturer av 85°C eller lägre (vanligtvis vid temperaturer lägre än 35°C i vat- ten). Reaktionstiden är icke kritisk och uppgår i all- mänhet till mellan 1 och 24 timmar. Natriumborhydrid kan också användas i eterlösningsmedel, men i allmän- het erfordras närvaro av ett protiskt lösningsmedel för att man skall uppnå en tillräcklig reduktionshas- tighet. Ett till och med mildare hydridreduktionsmedel, nämligen natriumcyanoborhydrid, föredrages för reduk- tion av keton i närvaro av en aromatisk nitrofunktion. 890711 93-9 10 15 20 25 30 35 40 12 Vatten med någon liten surhetsgrad eller metanol före- drages tillsammans med detta reduktionsmedel, ehuru pH hâlles över 3 för undvikande av alltför kraftig ned- brytning av reaktionskomponenten. Temperaturen ligger i allmänhet mellan 0 och 40°C och reaktionstiden är högst 24 timmar.
Grignard-föreningen tillsättes (förfaran- dena 2, 3, 5 Och 5) sätter en lösning av en förut-framställd Grignard-för- i allmänhet genom att man till- ening i eterlösning till en lösning av den fria bas- formen av pyridinestern eller -ketonen i ett eterlös- ningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2- -dimetoxietan vid en temperatur som i allmänhet ligger mellan 0 och 60°C, lämpligen mellan O och 25°C, varvid reaktionstiden uppgår till högst 3 dagar.
Vid framställning enligt förfarandet 7 av metyleterderivat kan man utgå från alkoholerna fram- ställda enligt förfarandena 1-6 och använda metylhalo- genider (metyljodid föredrages på grund av sin utmärkta reaktivitet) eller dimetylsulfat och genomföra omsätt- ningen med det förut-framställda alkaliska jordartsme- tallsaltet av alkoholprekursorn i ett inert, aprotiskt lösningsmedel, exempelvis ett kolväte (såsom toluen, metylcyklohexan), en eter (såsom tetrahydrofuran, di- metoxietan) eller i annat inert lösningsmedel (såsom dimetylformamaid). Reaktionstemperaturen som i allmän- net ligger mellan o eeh 1oo°c är ieke kritisk een rums- temperaturen kan godtagas. Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografering men även genom pH- bestämning på sätt som här ovan angives för reaktionen mellan organisk halogenid och merkaptaner.
Man kan på många sätt åstadkomma acyleringen enligt förfarandet 7. Det mest direkta är att omsätta den fria basformen av pyridinalkoholen (framställd en- ligt något av förfarandena 1-5) med en syraklorid el- ler en syraanhydrid.-Ytterligare bas (oorganisk eller tertiär amin) kan, om så önskas, tillsättas. Alterna- tivt kan ett syrasalt av pyridinalkohol acyleras med samma reaktionskomponenter i närvaro en ekvivalent el- ler mer tillsatt bas. Enligt ett besläktat förfarande 10 15 20 25 30 35 40 0007193-9 13 omsättes syran med klorformiat i närvaro av en ekviva- lent av en tertiär amin, såsom trietylamin, N-metyl- morfolin, dimetylanilin, N-metylpiperidin etc till en blandad anhydrid, som därefter omsättes med pyridin- alkoholen. Lösningsmedel för dessa acyleringsreaktio- ner kan utgöras av anhydriden själv eller vilket som helst lösningsmedel, som är aprotiskt och inert gent- emot reaktionskomponenterna och produkterna, exempel- vis halogenerade kolväten (såsom metylenklorid), di- metylformamid, dimetylacetamid, etrar (såsom tetrahyd- rofuran, 1,2-dimetoxietan) etc.
De för förfarandena 1 -5 erforderliga ut- gångsmaterialen kan framställas enligt förfaranden som beskrives i litteraturen eller tillhanda hållas i han- deln. Alifatiska merkaptaner kan framställas ur de mot- svarande halogeniderna genom att dessa omsättes med tio- -karbamid till isotiuroniumsalt, som därefter underkas- tas basisk hydrolys (se exempeln A och B här nedan). De kan också framställas genom omsättning av organiska ha- logenider med vätesulfid eller alkalimetallvätesulfid (exempelvis merkaptoaceton, Hromatka o.a., Monatsch. 78. 32 /1948/). Slutligen kan de framställas genom hyd- rolys av tiolestrar (exempelvis 2-metoxietylmerkaptan, 2-merkapto-1-propanol, a-merkapto-a-fenylaceton) /Chap- man o.a., J. Chem. Soc., 579 (1950); Sjöberg, Ber. 75, 13 (1942); von Wacek o.a., Ber 75, 1353 (1942)/. Den enda aromatiska merkaptan som erfordras som utgångsma- terial för föreliggande uppfinning, nämligen 2-merkap- tofenol, kan tillhanda hållas i handeln. Som utgångs- material erforderliga organiska halogenider är också i allmänhet tillgängliga i handeln eller kan framstäl- las på sätt som angives i litteraturen. Typiska metoder för framställning av sådana halogenider är direkt halo- genering, inverkan av väte- eller fosforhalogenider på en alkohol eller tillsats av vätehalogenider till epoxi- der. De erforderliga reagensen, bl.a. hydridreduktions- medeln och Grignard-föreningarna är tillgängliga i lit- teraturen. ^ Samma bekväma förfaranden är tillgängliga för framställning av pyrimidinalkoholerna, -etrarna och 80071 93- 9 10 15 20 25 30 35 40 14 Åestrarna enligt förevarande uppfinning. Som exempel kan nämnas följande: N /-N N/ \>-cH2sH + BrCHZCHZOH-êÜCHZSCHZCHZOH N o N o // ' _ / N \>-cazsu + c1cHc< ---àN \ cnzsïflcf _' l ocH '_ i 3 ocfls CGHS CHSMgBr CGHS caa _ H' i/FÉ 1 få ïx-_;>~CH2-S~ïH--T-OH §\__4>FCH2-S-THCHZOH C63.,- CHS Cans N O - N Q // \ ll // \ / N cnzsn + clcazc -_àN i GHz-s-cnzc _ ån _ \CHB a csnsmgßr _ . H _N CsHs . N //_ \ | // \ N _ cnz-s-CHZ-clofl N cnzs-cnzoflon *_ CH; _ cfia -N i N i -// Ücnzßr + HsoH-oHoH-_->N \ cnz-s-TH-cïnon _ cfla CH; i _ cna css l O N O // N / i N \>-cH2Br + Hs-cnc/ aêgcfiz-s-CH-c/ _ I \cH - _ I \cn CSHS 3 _ Csfls 3 lCHSMgBr H" cH .
N 3 N A/ \ I // \ N CHZ-s-CH-con N cßzs-CH-cnon - I I -- i CSHS C213 CGHS ofta De farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salterna av de nya pyridinerna och pyrimiderna faller också inom uppfinningens ram och kan lätt framställas 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 15 genom att man bringar den fria basen i kontakt med lämplig organisk eller oorganisk syra antingen i vat- tenlösning eller i lämpligt organiskt lösningsmedel.
Saltet kan därefter utvinnas genom fällning eller in- dunstning av lösningsmedlet. De farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalterna enligt uppfinningen är bl.a. de som bildas med saltsyra, bromvätesyra, sal- petersyra, fosforsyra, svavelsyra, bensensulfonsyra, citronsyra, laurylsulfonsyra, fumarsyra, oxalsyra, ma- leinsyra, metansulfonsyra, vinsyra, p-toluensulfonsyra och bärnstenssyra, men uppfinningen är icke begränsad till dessa salter. När det gäller flerbasiska syror kan salterna innehålla mer än en mol av basen per en mol av syran. Emellertid föredrages de syraadditions- salter där molförhållandet syrazbas är 1:1. Ett för uppfinningen speciellt värdefullt salt är 4-(2-hyd- roxietyltiometyl)pyridinium-divätefosfat: N/\ CH2S-CH2CH20H.H3POu vilket är lätt att kristallisera och rena. Det har dess- utom utmärkt vattenlöslighet, varigenom biologisk lätt- tillgänglighet underlättas.
Som ovan påpekats bestämmes den immunoreg= lerande aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinning- en enligt det s.k. E-rosettförfarandet på möss. Hos möss erfordras närvaron av en tymus för fullt uttalad normal rosettbildning med fårerytrocyter (se exempel- vis Bach and Dardenne, Ummunol. 25, 353 /1973/). Vid detta förfarande undersökes en medicinsk förmåga att återställa azatioprinsensitiva, rosettbildande celler i fullvuxna tymektomiserade möss till nivåer för norma- la djur. Speciellt granskas rosettbildning hos möss (CD-1), som tymektomiserats vid en ålder av 4 veckor och på vilka provet genomfördes minst 14 dagar efter operationen (ATX-möss). Pâ ATX-mössen doserades oralt antingen saltlösning (vehikel) eller medicinen. 16 tim- mar senare framställdes encellsuspensioner i en balan- 10 15 20 25 30 35 40 eeo119z-9 16 serad saltlösning enligt Hanks (HBSS) av sammanblandad mjälte från tre möss. Till varje provrör sattes 0,1 ml lymfocyter (6 x 107/ml) i HBSS och antingen 0,1 ml HBSS _ eller 0,1 ml 40 ug/ml azatioprin i HBSS. Efter 90 minu- ters inkubation vid 37°C tvättades cellerna med HBSS (2 x 5 ml), utspäddes till 0,2 ml, varpå 0,2 ml röda blodkroppar (fârerytrocyter) med 1,2 x 108 blodkroppar per ml tillsattes. Pâ hemagglutinationsobjektsglas pi-_ petterades 10 ul och antalet rosetter räknades. Test- föreningens förmåga att återställa azatioprinsensitiva rosettbildande celler till normalt eller högre antal bestämdes. Hos normala möss fastställes en azatioprin- sensitivitet av 42% i 12%. Hos fullvuxna tymektomise- rade möss fastställes 3 t 3% azatioprinsensitivitet.
Förmågan hos föreningarna enligt uppfinningen att åter- ställa azatioprinsensitiva rosettbildande celler till normalt eller större antal vid varierande orala doser (mg/kg, dvs mg förening per kg kroppsvikt) framgår av tabell 1. Ju högre procenttalet och ju lägre den effek- tiva dosen är desto aktivare är föreningen som immuno- regulator. Vid samma prov visar 4-(2-hydroxietyltio- metyl)pyrimidin ett 38% återställande av rosettbildning- en vid en oral dos om 1 mg/kg. I * Tabell 1 Immunoregulatorisk aktivitet Pyridinderivats aktivitet med avseende på deras förmåga att återställa erytrocytrosettbildning hos möss (oral administration av 1 mg/kg).
N/\ (CH2)n-S-Y-OR1 % rosettbildande X Bl a celler -cuz-cnz- H 1 iso, 433m -cn - cH- H 1 63 cna css 10 15 20 25 30 35 40 IN -cH2-cH- CHQÛH -cH-cH2- CH3 -cH-cH,- CgH5 -CH2-CH- CH3 -cflz-cH CeHs -CH2-CH~ OCH -cH2-cH- N02 'CH " CH- CH3 CGH5 CH3 -CH2-C- CH3 RJ.
H 17 Tabell 1 (forts.) Ib %_rosettbildande 8007193-9 celler 57 59 40 33 56 43 40 33 39 39a'° 80071-93-9 19 15 20 25 30 18 Tabell 1 (forts.) X gl 5 % rosettbildande celler -CH2CH2- CH3 1 33 -CH2CH2-_ Iclfcfig I 1 40 ' 0 Obehandlade kontrolldjur (tymekto- miserade möss) * 0 * 3 aSeparata resultat erhållna i tvâ prov. ben, ss via 0,3 mg/kg;¶42, ss via 0,3 mg/kg; 42, 51 vid o,1 mg/kg; 21, sa via o,os mg/kg; 15 via o,o1 mg/kg. °so via 10 mg/kg Éöreningens 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyri- din (U = -CH2CH2-; Rl = H) aktivitet som immuno- regulator är anmärkningsvård. Vidare medör denna för- ening ingen inhibition av prostaglandinsyntesen i MC5- -5-celler in vitro (IC50 > 100 pM) och följaktligen har den icke den framträdande ogynnsamma ulcerogena biverkan 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 19 som kännetecknar många andra non-steroida antiinflamma- toriska medel (NSAI). Att 4-(2-hydroxietyltiometyl)py- ridin är lätt att skilja från klassiska NSAI-medel fram- går dessutom av dess bristande aktivitet gentemot av UV-ljus inducerat erytem vid en p;o. dos om 33 mg/kg.
I motsats härtill undertryckes sådan erytem entydigt av indometacin, fenylbutazon och andra NSAI-medel. 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin ger ett dosberoende skydd gentemot polyartritis framkallad ge- nom injiciering av fullständig adjuvant enligt Freund på råttor (Wistar-Lewis). Detta medel är aktivt vid detta förfarande i doser mellan 3,3 och 33 mg/kg (p.o.) och har ett EDSO-värde av ungefär 33 mg/kg. Dess anti- artitriska effekt är selektiv för den långsamt insättan- de lymfoidcellförmedlade sekundära responsen (sjukdomens spridning till den fot som icke erhållit någon injektion) och har ingen effekt på den snabbt insättande, akuta in- flammationen i den fot som fått en adjuvant injektion an- 'tingen på den fjärde eller den sextonde dagen. Den pâver- kar icke viktförlusten inducerad av adjuvant-sjukdomen. Pi- roxikam och fenylbutazon å andra sidan är effektiva med avseende på undertryckning av både den primära och sekundära responsen och beträffande partiell prevention av viktförlusten. Detta mönster av antiartritisk akti- vitet utmärker åter igen 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyri- din gentemot de klassiska NSAI-medlen. Fyra dagliga do- ser om vardera 33 mg/kg 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin påverkade icke humoralimmunresponsen hos möss gentemot röda blodkroppar från får. Under samma betingelser är de immunosuppressiva medlen metotrexat, cyklofosfamid; azatioprin och 6-merkaptopurin mycket inhibitoriska. 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin uppvisar inga signifikanta ulcerogena effekter vid p.o. administ- ration på råttor i en dos av 100 mg/kg. Ehuru en ringa ulcerogen tendens observeras för levamisol vid p.o ad- ministration av 100 mg/kg erhålles ingen statistiskt signifikant effekt. Dessa resultat står i markant kont- rast till resultat erhållna med fenylbutazon, acetyl- salicylsyra och indometacin, som har otvetydiga ulce- rogena effekter vid orala doser om 100, 50 respektive 10 15 20 25 30 35 -soo?19z-9 20 10 mg/kg. 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin är mindre akut toxisk än levamisol gentemot råttor och möss. Dess, LD50 vid oral administration på möss är större än 1000 mg/kg. På råttor är dess LD50-värde också större än 1000 mg/kg. Vid oral administration (oberedd kapsel) i 14 dagar på hundar i en dos om 30 mg/kg och dag orsa- lkades på det hela taget inga abnormaliteter beträffande patologi och histopatologi. Inga förändringar beträff- ande klinisk kemi, hematologi eller kroppsvikt ob- I serverades.
De nya pyridinerna och pyrimidinerna enligt uppfinningen och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav är användbara terapeutiskt som regulatorer för immunoresponsen hos varmblodiga djur. Den immun- reglerande aktiviteten är speciellt värdefull vid be- handling av sàdana sjukdomar som rematoid artrit och andra sjukdomar associerade med bristande immunitet.p Sålunda hindrar föreningarna enligt uppfinningen smärta och svullnad vid sådana sjukdomar samtidigt som de, reglerar immunresponsen hos patienten och därigenom mildrar den underliggande immunrubbningen genom upp- rätthàllande av immunkompetens. Följaktligen kan man reglera immunresponsen hos varmblodiga djur genom ad- ministration av en pyridin eller pyrimidin enligt upp- finningen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt därav i en mängd tillräcklig för reglering av immunresponsen. Enligt detta förfarande kan man på patienten som behöver behandling administrera föreningarna enligt uppfinningen på konventionellt sätt, exempelvis oralt eller parenteralt, i doser mellan ca 0,10 och ca i 50, företrädesvis mellan ca 0,10 och ca 10 mg/kg kropps- vikt och dag, varvid den dagliga administrationen genom- föres i form av en enda dos eller i form av ett flertal del- doser. Optimal dosering för en enskild patient bestämmes emellertid av den som har ansvaret för behandlingen och i âllmänhet administreras först mindre doser och därefter L småningom ökande doser för bestämning av lämpligaste dos. Denna 10 15 20 25 30 aoovæzés 21 varierar med vilken speciell förening som administreras och med patienten som behandlas.
Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar innehållande föreningen eller ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt därav i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädnings- medel. Bland lämpliga farmaceutiskt godtagbara bärare kan nämnas inerta fasta fyllmedel eller utspädningsme- del och sterila lösningar i vatten eller organiska lös- ningsmedel. Den aktiva bestândsdelen föreligger i såda- na farmaceutiska beredningar i tillräckliga mängder för åstadkommande av önskad dos inom det ovan angivna inter- vallet. Sålunda kan föreningarna för oral administra- tion kombineras med en lämplig fast eller vätskeformig bärare eller utspädningsmedel och administreras i form av kapslar, tabletter, pulver, sirap, lösningar, suspen- sioner och liknande. De farmaceutiska beredningarna kan, om så önskas, innehålla ytterligare komponenter, såsom smakämnen, sötningsmedel, excipienter o.d. För parente- ral administration kan föreningarna kombineras med ste- rila lösningar i vatten eller organiska medier för er- hållande av injicierbara lösningar eller suspensioner.
Sålunda kan man exempelvis använda lösningar i sesam- eller jordnötsolja, i vattenhaltig propylenglykol o.d. liksom även vattenlösningar av vattenlösliga farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter av föreningarna.
De injicierbara lösningarna som framställes på detta sätt kan därefter administreras intravenöst, intreperi- tonealt, subkutant eller intramuskulärt, varvid intra- venös och intramuskulär administration föredrages.
Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer och speciella åtgärder som angives i exemplen. 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9» 722 Exempel 1 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin (A) Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (170,1 g, 3,15 mol, 2,1 ekvivalenter) i 2,7 l absolut etanol och den omrörda lösningen kyldes i ett isbad.
Fast 4-pikolylklorid-hydroklorid (97%, 253,6 g, 1,5 mol, 1 ekvivalent) tillsattes portionsvis under lop- pet av ungefär 15 minuter. En lösning av 2-merkapto- etanol (128,9 g, 1,65 mol) löst i 300 ml etanol till- sattes därefter droppvis.under loppet av ungefär 30 minuter. Reaktionsblandningens temperatur fick stiga till rumstemperaturen och omrörningen fortsattes i 21,5 timmar. Diatomacëjord sattes till reaktionsbland- ningen, varpå den efter kortvarig omrörning filtrera- des. Filterkakan uppslammades i absolut alkohol (2 x 1500 ml) och filtraten kombinerades med det ursprung- liga filtratet. De kombinerade etanollösningarna in- dunstades till en olja innehållande fasta beståndsde- lar (ca 290 g). Oljan löstes i 1500 ml het kloroform, lösningen behandlades med aktiv-kol, filtrerades och indunstades på nytt till en olja (274 g), varpå kroma- tografering på 1,5 kg kiseldioxidgel genomfördes i en kolonn med diameter 10 cm och med användning av kloro- form som elueringsmedel. Fraktioner om ungefär 3,5 l vardera uttogs och fraktionerna nr 3 - 18 kombinerades, koncentrerades till olja, oljan upptogs i ungefär 1 l etylacetat och det hela indunstades, varigenom man er- höll relativt ren 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin (195,7 g, IR-spektrum (film): 3,17; 3,51; 3,58; 6,27; 9,45 och 12,27 um; PNMR /CDCl3/TMS/6: 8,63-8,42 (m, 2H); 7,38-7,18 (m, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,72 (s, 2H), 2,98 (s, brett, 1H) och 2,63 (t, 2H) ppm). När den så fram- ställda produkten fick stå kristalliserade den långsamt (smältpunkt 47-48°C).
I Divätefosfatet framställdes på följande sätt: Den fria basen (nyframställd olja, 195,7 g, 1,16 mol) löstes i 488 ml etylacetat och lösningen kyl- des i ett isbad. En vattenlösning av fosforsyra (85,5%, 132,5 g, 1,16 mol) i 488 ml etylacetat sattes droppvis under ungefär 10 minuter till den under omrörning håll- 10 15 20 25 30 35 40 8007193 -9 23 na lösningen av den fria basen. Här under utföll di- vätefosfatet i form av en blandning av olja och fast substans. Fullständig kristallinitet uppnåddes genom att man avlägsnade uppslamningen från isbadet, till- satte 687 ml metanol och omrörde det hela. Genom. filtrering erhölls rått divätefosfat (274,5 g). Genom omkristallisation i ungefär 7 l het absolut etanol, upplösning i hett tillstånd och filtrering, indunst- ningtillungefär 5,5 l och kylning erhölls renat 4-(2- -hydroxietyltiometyl)pyridinium-divätefosfat (228,9 g, smältpunkt 96,s-9a,s°c; :xx-spektrum (Karm 3,00; 3,57; 6,12; 7,75; 9,44 um; PNMR/DMso-as/'rms/a; s,73-s,33 I (m, 6H, 4H utbytt mot D2O); 7,53-7,25 (m, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,55 (t, 2H) och 2,52 (t, 2H) ppm).
Analys - , % C % H % N % P beräknat för C5H11NOS.H;POq: 35,96 5,28 5,24 11,59 funnet: 35,61 5,03. 5,08 11,71 Högrenad fri bas (smältpunkt 48-49°C) rege- nererades ur fosfatet genom upplösning av saltet i vat- ten, varpå saltlösningen gjordes basisk med natrium- hydroxid och den fria basen extraherades i kloroform, varpå kloroformlösningen indunstades till torrhet.
(B) Enligt ett alternativt förfarande löstes 2-merkaptoetanol (11,9 g, 0,152 mol) i 138,5 ml abso- lut etanol och lösningen kyldes till 18°C. Natriummet- oxid (15,7 g, 0,291 mol) tillsattes, temperaturen steg till 38°C och man erhöll en klar lösning. Reaktions- blandningen kyldes något och medan temperaturen hölls under 30°C tillsattes portionsvis och under loppet av 10 minuter 4-pikolylbromid-hydrobromid (35 g, 0,138 mol).
Reaktionsblandningen upphettades därefter till återflö- de och kokades under återflöde i 80 minuter. Reaktions- blandningen koncentrerades till en tjock massa. Denna löstes i 140 ml vatten och lösningen extraherades med etylacetat (2 x 140 ml). Saltet löstes i den vatten- haltiga fasen under den andra extraktionen. De kombine- rade etylacetatextrakten tvättades med 1N-NaOH (2 x 150 ml), torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till ungefär halva sin volym. Medan temperaturen hölls mellan 30 och 35°C till- 8007193-9 10 15 20 25 30 35 40 ' funnet: 24 sattes fosforsyra (12,0 g, 0,122 mol) mycket långsamt för direkt utfällning av råprodukten som divätefosfa- tet, vilket avfiltrerades efter omrörning i en timme.
Råprodukten omkristalliserades i absolut etanol och man erhöll 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridinium-divä-2 tefosfat (14,0 g).
V Exempel 2 _ 4-(3-hydroxi-2-butyltiometyl)pyridin Natriummetoxid (3,40 g, 63 mmol) löstes i 30 ml absolut etanol under kväve och lösningen kyl- des i ett isbad. Till den kylda lösningen sattes under 15 minuter en suspension av finmalen 4-pikolylklorid- -hydroklorid (5,07 g, 30 mmol) suspenderad i ungefär 30 ml absolut etanol. Därefter tillsattes under 5 mi- nuter en lösning av 3-merkapto-2-butanol (3,19 g, 30 mmol, Price o.a., J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 /1953/) i 6 ml absolut etanol. Reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och omrördes i 14 timmar, varpå den filtrerades. De fasta beståndsdelarna extraherades med ytterligare etanol och etanollösningarna kombine- rades, indunstades och man erhöll en olja innehållande fasta beståndsdelar (6,31 g). Denna upptogs i kloro- form, de fasta beståndsdelarna avfiltrerades och kon- centrerades till en olja. Den så erhållna oljan kroma- tograferades på 200 g kiseldioxidgel med användning avi kloroform som elueringsmedel. Produktfraktionerna kom- binerades och avdrevs till en olja (5,03 g). Genom upp- lösning i ungefär 50 ml etylacetat, filtrering av lös- ning genom diatomacëjord och avlägsnande av lösnings- medlet erhölls renad 4-(3-hydroxi-2-butyltiometyl)py- ridin (olja). IR-spektrum (fi1m): 3,08; 3,40; 3,45; 6,24; 7,08; 9,20; 12,27 um. Mass-spektrum: m/e beräk- nat: 197; funnet: 197. PNMR/CDCl3TMS/6: 8,57 (m, 2H), 7,30 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,12 (s, brett, 1H, bytt med D2O); 2,75 (m, 1H) och 1,20 (d, 6H).
Analys - % C % H % N beräknat för C10H15N0S: 60,88 7,66 7,10 60,81 7,77 7,18 Exempel 3 4-(2,3-dihydroxi-1-propyltiometyl)Pyridin 10 15 20 25 30 35 40 6007193-9 25 Natriummetoxid (3,24 g, 60 mmol) löstes i 36 ml absolut etanol under kväveatmosfär. Lösningen om- rördes under kväveatmosfär och kyldes i ett isbad. Un- der oavbruten kylning tillsattes under loppet av 15 minuter finfördelad 4-pikolylklorid-hydroklorid (5,07 g, 30 mmol) uppslammad i ungefär 35 ml absolut etanol.
Därefter tillsattes droppvis under ungefär 5 minuter en lösning av 3-merkapto-1,2-propandiol (3,24 g, 30 mmol) i 6 ml absolut alkohol. Reaktionsblandningen fick stå, så att dess temperatur steg till rumstempe- raturen, varpå den omrördes över natten (16 timmar), varpå den klargjordes genom filtrering genom diatomacë- jord. De olösliga beståndsdelarna och diatomacëjorden extraherades med etanol, det ursprungliga filtratet kombinerades med extraktet och det hela indunstades till en olja (5,83 g). Genom vakuumdestillation, som visade sig medföra väsentlig nedbrytning erhölls unge- fär 2,0 ml tillräckligt ren produkt (kokpunkt 230°C/ 0,3 mm Hg). Destillatet upptogs i kall metanol, en fast förorening avfiltrerades och man utvann renad 4-(2,3- -dihydroxi-1-propyltiometyl)pyridin genom indunstning av filtratet till en olja 12,15 g). IR-spektrum (filmn 2,97; 3,46; 3,50; 6,21; 7,05; 9,40 och 12,25 um.
Analys - % C % H % N beräknat för C9H13NO¿S: 54,25 6,58 7,03 funnet: 54,11 _6,39 7,31 Exempel 4 4-(2-hydroxifenyltiometyl)pyridin Natriummetoxid (2,16 g, 40 mmol) löstes i 24 ml absolut alkohol, lösningen omrördes under kväve och kyldes i ett isbad. Under loppet av ungefär 15 mi- nuter tillsattes droppvis 4-pikolylklorid-hydroklorid (3,38 g, 20 mmol), finfördelad och suspenderad i unge- fär 20 ml absolut etanol. En lösning av 2-merkaptofen- ol (2,52 g, 20 mmol) i 4 ml absolut etanol tillsattes därefter under ungefär 5 minuter. Reaktionsblandningen ~ uppvärmdes långsamt och omrördes därefter under kväve i 14 timmar vid rumstemperaturen, varpå den filtrera- des med diatomacêjord. Den fasta substansen uppslamma- des i en ytterligare volym (75 ml) etanol. Etanolfilt- 8007193-9 10 15 20 25 30 35 40 26 raten kombinerades och indunstades och man erhöll rå- produkten i form av en fast substans (2,02 g). Genom omkristallisation i vattenhaltig etanol erhölls ren 4-(2-hydroxifenyltiometyl)pyridin (1,24 g, smältpnkt 142-145°c). ' Analys - % c % H % N beräknat för C12H11NOS: 66,33 5,10 6,45; m/e 217 _funnet: . 66,23 5,19 6,43; m/e 217 Exempel 5 Natrium-2-(4-pikolyltio)propionat Natriummetoxid (5,1 g, 94 mmol) löstes i 50 ml absolut etanol och lösningen kyldes i ett isbad.
En uppslamning av 4-pikolylklorid-hydroklorid (5,0 g, 30,4 mmol) i 45 ml etanol sattes till den kylda reak- tionsblandningen och det hela omrördes i ungefär 10 minuter. Slutligen tillsattes under loppet av 10 minu- ter-2-merkaptopropionsyra (3,23 g, 30,4 mmol) löst i 5 ml etanol. Blandningen fick stå, så att dess tempe- ratur steg till rumstemperaturen, varpå den omrördes över natten (ca 16 timmar). Därefter filtrerades reak- tionsblandningen genom ett filtreringshjälpmedel för avlägsnande av salter, behandlades med kol och induns- tades, varigenom man erhöll rått natrium-2-(4-pikolyl- tio)propionat (ca 7 g olja, som direkt användes i det efterföljande steget). _ Exempel 6 Natríum-fenyl(4-pikolyltio)acetat Natriummetoxid (6,8 g, 0,124 mol) löstes 1 150 m1 etanol och lösningen kylaes till o°c. En lös- ning av a-merkaptofenylättiksyra (7,0 g, 0,042 mol) i 50 ml etanol sattes under loppet av 5 minuter till den kalla metoxidlösningen. Efter 5 minuter tillsattes un- der loppet av 5 minuter en uppslamning av 4-pikolyl- klorid-hydroklorid (6,83 g, 0,042 mol) i 50 ml etanol.
Reaktionsblandningen avlägsnades från isbadet och om- rördes i ytterligare ca 60 timmar. Reaktionsblandning- en filtrerades därefter och indunstades, varigenom man erhöll natrium-fenyl(4-pikolyltio)acetat (11,8 g). En vaxartad fast substans. IR-spektrum: 3,0; 6,1; 6,25; 7,3; 13,6 pm. Denna användes direkt i nästa steg. '10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 27 Exemgel 7 Etyl-2-(4-pikolyltio)propionat Rätt natrium-(4-pyridylmetyltio)propionat (ca 7 g) upptogs i 100 ml absolut etanol och ungefär 5 cma molekylsilar (3A) tillsattes. Torr HCl bubblades genom reaktionsblandningen. Denna kokades under åter- flöde i 75 minuter, varvid man under de första 15 mi- nuterna fortsatte att mätta lösningen med HCl. Bland- ningen kyldes därefter till rumstemperaturen, omrördes över natten (ca 16 timmar), filtrerades genom diatoma- cëjord och koncentrerades till en halvfast blandning.
Denna underkastades förnyad förestring med den ändring- en, att mättningen med HCl fortsattes under en timmes återflödeskokning, varpå återflödeskokningen fortsat- tes hela natten. Reaktionsblandningen kyldes till rums- temperaturen, filtrerades genom diatomacëjord och in- dunstades till en olja. Denna extraherades med kloro- form och man erhöll som âterstod filtrerbara salter.
Kloroformen avdrevs och man erhöll etyl-2-(4-pikolyl- tio)propionat (en vaxartad fast substans). IR-spektrum (KBr) 3,0; 3,5; 5,75; 6,15; 6,30; 6,70; 8,6; 12,25 um.
Mass-spektrum: m/e beräknat: 225; funnet: 225; 152; 124; 102; 92; 45.
Exemgel 8 Metylfenyl-4-pyridylmetyltioacetat Natriumfenyl-4-(pyridylmetyltio)acetat lös- tes i metanol och torr HCl tillfördes långsamt, så att en mild âterflödeskokning upprätthölls i en timme. Ef- ter kylning och omrörning i ungefär 16 timmar filtre- rades roaktionsblandningen och koncentrerades, varige- nom man erhöll metylfenyl(4-pyridylmetyltio)acetat (11,6 g; olja). Mass-spektrum: m/e beräknat: 273; fun- net: 273; 214; 150; 136; 124; 121; 105; 77; 65.
Exemgel 9 4-(1-hydroxi-2-propyltiometyl)pyridin "Red-al" (70% lösning av natrium-bis(2-met- oxietyl)aluminiumhydrid i bensen, 1,2 g, 1,1 ml, 5,86 mmol) kyldes under kväve i ett isbad. En lösning av etyl-2-(4-pyridylmetyltio)propionat i 10 ml torr tet- rahydrofuran tillsattes droppvis under 10 minuter. 8007193-9 10 15 20 25 30 35 40 _..._..___._._.___.._._. 28 Blandningen upphettades därefter till mild återflödes- kokning i en timme, varpå den omrördes vid rumstempe- raturen i ungefär 16 timmar och hälldes i 40 ml iskall 1N-HCl, varpå salter avfiltrerades. Filtratet gjordes basiskt med natriumbikarbonat och produkten extrahera- des i etylacetat (4 x 50 ml). De kombinerade etylace- tatextrakten torkades genom tvättning med en mättad natriumkloridlösning och därefter över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades, varigenom man erhöll 4-(1-hydroxi-2-propyltiometyl)pyridin (olja). Ca 200 mg.
PNMR/cncla/Tms/f: 8,6 (d, an), 1,2 (s, brett, un; 6,3 (m, 5H); 2,7 (d, 2H); 1,5 (d, 2H). Mass-spektrum: m/e beräknat: 183; funnet: 183; 152; 118; 92; 65. IR-spept- rum (filmn 3,1; 6,25; 7,1; 9,25; 12,25 um. Proaukten renades ytterligare genom upplösning i kloroform och behandling av lösningen med aktiv-kol, varpå den kon- centrerades till en olja (194 mg).
Exempel 10 4-(1-fenyl-2-hydroxietyltiometyl)pyridin Rätt metylfenyl(4-pyridylmetyltio)acetat (5 g, 0,018 mol) löstes i 30 ml toluen och lösningen sattes droppvis till 7,4 ml av en under omrörning hål- len kall "Red-al" (70% lösning av natrium-bis(2-met- oxietoxi)aluminiumhydrid i bensen), som dessförinnan kylts i ett isbad. Sedan skumbildningen upphört upp- värmdes reaktionsblandningen till rumstemperaturen och omrördes i ungefär 16 timmar. För isolering av produkten hälldes reaktionsblandningen i ungefär 60 ml kall 1N-HCl, utfällda salter avfiltrerades, filtra- tet gjordes svagt basiskt med natriumbikarbonat, de- kanterades från de utfällda salterna och produkten extraherades i toluen i överskott. De basiska salter- na extraherades med hett etylacetat, toluen- och etyl- acetatextrakten kombinerades, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och indunstades till en olja (2,05 g). Oljan kolonnkromatograferades på 110 g ki- seldioxidgel med användning av en blandning av hexan och etylacetat 1:1 som elueringsmedel. Fraktioner om vardera ungefär 10 ml uttogs och kolonnkromatografe- ringen övervakades med hjälp av tunnskiktskromatogra- 10 15 20 25 30 35 40 aoiowez-s 29 fering (kiseldioxidgel och etylacetat som eluerings- medel). Produktfraktionerna (som eluerades efter 3 föroreningsband) uppvisade Rf ca 0,25 i tunnskikts- systemet. Produktfraktionerna kombinerades och in- dunstades, varigenom man erhöll metylfenyl(4-pyri- dylmetyltio)acetat i form av en olja. ÄnalyS " % C % H Qi N beräkflat för C1qH15NOS.Û.25H2OI 67,39 6,21 5,60 funnet: 67,57 6,30 5,32 Mass-spektrum: m/e beräknat: 245; funnet: 245; 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 och 45.
Exempel 11 4-pikolyltioaceton Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (2,6 g, 48 mmol) i 40 ml etanol och lösningen kyldes i ett isbad. Under loppet av 5 minuter tillsattes 4- -pikolylmerkaptan (6,0 g, 48 mmol) i 40 ml etanol åt- följd av en tillsats av kloraceton (4,5 g, 48 mmol) i 25 ml etanol, vilken tillsats ävenledes genomfördes under loppet av 5 minuter. Efter omrörning i ytterli- gare 15 minuter vid 0-5°C uppvärmdes reaktionsbland- ningen till rumstemperaturen och omrördes i ungefär 65 timmar. För isolering av produkten filtrerades reak- tionsblandningen genom diatomacêjord och moderluten indunstades, varigenom man erhöll råprodukten i form av en olja (8,3 g). Hela mängden râprodukt kromatogra- ferades på 480 g kiseldioxidgel, varvid kloroform an- vändes som elueringsmedel. Så snart den önskade pro- dukten började avgå från kolonnen sattes 2% metanol till den som elueringsmedel använda kloroformen. Pro- duktfraktionerna kombinerades och indunstades till en olja. Denna löstes i etylacetat, lösningen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll ren 4-pikolyltioaceton (4,91 g).
Mass-spektrum m/e beräknat: 181;funnet: 181; 138; 124; 92; 65; 43. IR-spektrum (KBr): 5,8; 6,2; 7,05; 12,25 um.
Exempel 12 d-(4-pikolyltio)acetofenon Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (0,81 g, 15 mmol) i 17,9 ml absolut etanol under omrör- eoov1e3-9 10 15 20 25 30 35 40 30 ning och lösningen kyldes i ett isbad. Under ca 5 mi- nuter sattes droppvis till lösningen en lösning av A-pikolylmerkaptan (1,88 g, 15 mmol) i 3 ml absolut etanol, varpå under ungefär 10 minuter en lösning av u-bromacetofenon (3,05 g, 15 mmol) i 10 ml varm absolut etanol tillsattes. Den under omrörning hållna reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och omrörningen fortsattes i 17 timmar. Salter avfilt- rerades genom diatomacêjord och de fasta substanserna uppslammades i 0,5 timmar med en ytterligare mängd etanol, varpå de slutligen avfiltrerades. Etanolfilt- raten kombinerades och indunstades, varigenom man er- höll en mæfiuïad, fast aflfitansßlkmna ü:volymenhet)1gmmogs ilnge- fär 11 volymenheter dietyleter, lösningen behandlades med aktiv-kol, filtrerades och moderluten koncentrera- des till en fast substans (1,90 g). Genom omkristalli- sation i dietyleter/hexan erhölls ren a-(4-pikoly1tio)- acetofenon (1,25 g i två utbyten, smältpunkt 55-59°C).
IR-spektrum (KBr): 5,92; 6,18; 7,00; 7,76; 9,78; 12,38; 13,70 um.
Analys - % C % H % N _ beräknat för C1uH13ONS: 69,11 5,39 5,76; m/e 243 funnet: 69,07 5,47 5,70; m/e 243 Exempel 13 a-(4-pikolyltio)-p-metoxiacetofenon Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (0,62 g, 11,4 mmol) i ungefär 15 ml absolut etanol och lösningen kyldes i ett isbad. Under loppet av ungefär 5 minuter sattes till lösningen en lösning av 4-pikolyl- merkaptan (1,43 g, 11,4 mmol) i ungefär 3 ml absolut etanol. Efter omrörning i ytterligare 10 minuter till- sattes under loppet av 10 minuter en uppslamning av u-brom-p-metoxiacetofenon (2,62 g, 11,4 mmol) i ungefär 5 ml absolut etanol. Blandningens temperatur fick stiga till rumstemperaturen och omrörningen fortsattes i unge- fär 16 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades till en olja innehållande fast material. Denna triturerades med kloroform, salter avfiltrerades och filtratet in- dunstades till en olja (3,6 g). Oljan kromatograferades på 120 g kiseldioxidgel, varvid man som elueringsmedel 10 15 20 25 30 35 40 61007193-9 31 använde kloroform. Produkthaltiga fraktioner kombine- rades och lösningsmedlet avdrevs, varigenom man erhöll en olja. Denna kristalliserade vid triturering med kall eter. Filtratet gav a(4-pikolyltio)-p-metoxiace- tofenon (2,27 g, smältpunkt 64-65OC). IR-spektrum (KBr): 3-3,5; 5,96; 6,25; 7,95; 8,55; 12,0 och 12,2 um. Mass-spektrum: m/e beräknat 273; funnet: 273, 150, 135, 124, 107, 92. PNMR/CDCl3/TMS/I: 6,35 (s, 2H), 6,3 (s, 2H); 6,1 (s, 3H); 3,1 (d, 2H); 2,7 (d, 2H); 2,0 (dr 2H)7 1:4 (d: ZH).
Exempel 14 u-(4-pikolyltio)-p-nitroacetofenon Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (0,52 g, 9,6 mmol) i 15 ml absolut etanol och lösning- en kyldes till 0-SOC. Under loppet av 5 minuter till- sattes en lösning av 4-pikolylmerkaptan (1,2 g, 9,6 mmol) i 15 ml etanol. u-brom-p-nitroacetofenon (2,3 g, 9,6 mmol) i 20 ml varm etanol tillsattes därefter under loppet av 5 minuter. Blandningen uppvärmdes till rums- temperaturen och omrördes i ungefär 16 timmar. Reak- tionsblandningen filtrerades och filtratet koncentre- rades till en olja (4,3 g). Oljan kromatograferades på 175 g kiseldioxidgel med användning av en blandning av hexan och etylacetat 1:1 som elueringsmedel. De produkt- haltiga fraktionerna kombinerades och indunstades och man erhöll a-(4-pikolyltio)-p-nitroacetofenon (1,40 g) i form av en olja. PNMR/CDCl3/TMS/T: 6,5 (3, 4H), 2,7 (d, ZH), 1,9 (d, 4H), 1,5 (d, 2H). Mass-spektrum: m/e beräknat: 288; funnet: 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39. IR-spektrum (film): 3-3,5; 5,95; 6,25; 6,55; 7,35; 7,85, 11,70 um.
Exempel 15 u-(4-pikolyltio)propiofenon Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (0,60 g, 11 mol) i ungefär 15 ml etanol under omrörning och lösningen kyldes i ett isbad. 4-pikolylmerkaptan (1,4 g, 11 mmol) i ungefär 3 ml absolut etanol tillsat- tes under loppet av 5 minuter, varpå blandningen om- rördes i 15 minuter. a-brompropiofenon (2,4 g, 11 mmol) i ungefär 15 ml absolut etanol tillsattes därefter un- 8007193-9 “ - 10 15 20 25 30 35 40 32 der 5 minuter. Reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och omrördes i ungefär 16 timmar, varpå den filtrerades. Filtratet indunstades till en olja. Denna kromatograferades på 100 g kiseldioxid- gel med användning av kloroform som elueringsmedel.
Man erhöll ren a-(4-pikolyltio)-propiofenon (2,17 g, olja). IR-spektrum (CHCl3): 3,5; 6,0; 6,25; 6,95; 7,05; 10,55. Mass-spektrum: m/e beräknat: 257; funnet: 251, 197, 152, 134, 105. PNMR/CHCI3/TMS/T: 8,5 (d, 3H), 6,4 (s, 2H); 5,7 (q, 1H1, 2,8, 2,6, 2,1, 1,5 (alla mul- tipler, 9H).
Exempel 16 4-(2-hydroxi-1-propyltiometyl)pyridin unde; en kväveatmesfär löstes 4-pike1y1- tioaceton (9,10 g, 50 mmol) i 130 ml under omrörning hållen isopropylalkohol. Natriumborhydrid (0,76 g, 20 mmol, 1,6 ekvivalenter) tillsattes försiktigt i portioner. En liten mängd skum bildades. Reaktions- blandningen sattes under kväveatmosfär och upphetta- des vid återflödestemperaturen i 1,5 timmar, varpå den kyldes och koncentrerades till en olja . Oljan omrör- des och kyldes i ett isbad och 150 ml 4N-HCl tillsat-. tes långsamt, så att den resulterande skumbildningen reglerades. Lösningen omrördes i ytterligare 15 minu- ter, varpå den gjordes starkt basisk genom tillsats av 10N-NaOH. Den härigenom bildade oljan extraherades i kloroform (3 x 250 ml), varpå de kombinerade kloro- formfaserna tvättades med utspädd natriumhydroxidlös- ning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Ge- nom indunstning av lösningen erhölls 4-(2-hydroxi-1- -propyltiometyn-pyridin (a,71' g, olja). PNMR/cncia/ TMS/6: 8,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (sextett, 1H), 3,87 (s, m, byte med D20), 3,72 (s, 211), 2,52 (a, zu) och 1,23 (d, 3H).
Hydrokloriden erhölls i form av en olja genom°upplösning av 0,367 g (2 mmol) av den fria basen i 2 ml 1N-HCl (2 mmol) och indunstning av lösningsmed- let.
Divätefosfatet framställdes genom upplös- ning av den fria basen (5,00 g, 27,3 mmol) i 11,6 ml 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 33 etylacetat, kylning av lösningen till OOC, tillsats av 85,5% fosforsyra (3,13 g, 27,3 mmol) i 11,6 ml etylacetat. Saltet utföll i form av en gummiliknande, fast substans. Metanol (100 ml) tillsattes, bland- ningen uppvärmdes, varigenom man erhöll en klar lös- ning, och koncentrerades till en olja. Den kristalli- serade, när den fick stå. Genom omkristallisation i isopropylalkohol erhölls rent divätefosfat (3,78 g, smältpunkt 88-91°C). IR-spektrum (KBr): 2,95; 3,55; 6,10; 6,65 um. PNMR/(CD3)2SO/TMS/6: 8,57 (m, 2H); 8,33 (s, 4H,bytennæd D20); 3,80 (s, 2H); 3,77 (sextett, 1H); 2,44 (d, 2H) och 1,10 (d, 3H).
Analys - % C % H %.N beräknat för C3H13NO3.H P0u: 38,4 5,7 5,0; m/e 183 funnet: 38,6 5,3 5,2; m/e 183 Exemgel 17 4-(2-hydroxi-2-fenyletyltiometyl)pyridin Under kväveatmosfär löstes u-(4-pikolyltio)- acetofenon (852 mg, 3,5 mmol) i 8,75 ml isopropylalko- hol. Natriumborhydrid (54 mg, 1,4 mmol, 1,6 ekvivalen- ter) tillsattes. Efter omrörning i 0,5 timme vid rums- temperaturen kokades reaktionsblandningen under âterflö- de i en timme, varpå den kyldes något och därefter in- dunstades till en olja. Under omrörning sattes 10 ml 4N-HCl långsamt till oljan, så att upphettning och skumbildning reglerades. Sedan tillsatsen slutförts och inget tecken på gasutveckling förelåg gjordes den sura lösningen starkt basisk med 20% natriumhydroxid. Oljan som utföll extraherades i kloroform. Kloroformextraktet tvättades med utspädd natriumhydroxid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades till en olja (0,87 g), som när den fick stå kristalliserade till en vaxartad, fast substans. Denna triturerades med eter och avfiltrerades, varigenom man erhöll räprodukt (0,61 g). Genom omkristallisation i etylacetat erhölls ren 4-(2-hydroxi-2-fenyletyltiometyl)pyridin (0,42 g).
Smältpunkt 116,5-119°C (ofullständig). IR-spektrum (KBr): 3,17; 5,1-5,8; 6,22; 6,88; 9,49; 12,25; 13,88 och 14,25 um. Mass-spektrum: m/e beräknat 245; funnet: 245. PNMR/CDCl3/TMS/6: 8,73-8,37 (m, 2H); 7,57-7,10 (m, 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 34 7); 4,75 (t, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,10 (s, 1H, byten med D20) och 2,72 (d, ZH).
Exemgel 18 4-[2-(4-metoxifenyl)-2-hydroxietyltio- metzl pzridin Under kväveatmosfär löstes a-(4-pikolyl- tio)-p-metoxiacetofenon (1,99 g, 7,3 mmol) i 25 ml under omrörning hållen etanol. Natriumborhydrid (0,45 g, 11,7 mmol) tillsattes portionsvis och blandningen ko- kades därefter under milt återflöde i 30 minuter. Bland- ningen kyldes därefter partiellt och indunstades till torrhet. Vatten (50 ml) sattes till indunstningsâter- stoden och det hela surgjordes med 1N-HCl i överskott.
Den sura lösningen gjordes därefter basisk med fast natriumbikarbonat och produkten extraherades i etylace- tat. Etylacetatextraktet torkades över vattenfritt nat- riumsulfat och koncentrerades till en olja. Denna kris- talliserade, när den fick stå. Genom triturering med dietyleter och filtrering erhölls ren 4-[2-(4-metoxi- fenyl)-2-hydroxietyltiometyl]pyridin (1,50 g). Smält- punkt 7o-72,5°c. PNMR/cncla/frms/f; 7,2 (a, zm; 6,4 (s, 2H); 6,3 (1H, byte med D20); 6,2 (d, 3H); 5,3 (t, 1H); 3,2 bred dubblett, 2H); 2,7 (d och s, 4H); 1,5 (d, ZH). IR-spektrum (KBr): 3,25; 6,25; 6,65; 8,05; 8,6; 12,5 um.
Analys - % C % H % N beräknat för C15H17NO2S.0,25H2O: 64,34 6,12 5,00 64,34 6,06 4,95 Exempel 19 4-[2-hydroxi-2-(4-nitrofenyl)etyltiomet- Xllpyridin Under kväveatmosfär löstes a-(4-pikolyltio)- -p-nitroacetofenon (0,45 g, 1,56 mmol) och natriumcyano- borhydrid (0,10 g, 1,56 mmol) i 15 ml torr metanol och en spårmängd bromkresolgrönt tillsattes som pH-indika- tor (blå vid pH 5,5, gul vid pH 3,8). Reaktionsbland- ningen var blågrön. En lösning av HCl i metanol till- sattes droppvis, till dess att roaktionsblandningen blev gul (pH ca 4). Varje gång reaktionsblandningen un- der en period av 4 timmar mörknade, tillsattes små mäng- 10 15 20 25 30 35 40 5007193-9 35 der av metanollösningen av HCl. Därefter fortsattes omrörningen i ytterligare 16 timmar, varpå reaktions- blandningen koncentrerades till en olja. Denna upp- togs i 10 ml vatten och produkten extraherades i etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerade etylacetat- extrakten tvättades med en mättad natriumbikarbonat- lösning (2'x 15 ml) och därefter med en mättad nat- riumkloridlösning, torkades över vattenfritt natrium- sulfat och indunstades. Man erhöll 4-[2-hydroxi-2- -(4-nitrofenyl)etyltiometyl]pyridin (0,347 g). Smält- punkt 135-137°c. IR-spektrum 7,35; 9,35; 11,75; 13,75 um. PNMR/DMSO-dö/TMS/T: 7,2 (d, 2H); 6,5 (bred s, 1H), 6,2 (s, 2H); 5,1 (t, 1H); 2,6 (d, 2H); 2,3 (d, 2H); 1,7 (d, ßfl), 1,4 (d, 2H).
Analys - % C % H % N beräknat för C16H1fN2O3S.0,5H2O: 56,23 5,05 9,36 funnet: 56,50 4,87 9,50 Exempel 20 4-(1-hydroxi-1-fenyl-2-propyltiometyl)- BXEÉÉEE Under kväveatmosfär löstes a-(4-pikolyl- tio)-propiofenon (2,0 g, 7,8 mmol) i 20 ml under om- rörning hållen etanol. Natriumborhydrid (0,48 g, 12,4 mmol) tillsattes portionsvis under loppet av 10 minu- ter och reaktionsblandningen kokades därefter under milt återflöde i en halv timme, kyldes och indunsta- des till torrhet. Indunstningsåterstoden upptogs i vat- ten, lösningen surgjordes med 1N-HCl för sönderdelning av borhydridöverskott, varpå den gjordes starkt basisk med 20% natriumhydroxid. Produkten extraherades flera gånger i etylacetat. De kombinerade etylacetatextrak- ten tvättades med en mättad natriumkloridlösning, tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till en olja. Denna kromatograferades på 60 g kiseldi- oxidgel med användning av en blandning av hexan och etylacetat 1:1 som elueringsmedel. De produkthaltiga fraktionerna kombinerades och indunstades, varigenom man erhöll 4-(1-hydroxi-1-fenyl-2-propyltiometyl)py- ridin (1,45 g) i form av en olja. PNMR/CDCl3/TMS/T: 8,8 (d, 3H); 7,0 (m, 2H, 1H byte med D2O); 6,4 (s, 2H), 5,5 (q, 1H), 2,7 (s, SH), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H). 10 15 20 25 30 35 u 8007193-9 36 IR-spektrum (CDCl3): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 um.
Analys - % C % H % N beräknat för C15H17NOS: 69,48 6,61 5,40; m/e 259 funnet: 69,00 6,54 5,14; m/e 259 Exemgel 21 0 4-(2-hydroxi-2-metyl-1-propyltiometyl)- Ezridin I Under kväveatmosfär löstes 4-pikolyltio- aceton (2,0 g, 11 mmol) i 45 ml torr tetrahydrofuran och lösningen kyldes till OOC. En lösning av metyl- magnesiumbromid i dietyleter (3M, 4 ml, 12 mmol) till- sattes långsamt. Sedan tillsatsen slutförts uppvärmdes reaktionsblandningen till rumstemperaturen och omrördes i ungefär 64 timmar. En mättad ammoniumkloridlösning (ca 50 ml) sattes till reaktionsblandningen, som där- efter extraherades med etylacetat (4 x 50 ml). De kom- binerade extrakten extraherades med en mättad natrium- kloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat och indunstades till en olja (1,5 g). Oljan kroma- torgraferades på 90 g kiseldioxidgel och man använde som elueringsmedel en blandning av kloroform och meta- nol 19:1. Efter ca 300 ml fördroppar uppsamlades frak- tioner om vardera 15 ml. Fraktionerna nr 18-25 kombine- rades och indunstades, varigenom man erhöll 4-(2-hyd- roxi-2-metyl-1-propyltiometyl)pyridin (O,51 g) i form av en olja. IR-spektrum (film): 3,0; 3,35; 6,25; 7,05; 8,25; 8,70; 11,20; 12,25 um. PNMR/CDCl3/TMS/I: 8,6 (s, 6H); 7,3 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 6,1 (s, 2H), 2,6 (d, 2H); 1,4 (d, 2H). Mass-spektrum: m/e beräknat: 197; funnet: 197.
Analys - % C- % H beräknat för C10H15NOS: 60,9 7,7 7,1 funnet: 60,5 7,5 7,5 Exemgel 22 metyl-3-(4-pikolyltio)propionat Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid ((3,7 g, 68 mmol)_i 45 ml metanol och lösningen kyldes i ett isbad. 4-pikolylklorid-hydroklorid (5,0 g, 30 mmol) suspenderad i 7,5 ml metanol tillsattes långsamt. 10 15 20 25 30 35 40 8007193-9 37 Efter 10 minuter tillsattes under loppet av 10 minuter en lösning av metyl-3-merkaptopropionat i 7,5 ml meta- nol. Reaktionsblandningen uppvärmdes till rumstempera- turen och omrördes i ungefär 16 timmar. Reaktionsbland- ningen filtrerades och moderluten koncentrerades till en olja. Denna kromatograferades på 250 g kiseldioxid- gel med användning av en kort kolonn med stor diameter.
Som elueringsmedel användes etylacetat. De produkthal- tiga fraktionerna kombinerades och indunstades och man erhöll metyl-3-(4-pikolyltio)acetat (63 g) i form av en olja. PNMR/CDCl3/TMS/T: 7,4 (s, d, 4H); 6,3 (s, 5H); 2,7 (d, 2H); 1,6 (d, 2H). IR-spektrum (fi1m): 3,0; 3,5; 5,80; 6,25; 7,0; 7,15; 12,25 um. Mass-spektrum: m/e beräknat: 211; funnet: 211.
Analys - % C % H % N beräknat för C1°H13N02S.0,25H20: 55,74 6,27 6,49 funnet: 55,87 5,99 6,59 Exemgel 23 4-(3-hydroxipropyltiometyl)pyridin Under kväveatmosfär kyldes en under omrör- ning hållen "Red-al"-lösning (2,04 ml, 10,4 mmol) till 0°C och en lösning av metyl-3-(4-pikolyltio)propionat i 10 ml torr tetrahydrofuran tillsattes långsamt. Reak- tionsblandningen uppvärmdes till rumstemperaturen och omrördes i 45 minuter, varpå 25 ml kall 1N-HCl långsamt tillsattes. extraherades med etylacetat (4 x 25 ml). De kombinerade Fast material avfiltrerades och moderluten extrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat, filt- rerades och indunstades, varigenom man erhöll 4-(3-hyd- roxipropyltio)pyridin (1,40 g) i form av en olja. PNMR/ CDCl3/TMS/I: 8,1 (q, 2H); 7,4 (t, 2H); 6,4 (t, 2H); 6,3 (d, 2H); 1,5 (d, 2H). IR-spektrum (film): 3,1; 3,5; 6,25; 7,1; 9,5; 12,25 um.
Analys - % C % H % N beräknat för C9H1@NO5: 58,98 7,15 7,64 funnet: 58,77 7,11 7,67 Exemgel 24 4-(2-acetoxietyltiometyl)pyridin 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin (1,0 g) ko- kades under âterflöde med 10 ml ättiksyraanhydrid i 3 eoo719z-9 10 15 20 25 30 35 40 38 timmar. Sedan reaktionsblandningen fått stå över natten vid rumstemperaturen avdrevs ättiksyraanhydriden i vakuum och indunstningsåterstoden utspäddes med 10 ml vatten. Det hela gjordes basiskt med natriumbikarbonat och produkten extraherades i kloroform (4 x 50 ml).
Kloroformextrakten behandlades med kol, torkades och koncentrerades till en olja (1,47 g). Oljan kromatogra- ferades på 60 g kiseldioxidgel med användning av 5% metanol/kloroform som elueringsmedel. Fraktioner inne- hållande enbart produkt (Rf 0,6 vid tunnskiktskromato- grafering på kiseldioxidgel med användning av en bland- ning av kloroform och metanol 18:1 som elueringsmedel)- komhinerades och indunstades, varigenom man erhöll 4- -(2-acetoxietyltiometyl)pyridin (300 mg) i form av en Olja. PNMR/CDCI3/TMS/T: 7,9 (s, 3H); 7,3 (t, 2H); 6,3 (s, 2H); 5,8 (t, 2H); 2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H). Éxemgel 25' 4-(2-metoxietyltiometyl)pyridin Natriumhydrid (170 mg, 7,1 mmol, ur 340 mg av en 50% dispersion i olja tvättad under kväve med hexan) uppslammades i.5 ml torr tetrahydrofuran. En lös- ning av 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyridin (1,0 g, 5,9 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran tillsattes droppsvis un- der loppet av 5 minuter och blandningen omrördes i 5 minuter. Slutligen tillsattes metyljodid (260 mg, 0,1 ml, 5,9 mmol) i 2 ml tetrahydrofuran och blandningen omrördes över natten. Reaktionsblandningen klargjordes genom filtrering, varpå den indunstades till en olja (ca 1,3 g). Denna kromatograferades på kiseldioxidgel med kloroform som elueringsmedel. Rena fraktioner av produkten kombinerades och koncentrerades, varigenom man erhöll 4-(2-metoxietyltiometyl)-pyridin (210 mg) i form av en olja. m/e 183. PNMR/CDCl3/TMS/I: 7,4 (t, 2H)7 6,7 (S: 3H)F 615 (tr mn; 613 (5: 2H)7 2:7 (d: ' zH)i 1,4 (a, za).
Exemgel 26 4-[2-(2-hyaroxietyltio)ety1]pyridin Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (1,62 g, 0,03 mol) i 36 ml under omrörning hâllen ab- solut etanol och lösningen kyldes i ett isbad. 2-mer- 10 15 20 25 30 35 40 eoov19s-9 39 kaptoetanol (2,34 g, 0,03 mol) i 6 ml absolut etanol tillsattes under loppet av ungefär 5 minuter. Slutli- gen tillsattes 4-vinylpyridin (3,22 g, 0,03 mol) i ungefär 20 ml absolut etanol under 15 minuter. Reak- tionsblandningen omrördes, sedan dess temperatur fått stiga till rumstemperaturen, i 23 timmar, varpå den koncentrerades till en tjock olja (7,28 g). Oljan ut- späddes med en ringa mängd kloroform (en kraftigt exoterm reaktion följde, vilket ledde till àterflödes- kokning av kloroformen) och kromatografering genomför- des på kiseldioxidgel med stora volymer kloroform och slutligen kloroform med 1% metanol som elueringsmedel.
Produkthaltiga fraktioner (frân eluatet) kombinerades och indunstades, varigenom man erhöll den fria basen av 4-[2-(2-hydroxietyltio)etyl]pyridin (2,49 g) i form av en olja. Mass-spektrum: m/e beräknat: 183; funnet: 183. IR-spektrum (film): 3,10; 3,45; 3,52; 6,23; 7,07; 9,40; 9,57; 9,98 och 12,44 um. PNMR/CDCl3/TMS/6: 8,53 (m, 2H); 7,17 (m, ZH), 3,77 (t, 2H), 3,57 (s, 1H, ut- byte med D2O); 2,85 (m, 4H) och 2,73 ppm (t, ZH).
Exempel 27 4-(2-hydroxietyltiometyl)pyrimidin Under kväveatmosfär löstes natriummetoxid (1,19 g, 22 mmol) i 23,2 ml absolut etanol och den un- der omrörning hållna lösningen kyldes i ett isbad. 2- -merkaptoetanol (1,56 g, 20 mmol) i 4 ml absolut etanol tillsattes under ca 5 minuter. Rå 4-pyrimidylmetylbromid (3,74 g, framställd på sätt som angives i exempel E) löst i 10 ml etanol tillsattes därefter under ca 15 mi- nuter. Reaktionsblandningen, vars temperatur fick stiga, omrördes i 16 timmar vid rumstemperaturen. Fastmaterial avfiltrerades med diatomacëjord, filterkakan uppslamma- des med etanol och filtratet kombinerades med det ur- sprungliga filtratet, varpå lösningsmedlet avdrevs. Den så erhållna halvfasta substansen upptogs i ungefär 35 ml under återflöde kokande kloroform, fast material av- filtrerades och filtratet koncentrerades till en olja (1,64 g). Oljan löstes i kloroform och kromatografera- des på 71 g kiseldioxidgel, varvid fraktioner om 25 ml uppsamlades. Först användes kloroform som elueringsme- 10 15 20 25 30 35 40 Gfunnet: 80-07193-9 40 del och därefter kloroform med 0,5% metanol (fraktio- nerna 181-220). Slutligen användes kloroform med 1% metanol (fraktionerna 221-320). Fraktionerna 161-229 kombinerades liksom fraktionerna 230-320 och de båda kombinationerna indunstades var för sig, varigenom man erhöll två satser av relativt ren produkt (0,42 g respektive 1,09 g). Den större satsen som innehöll något litet fast material upptogs i ungefär 20 ml klo- roform, klargjordes genom filtrering och filtratet in- dunstades, varigenom man erhöll ren 4-(2-hydroXietyl)- tiometyl)pyrimidin (0,62 g) i form av en olja. IR-spekt- rum (film): 3,00; 3,43; 3,47; 6,29; 7,19 och 9,41 um.
PNMR/cncls/TMS/ß: 9,20 (s, m), 8,75 (d, un; 7,43 (d, 1H); 4,17-3,33 (m, 5H, 1H utbyte med D20) och 2,47 ppm (q, 2H).
Exempel A 4-pikolylisotiouroniumklorid-hydroklorid Thiokarbamid (11,42 g, 0,15 mol) suspende- rades under omrörning i 45 ml absolut etanol. Suspen- sionen upphettades under kväve till återflödeskokning och en suspension av finfördelad 4-pikolylklorid-hydro- klorid (25,37 g, 0,15-mol) i ungefär 100 ml absolut etanol tillsattes under loppet av 15 minuter, varvid den yttre upphettningen avbröts om så erfordrades för undvikande av alltför kraftig återflödeskokning. Efter 6 timmars ytterligare återflödeskokning kyldes reak- tionsblandningen till rumstemperaturen och filtrerades (tvättning med kall etanol) och man erhöll 4-pikolyl- isotiouroniumklorid-hydroklorid (35,8 g). Smältpunkt 226-227°c (sönderaelning). IR-spektrum (Karp 3,40; 6,05; 6,14; 6,27; 6,71 och 12,34 um.
Analys - % C % H % N beräknat för C7H9N3S.2HCl: 35,01 4,62 17,50 35,04 4,61 17,55 Exempel B 4-pikolzlmerkaptan o 4-pikolylisotiouroniumklorid-hydroklorid (32,4 g, 0,135 mol) löstes i 45 ml vatten under omrör- ning. En varm lösning av natriumhydroxid (11,02 g, 0,27 mol) i 18 ml vatten tillsattes droppvis under lop- 10 15 20 25 30 35 40 000? 193 '-9 41 pet av ungefär 10 minuter, varunder oljedroppar började bildas. Under den milt exoterma reaktionen omrördes reaktionsblandningen i ungefär 30 minuter. Då hade pH höjts från 7 till 8 genom tillsats av natrium. pH sänktes till 6 genom långsam tillsats av 6N-HCl. Den ol- jeartade produkten extraherades med eter (3 x 125 ml).
De kombinerade eterextrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till en olja innehållande fast material. Denna hade en kraftig merkaptanlukt (11,18 g). Genom fraktionerad destillation erhölls ren 4-piko- lylmerkaptan (4,47 g, kokpunkt 104-l09°C/15 mm Hg). Ge- nom tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel er- hölls Rf 0,65-0,7 vid eluering med 4CHCl3/1CH30H). Denna merkaptan bildar lätt vid kontakt med luft en fast di- sulfid.
Exempel C 4-pikolylacetat 4-pikolin-N-oxid (250 g) löstes i en bland- ning av 2,5 l ättiksyra och 425 ml ättiksyraanhydrid.
Lösningen upphettades långsamt till återflödestempera- turen och kokades under återflöde i ungefär 22 timmar.
Från reaktionsblandningen avdrevs därefter ättiksyra och ättiksyraanhydrid och den resterande oljan under- kastades vakuumdestillation med användning av en 150 mm fraktioneringskolonn. Man kombinerade material som koka- de i blåsan vid 100°C och en topprodukt med en tempera- tur av 82°C vid 1,2 mm Hg, varigenom man erhöll 305,9 g av en blandning 87:13 av 4-pikolylacetat och 3-acetoxi- -4-pikolin.
Exempel D 4-pikolylbromid-hydrobromid 4-pikolylacetat (300 g, 87% ren) kombinera- des med 3,0 1 48% bromvätesyra. En spontan exoterm reaktion följde och temperaturen steg från 26 till 42oC. Blandningen upphettades till återflödestempera- turen och kokades under återflöde i ungefär en timme (temperaturen i blåsan 124°C). Reaktionsblandningen koncentrerades därefter i vakuum och man erhöll en gum- miartad fast substans, som löstes i 1500 ml absolut alkohol. Rà hydrobromid (379 g) kristalliserade vid av- 8007193-9 10 15 42 kylning och avfiltrerades. Genom omkristallisation i absolut alkohol erhölls av 50 g râprodukt 33,1 g ren 4-pikolylbromid-hydrobromid (smältpunkt 187,5-189°C).
Exempel E Framställning av 4-pyrimidylmetylbromid Under kväveatmosfär suspenderades finför- delad N-bromsuccinimid (4,45 g, 25 mmol) i 75 ml torr _ koltetraklorid (destillerad från PZOS). Den under om- rörning hållna suspensionen försattes med 4-metylpyri- midin (97% ren, 1,94 g, 20 mmol). Bensoylperoxid (0,44 g, 1,8 mmol) tillsattes därefter försiktigt och den under omrörning hållna reaktionsblandningen upp- hettades till âterflödestemperaturen och bestrålades med en 300 watt strålkastare i 6 timmar. Reaktions- blandningen kyldes därefter i ett isbad och rå 4-pyri- dylmetylbromid (3,74 g) avfiltrerades och användes di- rekt i det efterföljande steget.

Claims (10)

10 15 20 25 30 35 8007193-9 Ha PATENTKRAV l. Förening med formeln / \\ CH2 'S-Y-ORl och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken formeln V representerar N eller C-H; Y representerar o-fenylen, etylen (osubstituerad eller substituerad med upp till två metylgrupper och högst en fenylgrupp),-CH2-ÉH-, CH OH 2 eller -CH -CH-, 2 ff \\ X där X representerar nitro eller metoxi; Rl representerar väte, metyl, (C2 - 5) alkanoyl eller bensoyl; varvid R1 är väte, när Y är -CH2-íH- . HZOH
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den i den angivna formeln V representerar C-H.
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att i den angivna formeln Y representerar 0-fenylen, etylen (o-substituerad eller substituerad med upp till två metyl- grupper) eller -CH2- H- . CHZOH
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att i den angivna formeln Rl representerar väte eller acetyl. 10 15 20 aoov19z-9 4,
5. Förening enligt krav 4, att den i den angivna formeln Rl
6. Förening enligt krav 5, att i den angivna formeln Y
7. Förening enligt krav 5, att i den angivna formeln Y
8. Förening enligt krav 5, att i den angivna formeln Y
9. Förening enligt krav l, att i den angivna formeln V
10. Förening enligt krav 9, att i den angivna formeln Y etylen och Rl representerar k ä n n e t e c k n a d representerar väte. k ä n n e t e c k n a d representerar osubstituerad k ä n n e t e c k n a dy representerar -CH-CH2-. H3 k ä n n e t e c k n a d representerar -CH2-CH . CHZOH k ä n n e t e c k n a d representerar N. k ä n n e t e c k n a d representerar osubstituerad väte. aV av etylen. aV äV
SE8007193A 1979-10-15 1980-10-14 Nya pyridiner och pyrimidiner med antiinflammatorisk och immunoregulatorisk verkan SE437023B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8007193L SE8007193L (sv) 1981-04-16
SE437023B true SE437023B (sv) 1985-02-04

Family

ID=22188737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8007193A SE437023B (sv) 1979-10-15 1980-10-14 Nya pyridiner och pyrimidiner med antiinflammatorisk och immunoregulatorisk verkan

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (sv)
JP (1) JPS5663962A (sv)
KR (2) KR840001614B1 (sv)
AR (3) AR226864A1 (sv)
AT (2) AT377513B (sv)
AU (1) AU517763B2 (sv)
BE (1) BE885709A (sv)
CA (1) CA1156231A (sv)
CH (1) CH646425A5 (sv)
CS (2) CS226020B2 (sv)
DD (2) DD154816B3 (sv)
DE (1) DE3038593A1 (sv)
DK (1) DK152427C (sv)
EG (1) EG14676A (sv)
ES (2) ES495932A0 (sv)
FI (1) FI75560C (sv)
FR (1) FR2467199A1 (sv)
GB (2) GB2061928B (sv)
GR (1) GR70311B (sv)
HK (2) HK1185A (sv)
HU (2) HU191824B (sv)
IE (1) IE50665B1 (sv)
IL (1) IL61261A (sv)
IN (2) IN154554B (sv)
IT (1) IT1195269B (sv)
KE (2) KE3461A (sv)
LU (1) LU82844A1 (sv)
MY (2) MY8500323A (sv)
NL (1) NL8005652A (sv)
NO (1) NO156566C (sv)
NZ (1) NZ195246A (sv)
PH (1) PH18277A (sv)
PL (2) PL125314B1 (sv)
PT (1) PT71917B (sv)
SE (1) SE437023B (sv)
SG (2) SG56384G (sv)
SU (2) SU1083907A3 (sv)
YU (2) YU41740B (sv)
ZA (1) ZA806306B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0311616B1 (en) * 1986-06-17 1991-09-25 Biogen, Inc. Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases
US6878743B2 (en) * 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
US8143453B2 (en) * 2005-02-25 2012-03-27 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
CA3115629A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT377513B (de) 1985-03-25
CS226034B2 (en) 1984-03-19
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
IT1195269B (it) 1988-10-12
HK66887A (en) 1987-09-25
AU517763B2 (en) 1981-08-27
NZ195246A (en) 1983-07-15
FR2467199B1 (sv) 1984-12-28
ZA806306B (en) 1981-10-28
GB2061928B (en) 1983-06-02
PT71917B (en) 1983-01-10
MY8500323A (en) 1985-12-31
PL227307A1 (sv) 1981-11-13
PL231782A1 (sv) 1982-03-01
DK403080A (da) 1981-04-16
DD154816B3 (de) 1987-05-13
IE50665B1 (en) 1986-06-11
SG56384G (en) 1985-03-08
ATA268783A (de) 1985-07-15
YU266882A (en) 1983-09-30
IE802125L (en) 1981-04-15
NO156566C (no) 1987-10-14
KE3461A (en) 1984-10-12
AR226864A1 (es) 1982-08-31
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
EG14676A (en) 1985-03-31
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
YU41740B (en) 1987-12-31
DD154816A5 (de) 1982-04-21
SE8007193L (sv) 1981-04-16
IT8025324A0 (it) 1980-10-14
JPS6129342B2 (sv) 1986-07-05
KR830004263A (ko) 1983-07-09
IN163553B (sv) 1988-10-08
CS226020B2 (en) 1984-03-19
DK152427B (da) 1988-02-29
FI803239L (fi) 1981-04-16
BE885709A (fr) 1981-04-14
GB2092133B (en) 1983-03-16
JPS5663962A (en) 1981-05-30
IL61261A (en) 1984-08-31
FI75560C (sv) 1988-07-11
SG69184G (en) 1985-03-15
GB2061928A (en) 1981-05-20
GB2092133A (en) 1982-08-11
HU191824B (en) 1987-04-28
GR70311B (sv) 1982-09-08
AU6324080A (en) 1981-04-30
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
NO803073L (no) 1981-04-21
MY8500325A (en) 1985-12-31
ES505544A0 (es) 1982-08-16
ATA508980A (de) 1984-08-15
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
US4246263A (en) 1981-01-20
IN154554B (sv) 1984-11-10
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
DD202543A5 (de) 1983-09-21
NL8005652A (nl) 1981-04-21
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
DK152427C (da) 1988-07-25
YU42059B (en) 1988-04-30
NO156566B (no) 1987-07-06
CA1156231A (en) 1983-11-01
PH18277A (en) 1985-05-17
YU262680A (en) 1983-09-30
FI75560B (fi) 1988-03-31
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
DE3038593C2 (sv) 1988-11-10
KE3466A (en) 1984-11-09
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
PL125314B1 (en) 1983-04-30
PL125402B1 (en) 1983-05-31
AT379801B (de) 1986-03-10
AR227089A1 (es) 1982-09-15
IL61261A0 (en) 1980-12-31
PT71917A (en) 1980-12-01
HU183233B (en) 1984-04-28
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
HK1185A (en) 1985-01-11
AR227576A1 (es) 1982-11-15
ES495932A0 (es) 1982-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4226878A (en) Imidazole derivative
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TWI915407B (zh) Ａｐｏｌ１抑制劑及其使用方法
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
DE3855017T2 (de) Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyridinverbindungen
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
CA1156231A (en) Antiinflammatory and immunoregulatory pyridines and pyrimidines
JPH0261950B2 (sv)
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US3720675A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
US4017620A (en) Thienodiazepine derivatives
US6265402B1 (en) Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4105764A (en) 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
US3697532A (en) 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones
US3931198A (en) 2-Amino-5-spiro substituted oxazoline-4-one compounds
US3846412A (en) Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
NO792590L (no) Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.
US4866176A (en) 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity
US3720681A (en) 2-amino-5-spiro substituted oxazolin-4-one compounds

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8007193-9

Effective date: 19900706

Format of ref document f/p: F