SU1144617A3 - Способ получени производных пиридина - Google Patents

Способ получени производных пиридина Download PDF

Info

Publication number
SU1144617A3
SU1144617A3 SU813349450A SU3349450A SU1144617A3 SU 1144617 A3 SU1144617 A3 SU 1144617A3 SU 813349450 A SU813349450 A SU 813349450A SU 3349450 A SU3349450 A SU 3349450A SU 1144617 A3 SU1144617 A3 SU 1144617A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
group
solution
pyridine
oil
Prior art date
Application number
SU813349450A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Ломбардино Джозеф
Армон Харберт Чарльз
Original Assignee
Пфайзер Инк.(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк.(Фирма) filed Critical Пфайзер Инк.(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1144617A3 publication Critical patent/SU1144617A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИдаНА общей формулы Nf3 CH2-S-9,OR где В, - атом водорода, метил, - С -С -алканоил У. - пропилен или этилен, незамещенный или замещенный одной метильной группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с OR,-группойV содержитс  не более одного заместител , или группа-CH-i-CH - где X - нитро- или метоксигруппа, при условии, если R,  вл етс  метилом , У отличен от пропилена, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы X CH -S-W-C где V/ - метилен, незамещенный или замещенный одной метильной или фенильной группой Z- С;,-С4-алкоксигруппа, метил, фенил или группа - / 4U где X имеет указанные значени  О восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в тором RI отличен от водорода, полученньй продукт, где R,  вл етс  водородом , подвергают ацилированмо или алкилированию.

Description

I Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пириди на o6inefi формулы N CH -S-yf где R( - атом водорода, метил, С„ Ч 5-алканоил; У пропилен или этиленj незам щенный или замещенный одной метильн группой И.ПИ фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с ОК -группоЙ5 содержитс  не более одного заместител , или группа -СИг-СНгде X - нитро- или метоксигруппа, при условии, если  вл етс  метилом , У( отличен от пропилена, кото рые обладают противовоспалительной и иммунорегулирующей активностью и могут найти применение в химикофармацевтической промьпЕленности, Известно восстановление кетонов или сложных эфиров гидридами до соответствующих спиртов, в качестве гидридов используют алюминийгидрид лити  5 боргидрид натри , цианборгидрид натри  и другие, реакцию про вод т в инертном органическом раств ре как при нагревании, так и при ох лаждении l . Извес- ен близкий по структуре 3-(2-оксиэтилтиометил)пиридин5 но его фармакологическа  активность не изучалась 2j . Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных пиридина , обладающих ценными фармацевтическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных пири дина общей формулы (t) заключающим с  в том, что соединение общей форм лы /Л--CH-i-S-W-C VJ - метилен, незамещенный ил замещенньй одной метиль ной или фенильной группой; - С ,-(:4 алкоксигруппа, метил , фенил или группа-// у-)( где X имеет указанные значени , восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение,в котором К| отличен от водорода,полученный продукт ,где По вл етс  водородом,подвергают ацилированию или алкилированию . В качестве восстановител  могут быть использованы алюминийгидрид лити , боргидрид лити  или боргидрид натри , или цианборгидрид натри , или выпускаемое промышленностью менее реакционноспособное производное алюмогидрида лити  (марка Рэдэл ),  вл ющеес  70%-ным раствором гидрида бис(2-метоксиэтокси)алюмини  в бензоле, или алюминийгидрид лити  в виде 50%-ной суспензии в масле. Восстановление сложных эфиров соединений общей формулы (II) осуществл ют в гфисутствии сильного гидридного восстановител  (алюминийгидрид лити  или боргидрид натри ). Растворителем дл  этого восстановлени  служит апротонный растворитель , не содержащий восстанавливающихс  групп (карбонильна  функгр1  любого типа, нитрил, нитро, алифатический галоген, сульфонат и т.д.). Предпочтительными растворител ми  вл ютс  простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан , бис-2-метоксиэтиловый простой эфир и т.д. Температура и реакционное врем  не  вл ютс  решающими факторами и измен ютс  от О до 100 С в течение до 24 ч. Можно также использовать только боргидрид лити , но при этом требуютс  более жесткие услови  (например , дефлегмирующий тетрагидрофуран ). Кроме того, весьма эффективен дл  восстановлени  сложных эфиров Рэд-эл. Подход щими растворител ми дл  использовани  с Рэд-эл  вл ютс  толуол, бензол, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, ди-метоксиэтан и т.д. Дл  восстановлени  кетонов, за исключением кетона, замещенного ароматическим нитро, можно использовать те же услови , что и дл  восстановлени  сложных эфиров, при этом можно также использовать борги. лити  при м гких услови х (например, температура 25 С в тетрагидрофуране ) с применением тех же растворителей, что и дл  алюминийгидрида лити . Однако в предпочтительном варианте используетс  более м гкий реагент - боргидрид натрч , примен емый в некислотном протонном растворителе (вода, ,5-с пир ты) при температурах 85°С или меньших (в общем случае, при температурах выше 35 С в воде). Врем  реакции не  вл етс  решающим фактором и измен етс  от 1 до 24 ч. Боргидрид натри  можно примен ть в простых эфирах в качестве растворител , но дл  того, чтобы добитьс  разумной скорости реакции восстановлени , необходимо присутствие протонного растворител . Дл  восстановлени  ке тона в присутствии функциональной ароматической нитрогруппы предпочти телен еще более м гкий гидридный восстанавливающий агент - цианборгидрид натри , с которым можно использовать подкисленную воду или метанол, хот  значение рН поддержив етс  на уровне 3 с тем, чтобы избежать нежелательного разложени  реагента . Температура 0-40 С, врем  реакции до 24 ч. Исходные соединени  общей формул ( II) могут быть получены известными пут ми, например взаимодействием . 4-пиколилмеркаптана или 2-(4-пиридил )этилмеркаптана с ОС -галоидзамещенным эфиром карбоновой кислоты или с оС -галоидкетоном или взаимодействием 4-пиколнлгалоида или 2-(4-пиридил )этилгапоида с эфиром об -меркаптокарбоновой кислоты или с об меркаптокетоном . Пример 1. 4-(1-6кси-2-пропилтиометил )пиридин; Ред-эл (70%-ный раствор бис(2метоксиэтил )алюминийгидрида натри  в бензоле, 1,2 г, 1,1 мл, 5,86 ммоль охлаждают в атмосфере азота в лед ной ванне. По капл м в течение 10 мин добавл ют раствор этил-2-(4пиридилметилтио )пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Далее смесь нагревают и м гко дефлегмируют в течение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь выливают в 40 мл охлаждаемого льдсм IN раствора НСЕ, соги удал ют фильтрацией . К фильтрату прибавл ют бикарбонат натри  и продукт экстрагируют этил-ацетатом (четыре раза пор- дн ми по 50 мл). Соединенные экстракты этилацетата сушат (при помощи промывки насыщенным раствором хлорида натри  и затем над безводным сульфатом натри ) и концентрируют, в результате чего получают 4-(1-окси-2пропилтиометил )пиридин в виде масла , приблизительно 200 мг; ЯПМР (CDCe,/TM5)C :8,6(д, ЗН); 7,2 (с. широкий, 1Н), 6,3 (м, 5Н), 2,7 (д. 2Н), 1,3 (д, 2Н) ; т/е - вычислено: 183, найдено: 183, 152, 118, 92, 65, ИК (пленка): 3,1; 6,25; 7,1; 9,25 12,15|1). С целью дальнейшей очистки продукта его помещают в хлороформ , обрабатьгоают активированным углем и концентрируют до масла (194 мг). П р и м е р 2. 4-(1-Фенил-2оксиэтш1тиометил )пиридин. Неочищенный метилфенил(4-пиридил-л метилтио)ацетат (5 г; 0,018 моль) раствор ют в 30 мл толуола и добавл ют по капл мв 7,4 мл перемешиваемого холодного Ред-эл (70%-ный раствор бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натри  и бензола), предварительно охлажденного в лед ной ванне. После того, как пена ос дет, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Чтобы выделить продукт, реакционную смесь вьтивают в приблизительно 60 мл холодного Iff раствора НСС, осажденную соль удал ют фильтрацией, фильтрат слабо подщелачивают бикарбонатом натри , сливают с осажденных солей, а продукт экстрагируют избыточньм количеством толуола. Щелочные соли экстрагируют гор чим этилацетатом. Экстракты толуолаи этилацетата соедин ют, суиг т над безводным сульфатом магни  и концентрируют до масла (2,05 г). Масло подвергаетс  хроматографии на 110 г силикагел , причем в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата 1:1. Отбирают фракции приблизительно 10 мл кажда , которые затем подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель, который элюируют этилацетатом). Фракции продукта (которые элюируютс  вслед за первыми трем  фракци ми с примес ми) имеют в системе тонкого сло  ,25. Фракции продукта соедин ют и выпаривают .
Найдено, %: С 67,57, Н 6,30; N 5,32, т/е 245.
, NOS0,25H20
Вычислено, %: С 67,39; Н 6,21| N 5,60, т/е 245.
Другие пики масс-спектра: 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 и 45.
Пример 3. 4-(2-Окси-1-пропилтиометил )пиридин.
В атмосфере азота 4-пиколилтиоацетон (9,10 г, 50 ммоль) раствор ю в 130 мл перемешиваемого изопропи .левого спирта. Аккуратно порци ми добавл ют боргидрид натри  (0,76 г 20 ммоль, 1,6 эквив.). Образуетс  небольшое количество пены. Реакционную смесь помещают в атмосфере азот и нагревают до температуры дефлегмировани , котора  поддерживаетс  в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют до масла. В масло добавл ют 150 мл 4N раствора НСЕ с тем, чтобы контролировать образование пены. Раствор перемешивают еще в течение 15 мин и затем сильно подщелачивают добавлением ЮМ раствора гидрата окиси натри . Масло, которое образуетс  при подщелачивании , экстрагируют хлорофорMOM (три порции по 250 мл), соединенные слои хлороформа промывают разбавленным раствором окиси натри  Раствор в хлороформе сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают , в результате чего получают 4-(2 окси-1-пропилтиометил)пиридин 8,71 г масло, ЯПМР (СЗ)Сб,/ТМ5)с :3,56 (м, 2Н) , 2,28 (м, 2Н), 3,90 (секстет, 1Н), 3,87 (с, 1Н, обмениваетс  с DO), 3,72 (с, 2Н), 2,52 (д, 2Н) и 1,23 (д, ЗН).
Соль хлоргидрата образуетс  в виде маслг в результате растворени  0,367 г (2 ммоль) свободного основани  в 2 мл 1 )J раствора НСР (2 ммол и выпаривани  растворител .
Двукисла  соль фосфора получаетс  в результате растворени  свободнго основани  (5,00 г, 27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата, охлаждени  раствора до , добавлени  85,5%ной фосфорной кислоты (3,13 г, 27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата.. Соль осаждаетс  в виде клейкого тведого веп(ества. Дл  очистки соли добавл ютс  метанол (100 мл), смесь нагреваетс  с тем, чтобы раствор стал прозрачным, и концентрируетс 
до масла, которое кристаллизуетс  при сто нии. Перекристаллизовыпание из изопропилового спирта дает очищенную двукислую соль фосфата (3,78 г, 88 - , ИК (КВг) 2,95, 3,55 6,10; 6,65 Ш, ЯГГМР (CT))SO/TMS) /о: 8,57 (м, 2Н), 8,33 (с, обмениваетс  с ), 3,80 (с, 2Н) , 3,77 (секстет, 1Н), 2,44 (д, 2Н) и 1,10 (д, ЗН).
Найдено, %: С 38,6 Н 5,3; N 5,2 т/е 183.
Вычислено, %: С 38,4; Н 5,7; N 5,0 т/е 183.
Пример 4. 4-(2-Окси-2-фенилэтилтиометил )пиридин.«
В атмосфере азота об -(4-пиколилтио )ацетофенон (852 мг, 3,5 ммоль) раствор ют в 3,75 мл изопропилового спирта и добавл ют боргидрид натри  (54 мг, 1,4 ммоль, 1,6 эквив.). Посл перемешивани  в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь кип т т в течение 1 ч, затем охлаждают и упаривают до масла. При перемешивании в масло медленно добавл ют неб (4N, 10 мл) так, чтобы, можно было регулировать выделение тепла и образование пены. После того как добавление завершено и нет никаких признаков выделени  газа, кислотный раствор сильно подщелачивают при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси натри с Масло, которое выпадает в осадок, экстрагируют хлороформом . Хлороформ промывают разбавленным раствором гидрата окиси натри , сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют до масла (0,86 г) которое кристаллизуетс  в восковидное твердое ветцество при сто нии. Твердое вещество растирают в простом эфире и фильтруют, в результате чего получают неочищенный продукт (0,61 г) Перекристаплизовывание из этилацетата дает очищенный 4-(2-окси-2-фенилэтилтиометил )пиридин (0,42 г, т.пл. 116,5-119 С, данные неполные), ИК (Квр): 3,17; 5,2-1,8; 6,22; 6,88, 9,49; 12,25, 13,88 и 14,25 U, массспектр: т/е - вычислено 245, найдено 245, ЯПМР- (CD ) о: 8,73-9,27 (м, 2Н), 7,57-7,10(м, 7Н), 4,75 (т, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,10 (с, 1Н, обмениваетс  с IgO) и 2,72 (д, 2Н).
.7
П р и и е р 5. (А-Метоксифенил )-2-оксиэтилтиометнл пиридин,
В атмосфере азота gt-(4-пиколил- тио)-П-метоксиацетофенон (1,99 г, 7,3 ммоль) раствор ют в 25 мл перемшиваемого этанола и порци ми добавл ют боргидрид натри  (0,45 г, 11,7 ммоль), затем слабо кип т т в течение 30 мин. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. В остаток добавл ют воду (50 мл), котора  зстем по кисл етс  избыточным количеством IN раствора НС8. Кислый раствор экстрагируют с этилацетатом. Этилацетат сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют до масла, которое кристаллизуетс  при выдерживании , В результате растирани  в диэтиловом эфире и фильтрации образуетс  очищенный (4-мeтoкcифeнил )-2-oкcиэтилтиoмeтил пиpидин, 1,50 г, т.пл. 72,5С,ЯПМР (СОСВ,/ /TMS); : 7,2 (д, 2Н), 6,4 (с, 2Н), 6,3(1Н, обмениваетс  cDjO), 6,2 (д, ЗН), 5,3 (т, 1Н), 3,2 (широкий дублет, 2Н), 2,7 (д и с, 4Н) , 1,5 (д, 2Н), ИК (КВг): 3,25- 6,25; 6,65; 8,05; 8,6-, 12,5 fU .
Найдено, %: С 64,34; Н 6,06; N 4,95.
С,5Н„М0 50 25Н О
Вычислено, %: С 64,34; Н 6,12; N 5,00.
П р и,м е р 6. 4- 2-Окси-2-(4нитрофенил )этилтиометил пиридин.
В атмосфере азота oi -(4-пиколилтио )-П-нитроацетофенон (0,45 г 1,56 ммоль) и цианборгидрид натри  (0,10 г, 1,56.ммоль) раствор ют в I 15 мл сухого метанола и добавл ют следы бромкрезола, зеленый индикатор рН (голубой при рН 5,5, желтый при рН 3,8). Реакционна  смесь име . ла зелено-голубой цвет. По капл м добавл ют метаноловый раствор хлористого водорода до тех пор, пока реакционна  смесь не окраситс  в желтый цвет (рН приблизительно 4). В течение примерно 4 ч вс кий раз, когда реакционна  смесь мутнеет, добавл ют небольшое количество метанолового раствора хлористого водорода . Реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 ч, затем концентрируют до масла, которое помещают в 10 мл воды, и продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл). Соединенные экстракты этил446178
ацетата прокывают насьш;енным раствором бикарбоната натри  (2 раза по 15 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натри , сушат над безводным
5 сульфатом натри  и упаривают, в результате чего получают 4- 2-окси-2 (4-нитрофенил)этилтиометилЗпиридин, 0,347 г, т.пл. 135-137°С, ИК(КВг): 3,25, 6,25, 6,6; 7,35 9,35 11,75; 10 13,75(11, ЯПМР (DMSO - d2/TMS)S : 7,2 (д, 2Н), 6,5 (широкий с., 1Н), 6,2 (с, 2Н), 5,1 (т, 1Н), 2,6 (д, 2Н), 2,3 (д 2Н), 1,7 (д, 2Н), 1,4 (д, 2Н).
15Найдено, %: С 56,50; Н 5,87;
Н 9,50.
C,,S-0,5H20 Вычислено, %: С 56,23; Н 5,05, И 9,36.
2°Пример 7. 4-(1-Окси-1-фе1иш-2-пропилтиометил )пиридин.
В атмосфере азота альфа-(4-пиколилтио )-пропиофенон (2,0 г, 7,8 ммоль) раствор ют в 20 мл перемешиваемого этанола. Порци ми в течение 10 мин добавл ют боргидрид натри  (0,48 г, 12,4 ммоль) и затем реакционную смесь кип т т в течение 0,5 ч, охлаждают и упаривают досу ха. Остато помещают в воду, добавл ют 1 М раствора НС с тем, чтобы разложить избыток боргндрида, затем сильно подщелачивают при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси нат5 ри , продукт несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают насьш5енным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом маг0 ни  и концентрируют до масла. Масло подвергают хроматографии на 60 г силикагел , в качестве элюента используетс  смесь гексана и зтилацетата 1:1. Фракции, содержащие продукт, со5 един ют и выпаривают, в результате чего получают 4-(1-окси-1-фенил-2- пропилтиометил)пиридин, 1,45 г, масло, ЯПМР (CSC6(TM5)0 : 8,8(д, ЗН), 7,0 (м, 2Н, 1Н обмениваетс 
0 ), 6,4 (с, 2Н), 5,5 (к. 1Н), 2,7 (с, 5Н), 2,7 (м, 2Н), 15(м, 2Н), ИК (СНСЦ): 3,25-3,5, 5,80; 6,25; 6,95, 8-8,25; 10,05(U. Найдено, %: С 69,00, Н 6,54,
5 N 5,14) frj/e 259.
Вычислено, %: С 69,48, Н 6,61, .N 5,40,т/е 259. .
91
Пример 8. Метил-3-(4-пиг олилтио)пропиоиат.
В атмосфере азота метилат натри  {3,7 г, 68 ммоль) раствор ют в 45 мл метанола и раствор охлаждают в лед ной ванне. Затем медленно добавл ют 4-пиколилхлорид хлоргидрат (5,0 г, 30 ммоль), суспендированный в
7.5мл метанола. Спуст  10 мин в течение последующих 10 мин добавл ют раствор метил-3-меркаптопропионата
в 7,5 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры . и перемешивают приблизительно в течение 16 ч. Реакционную-смесь фильтруют и маточный раствор концентриру ют до масла. Масло хроматографируют на 250 г силикагел  с использованием короткой, но широкой колонны с этил-. ацетатом в качестве элюента. Фракции , содержащие продукт, соедин ют и вьшаривают, в результате чего получаю7 метил-3-(4-пиколилтио)ацетат, 63 г масло, ЯПМР(СЯсе,/ТМ5)с: 7,4 (д, 4Н), 6,3 (с, 5Н), 2,7 (д, 2Н),
1.6(д, 2Н), ИК(пленка) : 3,0; 3,5; 5,80; 6,25; 7,0-, 7,15-, 12,25/ц .
Найдено, %: С 55,87, Н 5,99 Я 6,59, П)/е 211.
C,,H,.N023-0,25
Вычислено, %: С 55,74 Н 6,27; W 6,49, гл/е 211 .
Пример 9. 4-(3-Оксипропилтиометил )пиридин.
В атмосфере азота перемешиваемьы раствор Ред-эл (2,04 мл, 10,4 ммоль) охлаждают до О С, затем медленно добавл ют раствор метил-3 (4-пиколш1ТИо)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин, затем медленно выливают в
25 мл холодного IN раствора НСб, твердые частицы удал ют фильтрованием и маточньй раствор экстрагируют четырьм  порци ми по 25 мл этилацетата . Соединенные экстракты сушат над безводньм сульфатом натри , фильтруют и концентрируют, в результате чего образуетс  4-(3-оксипропилтиометип )пиридин, 1,40 г масло, ЯПМР (С1)СЦ/ТМ5)1) t 3,1 (к, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 6,4 (т, 2Н), 6,3 (д,
2Н), 1,5 (д, 2Н), ИК (пленка): 3,1; 3,5, 5,25i 7,1i 9,51 12,25/u .
1710
Найдено, %: С 58., 77 Н 7,11 W 7,67.
С
Вычислено, %: С 58,98i Н /,15; 7,64.
Пример 10. 4-(2-АцетокЬиэтилтиометил )пиридин.
4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин (1,0 г) кип т т с 10 мл уксусного ангидрида в течение 3 ч. После выдерживани  в течение ночи при комнатной температуре уксусньй ангидрид отгон ют, подщелачивают бикарбонатом натри  и продукт экстрагируют хлороформом (четыре раза по 50 мл). Хлороформ обрабатывают углем, сушат и концентрируют до масла (1,47 г). Масло хроматографируют на 60 г силикагел  с использованием смеси 5%-ного метанола и хлороформа в качестве элюента. Фракции, содержащие только продукт (HI 0,6 дл  тонкослойной хроматографии на счликагеле, который элюируют смесью хлороформа и метанола 18:1), соедин ют и концентрируют, в результате чего образуетс  4-(2ацетоксиэтилтиометнп )пиридин, 300 мг, масло ЯПМР (СБСб, (ТМ5) 1 : 7,9 (с, ЗН), 7,3 (т, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 5,8 (т, 2Н), 1,4 (д, 2Н).
Пример 11. 4-(2-Метоксиэтилтиометил )пиридин.
Готов т шламм гидрида натри  (170 мг, 7,1 ммоль, из 340 мл 50%ной дисперсии в масле, промытой в атмосфере азота гексаном) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь по капл м в течение 5 мин добавл ют раствор 4-(2-оксизтилтиометил)пиридина (t,0 г, 5,9 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавл ют метилйодид (260 мг, С,1 мл, 5,9 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана и полученную
смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную массу очищают фильтрованием и вьшариванием до масла (приблизительно 1,3 г), которое подвергают хроматографии на силикагеле с
хлороформом в качестве элюента. Чистые фракции продукта соедин ют и концентрируют, в результате чего получают 4-(2-метоксиэтилтиометил)пиридин , 210 мг, масло; г /е 133, ЯПМР
(CDCf,(TMS):7,4 (т, 2Н), 6,7 Дс, ЗН), 6,5 (т, 2Н), 6,3.
Иммунорегулирующую активность предлагаемых соединений оценивают при 11 1144 помощи процедуры Е-розетки дл  мышей . У мышей наличие, зобной железы  вл етс  необходимым условием дл  полной реализации образовани  нормальной розетки с эритроцитами он- j цы. С помощью такой процедуры исследуетс  способность лекарственного препарата восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки у взрослой мыши с ю удаленной зобной железой до уровн , характерного дл  нормальных животных . В частности, образование розетки анализируетс  у мьшш CD-I с удаленной зобной железой в возрасте 15 четьфех недель, причем мышь используют дл  испытани  соединений спуст  не менее 14 дн после операции (мьппь АТХ). Мыши АТХ вводитс  стоматическим способом доза либо сол но- 20 го раствора, либо препарата. Спуст  16 ч приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в сбалансированном растворе соли Ханксе (HBSS) из извлеченных селезенок 25 трех мьппей. В каждую пробирку добавл ют 0,1 мл лимфоцитов (6-10 клеток/мп) в НВЬЗ и либо О,1 мл HBSS, либо 0,1 мл раствора азатиоприна (40 U г/мл) в HBSS. зо Спуст  90 мин инкубировани  при 37 С клетки промьгоаютс  дважды 5 мл HBSS, объем доводитс  до 0,2 мл и затем добавл етс  0,2 мп красных кров ных клеток (эритроцитов) овцы с концентрацией 1,210 клеток/мл. 10 мл наноситс  пипеткой на слайды дл  гемагглютинации и подсчитьшаетс  число розеток. Тем самым определ етс  способность испытуемого соединени  восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более высокого уровн . Было установлено , что у нормальных мьшей чувствительность к азатиоприну составл ет 42-12%, у взрослых мышей с удельной зобной железой 31:3%.
Способность предлагаемых соединений восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие розетку клетки до нормального и даже более высокого уровн  при различных стоматических дозах (мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса мыши) представлена в табл. 1 (чем вьш1е проценты и ниже эффективные дозы, тем более:
Примечание. Необработанна  контрольна  группа (мьш1И с удаленной зобной железой); .
П
а) отдельные результаты получены в двух испытани х;
в) 60, 58 при 0,3 мг/кг; 42,53 при 0,3 мг/кг; 42,51 при 0,1 мг/кг, 21,33 при 0,03 мг/кг; 16 при. 0,01 мг/кг,
с) 50 при 10 мг/кг.
Противовоспалительна  активность предлагаемых соединений определ етс  при помощи стандартного испытани на опухоль лапки крысы, вызванную каррагенином. В этом испытании противовоспалительна  активность определ етс  при помощи ингибирующего воздействи  препарата на образование опухоли на задней лапке самцо белой крысы (вес 150-190 г) как реакции на подкожное введение в области ступени лапки крысы каррагенина. Каррагенин вводитс  в виде 1%-ной водной суспензии (0,05 мл) через 1 ч после стоматического введени  лекарственного препарата. Образование опухоли затем оцениваетс  в течение 3 ч после введени  каррагенина при помощи измерени  объема лапки , в которую была сделана инъекци  в начале- эксперимента и спуст  3 ч. Увеличение объема спуст  3 ч после введени  каррагенина отражает индивидуальную реакцию. Соединени  рассматриваютс  как активные, если разность в реакци х между животными, которым был введен лекарственный препарат (шесть крыс в группе), и контрольной группой (т.е. животными , которым был введен только раствритель ) признана значительной по сравнению с результатами, получен-, ными при использовании стандартных соединений типа ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/кг или фенил/батазона в дозе 33 мг/кг, причем оба последних препарата ввод тс  стоматическим способом. Активность испытуемого соединени  выражаетс  в Нроцентах подавлени  опухоли при
заданной стоматической дозе. ч
Способность соединений подавл ть развитие опухоли при различных стоматических дозах (мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса крысы) предсталена в табл. 2(чем вьше процент подавлени  развити  опухоли и ниже доза, тем более активным  вл етс  соединение). В аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин
I
дает 11% подавлени  развити  опухоли при дозе 33 мг/кг.
Таблица 2 Противовоспалительна  актив- . 5 ность пиридинов в процедуре с опухолью лапки крысы (стоматическа  доза 33 мг/кг)
I У
N,(eH2)n-S-y-ORi
29 дл  10 мг/кгi 16 дл  3,3 мг/кг.
Активность 4-(2-оксиэтилтиометил )пир1адина (У  вл етс  , R,  вл етс  Н) как в качестве противовоспалительного , так и в качестве иммунорегулирующего агентов (табл. 1 и 2)  вл етс  примечательной . Кроме того, это соединение не. оказывает вли ни  на синтез простагландина в лабораторных услови х в клетках МС5 ( (U М) и, следовательно , не обладает этим известным вредным побочным действием многих других нестероидных противовоспалительных (НСПВ) препаратов, т.е. ульцерогенностью. То, что 4-(2оксиэтилтиометип )пиридин легко отличить от классических НСПВ препаратов , устанавливаетс  благодар  отсутствию у него активности в процедуре , св занной с эритемой, вызванной ультрафиолетовым излучением, при применении в дозе 33 мг/кг с.п., в этой процедуре при использовании индометацина, фенилбутазона и других НСПВ препаратов наблюдаетс  подавление эритемы.
4-(2-Оксиэтш1Тиометил)пиридин при близких дозах обеспечивает защиту от полиартрита, вызванного введением полной дозы вспомогательного препарата Френда крысам Уистара-Льюиса . Этот агент  вл етс  акти ным в указанной процедуре в дозах 3,3-3,33 мг/кг с.п., а величина ED50 дл  него составл ет приблизительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект  вл етс  селективным при медленном вводе в действие, вторичной реакцией  вл етс  образование лимфоидных клеток (распространение заболевани  на лапку, в которую не была сд.елана инъекци ) . Тогда как не было отмечено никакого эффекта при быстром вводе в действие, развивалось острое воспаление лапки, в которую бып введен вспомогательный препарат, либо на четвертый, либо н шестнадцатый день. Он не оказывает воздействи  на потерю веса, вызванную заболеванием в результате введе ни  того же препарата. С другой сто роны, пироксикам и фенилбутазон   зл ютс  эффективными при подавлени как первичной, так и вторичной реакций , и, в частности, предотвращаю потерю веса. Така  структура против артритной активности также отЛичает 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин от известных НСПВ лекарственных препаратов . Четыре ежедневные стоматические дозы 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина в количестве 33 мг/кг не оказывают воздействи  на гуморальную иммунную реакцию мыши на красные кров ные клетки овцы. При тех же услови х иммуноподавл ющие лекарственные препараты (метотрексат, циклофосфамид , азатиоприн и 6-меркаптопурин)  вл юггс  абсолютно ингибиторами. 4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин не вызывал каких-либо значительных 1716 ульцерогенных эффектов у крыс в дозах примерно 100 мг/кг с.п. Хот  и была обнаружена слаба  ульцерогенна  тенденци  дл  левамизола в зоне 100 мг/кг с.п., в статическом смысле- этот эффект  вл етс  незначительным . Эти результаты наход тс  в заметном контрасте с результатами, полученными дл  фенилбутазона, аспирина и индометацина, дл  которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты при стоматических дозах 100, 50 и 10 мг/кг соотве ственно . 4-(2-ОксиэтилТиометил)пиридин  вл етс  менее токсичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере дл  крыс и мыгаей. Его стоматический показатель LD дл  мышей и крыс превьппает 1000 мг/кг. При стоматическом применении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дн собакам в дозе 30 мг/кг в день он не вызывал каких-либо отклонений в общей патологии или гистопатоло-гии . Не было такжэ отмечено какихлибо изменений в клинической химии, гематологии или в весе животного. I Предложенные производные пиридина могут бь.ть использованы в медицине в качестве противовоспалительных агентов или в качестве регул торов иммунной реакции у теплокровных животных . Така  комбинаци  противовоспалительной активности и активности в качестве регул торов иммунной реакции  вл етс  особенно ценной при лечении таких заболеваний, как ревматические артриты, и других заболеваний , св занных с иммунными нарушени ми и сопровождающими их воспалительными процессами.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы
    S-Mj-or.
    V/ - метилен, незамещенный или замещенный одной метильной кили фенильной группой; С1-С4~алкоксигруппа, метил, фенил или группа где R( - атом водорода, метил, С^-С^-алканоил;
    У( - пропилен или этилен, незамещенный или замещенный' одной метильной группой или фенилом, при условии, что где X имеет указанные значения восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в котором R( отличен от водорода, полученный продукт, где R, является водородом, подвергают ацилированию или алкилированию.
    1 144617 ί
SU813349450A 1979-10-15 1981-11-04 Способ получени производных пиридина SU1144617A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1144617A3 true SU1144617A3 (ru) 1985-03-07

Family

ID=22188737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802993951A SU1083907A3 (ru) 1979-10-15 1980-10-14 Способ получени производных пиридина или пиримидина
SU813349450A SU1144617A3 (ru) 1979-10-15 1981-11-04 Способ получени производных пиридина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802993951A SU1083907A3 (ru) 1979-10-15 1980-10-14 Способ получени производных пиридина или пиримидина

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (ru)
JP (1) JPS5663962A (ru)
KR (2) KR840001614B1 (ru)
AR (3) AR226864A1 (ru)
AT (2) AT377513B (ru)
AU (1) AU517763B2 (ru)
BE (1) BE885709A (ru)
CA (1) CA1156231A (ru)
CH (1) CH646425A5 (ru)
CS (2) CS226020B2 (ru)
DD (2) DD154816B3 (ru)
DE (1) DE3038593A1 (ru)
DK (1) DK152427C (ru)
EG (1) EG14676A (ru)
ES (2) ES495932A0 (ru)
FI (1) FI75560C (ru)
FR (1) FR2467199A1 (ru)
GB (2) GB2061928B (ru)
GR (1) GR70311B (ru)
HK (2) HK1185A (ru)
HU (2) HU183233B (ru)
IE (1) IE50665B1 (ru)
IL (1) IL61261A (ru)
IN (2) IN154554B (ru)
IT (1) IT1195269B (ru)
KE (2) KE3461A (ru)
LU (1) LU82844A1 (ru)
MY (2) MY8500325A (ru)
NL (1) NL8005652A (ru)
NO (1) NO156566C (ru)
NZ (1) NZ195246A (ru)
PH (1) PH18277A (ru)
PL (2) PL125314B1 (ru)
PT (1) PT71917B (ru)
SE (1) SE437023B (ru)
SG (2) SG56384G (ru)
SU (2) SU1083907A3 (ru)
YU (2) YU41740B (ru)
ZA (1) ZA806306B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2468008C2 (ru) * 2007-08-23 2012-11-27 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Фторсодержащее сераорганическое соединение и его пестицидная композиция

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0311616B1 (en) * 1986-06-17 1991-09-25 Biogen, Inc. Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases
US6878743B2 (en) * 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
EP1896401B1 (en) * 2005-02-25 2013-04-10 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
US11981625B2 (en) 2018-10-08 2024-05-14 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Бюлер К., Пирсон Д. Органи ческие синтезы. М., 1973, т.1, с, 222. 2. Zdenek 3.Vej и др. Pyridine derivatives of pharmacofogicat interest. VII. .Risty. 1953, 47., 49-58. . *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2468008C2 (ru) * 2007-08-23 2012-11-27 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Фторсодержащее сераорганическое соединение и его пестицидная композиция

Also Published As

Publication number Publication date
PL231782A1 (ru) 1982-03-01
DK152427C (da) 1988-07-25
GB2092133A (en) 1982-08-11
AT377513B (de) 1985-03-25
JPS6129342B2 (ru) 1986-07-05
DK403080A (da) 1981-04-16
HK66887A (en) 1987-09-25
DD202543A5 (de) 1983-09-21
YU42059B (en) 1988-04-30
SE8007193L (sv) 1981-04-16
FI75560B (fi) 1988-03-31
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
EG14676A (en) 1985-03-31
IL61261A0 (en) 1980-12-31
ATA508980A (de) 1984-08-15
DD154816A5 (de) 1982-04-21
PH18277A (en) 1985-05-17
ES495932A0 (es) 1982-01-16
PT71917B (en) 1983-01-10
PT71917A (en) 1980-12-01
GB2092133B (en) 1983-03-16
NL8005652A (nl) 1981-04-21
SG56384G (en) 1985-03-08
IE802125L (en) 1981-04-15
KR830004263A (ko) 1983-07-09
DK152427B (da) 1988-02-29
KE3461A (en) 1984-10-12
NO803073L (no) 1981-04-21
CS226020B2 (en) 1984-03-19
CA1156231A (en) 1983-11-01
AU6324080A (en) 1981-04-30
YU41740B (en) 1987-12-31
PL125402B1 (en) 1983-05-31
PL125314B1 (en) 1983-04-30
NO156566C (no) 1987-10-14
KE3466A (en) 1984-11-09
IT8025324A0 (it) 1980-10-14
JPS5663962A (en) 1981-05-30
AR227089A1 (es) 1982-09-15
DD154816B3 (de) 1987-05-13
DE3038593C2 (ru) 1988-11-10
NO156566B (no) 1987-07-06
IN163553B (ru) 1988-10-08
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
HU191824B (en) 1987-04-28
MY8500325A (en) 1985-12-31
AR226864A1 (es) 1982-08-31
AT379801B (de) 1986-03-10
FR2467199B1 (ru) 1984-12-28
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
GB2061928A (en) 1981-05-20
SG69184G (en) 1985-03-15
AR227576A1 (es) 1982-11-15
YU266882A (en) 1983-09-30
US4246263A (en) 1981-01-20
ES505544A0 (es) 1982-08-16
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
MY8500323A (en) 1985-12-31
PL227307A1 (ru) 1981-11-13
IN154554B (ru) 1984-11-10
ATA268783A (de) 1985-07-15
CS226034B2 (en) 1984-03-19
FI803239L (fi) 1981-04-16
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
HK1185A (en) 1985-01-11
SE437023B (sv) 1985-02-04
FI75560C (fi) 1988-07-11
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
IL61261A (en) 1984-08-31
BE885709A (fr) 1981-04-14
HU183233B (en) 1984-04-28
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
IE50665B1 (en) 1986-06-11
YU262680A (en) 1983-09-30
AU517763B2 (en) 1981-08-27
NZ195246A (en) 1983-07-15
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
GB2061928B (en) 1983-06-02
IT1195269B (it) 1988-10-12
GR70311B (ru) 1982-09-08
ZA806306B (en) 1981-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
US4412992A (en) 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith
US4775674A (en) Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
SU1144617A3 (ru) Способ получени производных пиридина
FI59244C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara karbazoler
US4769384A (en) Benzimidazole derivatives
GB1592996A (en) Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
EP0305952B1 (en) Substituted 2-phenyl-4-quinoline-carboxylic acids
EP0379145A2 (en) Substituted quinolinecarboxylic acids
US3931199A (en) Benzopyrano and benzothiopyrano [2,3-6] pyridines
US4567177A (en) Imidazoline derivatives as α2 -antagonists
GB1588352A (en) Indoleacetic acid ester derivatives
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
US4124587A (en) 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
US4248879A (en) Benzopyranotriazoles
US3994955A (en) Substituted phenoxydialkylacetic acids and esters
JPS59116288A (ja) ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US3963758A (en) 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids
US3962262A (en) 1,8-naphthyridine compounds
Labaudiniere et al. . omega.-[(4-Phenyl-2-quinolyl) oxy] alkanoic acid derivatives: a new family of potent LTB4 antagonists
US4348403A (en) 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia
PL128570B1 (en) Method of obtaining new triarylthiazole compounds
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
EP0121806A1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them