SE445832B - E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin - Google Patents

E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin

Info

Publication number
SE445832B
SE445832B SE7903541A SE7903541A SE445832B SE 445832 B SE445832 B SE 445832B SE 7903541 A SE7903541 A SE 7903541A SE 7903541 A SE7903541 A SE 7903541A SE 445832 B SE445832 B SE 445832B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
deoxyuridine
bromovinyl
deoxy
hydroxyl
iodovinyl
Prior art date
Application number
SE7903541A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7903541L (sv
Inventor
A S Jones
R T Walker
P J Barr
Clercq E De
Original Assignee
Univ Birmingham
Stichting Rega V Z W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Birmingham, Stichting Rega V Z W filed Critical Univ Birmingham
Publication of SE7903541L publication Critical patent/SE7903541L/sv
Publication of SE445832B publication Critical patent/SE445832B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7903541-6 (I) (I) H0-CH2 O OH vari Hal betecknar en halogenatom.
De kan framställas genom kondensation av ett skyddat 2-deoxi-Q-erytro-pentofuranosyl-derivat med ett bis(trialkyl)- silylderivat av §~5-(2-bromvinyl)-uracil eller §-5-(2-jodvinyl)- uracil, varefter eventuella trialkylsilylgrupper och hydroxyl- 1 skyddande grupper avlägsnas. i Undersökningar har visat att §-5-(2-bromvinyl)-2'- É deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin har en antivi- ruell aktivitet, som är mycket selektiv mot herpes simplex-vnms.
Dessutom har de en anmärkningsvärd låg toxicitet, vilket resulte- Ä rar i ett högt antiviruellt index mot detta slag av virus och gör ; dem mycket användbaraför behandling av sjukdomar, orsakade av her- : 7 pes simplex-virus hos människa och djur. Ä Närbesläktade deoxiuridin-derivat med antiviruella : aktiviteter är redan kända. Sålunda har antiviruella aktiviteter 3 påvisats för 2'-deoxi-5-joduridin (Prusoff och Goz: Handbook of Experimental Pharmacology, del II i Antineoplastic and Immuno- suppressive Agents, utgivare A.C. Sartorelli och D.G. Johns, Springer-Verlag, New York 1975, sid. 272-347) samt för 2'-deoxi- -5-vinyluridin (Cheng et al, Antimicrobialägentsand Chemotherapy, vol. 10, 1, 119-122 (1976)).De antiviruella aktiviteterna från dessa kända föreningar är emellertid inte särskilt specifika, ef- É tersom de verkar lika väl mot olika DNA-virus såsom vaccinia och herpes simplex.
Dessutom kan inte dessa föreningars toxicitet lämnas obeaktad, och i synnerhet inte toxiciteten för a 7903541-6 2'-deoxi-5-joduridin. Det är därför förvånande att de nya före- ningarna §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)- 2'-deoxiuridin har en sådan selektiv antiviruell aktivitet mot ett slags virus (herpes simplex) och att dessa föreningars toxi- citet (i cellodling) är anmärkningsvärt låg.
Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes därför nya §-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridiner och isynnerhet §-5- -(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuri- din. Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av §-5-(halogenvinyl)-2'-deoxiuridiner, vilket förfarande känneteck- nas av att ett hydroxyl-skyddat reaktivt 2-deoxi-Q-erytro-pento- furanosyl-derivat omsättes med ett bis(trialkyl)-silylderivat av §-5-(2-halogenvinyl)-uracil, varefter trialkylsilylgrupper och hydroxyl-skyddande grupper avlägsnas varvid eventuellt reaktions- produkten separeras i sina anomerer före eller efter det att de hydroxylskyddade grupperna avlägsnats och därefter utvinnes den erhållna B-anomeren. Uppfinningen avser även ett läkemedel för behandling av virussjukdomar, orsakade av herpes simplex, vilket läkemedel innehåller en §-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin,isyn- nerhet E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin eller §-5-(2-jodvinyl)- -2'-deoxiuridin såsom aktiv beståndsdel. Uppfinningen avser vi- dare ett förfarande för framställning av ett sådant läkemedel, vilket förfarande kännetecknas av att man förenar en §-5-(2-ha- logenvinyl)-2'-deoxiuridin, isynnerhet §-5-(2-bromvinyl)-2'-de- oxiuridin eller §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin med ett vanligt utdrygningsmedel.
Förfarandet för framställning av föreningarna enligt uppfinningen beskrives nu närmare i detalj.
Enligt en föredragen utföringsform omfattar detta förfarande en kondensationsreaktion mellan ett hydroxyl-skyddat reaktivt 2-deoxi-2-erytro-pentofuranosyl-derivat med formeln (II) och ett bis(trialkyl)-silylderivat av §-5-(2~halogenvinyl)-ura- cil med formeln (III), varefter eventuella trialkylsilylgrupper och hydroxyl-skyddande grupper avlägsnas från den erhållna mole- kylen. ” 7903541-6 0Si(R)3 (II) (III) I dessa formler betecknar R en alkylgrupp, företrä- desvis metyl, R1 betecknar en grupp, som lätt kan avlägsnas, företrädesvis antingen metoxi (varvid föreningen II är en bland- ning av a- och ß-anomerer) eller klor (varvid föreningen II är en a-anomer), R2 och R3 betecknar hydroxyl-skyddande grupper, före- trädesvis p-toluyl, och Hal betecknar en brom- eller jodatom.
Om R1 betecknar klor kan en Lewis-syra-katalysator användas, men detta är ej erforderligt. Om R1 betecknar metoxi erfordras en Lewis-syrakatalysator. Lämpliga Lewis-syrakatalysa- torer inkluderar molekylsiktar, tenn- och kvicksilverhalogenider, nämligen kloriderna och bromiderna, och trimetylsilyl-perfluor- alkylsulfonater.
Mängden använd katalysator beror på den specifika katalysator, som väljes. När kvicksilverhalogenid användes, er- hålles ofta de bästa resultaten med små mängder, dvs. mindre än en tiondels molproportion, företrädesvis en hundradels molpropor- tion.
Valet av lösningsmedel är inte kritiskt för resultatet av omsättningen, även om det är väsentligt att lösningsmedlet är inert för utgångsmaterialen och produkterna. Lösningsmedlet skall företrädesvis lösa både utgångssubstanserna (II) och (III) och i förekommande fall katalysatorn i tillräckligt hög grad.
För att säkentälla att lösningsmedlen är inerta mot föreningen (III), skall de torkas omsorgsfullt. Exempel på lämpliga lös- ningsmedel inkluderar acetonitril, vätskeformiga aromatiska kol- väten såsom bensen och toluen, och halogenerade alkaner såsom diklormetan, 1,2-dikloretan och koltetraklorid.
Den temperatur vid ülken reaktionen utföres är inte kritisk, men eftersom sockerderivaten (II) lätt sönderfaller vid förhöjda temperaturer, är det bättre att utföra reaktionen vid 7903541-6 Frumstemperatur eller därunder.
Reaktionen skall utföras i torr atmosfär för att förhindra hydrdyu av trialkylsilylderivatet ned fuktighet i atmosfären.
Tiden för omsättningen tillâtes bero på den speci- ella katalysatorn och det använda lösningsmedlet. Reaktionsför- loppet kan följas med tunnskiktskromatografi, och reaktionen får fortgå tills det maximala utbytet av produkten erhållits.
Reaktionsblandningen upparbetas därefter så att en rå produkt erhålles, som renas genom kristallisatíon eller kromatografi.
Skyddsgrupperna kan avlägsnas med standardförfaran- den. Trialkylsilylgrupperna och de hydroxyl-skyddande grupperna kan tex. avlägsnas genom hydrolys eller alkoholys. Pörfarandet enligt uppfinningen ger vanligen en blandning av a- och ß- anomerer i ett förhållande, som i viss utsträckning beror på katalysatorn.
I Det är normalt fördelaktigt att separera ß-anomeren,dvg, den önskade formen av å-E-(Z-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin från varje blandning av anomerer. Dessa kan separeras från den rena- de anomera blandningen, och separationen göres företrädesvis innan de hydroxyl-skyddande grupperna avlägsnas.
Separationen av den anomera blandningen kan utföras genom fraktionerad kristallisation och/eller genom kromatografi på silikagel. Det lösningsmedel eller den lösningsmedelsbland- ning, som användes för denna separation, beror på det specifika hydroxyl-skyddande derivatet (om hydroxyl-skyddande grupper fortfarande föreligger) och kan t.ex. väljas ut genom experi- ment i liten skala på tunnskiktskromatografiplattor. De vid dessa experiment separerade anomererna kan karakteriseras med NMR-spektroskopi.
När R2 och R3 betecknar de föredragna skyddande grupperna, t.ex. p- toluyl, har det visat sig att det bästa sättet att erhålla ren ß-anomer är att först kromatografera den råa reaktíonsprodukten på silikagel med användning av bensen: etylacetat såsom elueringsmedel för framställning av en renad anomer blandning och därefter kristallisera ur metanol. Den rena skyddade ß-anomeren kristalliserar företrädesvis ur denna lös- ning. Den kan därefter hydrolyseras för framställning av §~5-(25 halogenvinyl)-2'-deoxiuridin. 7903541-6 r Utgângsmaterialen med formeln (II) har beskrivits tidigare och kan framställas från 2-deoxi-2-erytro-pentofuranos genom metylering av 1-hydroxylgruppen, införing av skyddsgrup- perna för hydroxylgrupperna i 3- och 5-ställningarna, och när så erfordras, ersättning av 1-metoxigruppen med klor (jämför t.ex. C.C. Bath, i Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, av Tipson R.S. och Zorbach W.W., utgivare Inter- science, volym 1, 521-522 (1968).
Utgångsmaterialen med formeln (III) är nya och utgör också en del av uppfinningen. Dessa föreningar kan framställas genom silylering av §-5-(2-halogenvínyl)-uracil med ett silyle- rande medel, såsom hexametyldisilazan eller trimetylklorsilan eller blandningar därav. §-5-(2-halogenvínyl)-uracilen kan er- hållas enkelt genom bromering eller jodering av 5-vinyluracil, följt av eliminering av HBr eller HJ genom inverkan av värme.
(Jämför Bleackley et al, Tetrahedron, volym 32, 2795-2797 (1976».
Den kemiska syntesen enligt uppfinningen samt slut- produktens fysikaliska konstanter samt framställningen av ut- gàgsmaterialen med formeln (III) beskríves vidare i följande exempel, som inte begränsar uppfinningen.
Exempel 1 Framställning av É-5-(2-bromviny1)~uracil 5-vinyluracil (2,75 g, 20 mmol) löstes i torr di- metylformamid (250 ml). Till denna lösning sattes en lösning av brom (3,2 g, 20 mmol) i torr dimetylformamid (30 ml). Reaktions- blandningen skakades, tills den blev färglös, och värmdes där- efter vid 100°C under 1 timme. Lösningen indunstades därefter under sänkt tryck till en brun olja, som försattes med vatten (30 ml). Den erhållna rosa suspensionen filtrerades, och den erhållna blekrosa suspensionen av fast material filtrerades, och den blekrosa fasta substansen omkristalliserades ur metanol, varvid man erhöll §-5-(2-bromvinyl)-uracil (3,62 g, 80%-igt utbyte).
NMR: a (dsmasm: 11,2 (2-H,bd, N-H's), 7,7 11-11, d, H-s, J=e1az) 7,3 (1-H, E-(trans)vinyliskt H-2', J=13Hz), 6,8 ppm (1~H, É- (trans)-vinyliskt H-1', J=13Hz).
UV: >» max 290 nm (å, 9 930), 251 nm (á , 17.500),>\min 275 nm (a, s.2an)vi<1 pH-mzxmax sus <5 ,_ 1.1 non), 267 mn (a, 1swoo), Ämin 290 mn (á , 1o.,soo)vi<1 pH-1a. 7903541-6 Éramställning av §-5-(2-bromvinyl)-3',5'-di-Q-p-toluyl-2'-deoxi- uridin och dess a-anomer E-5-(2-bromvinyl)-uracil (3,62 g, 16,7 mmol) suspen- derades i hexametyldisilazan (15 ml), och trímetylsilylklorid (0,1 ml) tillsattes. Suspensionen âterloppskokades 1 timme, var- efter en klar lösning erhölls. överskottet av lösningsmedel av- lägsnades under högt vakuum, och den resterande oljan destille- rades under högt vakuum vid 120-130°C i en destillationsanord- ning försedd med kulkylare. Därvid erhölls det bistrimetylsilyle- rade derivatet i form av en färglös olja (5,04 g, 8H%-igt utbyte).
NMR: 5 (CClu): 8,05 (1-H,s,H~6), 6,83 (2-H,s,vinyliska väten), 0,38, 0,30 ppm (18H,2s,Me3Si- on -2-Q- och H-Q-) (MenSi extern standard).
Den bistrimetylsilylerade E-5-(2-bromvinyl)-uracilen (5,04 g, 1ü mmol) löstes i torr dikloretan (50 ml) och sattes till en lösning av 1-klor-2-deoxi-3,5-di-Q-2-toluyl-Q-2-erytro~ pentofuranos (4,0 g, 12,6 mmol) i torr dikloretan (50 ml). Reak- tionsblandningen omrördes magnetiskt vid 22°C under 8 timmar och indunstades därefter till torrhet under sänkt tryck. Den åter- stående oljan sattes på en silikagelkolonn, och en grov separa- tion erhölls med användning av bensen-etylacetat (7:3) såsom elueringsmedel, varvid ett totalt utbyte om 5,3 g av nukleosid- produkten erhölls (98%).
NMR~spektroskopi angav att anomerförhållandet var 1,3:1, a:ß. Ytterligare kolonnkromatografi i kloroform-propan- 2-ol (99:1) gav mer av de separerade anomererna. Den nukleosid, som vandrade fortast, omkristalliserades ur metanol, varvid B- anomeren erhölls i form av färglösa kristaller.
NMR: 6 (CDCl3): 8,28 (1-H,s, N-H), 7,90 (U-H,d, aromatiska väten), 7,41 (1-H,s, H-6), 7,26 (5-H, m, aromatiska väten och E-vinyliskt H~2">, emo <1-H, t, H-v), s,os (Ms, a, g-vinyliskt H-1", J=13HZ), 5,62 (1-11, d, H-3'), 4,72 (2~h, dd, H-5'), 4,51% (1-H, m, H-4'), 2,7 (2-H, bm, H-2'), 2,42 ppm (6~H, S, CH3'S).
UV:?\max 244 nm (s, 37 400), 286 nm (sh) (a, 8 550) i etanol. smp. 186-1880 (sönderfall). u-anomeren omkristalliserades ur metanol i form av vita nålar. 7903541-6 rframställníng av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin §f5-(2-bromvinyl)-2'-deoxi-3',5'-di-Q-B-toluyluridin '(0,92H g, 1,6 mmol) löstes i en lösning av natriummetoxid i metanol (15 ml, 0,1 M), och blandningen fick stå vid 2200 under 20 timmar. Lösningen neutraliserades genom försiktig tillsats av Dowex 50 (H+-form) till ett pH-värde av 6,varefter bland- ningen indunstades, tills en vit fast substans erhölls. Denna finfördelades i eter (3 x 10 ml), och torkades under vakuum, varvid rå E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin (508 mg, 94%-igt utbyte) erhölls. Den omkristalliserades ur metanol-vatten, var- vid vita nålar erhölls med en smältpunkt av 123-125°C (d).
NMR= 6 (dsDMso)= 11,2u (1=H,s,N-H), 8,08 (1-H,s,H-6), 7,24 <1-H, d, §-vinyliskt H-2"), 6,81 (1-H,d, E-vinyliskt H-1", J=13Hz), 6,10 (1-H,t,H-1), 5,18 (1-H,d,0H-3'), 5,02 (1-H,t,0H~5'), u,22 <1-H,m,H-a'), 3,78 (1-H,m,H-u'), 3,58 <2-H,m,H-s), 2,12 ppm (2-H,m,H-2').
UV:)-max 253 nm (s, 13 100), 295 nm (s, 10 300), >t1nin 270 nm "(7 500) i etanol. a-anomeren kan frigöras på liknande sätt.
Exemgel 2 Framställning av §-5-(2-jodvinyl)-uracil 5~vinyluracil (1,1 g, 8 mmol) upplöstes i torr di- metylformamid (40 ml). Till denna lösning sattes en lösning av jodmonoklorid (1,28 g, 8 mmol) i torr dimetylformamid (20 ml).
Reaktionsblandningen fick stå under tillfällig skakning under 30 minuter och värmdes därefter vid 100°C under 30 minuter.
Lösningen indunstades därefter under sänkt tryck till en brun olja, som försattes med vatten (20 ml). Den erhållna mörkbruna suspensionen filtrerades, och den bruna substansen uppsamlades och torkades, varvid rå §-5-(2-jodvinyl)-uracil (1,6 g, 76%-igt utbyte) erhölls. Substansen renades inte vidare före nästa steg.
NMR: 6 (d6DMSO): 11,1 (2-H,bd,N-H'S), 7,7 (1-H,d,H-6,J=6Hz), 7,2 ppm (2-H's, vinyliska väten).
UV: ï\max 294 nm (s, 9.900), 250 nm (e, 15 200), Ä min 278 nm (8, 9 250) vid pH-1, Ä max S10 nm (6, 12 200), ï.max 262 nm (s, 15 850),'\ min 290 nm (8, 10 050) vid-pH-13.
Framställning av §-5-(2-jodvinyl)-3',5'-di-Q-B-toluyl-2'-deoxi- uridin och dess u-anomer 7903541-6 F §-5-(2-jodvinyl)-uraoil (1 g, 3,8 mmol) suspendera- des i hexametyldisilazan (8 ml), och trimetylsilylklorid (0,1 ml) tillsattes. Suspensionen återloppskokades under 1 timme, var- efter en klar lösning bildades. Överskottet av lösningsmedel avlägsnades under högt vakuum, och den resterande oljan destil- lerades under högt vakuum vid 130-160°C i en destillationsanord- ning försedd med kulkylare. Därvid erhölls bistrimetylsilyl- derivatet i form av en guáolja (55H mg, 36%-igt utbytel NMR: 6 (CClu): 8,0 (1-H,s,H-6), 7,2 (1-H,d,§-(trans)vinyliskt H~2', I=15Hz), 6,8 (1-H,d,§-(trans)vinylískt H-1', J=15Hz), 0,H, 0,3 ppm (18-H, 2s, Mc3Si- on 2-9- och 4-Q-).
Vinyl-kopplingskonstanten på 15Hz anger att konfigura- tionen runt dubbelbindningen är §.
Kondensation av bistrimetylsílylderivatet med 1-k1or- 2-dioxid-3,5-di-QfE-toluyl-a-Q-erytro-pento-furanos utfördes på samma sätt, som beskrivits tidigare för 5-(2-bromvinyl)-derivatet. u- och 6-anomererna separerades med kolonnkromatografi i bensen- etylacetat (8:2).
Den nukleosid, som vandrade fortast, omkristallisera- des ur metanol, varvid ß~anomeren erhölls i form av färglösa kristaller.
NMR: 6 (CDCl3): 8,5 (1-H,bs,N~H), 6,05 ppm (2-H,m,H-1' och E-(trans)vinyliskt H-1").
UV: >~max 242 nm (6, 33 950), 7\ max 295 nm (2, 9 650), Änfin 272 nm (8, 7 850) i etanol. u-anomeren omkristalliserades ur metanol i form av vita nålar.
Framställning av §f5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin §-5~(2-jodvinyl)-2'-deoxí-3',5'-di-Q-p-toluyl- uridin (84 mg, 0,14 mmol) upplöstes i en lösning av natrium- metoxid i torr nætanol, (3 ml, 0,1 M), och blandningen fick stå vid 22°C under 5 timmar. Lösningen neutraliserades genom försiktig tillsats av Dowex() 50 (H+~form) till pH 6, och därefter indunstades till en gul olja. Denna avdrevs tillsam- mans med metanol, varvid en blekgul substans erhölls i form av rå E-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin (22 mg, 42%-igt utbyte)._ NMR: 6 (dsnuson 11,6 <1-H,bs,N-In, 8,08 (1-H,s,H-s), 7,17 (2-H,s,vinyliska H's), 6,1# ppm (1-H,H-1',J=6Hz). 7903541-6 10 FÜV: 7.max 250 nm (s, 14 100), >~max 295 nm (s, 11 450), I nån 275 nm (e, 8_450) i etanol. a-anomeren kan frigöras på analogt sätt.
Nedan återges några biologiska undersökningar för att visa det specifika antiviruella och det höga antiviruella indexet hos föreningarna enligt uppfinningen.
I dessa undersökningar mättes effekten av §-5-(2- halogenvinyl)-2'-deoxiuridin och därmed besläktade föreningar på tillväxten och utbytet av virus i cellodlingar.
De undersökta föreningarna var 2'-deoxi-5-vínyluridin (framställd enligt Bobek et al: J. Org.Chem. 40,237?-2379 (1975), 5-(1-klorvinyl)-2'-deoxiuridin (beställningstillverkad), §-5-(2- bromvinyl)-2'-deoxiuridin (framställd enligt exempel 1 ovan), E-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin (framställd enligt exempel 2 ovan), 2'-deoxi-5-etynyluridin (framställd genom Bobek et al: Tetrahedrcn Letters, 28, 2427-2430 (1976), och 2'-deoxí-5-jod- uridin (framställd av Ludeco, Brussels). Alla föreningar var ß- anomerer, såvida inget annat anges.
S-(1-klorvinyl)-2'-deoxiuridin framställdes genom omsättning av HCl och 2'-deoxi-5-etynyluridin. Denna förening har följande fysikaliska konstanter: Smp.: 108-110 (d).
NMR: 6 (d6DMSO): 11,2 (1-H,bS,N~H), 8,37 (1~H,S,H-6), 6,43 (1-H, s,vinyliskt H, i transställning till den heterocykliska ringen), 6,18 (1-H,t,H-1'), 5,54 (1-H,s, vinyliskt H, i cis-ställning till den heterocykliska ringen), 5,1 (2-H,bs,0-H), 4,25 (1-H,m,H-3'), 3,86 (1-H,m,H-4'), 3,70 (2-H,m,H-5'), 2,17 ppm (2-H,m,H-2').
UV: Ä max 234 nm (&, 9 370), 282 nm (e, 10 500), Ä min 259 nm (8, 6 550) vid pH 6.
Föreningarna undersöktes med vaccinia- och herpes simplex-1 (stam KOS)-virus. Dessa virus odlades i cellkulturer från primär kaninnjure (PKN) och human skinnfibroblast (HSF).
Förfarandet för mätning av virustillväxt i cell- kulturer har beskrivits av De Clercq et al., Biochem.
Pharmacol., 24, 523-527, (1975), som härmed införlivas som referens.
Test I I detta test mättes den inhiberande aktiviteten av Efâ-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridiner och besläktade föreningar 7903541-6 11 rmot vaccinia- och herpes simplex-1-virus i PKN och HSF~cellkul- turer. Cellerna odlades tills de flöt ihop (konfluerade) antingen i glasrör (PKN) eller i mikroplattor av plast (HSF). När de flöt ihop ympades cellerna med 100 CCID50 av antingen vaadnia- eller herpes-simplex-1-virus. En CCIDSÛ nwtsvarar cellkultur- infektionsdosen 50, dvs. den virusdos, som erfordras för att infektera 50% av cellkulturerna. En timme efter virusinympningen tillsattes föreningarna i olika koncentrationer (från 0,001 pg/ml till 100 mg/ml). För varje virus-cellsystem bestämdes värdet ID50. IDSÛ motsvarar den inhiberande dosen~50, dvs. den koncentra- tion av föreningen, som erfordras för att undertrycka den çyto- patogena effekten av viruset med 50%. Denna cytopastiska effekt (CPE) avlästes så snart den blivit fullständig i de icke behandlade virusinfekterade cellkulturerna (i allmänhet 3 dagar efter det att cellerna inympats med viruset). Resultaten fram- går av tabell I, där siffrorna anger medelvärden för tre separata försök. 7903541-6 12 ß“Q ~“@ ~.Q Nno :fiwfin=wow|m|flxoww|.~ =.Q ßoßo «.@ ~.@ =«wfls=fl>=>pw-m|«xoww-.~ 1 f@.Q | Q? nfiwfipm |fixo@w|.~|^H>=fl>øcfi|~V|m|m >QQ,Q ßQQ.o >.@ N mflwflfim |flxoww».~|^~>=fi>ao@A|~v»m»m N :.Q ß.Q 1.0 cfiwfins |Hxoww|.~|^H>:«>noHx|«v|» >@.Q :Q.Q r.@ =.o =«¶«fi=H>:fl>|wfflxowu|.~ ^@mmv fizzmv max sewpw wox samvm Ammmv Åzmmv wsxwfimäflm mwmüwm vzxmflmëflm mwmfiøw wfi:woom> mHGfloum> mnwcwfimm :Éwä of: .Ahmßmv PmÜHÅOQÅfiMflG-wvnw CMEÜS S00 AZVTAV ÜHD-HÉCHCNVH »HNEHQQ >N QNQÜPHSVHHHUU QUMOHWGWGfiUfiQS |flXomw|.N mflmwxmflmmnfiwc :oo fimcflmflfidflxo@w|.~|^fl>:fi>cmm0Hmn|wv H fiflwnwß lmnm wo: uw#fl>fiPxm flHw:Q«>flv:w 7903541-6 13 rïest 2 Den inhiberande effekten av §-5-(2-bromvinyl)-2'-de- oxíuridin och närbesläktade föreningar på virusförökningen av herpes simplex~1-virus i PKN-cellkulturer bestämdes även.
Ihopflytande monoskikt av PKN~celler i Petri-skålar av plast (diameter 55 mm) inympades med herpes simplex-1 (H,5 log-10 PFU/0,5 ml/Petri-skäl) under 1 timme vid 3700 och omedel- bart därefter exponerades för 0,1 pg/ml av var och en av de före- ningar, som skulle undersökas. Cellkulturerna inkuberades där- efter under olika tider (1, 2 eller 3 dagar) vid 37OC. I slutet av inkubationsperioden frystes cellerna till -70°C, och cell- homogenaten bestämdes med avseende på virushalten med plaque- bildning i VERO~cellkulturer (VERO = en kontinuerlig cell-linje av gröna apceller). Resultaten återges i tabell 2 såsom skill- naden i virusutbyte mellan de behandlade vírusinfekterade cell- kulturerna och de oberhandlade virusinfekterade cellkulturerna.
PFU avser plaquebildningsenheter.
Tabell 2 Inhiberande effekt av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och när- besläktade 2'-deoxiuridín-analoger på virusförökningen av herpes simplex-1 (stam KUS) i cellkulturer av prinär kaninnjure (PKN).
Reduktion av virus utby- te, jmf. med kontroll (icke behandlad virus- infekterad cellkultur).
Dos Dagar efier infektion Förening Qpg/ml) 1 2 3 2'-deoxi-5-vinyluridin 0,1 2,4 1,1 1,0 5-(1-klorvinyl)-2'-deoxi- uridin 0,1 0,2 ' 0,4 0,2 §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxi- uridín 0,1 3,8 2,6 0,8 2'-deoxi-5-etynyluridin 0,1 0,2 0,2 0,1 2'-deoxi-5-joduridin 0,1 1,2 0,9 0,7 Test 3 Den antimetaboliska aktiviteten av §-5-(2-bromvinyl)- 2'-deoxíuridin och närbesläktade föreningar i cellkulturer av VKN-celler uypmättes. 1# 7903541-6 F n a e n n a) I ett första experiment undersöktes lnkorpore- ringen av vissa radiomärkta DNA-föregångare i DNA i cellerna, och effekten av 5-(2-bromvinyl)-2'~deoxiuridin och närbesläktade föreningar på denna ínkorporering undersöktes. Förfarandet har beskrivits av De Clercq et al i Biochemical Pharmacology, 26, 704-797 (1977) och av De Clercq et al i Molecular Pharmacology, under tryckning 1978, som härmed införes såsom referens.
De använda DNA-föregångarna var (metyl-3H) (2'-de- oxitymidin)(TdR) och (2-1uC)(2'-deoxiuridin) (UdR).
Cellerna exponerades för 0,12 PCi:0,01 nmol (metyl- 3H>T 105 celler) under 16 timmar i närvaro av olika koncentrationer av förenígarna (från 1 till 100 pg/ml). Inkorporering av den radiomärkta föregångaren bestämdes därefter såsom beskrives, och IDSÛ den koncentration av föreningen, som erfordras för att inhíbera inkorporering av någon av (metyl-3H)TdR eller (2-1uC)UdR med 50%. bestämdes. ID50 motsvarar den inhiberande dosen-50, som är Resultaten framgår av tabell 3. b) I_ett andra experiment bestämdes det totala anta- let celler efter exponering för §-5-(2-bromvinyl)-2'~deoxiuridin och närbesläktade förenigar. Cellerna ströks ut i Petri~skålar av plast (diameter 55 mm) med ca 800 000 celler/Petri-skål i närvaro av olika koncentrationer av föreningarna (från 0,01 till 100 Pg/ml). Efter en inkubationstid på 3 dagar vid 37°C (i när- varo av 5% C02) avlägsnades cellkulturmediet, cellerna suspen- derades medelst trypsin och räknade med en coulter-räknare modell ZB. Resultaten återges i tabell 3. ID50 motsvarar den inhiberande dosen-50, som är den koncentration av föreningen, som erfordras för att reducera totala antalet celler med 50%. 15 Tabell 3 79Û3541~6 Antimetabolisk aktivitet av É-5-(2-bromvinyl)~2'~deoxiuridin och närbesläktade 2'-deoxiuridin-analoger i cellkulturer av primär råttnjure (PKN).
ID50 sug/ml) TdR <2-1”>uaR Totalt antal Förening inkorporering inkorporering celler i DNA i DNA 2'-deoxi-5-vinyluridin 20 8 8 5-(1-klorvinyl)-2'- deoxiuridin 27 < 6 2 E-5-(2-bromvíny1)-2'- deoxiuridin 70 35 > 33 2'-deoxi-5-etynyluridín 100 << 6 0,3 2'-deoxi-5-joduridin 2,5 1,2 6 Test H Slutligen bestämdes det antivíruella indexet av 5-(2-bromvinyl)~2'-deoxiuridin och närbesläktade föreningar i PKN-cellkulturer det föregående testet. såsom ett resultat av mätningarna i Det antiviruella indexet beräknades genom att divi- dera det "antimetaboliska" ID50-värdet med det "antiviruella" ID50-värdet. Det "antimetaboliska" ID50-värdet motsvarar den dos, som erfordras för att reducera antalet celler med 50%, underdet att det "antiviruella" ID50 -värdet motsvarar den dos, som erfordras för att inhíbera den cytopatogena effekten av herpes simplex-1 med 50%. Resultaten återges i tabell H. 16 7903541-6 F Tabell |+ Antiviruellt index av E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och när- besläktade 2'-deoxiuridin-analoger i cellkulturer av primär kaninnjure (PKN).
Förening Antiviruellt index Zf-deoxi-5-vinyluridin 200 5-(1-klorvinyl)-2*-deoxiuridin 5 E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin > 5000 2'-deoxi-5-etynyluridin 5 2'-deoxi~5-joduridin 30 Det framgår av ovanstående försöksresultat att §-5- (2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin till skillnad från de närbesläktade föreningarna har en specifik antiviruell aktivitet och åtminstone när det gäller §-5-(2-brom- vínyl}-2'-deoxiuridin, ett anmärkninsvärt högt antiviruellt index mot herpes simplex-virus. De kan således med fördel användas för behandling av sjukdomar, orsakade aváettgvírus hos människa och djur. I Pharmaceutiska kompositioner innefattande §-5-(2- bromvinyl)-2'-deoxiurídin eller §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin såsom en aktiv beståndsdel, kan ha formen av pulver, suspensioner, lösningar, emulsioner samt salvor och pastor, och kan användas för narenterala (intravenösa, intradermala, intramuskulära, intrathecala) injektioner, oral, rektal, intravaginal och intra- nasal administrering eller topisk applicering (t.ex. för skador på skinn, slemhinna och öga). Dessa kompositioner kan framställas genom att kombinera den aktiva ingrediensen (dc aktiva ingredi- enserna) med farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, som nor- malt användes för detta ändamål. Dessa utdrygningsmedel kan innefatta vattenhaltiga eller icke vattenhaltiga lösningsmedel, stabilisatorer, suspenderande medel, dispergermedel, vätmedel och liknande och är kända för faokmannen på området. Komposi- tionerna kan vidare innefatta vilket lämpligt tillsatsmedel som helst, såsom polyetylenglykoler, och om så erfordras, färgämnen, parfymer och liknande. 7 903541 - 6 17 F De farwnaceutiska kompositionerna innehåller minst 0,1 vikt/volyrnfa av den aktiva ingrediensen. Den aktuella koncentrationen beror på sjukdomen och det valda administrerings- sêíttet. I allmänhet ligger koncentrationen nxellan 0,1 och 100%.
“Wu-J

Claims (3)

7903541-6 :z Patentkrav
1. §-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin och i synnerhet §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodvinyl)- -2'-deoxiuridin, med formeln (I) 0 N (I) Iao-CHZ o OH vari Hal betecknar en halogenatom.
2. Sätt att framställa E75-(2-halogenvinyl)-2'~deoxiuri- din, med formeln (I) (I) HO-CH OH vari Hal betecknar en halogenatom, k ä n n e t e c k n a t av att ett hydroxyl-skyddat reaktivt derivat av 2-deoxi-Q- 7903541-6 m -erytro-pentofuranos med formeln (II) 3 R 0CH2 0 oRz (II) omsättes med ett bis(trialkyl)-silyl-derivat av §f5~(2- halogenvinyl)-uracil, med formeln (III) OSi(R)3 (R)3Si0 (III) i vilka formler R är en alkylgrupp|R1 betecknar en grupp, som lätt kan avlägsnas, R2 och R3 betecknar hydroxylskyd- dade grupper och Hal betecknar en halogenatom, varefter trialkylsilylgrupper och hydroxyl-skyddande grupper avlägs- nas, och varvid eventuellt reaktionsprodukten separeras i sina anomerer före eller efter det att de hydroxyl-skyddade grupperna avlägsnats och därefter utvinnes den erhållna B- EIIOIIIEIEIX .
3. Antiviruell komposition, till användning för behandling av herpes simplex-infektioner, k ä n n e t e c k n a t av att det såsom aktiv substans innehåller §-5-(2-ha1ogenvinyl)- -2'-deoxiuridin, företrädesvis §-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxiuri- din eller §-5-(2-jodvinyl)-2'-deoxiuridin och farmaceutiskt godtagbartutdrygningsmedel.
SE7903541A 1978-04-24 1979-04-23 E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin SE445832B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16158/78A GB1601020A (en) 1978-04-24 1978-04-24 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7903541L SE7903541L (sv) 1979-10-25
SE445832B true SE445832B (sv) 1986-07-21

Family

ID=10072234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7903541A SE445832B (sv) 1978-04-24 1979-04-23 E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxiuridin

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4424211A (sv)
JP (1) JPS554364A (sv)
BE (1) BE875773A (sv)
CA (1) CA1117108A (sv)
CH (1) CH643273A5 (sv)
DE (1) DE2915254A1 (sv)
FR (1) FR2432526A1 (sv)
GB (1) GB1601020A (sv)
IT (1) IT1165954B (sv)
NL (1) NL192793C (sv)
SE (1) SE445832B (sv)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5687599A (en) * 1979-12-19 1981-07-16 Yamasa Shoyu Co Ltd E 55 22halogenovinyl arabinofuranosyluracil and its preparation
US4383990A (en) * 1980-10-01 1983-05-17 Beecham Group Limited Antiviral agents, their preparation and use
EP0060099A1 (en) * 1981-03-11 1982-09-15 Beecham Group Plc Antiviral agents, their preparation and use
NZ199764A (en) * 1981-03-20 1984-08-24 Beecham Group Plc 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0072137A1 (en) * 1981-08-01 1983-02-16 Beecham Group Plc Antiviral deoxyuridine compounds
HU183567B (en) * 1981-09-07 1984-05-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof
EP0082667A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions
DE3362994D1 (en) * 1982-02-12 1986-05-22 Atomic Energy Authority Uk Laser pipe welder/cutter
EP0095294A1 (en) * 1982-05-22 1983-11-30 Beecham Group Plc Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine
EP0095292A1 (en) * 1982-05-22 1983-11-30 Beecham Group Plc 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections"
EP0097039A1 (en) * 1982-06-16 1983-12-28 Beecham Group Plc 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections
HU187736B (en) * 1982-08-04 1986-02-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives
FI832884A7 (sv) * 1982-08-17 1984-02-18 Sandoz Ag Desoxiuridinderivat, deras framställningsförfaranden och användning som farmaceutiska medel.
EP0104066B1 (en) * 1982-09-17 1988-08-10 Glaxo Group Limited 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives
EP0104857A1 (en) * 1982-09-28 1984-04-04 Beecham Group Plc Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine
US4658044A (en) * 1983-09-16 1987-04-14 Glaxo Group Limited Intermediates for uracil derivatives
JPS62500239A (ja) * 1984-09-24 1987-01-29 ピイシーアール，インコーポレイテッド ２−デオキシウリジンの製造方法
GB8517402D0 (en) * 1985-07-10 1985-08-14 Wellcome Found Treatment of viral infections
GB8629892D0 (en) 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
US5215971A (en) * 1986-12-19 1993-06-01 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides
SE8605503D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
JPH0217198A (ja) * 1988-07-05 1990-01-22 Japan Tobacco Inc ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体およびその塩の製造法
JPH0217199A (ja) * 1988-07-05 1990-01-22 Japan Tobacco Inc ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法
EP0428623A4 (en) * 1988-08-10 1993-12-08 Stephen Leslie Sacks Production of radioiodinated 1--g(b)-d-arabinofuranosyl)-5(e)-(2-iodovinyl)uracil, and uses thereof, and related analogues incorporating alternative halogen radionuclides, the general radiohalogenation precursors, 1-(2,3,5-tri-o-acetyl--g(b)-d-arabinofuranosyl)-5(z and e)-(2-trimethylsilylvinyl)urac
EA005497B1 (ru) * 2001-01-03 2005-02-24 Берлин Хеми Аг Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций
DE10109657A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Menarini Ricerche Spa Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin
AU2002360697B2 (en) * 2001-12-20 2009-04-23 Beth Israel Deaconess Medical Center Treatment of EBV and KHSV infection and associated abnormal cellular proliferation
CN102432655A (zh) * 2011-10-28 2012-05-02 河南师范大学 一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法
EP3792271A1 (en) 2019-09-13 2021-03-17 Aurobindo Pharma Limited A process for the preparation of brivudine
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN119707836A (zh) * 2024-12-27 2025-03-28 广州仁恒医药科技股份有限公司 一种（e）-5-（2-溴乙烯基）-2’-脱氧尿苷单晶及单晶的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH541566A (de) 1969-04-11 1973-09-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE2012888C3 (de) 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US4093715A (en) 1977-04-28 1978-06-06 Research Corporation 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4093716A (en) 1977-04-28 1978-06-06 Research Corporation Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof
DE2721466A1 (de) 1977-05-12 1978-11-16 Robugen Gmbh Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden

Also Published As

Publication number Publication date
DE2915254C2 (sv) 1990-07-12
IT7909403A0 (it) 1979-04-23
CA1117108A (en) 1982-01-26
NL192793B (nl) 1997-10-01
IT1165954B (it) 1987-04-29
NL192793C (nl) 1998-02-03
NL7903029A (nl) 1979-10-26
FR2432526A1 (fr) 1980-02-29
DE2915254A1 (de) 1979-11-15
CH643273A5 (de) 1984-05-30
JPS554364A (en) 1980-01-12
BE875773A (nl) 1979-10-23
US4424211A (en) 1984-01-03
JPS642599B2 (sv) 1989-01-18
FR2432526B1 (sv) 1982-10-08
SE7903541L (sv) 1979-10-25
GB1601020A (en) 1981-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE445832B (sv) E-5-(2-halogenvinyl)-2&#39;-deoxiuridin, sett for dess framstellning samt antiviruell komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2&#39;-deoxiuridin
Lin et al. Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV)
KR860001283B1 (ko) 디플루오로 항 바이러스제의 제조방법
US4211773A (en) 5-Substituted 1-(2&#39;-Deoxy-2&#39;-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US5668113A (en) Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections
CA1340961C (en) 2&#39;, 3&#39; - dideoxy - 2&#39; - fluoronucleosides
PT94731B (pt) Processo de producao de pirimidina-nucleosidos antivirais, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas
US4177348A (en) Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides
US4837311A (en) Anti-retroviral compounds
US4382925A (en) E-5-(2-Halogenovinyl)-2&#39;-deoxycytidines
JPS5953499A (ja) デスオキシウリジン誘導体、その製造法および医薬
US4659698A (en) Pharmaceutical compositions based on xylosides and lyxosides of purine and pyrimidine bases used in a method of treating viruses
KR0146333B1 (ko) 신규한2&#39;-할로메틸리덴,2&#39;-에테닐리덴 및 2&#39;-에티닐아데노신유도체
US4232154A (en) Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides exhibiting antiviral and antineoplasticactivity
Siddiqui et al. Chemistry and anti-HIV properties of 2'-fluoro-2', 3'-dideoxyarabinofuranosylpyrimidines
JPH09328497A (ja) ４’−フルオロメチルヌクレオシド
US5644043A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and intermediates
JP4211901B2 (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
EP0097039A1 (en) 5-(E-2-halovinyl)-2&#39;-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections
US4992427A (en) 2-substituted inosines and their use as antiviral agents
Kumar et al. E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity
NL8100177A (nl) 3&#39;-amino- of -azidoderivaten van e-5-(2-halogeenvinyl)-2&#39;-deoxyuridine.
USRE33887E (en) Anti-retroviral compounds
Garcia-Lopez et al. Alkylating nucleosides. 2. Synthesis and cytostatic activity of bromomethylpyrazole and pyrazole nitrogen mustard nucleosides
JPS62242624A (ja) 抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7903541-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7903541-6

Format of ref document f/p: F