SE448302B - Tetra- eller pentapeptider och faramceutiska kompositioner innehallande desamma - Google Patents

Description

4481302 _ _11 1 _,y y y ~«Q f.1-~ W ~ ~ P* ~n'"*"”~1få' fr där NAG-betecknar N-acetylglnkosamin, NAM betecknar N-acetylmura- Wïfisyfê 00h¿H betecknar en alkylgrupp innehållande 9-17 kolatomer.

Dessa produkter är immunologiska adjuvantia för alstrande av antikroppar oçh fördröjd överkänslighet, och de kan verka ensamma, dvs. ntan att det är nödvändigt att administrera dem i oljelösníngu I 'Vw e Alla dessa produkter kännetecknas av närvaro av N-acetylmdraf míflåyfaß SOM Önlíßt Kasumoto et al., Tetrahedron Letters, gg, U8991 (1978) @HflflS_hfl Snmhand mod immunologísk aktivitet.i 1 å Man har nu funnit, att peptiderna med formel I trots frånva~. ron av N-acetylmuraminsyra uppvisar anmärkningsvärda adjuvan-egen-il skaper ooh immunostimulerande egenskaper. Föreningarna med formel I, vilka än väldefinierade, kan dessutom lätt framställas i sådan ren- hetsgrad som erfordras fdr terapeutisk användning. 1 - I den allmänna formeln I.betecknar symbolen R en väteatom' eller en alkanoylgrupp innehållande 1-22 kolatomer, eventuellt sub- stituerad med en cyklohexylgrupp, symbolen R3 betecknar en vateë atom ellerven glycyl- eller D-alanylrest, vars aminogrupp even- tuellt är substituerad med en alkanoylgrupp innehållande 1-12 kolatomèr, varvid minst en av symbolerna R och R3 betecknar eller* dinnehåller en alkanoylgrupp, symbolen RT betecknar en hydroxiqrnpp ineller en aminogrupp, symbolen R2 _betecknar en karboxigrupp eller en N-karbonylglycylgrupp (-CO-NHrCH2~CQÖH) eller N-karbonyl-D- alanylgrupp [ÉCO-NH-CH(CH3)-CQOHY, och symbolen R4 betecknar end _väteatom eller en karbamoylgrupp, varvid minst en av symbolerna R2 och R3 betecknar eller innehåller en glycylë eller D-alanyl- rest; ' . 7 ~ _- 7 _ iyiI formeln I föreligger-den alanin som är bunden till gluta-r minsyran-i L-form, glntaminsyran föreligger i D-form, lysinen, när R4 betecknar en väteatom, föreligger i Lfform, och 2,6-di- p aminopimelinsyran, när R4 betecknar en karbamoylgrupp, förelig- ger i D,D-form, L,L-form, DD,LL-form (racemisk form) eller D,L- form (meso-form). 7 I _ I 7 Enligt uppfinningen kan de nya peptiderna med formel I fram- _ ställas enligt sådana metoder som vanligen användes inom peptidkemin. _'> De olika reaktionerna genomföras efter det att man med hjälp av lämp- liga snyddsgvuppen har blockerat de amino- eller syragrupper som ic- I “* ke skall delta i reaktionen. Efter genomförd reaktion avlägsnasm se å eventuellt skyddsgrupperna.

:RTJ Enligt uppfinningen kan de nya föreningarna med formel I fram* ställas genom att en aminosyra med den allmänna formeln 1L. 448 zo2' I _... 7.7, 3 V, _ , , _, V- V -,...,.,..,,- i Rs-Nrf-'cug-co n' e (HI) _ RÖ t d där R5 betecknar en väteatom,en aflæumylgrupp eller en skyddegrupp *för aminogruppen, såsom en bensylokikarbonylgrupp eller en t-buty1- oxikarbonylgrupp, R6 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, var- vid i detta fall alaninen föreligger i D-form, Och R' b@t@CkH&P en hvdroxigrupp=eller en alkyloxigrupp innehållande 1-H kolatomer; eventuellt substituered med en fenyl- eller nitrofenylgrupp, omsät- tes med en tri- eller tetrapeptid med den allmänna formeln'l ” -----c-~R azemxísucoun uco 8 _ _ _* _ _ IV. cu3 cuzcxiz co Nu tu RQ (__ _) (mf: n .. t Rm-uxn-cn-aa där R; betecknar en alkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för amino: n ^ gruppen, sasøm en beneyloxikarbonylgrupp eller en tfbutyloxikarbo- 'nylgruPP; R8 betecknar en hydroxigrupp, en aminogrupp eller en \ gvalkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrupp, R9 betecknar en karboxigrupp eller en N-karbonylglycyl- eller N-karbonyl~D-alanylrest, R4 be- 'tecknar en väteatom eller en karbamoylgrupp, och R10 betecknar en väteatom, en skyddsgrupp för aminogruppen, såsom en bensyloxi~ karbonylgrupn eller en tëbutvloxikarbonylgrupp, eller en glycyl-7 eller D-alanylgrupp, vars aminogrupp eventuellt är substituerad' med en alkanoylgrupp eller med en skyddsgrupp för aminogruppen, såsom en bensyloxikarbonyl- eller t-butyloxikarbonylgrupp, var- vid minst_en av symbolerna R7 och R1O betecknar eller innehåller en alkanoylgrupp, varvid, när R4 och R9 har de ovan angivna bety- delserna, R10 betecknar en väteatom, och varvid, när symbolen R9 betecknar en karboxigrupp och symbolen R4 betecknar en väteatom eller en karbamoylgrupp, R10 betecknar en skyddsgrupp för_amin0- gruppen eller en glycyl- eller D-alanylrest, vars aminogrupp är substituerad med en alkanoylgrupp eller med en skyddsgrupp för aminogruppen;' Efter reaktionen ersättes eventuellt grupperna Rs, R? och/eller Rm med en väteatom, när de' utgöres av eller inne-l håller en skyddsgrupp för aminogruppen. Vidare ersättes eventuellt grupperna R' och Rs med en hydroxigrupp, när de utgöres av en alkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrunp. ovan angivna betydelserna, och symbolen R i amin) vid en temperatur mellan -10°C och +30°C. o 448 so2g,¿ ,. _, 'I i , i el: «-~- ~ ~~~-=~V~°^ ' a De nya peptider med formel I, där R, R1,eR3 och R4 har de é betecknar en N-karbonyl- glycyl- eller N-karbonyl-D-alanylgrupp, kan särskilt framställas genom att en aminosyra med den allmänna.formeln III, där R6 och R'_har de ovan angivna betydelserna och R5 betecknar en väteatom, omsättes.med en tri- eller tetrapeptid.med formel IV, där R4.ocho -R7 har de ovan angivna betydelserna, RB betecknar en aminogrupp .eller en alkoxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt>subf stituerad medlen fenylf eller nitrofenylgrupp, R9 betecknar.en¿ - karbokigrupp, och R1b betecknar en alkanoylgrupp, en skyddsgruppfz för aminogruppen eller en glycyl- eller D-alanylrest, vars aminoë - ¿grupp är substituerad med en alkanoylgrupp eller med en skyddsgrupp för aminogruppen, varvid minst en av symbolerna R7 och R10~beteck# 'nar eller innehåller en alkanoylgrupp.' Efter reaktionen ersättes eventuellt gruppen R7 eller R10 med en väteatom, när den utgöresfi av eller innehåller en skyddsgrupp för aminogruppen. evidare er- sättes eventuellt grupperna R8 och/eller R' med en_hydroxigrupp, när de utgöres av en alkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad med en=fenyl* eller nitrofenylgrupp.

*Det är vanligen nödvändigt att aktivera den fria syragruppen i peptiden med formel IV före omsättningen med aminosyran med forf fmel III. Det aktiverade derivatet av peptiden med formel IV ärf företrädesvis en blandad.anhydrid¿ vilken framställes in situ genom att ett alkylhalogenoformiat, såsom isobutylklorformiat, omsättes I med peptiden med formel IV. Kondensationen av det aktiverade deri~' vatet genomföres i ett organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetra-I hydrofuran, kloroform, toluen eller dimetylformamid, eller i ett vattenhaltigt organiskt medium i-närvaro av en bas (antingen en eoorganísk bas såsom natriumhydroxid eller en organisk såsom trietyl-I Det eventuella ersättandet av skyddsgruppen R7 eller R1O _med en väteatom, och av skyddsgrupperna R~ och R' med hydroxigrup- 8 eper kan genomföras enligt kända metoder beroende på naturen av f dessa grupper-' Det är särskilt lämpligt att välja grupperna R7,fa <;R10, R8 och R*_på sådant sätt, att de i ett enda steg kan ersättas imed en väteatom respektive med en hydroxigrupp.' Symbolen R7 eller R1O kan t.ex. beteckna en bensyloxikarbonylgrupp, och symbolerna R8 och R' kan beteckna en bensyloxigrüPP) varvid dessa grupper_kan ersättas med en väteatom respektive en-hydroxigrupp genom hydrogew twwï i tfnveràixæf relä? -lšlieèh +39°C1-.. ., 448 sdzi 5 'nolys i ett lämnligt organiskt lösningsmedel, såsom ättiksyra (eventuellt i blandning med ett annat organiskt lösningsmedel, såsom metanol), eller i ett.vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, varvid man arbetar i närvaro av en katalysator, såsom palladium, ' t.ex, palladium-på kol, vid en temperatur nära ZOOC och under ett - ctryck nära 760 mm Hg; Det kan emellertid vara nödvändigt att av- lägsna en eller tlera av dessa skyddsgrupper utan att de andra påverkas{ I detta fall kan t.ex. en av skyddsgrupperna för amino- grunperna vara en t-butyloxikarbonylgrupp, vilken kan avlägsnas, genom sur hydrolys, och den andra vara en bensyloxikarbonylgrunp, vilken kan avlägsnas genom hydrogenolys. u I gi* De nya peptider med formel I, där R, R1, R2 och R4 har de ovan angivna betydelserna, och R3 betecknar en glycyl- eller D- alanylrest, vars aminogrupp eventuellt är substituerad med en alkanoylgrupp, kan särskilt framställas genom att en aminosyra med formel III, där R6 har den ovan angivna betydelsen, R5 betecknar en alkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för aminogruppen och R"be- tecknar en hydroxigrupp, omsättes med en tri- eller tetrapeptid med formel IV, där R4, R7, R8 och R9 har de ovan angivna betydel- serna och R10 betecknar en väteatom, varvid minst en av symboler-" na RÉ och R7 betecknar en alkanoylgrupp. Efter reaktion ersättas H7 eventuellt gruppen R5 eller R7 med en väteatom, när den utgöres i av en skyddsgrupp för aminogruppen. Vidare ersättas gruppen R8 med en hydroxigrupp, när den utgöres av en alkyloxigrupp innehål- lande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl~ eller lg nitrofenylgrupp.

Det är_vanligen nödvändigt att aktivera syragruppen i amino- gsvran med formel III före omsättningen med peptiden med formel IV.

Det aktiverade derivatet av aminosyran med formel III är vanligen en blandad anhydrid, vilken framställes in situ genom att ett alkyl- halogenoformiat, såsom isobutylklorformiat, omsättes med aminosyran fmed formel III. Köndensationen av det aktiverade derivatet genom- föras i ett organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, kloroform, toluen eller dimetylformamid, eller i ett vattenhaltigt organiskt medium i närvaro av en bas (antingen en oorganisk bas så- som natriumnydrokid.eller en organisk bas såsom tríetylamin) vid en 443 302I När man använder syran med formel III, genomföres konäenea- tionen vanligen i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, i ett organiskt lösningsmedel, såsom metylenklo- 'rid eller dimetylformamid, vid en temperatur mellan -10 och ¿30°C. >ersättandet'av skyddsgruppen R8 med en hydroxígrupp kan genomfö- Ersättandet av skyddsgruppen R5 eller R7 med en väteatom och . l “år .ras enligt kända metoder beroende på naturen av dessa grupper.

Det är särskilt lämpligt att genomföra dessa ersättningsreaktioner ' under de ovan angivna betingelserna.- 7 _ ”De nya peptiderna med formel I kan enligt uppfinningen även framställas genom att en dipeptid med den allmänna formeln 7 i R -Nu-cu-co -NH-fill-CO -RH ~ 7 I I a (v) I I .

I . I V W. i _ ; I cu3 Icuzcuztoofl M _. där R7 betecknar en àlkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för amino~ gruppen; och R8 betecknar en aminogrupp eller en alkyloxigrupp *innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrupp, omsättes med en di- eller tripeptid med den allmänna formelna I 9 (cH2)3 _}5N?H¶ (VI) Rio-Nu-en-R4 där symbolen R9 betecknar en karboxigrupp eller en N-karbonylgly- cyl- eller Nfkarbonyl-Dfalanylrest, symbolen R4 betecknar en väte- atom eller en karbamoylgrupp, och symbolen R10 betecknar en.skydds- grupp för aminogruppen eller en glycyl- eller D-alanylrest, vars aminogrupp är Substituerad med en alkanoylgrupp eller med en skyddsgrupp för aminogruppen, varvid minst en av symbolerna R9 och R1o betecknar eller innehåller_en:glycyl- eller D-alanylrest enligtgovan och minst en av symbolerna R7 och Rw betecknar eller I innehåller en alkanoylgrupp. Efter reaktionen ersättes eventuellt '*I v gruppen 37 eller R10 med en väteatom, när den utgöres av eller I innehåller en skyddsgrupp för aminogruppen. .Dessutom ersättes fxß gruppen R8 med en hydroxigrupp, när den betecknar.en alkylogigrupp J' innehållande 1¥4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenylfl eller'nitrofenylgrnpp. ' ¿| _ u sn 448 3o2f 7 iDet är vanligen nödvändigt att aktivera den fria syragruppen i dipeptiden med formel V före omsättningen med peptiden med fore de mel VI. *Det aktiverade derivatet av dipeptiden med formel V är företrädesvis en blandad anhydrid framställd in situ med hjälp av ett alkylhalogenoformiat, såsom isobutylklorformiat. Under dessa betingelser genomföres kondensationen såsom ovan har an§i~ vits för omsättning av en aminosyra med formel III med en tripep- tia med formell rv. I i i I I Det eventuella ersättandet av skyddsgruppen R7 eller R1o *med en väteatom och ersättandet av skyddsgruppen RB med en hydr- oxigrüpp genomföres enligt de ovan beskrivna metoderna. fy De nya peptiderna med formel I kan enligt uppfinningen även framställas genom att ett derivat av L-alanin med den allmänna formeln R7-Nu-Gu-coon s l (V11) - CH3 där R? betecknar en alkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för amino- gruppen; omsättes med en trif_eller tetrapeptid med den allmänna formeln, I I n2N-fu-co-Rai cuzcuz-co-NH-fu-Rga (VIII) (cn2)3 y.

Rio-NH-GH-RA ' 'där symbolen R9 betecknar en karboxigrupp eller en N-karbonyl- glycyl- eller Nekarbonyl-D-alanylrest, symbolen R4 betecknar en väteatom eller en karbamoylgrupp, R8 betecknar en hydroxigrupp, en aminogrupp eller en alkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventnellt substitnerad med en.fenyl- eller nitrofenylgrupp, och R10 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen eller en glycyl- eller D-alanylgrupp, vars aminogrupp är substituerad med en alka- noylgrnpp eller med en skyddsgrupp för aminogruppen, varvid minst en av symbolerna Râioch-R10betecknar eller innehåller en glycyl- eller Dëalanylgrupp enligt ovan, och varvid minst en av symboler- na R7.och R10 betecknar eller innehåller en alkanoylgrupp. Efter “' "" """"" ' ” " >vII“'"VU" ' "^^ 44š302 , -8 reaktioåen ersättes eventuellt gruppen 37 eller E10 med en väte- atom, när den utgöres av eller innehåller en skyddsgrnpp för ami4 nogruppën.' Desentom_ersättes gruppen R8 med en hydroxigrupp, när »den utgêres av en alkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, even- a tnelltašubstituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrupp. Man ar- qïx betar under de betingelser som ovan har angivit; för omsättningen av en afiinosyra-med formel III med en tri- eller tetrapeptid med_ _formel lv. f f 7 _ 1' % *Énligt nppfinningen kan de nya peptiderna med formel I även framställas genom att en syra med den allmänna formeln :di _ H R"-co-on d (IX) där RÜ-Ö0- betecknar en alkanoylgrupp, bmsättea med en tetra- eller pentapeptid med den allmänna formeln Nu-cll -co -NH -cu 4.00 -RB “il V l ' gul] i c\12<:||'2¶co-Nu~ (ïn2)3} ' ' 1- - -R ram uu cin-a- 4 där R9 hetecknar en karboxigrnnp eller en N-karbonylglycyl eller N¥karbonyl¥D-alanylrest;IR4 betecknar en väteatom eller en karba-7 moylgrupp, R8 betecknar en hydroxigrupp, en aminogrnpp eller en: alkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad dmed en fenyl- eller nitrofenylgrupp B10 betecknar en väteatom, en skyddsgrupp fdr aminogruppen eller en glycyl- eller D-alanyl- _rest, vars fria aminogrupp eventuellt är Snbstituerad med en alkafl dnoylgrupp_eller med en skyddsgrupp för aminogruppen, och R 11 be" .tecknar en väteatom, en_alkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för iaminogruppen, varvid minst en av symbolerna R9 och R 10 betecknar _ eller innehåller en glycyl~ eller D-alanylrest enligt ovanstående grupp, vars aminogrupp är fri, och varvid, när-en av grupperna definition,-varvid minst en av symbolerna R1O och R11 betecknar en väteatom eller, när det gäller R10, en glycyl- eller D-alanylf B10 och R11 utgörea av eller innehåller en_alkanoylgrUPP» denna alkanoylgrupp och resten R">CO- är lika eller olika. Efter reak- kh tionen ersattes 'eventüelltí gruppen R1 0 eller R med en väteatom, i Ü d' ¶när den utgöres av eller innehåller en skyddsgrupp för aminogrup~ ' Ipen. Vidare ersätteš gruppen R8 med en hydrbxigrupP1 när den nt* 11 :IG nu 44-3 3Û2f 9 göres av en alkyloxigrupp innehållande 1~4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrupp.

.När i formeln X symbolen R8 betecknar en aminogrupp eller en alkyloxigrupp innehållande 1~4 kolatomer, eventuellt substitue- rad med en fenyl- eller nitrofenylgrupp, symbolen R9 betecknar en N-karbonylglycyl- eller N-karbonyl-D-alanylrest, och symbolen R4 betecknar en väteatom eller en karbamoylgrupp, så genomföras kon- densationen med syran med formel IX vanligen i närvaro av ett kon- densationsmedel, såsom dicyklohexylkarbodiimid, i ett organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid eller dimetylformamid, vid en temperatur mellan -10 och +30OC, När i formeln X symbolen R8 betecknar en hydroxigrupp och R betecknar en karboxigrupp, är det nödvändigt att aktivera syran 9 . med formel IX före omsättningen med tetra- eller pentapeptiden med 'formel.Xi Såsom aktiverat derivat av syran med formel IX är det särskilt lämpligt att använda en syrahalogenid eller en blandad» anhydrid framställd in situ med hjälp av ett alkylhalogenformiat} såsom isobutylklorformiat, i närvaro av en bas.

När man använder syran med formel IX i form av syrahalogenid, gföreträdesvistkloriden, genomföres reaktionen i ett organiskt lös- ningsmedel¿.såsom dietyleter eller metylenklorid, i närvaro av en bas (antingen en oorganisk bas såsom natriumhydroxid eller en orga- nisk bas såsom trietylamin) vid en temperatur mellan 0 och 3000. 77-När man använder syran med formel IX i form av en blandad an- hydrid, genomföres reaktionen i ett organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, kloroform, toluen eller dimetylformamid, eller i ett vattenhaltigt organiskt medium i närvaro av en bas (an- tingen en oorganisk bas såsom natrinmhydroxid eller en organisk bas _såsomgtrietylamin) vid en temneratur mellan -l0 och +30°C.

Det eventuella ersättandet av grupperna R1O och/eller R11 med en väteatom och ersättandet av gruppen R8 med en hydroxigrupp genomföras enligt de ovan beskrivna metoderna. gfFör framställning av en förening med formel I, där R be~ tecknar en alkanoylgrupp och R3 betecknar en glycyl- eller D-ala~ nylrest, vars aminogrupp är substituerad med samma alkanoylgrupp, kondenseras syran med-formel IX med en förening med formel X, I där R betecknar en vätatom eller en glycyl- eller D~alanylrest 10 och R11 betecknar en väteatom, eller med en förening med formel X, I gruppen. il44s 302 d '1o_ där RT0 innehåller en rest av en.syra_som är identisk med den använda syran med formel IX och R11 betecknar en väteatom, eller med en förening med formel X; där R10 betecknar en väteatom eller en glycyl- eller D-alanylrest och RT1 betecknar en rest av en syra' 'identisk med den använda syran med formel IX., Dessa reaktioner :genomföras-under'vanligarbetingelser.

För framställning av en förening med formel I, där symbof_ lerna R och k3 betecknar eller innebåller olika alkanoylgrupper, är det nödvändigt att genomföra kondensationen av en syra'med formel IX med en förening med formel X, där R10 innehåller eng rest av en syra som skiljer sig från den använda syran med formel IX.eller betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, och R11 be- * tecknar en väteatom, eller med en förening med formel X, där R10 betecknar en väteatom eller en glycyl- eller D-alanylrest, och,_ R11 betecknar en rest av en syra som skiljer sig från den användà_ syran med_formel IX eller betecknar en skyddsgrupp för amino- Efter avlägsnande av denna skyddsgrupp genomföres i förekommande fall kondensation med en annan syra med formel IX,~ varvid man arbetar nnder vanliga betingelser. 7 Den aminosyra med formel III, där R6 betecknar en väteë gatom eller en metylgrupp, R' betecknar en hydroxigrupp eller en alkyloxigrupp innehållande 1-4 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl~ eller nitrofenylgruPP: och R5 betecknar en alkanof ylgrupp, kan framställas genom att en syra med formel IX eller ett aktiverat drivat av denna syra omsättes med glycin eller D- alanin, vars syragrupp eventuellt är skyddad i form av ester.

,I förekommande fall avlägsnas därefter skyddsgruppen för syra- '9ruPPeQ- _0beroende av om syragruppen i glycinen eller D~alaninen är skyddad eller ej så genomföres kondensationen under de betingelser som ovan har angivits för omsättning.av syran med formel IX med tetraf eller pentapeptiden med formel X.' _ Den tri- eller tetrapeptid med formel IV, där R9 betecknar en karboxigruppy R4_betecknar en väteatom eller en karbamoylgrupp, R7 betecknar en alkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för aminogrup- pen, R8 betecknar en aminogrupp eller en alkyloxigrupp innehål- , lande 144 kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrüpp, och R1o betecknar en skyddsgrupp för'aminogruppen eller en Qlycyl- eller D~alanylrest substituerad med en alkanoyl- I lm Nr »f .m1 448 302 1 g'Å11 _ ug_ grupp eller med en skyddsgrupp för aminogruppen, kan framställas genom att en dipeptid med formel.V, där R7 och R8 har de ovan. I angivna betydelserna, under vanliga betingelser omsättes med en aminosyra eller en dipeptid med formel VI, där R10 har den ovan_ angivnaåbetydelsen, R9 betecknar en karboxigrupp, och R beteck- I g 4 nar en väteatom eller en karbamoylgrupp. pen tri-'e1ler.tetrapeptid med formel IV; där B7 betecknar en alkanoylgrupp eller en skyddsgrupp för aminogruppen, R8 beteck- nar en àminogrupp eller en alkyloxigrupp innehållande T-4 kolato- ,mer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitrofenylgrupp, Rgdbetešknar en karboxigrupp eller en N~karbonylglycyl~ eller N- karbonyí-D-alanylgrupp; R4 betecknar en väteatom eller en karba- 'moylgru§p,'och Río betecknar en väteatom, kan framställas genoml latt en dipeptid med formeln V, där R7 och R8 har de ovan angivna betydelšerna, under vanliga betingelser omsättes med en aminosyra eller en dipeptid med formeln VI, där R4 och R9 har de ovan angiv- _na betydelserna och B10 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen§ g'Därefter_ersättes denna skyddsgrupp med en väteatom utan att res- ten av molekylen påverkas. kDe aminoskyddande grupper som har an- givits för symbolerna R7 och R10 bör vara olika och valda på så- dant_sätt, att gruppen R10.kan ersättas med en väteatom utan att gruppen R7 påverkas. _ Dipeptiden med formel V kan framställas genom att ett akti- verat derivat av L-alanin med formel VII, där R7 betecknar en al- kanoylgrupp eller en skyddsgrupp för aminogruppen, omsättes med _ ett derivat av D-glutaminsyra med den allmänna formeln VH N-CH-CO-R 2 8 CHZCH2-COOH (X1) där R8 betecknar en aminogrupp eller en alkyloxigrupp innehållande 1-U kolabomer¿ eventuellt substituerad med en fenyl~ eller nitrofenyl- grupp. Reaktionen genomföres under de betingelser som ovan har an- givits för omsättning av en aminosyra med formel VII med en peptid med formel VIII.

.Den dipeptid med formel V, där R7 betecknar en alkanoylgrupp, 'kan_även_framställas genom att en syra med formel IX omsättes med en dípeptid med den allmänna formeln H N - ffl - CO'- NH - ?H - CO - R CR3 V . CHZCHZCOOH 2 8 (XII) ---...:_., ' _ . w 302m «_eller>§entapeptid med formel X. 12'_ 'där RB betecknar en aminogrupp eller en alkylokígrupp innehållande 1-Å kolatomer, eventuellt substituerad med en fenyl- eller nitros fenylgrupp,Ä~Reaktionen¿genomföres under de betingelser som ovan har angivits för omsättning av en syra med formel IX med en tetra- (u Den amínosyra med formel VI, där Ru betecknar en karbamoyl- |, »fl grupp, Ré beteoknar en karboxigrupp och Rio betecknar en bensyloxi- karbonylgrupp, och vilken föreligger i meso-form, dvs. D-monoamíden av bensyloxíkarbonyl-D-meso-2,6-diaminopimelinsyra, kan framställas _ 7 enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 821 385. 77 Den aminosyra eller dipeptid med formel VI, där Ru betecknar en karbamoylgrupp, R9 betecknar en karboxígrupp och Río betecknar en skyddsšrdfifi för aminogrufišen eller en glycyl- eller Dëálanjfïßl trest, vars aminogrupp är sübstituerad med en alkanoylgrupp eller med en skyddsgrupp för amínogruppen, och vilken föreligger i race-' misk form, i D,D-form eller i L,L-form, kan framställas utgâendeie från motsvarande 2;6-diaminopimelinsyra. 'Man framställer härvidi enligt kända metoder dibensylestern av 2,6-dibensyloxikarbonyl- -aminopimelinsyra, vilken monoförtvâlas enligt den metod som har beskrivits av A. Arendt et al., Roczniki dhemii Anni Soc. Chim.

-Bolonorum, g§, 1305 (l914) Zfihem. Abstr., §å, 314979 (1975Lf och r lex som kan representeras med följande formel därefter med hjälp av ammoniakalisk metanol omvandlas till en mo- noamid med den allmänna formeln 7 _ z f Nat- en - coon iet

Claims (1)

1. QLLÜ' _, L. . n» ut -“<5L-"° Å r t 448 302 99 '*Patentkrav 1L' U Ny tetra- eller pentapeptid, k ä n n e t e c k n a d av att den har den allmänna formeln: Rfflñ-en-co-Na-en-Co-RI 'CH3 i' V CHZ-Clíá-CO-NH-(ZIH-Rz (I) g R3 -NH-CH-R 4 där symbolen R betecknar en väteatom eller en alkanoylgrupp innehål- lande 1-22 kolatomer, eventuellt substituerad med en cyklohexyl-d grupp)'där symbolen R1 betecknar en hydroxigrupp eller en aminogrnpp, där symbolen R2 betäßnaf en karboxigrupp eller en N-karbonylglycyl- eller N-karbonyl-D-alanylgrupp, där symbolen R4 betecknar en väte- atom eller en karbamoylgrupp, och där symbolen R3 betecknar en väteatom eller en glycyl- eller D-alanylrest, vars aminogrupp even- tnellt är snbstituerad med en alkanoylgrupp innehållande 1-12 kol- atomer; varvid en av symbolerna R2 och R3 betecknar eller innehål- ler en glycyl- eller D-alanylrest, varvid minst en av symbolerna -R och R3 y den alanin som är bunden till glutaminsyran föreligger i L-form, betecknar eller innehåller en alkanoylgrupp, och varvid glutaminsyran eller dess derivat föreligger i D-form, lysinen, när R4 betecknar en-väteatom, föreligger i L-form, och 2,6-diamino-I pimelinsyran, när R4 betecknar en karbamoylgrupp, föreligger i D,D-form, i L,L-form; i DDyLL-form (racemisk form) eller D,L-form (meso-formï; samt salter därav. 7 2, Läkemedel med adjuvansverkan eller icke-specifik immunsti- mulerande verkan, kyä n n.e t eyc k n a t av att det bestårawgsåsmn aktiv komponent,en tetra- eller pentapeptid med den allmänna formelnfl I r R-Nu-nu-co-NH-cu;co-R -co-ua-en-R yo QHB cflzcnz 2 (I) (¶n2)3 R3-Nu-cn-RÅ i där symbolen R betecknar en väteatom eller en alkanoylgrupp innehål- lande 1-22 kolatomery eventuellt snbstituerad med_en cyklohexyl- grupp, där symbolen R1 betecknar en hydroxigrupp eller en aminogrupp, där symbolen R2 betSChEI en karboxigrupp eller en N-karbonylglycyl- eller N-karbonyl-D-alanylgrupp, där symbolen R4 betecknar en väte- 44ssso2 a. i' Ü 100” atom eller en karbamoylgrnpp, och.där symbolen R3 betecknar en väteatom eller en glycyl-_eller D-alanylrest, vars aminogrupp even- tnellt är substituerad med en alkanoylgrupp innehållande 1-12 kol- atomerß varvid en av symbolerna R2 och R3 betecknar eller innehål- ler en glycyl- eller D-alànylrest, varvid minst en av symbolerna R och R3 betecknar eller innehåller en alkanoylgrupp, och varvid den alanin som är bunden till glutaminsyran föreligger i L~form, glutaminsyran eller dess derivat föreliggeri D-forxrß lysinen, när _R4 betecknar en väteatom,_före1igger i L-form, och 2,6-diamino~ pimelinsyran, när R4 betecknar en karbamoylgrnpp, föreligger i _DfD+f0¥mf i LfL~f0rm| i DDILLffOrm (rácemisk form) eller D,L-form (meso-form)¿ eller ett salt däraï¿ antingen i rent tillstånd eller i kombination med ett eller flera kombinerbara och farmaceutiskt godtagbara utspädningsmeäel eller tillsatsmedel, såsom sackaros, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, vatten, polyetylenglykol, propylenglykol, vegetabiliska oljor ocb injicerbara organiska estrar. l-é. i v f* ' Gi) vjnru-fl