SE451723B - 4-aminopyrazolidinderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av n-(4-pyrazolidinyl)bensamider - Google Patents

Description

451 723 R? kan beteckna exempelvis hydroxiv cyano, nitro,-amino, fluoro, kloro, bromo, trifluormetyl, lägre alkyl, lägre alkoxi, sulfamoyl eller acetamido, I ~ 4 I varvid R3 lämpligen är lika eller olika grupper och n betecknar 0, 1, 2 eller 3.

De anti-emetiska egenskaperna bestämdes med användning av en modi- * fikation av den metod som beskrives-av Chen och Enxor, J. Pharmac.

Exp. Ther. gå, 245-250 (1950) och Leonard-och-medarbetare, J. Phar- mac. Exp. Ther. lâí, 339-345 (1966).

Den gastriska tömningsaktiviteten bestämdes med följande förfaran- de. Hon Spraque-Dawlay-råttor vägande från 117-221 g fick svälta 24 timmar i individuella siktbottnade burar med vatten ad libitum.

Djuren arrangerades i grupper om åtta. Vid tidpunkten_noll admi- nistrerades 9 mg/kg av testföreningen intraperitonealt till råttor- na i 5% akacia (0,4 ml/100 g kroppsvikt). Kontrollgruppen erhöll akacia enbart, 4 ml/kg intraperitonealt. 30 minuter efter doserna fick råttorna oralt med magrör 3 ml av ett testmål bestående av metylcellulosa, till vilken hade satts-köttbuljong, casein, pulv- riserat socker och majsstärkelse för att ge en halvfast homogen pasta. 60 minuter efter testmålet (efter en total tid av 90 minu- ter), dödades râttorna genom cervikal dislokation, laparotomise- rades och magen avlägsnades. Den fulla magen vägdes på en analytisk balansvåg efter vilken den uppskars och tömdes, varefter den tom- ma magen vägdes. Skillnaden mellan full och tom magvikt represen- terade mängden mat kvarvarande i magen och drogs ifrån vikten på 3 ml av testmâlet, varvid erhölls den mängd av målet som uttömts ur magen under testperíoden.

I föreliggande ansökan avser lägre alkyl grupper med 1-4 kolato- mer.

'\$\ I föreliggande ansökan avser uttrycket “lägre cykloalkyl" primära cykliska alkylgrupper innehållande från 4-12 kolatomer och inne- fattar sådana grupper som cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, metylcyklopentyl, etylcyklohexyl och liknande. j) Uttrycket "lägre-alkyl" innefattar raka eller grenade kedjor med 451 7275 3 1-8 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-bu- tyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl och n-oktyl- grupper. Lägre-alkoxi-grupper har formen 0-lägre alkyl.

Inom ramen for uttrycket "fenyllägre-alkyl“ innefattas sådana grup- per som bensyl, fenetyl, fenpropylvfä-metylbensyl och liknande.

Föreliggande uppfinning avser således nya 4-amino-1,2-hydrokarbyl- pyrazolidiner (II). Föreningarna med formeln II har formeln: 2 *I “" R_N\ N I R1 II 2:2 där R betecknar lägre alkyl, lägre cykloalkyl eller fenyllägre al- kyl, där R1 betecknar lägre alkyl och R2-betecknar väte eller fe- nyl.

Föreningarna.med formeln II där R2 betecknar väte framställes ge- nom upphettning av en blandning av 4-halogen-1,2-hydrokarby1pyra- zolidin och koncentrerad ammoniumhydroxid i en stålbomb vid en tem- peratur frân omkring 125 till omkring 200°C under åtskilliga tim- mar.

Föreningarna med formeln II där R2 betecknar fenyl framställes ge- . nom att en 1,2-hydrokarbyl-4-arylsulfonyloxi-pyrazolidin och ani-~ lin eller en substituerad anilin får reagera tillsammans med ett lämpligt lösningsmedel. 1,2-hydrokarbyl-4-arylsulfonylogi-pyrazo- lidin framställes allmänt genom att natriumsaltet av 1,2-hydrokar- byl-4-pyrazolidinol får reagera med bensensulfonylklorid eller p- -tolylsulfonylklorid i ett torrt aprotiskt lösningsmedel såsom toluen. ' 1,2-hydrokarbyl-4-pyrazolidinolerna från vilka respektive 4-amino- pyrazolidinoler framställes är antingen visade i eller kan fram- 451 72; ställas med det förfarande som visas i amerikanska patentskrif- ten 3.660.426.

Framställningen av hensanidoföreningarna med formeln I kan ske ge- nom att en 4-amino-1,2-hydrokarbylpyrazolidin II sättes i kontakt med en lämplig substituerad bensoylklorid III enligt reaktions- schemat som följer: A I cooc1 _ R I i ' i 3.. ' <3) NH . R R-N / 3 NWC-Cï f* _ N + \\ (R )n.__) R_å | _ W ~N Rï II '111 I där R, R1, R2 och R3 och n tidigare definierats och där R3 icke kan vara primär amin.

Föreningarna med formeln I där-R3 är primär amino framställes all- mänt genom katalytisk hydrogenering av föregångarföreningen enligt formel I, där R3 betecknar nitro..Alternativt kan en förening med formeln I framställas med R3 som en acetamidogrupp och denna för- ening hydrolyseras med utspädd syra för bildning av en aminogrupp.

De substituerade bensoylkloriderna III, användbara vid framställ- ning av N-(4-pyrozolidinyl)bensamider, är antingen kända förening- ar eller kan framställas på i och för siglkänt sätt och innefat- tar men begränsas inte av följande uppräknade föreningar: 2-f1uorobensoylklorid_ a-bromobensoylklória 4-bromobensoylklorid 3,5-dinitrobensoylklorid 3,4-diklorobensoylklorid 3,4-dietoxibensoylklorid 3-trifluorometylbensoylklorid 4-tertiär butylbensoylklorid 4-butoxibensoylklorid I! 1451 723 2,4-dimetoxibensoylklorid 4fmetylbensoylklorid 4-cyanobensoylklorid' 2-metoxi-5-sulfamoylbensoylklorid 2-metoxi-4-dimetylaminobensoylklorid 2-metoxi-4-nitrobensoylklorid 2-metoxi-3-fluoro-5-klorobensoylklorid 2-etoxi-4~brbmobensoylklorid 2-metoxi-3-acetamido-5-trifluorometylbensoylklorid. 4-kloro-1,2-dietylpyrazolidin _ En lösning av trifenylfosfin (52 g; 0,2 mol) i 150 ml kloroform behandlades med klcrgas, vilket åtföljdes av en temperaturhöjning hos blandningen till 60° till dess överskottsklorgas uppträdde över blandningens yta. Luft fick passera blandningen till dess att den gröngula gasen försvann. Till den kylda (30°C)omrörda bland- ningen sattes droppvis 28,8 g (0,2 mol) 1,2-dietyl-4-pyrazolidinol med en hastighet vilken orsakade att reaktionsblandningen sjönk till 40°C. Efter tillsatsen av den omrörda lösningen kokades under återflöde två timmar, kyldes till rumstemperatur och extraherades med_vatten¿ De sammanslagna vattenextrakten gjordes basiska med koncentrerad natriumhydroxidlösning och den basiska blandningen extraherades med kloroform. De torkade kloroformextrakten (natri- umsulfat) koncentrerades vid förminskat tryck och återstående mate- rial destillerades vid 92-94°C/30 mm Hg, varvid erhölls 24,5 g (75%) av produkten.

Analys; s~eräknat för c7H'-15N2c1= c Vs1f,ss~;« an~~9',.2-9;~- N 17,22 nfhånetf -' c 51,45; n 9,30; N 17,29.

Exempel 1 4-amino-1,2-dietylpyrazolidin En blandning av 100 g (0,615 mol) 4-kloro-1,2-dietylpyrazolidin och 200 ml koncentrerad ammoniumhydroxid i en sluten stålbehålla- re upphettades till 150°C under ca 36 timmar. Den kylda reaktions- blandningen extraherades med isopropyleter, den vattenhaltiga fa- sen mättades med kaliumkarbonat och extraherades kontinuerligt med 451_ 723 kloroform under 6 timmar. Det torkade kloroformextraktet (natri- umsulfat) koncentrerades vid förminskat tryck och återstoden destillerades vid 113-115°C/40 mm Hg, varvid erhölls 40,5 g (45,5%) av produkten. V Exempel 2 I 4-amino-1,2-dimetylpyrazolidin En blandning av 300 g (2,22 mol) 4-kloro-1,2-dimetylpyrazolidin och 600 ml koncentrerad ammoniumhydronid upphettades till 1§0°C under 18 timmar i en stâlbomb. Den kylda blandningen mättades med kaliumkarbonat och extraherades kontinuerligt under 18 timmar med kloroform. Aterstoden material efter koncentration av kloroform- extraktet var destillerat vid 90-100°C/40 mm Hg, varvid erhölls 73 g av produkten.

Exempel 3 4-amino-1-bensyl-2-metylpyrazolidin 4-amino-1-bensyl-2-metylpvrazolidin, kokpunkt 115-125°C/1,0 mm Hg framställdes ur 1-bensyl-2-metyl-4-pyrazolidinol enligt framställ- ning 1 och Exempel 1. 7 Exempel 4 4-amino-1-cyklohexyl-2-metylpyrazolidinfumarat 4-amino-1-cyklohexyl-2-metylpyrazolidin, kokpunkt 90-100°C/0,5-1,0 mm Hg framställdes ur 1-cyklohexyl-2-metylpyrazolidinol enligt framställning 1 och Exempel 1. Furamatsaltet smälte vid 149-151°C.

H Exempel 5 4-amino-1-isopropyl-2-metylpyrazolidin 4-amino-1-isopropyl-2-metylpyrazolidin, kokpunkt 110-115°C/50 mm Hg framställdes ur 1-isopropyl-2-metylpyrazolidinol enligt fram- ställning 1 och Exempel 1.

Exempel 6 När i Exempel 1 i stället för koncentrerad ammoniumhydroxid ekvi- molära mängder av metylamin i metanol användes, erhölls 4-metyl- amino-1,2-dietylpyrazolidin. I 'ah 451l723 Exemgel 7 4-fiuorq-N-(1,2-aietyl-4-pyrazoiiainyl5bensamia En lösning av 10 g (0,026 mol) 1,2-dietyl-4-ftalimidopyrazolidin- maleat i 25 ml GN saltsyra kokades under återflöde 2 timmar, var- efter den resulterande blandningen_kyldes och filtrerades. Filter- kakan tvättades med vatten, vilket kombinerades med den sura lös-H ningen; Den sura lösningen gjordes basisk med utspädd natriumhydr- okid och kyldes med is. Till den återstående lösningen sattes 8,2 g (0,052 mol) p-fluorobensoylklorid och blandningen skakades under 10 minuter. Den resulterande blandningen extraherades med_kloro- form, kloroformen utspäddes med en lika stor volym isopropyleter och den resulterande lösningen-extraherades~med utspädd saltsyra.

Syrafasen gjordes basisk med utspädd natriumhydroxid och extrahe- rades med kloroform.~Kloroformen torkades (natriumsulfat) och kon- centrerades. Årerstoden kristalliserades ur isooktan-isopropyleter och omkristalliserades ur isooktan-isopropyleter innehållande någ- ra fâ droppar etylacetat och gjordes klar genom behandling med ak- tivt kal. Produkten (2,0 g; 29%) smaite vid 114-11s°c.

I Analys: Beräknat för C14H20N3OF: C 63,38; H 7,607' N 15,84 - Erhållet: C 63,36; H 7,61; N 15,96.

Exemgel 8 3,4,5-trimetoxi-N-(1,2-dimetyl-4-pyrazolidinyl)bensamid Till 10-g (0,09 mol).4-amino-1,2-dimetylpyrazolidin i kloroform sattes under omröring 20,7 g (0,09 mol) 3,4,5-trimetoxibensoylk1o- rid. Efter 30 minuters omröring extraherades lösningen med utspädd natriumhydroxid. Kloroformlöshïngen"törkades (natriumsu1fatï}“fi1t-' rerades och filtratet-koncentrerades. Det resulterande kristallina materialet omkristalliserades ur lika stora mängder etylacetat och isopropyleter. Produkten (12,1 g; 44%) smälte vid 163-166°C.

Analys; Beräknat för c15H23N3o4= c 58,24; H 7,49; 'N 13,58 Erna11et= c 58,20; H 7,45; N 13,19. 451 723 'nxemgel 9 4-nitro-N-(1,2-dietyl-4-pyrazolidinyl)bensamidhydroklorid Till en lösning av 40,5 g (0,28 mol) 4-amino-1,2-dietylpyrazolidin i 200 ml kloroform sattes under omröring 52 g (0,28 mol) p-nitro- bensylklorid i 200 ml kloroform. Lösningen tilläts stå över nat- ten och extraherades sedan med utspådd natriumhydroxid. Klorofor- men torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Aterstoden kris- talliserades tvâ gånger ur isopropyleter-etylacetat, varvid erhölls 73 g (80%) av den fria basen. ' 7 ' H Analys: Beräknat för C14H20N403: C 57,52; H 6,90; N 19,17 Erhä11et=A . c 57,56; H 6,94; N 18,99.

Basen omvandlades till hydrokloridsalt och kristalliserades ur iso- prepylalkenel, vilken smälte vid 189-191°c'(sönderde1ning).

Analys: Beräknat för c14H21N4o3c1= c 51,14;-' H 6,44; N 17,04 Erhâllet: C 50,96; H 6,59; N 16,58. .+h-

Claims (1)

1. 0 451 723 Patentkräv _4-amihopyrazólidin'Éed formeln där R betecknar lägre alkyl, lägre cykloalkyl eller fenyl~ lägre alkyl, där Rï betecknar lägre alkyl och där Rz be- tecknar väte eller fenyl.