DK152361B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-pyrazolidinyl)-benzamider - Google Patents

Description

DK 152361 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(4-pyrazolidinyl)benzamider med formlen o >n I—1—™-°—<<Tv R-N J V-/ I (I) R1 1 2 hvor R er C^_g-alkyl, R er C^_g-alkyl, R er amino, halogen eller C-^g-alkoxy, og R2-grupperne kan være ens eller forskellige, 2

DK 152361 B

og n er O, 1, 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 4-amino-l,2-dialkylpyrazolidin med formlen I-fNH2 R-N l 11 έ1 omsættes med et passende substitueret benzoylchlorid med formlen C0C1 O-<R2>n 111 1 2 hvor R, R , R og n i formlerne II og III har de ovenfor anførte betydninger, eller en til en forbindelse med formlen I svarende 2 forbindelse, hvori R er nitro eller acetamido, hydrogeneres katalytisk, henholdsvis hydrolyseres surt, til dannelse af en til- 3 svarende forbindelse, hvori R er ammo, eller 4-amino-l,2-di-alkylpyrazolidinet med formlen II bringes i kontakt med et blandet anhydrid af en passende substitueret benzoesyre og ethyl-chlorcarbonat, hvorefter den således fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre.

Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 4-aminopyrazolidi-ner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangmmåden ovenfor, hvilke 4-aminopyrazolidiner er ejendommelige ved, at de har den almene formel

____ -NH

R-N J

11 R1 hvori R og R^ hver især er C-^-Cg alkyl.

3 DK 152361 B

I USA patentskrifterne nr. 3.966.957 og 3.963.745 beskrives N-(1-substituerede -3-pyrrolidinyl)benzamider og -thiobenzamider, som har antiemetiske og ventrikeltømmende egenskaber.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser en ventrikeltømmende aktivitet af samme størrelsesorden som de ovennævnte kendte forbindelser, men udmærker sig overraskende ved, at de i modsætning til de kendte forbindelser, som virker dopamin-receptor-blokerende, hvilket viser sig ved et forøget prolactin-niveau og forskelle uheldige bivirkninger, fremkalder en formindskelse af prolactin-niveauet, således som det fremgår af de biologiske forsøgsresultater, der er anført i slutningen af beskrivelsen.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er salte med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, sulfaminsyre, ravsyre, fumarsyre, malein-syre, saltsyre, hydrogenbromidsyre og benzoesyre. Saltene fremstilles ved i og for sig kendte metoder.

De antimetiske egenskaber bestemmes ved hjælp af en ændring af de metoder, der er beskrevet af Chen og Enxor i J. Pharmac. Exp.

Ther. 98, 245-250 (1950) og af Leonard m.fl. i J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966).

Den ventrikeltømmende aktivitet bestemmes ved hjælp af følgende metode. Sprague-Dawley hunrotter, der vejer 117-221 g, faster i 24 timer i hver sit bur med trådbund med vand ad libitum. Dyrene ordnes i grupper på 8. På tidspunkt 0 indgives 9 mg/kg af en prøveforbindelse intraperitonealt til rotterne i 5% akacie (0,4 ml/100 g legemsvægt). Kontrolgruppen får kun akacie, 4 ml/kg intraperitonealt. 30 minutter efter indgivelsen får rotterne gennem maveslange 3 ml af et prøvemåltid bestående af methylcellulosebasis, hvortil der er tilsat oksebouillon, casein, pulveriseret sukker og majsstivelse, så at der fås en halv-fast homogen pasta. 60 minutter efter prøvemåltidet (ialt 90 minutter) aflives rotterne ved cervikal dislokation, laparotomise-res, og maverne fjernes. De fyldte maver vejes på en analysevægt, hvorefter de skæres op, renses, og den tomme mave vejes. Forskellen mellem vægten af den fulde og den tomme mave er den mængde af måltidet, der er forblevet i maven, og trækkes fra vægten af 3,0 ml prøvemåltid, hvorved der fås den mængde af måltidet, der er blevet udtømt

4 DK 152361B

De hidtil ukendte 4-amino-l,2-dialkylpyrazolidiner med formlen

H

i—|—N—H

R-N 1

Y

R1 hvori R og R1 har den ovenfor angivne betydning, fremstilles ved opvarmning af en blanding af et 4-halogen-l,2-dialkylpyrazoli-din og koncentreret ammoniumhydroxid i en stålbombe ved en temperatur på fra ca. 125 til ca. 200°C i et tidsrum på flere timer.

De hidtil tikendte forbindelser med formlerne I og II danner fluokiselsyreadditionssalte, der er værdifulde mølbeskyttelsesmidler ifølge USA patentskrifterne 1.915.334 og 2.075.359.

4-Amino-l,2-dialkylpyrazolidinerne kan endvidere fremstilles ved omsætning mellem 4-chlor-l,2-dialkylpyrazolidin og kaliumphthal-imid. Det dannede l,2-dialkyl-4-phthalimidopyrazolidin hydrolyseres i fortyndet mineralsyre, blandingen filtreres, og det sure filtrat gøres basisk for at frigøre den frie 4-amino-l,2-dialkyl-pyrazolidin, der derefter kan omsættes med et udvalgt benzoylchlorid, så at der fås det ønskede N-(l,2-dialkyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.

Til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I, kan der som nævnt anvendes en passende substitueret benzoesyre, der bringes i kontakt med ethylchlorcarbonat i nærværelse af triethylamin i methylenchlorid ved 0-5°C til dannelse af benzoe-syrens blandede anhydrid. Efter ca. 1 time ved den lavere temperatur tilsættes en opløsning af 4-amino-l,2-dialkylpyrazolidinet.

Efter yderligere en omrøringsperiode tilsættes en vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning til reaktionsblandingen, den organiske fase skilles fra, og benzamidforbindelsen isoleres derfra på passende måde.

De substituerede benzoylchlorider III, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder.

5 DK 152361 B

Fremstilling 1 a) 4-Chlor-l,2-diethylpyrazolidin

En opløsning af 52 g (0,2 mol) triphenylphosphin i 150 ml chloroform behandles med chlorgas, hvilket efterfølges af en stigning i temperaturen i blandingen til 60°C, indtil overskydende chlorgas fremkommer på blandingens overflade. Der passeres luft ind i blandingen, indtil den grønligt gule gas er forsvundet. Til den afkølede (30°C) omrørte blanding sættes dråbevis 28,8 g (0,2 mol) l,2-diethyl-4-pyra-zolidinol med en hastighed, der får reaktionsblandingens temperatur til at stige til 40°C. Efter tilsætningen tilbagesvales den omrørte opløsning to timer, afkøles til stuetemperatur og ekstraheres med vand. De forenede vandige ekstrakter gøres basiske med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og den basiske blanding ekstraheres med chloroform. Den tørrede chloroformekstrakt (natriumsulfat) inddampes ved formindsket tryk, og remanensen destilleres ved 92-94°C/30 mm, hvilket giver 24,5 g (75%) produkt.

Analyse. Beregnet for C^H^^Cli C 51,68, H 9,29, N 17,22 Fundet: C 51,45, H 9,30, N 17,29.

b) 4-Amino-1,2-diethylpyrazolidin

En blanding af 100 g (0,615 mol) 4-chlor-l,2-diethylpyrazolidin og 200 ml koncentreret ammoniumhydroxid i et lukket stålkammer opvarmes ved 150°C i ca. 36 timer. Den afkølede reaktionsblanding ekstraheres med isopropylether, det vandige lag mættes med kaliumcarbonat og ekstraheres kontinuerligt med chloroform i 6 timer. Den tørrede (natriumsulfat) chloroformekstrakt inddampes ved formindsket tryk, og remanensen destilleres ved 113-115°C/40 mm, hvorved fås 40,5 g (45,4%) produkt.

Fremstilling 2 4-Amino-1,2-dimethylpyrazolidin

En blanding af 300 g (2,22 mol) 4-chlor-l,2-dimethylpyrazolidin og 600 ml koncentreret ammoniumhydroxid opvarmes ved 150°C i 18 timer i en stålbombe. Den afkølede blanding mættes med kaliumcarbonat og ekstraheres kontinuerligt i 18 timer med chloroform. Efter inddamp-ning af chloroformekstrakten destilleres remanensen ved 90-100°C/40 mm, hvorved fås 73 g produkt.

6

DK 152361 B

Fremstilling 3 l,2-Diethyl-4-phthalimido-pyrazolidinmaleat Til 100 ml dimethylsulfoxid sættes 32,4 g (0,2 mol) 4-chlor-l,2--diethylpyrazolidin og 37 g (0,2 mol) kaliumphthalimid. Opløsningen omrøres ved 115°C i 48 timer, afkøles og filtreres. Filtratet behandles med et lige så stort volumen vand og ekstraheres 2 gange med 150 ml ethylacetat. Ekstrakterne forenes og inddampes. Remanensen deles mellem fortyndet saltsyre og ethylacetat. Syrelaget gøres basisk med kaliumcarbonat og ekstraheres med chloroform. Chloroformen tørres (natriumsulfat) og inddampes. Remanensen (22 g) behandles med 22 g maleinsyre og 75 ml isopropylalkohol og 75 ml isopropylether. Male-atsaltet omkrystalliseres to gange ud fra samme opløsningsmiddelsystem, hvilket giver 11,5 g (15%) produkt, der smelter ved 144-147°C. Analyse. Beregnet for c 58,60, H 5,95, N 10,79.

Fundet: C 58,64, H 6,03, N 10,73.

Fremstilling 4 4-Amino-l-isopropyl-2-methylpyrazolidin 4-Amino-l-isopropyl-2-methylpyrazolidin, kogepunkt 110-115°C/50 mm, fremstilles ud fra l-isopropyl-2-methylpyrazolidinol ifølge fremstilling 1 a) og b) .

Eksempel 1 4-Fluor-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid En opløsning af 10 g (0,026 mol) l,2-diethyl-4-phthalimidopyrazo-lidinmaleat i 25 ml 6N saltsyre tilbagesvales i to timer, og den derved fremkomne blanding afkøles og filtreres. Filterkagen vaskes med vand, der forénedes med den sure opløsning. Den sure opløsning gøres basisk med fortyndet natriumhydroxid og afkøles med is. Til den fremkomne opløsning sættes 8,2 g (0,052 mol) p-fluorbenzoylchlorid, og blandingen rystes i 10 minutter. Den fremkomne blandinge ekstraheres med chloroform, chloroformen fortyndes med et lige så stort volumen isopropylether, og den fremkomne opløsning ekstraheres med fortyndet saltsyre. Syrelaget gøres basisk med fortyndet natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroformen tørres (natriumsulfat) og inddampes. Remanensen krystalliseres ud fra isooctanisopropylether og omkrystalliseres ud fra isooctanisopropylether med nogle få dråber

7 DK 152361 B

ethylacetat og klares ved hjælp af trækulbehandling. Produktet (2,0 g, 29%) smelter ved 114-116°C.

Analyse: Beregnet for ci4H20N3OF: C 63,38, H 7,60, N 15,84.

Fundet: C 63,36, H 7,61, N 15,96.

Eksempel 2 3,4,5-Trimethoxy-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid

Til 10 g (0,09 mol) 4-amino-l,2-dimethylpyrazolidin i chloroform sættes under omrøring 20,7 g (0,09 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid. Efter 30 minutters omrøring ekstraheres opløsningen med fortyndet natriumhydroxid. Chloroformopløsningen tørres (natriumsulfat), filtreres og filtratet inddampes. Det herved fremkomne krystallinske materiale omkrystalliseres ud fra lige store mængder ethylacetat og isopropyl-ether. Produktet (12,1 g, 44%) smelter ved 163-166°C.

Analyse. Beregnet for ci5H23N3°4: C 58'24' H 7,49, N 13,58.

Fundet: C 58,20, H 7,45, N 13,19.

Eksempel 3 a) 4-Nitro-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid-hydrochlorid

Til en opløsning af 40,5 g (0,28 mol) 4-amino-l,2-diethylpyrazo-lidin i 200 ml chloroform sættes under omrøring 52 g (0,28 mol) p-ni-trobenzoylchlorid i 200 ml chloroform. Opløsningen henstår natten over og ekstraheres derefter med fortyndet natriumhydroxid. Chloroformen tørres (natriumsulfat) og inddampes. Remanensen krystalliseres to gange ud fra isopropylether/ethylacetat, hvilket giver 73 g (80%) af den frie base.

Analyse. Beregnet for ci4H2oN4°3: c 57'52' H 6 *90, N 19,17.

Fundet: C 57,56, H 6,94, N 18,99.

Basen omdannes til hydrochloridsaltet og krystalliseres ud fra isopropylalkohol,smeltepunkt 189-191°C (sønderdeling).

Analyse.· Beregnet for ^14^21^4 (^Cl: C 51,14, H 6,44, N 17,04.

Fundet: C 50,96, H 6,59, N 16,58.

8 DK 152361 B

b) 4-Amino-N-(l,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid

En opløsning af 20 g (0,069 mol) 4-nitro-N-(l,2-diethyl-4-pyra-zolidinyl)benzamid i ethanol behandles med Raney-nikkel og rystes i 3 atmosfærer hydrogen i et Parr-apparat ved stuetemperatur i to timer. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres ud fra isopropylether/ethylacetat. Produktet (12,0 g, 66,5%) smelter ved 119-121°C,

Analyse. Beregnet for c 64,09, H 8,45, N 21,36.

Fundet: C 63,98, H 8,55, N 21,37.

Eksempel 4 4-Amino-5-chlor-2-itiethoxy-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid Til 75 ml thionylchlorid sættes 12 g (0,05 mol) 4-acetamido-5--chlor-2-methoxybenzoesyre, og den omrørte suspension tilbagesvales i en time. Den fremkomne opløsning inddampes, og der sættes 100 ml chloroform til remanensen, der inddampes for at fjerne spor af thionylchlorid. Remanensen opløses i 100 ml chloroform, og opløsningen sættes hurtigt til 7 g (0,05 mol) 4-amino-l,2-diethylpyrazolidin i 100 ml chloroform under omrøring og afkøling til 20-25°C i isbad. Efter 30 minutter ekstraheres chloroformopløsningen to gange med 100 ml 3N saltsyre, og chloroformopløsningen opbevares. Syreekstrakten koges 10 minutter, afkøles med is, gøres basisk med koncentreret natriumhydroxid under afkøling og ekstraheres med chloroform. Chloro-formen tørres (natriumsulfat), inddampes, og remanensen krystalliseres ud fra isopropylether/isooctan, hvilket giver 3 g materiale, der smelter ved 116-118°C. Den opbevarede chloroformopløsning ekstraheres med fortyndet natriumhydroxid og inddampes. Remanensen opløses i 3N saltsyre og ekstraheres med isopropylether. Syreopløsningen tilbagesvd-I les i 10 minutter, afkøles med isbad, gøres basisk med natriumhydroxid under afkøling og ekstraheres med chloroform. Chloroformen tørres (natriumsulfat) og inddampes. Remanensen krystalliseres tre gange ud fra isopropylether, hvilket giver 0,7 g materiale, der smelter ved 117-119°C. Et blandingssmeltepunkt for begge materiale giver ingen nedsættelse af smeltepunktet. Det samlede udbytte er 3,7 g (23%). Analyse. Beregnet for : C 55,13, H 7,09, N 17,14.

Fundet: C 55,23, H 7,10, N 17,17.

DK 152361 B

9

Eksempel 5 4-Åmino-5-chlor-2-methoxy-N-l,2-dimethyl-4-pyrazolidinylbenzamid

En omrørt opløsning af ækvimolære mængder 4-amino-5-chlor-2-meth-oxybenzoesyre og triethylamin i methylenchlorid (0-5°C) behandles dråbevis med et let overskud af ethylchlorcarbonat. Efter en times forløb tilsættes en opløsning af 4-amino-l,2-dimethylpyrazolidin i methylenchlorid, og blandingen omrøres i ca. to timer ved stuetemperatur.

En vandig opløsning af natriumbicarbonat sættes til reaktionsblandingen, den organiske fase skilles fra og inddampes, hvilket giver produktet, der smelter ved 169-171°C.

Eksempel 6 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)benz- amid-dihydrochlorid 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid fremstilles ud fra 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoesyre og 4--amino-l-isopropyl-2-methylpyrazolidin ifølge den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Dihydrochloridsaltet fremstilles og smelter ved 182-186°C.

Farmaceutiske præparater indeholder forbindelser med formlen I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf i en mængde, der giver en effektiv anti-emetisk og ventrikeltømmende virkning. Præparaterne indeholder 1,0-100 mg aktivt stof pr. enhedsdosis. Fortrinsvis indeholder præparaterne fra ca. 5 til ca. 50 mg pr. enhedsdosis.

Den farmaceutiske bærer, der anvendes til præparatet, kan være enten fast eller flydende. Eksempler på faste bærere er lactose, magnesiumstearat, terra alba, saccharose, talkum, stearinsyre, gelatine, agar, pektin eller akacie. Eksempler på flydende bærere er vegetabilske olier og vand. På lignende måde kan bæreren eller fortyndingsmidlet omfatte et materiale, der giver langvarig frigivelse, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voksart.

10

DK 152361 B

Der kan anvendes en lang række farmaceutiske præparatformer, som er kendte på området. Hvis der således anvendes en fast bærer, kan præparatet slås til tabletter eller fremstilles som pulver, pastiller og lign. Der kan ligeledes fremstilles gelatinekapsler indeholdende stoffet. Hvis der anvendes en flydende bærer, kan præparatet foreligge i form af en blød gelatinekapsel, en flydende suspension eller en sirup. Parenterale dosisformer fås ved at opløse et vandopløseligt salt af det aktive stof i vand eller 3 saltvandsopløsning i en koncentration, så at 1 cm af opløsningen indeholder 1,0-25 mg aktivt stof. Opløsningen kan fyldes i ampuller med en enkelt eller flere doser.

Præparaterne kan indgives internt til varmblodede dyr, herunder mennesker, i en mængde, der er tilstrækkelig til at bekæmpe emesis og/eller letter ventrikeltømning. Det aktive stof indgives oralt eller parenteralt i gentagne doser, indtil der opnås en tilfredsstillende reaktion. Den daglige dosis ligger fra ca. 10 til ca. 300 mg aktivt stof, fortrinsvis fra ca. 5 til 50· mg.

Den biologiske virkning af forbindelserne med formlen I fremgår af de nedenfor anførte forsøgsresultater, hvor forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 4 (betegnet "eksempel 4") er sammenlignet med en beslægtet kendt forbindelse, nemlig forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 37 i US patentskrift nr. 3.966.957 (betegnet "forbindelse A").

Sammenligning af ventrikeltømning af et prøvemåltid hos rotter Forbindelse A

, Indgivel- Antal Vægt af ^^

Dosis (mg/kg)1 sesvej dyr udtømt måltid Ændring (%) ___ (mg i S.D) _ 1.00 i.p. 16 1619 - 61 +36 3.00 i.p. 15 1774 - 70 +49

Kontrol, 4 ml/ i.p. 90 1190 - 34 kg (5% akacie) 1.00 p.o. 8 1540 - 227 +7 3.00 p.o. 7 1884 - 69 +31

Kontrol, 10 ml/ kg (deioniseret , vand) p.o. 8 1435 - 77

u DK 152361 B

1) Forbindelsen indgives på tidspunktet 0 minutter.

2) Dyrene modtager oralt på tidspunktet 30 minutter 3,0 ml af et prøvemåltid med en gennemsnitlig vægt på 3146 mg (ved i.p. indgivelse) og 3145 mg (ved p.o. indgivelse).

3) Ventrikeltømning 6.0 minutter efter prøvemåltidet.

Eksempel 4. .

Vægt af^^ , Xndgivel” Antal udtømt måltid

Dosis (mg/kg)1 sesvej dyr (mg * S.D.) Ændring (%) 1.00 i.p. 8 1712 - 134 +44 3.00 i.p. 7 1965 - 131 +66

Kontrol, 4 ml/kg i.p. 15 1186 - 82 (5% akacie) 1.00 p.o. 8 1663 - 118 +29 3.00 p.0. 8 2027 - 129 +57

Kontrol, 5 ml/kg p.o. 8 1294 - 68 (deioniseret vand) 1) Forbindelsen indgives på tidspunktet 0 minutter.

2) Dyrene modtager oralt på tidspunktet 30 minutter 3,0 ml af et prøvemåltid med en gennemsnitlig vægt på 3125 mg (ved i.p. indgivelse) og 3134 mg (ved p.o. indgivelse).

3) Ventrikeltømning 60 minutter efter prøvemåltidet.

Sammenligning af frigørelse af rotte-prolactin 1 2 2 Dosis (mg/kg) Antal dyr Legemsvægt (g) Serum-prolactin (mg/ml)

Forbindelse A

0 5 230 - 9,4 70,2 - 77,7 1.0 5 237 - 4,5 234,5 - 62,1 3.0 5 228 ~ 16,8 259,0 - 102,4

Eksempel 4 0 5 220 - 10,0 62,7 - 66,0 1.0 5 227 - 21,7 28,0 - 15,2 3.0 5 224 - 25,1 21,4 - 17,6 1) Indgivet i.p.

2) Middelværdi - S.D. (standardafvigelse) \

DK 152361 B

12

Den akutte intravenøse DL^ (mg/kg) for forbindelsen ifølge eksempel 4 hos rotter er 126.og den akutte orale DIi5q (mg/kg) for forbindelsen ifølge eksempel 4 er 316.

Claims (3)

13 DK 152361 B O Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(4-py-razolidinyUbenzamider med den almene formel 5 H o o 1 " /=V^(R ) t, i—r^—c~\3 (I) R1 10 1 2 hvor R er C-^-Cg alkyl, R er C^-Cg alkY1^ R er amino, halogen eller C^-Cg alkoxy, og R -grupperne kan være ens eller forskellige, og n er 0, 1, 2 eller 3, eller farmaceu-15 tisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et 4-amino-l,2-dialkylpyrazolidin med formlen r—rNH2 2o K-iJ k1 omsættes med et passende substitueret benzoylchlorid med 25 formlen COC1 QbR2>n 111 30 1 2 hvor R, R , R og n i formlerne II og III har de ovenfor anførte betydninger, eller en til en forbindelse med form- 2 len I svarende forbindelse, hvori R er nitro eller acetami-do, hydrogeneres katalytisk, henholdsvis hydrolyseres surt, 35 til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R er amino, eller 4-amino-l,2-dialkylpyrazolidinet med form-

14 DK 152361 B O len II bringes i kontakt med et blandet anhydrid af en passende substitueret benzoesyre og ethylchlorcarbonat, hvorefter den således fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til at syreadditionssalt med en farma-5 ceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre. 2. 4-Aminopyrazolidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel 10 I-1·*®2 11 R-\J R1 15 hvori R og R^" hver især er C^-Cg alkyl. 20 25 1 35