SE452008B - Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat

Info

Publication number
SE452008B
SE452008B SE8305390A SE8305390A SE452008B SE 452008 B SE452008 B SE 452008B SE 8305390 A SE8305390 A SE 8305390A SE 8305390 A SE8305390 A SE 8305390A SE 452008 B SE452008 B SE 452008B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
group
general formula
represent
spiro
Prior art date
Application number
SE8305390A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8305390D0 (sv
SE8305390L (sv
Inventor
M Shinohara
H Kaise
Y Nakano
T Izawa
Y Oshiro
W Miyazaki
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP52078641A external-priority patent/JPS589114B2/ja
Priority claimed from JP15895977A external-priority patent/JPS5492680A/ja
Priority claimed from JP53014674A external-priority patent/JPS5936913B2/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE8305390D0 publication Critical patent/SE8305390D0/sv
Publication of SE8305390L publication Critical patent/SE8305390L/sv
Publication of SE452008B publication Critical patent/SE452008B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

452 008 Olika föreningar är kända såsom substanser med antikomplementär aktivitet, såsom etylendiamintetraättiksyra (EDTA), "Saldox", florizin [såsom beskrivits av Borsos. J. Immunol. gg (4), 629 (l964),, hydroxibensenderivat (såsom beskrivits a\rShir Mayer, Biochemistry N.Y., 1, 3003 (1968), guanidiner och fenoxiacet- amider (såsom beskrives av B.R. Baker, J. Med. Chem., lå, 408 (1968), fosfonatestrar (såsom beskrivits av E.L. Becker, B.B.A., líl, 289 (I967)], klorofyllin, glycyrrizin, etc.
Dessa föreningar är emellertid icke tillfredsställande för praktiska ändamål, eftersom de är i hög grad toxiska eller upp- visar en låg antikomplementär aktivitet. Såsom för närvarande är känt finns det icke några antikomplementära föreningar eller medel som är tillgängliga i handeln.
Det är därför ett ändamål med uppfinningen att tillhandahålla nya seskviterpenderivat och salter därav, vilka uppvisar en hög antikomplementär aktivitet och en låg toxicitet.
Ett annat ändamål med uppfinningen består i ett förfarande för framställning av seskviterpenderivat och salterna därav, vilka uppvisar en hög antikomplementär aktivitet och en låg toxicitet.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla farmaceutiska kompositioner, innehållande sådana seskviterpen- derivat eller salter därav. Ännu ett ändamål med uppfinningen består i ett förfarande för behandling av nefrit med användning av sådana seskviterpen- derivat eller salter därav.
Föreliggande uppfinning avser således nya seskviterpenderivat med den allmänna formeln 452 008 (I) vari Rl betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en. lägre alkanoylgruppï R2 och R3, som kan vara lika eller olika, betecknar vardera en formylgrupp, en hydroxímetylgrupp, en hydroxylgrupp, en karboxylgrupp, en lägre alkanoyloximetyl- grupp eller en grupp som har formeln -CH=CR7R8, vari R7 och ”“ R , som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom, en cyanogrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp eller en karboxylgrupp, eller vari R2 och R3 kan kombineras och bilda R9 0 en laktonring som har formeln -éH-O-E-, vari R9 betecknar en väteatom eller en hydroxylgrupp; R4 och R6, som kan vara lika eller olika, betecknar vardera en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp; R5 betecknar en väteatom; R4 och R5 kan tillsammans bilda en oxogrupp (=O); och R4 och R6 kan kombine- ras till att bilda en lägre alkylidendioxigrupp; med det för- behållet att då Rl och R5 betecknar väteatomer och R4 och R6 2 3 betecknar hydroxigrupper, kan R och R inte samtidigt vara formylgrupper.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller även farmaceutiskt godtagbara salter av seskviterpenderivaten med den allmänna formeln (I), vilka erhålles genom omsättning av seskviterpen- derivaten med den allmänna formeln (I) med ifrågavarande basiska föreningar. 452 D08 Uppfinningen avser vidare förfaranden för framställning av seskviterpenderivaten med den allmänna formeln (I), såsom närmare beskrives i det följande.
Uppfinningen tillhandahåller även farmaceutiska kompositioner innehållande en terapeutiskt effektiv mängd av seskviterpen- derivaten med formeln (I), definierad enligt ovan, eller de farmaceutiskt godtagbara salterna därav för uppnående av _ antikomplementär aktivitet hos djur, samt en metod för använd- ning därav, särskilt för behandling av nefritbesvär hos djur innefattande administration av den farmaceutiska kompositionen till en patient som lider av sådana besvär.
På de bifogade ritningarna visar fig. l-3 kärnmagnetiska resonansspektra för den förening med formeln Ib enligt uppfinningen som erhålles i exempel l, uppmätta i tre olika lösningsmedel; och fig. 4 visar ett kärnmagnetiskt resonansspektrum för den förening enligt uppfinningen som erhålles i exempel 5. 1 . FÖRENINGAR Seskviterpenderivaten med den allmänna formeln (I) enligt föreliggande uppfinning beskrives närmare i det följande.
Den lägre alkylgruppen representerad av Rl omfattar raka eller grenade alkylgrupper med 1-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl och tert.-butyl.
Den lägre alkanoylgruppen representerad av Rl omfattar raka eller grenade alkanoylgrupper med 2-4 kolatomer, såsom acetyl, propionyl, butyryl och isobutyryl.
Den lägre alkanoyloximetylgruppen representerad av R2 och R3 omfattar oximetylgrupper, substituerade med ovannämnda lägre alkanoylgrupper, såsom acetyloximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl och isobutyryloximetyl. 452 008 De lägre alkoxikarbonylgrupperna betecknade med R7 och R8 omfattar raka eller grenade alkoxikarbonylgrupper med totalt 2-5 kolatomer, såsom metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, n-propoxikarbo- nyl, n-butoxikarbonyl och tert.-butoxikarbonyl. I Den lägre alkanoyloxigrupp som representeras av R4 och R6 omfattar raka eller grenade alkanoyloxigrupper med 2-4 kol- atomer, såsom acetyloxi, propionyloxi, butyryloxi och isobuty- ryloxi.
Den lägre alkylidendioxigruppen som representeras av R4 och R6 omfattar de raka eller grenade alkylidengrupperna som inne- håller 1-4 kolatomer, substituerade med två syreatomer, såsom metylidendioxi, etylidendioxi, isopropylidendioxi och butyliden- dioxi.
Specifika exempel på seskviterpenderivat enligt uppfinningen anges i det följande. Uppfinningen är emellertid icke avsedd att begränsas till dessa specifika exempel. im (1) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'~ dihydrobensofuran), (2) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,Ba- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(4',6',7'-trihydroxi-Z',3'-dihydro- bensofuran), A (3) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dicyanovinyl)-4'- -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (4) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'~di-(2-cyano-2-etoxikarbonyl- vinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (5) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di(2-cyano-2-isopropoxi- karbonylvinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (6) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,Ba- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2~cyano-2-karboxivinyl)- ~4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (7) 6,7-dihydroi-2,S,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- 452 008 -dekahydronaftalen-l-spiro-2'~[6',7'-di-(2-karboxivinyl)-4§¿___ -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (8) 6,7-dihydroxi--2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6'-karboxi-7'-hydroximetyl-4'- -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran), I (9) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dietoxikarbonylvinyl)- -4'-hydroxi-2',3'-dihydro-bensofuran], (10) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro~2'-[6',7'-di-(2,2-butoxikarbonylvinyl)- -4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (ll) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spíro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-hydroxi- -2',3'-dihydrobensofuran), _ (12) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a~tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- ~dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-metoxi- -2',3'-dihydrobensofuran), (13) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(7'-karboxi-6'-formyl-4'-hydroxi~ -2',3'-dihydrobensofuran), (14) 6,7-dihydroxi-2,5,S,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6'-karboxi-7'-formyl-4'-hydroxi- -2',3'-dïhydroxibensofuran), (15)6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8J8a- dekahydrónaftalen-l-spiro-2'-(7'-karboxi-6'-formyl-4'-metoxi- -2',3'-dihydrobensofuran), (16) 6,7~dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dicyanovinyl)- -4'-etoxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (17) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-karboxivinyl)- -4'-propoxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (18) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[7'-karboxi-6'-(2,2-dicyanovinyl)- -4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (19) 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l~spiro-2'-[7'-karboxi-6'-(2-cyano-2-karboxi- vinyl)-4'-etoxi-2',3'-dihydrobensofuran], 452 008 (20) 6,7-dipropionyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-propionyloxi- -2',3'-dihydrobensofuran), (21) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-(2,2-dicyanovinyl)-4'- -acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran], (22) 6,7-dibutyryloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- l-spiro-2'-[6',7'-di-(2~cyano-2-etoxikarbonylvinyl)-4'-butyryløxi- -2',3'~dihydrobensofuran], (23) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-karboxivinyl)- -4'-acetyloxi~2',3'-dihydrobensofuran], (24) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dietoxikarbonyl- vinyl)-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuranlï (25) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl~l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diacetyloximetyl-4'-acetyl- oxi-2',3'-dihydrobensofuran),' (26) 7-acetyloxi-6-hydroxi-2,5,§,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diacetyloximetyl~4'-acetyl- oxi-2',3'-dihydrobensofuran), (27) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl~l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(7'-karboxi-6'-formyl-4'-acetyl- oxi-2',3'~dihydrobensofuran), (28) 6,7-dipropionyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(7'-karboxi-6'-formyl-4'-metoxi- -2',3'-dihydrobensofuran), (29) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dicyanovinyl)- -4'-etoxi-2',3'-dihydrobensofuran], (30) 6,7-diisobutyryloxi-2,5,5,8a-tetrametyl~l,2,3,4,4a,5,6,7, 8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-karboxi~ vinyl)-4'-propoxi-2')3'-dihydrobensofuran], (31) 6,7-diacetyloxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaítalen~l-spiro-2'-[7'~karboxi-6'-(2,2-dicyanovinyl)- -4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (32) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6, 7,B,8a-dekahydronaftalen-l~spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxí- -2'}3'~dihydrobensofuran), 452 008 8 _ mn (33) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6, 7 , a, aa-aekahyaronaftalen-l-spiro-z ' -fe ' ,7 '-<11- (2 , z-dicyano-m vinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (34) 6.ßetylidenaioxi-zßhsflsa-tetrametyl-ljß,4,4a,s,s,7,s,sa- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-etoxikarbonyl- vinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (35) 6,7-isoprøpylidendioxi-2,5,5,8-tetrametyl-l,2,3,4,4a,S,6, 7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-iso- propoxikarbonylvinyl)-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (36) 6,7-metylendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano~2-karboxi- vinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensøfuranl, (37) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5, 6,7,8,8a-dekahydronaftalen-1-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dicyano- vifiyl)-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran], (38) 6,7-propylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-karboxivínyl)-4'- -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (39) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dietoxi- karbonylvinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (40) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5, 6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'- -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran), (41) 6,7-isopropylidendioxí-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a~dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diacetyloximetyl-4'- -acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran), (42) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5, 6,7,8,Ba-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'- metoxi-2',3'-dihydrobensofuran), (43) 6,7-isopropylidendioxi~2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-1-spiro-2'-(7'-karboxi-6'~formyl-4'-hydroxi-2',3'-di- hydrobensofuran), (44) 6,7-propylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl~l,2,3,4,4a,5,6,7, 8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(7'-karboxi-6'-formyl-4'- -acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran), (45) 6,7-butylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(7'-karboxi-6'-formyl-4'-metoxi- -2',3'~dihydrobensofuran), 452 008 9 (46) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,§¿ 7,8,8a-dekahydronaftalen-1-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dicyanovinyl)- -4'-etoxi-2',3'-dihydrobensofuran], (47) 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-dekahydronaftalen-1-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-karboxi- vinyl)-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran], (48) 6,7-iscpropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[7'-karboxi-6'~(2-cyano- 2-karboxívinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran], (49) 7-acetyloxi-6-oxo-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6',7'-diacetyloximetyl-4'-acety1oxi- -2',3'-dihydrobensofuran), (SO) 7-acetyloxi-6-oxo-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-dicyanovinyl)-4'- -acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran], (51) 7~acetyloxi-6-oxo-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-etoxikarbonyl- vinyl)-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran], (52) v-acetyloxi-e-oxo-z,s,s,sa-tetramety1-1,2,3,4,4a,5,6,7,s,sa- -“** -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-isopropoxi- karbonylvinyl)-4'-metoxi-2',3'-dihydrobensofuranl, (53) 7-propionyloxi-6-oxo-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-1-spiro-2'-[6',7'-di-(2,2-butoxikarbonylvinyl)- -4'-propionyloxi-2',3'-dihydrobensofuran], (54) 7-acetyloxi-6-oxo-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-karboxivinyl)- -4'-propoxi-2',3'-dihydrobensofuran], (55) 4-hydroxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]bensofuran- -2-spiro-l'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a-tetrametyl-l',2',3', 4',4'a,5',6',7',8',8'a~dekahydronaftalen), (56) 4,6-dihydroxi~8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]benso- furan-2-spiro~l'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a-tetrametyl- l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (57) 6-hydroxi-4-isopropoxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-gl- -bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a-tetrametyl- -l',2',3',4',4'a,5“,6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), 452 008 _ io (58) 4fpropionyloxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]-bensof furan-2-spiro-l'-(6',7'-dipropionyloxi-2',5',5'-8'a-tetrametyl- -l',2',3',4',4'a,S',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (59) 4-acetyloxi-6-hydroxi-8~oxo-2,3,6,8-tetrahydrofuro[3,4-g]- -bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-diacetyloxi-2',5',5',8'a~tetra- metyl-l',2',3',4',4'a,5',6'.7',8',8'a-dekahydronaftalen), (60) 4-butyryloxi-6-hydroxi~8-oxo-2,3,5,8~tetrahydrofuro[3,4-9]- bensofuran-2-spiro-1'-(7'-butyryloxi-6'-hydroxi-2',5',5',8'aL tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (61) 6-hyd-oxi-4-propoxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydrofuro[3,4-g]- bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-propionyloxi-2',5',5',8'a-tetra- metyl-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (62) 4-hydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro~furo[3,4-g]-bensofuran- -2-spiro-l'-(6',7'-isopropylidendioxi-2',5',5',8'a-tetrametyl- -l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (63) 4,6-dihydroxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]-benso- furan-2-spiro-l'-(6',7'-isopropylidendioxi-2',5',5',8'a-tetra- metyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (64) 6-hydroxi-4-isopropoxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]- -bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-propylidendioxi~2',5',5',8'a- -tetrametyl-l',2',3',4',4'ä,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (65) 6-hydroxi-4-acetyloxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydrofuro[3,4-g]- -bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-isopropylidendioxi~2',5',5',8'a- -tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen), (66) 4-hydroxi-8-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4~g]-bensofuran- -2-spiro-l'-(7'-acetyloxi-6-oxo-2',5',5',8'a-tetrametyl-l',2', 3',4',4'a,5',6',7',8',8'a~dekahydronaftalen), (67) dinatrium-6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5, 6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(5'-karboxylat-7'-formyl- -4'-oxid-2',3'-dihydrobensofuran).
Nomenklaturen för nämnda föreningar baserar sig på den numrering av ställningarna som visas i den allmänna formeln (I). De före- ningar med formeln (I) vari R2 och R3 bildar en laktonring tillsamans med de båda kolatomer vid vilka de är bundna be- nämnes i enlighet med den numrering av ställningarna som visas i följande skelettformel (I'): ka; 452 008 ll (I') -11 . FÖRFARANDEN Förfaranden för framställning av seskviterpenderívaten med den allmänna formeln (I) enligt föreliggande uppfinning beskrives närmare i det följande. l. Framställning av föreningar med formeln (I) Seskviterpenderivaten med formeln (I) enligt uppfinningen kan framställas medelst något av de i det följande beskrivna för- farandena eller genom en kombination av två eller flera av dessa förfaranden. De reaktioner som innefattas i dessa förfa- randen samt de framställda föreningarna beskrives nedan.
(A) Förfarande (1) Föreningar med formeln (I), vari den ena av R2 och R3 eller båda är en karboxylgrupp (i det följande benämnda föreningar (IB)) kan framställas genom oxidation av föreningar med 3 formeln (I), vari den ena av R2 och R eller båda är en formylgrupp (i det följande benämnda föreningar (IA)). 452 008 12 Oxidationsreaktionen kan utföras enligt konventionella metoder för bildning av aromatiska karbonsyror ur aromatiska aldehyd- föreningar. Exempel på tillämpliga oxidationsmetoder är en metod med användning av ett oxidationsmedel, en metod omfattande ljusbestrålning i frånvaro av en katalysator, en kontaktoxida- tionsmetod i närvaro av en katalysator med användning av luft eller syre, en elektrolytisk oxidationsmetod i närvaro av en kopparförening eller svavelsyra, och en oxidationsmetod med användning av ett enzym. Med hänsyn till enkelheten i utförandet, etc., lättheten att separera och rena reaktionsprodukten och utbytet, etc., är det lämpligt att tillämpa en metod med använd- ning av ett oxidationsmedel och en kontaktoxidationsmetod med användning av luft eller syre.
Det finns icke någon speciell begränsning av de oxidationsmedel som kan användas för utförande av metoden med användning av oxidationsmedel. Varje konventionellt oorganiskt och organiskt oxidationsmedel kan användas. Typiska exempel på oorganiska än oxidationsmedel som kan användas omfattar permanganatsalter, manganoxid, manganpyrofosfat, krom(III)syra, kromatsalter, silveroxid, silvernitrat, Tollens reagens, guldoxid, nickelper- oxid, selendioxid, klor, brom, jod, underklorsyrlighet, under- bromsyrlighet, perklorsyra, perjodsyra, salter av nämnda under- halogensyror och perhalogensyror, salpetersyra, salpetersyrlig- het, kvävetetroxid, kvävedioxid, koboltsalter, såsom kobolt(III)- sulfat eller kobolt(III)acetat, ceriumsalter, såsom ceriumsulfat, ceriumoxid och ceriumperklorat, väteperoxid och ozon. Exempel på organiska oxidationsmedel som kan användas är N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, natrium-N-klor-p-toluensulfonamid, natrium-N- klorbensensulfonamid, azoföreningar, såsom etylazodikarboxylat och 4-fenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion, och perkarbonsyror, såsom permyrsyra, perättiksyra, monoperftalsyra, trifluorperättiksyra, perbensoesyra och m-klorperbensoesyra.
Av dessa oxidationsmedel är det särskilt lämpligt att använda permanganatsalter, silveroxid, väteperoxid, krom(III)syra, per- ättiksyra och perbensoesyra, speciellt permanganatsalter och silveroxid. 452 008 13 Oxidationsmetoden med användning av ett oxidationsmedel utföres företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel. Exempel på lämpliga lösningsmedel som kan användas är vatten och torra eller våta organiska lösningsmedel, såsom alkoholer, exempelvis metanol och etanol, pyridin, etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran och dietyl- eter, ketoner, såsom aceton och metyletylketon, karbonsyror,' såsom ättiksyra och propionsyra, estrarna, såsom etylacetat, aromatiska kolväten, såsom bensen eller klorbensen, hexametyl- fosforamid, dimetylformamid och dimetylsulfoxid. En lämplig mängd oxidationsmedel är ungefär l-10 ekvivalenter, företrädesvis l-2 ekvivalenter, per formylgrupp i utgångsföreningen (IA). Reak- tionen kan utföras vid en temperatur från ungefär -10 till unge- fär l0O°C, företrädesvis O-50°C, under ungefär 30 minuter till ungefär 24 timmar.
Kontaktoxidationsmetoden med användning av en syrehaltig gas, såsom luft eller syre, kan exempelvis utföras genom att man bubblar syret eller luft ned i en vattenlösning av natrium- hydroxid eller kaliumhydroxid i frånvaro av katalysator eller genom att man bubblar luft eller syre genom en vattenlösning i närvaro av en katalystor i form av ett oorganiskt salt, såsom koboltnitrat, manganacetat eller koboltacetat, eller i närvaro av en radikalinitiator, såsom bensoylperoxid, eller under be- strâlning med ljus. Av dessa metoder är det särskilt lämpligt att använda en kontaktautooxidationsmetod varvid man bubblar luft eller syre i frånvaro av en katalysator ned i en alkali- vattenlösning. Denna reaktion kan fullbordas genom omröring av reaktionssystemet, vanligen vid normal temperatur (ungefär l-30°C) till ungefär 1oo°c, företrädesvis 4o-so°c, under ungefär so minuter till ungefär 24 timmar, vanligen från ungefär 30 minuter till 2 timmar.
Efter nämnda oxidationsreaktion sönderdelar man oxidationsmedlet, om sådant användes, med ett reduktionsmedel, och avlägsnar därefter oorganiska biprodukter genom filtrering, neutralisering, vakuum- destillation, etc. När luft, etc., bubblas ned i reaktions- systemet, behandlas reaktionsblandningen företrädesvis med aktivt -....._.._..._.-_.~...- . *_ -<_ _ ' _ __,.,,,...,.,..,.._.4»-~ .- 452 008 14 kol och surgöres sedan med exempelvis saltsyra för utfällning av kristaller. Reaktionsblandningen extraheras med ett organiskt lösningsmedel, såsom etylacetat, och underkastas sedan en konven- tionell separationsreningsmetod, såsom pelarkromatografering eller fraktionerad kristallisation. Den önskade föreningen (IB) kan således separeras på så sätt.
Av föreningarna erhållna enligt ovan har en förening, vari den ena av R2 och R3 är formyl och den andra av R? och R3 är karboxi (denna förening benämnes i det följande specifikt såsom före- ning Ib) en struktur (Ibl) med en laktonring i det kristallina stadiet. I ett lösningsmedel, särskilt i ett basiskt lösningsmedel, är föreningen (Ib) närvarande som en jämviktsblandning av före- ningen (Ibl) och dess tautomer, monokarbonsyraföreningen (Ib2), såsom visas i det följande.
(Ibl) (IDE) 452 008 15 - -~ Nämnda struktur representerar ett exempel på en förening med_“ formeln (I), vari'Rl och R5 är väte, R2 är formyl, R3 är kar- boxi och R4 och R6 är hydroxi.
Denna struktur bekräftades genom upplösning av föreningen (Ibl) i kristallin form i dimetylsulfoxid och uppmätning av NMR-spektrum därav under en viss tidrymd. 20 minuter efter upplösningen observerades en topp vid 9,89 ppm, som utgör en karaktäristisk signal av en aldehydproton (-CQO) förutom en topp vid 6,36 ppm, som är en karaktäristisk signal för en laktol. Det integrerade förhållandet mellan den förra toppen och den senare toppen var ungefär 73 till ungefär 27. Två timmar efter upplösningen tilltog toppen vid 9,89 ppm något och det integrerade förhållandet uppnådde ett värde av ungefär 70:30. Detta integrerade förhållande erhållet två timmar efter upplösningen ändrade sig knappast något därefter. Detta resultat visar att föreningen (Ibl) och föreningen (Ib2) var närvarande såsom en 7:3-molär jämviktsblandning i nämnda lösningsmedel.
När metanol eller pyridin användes såsom lösningsmedel, kunde en M' liknande NMR-spektroskopisk analys icke leda till en bekräftelse av föreningen (Ib2), som utgör en tautomer av föreningen (Ibl).
(B) Förfarande (2) Föreningar med formeln (I), vari åtminstone den ena av R2 och R3 är hydroximetyl (i det följande benämnda föreningar (IC)) kan framställas enligt (l) reduktion av formyl- eller karboxi- grupper i föreningarna (IA) eller (IB), eller (2) reduktion av föreningar med den allmänna formeln (I), vari R2 och R3 R9 0 I Il bildar en laktonring med formeln -CH-O-C-, vari R9 är väte eller hydroxi (i det följande benämnda föreningar (ID)).
Nämnda reduktion kan utföras enligt följande två metoder.
Reduktionen av formylgrupperna kan utföras med användning av olika konventionella metoder för reduktion av aromatiska aldehyder till aromatiska alkoholer, såsom med användning av ett reduktionsmedel, en katalytisk reduktionsmetod eller en elektrolytisk reduktionsmetod. 452 008 16 Vid metoden med användning av ett reduktionsmedel kan man såsom reduktionsmedel lämpligen använda aluminiumhydridföreningar, såsom litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, natrium- trietoxialuminiumhydrid och natriumbis(2-metoxietoxi)-aluminium- hydrid, borhydridföreningar, såsom natriumborhydrid, litiumbor- hydrid, natriumborhydridcyanid och diboran, organiska tenn- hydrider, såsom tri-n-butyltennhydrid, difenyltennhydrid och trietyltennhydrid, och silanväten, såsom dimetylfenylsilan och trietylsilan.
Olika konventionella katalysatorer kan användas vid den kata- lytiska reduktionsmetoden. Exempel på lämpliga katalysatorer är palladiumsvart, palladium på kol, Raney-nickel, och platina- oxid. En lämplig mängd katalysator varierar från ungefär l till ungefär 50 viktprocent, företrädesvis 5-15 viktprocent, räknat på mängden utgångsförening representerad av den allmänna formeln (IA), (IB) eller (ID).
Den elektrolytiska reduktionsmetoden kan utföras exempelvis med användning av kvicksilver, bly, platina, zink, nickel, palladium, grafit, etc., såsom katod och man leder en likström med en spänning av ungefär 2-12 V, företrädesvis 4-6 V, genom en neutral eller alkalisk lösning, innehållande föreningen.
Av nämnda reduktionsmetoder är metoden med användning av ett reduktionsmedel fördelaktigt med hänsyn till hantering och den rimliga driftskostnaden. Användningen av natriumborhydrid såsom reduktionsmedel är speciellt fördelaktig. Närmare i detalj utföres denna metod i ett inert lösningsmedel, exempelvis en vattenlösning av ett alkali, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, vatten, en lägre alkohol, såsom metanol eller etanol, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller en blandning av dessa lösningsmedel. En lämplig mängd reduktions- medel är vanligen ungefär minst l ekvivalent, företrädesvis l- 8 ekvivalenter, räknat på formylgrupperna i den för reduktion avsedda utgångsföreningen. Reaktionstemperaturen är vanligen ungefär O till ungefär 6OOC, företrädesvis 5-25°C. Reaktionen är vanligen avslutad inom en tidrymd av ungefär 30 minuter till ungefär lO timmar. 452 008 17 --- När föreningen (Ib) användes såsom utgângsmaterial vid reduktions- reaktionen måste ett basikt material på förhand nedföras i reak- tionssystemet för öppning av laktolringen. Detta beror därpå att under neutrala eller sura betingelser är föreningen (Ib) närvarande såsom en laktolförening, exempelvis den ovan beskrivna typiska föreningen med strukturen (Ibl), vilken är mycket be- ständig och icke med lätthet kan reduceras. För detta ändamål bör reduktionsmedlen, lösningsmedlen och reaktionsbetingelserna beskrivna ovan användas i närvaro av ett basiskt material, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kalium- karbonat eller natriumvätekarbonat. En lämplig mängd av det basiska materialet är ungefär l mol eller däröver per mol utgångs- material representerat av den allmänna formeln (Ib). Företrädesvis upphettas i närvaro av det basiska materialet nämnda utgångs- förening under omröring vid ungefär 0 till ungefär 80°C, före- trädesvis 40-60°C, under ungefär l till ungefär 8 timmar, till- sammans med minst ungefär 4 ekvivalenter, företrädesvis 4-16 ekvivalenter, natriumborhydrid såsom reduktionsmedel i ett kon- ventionellt inert lösningsmedel, såsom vatten, metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioxan, antingen individuellt eller såsom en blandning av lösningsmedel.
Reduktion av karboxigrupperna i föreningen (IB) eller i föreningen (IC) erhållen vid nämnda metod, vari den ena av R2 och R3 är hydroximetyl och den andra är karboxi och kombineras för bildning av en laktonring (i det följande benämnd föreningen (Id)), kan utföras på följande sätt. Förening (Id) omsättes med lägst unge- fär l ekvivalent, företrädesvis 1-8 ekvivalenter, litiumaluminium- hydrid såsom reduktionsmedel per ekvivalent av föreningen (Id) i ett konventionellt inert lösningsmedel, såsom dioxan eller dietyleter, vid ungefär O till ungefär GOOC, företrädesvis 5-25°C, under en tidrymd av ungefär 30 minuter till ungefär lO timmar.
(C) Förfarande (3) Föreningar med formeln (I), vari R? och R3 kombineras för bild- O 2-O-ë- (i det följande benämnda föreningar (Id)) kan med lätthet framställas genom ning av en laktonring med formeln -CH ringslutning under frigöring av vatten av föreningar med formeln 452 008 18 (IC) erhållna enligt den ovan beskrivna metoden, varvid den ena av R2 och R3 är hydroximetyl och den andra av R2 och R3 är karboxi, i frånvaro av lösningsmedel eller i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel.
Nämnda ringslutning med frigöring av vatten kan utföras genom direkt upphettning av föreningar med formeln (IC) såsom utgångs- material till ungefär lOO till ungefär ZOOOC. Alternativt löses utgångsmaterialet i ett lämpligt inert lösningsmedel och upp- hettas i närvaro av en katalytisk mängd (ungefär 0,01 till 50 viktprocent, företrädesvis 0,0l till 10 viktprocent, räknat på vikten av utgângsmaterialet) av en sur förening mid ungefär 0 till ungefär 200°C, företrädesvis 60 till l50°C, under en tidrymd av ungefär l0 minuter till ungefär 24 timmar, vanligen 2-lO timmar. Exempel på lämpliga lösningsmedel är aromatiska lösningsmedel, såsom bensen och toluen, halogenhaltiga kolväten, såsom diklormetan, dikloretan och kloroform, etrar, såsom di- metyleter, tetrahydrofuran och dioxan, glykoler, såsom etylen~ glykol, och lägre alkoholer, såsom etanol och metanol. Exempel må på lämpliga sura föreningar omfattar klorväte, klorvätesyra, fosforsyra, polyfosforsyra, bortrifluorid, perklorsyra, tri- klormetansulfonsyra, trifluorättiksyra, naftalensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, bensensulfonsyra, tionylklorid och aceton- dimetylacetal.
(D) Förfarande (4) Föreningar med den allmänna formeln (I), vari den ena av R2 och R3 eller båda är en grupp med formeln -CH=CR7R8, vari R7 och R8 har den angivna betydelsen, (i det följande benämnda föreningar (IE)) kan framställas genom dehydrokondensation av föreningar (IA) med aktiva metylenföreningar med den allmänna formeln Hzc \ 8 (n) vari R7 och R8 har den angivna betydelsen, i närvaro av en katalysator. 452 008 19 Dehydrokondensationsreaktionen kan utföras i frånvaro av lösfw ningsmedel. Den kan emellertid med fördel utföras i ett konven- tionellt inert lösningsmedel, såsom en vattenlösning av ett alkali, såsom natriumhydroxid, vatten, en alkohol, såsom metanol eller etanol, en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen eller toluen, en tertiär amin, såsom pyridin eller trietylamin, eller ett halogenhaltigt kolväte, såsom metylenklorid, kloroform eller koltetraklorid.
Om en alkalivattenlösning, pyridin och trietylamin användes såsom lösningsmedel, kan de även ha funktionen av katalystor, varför det icke är nödvändigt att tillsätta någon ytterligare katalysator. När andra lösningsmedel användes, måste en kata- lysator, exempelvis en aminosyra, såsom ß-alanin, en cyklísk amin, såsom piperidin eller morfolin, ammoniak, en amin, såsom etylamin, dietylamin eller butylamin, acetatsalter av dessa aminer, ett alkalimetallacetat, såsom natriumacetat eller kaliumacetat, eller ett alkalimetallalkoholat, såsom natrium- etylat eller natriummetylat, användas i en mängd från ungefär 0,01 viktprocent till ett stort överskott, företrädesvis 0,05 till 30 viktprocent, räknat på vikten av utgângsföreningen (IA).
Reaktionstemperaturen och reaktionstiden är beroende av det använda lösningsmedlet. När ett icke-polärt lösningsmedel, såsom bensen eller kloroform, användes, utföres reaktionen vanligen genom upphettning av reaktionssystemet till en temperatur nära lösningsmedlets kokpunkt och medan det vid reaktionen bildade vattnet separeras i form av en azeotrop fortsättes reaktionen tills en teoretisk mängd vatten avskiljts. När man använder ett lösningsmedel som är helt blandbart med vatten, såsom etanol, pyridin eller dioxan, kan reaktionen vanligen utföras vid rums- temperatur till ungefär l20°C, företrädesvis 30-60°C, under en tidrymd av ungefär 30 minuter till ungefär 24 timmar, vanligen från 30 minuter till 3 timmar, utan separation av det vid reak- tionen bildade vattnet.
Mängden aktiv metylenförening med formeln (II) använd vid nämnda dehydrokondensationsreaktion är minst ungefär l ekvivalent, före- trädesvis l-2 ekvivalenter, räknat på formylgrupperna i utgångs- föreningen (IA). 452 008 *zo - ~~~ (E) Förfarande (5) eller båda är hydroxi (i det följande benämnda föreningar (IF)), kan med Föreningar med formeln (I), vari den ena av R2 och R3 lätthet framställas genom omsättning av föreningar (IA) med peroxider i ett inert lösningsmedel.
Exempel på lämpliga lösningsmedel är vattenlösningar av alkali, såsom natriumhydroxid och kaliumhydroxid, vatten, pyridin, metanol, etanol, ättiksyra, propionsyra, kloroform, metylenklorid, metyl- acetat, etylacetat, bensen och toluen. Lämpliga peroxider ut- göres av organiska eller oorganiska peroxider, såsom väteperoxid, perättiksyra, trifluorperättiksyra, m-klorperbensoesyra, perbensoe- syra och perfumarsyra.
Reaktionstemperaturen är vanligen ungefär O till ungefär lOOOC, företrädesvis O-SOOC, och reaktionen fullbordas under omröring av reaktionssystemet under ungefär l till ungefär 24 timmar.
Mängden peroxid är lägst ungefär 2 mol, företrädesvis 2-3 mol per mol av utgångsföreningen (IA). Efter omsättningen tillsättes ett lämpligt neutraliseringsmedel och blandningen koncentreras under reducerat tryck. Återstoden sättes till isvatten och de utfällda orena kristallerna tillvaratages genom filtrering, tvättas med vatten och torkas. De torkade orena kristallerna löses i ett lämpligt lösningsmedel, såsom kloroform, och separeras genom pelarkromatografering. Den önskade föreningen (IF) erhålles vanligen i form av en metanoleluerad fraktion.
(F) Förfarande (6) Föreningar med den allmänna formeln (I), vari både R2 och R3 är lägre alkanoyloximetyl (i det följande benämnda föreningar (IG)) kan framställas genom acylering av föreningarna (IC), er- hållna med det ovan beskrivna förfarandet (2).
Lägre alkansyror, såsom ättiksyra, propionsyra, smörsyra, isosmörsyra, etc., syraanhydriderna därav eller syrahaliderna därav, såsom acetylklorid, propionylbromid, butyrylbromid, isobutylbromid, etc., kan användas såsom acyleringsmedel vid nämnda reaktion. Lägre alkansyraanhydrider och syrahalider är lämpligast. Acyleringsreaktionen kan utföras i frånvaro av ær; (_ - 452 008 Zl ett lösningsmedel eller i närvaro av ett konventionellt inert lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen och toluen, etrar, såsom dietyleter, dioxan eller tetra- hydrofuran, halogenhaltiga kolväten, såsom kloroform och metylen- klorid, tertiära aminer, såsom pyridin och trietylamin, dimetyl- sulfoxid och dimetylformamid. Användbara basiska föreningar om- fattar exempelvis natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumväte- karbonat och tertiära aminer, såsom pyridin, kinolin, N,N-di- metylanilin eller trietylamin. En lämplig mängd av den basiska föreningen är lägst ungefär l mol, företrädesvis l-2 mol per mol av utgångsföreningen (IC), när en syrahalid användes såsom acyleringsmedel, och ungefär 0,01 till 10 viktprocent, före- trädesvis l - 5 viktprocent, räknat på vikten av utgângsföreningen (IC), när en syraanhydrid användes såsom acyleringsmedel.
Reaktionen kan utföras vid en temperatur från ungefär -600 till ungefär 1so°c, företrädesvis o-1oo°c, och är fuiibordaa inom ungefär l-20 timmar. Mängden acyleringsmedel är lägst unge- fär l ekvivalent, vanligen 1-lO ekvivalenter, räknat på hydroxi- grupperna av utgångsföreningen (IC). 3 När en förening med formeln (IF), vari icke endast R2 och R , l 4 6 utan även en av -OR , R och R är hydroxi, användes såsom ut- gångsmaterial vid nämnda acyleringsreaktion, acyleras ibland den kvarvarande hydroxigruppen resp. hydroxigrupperna, alltefter acyleringsbetingelserna, speciellt med hänsyn tagen till valet av reaktionstemperatur eller mängden acyleringsmedel. När man önskar att selektivt acylera R2 och R3 vid användning av en sådan utgângsförening, kan den kvarvarande hydroxigruppen resp. hydroxigrupperna skyddas med användning av lämplig konventionell teknik före reaktionen, och efter acyleringen av R2 och R3 av- lägsnas skyddsgrupperna.
(G) Förfarande (7) Föreningar med formlerna (IA) - (IG), erhållna enligt nämnda procedurer, vari Rl är lägre alkyl, kan framställas genom om- sättning av motsvarande föreningar, vari Rl är väte, med kända alkyleringsmedel. 452 008 22 lin' Exempel på lämpliga alkyleringsmedel omfattar alkylhalider, såsom metyljodid, etylbromid, propylbromid, isopropylbromid, butyljodid och tert.-butylbromid, dialkylsulfater, såsom dimetyl- sulfat eller dietylsulfat, och diazoalkaner, såsom diazometan eller diazoetan.
Alkyleringsreaktionen kan utföras vid rumstemperatur upp till ungefär 1oo°c, företrädesvis 3o-7o°c, i ett konventionellt inert lösningsmedel, exempelvis en keton, såsom aceton eller metyletylketon, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lägre alkohol, såsom metanol eller etanol, i närvaro av en basisk förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i en mängd av ungefär 1 till ungefär 10 mol, företrädesvis 1-2 mol, per mol av alkyle- ringsmedlet. Reaktionen fullbordas vanligen inom ungefär 1-8 timmar. Mängden använt alkyleringsmedel är lägst ungefär 1 mol, vanligen l-5 mol, per mol av utgångsmaterialet (IA)-(IG). När diazoalkaner användes såsom alkyleringsmedel, kan man utesluta den basiska föreningen.
(H) Förfarande (8) Föreningar med formlerna (IA) - (IG), vari Rl är en lägre alkanoylgrupp, kan erhållas med användning av en känd acylerings- reaktion av motsvarande föreningar, vari Rl är väte.
Acyleringsreaktionen kan utföras enligt förfarande (6) ovan.
Om föreningar med den allmänna formeln (I), som uppvisar en hydroxigrupp i ställningar andra än 4'-ställningen, användes såsom utgångsmaterial, acyleras sannolikt även en sådan hydroxi- grupp under de i samband med förfarande (6) ovan beskrivna acyleringsbetingelserna. Vid acylering av sådana utgångsföre- ningar skyddar man således lämpligen hydroxigruppen i en ställ- ning annan än 4'-ställningen företrädesvis på konventionellt sätt med en lämplig skyddsgrupp.
(I) Förfarande (9) Föreningar med de allmänna formlerna (IA) - (IG), vari R4 och R6 är lägrealkanoyloxi, kan framställas genom acylering av mot- 452 D08 23 -- svarande föreningar, vari R4 och R6 är hydroxi. Även vid denna reaktion kan man tillämpa samma acyleringsbetingelser, skydd och efterföljande eliminering av skyddsgrupperna för andra funktionella grupper såsom beskrives vid förfarande (6) ovan.
(J) Förfarande (10) Föreningar med de allmänna formlerna (IA) - (IG), vari R4 och R6 är lägre alkylidendioxi, kan framställas genom omsättning av motsvarande föreningar, vari R4 och R6 är hydroxi, med aldehyder eller ketoner med den allmänna formeln R;O /C= (III) Rll vari Rlo och Rll, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar väte eller lägre alkyl, eller med acetaler eller ketaler med den allmänna formeln- Rlo ocn3 \ / (Iv) /,C RH \ocn3 vari Rlo och Rll, som kan vara lika eller olika, har den ovan angivna betydelsen.
Denna reaktion kan utföras i närvaro av en katalysator, i från- varo av ett lösningsmedel eller i närvaro av ett lämpligt lös- ningsmedel. Exempel på lämpliga lösningsmedel är aromatiska kol- väten, såsom bensen och toluen, etrar, såsom dietyleter och dioxan, halogenhaltiga kolväten, såsom kloroform och metylen- klorid, och ketoner, såsom aceton och metyletylketon. Exempel på lämpliga katalysatorer omfattar halogenväten, såsom klorväte och bromväte, svavelsyra, Lewis-syror, vattenfri aluminiumklorid, vattenfri zinkklorid och bortrifluorid, och p-toluensulfonsyra.
En lämplig katalysatormängd varierar från ungefär 0,1 till unge- fär 20 viktprocent, företrädesvis 5-10 viktprocent, räknat på vikten av utgångsföreningen (IA) - (IG). Föreningarna med form- 452 008 24 - lerna (III) och (IV) använda för reaktionen tillsättes vanligen i ett överskott i förhållande till föreningarna med de allmänna formlerna (IA) - (IG), eftersom de även har funktionen av ett lösningsmedel. En lämplig reaktionstemperatur är ungefär -300 till ungefär 70°C, företrädesvis mellan OOC och rumstemperatur.
Under dessa betingelser fullbordas reaktionen inom en tidrymd av ungefär 30 minuter till ungefär 6 timmar.
(K) Förfarande (ll) Föreningar med de allmänna formlerna (IA) - (IG), vari R4 och R5 tillsammans bildar en oxogrupp (=O), kan erhållas genom oxidation av motsvarande föreningar, vari R4 är hydroxi och R5 är väte.
Oxidationsreaktionen kan utföras med användning av olika, kända oxidationsmedel, vilka användes för oxidation av sekundära alkoholer till en oxogrupp. Exempel pâ lämpliga oxidationsmedel omfattar krom(III)syror, bikrom(III)syror, salter av dessa syror med metaller, såsom natrium eller kalium, salpetersyra, halogener, såsom brom eller klor, Oppenauers oxidationsmedel och Jones rea- gens.
Reaktionen utföres företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel.
Exempel på sådana lösningsmedel är vatten, alkoholer, såsom meta- nol eller etanol, etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran och di- etyleter, ketoner, såsom aceton och metyletylketon, organiska syror, såsom ättiksyra och propionsyra, estrar, såsom etylacetat, aromatiska kolväten, såsom bensen och klorhensen, halogenhaltiga kolväten, såsom diklormetan och dikloretan, dimetylformamid, dimetylsulfoxid och pyridin.
Mängden oxidationsmedel kan väljas inom ett brett intervall.
Vanligen använder man ett överskott av oxidationsmedlet.
Reaktionen kan utföras vid ungefär -lOOC till ungefär lOO°C, företrädesvis mellan OOC och rumstemperatur, under en tidrymd av ungefär 30 minuter till ungefär 6 timmar. Om vid nämnda oxidationsreaktion utgångsföreningar med grupper som har benägenhet 452 008 25 att påverkas av oxidationsreaktionen, såsom formyl eller hydroxi, användes, är det önskvärt att skydda dessa grupper med lämpliga skyddsgrupper på konventionellt sätt, såsom beskrives i samband med förfarande (6). Eliminering av skyddsgrupperna efter reak- tionen kan med lätthet utföras på konventionellt sätt.
Seskviterpenderivaten med den allmänna formeln (I) enligt uppfinningen kan erhållas med användning av en eller flera av förfarandena (l) till (ll), som beskrivits ovan, i lämplig ordningsföljd och eventuellt under skydd av reaktionsbenägna ställen och efterföljande eliminering av skyddsgrupperna och med användning av olika separations- och reningsprocedurer.
Av seskviterpenderivaten med formeln (I) enligt uppfinningen kan de som innehåller sura grupper, dvs. en fenolisk hydroxi- grupp och/eller en karboxigrupp, omsättas med basiska föreningar för att med lätthet bilda salter därav. Uppfinningen omfattar även salterna av seskviterpenderivaten med den allmänna formeln (I) o 5:; Exempel på basiska föreningar som kan användas för framställning av salterna av seskviterpenderivaten med formeln (I) omfattar hvdriderna och karbonaterna av alkalimetaller och jordalkalí- metaller, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydrogid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat och natriumvätekarbonat. Organiska aminer, såsom metylamin, etylamin, isopropylamin, morfolin, pipera- zin, piperidin och 3,4-dimetoxifenetylamin, kan även användas såsom basiska föreningar.
Saltbildning med användning av basiska föreningar kan med lätthet utföras i ett lämpligt lösningsmedel med tillämpning av konven- tionell saltbíldningsteknik. Exempel på lämpliga lösningsmedel är vatten, lägre alkoholer, såsom metanol, etanol och propanol, etrar, såsom dioxan och tetrahydrofuran, aceton, bensen, etyl- acetat, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, metylenklorid och kloroform. Saltbildning kan utföras vid en temperatur från rumstemperatur till ungefär lOO°C, företrädesvis mellan rums- temperatur och 50°C, under ungefär 5 minuter till ungefär 6 timmar, 452 088 26 vanligen i kontakt med atmosfären eller under syrefria betingel- ser, företrädesvis i en atmosfär av en inert gas, såsom kväve eller argon. Mängden använd basisk förening är icke särskilt kritisk, men man använder lämpligen en mängd av minst ungefär l ekvivalent, företrädesvis l-2 ekvivalenter, räknat på de sura grupperna i utgångsföreningen (I).
När de ovan beskrivna reaktionerna avslutats, kan den önskade slutliga föreningen med lätthet separeras och renas med tillämp- ning av kända konventionella separationsprocedurer. Således kan man exempelvis utföra destíllation av lösningsmedel, lösnings- medelsextraktion, utfällning, omkristallisation, pelarkromato- grafering och preparativ kromatografering såsom separations- metoder.
III. TERAPEUTISKA MEDEL De bildade seskviterpenderívaten med formeln (I) och salterna därav enligt uppfinningen är värdefulla såsom medel för behand- ling av nefrít och vid användning såsom nefritbehandlingsmedel be- redes de i farmaceutiska kompositioner tillsammans med sedvanliga farmaceutiskt godtagbara bärare. Lämpliga bärare är exempelvis utspädningsmedel eller excipienter såsom fyllmedel, utdrygnings- medel, bindemedel, vätmedel, desintegreringsmedel, ytaktiva medel och smörjmedel, som vanligen användes för framställning av sådana medel, alltefter doseringsformen.
Olika doseringsformer av de terapeutiska medlen såsom nefrit- behandlingsmedel kan väljas med hänsyn till den avsedda terapin.
Typiska doseringsformer som kan användas omfattar tabletter, piller, puder, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositorier och injicerbara preparat (lös- ningar, suspensioner, etc.).
Vid beredning av en farmaceutisk komposition, innehållande seskviterpenderivatet med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav såsom aktiv komponent, i tablettform, kan ett flertal olika kända bärare användas. Exempel på lämpliga bärare omfattar excipienter, såsom laktos, vitt socker, natriumklorid, glukoslösning, karbamid, stärkelse, kalciumkarbo- 452 008 27 nat, kaolin, kristallin cellulosa och kiselsyra, bindemedel,__ såsom vatten, etanol, propanol, enkel syrup, glukos, stärkelse- lösning, gelatinlösning, karboximetylcellulosa, shellack, metyl- cellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidon, desintegrerings- medel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, Tween , natriumlaurylsulfat, stearinsyramonoglycerid, stärkelse och laktos, desintegreringsinhibitorer, såsom vitt socker, stearin- syraglycerylester, kakaosmör och hydrerade oljor, absorptions- promotorer, såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlauryl- sulfat, humektanter, såsom glycerol och stärkelse, adsorberings- medel, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, och smörjmedel, såsom renad talk, stearinsyrasalter, borsyrapulver, "Macrogol" (en polyetylenglykol framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) och fast polyetylenglykol. vid beredning av den farmaceutiska kompositionen i tablettform kan ett flertal olika konventionella bärare användas. Exempel på lämpliga bärare är excipienter, såsom glukos, laktos, stärkelse, W kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, binde- medel, såsom gummi arabikumpulver, dragantpulver, gelatin och etanol, och desintegreringsmedel, såsom laminaria och agar.
Tabletterna kan eventuellt beläggas för bildning av sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter belagda med tvâ eller flera skikt.
Vid beredning av den farmaceutiska kompositionen i suppositorie- form kan ett flertal olika kända bärare användas. Exempel på lämpliga bärare omfattar polyetylenglykol, kakaosmör, högre alko- holer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halvsyntetiska glycerider.
När den farmaceutiska kompositionen beredes i form av ett injicerbart preparat, steriliseras företrädesvis den bildade lösningen och suspensionen och göres isotona i förhållande till blod. Vid beredning av de farmaceutiska kompositionerna i form av en lösning eller suspension kan man använda allmänt kända 452 008 za -- utspädningsmedel. Exempel på lämpliga utspädningsmedel är __ vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxylerad isostearyl- alkohol, polyoxietylensorbitol och sorbitanestrar. Natriumklorid, glukos eller glycerol kan införlivas med ett terapeutiskt medel, såsom i form av ett nefritbehandlingsmedel i en mängd tillräcklig för beredning av isotona lösningar. Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla sedvanliga upplösningshjälpmedel, buffertmedel, smärtlindrande medel och konserveringsmedel, och eventuellt färg- ämnen, parfymer, aromämnen, sötningsmedel och andra terapeutiska medel.
Den mängd av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen såsom aktiv komponent att införlivas i en farmaceutisk komposition användbar såsom ett nefritbehandlingsmedel är icke speciellt kritisk och kan variera inom ett brett intervall. En lämplig terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formeln (I) och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen är vanligen ungefär l~7O viktprocent, företrädesvis 5-50 viktprocent, räknat på hela N kompositionen.
Det föreligger icke någon speciell begränsning av det sätt på vilket man använder det terapeutiska medlet såsom nefritbehand- lingsmedel och det terapeutiska medlet kan administreras enligt metoder lämpliga för de speciella formerna av det terapeutiska medlet. Således kan exempelvis tabletter, piller, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar admini- streras oralt. De injicerbara preparaten administreras intra- venöst, antingen separat eller tillsamans med sedvanliga hjälp- medel, såsom glukos och aminosyror. Om så erfordras kan vidare det terapeutiska medlet separat administreras intramuskulärt, intakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositorier administreras intrarektalt.
Doseringen av nefritbehandlingsmedlet väljes lämpligen med hän- syn till användningsändamålet, symtomen, etc. En särskilt lämplig dosering av föreningen enligt uppfinningen är vanligen ungefär 0,5 till 20 mg/kg kroppsvikt och dag i enkeldoser eller multipel- doser. 452 008 29 Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar antikomplementär_ aktivitet och är användbara såsom terapeutiska medel vid autoimmuna sjukdomar, kollagensjukdomar och reumatiska sjukdomar, vilka omfattar ett komplementsystem.
Resultaten av tester avseende de farmakologiska effekterna av föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln (I) och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav sammanställes i det följande. (1) Testade föreningar Representativa föreningar enligt uppfinningen, såsom sådana som beskrivits ovan och anges i följande tabell I, testades.
Föreningarna beskrives vidare med hänvisning till den allmänna formeln (I), varvid även de olika substituenterna därav visas i tabell I, dvs.
B10 H2' w /f R3 (I) varvid i föreningarna i tabell I R4 = -OH, R5 = -H och R6 = -OH. 452 008 Förening nr. iii-Li (67) ( 2) ( 3) ( U) ( 6) (ll) (12) 30 Tabell I nl R2 H3 -na . -coona l -cno -u -ou -on _ ,cN _,cN -H -cn=c -cu=c\\ - \ cm cm cu en -n -cn=c:' -cn=c: cooc»1. cooc¿g <2 'J :_ _) /m1 ,cn -H , -cn=c -ou=c\\ **coon coon -H -cn=cncoon -cH=cHcooH -n fcoon -cflzon M -n -cnzofi . -cnzon -cn3 -cszon -cnzou 452 008 31 Förening nr. (25) har följande strukturformel: 3 Förening nr. (62) har följande strukturformel: (2) Antikomplementär aktivitet Den antikomplementära aktiviteten uppmättes och bekräftades enligt den testmetod som beskrives av Meneki Kagaku (Immuno- Chemistry), Yuichi Yamamura et al., Ed. p. 830-834, Asakura Shoten, Tokyo, Japan (1973). Specifikt chargerades ett provrör med 0,5 ml av en vattendispersion av vardera av testföreningarna, 0,5 ml sensibiliserade erytrocyter (EA) innehållande l x 108 celler/ml, 1 ml av en 5-faldig utspädd lösning av en veronal- buffertlösning, innehållande gelatin, Ca++ och Mg++ (GVB++), 452 008 32 och 0,5 ml komplementserum (marsvinskomplement), utspätt till l50 gånger med GVB++. Blandningen upprätthölls 60 minuter vid 37°C. Därefter tillsattes 5 ml av en iskyld fysiologisk natrium- kloridlösning och blandningen centrifugerades. Absorbansen i den avskilda överstâende vätskan uppmättes vid OD och den 413 grad i vilken testföreningen inhiberade hemolysen av de sensi- biliserade erytrocyterna bestämdes. Värdet på 50 % hemolys- inhiberande aktivitet (y/ml) uppmättes enligt nämnda metod, såsom visas i tabell II för varje testförening. (3) Akut toxicitet LDBO-värdena (mg/kg) av testföreningarna vid intravenös administra- tion på mus uppmättes och de erhållna resultaten visas i tabell II.
Tabell II Förening nr. Anti-komplement- LDSO-värde aktivitetsvarde (mg/kg \7yml) (67) ßo soo i' ( 2) 80 150 ( 3) 40 200 ( 4) 80 200 ( 6) 40 250 ( 7) 80 150 ( 8) 125 -- (ll) 500 -- (12) 250 -- (25) 600 -- (62) 450 -- Klorofyllin 40 -- (4) Terapeutisk effekt på nefrit av nefrotoxin-typ Råttnefrotoxin ("NT" förkort.) erhölls på i det följande be- skrivet sätt. Njurbark från råtta homogeniserades med en lika stor mängd fysiologisk natriumkloridlösning. Den homogeniserade lösningen blandades med Freunds fullständiga adjuvant (en pro- dukt från Difco Company) i ett volymförhållande av 1:1. Två ml av den bildade blandningen injicerades intramuskulärt på en kanin (kroppsvikt 3.100 g) för immunisering därav. 1,5 månader 452 ÛÛS 33 senare uttogs blod från kaninens hjärta och serum erhölls.
Det erhållna serumet inaktiverades 30 minuter vid 56°C, utsaltades med en 40%-ig mättad vattenlösning av ammoniumsulfat och fraktionerades. 7=globulin (IgG)-fraktionen tillvaratogs för erhållande av NT.
Utvärderingen utfördes med användning av Wistar-hanråttor med en kroppsvikt av 150-160 g med tre replikationer för varje test- förening. Testföreningen administrerades intraperitonealt var 24:e timme under 7 dagar. l timme efter administrationen av testföreningen på den tredje dagen tillfördes NT. NT injicerades intravenöst i en mängd av l ml vid svansvenen på varje råtta.
Klorofyllin (CP) användes såsom jämförelseförening och fysiologisk natriumkloridlösning användes såsom kontroll.
Proteinkarbamidnivån (total mängd utsöndrad i urinen under en period av 24 timmar) uppmättes turbidometriskt med användning av bovint serumalbumin såsom kontroll med hjälp av sulfosalicyl- syra. “W De erhållna resultaten anges i tabell III. 452 008 34 Tabell III Förening nr. Dos Replika- Dagantalx (mg/ratta)tionstal Ä A 1 lg 1 2.7” 1.8 o 7 9 Förening nr. 67 5 2 4'1 2'O l'5 12 3 2.3 1.3 1.2 7 medeltal 3.0 1.7 1 1 9 l 2.1 1.9 UAE l3 __ _ 2 1.5 1.2 0.9 '1 Forening nr. 6 5 3 3.7 2.3 l.h 9 medeltal 2.5 1.3 1.9 10 l 2.14 1.5 CLS' 9 Klorfyllin 5 2 11.11 2.0 1.7 E. (jämförglsg) 3 3.2 2.1 3.5 6 medeltal 3.4 2.1 .LU i: J 13 16 P1 29 2 19 23 5 35 (Kontroll) *" 3 11 18 Jf 1:0 medeltal 14 19 23 35 x Dagantalet i tabell III räknas från tidpunkten för administra- tionen av testföreningen, vilken var l timme före applikationen av NT xx Mängden proteinkarbamid anges i enheter av mg/dag. 452 008 35 "_ Proteinkarbamidnivån hos en frisk råtta är 0,5 till 5 mg/dag._ När proteinkarbamidnivån överstiger denna nivå, särskilt när proteinnivân ligger högre än 10 mg/dag, kan man med säkerhet säga att nefrit uppkommit. Såsom framgår av resultaten i tabell III uppkom nefrit i kontrollgruppen och vad beträffar före- ningarna enligt uppfinningen och CP, var mängden proteinkarbamid från tidpunkten för administration av NT till 10 dagar efter administrationen i huvudsak densamma som den hos en frisk råtta.
Administrationen av föreningarna enligt uppfinningen inhiberar således primära och sekundära immunreaktioner.
När samma test utfördes på föreningarna 3-5, 7, 8, ll, 12, 25 och 62 enligt uppfinningen, visade sig samtliga dessa föreningar inhibera den primära reaktionen av nefrit av nefrotoxin-typ. (5) Terapeutiska effekter på nefrit av Heymann-typen Wistar-hanråttor med en kroppsvikt av 180-200 g användes vid testet. Njurbark från råtta extraherades och homogeniserades med en lika stor volymmängd fysiologisk natriumkloridlösning.
Homogenatet centrifugerades vid 1500 G under en timme. Den över- stående vätskan renades enligt metoden beskriven av T.S. Edgington et al., Journal of Experimental Medicine, lgl, 555 (1968), och blandades med Freunds fullständiga adjuvant 37 Ra (en produkt från Difco Company) i ett volymförhållande av O,4:l. Den er- hållna blandningen injicerades intraperitonealt till isologa råttor i en mängd av 0,5 ml per råtta. Därefter administrerades samma mängd adjuvant var annan vecka, tills proteinkarbamid- nivån översteg 100 mg/dag. (Denna period var ungefär 6-8 veckor.) Var och en av de i tabell IV angivna testföreningarna administre- rades intraperitonealt till råttor behäftade med nefrit av Hey- mann-typen (med en kroppsvikt av 300-350 g) varje dag under 7 dagar och mängden proteinkarbamíd (mg/dag) uppmättes på samma sätt som beskrivits ovan. CP användes såsom jämförelseförening och fysiologisk natriumkloridlösning användes såsom kontroll.
Tre replikationer utfördes på varje testförening. De erhållna resultaten sammanställes i tabell IV. 4252 Förening nr.
Förening nr. (67) Förening nr. (6) Klorfyllin (jämf.) (Kontroll) Û[)8 36 Tabell IV Dagantal Re l'k - Före (Dei tign:-a adm- mg råtta) tal ,________ _Ä~ _í_ 1 '117 109 59 5 2 132 127 (17 5 105 114 S1 Medeltal 11s 117 59 1 98 113 48 5 2 127 121 03 3 139 110 57 Medeltal lll 110 SG 1 123 116 72 2 117 108 03 5 3 129 121 52 Medeltal 123 115 oz 1 1~5 127 132 2 121 105 121 3 137 117 135 4ede1ta1 131 116 129 114 105 109 109 452 008 37 2-3 veckor efter testningen början ökade kroppsvikterna hos råttorna till 400-500 g och normala proteinkarbamidnivåer ansågs ligga vid 5-15 mg/dag. Såsom framgår av resultaten i tabell IV kan föreningar enligt uppfinningen kurera nifrit av Heymann-typen.
När samma test utfördes på föreningarna 3-5, 7, 8, ll, 12, 25 och 62 enligt uppfinningen, fann man likaledes för dessa föreningar en väsentlig aktivitet beträffande kurering av nefrit av Heymann-typen.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader. Däri be- skrives närmare i detalj framställningen av föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln (I) och produktionen av nefritbehandlingsmedel, innehållande föreningar enligt upp- finningen med den allmänna formeln (I) såsom aktiv komponent beskrives i följande referensexempel. Såvida icke annat anges avser samtliga delar, procenttal, förhållanden och liknande nd vikten och med uttrycket "rumstemperatur" avses häri 15-25°C.
Exempel l. , 2,1 g silvernitrat löstes i l ml vatten och 3,5 ml 5,8M vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes. Blandningen om- rördes 20 minuter vid rumstemperatur. Därefter tillsattes en lösning av 1,0 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,Ba-dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'- hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran) erhållen enligt exempel l, i 2 ml etanol. Reaktionsmediet omrördes 1,5 timmar vid rums- temperatur och pH inställdes på ungefär 2 med 2N saltsyra.
Reaktionsblandningen extraherades med samma volymmängd etylace- tat och lösningsmedlet i extraktet avdestillerades under redu- cerat tryck. Återstoden renades genom silikagelpelarkromatografe- ring [Silikagel "Wako C-200", en produkt från Wako Junyaku Kabushiki Kaisha, kloroform/etylacetat/ättiksyra (lOO:50:2, volym) såsom elueringsmedel]. En fraktion motsvarande Rf = 0,37 enligt tunnskiktskromatografering [med användning av en blandning av etylacetat, kloroform och ättiskyra i ett volym- 452 ÛÛ8 38 förhållande av 50:50:2 såsom framkallningslösningsmedel], eller en fraktion motsvarande Rf = 0,7l vid tunnskiktskromatografering [med användning av en blandning av bensen, butanol och ättiksyra i ett volymförhållande av 60:l5:5 såsom framkallningslösningsmedel] tillvaratogs. Avdunstning av lösningsmedlet från fraktionen gav 700 mg 4,8-dihydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]- bensofuran-2-spira-1'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a-tetrametyl- l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen) i form av en ljusgul amorf substans. Föreningen uppvisade följande fysikalisk- kemiska egenskaper och framställningen av denna förening be- kräftades på basis av dessa egenskaper: (l) [a]âO = -44,80 (C = 0,9, metanol) (2) Elementaranalys: C H O 23 30 7 Beräknat: C 66,03 H 7,18 % Funnet: C 65,93 H 7,21 % (3) NMR-spektralanalys (i) NMR-analys utfördes med användning av CD3OD (DSS) såsom lösningsmedel och det erhållna NMR-mönstret visas i fig. 1. (ii) NMR-analys utfördes med användning av pyridin-de (DSS) såsom lösningsmedel och det erhållna NMR-mönstret visas i fig. 2. (iii) dimetylsulfoxid-d6 användes såsom lösningsmedel och NMR-analys utfördes 2 timmar och 63 timmar efter upplösning.
Det erhållna NMR-mönstret visas i fig- 3 (NMR-mönstren 2 timmar och 63 timmar efter upplösning överensstämde med varandra).
Mätningsbetingelserna för att erhålla dessa NMR-soektralmönster var såsom följer: Pig. 1 Fig. 2 Pig. 3 Spektralamplitud 9 x lOO 5 x 100 8 x lOO Filter 0,1 sek. 0,1 sek. 0,1 sek.
RF-"output" 0,05 mG 0,05 mG 0,05 mG Sveptid 5 min. 5 min. 5 min.
Svepbredd 10 ppm 10 ppm lO ppm Svepslut O 0 O 452 008 39 Exempel 2. 0,64 g silveroxid suspenderades i en lN vattenlösning av natriumhydroxid och under omröring vid rumstemperatur till- sattes 1,0 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5, 6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2*-(6',7'-diformyl-4'-hyd- roxi-2',3'-dihydrobensofuran). Blandningen omrördes vid samma temperatur under en timme och fällningen tvättades med 5 x 10 ml vatten. Tvättvätskorna och filtratet kombinerades och koncen- trerad saltsyra (36%-ig) tillsattes för inställning av pH på ungefär 2-3, varefter man kylae till o-1o°. ne utfällda kri- stallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 5 x 10 ml isvatten och torkades. De torkade pulverformiga kristallerna löstes i 50 ml etylacetat och det olösliga materialet separera- des genom filtrering. Filtratet koncentrerades till en volym av 5 ml under reducerat tryck. Den koncentrerade lösningen för- sattes med 50 ml ligroin och blandningen omrördes omsorgsfullt och kyldes till O-100. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 2 x 20 ml ligroín och torkades för bildning av l,Ol g 4,8-dihydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro- -furo[3,4-g]-bensofuran-2-spiro-1'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5', 8'a-tetrametyl-1',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronafta- len). De fysikalisk-kemiska egenskaperna av den erhållna före- ningen överensstämde med dem av föreningen från exempel 1.
Exemgel 3. 1,0 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran) löstes i 50 ml 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och under genombubbling av luft vid 500 omrör- des lösningen 30 minuter. Lösningen surgjordes med saltsyra till ett pH av ungefär 2-3 och de utfällda kristallerna till- varatogs genom filtrering. Kristallerna tvättades med 5 x 10 ml kallt vatten och torkades. Kristallerna löstes i 50 ml etylace- tat och det olösliga materialet avfiltrerades. Filtratet be- handlades med aktivt kol och koncentrerades till en volym av 5 ml under reducerat tryck. Den koncentrerade lösningen sattes till 50 ml ligroin under kraftig omröring. De utfällda kri- 452 008 40 stallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med ligroin och torkades för bildning av 0,72 g 4,8-dihydroxi-6-oxo-2,3,6,8- -tetrahydro-furo[3,4-g]bensofuran-2-spiro~l'-(6',7'-dihydroxi- -2',5',5',8'a-tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a- dekahydronaftalen). De fysikalisk-kemiska egenskaperna av den bildade föreningen överensstämde med dem av den i exempel 1 erhållna föreningen.
Exemgel 4. U 1,0 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran) löstes i 25 ml lN vattenlösning av kalium- hydroxid och 50 ml vattenlösning av 0,578 g kaliumpermanganat tillsattes portionsvis under omröring. När kaliumpermanganatets färg försvann avbröts omröringen. Fällningen avskildes genom filtrering med användning av Celite såsom filterhjälpmedel.
Filtratet surgjordes med saltsyra till ett pH av ungefär 2-3.
De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering och tvättades med 3 x lO ml vatten och torkades sedan. De torkade kristallerna löstes i 30 ml etylacetat. Det olösliga materialet avskildes genom filtrering och filtratet avfärgades med aktivt kol och koncentrerades under reducerat tryck. Den koncentrerade lösningen försattes med SO ml ligroin och blandningen omrördes.
De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering,_tvätta- des med ligroin och torkades vid 600 under reducerat tryck för bildning av 0,9 g 4,8-dihydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro- furo[3,4-g1-bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a- ~tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen).
De fysikalisk-kemiska egenskaperna av den erhållna föreningen överensstämde med dem av den i exempel l erhållna föreningen.
Exemgel 5. 5 ml av en O,4N vattenlösning av natriumhydroxid och 5 ml eta- nol försattes med 4l8 mg 4,8~dihydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro- -furo[3,A-g]bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a- tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a~dekahydronaftalen).
Blandningen omrördes 30 minuter vid 30-400 i ett kväveflöde.
Efter omsättningen avdestillerades lösningsmedlet under redu- 452 008 41 cerat tryck. Återstoden torkades och l0 ml aceton tillsattes.
Den acetonlösliga delen avlägsnades genom filtrering. De erhållna orena kristallerna omkristalliserades ur vatten/aceton genom droppvis tillsats av aceton till vattenlösningen, tills kri- staller utföll för bildning av 342 g dinatrium-6,7-dihydroxi- -2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen- -l-spiro-2'-(6'-karboxylat-7'-formyl-4'-oxid-2',3'~dihydrobenso- furan) såsom ljusgula kristaller. Den bildade föreningen upp- visade följande fysikalisk-kemiska egenskaper och produktionen av denna förening bekräftades på basis av dessa egenskaper: (1) [a]š° = -44,2° (c = 1,25, H20) (2) Elementaranalys: C H O Na 24 28 7 2 Beräknat: C 59,74 H 6,10 % Funnet: C 59,48 H 5,91 % (3) UV-analys: _) H20 max = 252 nm (E = 20500) 330 nm (¿¿= 45900) (4) NMR-spektralanalys: NMR-analys utfördes med användning av D20 (DSS) såsom lös- ningsmedel. Det erhållna NMR~mönstret visas i fig. 4. NMR- mätningsbetingelserna var följande: Spektralamplitud: 9 x 100 Filter: 0,1 sek.
RF-"output" o,os mc Sveptid: 5 minuter Svepbredd: 10 ppm Svepslut: 0 ppm Exemgel _L_ 418 mg 4,8-dihydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]- bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-dihydroxi-2',5',5',8'a-tetrametyl- -l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen) löstes i 10 ml etylacetat och under omröring tillsattes 0,33 mol 6N vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen omrördes 10 minu- ter vid rumstemperatur i ett kväveflöde. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 3 x lO ml etylacetat och torkades för bildning av 390 mg dinatrium-6,7-dihydroxi- 452 008 42 -2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronafta1en- -l-spiro-2'-(5'-karboxylat-7'-formyl-4'-oxid-2',3'-dihydrobenso- furan) i form av ljusgula kristaller. De fysikalisk-kemiska egenskaperna av den erhållna föreningen överensstämde med dem av föreningen erhållen i exempel 5.
Exemnel 7. 4,02 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'- dihydrobensofuran) löstes i lN vattenlösning av natriumhydroxid och 14,2 g av en 3%-ig vattenlösning av väteperoxid tillsattes.
Blandningen omrördes 18 timmar vid iof. Ättiksyra tillsattes sedan för inställning av pH i lösningen på 3-4. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades.
De erhållna orena kristallerna kromatograferades på en kolonn fylld med silikagel med användning av en blandning av kloroform och metanol (9:l, volym) såsom elueringsmedel. Det slutliga eluatet tillvaratogs och koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. Vatten sattes till återstoden och de bildade kristallerna tillvaratogs genom filtrering, varefter man tvätta- de med vatten och torkade. Man erhöll på så sätt 0,80 g 6,7- dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydro- naftalen-l-spiro-2'-(4',6',7'-trihydroxi-2',3'-dihydrobenso- furan) i form av bruna kristaller. Vid uppmätning av smältpunkten visade det sig att denna förening gradvis sönderföll vid unge- fär 2500. De fysikalisk-kemiska egenskaperna av den bildade produkten var följande och produktionen av denna förening bekräftades på basis av dessa egenskaper. (1) Smältpunkt: gradvis sönderdelning vid ungefär 2500 och någon bestämd smältpunkt observerades icke. (2) Elementaranalys: C2lH3OO6 Beräknat: C 66,64 H 7,99 % Funnet: C 66,43 H 8,13 % En ; 452 008 43 (2) UV-spektralanalys: A meta“°l : 219 nm (2 = 8700) ma* = 260 mm (g = 2300) (4) IR-spektralanalys: Produkten hade följande J (cm_l) max vid användning av KBr-tablettmetoden: 3450 (s), 2980 (s), 2980 (sh), 1640 (m), 1480 (m), 1400 (w), 1330 (w), 1260 (w), 1220 (w), 1140 (w), 1120 (w), 1060 (w), 1020 (w), 1010 (w), 910 (w), 890 (w), 760 (w). (s betecknar kraftig absorption; m betecknar måttlig absorp- tivn; w betecknar svag absorption och sh betecknar en terass.
Dessa förkortningar användes även i det följande.) Exemoel 8. 2,01 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,Ba-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,É,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran) löstes i 50 ml etanol och 1,45 g malonnitril W och en droppe piperidin såsom katalysator tillsattes. Bland- ningen omrördes 30 minuter vid 500. Efter reaktionen koncen- trerades reaktionsblandningen till 10 ml under reducerat tryck och lämnades att svalna. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering och tvättades med iskall etanol. De erhållna orena kristallerna löstes i 50 ml lN vattenlösning av natrium- hydroxid och behandlades med aktivt kol. Under iskylning till- sattes saltsyra för att göra lösningen sur (pH 2-3). De ut- fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades omsorgsfullt med vatten och torkades. På så sätt erhöll man 1,02 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-1-spiro-2'-[6',7'~di-(2,2-dicyanovinyl)~4'- -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran] i form av gula kristaller.
Produktionen av denna förening bekräftades medelst följande fysikalisk-kemiska egenskaper. (1) Smältpunkt: gradvis sönderdelning vid ungefär 2500 och någon bestämd smältpunkt observerades icke. 452 008 44 (2) Elementaranalys: C29H3O04N4 Beräknat: C 69,86 H 6,07 N 11,24 % Funnet: C 69,58 H 6,32 N 11,09 % (3) IR-spektra1ana1ys= Produkten nade följande âax (cm" 3450 (s), 2980 (s), 2900 (sh), 2210 (s), 1720 (w), 1660 (sh), 1640 (s), 1580 (sh), 1520 (w), 1470 (m), 1400 (m), 1380 (m), 1360 (m), 1340 (m), 1260 (m), 1200 (w), 1110 (w), 1050 (m), 1020 (w), 1000 (w), 980 (w), 960 (w), 940 (w), 900 (w), 840 (w), 760 (w) med användning av KBr-tablettmetoden. 1): Exempel 9. 2,01 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'f -dihydrobensofuran) löstes i 50 ml etanol och 3 ml etylcyano- acetat tillsattes. Vidare tillsattes tre droppar piperidin såsom katalysator och blandningen omrördes 2 timmar vid 600.
Efter reaktionen koncentrerades reaktionsblandningen till torrhet under reducerat tryck. Återstoden tvättades med en ringa mängd utspädd saltsyra (lN), tvättades med vatten och torkades för bildning av orena kristaller. Dessa löstes i 50 ml av en blandning av metanol och vatten (l:l, volym).och behandlades med aktivt kol. En lika stor volymmängd vatten tillsattes sedan för utfällning av kristaller. Dessa tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll på så sätt 1,89 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-deka- hydronaftalen-l-spiro-2'-[6',7'-di~(2~cyano-2-etoxikarbonyl- vinyl)-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran] i form av ljusa kristaller. Produktion av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper. (1) smä1tpunkt= 161,0-1s7,o° (2) Elementaranalys: C H 0 N 33 40 8 2 Beräknat: C 66,87 H 6,80 N 4,73 % Funnet: C 66,63 H 7,02 N 4,51 % (3) IR-spektralanalys: Produkten nade följande Jma tablettmetoden: X (cm~l) med användning av KBr- 452 008 45 3450 (s), 2970 (sh), 2950 (m), 2900 (sh), 2240 (w), 1740 (s), l63O (S), 1470 (S), l46O (sh), 1400 (w) 1300 (W), 1250 (s), ll00 (m), lO50 (m), 1030 (m) 1020 (sh), 970 (w), 950 (sh), 940,(w), 900 (sh), 890 (W), 860 (w).
I I Exempel 10. 3,00 mg 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6',7'-díformyl-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran) löstes i 20 ml pyridin och 10,0 g cyano- ättiksyra och l droppe piperidin såsom katalysator tillsattes.
Blandningen omrördes 5 timmar vid 500. Efter omsättningen kon- centrerades reaktionsblandningen till torrhet. 50 ml vatten sattes till återstoden för bildning av kristaller. Dessa tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten, sedan med utspädd salt- syra (1N) och åter med vatten. De orena kristallerna löstes i 100 ml 10%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat. Det olös- liga materialet avskildes genom filtrering och filtratet sur- gjordes till pH 2-3 med saltsyra under iskylning. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för bildning av 1,1 g 6,7-dihydroxi-2,5, 5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l- spiro-2'-[6',7'-di-(2-cyano-2-karboxivinyl)-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran] i form av ljusgula kristaller. Produktionen av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper. (1) smä1tpunkt= 217-223° (2) [QJÉO = -23,2° (c = 0,8, metanol) (3) Elementaranalys: C29H32N2O8 Beräknat: C 64,91 H 6,01 N 5,22 % Funnet: C 64,63 H 6,25 N 5,01 % (4) IR-spektralanalys: Produkten nade följandefinax (cm"1) med användning av Kar- tablettmetoden: 3450 (s), 2950 (m), 2870 (sh), 2240 (w), l7lO (s), 1660 (m), 1610 (s), 1580 (m), 1460 (m), 1440 (m), 1400 (m), 1300 (m), 1250 (m), 1200 (sh), 1120 (w), 1100 (w), 1040 (w), 880 (w). 452 008 46 Exemgel ll. 1,0 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,9a~tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'~hydroxi-2';3'- -dihydrobensofuran) löstes i 10 ml pyridin, varefter man till- satte 1,0 g malonsyra och såsom katalysator 3 droppar piperidin.
Blandningen återflödesupphettades 4 timmar. Efter reaktionen sattes 200 ml vatten till reaktionsblandningen och blandningen surgjordes till pH 2-3 med saltsyra och lämnades att svalna.
Det utfällda tjärartade materialet tillvaratogs, tvättades med vatten, löstes i 100 ml metanol, behandlades med aktivt kol och koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. Åter- stoden omkristalliserades ur en blandning av metanol och vatten (lzl, volym) för bildning av 0,58 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a- tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,Ba-dekahydronaftalen-l-spiro-2'- ~[6',7'-di-(2-karboxivinyl)~4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran] i form av ljusbruna kristaller. Produktionen av denna förening bekräftades av följande fysikalisk~kemiska egenskaper: <1) smä1tpunkt= 190-196° (2) Elementaranalys: C H O »in 27 34 8 Beräknat: C 66,65 H 7,04 % Funnet: C 66,36 H 7,31 % (3) IR-spektralanalys: Produkten nade föijandeig metoden: 3450 (S), 2970 (m), 2950 (m), 2890 (sh), 1690 (S), 1620 (S), 1470 (S), 1390 (S), l350 (m), l330 (m), 1290 (w), 1260 (m), 1200 (w), ll20 (w), 1070 (W), 1050 (m), 960 (w), 950 (m). ax (cm_l) med användning av KBr-tablett- Exemgel 12. 1,0 g natriumborhydrid löstes i 20 ml 0,lN vattenlösning av natriumhydroxid. En lösning av 0,9 g 4,8-dihydroxi-6-oxo- -2,3,6,8-tetrahydrofuro[3,4-g]bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'- -dihydroxi-2',5',5',8'a-tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7', 8',8'a-dekahydronaftalen) i 10 ml 1%-ig vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes. Den blandade lösningen omrördes 18 timmar vid 6o°, kylaes med is till ungefär 2-s° och sur- 452 008 47 gjordes med saltsyra (lN). Lösningen koncentrerades till torr- het under reducerat tryck och återstoden löstes i 50 ml etyl- acetat. Det olösliga materialet avskildes genom filtrering.
Filtratet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet avlägsnades genom filtrering och återstoden koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kristalliserades ur 10 ml av en blandning av metanol och vatten (lzl, volym) för bildning av 0,28 g 6,7- dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydro- naftalen-l-spiro-2'-(6'-karboxi-7'-hydroximetyl-4'-hydroxi- -2',3'-dihydrobensofuran) i form av färglösa kristaller.
Produktionen av denna förening bekräftades av följande fysikalisk- kemiska egenskaper: (1) smä1tpunkt= 212-21e° (2) Elementaranalys: C H 0 23 32 7 Beräknat: C 65,71 H 7,62 % Funnet: C 65,74 H 7,47 % (2) IR-spektralanalys: Produkten hade följande Oma (cm_1) med användning av KBr- tablettmetoden: 3450 (S), 2950 (sh), 2920 (m), 2900 (sh), 1740 (S), 1620 (m), 1475 (S), 1400 (W), 1360 (W), 1340 (m),_ 1260 (W), ll4O (w), 1080 (m), 1050 (w), 1030 (w), 960 (sh), 950 (m), 780 (w).
X Exemoel 13. 4,oz g 6,7-aihydroxi-2,s,s,ea-tetrametyi-1,2,3,4,4a,s,e,7,a,sa- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hyd-oxi-2',3'- -dihydrobensofuran) löstes genom upphettning till ungefär 60-700 i 100 ml bensen. Därefter tillsattes 10 ml dietylmalonat och såsom katalysator l droppe piperidin. Vattnet avlägsnades genom azeotrop destillation- Destillationen utfördes under 4 timmar och när nästan en teoretisk mängd vatten avlägsnats, koncentrerades blandningen under reducerat tryck. Det kvar- varande tjärartade materialet tvättades med dietyleter och den eterolösliga delen tillvaratogs genom filtrering, torkades och omkristalliserades ur en blandning av dietyleter och vatten 452 008 48 (l:2, volym). Man erhöll på så sätt 1,32 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a- -tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro~ -2'-[6',7'-di-(2,2-dietoxikarbonylvinyl)-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran] i form av färglösa kristaller. Produktionen av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smä1tpunkt= 138-142° (2) Elementaranalys: C H O 37 so 12 Beräknat: C 64,70 H 7,34 % funnet; c 64,43 H 7,59 % (3) IR~spektralanalys: Föreningen hade följande Ûhax tablettmetoden: (cm_l) med användning av KBr- 3450 (S), 2900 (sh), 2950 (S), 2900 (S), 2ss0 (sn), 1730 (S), 1600 (m), 1630 (sh), 1600 (S), 1470 (m), 1440 (m), 1400 (m), 1320 (m), 1250 (5), 1120 (W), 1100 (W), 1080 (W), 1050 (W), 1020 (W), 970 (W), 950 (w), 890 (W), 760 (m). ' Exemgel 14. l,O g natriumborhydrid löstes i 50 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid och vid rumstemperatur tillsattes en lösning av 4,02 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran) i 20 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid.
Den blandade lösningen omrördes 3 timmar. Efter reaktionen surgjordes reaktionsblandningen till pH 2-3 med saltsyra under iskylning (ungefär 2-SO). De utfällda kristallerna tillvara- togs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. De orena kristallerna omkristalliserades ur 50 ml av en blandning av metanol och vatten (l:5, volym) för bildning av 2,51 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-deka- hydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-hydroxi-2',3'- -dihydrobensofuran) i form av ljusbruna kristaller. Produktionen av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (l) Smältpunkt: Gradvis sönderdelning vid ungefär 2700, och någon bestämt smältpunkt observerades icke. . > 4 .nu ... m. . 452 008 49 (2) Elementaranalys: C23H3406 Beräknat: C 67,95 H 8,43 % Funnet: C 67,71 H 8,66 % (3) IR-spektralanalys: Produkten nade följande Jm tablettmetoden: 3450 (s), 2920 (m), 2880 (m), 1620 (m), 1600 (sh), 1440 (m), 1390 (w), 1320 (w), 1260 (m), 1200 (w), 1100 (m), 1040 (w), 1000 (w), 980 (w), 940 (w), 830 (w). ax (cm_l) med användning av KBr- Exemgel 15. l,OO g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-hydroxi- -2',3'-dihydrobensofuran) löstes i SO ml metanol. Lösningen sattes droppvis till 20 ml nyberedd dietyleterlösning, inne- hållande 1,0 g diazometan, genom en dropptratt vid rumstempera- tur. Blandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur och kyl- des sedan med is (ungefär 2-50). Klorvätegas bubblades igenom blandningen för sönderdelning av överskottet diazometan.
Sedan tillsattes 100 ml vatten och blandningen koncentrerades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden försattes med 10 ml 0,lN vattenlösning av natriumhydroxid och den olösliga delen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll på så sätt 0,87 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a- -tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spir0- -2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-metoxi-2',3'-dihydrobensofuran) i form av färglösa kristaller. Produktion av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) sma1tpunkt= 107-115° (2) Elementaranalys: C24H3606 Beräknat: C 68,54 H 8,63 % Funnet: C 68,31 H 8,90 % (3) IR-spektralanalys: Produkten hade följande Ömax (cm_l) med användning av KBr- tablettmetoden: 452 008 50 3320 (s), 2920 (m), 2880 (m), 1720 (w), l62O (m9" 1600 (s), 1500 (sh), 1450 (m), 1420 (m), 1390 (w), 1320 (m), l230 (m), 1200 (W), ll20 (s), 1040 (m), 1000 (m), 940 (w), 820 (W).
Exemnel 16. 2,00 g 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6'-karboxi-7'-hydroximetyl-4'- -hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran) löstes i 50 ml etylacetat och 10 mg p-toluensulfonsyra tillsattes. Blandningen återflödes- upphettades. Efter reaktionen kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur, tvättades med 10 ml lN vattenlösning av natrium- hydroxid, tvättades omsorgsfullt med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet avskildes genom filtrering och filtratet koncentrerades till torrhet under redu- cerat tryck. Man erhöll på så sätt 1,45 g 4-hydroxi-6-oxo~2,3,6,8- -tetrahydro-furo[3,4~g]bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-dihydroxi- -2',5',5',8'a-tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a- -dekahydronaftalen) i form av färglösa kristaller. Produktion av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) sma1tpunkt= 1s7~193° (2) Elementaranalys: C23H3o06 Beräknat: C 68,63 H 7,51 % Funnet: C 68,47 H 7,70 (3) IR-spektralanalys: Produkten nade följande 9 tablettmetoden: 3280 (s), 2950 (m), 2890 (m), 1730 (s), 1610 (m). 1460 (S). 1330 (S), 1240 (W), 1130 (W), 1080 (m), 1040 (w), looo (w), 940 (m), 750 (m)- Q\0 max (cm_l) med användning av KBr- Bxemgel l7. 100 mg 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8ê“ -dekahydronaftalen~l-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-hydroxi- -2',3“-dihydrobensofuran) löstes i 2 ml torr pyridin och 1 ml ättiksyraanhydrid tillsattes. Blandningen förvarades över natten 452 008 51 vid rumstemperatur. Isvatten sattes till reaktionsblandningen.
Fällningen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur en blandning av etylacetat och n-hexan genom portionsvis tillsats av n-hexan till etylacetat-lösningen, tills kristaller utföll. Man erhöll på så sätt 105 mg 7-acetyloxi-6-hydroxi-2,5,5,8a- -tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2'- ~(6',7'-diacetyloximetyl-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran) i form av vita kristaller. Produktion av denna förening be- kräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smäitpunkt vs-s3° (2) Elementaranalys: C H O 31 42 10 Beräknat: C 64,79 H 7,37 % Funnet: C 64,51 H 7,19 % (3) IR-spektralanalys: Produkten hade följande Qmax (cm_l) med användning av KBr- tablettmetoden: 3430 (w), 2900 (m), 2860 (sh), 1763 (sh), 1730 (s), 1715 (sh), 1620 (m), 1600 (m), 1465 (sh), 1447 (sh), 1430 (s), 1378 (sh), 1364 (s), 1302 (m), 1250 (sh), 1220 (S), ll95 (s), 1160 (sh), ll26 (m), 1096 (s), 1020 (s), 1000 (sh), 980 (m), 950 (m), 915 (sh), 895 (sh), 865 (sh), 830 (sh), 810 (sh), 763 (w), 690 (sh), 592 (w).
Exemgel 18. lO0 mg 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,0a- -dekahydronaftalen-l-spiro-2'-(6',7'~dihydroximetyl-4'-hydroxi- -2',3'-dihydrobensofuran) löstes i 2 ml torr pyridin och l ml ättiksyraanhydrid tillsattes. Blandningen upphettades 2 timmar vid 1000. Isvatten sattes till reaktionsblandningen.hDen er- hållna fällningen tillvaratogs genom filtrering och omkristalli- serades ur en blandning av etylacetat och n-hexan genom portions- vis tillsats av n-hexan till etylacetatlösningen, tills kri- staller utföll för bildning av 115 mg 6,7-diacetyloxi~2,5,5,8a- -tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro- -2'-(6',7'-acetyloximetyl-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran) i form av vita kristaller. Produktion av denna förening be- kräftades av följande fysikalisk-kemíska egenskaper: 452 008 52 (1) smä1tpunk:= 76-so° (2) Elementaranalys: C H 0 33 44 ll Beräknat: C 64,27 H 7,19 % Funnet: C 64,12 H 7,03 % (3) IR-spektralanalys: Produkten hade följande Ümax tablettmetoden: 2920 (m), 2880 (sh), 1760 (sh), 1750 (sh), 1730 (s), 1624 (sh), 1603 (m), 1473 (sn), 1457 (sh), 1447 (sh), 1428 (s), 1376 (sh), 1363 (s), 1300 (s), 1260 (sh), 1220 (S), 1195 (S), 1150 (sh), 1125 (w), 1095 (s), 1035 (sh), 1020 (s), 980 (sh), 953 (s), 915 (m), 895 (sh), 870 (sh), 820 (w), 765 (w), 715 (w), ess (w). 657 (w), 618 (sn), 596 (m), sas tm). (cm_l) med användning av KBr- Exemgel 19. 100 mg 7-acetyloxi-6-hydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,Ba-dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6',7'-diacetyloxi~ M metyl-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobensofuran) löstes i 5 ml ' aceton och under iskylning tillsattes droppvis 0,1 ml Jones reagens. Blandningen omrördes en timme. Isopropanol sattes droppvis till reaktionsblandningen för sönderdelning av över- skottet Jones reagens. Isvatten tillsattes sedan och bland- ningen extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvätta- des med vatten och lösningsmedlet avdestillerades. Aterstoden omkristalliserades ur en blandning av aceton och n-hexan genom" portionsvis tillsats av n-hexan till acetonlösningen, tills kristaller utskilde sig för bildning av 72 mg 7-acetyloxi-6-oxo- -2,5,5,Sa-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronafta1en~ -l-spiro-2'-(6',7'-diacetyloximetyl-4'-acetyloxi-2',3'-dihydrobenso- furan) i form av vita kristaller. Produktion av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smä1tpunkt= 140-143° (2) Elementaranalys: C3lH4O0lO Beräknat: C 65,02 H 7,04 % Funnet: C 65,17 H 7,13 % 452 008 53 (3) IR-spektralanalys: Produkten hade följande Omax tablettmetoden: 2900 (m), 2880 (sh), 1766 (sh), 1750 (s), 1720 (s), 1628 (m), 1600 (m), 1456 (s), 1427 (s), 1380 (sh), 1363 (s), 1340 (sh), 1300 (S), 1265 (sh), 1220 (S), 1185 (s), 1120 (m), 1083 (s), 1070 (sh), 1030 (s), 1013 (Sh), 1000 (sh), 970 (m), 950 (S), 936 (sh), 926 (sh), 905 (m), 895 (m), 870 (m), 854 (sh), 827 (w), 780 (w), 766 (w), 738 (W), 712 (W), 666 (W), 610 (W), 588 (w). (cm_l) med användning av KBr- Exemgel 20. 100 mg 4-hydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]-bensofuran~ -z-spiro-r-ua'Jwiihyaroxi-z' ,5",s',8'a-tetramety1-1' ,2' ,3' , 4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen) löstes i 2 ml torr aceton och l ml 2,2-dimetoxiprbpan och sedan 5 mg vattenfri p-toluensulfonsyra tillsattes. Blandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur. Vatten sattes till reaktionslösningen och blandningen extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och sedan med vatten. Lösningsmedlet avdunstades och återstoden om- kristalliserades ur en blandning av etylacetat och n-hexan för bildning av 83 mg 4-hydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]- -bensofuran-2-spiro-l'-(6',7'-isopropylidendioxi-2',5',5',8'a- -tetrametyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen) i form av vita kristaller. Produktion av denna förening be1"__ kräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smä1tpunkt= 142-1so° (2) Elementaranalys: C H O 26 33 6 Beräknat: C 70,73 H 7,53 % Funnet: C 70,51 H 7,38 % (3) IR-spektralanalys: Produkten hade följande Q max tablettmetodenz 3280 (w), 2920 (m), 2880 (sh), 1760 (sh), 1733 (s), 1620 (sh), 1608 (m), 1463 (s), 1387 (sh), 1368 (m), (cm-1) med användning av KBr- 452 008 54 1354 (S), 1330 (S), 1300 (sh), 1255 (sh), 1238 (m), 1216 (s), 1178 (w), 1153 (w), 1124 (w), 1106 (w), 1080 (m), 1060 (m), 1043 (5), 1016 (m), 1005 (Sh), 985 (sh), 950 (m), 923 (W), 895 (W), 870 (sh), 858 (m), 784 (sh), 768 (sh), 753 (m).
Exemgel 21. 100 mg 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6',7'-dihydroximety1-4'- ~hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran) löstes i 2 ml torr aceton och 1 ml 2,2-dimetoxipropan och 5 mg vattenfri p-to1uensu1fon- syra tillsattes. Blandningen omrördes 30 minuter vid rums- temperatur. Isvatten sattes till reaktionslösningen och bland- ningen extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och sedan med vatten och lösningsmedlet avdestillerades. Åter- stoden renades genom silikagel-pelarkromatografering och om- kristalliserades ur en blandning av etylacetat och n-hexan genom portionsvis tillsats av n-hexan till etylacetatlösningen, tills kristaller utföll för bildning av 21 mg 6,7-isopropyliden- dioxi-2,5,5,8a-tetrametyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronafta- len-1-spiro-2'-(6',7'-dihydroximetyl-4'-hydroxi-2',3'-dihydro- bensofuran) i form av vita kristaller. Produktion av denna förening bekräftades av följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) Smältpunkt: gradvis sönderdelning vid ungefär 2000 med färgning och någon bestämt smältpunkt observerades icke. (2) Elementaranalys: C H O 26 38 6 Beräknat: C 69,93 H 8,58 % Funnet: C 69,71 H 8,39 % (3) IR-spektralanalys: Produkten hade följande an tablettmetoden: 3360 (m), 3040 (m), 2920 (m), 2880 (sh), 1735 (w), 1700 (W), 1618 (m), 1458 (sh), 1440 (s), 1386 (sh), 1368 (S), 1346 (m), 1313 (m), 1253 (m), 1237 (m), 1215 (m), 1180 (W), 1150 (W), 1106 (S), 1083 (m), 1052 (sh), 1047 (s), 1026 (m), 1000 (s), 974 (s), ax (cm_l) med användning av KBr- 452 008 55 952 (m), 920 (w), 895 (w), 870 (sh), 857 (m), 837 (m), 785 (w), 765 (sh), 700 (w), 670 (W).
Exemgel 22. 100 mg 4-hydroxi-6-oxo-2,3,6,8-tetrahydro-furo[3,4-g]-benso- furan-2-spiro-l'-(6',7'-isopropylidenoxi-2',5',5',8'a-tetra- metyl-l',2',3',4',4'a,5',6',7',8',8'a-dekahydronaftalen löstes i 5 ml torr dietyleter och under iskylning tillsattes 5 mg litiumaluminiumhydrid. Blandningen omrördes en timme. Isvatten sattes till reaktionslösningen och lösningen gjordes svagt sur (pH 3-5) med lN saltsyra och extraherades sedan med etyl- acetat. Det organiska skiktet tvättades med vatten och lösnings- medlet avdestillerades. Återstoden omkristalliserades ur en blandning av etylacetat och n-hexan genom portionsvis tillsats av n-hekan till etylacetatlösningen, tills kristaller utföll för bildning av 75 mg 6,7-isopropylidendioxi-2,5,5,8a-tetrametyl- -l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-l-spiro-2',(6',7'- -dihydroximetyl-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran) i form av vita kristaller. De fysikalisk-kemiska egenskaperna av den äiàš bildade föreningen överensstämde med dem av föreningen erhållen i exempel 21.
Referensexempel 1. ._________________ Förening nr. 67 enligt uppfinningen 500 mg Natriumsulfit 5 mg Destillerat vatten för injektion till 5 ml Dinatriumsaltet av föreningen 67 och natriumsulfit löstes i destillerat vatten för injektion. Lösningen hälldes i en 5 ml-ampull. Luften utspolades med kväve och ampullen upp- hettades 15 minuter vid l2l° för sterilisering av lösningen i och för bildning av ett injicerbart preparat. 452 008 56 Referensexemgel 2.
Förening nr. 6 enligt uppfinningen 500 mg Natriumsulfit 5 mg Destillerat vatten för injektion till 5 ml Försöket enligt referensexempel l upprepades, varvid ett injicerbart preparat framställdes.
Referensexemoel 3.
Förening nr. 6 enligt uppfinningen 750 mg Halvsyntetisk glyceridbas till 2000 mg Förening nr. 6 enligt uppfinningen sattes till den halvsynte- tiska glyceridbasen och blandades och suspenderades vid 500.
Blandningen göts i en form och tilläts svalna på ett naturligt sätt. Produkten avlägsnades och man erhöll på så sätt ett suppositorium.
Referensexemnel 4.
Förening nr. 2 enligt uppfinningen 750 mg Vitamin E 90 mg Halvsyntetisk glyceridbas till 2000 mg Försöket enligt referensexempel 3 upprepades, varvid man erhöll ett suppositorium.
Referensexemgel 5. «~ Föreni?š>nr. 67 enligt uppfinningen 150 g Avicel (Asahi Kasei KK) 40 9 Majsstärkelse 30 9 Magnesiumstearat 2 g TC-5 [hydroxipropylmetylcellulosa, Shinetsu Chemical Industry, Co., Ltd.] 10 g Macrogol.á 6000 (polyetylenglykol med en molekylvikt av ungefär 6000, Shinetsu Chemical Industry, Co., Ltd.) 3 g Ricinolja 40 g Metanol 40 g 452 008 57 Förening nr. 67, Avicefšä majsstärkelse och magnesiumstearat blandades och maldes och tabletterades sedan med användning av en konventionell stamp (R 10 mm) för sockerbeläggning (till- 1 verkad av Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläggningsmedel sammansatt av TC-SÉÖ Macrogol 6000, ricinolja och metanol för bildning av filmbelagda tabletter.
Referensexemgel 6.
Förenin nr. 6 enligt uppfinningen 100 g Avicel å 40 g Majsstärkelse 30 g Magnesiumstearat 2 g Metylakrylat/metakrylsyra-sampolymer 5,7 g Triacetin ' 0,6 g Etanol 50,4 g Börening nr. 6, Avicelcl majsstärkelse och magnesiumstearat '" blandades och maldes och tabletterades med användning av en stamp för sockerbeläggning (R 10 mm). De erhållna tabletterna belades med ett filmbeläqgningsmedel, sammansatt av metylakrylat/ metakrylsyra-sampolymeren, triacetin och etanol för bildning av enteriskt belagda tabletter.
Referensexemoel 7.
Förening nr. 6 enligt uppfinningen 150,0 g Citronsyra 1,0 g Laktos 33,5 g Dikalciumfosfat ' 70,0 g Plon F-68 (Plulonic ®F-68, nonjonogent ytaktivt medel) 30,0 Natriumlaurylsulfat 15,0 _ Polyvinylpyrrolidon 15,0 Polyetylenglykol (Carbowax@§]500) 4,5 Polyetylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 Majsstärkelse 30,0 LQLQU-'JQLQKQLQ Torrt natriumlaurylsulfat 3,0 452 008 58 Torrt magnesiumstearat 3,0 g Etanol lämplig mängd Förening nr. 6, citronsyra, laktos, dikalciumfosfat, Plon F-68 och natriumlaurylsulfat blandades.
Blandningen siktades med användning av en sikt nr. 60 och våtgranulerades med en alkohollösning, innehållande polyvinyl- pyrrolidon, Carbowax R 1500 och Carbowax R 6000. Etanol till- sattes eventuellt för överföring av pulvret till en pasta- liknande massa. Majsstärkelse tillsattes och blandningen fort- sattes tills enhetliga partiklar bildades. Partiklarna fördes genom en sikt nr. 10, anbringades på ett tåg och torkades i en ugn vid l0Oo under l2-14 timmar. De torkade partiklarna siktades genom en sikt nr. 16 och blandades med det torra natriumlauryl- sulfatet och det torra magnesiumstearatet. Blandningen pressades till den önskade formen med användning av en tabletterings- maskin. De på så sätt erhållna kärnorna behandlades med en lack och talk påsprejades för förhindrande av fuktabsorption. Kärnorna belades med ett "primer"-skikt och sedan med en lack ett erforderligt antal gånger för peroral administration. För full- ständig avrundning och utjämning av tabletterna påfördes ytter- ligare "primer" och utjämningsbeläggning och en färgad beläggning påfördes, tills den önskade färgen uppnåddes. Efter torkning polerades de belagda tabletterna för bildning av tabletter med en enhetlig glans.

Claims (6)

452 008 59 PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av en förening som har formeln (I) B10 \\ H2. (I) vari Rl betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp; R2 och R3, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en formylgrupp, en hydroximetylgrupp, en U hydroxylgrupp, en karboxylgrupp, en lägre alkanoyloximetyl- grupp eller en grupp som har formeln -CH=CR7R8, vari R7 och R , som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väte- atom, en cyanogrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp eller en karboxylgrupp, eller vari R2 och R3 kan kombineras och bilda 1290 en laktonring som har formeln -èfl-O-E-, vari R9 betecknar en väteatom eller en hydroxylgruPP: R4 och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp; R5 betecknar en väteatom; R4 och R5 till- sammans kan bilda en oxogrupp; och R4 och R6 kan kombineras till att bilda en lägre alkylidendioxigruppï med det för- behållet att då Rl och Rs betecknar väteatomer och R4 och R6 betecknar hydroxigrupper, kan R2 och R3 inte samtidigt vara formylgrupper; samt de farmaceutískt godtagbara salterna därav, k ä n n e t e ck n a t därav, att man (l) när man framställer en förening med den allmänna formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en hydroximetyl- grupp, reducerar formylgrupperna i en förening, som har den 452 008 60 allmänna formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en formylgrupp eller reducerar en förening, som har den allmänna formeln (I), vari R? och R3 är bundna till varandra till bild- R9 0 ning av en laktonring som har formeln -éH-O-ä-, vari R9 har den ovan angivna betydelsen; (2) när man framställer en förening som har den all- mäflna f0rmelfl (I), vari R2 och R3 är bundna till varandra och O bildar en laktonring med formeln -CH2-O-ä-, cykliserar man under frigöring av vatten en förening som har den allmänna formeln (I), vari endera av R2 och R3 är en hydroximetylgrupp och den andra en karboxylgrupp; (3) när man framställer en förening som har den allmänna formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en grnpp som har formeln -CH=CR7R8, vari R7 och R8 har den ovan angivna betydel- sen, dehydrokondenserar man en förening, som har den allmänna formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en formylgrupp, med en aktiv metylenförening, som har den allmänna formeln (In: R7 HZC / (II) \ Rs vari R7 och R8 har ovan angiven betydelse, i närvaro av en katalysator; (4) när man framställer en förening som har den all- männa formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en hyd- roxylgrupp, bringar man en förening, som har den allmänna formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en formylgrupp, att reagera med en peroxid i ett inert lösningsmedel; eller (5) när man framställer en förening som har den all- männa formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en lägre alkanoyloximetylgrupp, acylerar man en förening, som har den allmänna formeln (I), vari R2, R3 eller båda betecknar en hydroximetylgruPP; och, om så önskas, omvandlar man produkten i vart och ett av fallen (1) - (5) till de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav. 452 008 61
2. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), vari Rl är en lägre alkylgrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar de motsvarande föreningarna med den allmänna formeln (I), vari Rl är en' väteatom, att reagera med ett alkyleringsmedel.
3. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), vari Rl är en lägre alkanoyloxigrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man acylerar motsvarande föreningar med den allmänna formeln (I), vari Rl är en väte- atom.
4. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 och R6 är lägre alkanoyloxi- grupper, k ä n n e t e c k n a t därav, att man acylerar motsvarande föreningar med den allmänna formeln (I), vari R4 och R6 är hydroxigrupper.
5. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 och R6 betecknar en alkyliden- dioxigrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar motsvarande föreningar som har den allmänna formeln (I), vari R4 och R6 är hydroxylgrupper, att reagera med en aldehyd eller keton som har den allmänna formeln (III): lo R \C=O (III) Rix/' vari Rlo och Rll, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar en väteatom eller en lägre alkylgruppf eller med en acetal som har den allmänna formeln (IV): RÉ2\ ocH3 /,c (rv) R11 ocn 452 008 62 lo och Rll har ovan angiven betydelse, i närvaro av en katalysator. vari R
6. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 och R5 tillsammans betecknar en oxogrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man oxiderar de motsvarande föreningarna med den allmänna formeln (I), vari R4 är en hydroxigrupp och RS är en väteatom.
SE8305390A 1977-06-30 1983-09-30 Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat SE452008B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52078641A JPS589114B2 (ja) 1977-06-30 1977-06-30 セスキテルペン類縁体、その製造法及び腎炎治療剤
JP15895977A JPS5492680A (en) 1977-12-29 1977-12-29 Novel microorganism
JP53014674A JPS5936913B2 (ja) 1978-02-10 1978-02-10 セスキテルペン誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8305390D0 SE8305390D0 (sv) 1983-09-30
SE8305390L SE8305390L (sv) 1983-09-30
SE452008B true SE452008B (sv) 1987-11-09

Family

ID=27280728

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7805606A SE439322B (sv) 1977-06-30 1978-05-16 Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat genom odling av en mikroorganism tillhorande slektet stachybotrys
SE8305390A SE452008B (sv) 1977-06-30 1983-09-30 Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7805606A SE439322B (sv) 1977-06-30 1978-05-16 Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat genom odling av en mikroorganism tillhorande slektet stachybotrys

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4229466A (sv)
AR (1) AR228011A1 (sv)
CA (1) CA1142106A (sv)
CH (1) CH641452A5 (sv)
DE (1) DE2821403C2 (sv)
DK (2) DK154704C (sv)
ES (2) ES469821A1 (sv)
FR (1) FR2405941A1 (sv)
GB (1) GB1601479A (sv)
IE (1) IE46785B1 (sv)
IT (1) IT1103138B (sv)
MX (1) MX6053E (sv)
NL (1) NL181804C (sv)
NO (2) NO152220C (sv)
NZ (1) NZ187243A (sv)
PT (1) PT68035B (sv)
SE (2) SE439322B (sv)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5630917A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for hepatitis
US4423027A (en) * 1982-12-22 1983-12-27 Simon Lionel N Pharmaceutical compositions of deglycyrrhizinated licorice (DGL)
JPS6193179A (ja) * 1984-10-15 1986-05-12 Takara Shuzo Co Ltd グアニジルフンジン類の誘導体及びその製造方法
JPS646214A (en) * 1987-02-13 1989-01-10 Otsuka Pharma Co Ltd Remedy for ulcerative colonopathy
US5366986A (en) * 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5506247A (en) * 1988-04-15 1996-04-09 T Cell Sciences, Inc. Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity
US5173499A (en) * 1988-04-15 1992-12-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US4981980A (en) * 1989-09-14 1991-01-01 Merck & Co., Inc. Drug for treating manic depression
EP0447813A1 (en) * 1990-02-28 1991-09-25 GRUPPO LEPETIT S.p.A. Water soluble salts of purpuromycin and pharmaceutical formulations thereof
US5532416A (en) * 1994-07-20 1996-07-02 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
ES2131326T3 (es) * 1994-03-25 1999-07-16 Lepetit Spa Derivados sesquiterpenicos.
US5869688A (en) * 1994-07-20 1999-02-09 Monsanto Company Preparation of substituted 3-aryl-5-haloalkyl-pyrazoles having herbicidal activity
US5698708A (en) * 1996-06-20 1997-12-16 Monsanto Company Preparation of substituted 3-aryl-5-haloalkyl-pyrazoles having herbicidal activity
JP4194196B2 (ja) 1999-02-22 2008-12-10 花王株式会社 浴用剤組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985896A (en) * 1975-07-15 1976-10-12 Smithkline Corporation Benzophenalenofurans
US4046805A (en) * 1976-05-10 1977-09-06 American Cyanamid Company Substituted-hydroxy-naphthalenedisulfonic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK155670B (da) 1989-05-01
DK58487A (da) 1987-02-04
SE439322B (sv) 1985-06-10
DK212778A (da) 1978-12-31
DK154704C (da) 1989-05-08
CH641452A5 (de) 1984-02-29
AR228011A1 (es) 1983-01-14
DE2821403A1 (de) 1979-01-25
ES469821A1 (es) 1979-09-16
IE780975L (en) 1978-12-30
NO781704L (no) 1979-01-03
SE8305390D0 (sv) 1983-09-30
IE46785B1 (en) 1983-09-21
NL181804C (nl) 1987-11-02
MX6053E (es) 1984-10-16
NO154013B (no) 1986-03-24
FR2405941A1 (fr) 1979-05-11
NL181804B (nl) 1987-06-01
NZ187243A (en) 1984-07-31
NL7805160A (nl) 1979-01-03
FR2405941B1 (sv) 1983-02-04
IT1103138B (it) 1985-10-14
ES477771A1 (es) 1979-12-01
SE7805606L (sv) 1979-01-08
NO152220C (no) 1985-08-21
GB1601479A (en) 1981-10-28
CA1142106A (en) 1983-03-01
DK154704B (da) 1988-12-12
DE2821403C2 (de) 1984-01-26
IT7849342A0 (it) 1978-05-15
SE8305390L (sv) 1983-09-30
NO152220B (no) 1985-05-13
NO834363L (no) 1979-01-03
PT68035B (en) 1979-10-24
PT68035A (en) 1978-05-31
US4229466A (en) 1980-10-21
DK155670C (da) 1989-09-18
DK58487D0 (da) 1987-02-04
NO154013C (no) 1986-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kupchan et al. Tumor inhibitors. 124. Structural requirements for antileukemic activity among the naturally occurring and semisynthetic maytansinoids
US4877776A (en) K-252 compounds
SE452008B (sv) Forfarande for framstellning av seskviterpenderivat
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
GB1574246A (en) Prostaglandin derivatives and process for preparing the same
CZ507089A3 (cs) Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
JP3466527B2 (ja) 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
GB2088856A (en) 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Ewing et al. Nucleoside analogues with a novel glycone based on the benzo [c] furan core
EP0564648B1 (en) Aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent
US4279916A (en) Method of treatment using new leurosine derivatives
JPH0631228B2 (ja) 新規な５―（ω―アンモニオアシルオキシメチレン）テトラヒドロフラン類及びテトラヒドロチオフェン類、それらの製造法並びにそれらを含有する抗ＰＡＦ剤
EP0004270B1 (en) Streptovaricin c derivatives, a process for their preparation and antiviral compositions containing them
CA2157156A1 (fr) Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO169388B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater
Pacheco et al. Photoaddition of 2, 3‐dimethylmaleic anhydride to selenophthene
US3415852A (en) Method of preparing 3-alkoxy-2-formyl-delta2-steroids and new products resulting therefrom
FI79845B (fi) Foerfarande foer framstaellnig av farmakologiskt aktiva 2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- -dekahydronaftalen-1-spiro-2&#39;-(2&#39;,3&#39;-dihydrobensofuran)-derivat.
DE69200900T2 (de) 1,5-Diyn-3-cycloalkenderivate, ihr Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Compositionen.
IE47051B1 (en) Pyranoquinolinones
Kato et al. Ascorbate analogs for use in medical imaging: Synthesis and radical scavenging activity of 5-O-(4′-iodobenzyl)-L-ascorbic acid
GB2122987A (en) (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof
Elnagar et al. Acetolyses of 1-Substituted trans-7, 8-Dichlorodibenzobicyclo [2.2. 2] octadienes
US3887544A (en) Cyclobutabisbenzazepinetetrone compounds
JPWO1991019728A1 (ja) ヌクレオチド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8305390-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8305390-0

Format of ref document f/p: F