SE452158B - Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents

Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem

Info

Publication number
SE452158B
SE452158B SE8007025A SE8007025A SE452158B SE 452158 B SE452158 B SE 452158B SE 8007025 A SE8007025 A SE 8007025A SE 8007025 A SE8007025 A SE 8007025A SE 452158 B SE452158 B SE 452158B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
groups
alkoxy
Prior art date
Application number
SE8007025A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8007025L (sv
Inventor
K Takacs
I Kiss
A Simay
Nagy P Literati
M Hetyey
M Ecsery
L Szekeres
G Papp
S Viragh
E Udvardy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of SE8007025L publication Critical patent/SE8007025L/sv
Publication of SE452158B publication Critical patent/SE452158B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

15 20 25 30 35 40 452 158 2 ovan definierade allmänna formeln I framställas genom att: (a) föreningar med den allmänna formeln RI-(CH) -(CH2) -c-N-CH2-ca-cnz m nu] R2 N 0 0 (II) /c= O omsättes med föreningar med den allmänna formeln Râ (III) HN Ra RI: eller (b) föreningar med den allmänna formeln RI-($H)m-(cH2)n -c-T-CH,-ca-cnz-x R* N c=o on (Iv) omsättes med föreningar med den ovan angivna allmänna formeln III, eller (C) föreningar med den allmänna formeln R1-(cH)m-(cH2)n-c-TH R* N c=o (v) \/ O omsättes med de nya föreningarna med formeln Râ x-ca;-CH-ca,-N Ra (vr) on “ 10 15 20 25 30 35 40 3 452 158 Salterna av föreningarna I faller också inom ramen för föreliggande uppfinning.
Det har visat sig, att föreningarna I är kraftigt verkande dilatorer för de perifera blodkär- len och utövar en mycket gynnsam inverkan pâ blodflö- det i extremiteterna. De har också gynnsam effekt på hjärtfunktionen och uppvisar närmare bestämt utmärkt antianginal aktivitet och väsentlig antiarrytmiverkan.
Analoga 1,2,4-oxadiazolin-5-on-föreningar substituerade med en basisk sidokedja i 4-ställningen, som icke innehåller en hydroxylsubstituent, beskrives i de franska patentskrifterna M 6988 och M 6365 som koronarvasodilatorer.
Det under (a) här ovan angivna förfaran- det genomföres lämpligen i ett organiskt lösningsme- del, exempelvis i en alkohol, ett aromatiskt kolväte, en eter e.d. vid en temperatur mellan -10°C och +100°C.
Föreningarna I isoleras ur reaktionsbland- ningen genom att lösningsmedlet indunstas eller fören- ingen kristalliseras och de kan, om så önskas, omvand- F* las till motsvarande salter med oorganiska eller orga- niska syror. Baserna I kan frigöras ur motsvarande sal- 'ter på konventionellt sätt. Om så önskas kan kvartera salter av föreningen I också framställas med alkylhalo- genider eller -sulfat.
I Utgångsföreningarna II kan framställas ur motsvarande 4-(3-ha1ogen-2-hydroxipropyl3-1,2,4-oxa- diazolin-5-on-derivat med basiska reaktionskomponenter på i och för sig känt sätt (Chem. Ber. 108, 1911 /1975/).
Det under (b) beskrivna förfarandet genom- föres i närvaro av baser, exempelvis natrium- eller ka- liumhydroxid eller alkalimetallkarbonat eller -vätekar- bonat. Reaktionen genomföres lämpligen i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis i ett vattenhaltigt orga- niskt lösningsmedel, vid en temperatur mellan 0°C och 120°C. Enligt en föredragen utföringsform sättes till en alkohollösning av reaktionskomponenterna en ekviva- lent mängd alkalimetallhydroxid vid koktemperaturen.
Föreningarna III kan framställas på sätt liknande det, enligt vilket föreningarna II framställes. 10 15 20 25 30 35 40 452 158 4 Det under (c) här ovan angivna förfarandet genomföres lämpligen i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av baser, företrädesvis alkalimetallhydroxider eller -alkoholat, vid en temperatur mellan OOC och 120°C. Produkten avskiljes på känt sätt, exempelvis ge- .l w A- -W-f. w -un mor-pm.. nom kristallisation, extraktion, indunstning etc. Om så önskas, kan produkten omvandlas till motsvarande salt med oorganiska eller organiska syror. Baserna kan på konventionellt sätt frigöras ur de motsvarande sal- terna.
De nya föreningarna VI kan framställas ur "'\"å1!flfl: ' 22. i motsvarande 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliner med epi- klorhydrin på i och för sig känt sätt.
Enligt uppfinningen avses också farmaceu- tiska beredningar innehållande föreningarna I som ak- tiva beståndsdelar. Dessa farmaceutiska beredningar framställes genom sammanblandning av föreningarna I eller farmaceutiskt godtagbara salter därav med ogifti- ga, farmaceutiskt godtagbara organiska och/eller oorga- niska bärare och eventuellt andra tillsatser. De farma- ceutiska beredningarna kan framställas i form av fasta preparat, exempelvis tabletter, dragëer etc, eller i form av vätskeblandningar, exempelvis lösningar eller emulsioner. De farmaceutiska beredningarna framställes _ på inom den farmaceutiska industrin känt sätt. É Halten aktiv beståndsdel i de farmaceutiska beredningarna kan variera inom vida gränser och ligger företrädesvis mellan 0,005 och 90%.
Den dagliga dosens storlek beror på ett flertal faktorer, bland vilka kan nämnas sjukdomens svårighetsgrad, patientens ålder, kroppsvikt och akti- viteten hos den förening I som användes i beredningen.
I allmänhet är den dagliga dosen 1 - 500 mg aktiv be- ståndsdel per kg kroppsvikt och dag. Detta angives emellertid endast som orientering och mängden kan va- rieras både uppåt och nedåt, beroende på läkarens ordi- nation.
I nedanstående exempel belyses uppfinningen, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer och speciella åtgärder som angives i exemplen. 10 15 20 25 30 35 40 5 452 158 Exempel 1 Till en lösning av 2,18 g 3-feny1-4-(2,3- -peoxlproply)-A2-1,z,4-oxazolldin-s-on l so ml absolut etanol sattes 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin och reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 2 tim- mar. Lösningsmedlet indunstades och indunstningsâter- stoden löstes i isopropanol. Lösningen surgjordes med en etylacetatlösning av HCl och man erhöll 2,47 g kris- tallinisk3-fenyl-4B-(1,2,3,4-tetrahydr-2-isokinolyl)- -2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid. smältpunkt 210 - 212°c.
Analys - % C % H % N beräknat för C20H22ClN3O3: 61,93 5,72 10,83 funnet: 61,62 5,50 11,06 Exempel 2 Till en lösning av 30,6 g 3-fenyl-4-(3- -klor-2-hydroxipropyl)-AZ-1,2,4-oxadiazolin-5-on (Chem. Ber. 108. 1911 /1975/) och 15,98 g 1,2,3,4- -tetrahydro-isokinolin i 240 ml het absolut etanol sat- tes droppvis under loppet av en timme 43,2 ml av en 10% natriumhydroxidlösning. Reaktionsblandningen kokades i ytterligare en timme, varpå lösningsmedlet indunstades i vakuum. Till återstoden sattes vatten och det hela extraherades med bensen (2 x 100 ml). Bensenlösningen torkades över natriumsulfat och lösningsmedlet induns- tades i vakuum. Aterstoden löstes i 100 ml metanol och lösningen surgjordes genom att man däri inledde gasfor- mig Hcl. Man erhöll 30,7 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazo- lin-5-on-hydroklorid, som visade sig ha samma egenska- per som den enligt exempel 1 framställda produkten.
Exemepl 3 Till en lösning av 5,1 g 3-fenyl-4-(3- -klor-z-hyaroxlpropyl) -A 2-1 , 2 , 4-oxaalazolin-s-on och 4,0 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin i 30 ml het absolut etanol sattes droppvis under loppet av en timme 7,5 ml av en 10% natriumhydroxidlösning. Reak- tionsblandningen kokades i ytterligare en timme, kyl- des och utspäddes med vatten. Man erhöll 6,3 g 3-fenyl- -4- [å- (6 , 7-almetoxl-1, 2 , 3 , zl-tetrahyaro-z-lsoklnlyl) -2- 10 15 20 25 30 35 40 452 158 6 -hydroxi-propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on. Smältpunkt 159 - 161°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys - % C % H % N beräknat för C22H25N3O5: 64,22 6,12 10,21 funnet: 64,57 6,41 9,90 Hydrokloriden av produkten utfälldes ur en metanollösning genom tillsats av HCl i metanol. Hydro- kloriaen hade en smältpunkt av 210 - 213°c.
Analys - % Cl beräknat för C22H2;ClN305: 7,92 funnet: 7,88 Exempel 4 Till 2,18 g 3-fenyl-4-(2,3-epoxipropyl)-A2- -1,2,4-oxadiazolin-5-on sattes 20 ml absolut etanol och 2,0 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolín och reaktionsblandningen kokades under återflöde i en timme.
Sedan blandningen kylts utspäddes den med vatten. Man erhöll 3,4 g 3-feny1-4-[3-(6,7-aimetoxi-1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazo- lin-5-on, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 3 framställda produkten.
Denna förenings effekt på det kardiovasku- lära systemet provades på (med Nembutal, 25 mg/kg, i.v.) anestetiserade hundar med kroppsvikt 10 - 20 kg. Bröst- korgen öppnades pâ hundarna och andningen upprätthölls artificiellt. Blodutflödet från hjärtat till a. carotis och a. femoralis bestämdes med hjälp av en elektromagne- tisk reometer ("Nycotron 376") på aorta, a. carotis och a. femoralis. De erhållna resultaten är sammanställda i följande tabell.
Dos n antal Den perifera cirkulationens Aktivite- mg/kg försöks- avvikelse från basvärdet, tens var- i.v. djur % aktighet, min. 1,0 4 +78 9 2,0 3 +84 14 4,0 3 +90 14 vid användning av de i tabellen angivna do- serna minskas det perifera motståndet med 40, 63 respek- tive 69%. Artärblodtrycket hos de anestetiserade hundarna .... __._..........- ...- unna. _.. . .......~.az.ua...w...n. ,. m... 10 15 20 25 30 35 40 7 452 158 sjönk med 19% vid administration av 1 mg/kg av denna förening.
På råttor, på vilka man med hjälp av glan- duitrin inducerat modellangina (Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 /1966/) gav föreningen vid intravenös admi- nistration samma antianginaleffekt som papaverin.
Genom administration av 1 mg/kg i.v. av föreningen erhölls en 10% ökning av blodutflödet från hjärtat, en 39% ökning av koronarblodflödet och en 28% minskning av koronarmotståndet på anestetiserade hun- dar. 7 Exempel 5 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -4-(2,3-epoxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och 1-me- tyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin och man erhöll 3-feny1-4-[3-(1-metyi-6,7-aimetaxi-1,2,3,4-tet- rahydro-2-isokinolyl)-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadia- 'zolin-5-on. Föreningen omvandlades till vätemaleat-he- mihydratet med hjälp av maleinsyra i butanol mättad med vatten. Det kristalliniska saltet hade en smält- punkt av 156°c .
Analys - % C % H % N beräknat för C27H31N3O9.0,5H2O: 58,90 5,86 7,63 funnet: 59,00 6,09 7,28 Exempel 6 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -4-(3-klor-2-hydroxpropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och 1-cyanometyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-iso- kinolin och man erhöll 3-fenyl-4-[3-(1-cyanometyl-6,7- -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxi- propyl] -A 2 -1, 2 , 4-oxaaiaz01in-s-on-hyaroklorid-monohya- rat. Smältpunkt 193 - 197oC (efter omristallisation i 80% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C2qH21N4O5Cl.H2O: 57,08 5,79 11,10 7,02 funnet: 57,33 5,32 11,10 7,23 Exempel 7 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- 10 15 20 25 30 35 40 452 158 8 a repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -4-(2,3-epoxipropyi)-A2-1,2,4-oxaaiazolin-5-on och 1,2- 3,4-tetrahydro-papaverin. Man erhöll 3-fenyl-4{3-[1-(3,- 4-dimetoxi-bensyl)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2- -isokinolyl]-2-hydroxipropyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on- hyarokioria. smältpunkt 218 - 22o°c (efter omkristalli- sation i 96% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C31H3 gclNgOyt 62,25 6,Û7 7,03 5,93 funnet: 61,98 6,30 6,77 5,83 _ Antiarrytmiaktiviteten hos föreningen prova- des på anestetiserade kattor genom mätning av fibrilla- tionströskeln.
Fibrillationströskel hjärtöra hjärtkammare E02; E02; mg/kg mg/kg lidokain 3,10 5,10 chinidin 2,60 2,60 V H-214 2,60 3,00 1* Av de ovan angivna resultaten framgår det klart, att testföreningen är effektivare än lidokain och har ungefär samma aktivitet som chinídin. Liknande resultat har uppnåtts in vivo.
Exemgel 8 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(4- -klorfenyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadia- zolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man er- höll 3-(4-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoki- nolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro- klorid. Smältpunkt 219 - 221°C (efter omkristallisation i isopropanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C20H21Cl2NgO3: 56,88 5,01 9,95 16,79 funnet: 56,65 4,86 10,20 16,68 Exemgel 9 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-bensyl- -4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on 10 15 20 25 30 35 40 9 452 158 och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-bensyl- -4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxiprop- yi]-A2-1,2,4-øxaaiazoiin-s-en-hyarokioria. smäitpunkt 194 - 197°c (efter omkristaiiisation 1 96% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C21H24ClN303: 62,76 6,02 10,46 8,82 funnet: 63,18 6,13 10,18 8,75 Exempel 10 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(3,4- -dimetoxibensyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin.
Man erhöll 3-(3,4-dimetoxibenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadia- zolin-5-on-hydroklorid. Smältpunkt 181°C (efter omkris- tallisation i 96% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C23H2gClN3Ü52 6,11 9,10 7,68 funnet: 60,01 6,20 8,79 7,90 Det totala perifera motståndet hos aneste- rä tiserade hundar minskades med 41% av en dos om 1 mg/kg i.v. av föreningen. Genom administration av 2 mg/kg i.v. av denna förening kan man uppnå en 53,9% inhibi- tion av den T-vågökning som induceras av glanduitrin.
Föreningens aktivitet i förhållande till papaverin är 1,29. Genom intravenös administration av 1 mg/kg av föreningen erhölls en 26% reduktion av artärblodtryc- ket hos anestetiserade hundar.
Exempel 11 Till en lösning av 4,6 g epiklorhydrin i 5,0 ml metanol sattes droppvis under omrörning och kyl- ning vid O - 10°C och under loppet av 2 timmar 6,65 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Den så erhållna bland- ningen omrördes därefter i en timme. Under den följan- de halvtimmen tillsattes droppvis en lösning av 11,8 g 3-(3,4-dimetoxibensyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on i 37 ml av-en 5% natriumhydroxidlösning och blandningen om- rördes vid rumstemperaturen i 2 timmar. Den så erhåll- na oljeartade produkten extraherades med kloroform, kloroformlösningen tvättades med vatten, torkades över 10 15 20 25 30 35 40 452 158 10 natriumsulfat och lösningsmedlet indunstades i vakuum.
Indunstningsâterstoden löstes i isopropanol och lösning- en surgjordes med en lösning av HCl i absolut etanol. man erhöll 4,6 g 3-(3,4-aimet0xibensy1)-4-[3-(1,2,3,4- -tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 10 framställda pro- dukten.
Exemgel 12 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(3,4- -dimetoxibensyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on och 1-cyanometyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4- -tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(3,4-dimetoxibens- yl)-4-[3-(1-cyanometyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro- -2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5- -on-hydroklorid-dihydrat. Smältpunkt 169 - 172°C (efter omkristallisation i 80% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för c2,H3,c1Nro9= 54,31 6,25 9,38 5,94 W funnet: 54,66 6,26 9,28 6,05 Exemgel 13 Till 1,6 g 3-(2,2-difenyletyl)-4-(2,3- -epoxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on sattes 0,66 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin och 25 ml absolut etanol och reaktionsblandningen kokades under återflöde i en timme. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och indunst- ningsâterstoden löstes i isopropanol. I lösningen in- fördes gasformig HCl, varigenom 2,14 g 3-(2,2-difenyl- etyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxi- propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid erhölls.
Smältpunkt 250°C.
Analys - % N % Cl Beräknat för C2aH3@ClN3O3: 8,54 7,21 funnet: 8,37 7,06 Exemgel 14 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 43,06 g 3-(2,2-difenyletyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on och 15,98 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoki- 10 15 20 25 30 35 40 11 452 158 nelin. Men erhöll 44,9 g 3-(2,2-aifenyletyl)-4-[3-(1,â,- 3,4-tetrehyare-2-ieekine1y1)-2-hyarexiprepyl]-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on hydroklorid, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 13 framställda pro- dukten.
Exempel 15 Till en lösning av 1,9 g epiklorhydrin i 5 ml metanol sattes portionsvis 2,66 g 1,2,3,4-tetrahydro- -isokinolin under omrörning och kylning vid 0 - 10°C un- der loppet av 2 timmar. Reaktionsblandningen omrördes i en timme, varpå 5,3 g 3-(2,2-aifenyletyl)-A2-1,z,4-oxe- diazolin-5-on i 15 ml av en 5% natriumhydroxidlösning droppvis tillsattes under loppet av en halv timme. Bland- ningen omrördes vid rumstemperaturen i 2 timmar, produk- ten extraherades med bensen, bensenlösningen tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och lösningsmed- let indunstades i vakuum. Indunstningsàterstoden löstes I i 50 ml isopropanol, lösningen surgjordes med en lösning av HCl i etanol och man erhöll 3,9 g 3-(2,2-difenyletyl)- -4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]- -A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 13 framställ- da produkten.
Exempel 16 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2,2- -difenyletyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxa- diazolin-5-on och 1-metyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahyd- ro-isokinolin. Man erhöll 3-(2,2-difenyletyl)-4-[3-(1- -metyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2- -hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid.
Smältpunkt 228 - 230°C (efter omkristallisation i abso- lut etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C31H3;ClN305: 65,77 6,41 7,42 6,26 funnet: 66,11 6,37 7,29 6,28 Exempel 17 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2,2- -difenyletyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxa- -:.~_w, r' - n JI- 10 15 20 25 30 35 40 452 158 12 diazolin-5-on och 1~cyanometyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4- -tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(2,2-difenyletyl)- -4-[3-(1-cyanometyl-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro- -2-isokinolyl)-2-hydroxipropyll-A2-1,2,4-oxadiazolin- -5-on. Smältpunkt 218 ~ 220°C (efter omkristallisation i acetonitril).
Analys - % C % H % N Beräknat för C32H3qN~O§: 69,29 6,18 10,10 funnet: 69,46 6,21 10,10 Exempel 18 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin. Man erhöll 3-fenyl- -4-{3-[1-(3,4-aimetoxi-bensyi)-6,7-almetoxi-1,2,3,4- -tetrahydro-2-isokinolyl]-2-hydroxipropyll-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on.
Den erhållna basen (5,62 g) kokades med maleinsyra (1,16 g) i 25 ml absolut etanol i en halv timme. maleatet utfall. smältpunkt 136 - 14o°c (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys - % C % H % N Beräknat för C35H3gN3O11(677,7): 62,03 5,80 6,20 funnet: 62,27 5,97 5,96 Exempel 19 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2- -k1orfeny1)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxa- diazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(2-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso- kinolyl)-2-hydroxipropyl]-A54,2,4-oxadioazolin-5-on- hydroklorid. Smältpunkt 216 - 218°C (efter omkristal- lisation i 80% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C2flH21N3O3Cl2(422,3): 56,88 5,01 9,95 16,79 funnet: 56,61 4,98 9,85 16,83 Exempel 20 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2- -klorfenyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadia- 10 15 20 25 30 35 40 13 452” 158 zolin-5-on och 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-isokino- lin. Man erhöll 3-(2-klorfenyl)-4-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,- 3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,3,- 4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid. Smältpunkt 235 - 237°C (efter omkristallisation i 80% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C22H25N3O5Cl2(482,4): 54,78 5,22 8,71 14,70 funnet: 54,54 5,20 8,65 14,46 Exemgel 21 I en lösning av 8,67 g 3-(2-klorfenyl)-4- -(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och 10,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-papaverín i 150 ml het, abso- lut etanol sattes droppvis och under loppet av en timme 10,8 ml av en 10% natriumhydroxidlösning. Reaktions- blandningen kokades i ytterligare en timme, varpå den indunstades. Till indunstningsåterstoden sattes 50 ml vatten och man erhöll 3-(2-klorfenyl)-4-{3-[1-(3,4-di- metoxibenyl)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino- lyl]-2-hydroxipropyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on i form av en kristallinisk substans. Produkten omvandlades till hydrokloriden genom att man till en metanollösning satte en lösning av HCl i absolut alkohol. Smältpunkt 160 - 163°C (efter omkristallisation i 80% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C31H35N3O7Cl2(632,5): 58,86 5,58 6,64 11,21 funnet: 58,33 5,82 6,57 11,24 Exemgel 22 Det i exempel 21 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(4- -klorfenyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadia- zolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin. Man erhöll 3-(4-klorfenyl)-4-{3-[1-(3,4-dimetoxibensyl)-6,7-dimet- oxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl]-2-hydroxipropyl}- -A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on. Smältpunkt 146°C (efter om- kristallisation i absolut etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C31H3rN3O7Cl (596,1): 62,46 5,75 7,05 5,95 funnet: 62,41 5,64 6,88 5,99 Exemgel 23 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- 10 15 20 25 30 35 40 452 158 14 repades med den ändringen, att man utgick från 3-(4- -metylfenyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxa- diazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(4-metylfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5- -on-nyarokioria. smäitpunkt zoß - 21o°c (efter omkris- tallisation i 96% etanol).
Analys ~ % C % H % N % Cl Beräknat för C21H2;N3O3Cl (401,9): 62,76 6,02 10,46 8,82 funnet: 62,46 5,91 10,49 8,78 Exempel 24 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-bensyl- -4-(3-klor-2-hydroxiprcpyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-2-on och 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man er- höil 3-bensy1-4-[3-(6,7-aimetoxi-1,2,3,4-tecrahyaro-2- -isokinolyl)-2-hydroxipropyfl-A24,2,4-oxadiazolin-5-on- -hydroklorid. Smältpunkt 190°C (efter omkristallisation i absolut etanol). ' Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C23H2@N3O5Cl (461,9): 59,80 6,11 99,10 7,67 funnet: ' 59,50 6,06 8,73 7,31 Exempel 25 Det i exempel 21 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-bensyl- -4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin. Man erhöll 3-bensyl-4- -{3-[1-(3,4-aimetox1bensy1>-6,7-aimetoxi-1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyl]-2-hydroxipropyl}-A2-1,2,4-oxadiazo- lin-5-on-hydroklorid. Smältpunkt 215°C (efter omkristal- lisation i metanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C32H3aN3O7Cl (612,1): 62,79 6,26 6,86 5,79 funnet: 63,01 5,91 7,07 5,97 Exempel 26 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(3,4- -aimetQxibensy11-4-(3-klor-2-hyaroxipropyl)-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on och 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro- -isokinolin. Man erhöll 3-(3,4-dimetoxibensyl)-4-[3- 10 15 20 25 30 35 40 15 452 158 -(6,7-aimetoxi-1,2,3,4-tetranydro-z-isokinolyl)-2-nya-' roxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid. Smält- punkt 172°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys - % C % H % N % Cl Beräknat för C25H32N3O1Cl (521,98)= 57,52 6,18 8,05 6,79 funnet: 57,68 6,0 8,02 6,76 Exemgel 27 Det i exempel 21 beskrivna förfarandet upp~ repades med den ändringen, att man utgick från 3-(3,4- -dimetoxibensyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-papaverin. Man erhöll23-(3,4-dimetoxi-bensyl)-4-{3-[1-(3,4-dimetoxibens- yl)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl]-2-hyd- roxipropyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid. Smält- punkt 205°C (efter omkristallisation i metanol).
Analys - - % C % H % N % Cl Beräknat för C;4Hu2N3O9Cl (672,2): 60,75 6,30 6,25 5,28 funnet: 60,78 6,38 6,22 5,15 Exemgel 28 Tabletter innehållande 30 mg aktiv bestånds- E del. 3-feny1-4-{3-[1-(3,4-aimetoxibensyl)-6,7- ~dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl]-2-hydroxi- propyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on.
Hydroklorid 30 mg Stärkelse 80 mg Kiseldioxidgel 20 mg Magnesiumstearat 3 mg Exemgel 29 Kapslar innehållande 30 mg aktiv bestånds- del. 3-feny1-4-{3-[1-(3,4-aimetoxibensyl)-6,7- -dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl]-2-hydroxi- propyl}-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid 30 mg Mjölksocker 40 mg Fyllmedel 5 mg

Claims (8)

10 15 20 - 25 30 35 452 158 ,G- Patentkrav
1. 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivat med den allmänna formeln RI- (CH) m- (cm 1 n-c-zïfcnz-cu-cuz-N n* (I) n* N c=o on R~ där R1 representerar en väteatom, en fenylgrupp eller en med en eller flera C1_~-alkylgrupper, halogenatomer, C1_~-alkoxigrupper eller nitrogrupper substituerad fen- yl; R* representerar en C1_~-alkylgrupp, en C5_1-cyklo- alkylgrupp, en fenylgrupp eller en med en eller flera C1_~-alkylgrupper, halogenatomer , C1_~-alkoxigrupper eller nitrogrupper substítuerad fenylgruPP7 R* repre- senterar en C1_~-alkoxigrupp eller en väteatom; R" rep- resenterar en väteatom, en C1_q-alkylgrupp som even- tuellt är substituerad med en C1_q-alkoxigrupp, en ben- syloxi- eller cyanogrupp, en fenylgrupp eller en med en eller flera C1_~-alkylgrupper, halogenatomer, C1-q-alk- oxígrupper eller nitrogrupper substituerad fenylgrupp, eller en fenyl-(C1_~-alkyl)-alkylgrupp, i vilken fenyl- delen kan vara substituerad med en C1-~-alkoxigrupp el- ler en halogenatom; och m och n representerar 0, 1 el- ler 2, och syraadditionssalter och kvartera salter därav.
2. Derivat enligt krav 1, n ä m l i g e n 3-fenyl-4-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino- lyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och sal- ter därav.
3. Derivat enligt krav 1, n ä m l i g e n 3-(3,4-dimetoxibensyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso- kinolyl)-3-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och salter därav. 10 15 20 25 452 158 I1 _
4. Farmaceutisk beredning, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv komponent innehåller en eller flera fören- ingar enligt krav I med den allmänna formeln (I) m1- (cmm- (cHun-ï-T-cuz-cn-cnz-N n* (I) n* N \ o C=0 OH Ru där R1 representerar en väteatom, en fenylgrupp eller en med en eller flera C1_4-alkylgrupper, halogenatomer, C1_4-a1koxigrup- per eller nitrogrupper substituerad fenyl, R2 representerar en C1_4-alkylgrupp, en C5_7~cykloalkylgruPP: en fenylgrupp eller en med en eller flera C1_4-alkylgrupper, halogenatomer, C1_4- -alkoxigrupper eller nitrogrupper substituerad fenylgruPP; R representerar en C1_4-alkoxigrupp eller en väteatom; R4 rep- resenterar en väteatom, en C1_4-alkylgrupp som eventuellt är substituerad med en C1_4-alkoxigrupp, en bensyloxl- eller cya- nogrupp, en fenylgrupp eller en med en eller flera C1_4-alkyl- grupper, halogenatomer, C1_4-alkoxigrupper eller nitrcgrupper substituerad fenylgrupp, eller en fenyl-(C1_4-alkyl)-alkylgrupp, i vilken fenyldelen kan vara substituerad med en C1_4-alkoxi- grupp eller en halogenatom; och m och n representerar 0, 1 eller 2, och/eller farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga salter därav i blandning med farmaceutiskt godtagbara organiska och/eller oorganiska bärare- 10 15 20 25 30 ..._ _..-.... ...-..=,...-~. _. .« -fl-fl--mr-w-f .u »am z.- -xa-:amel-.ea-.wur-w :P- vf: *':.:.'v«v:m'°3-_'~'-1.'1&'2ñ2I9C.ï.'-É ïïz 'Aâi- .åïfi- lglßïafiïg' jfiâåkïáï-fï; =_'.T'_';._\ 452 158 I?
5. Sätt att framställa det 1 krav 1 defi- nierade 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivatet med den all- männa formeln nl- (cmm- 1011,) n-c-rle-cnz-cn-cnfu n* (I) 2 I R liílü OH R; där R* representerar en väteatom, en fenylgrupp eller en med en eller flera C1-~-alkylgrupper, halogenatomer, Cl-.-alkoxigrupper eller nitrogrupper substituerad fen- yl: R* representerar en C;-~-alkylgrupp, en C;-7-cyklo- alkylgrupp, en fenylgrupp eller en med en eller flera C;_~-alkylgrupper, halcgenatomer, C;-~-alkoxigrupper eller nitrogrupper substltuerad fenylgruppy R' repre- senterar en C;-~-alkoxigrupp eller en väteatomy R” rep- resenterar en väteatom, en C;-~-alkylgrupp som even- tuellt är substltuerad med en C1-~-alkoxigrupp, en ben- syloxi- eller cyanogrupp, en fenylgrupp eller en med en eller flera C;-.-alkylgrupper, halogenatomer, C;-;-alk- oxigrupper eller nitrogrupper substituerad fenylgrupp, eller en fenyl-(C1-.-alkyl)-alkylgruPP: 1 vilken fenyl- delen kan vara substituerad med en G1-.-alkoxigrupp el- ler en halogenatom; och m och n representerar 0, 1 el- k ä n n e t e c k n a t a v att: (a) en förening med den allmänna formeln fr' ler 2, IQ 10 15 20 25 30 35 452 158 lfi . R1-(cH)m-(cu,)n-ï-T-ca,-ca-ca, n* N\ c=o o (II) ' o där RI, R2, m och n har ovan angivna betydelser, om- sättes med en förening med den allmänna formeln RÉ (III) RS där R” och R" har ovan angivna betydelser, eller (b) en förening med den allmänna formeln Rl- ulzznm- (cm) n-c-N-cn z-cfl-cnz-x n: N c=o on (lv) där R1, R2, m och n har ovan angivna betydelser och X representerar en halogenatom, omsättes med en förening med den ovan definierade allmänna formeln (III), eller (c) en förening med den allmänna formeln Rl- (clmm- (can -ï-Ilwfl nNc= \/ 0 R* o (v) där R1, R2, m och n har ovan angivna betydelser, om- sättes med en förening med den allmänna formeln R3 x-cuz-cn-cnz-N R” (VI) OH 10 452 158 zø där R3 och R“ har ovan angivna betydelser.
6. Sätt enligt krav S (a), k ä n n e - t e c k n a t a v att reaktionen genomföres i ett organiskt lösningsmedel.
7. Sätt enligt krav 5 (b), k ä n n e - t e c k n a t a v att reaktionen genomföres i när- varo alkalimetallhydroxid, -karbonat eller -vätekarbo- nat.
8. Sätt enligt krav 5 (ef, k ä n n e - t e c k n a t a v att reaktionen genomföres i när- varo av en alkalimetallhydroxid eller ett -a1koho1at,' exempelvis i ett organiskt lösningsmedel eller i ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel.
SE8007025A 1979-10-11 1980-10-07 Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem SE452158B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8007025L SE8007025L (sv) 1981-04-12
SE452158B true SE452158B (sv) 1987-11-16

Family

ID=10994764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8007025A SE452158B (sv) 1979-10-11 1980-10-07 Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (sv)
JP (1) JPS5661375A (sv)
AT (1) AT375369B (sv)
BE (1) BE885633A (sv)
CA (1) CA1154019A (sv)
CH (1) CH649547A5 (sv)
CS (1) CS241032B2 (sv)
DD (1) DD153550A5 (sv)
DE (1) DE3037432A1 (sv)
DK (1) DK149854C (sv)
ES (1) ES495819A0 (sv)
FI (2) FI71932C (sv)
FR (1) FR2467203A1 (sv)
GB (1) GB2059967B (sv)
HU (1) HU179951B (sv)
IL (1) IL61175A (sv)
IT (1) IT1129305B (sv)
NL (1) NL8005586A (sv)
NO (1) NO154795C (sv)
PL (3) PL131451B1 (sv)
SE (1) SE452158B (sv)
SU (1) SU1087519A1 (sv)
YU (1) YU41738B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
AU783393B2 (en) * 2000-03-20 2005-10-20 N-Gene Research Laboratories Inc. Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CA2899363A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (sv) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8005586A (nl) 1981-04-14
FI803220L (fi) 1981-04-12
BE885633A (fr) 1981-02-02
PL232292A1 (sv) 1982-04-26
YU259480A (en) 1984-02-29
IL61175A0 (en) 1980-11-30
HU179951B (en) 1983-01-28
FI803219L (fi) 1981-04-12
JPS5661375A (en) 1981-05-26
NO803044L (no) 1981-04-13
CS241032B2 (en) 1986-03-13
PL232293A1 (sv) 1982-04-26
DK429780A (da) 1981-04-12
NO154795B (no) 1986-09-15
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
PL131451B1 (en) 1984-11-30
YU41738B (en) 1987-12-31
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
GB2059967A (en) 1981-04-29
US4365064A (en) 1982-12-21
FI71318C (fi) 1986-12-19
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
AT375369B (de) 1984-07-25
CA1154019A (en) 1983-09-20
FI71932C (sv) 1987-03-09
ES495819A0 (es) 1981-09-16
FR2467203B1 (sv) 1985-03-22
GB2059967B (en) 1983-06-02
DK149854C (da) 1987-04-21
DD153550A5 (de) 1982-01-13
ATA501380A (de) 1983-12-15
FI71932B (fi) 1986-11-28
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
FI71318B (fi) 1986-09-09
SE8007025L (sv) 1981-04-12
PL132131B1 (en) 1985-02-28
NO154795C (no) 1986-12-29
IT1129305B (it) 1986-06-04
PL227209A1 (sv) 1981-12-11
CS673780A2 (en) 1985-06-13
CH649547A5 (de) 1985-05-31
PL131375B1 (en) 1984-11-30
DK149854B (da) 1986-10-13
IL61175A (en) 1984-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
US4330542A (en) N(Sulfonyl)anilines for treating angina pectoris
JPH0428269B2 (sv)
PL90322B1 (sv)
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
SE452158B (sv) Derivat av 1,2,4-oxadiazolin-5-on, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem
SE461219B (sv) 1,5-bensotiazepiner med kardiovaskulaer anvaendbarhet, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner som innehaaller dem
SE468560B (sv) 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
US4782069A (en) 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs
CH640227A5 (de) Aminoalkoxyphenyl-derivate.
US3271406A (en) Substituted-hydrazino benzisothiazoles
DK150197B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf
US3244701A (en) Butadiene-carboxylic acid piperazides
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
DD268940A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-(hydroxymethyl)-isochinolin-derivaten
PL84224B1 (sv)
US2570286A (en) Tertiary-amino-2-aryl-2-(4-quinolyl) alkane-nitriles and their preparation
IL28197A (en) Piperazine derivatives and their manufacture
JPH0353314B2 (sv)
EP0133259A2 (en) Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof
US4866176A (en) 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity
US2803627A (en) Therapeutic quinoline compounds
PL99025B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aryloksyaminobutanoli,ich stereoizomerow i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami
SE448234B (sv) Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem
US4105768A (en) Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8007025-3

Effective date: 19940510

Format of ref document f/p: F