SE452462B - Nya 2-guanidinotiazolderivat - Google Patents

Nya 2-guanidinotiazolderivat

Info

Publication number
SE452462B
SE452462B SE8102683A SE8102683A SE452462B SE 452462 B SE452462 B SE 452462B SE 8102683 A SE8102683 A SE 8102683A SE 8102683 A SE8102683 A SE 8102683A SE 452462 B SE452462 B SE 452462B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
optionally substituted
phenyl
formula
halogen
alkyl
Prior art date
Application number
SE8102683A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8102683L (sv
Inventor
K Hirai
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of SE8102683L publication Critical patent/SE8102683L/sv
Publication of SE452462B publication Critical patent/SE452462B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

15- 20 25 30 40 452 462 C1-C6-alkansulfonamido omfattar metansulfonamido, etansnlfon- amído, propansulfonamido, ísopropansulfonamído, butansulfonamído, isobutansulfonamido, pentansulfonamído och hexansulfonamido; C]-C6-alkylsulfonyl omfattar metylsulfonyl, etylsulfonyl, propyl- sulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl och hexylsulfonyl; CZ-C10-dialkylamino omfattar dimetylamino, dietylamíno, dipropyl- amino, dibutylamino, dipentylamino, metyletylamino, metylpropyl- amino, etylpropylamino, etylbutylamíno och metylbutylaminog C6-C12-aryl omfattar fenyl, tolyl, xylyl, naftyl, metylnaftyl och etylnaftyl; 5-ledad heterocykel omfattar tienyl, isotiazolyl; i 6-ledad heterocykel omfattar pyridyl; och halogen omfattar klor, brom och jod. furyl, isoxazolyl och Såsom sådana H2-receptorantagoníster av 2-guanidinotiazoltyp har amerikanska patentskriften 4 165 377 (1979) beskrivit tioti- din, som har N-metylcyanoguanidingrupp, eventuellt omvandlingsbar till den karcinogena nitroso-N-metylcyanoguanidinogruppen i dägg- djurskroppen [?ool, et al, Toxícology, 15, 69 (1979)]. Vidare har den japanska ogranskade patentpublíkatíonen 141 271/1978 beskri-g vit N-[2-((2-pyridyl)metyltio)-etyljacetamid, som inte har någon verkan såsom histamin-H2-receptorantagonist.
De först lämpliga föreningarna med formeln I är de vari n betecknar ett heltal från 2 till 3, R betecknar fenyl eventuellt- substituerad med en eller tre substituenter, som utväljes frän halogen, cyano, nitro, amino, C2~C10-dialkylamino, tetrazolyl, hydroxi, C1-C6-alkoxi, bensoyloxi, CZ-C7-alkoxikarbonyl, sulfamoyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkansulfonamido och C1-C6-alkanoyl, och X betecknar tia.
De för det andra lämpliga föreningarna med formeln I är de betecknar ett heltal frán 2 till 3, R betecknar 5-ledad heterocykel eventuellt substituerad med halogen, C1-C6-alkyl el- ler fenyl, och X betecknar tia. vari n De för det tredje lämpliga föreningarna med formel I är de n betecknar ett heltal från 2 till 3, R betecknar 6-ledad heterocykel eventuellt substítuerad med halogen, C1-C6-alkyl el-_ ler fenyl, och X betecknar tia. vari De för det fjärde lämpliga föreningarna med formeln I är de vari n betecknar ett heltal från 2 till 3,^R betecknar väte, 452 462 C]-C6-a1kyl'(eventue11t substítuerad med cyano, amíno eller fen- oxi), C3-Cójcykloalkyl, CZ-C7-alkenyl (eventuellt substítuerad med fenyl eller CZ-C7-alkoxikarbonyl) eller C4-C7-alkadíenyl, _och X betecknar tia. 5 2-guanidínotíazolderívaten (I) kan framställas í enlighet med följande schema: HN=c-NH2 É l : NH ä ,l§ Rcooa (III)' I É 5 N 1 1 L Sätt A) °H2X(CH2)nNH2 (II) HN=q-NH NH Hs(cH ) NHcoR(v) L___§ ______¿à¿1_______._s S N CH2_B ( Sätt B)(X=s) _m.J cH2X(cH2)nNHcoR ......-._« HN=C-NH2 | NH S=è-NH2 A~cH cocH,s(cH 2 2)nNHcoR (VII) (âsärr c)(x=s) (VI) [vari A och B vardera betecknar en reaktiv grupp, såsom halogen F eller resten av en aktiv ester (t.ex. tosyloxíl, och n, R och X har ovan angiven betydelse].
Satt A" 10 Avsedda föreningar (I) kan framställas genom att bringa aminen (II) att reagera med karboxylsyra (III) eller dess reak- tíva derivat (t.ex. halogeníd, blandad syraanhydríd eller aktiv ester såsom tosylat) i ett ínert lösníngmedel, om nödvändigt i närvaro av en bas eller ett kondensationsmedel (t.ex. DCC, 10 15 20 25 35 40 452 462 trifenylfosfin/2,2'-dipyridyl-dísulfid). Denna acylering_utföres på konventionellt sätt sàsom blandad syraanhydridmetod, syrahalo- genidmetod, DCC-metod eller trifenylfosfinmetod, på följande sätt: (1) Blandad syraanhydridmetod Amínen (II) bringas att reagera med en blandad syraanhyd- rid innehållande en acyldel (RCO) av karboxylsyra1(IlI), som fram- ställts i förväg. Reaktionen kan vanligen utföras vid en tempera- tur från -200 till 60°C. Ytterligare framställning av den blandade syraanhydriden utföres genom att bringa karboxylsyræ1(III) att reagera med alkylklorokarbonat såsom metylklorokarbonat, etylkloro- karbonat eller liknande, i närvaro av en bas såsom tríetylamin, pyridin eller liknande, i ett inert lösningsmedel vid en tempera- tur från -300 till OOC. Exempel på lösningsmedel är tetrahydro- furan, metylenklorid, dioxan, dimetylsulfoxid,dimetylformamid, acetonitril, hexametylfosfortríamid eller liknande. (2) Syrahalogenidmetod: Amínen (Il) bringas att reagera med en syrahalogenid av karboxylsyran(III) i närvaro av en bas, såsom trietylamin, pyri- din eller liknande. Denna reaktion kan utföras i ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom dimetylformamid, acetonitril, hexametylfosfor- tríamid, tetrahydrofuran, eller liknande vid en temperatur från -zo° ci11 6o°c. (3) DCC-metod: Amínen (II) bríngas att reagera med karboxylsyra1(lII) í närvaro av DCC (dicyklohexylkarbodiimid) i ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom kloroform, dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller liknande. Denna reaktion kan utföras vid en temperatur från -zo° tili 6o°c. ' (4) Trífenylfosfinmetod: _ Amínen (II) bringas att reagera med karboxy1syrax(III) i närvaro av trifenylfosfin och 2,2'-dipyridyl-disulfíd i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dimetylformamid eller liknande vid en temperatur från -zo° :iii ßo°c.
Utgångsaminen (II) framställes i enlighet med metoden som beskrives i amerikanska patentskriften 4 165 377.
Sätt B Avsedda föreningar (I) kan framställas genom att bringa 2-guanidino-4-(aktiverad)metyltiazol (IV) att reagera med merkap- tan (V) i närvaro av en bas. Reaktionen.utföres i ett inert lös~ níngsmedel (t.ex. metanol, etanol, díetyleter, tetrahydrofuran, 10 15 20 25 30 452 462 dimetylformamid, dimetylsulfoxid, aceton, kloroform) víd.en tempe- ratur fràn 0° till 60°C. Exempel på basen är alkalimetallhydroxi- der (t.ex. natríumhydroxid), alkalimetallkarbonater (t.ex. kalium- karbonat, natriumkarbonat) och alkalimetallalkoxider (t.ex. nat- riummetoxid, kalíumetoxíd).
Utgàngstiazolen (IV) framställes exempelvis genom att behand- la guanyltiokarbamíd med 1,3-dikloroaceton i ett inert lösnings- medel såsom aceton [amerikanska patentskriften 4 165 3771.
En annan utgängsmerkaptan (V) framställes genom att behandla en disulfid (VIII) med karboxylsyra (III) eller dess reaktiva de- rivat enligt acyleringssteget ovan, och reducera erhàllen acyl- amínoalkyldisulfid (IX) med natriumborhydríd i ett inert lösnings- medel (t.ex. etanol eller metanol) på följande sätt: fflçflfinyqfl; 2 (VIII) .I Lsmnzynnacoiz] 2 (IX) NaBH4 -----§> HS(CH2) NHCOR Il (V) och R har ovan angiven betydelse).
Sätt C ~e«~ (vari n Avsedd förening (I) kan framställas genom att bringa guanyl- tiokarbamid (VI) att reagera med ketonderivatet (VII) i närvaro av en bas, såsom trietylamin, pyridin eller liknande.Reaktionen utföres i ett inert lösningsmedel, såsom etanol, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, kloroform eller liknande, vid en temperatur från 0°C till det använda lösningsmedlets kokpunkt.
Utgångsketonderivatet (VII) framställes genom att bringa 1,3-di(aktiverad)keton (X) att reagera med merkaptan (V) í närvaro av en bas, såsom trietylamin, pyrídin eller jonbytarharts (OH-typ), lämpligen jonbytarharts (OH-typ),í ett ínert lösningsmedel såsom etanol, aceton, dimetylsulfoxid eller liknande vid en temperatur från -zo° :in 3o°c.
A-CHZCOCH2-A+ HS(CH2)nNHCOR -¿> ACH3COCH2S(CH2)nNHC0R (X) (V) (VII) (vari A, n och R har ovan angiven betydelse).
Om nödvändigt kan nitrogruppen på bensenringen i föreningar: na (I) (R = aryl) reduceras med ett milt reduktíonsmcdel, såsom titantríkloríd eller liknande i vattenhaltig ättiksyra vid rums- temperatur för omvandling till motsvarande amínogrupp. Varje 10 15 20 ZS 35 452 462 amínoskyddande grupp, såsom karbobensoxi eller trityl, somfnödvän- digtvis införts i produkten (I) genom ovanstående sätt, kan av- lägsnas därifrån på konventionellt sätt.
Produkten (I) kan omvandlas till farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, såsom de med oorganisk syra (t.ex. saltsyra, svavelsyra, salpetersyrlighet, fosforsyra, tiocyansyra) eller de med organisk syra (t.ex. ättiksyra, bärnstenssyra, oxalsyra, male- insyra, äpplesyra, ftalsyra, metansulfonsyra),för behov vid fram- ställning, krístallisation, solubilisation eller förbättring av stabiliteten.
Sålunda erhållet 2-guanídinotiazolderivat (I) och deras far- maceutiskt godtagbara syraadditionssalter är användbara såsom antipeptiska magsårsmedel eller histamin-H2-receptor-antagoníster.
Exempelvis visade 2-guanidíno-4-[?-(formamido)etyltiometyl]tiazol- maleat följande farmakolgiska verkningar: a) Histamin-H2-antagonism in vítro under användning av extra- herat marsvinsatrium på grund av förbehandlíng med försöksföre- ningen: pA2 = 7,05 [Äriens, Molecular Pharmacology, vol. 1, Academic Press, New York, 1964]; b) Hämning av peptisk sekretion beroende på histamin in vivo under användning av hanrâttor av Donryu-stammen: ED50 0,25 mg/kg (i.v.) [Chosh, et al, Brit. J. Pharmacol., (1958), lå, 542; c) Letal dos hos möss: - LD50 148 mg/kg (i.v.); 7691 mg/kg (p.o.) [Bliss; Ann. Appl. Biol., gå, 134-307 (1935]; Quant. J. Pharmacol., ll, 192 (l938l].
De andra föreningarna visade liknande farmakologiska verk- ningar. 2-guanídínotiazolderivaten (I) och deras farmaceutiskt god- tagbara syraaddítionssalter tillföres ensamma eller i kombination med farmaceutiskt lämpliga bärare, såsom vetestärkelse, majsstär- kelse, potatisstärkelse, gelatín, etc. Valet av bärare bestämmas av det lämpliga administrationssättet, substansens löslighet och farmaceutisk standardpraxis. Exempel på farmaceutiska preparat är tabletter, kapslar, piller, suspensioner, siraper, pulver och 10 15 20 25 30 35 40 452 462 lösningar.:Dessa kompositioner kan framställas pá konventionellt sätt.
En lämplig daglig dos av Zfguanidinotiazolderivaten (I) eller farmaceutískt godtagbara syraadditionssalter därav för vuxna män- niskor är i storleksordningen från cirka 1,0 till cirka 40,0mg/kg, lämpligen cirka 1,0 till cirka 15,0 mg/kg i en enda eller delade portioner.
Histamin-H2-receptor-antagonism rappmïerades av Black et al [Black et al, Nature, åäö, 385 (1972)].
Utan vidare lämpliga och praktiska utföringsformer av före- liggande uppfinning belyses i följande exmepel.
Exempel 1. En blandning av p-sulfamoylbensoesyra (201 mg), tri- fenylfosfin (262 mg) och 2,2'-dipyridyldisulfid (220 mg) i torr dimetylformamid (4 ml) omrördes vid rumstemperatur i 1 timme.
Till erhållen lösning sattes 2-guanidino-4-(2-aminoetyltiometyl} tiazol-dihydroklorid (304 mg) (amerikanska patentskriften 4165 STÜ och tríetylamin (0,4 ml) Efter omröring vid rumstemperatur i 20 timmar avdunstades lösningsmedlet i vakuum och återstoden under- kastades silikagel (50 g) kolonnkromatografi under eluering med etylacetat/metanol (20/5 volym/volym) för att ge 2-guanidino-4- [2-(4-sulfamoylbensamído)etyltíometyljflazol (274 mg) i 67-procen- tigt utbyte. Behandling av produkten med maleinsyra (300 mg) i aceton gav i utbyte monomaleat (297 mg) såsom kristaller, som smälte vid z1s-z17°c, sönderdeining (metanol).
Analys, beräknat för cmnzzonwóss: c 40,74 n 4,18 funnet ' 40,63 4,08 Monohydroklorid, smältpunkt ZZOOC (sönderdelníng) Exempel 2. let för p-sulfamoylbensoesyra utfördes reaktionen såsom i exempel 1, varvid 2-guanidino-4-[2-(4-(N)-tetrazolylbensamido)etyltio- N1s,s4_(%> 15,74 (t) Under användning av p-(N)-tetrazolylbensoesyra i stäl- metyljtiazol erhölls i 28-procentigt utbyte. Monomaleatet, smält~ punkt 211°C (sönderdelning) (metanol). ' Analys, beräknat för C10H21O5N9S2: C 43,92 H 4,07 (%) funnet 43,85 4,15 (%) Exempel 3. Till en lösning av p-(metylsulfonyl)bensoesyra (S52 mg) i torr tetrahydrofuran (10 ml) sattes trietylamin (0,24 ml) och etylklorokarbonat (191 mg) vid OOC under omröring. Efter omröring vid denna temperatur i 30 minuter behandlades erhållen suspension med 2-guanidino-4-(2-aminoetyltiometyl)tiazol-dihydroklorid (500 mg) och trietylamin (0,5 ml) och fick antaga rumstemperatur över 10 452 462 natten under omröring. Utfällt fast ämne avfiltrerades och filt- ratet índunstades i vakuum för att ge en olja, som renades genom silíkagel (40 g) kromatografi under eluering med etylacetatlmeta- nol (20:5) för att ge 2-guanídíno-4-[?-(4-metylsulfonylbensamido)- etyltiometylj-tiazol (154 mg) i 82-procentigt utbyte. Behandling av produkten med maleínsyra (500 mg) i aceton gav monomaleatet (600 mg) såsom kristaller som smälte vid 192-194°C (sönderdelning) (metanol).
Analys, beräknat för C O S N 7 3 S: C 43,08 H 4,38 N 13,22 (%) funnet 42,81 4,20 13,33 (%) Exemgel 4-22. Under användning av karboxylsyra (III) utfördes reaktionen såsom i exempel 3, varvid produkten (I) erhölls såsom visas i tabell 1. 19Hzs HN=ï-NH2 HN=c-Nnz NH fm s,l§¿I ncooH(III) S,i§N O %\ CH2S(CH2)2NH2 cH2s(on2)2NHcn (II) (I) Tabell 1 Ex- I ' 93 ~ R Sal* åfflfl°C) uubyre(%) n ._<:::>_cN maieat 175-176 sogz 5 -1@šï>_C0CH3 maleat 161-163 87,h 6 -cH=c(cH3)2 ï§:É:š"' 175-176d. 91 7 3 H Ph maieat. 212-ziha. 43,3 \o Tabell :1 , forts. 452 462 Exø I nr R salt âïåiïvc) Utbyte s _.@_1\'Hso2cr13 maleaf 197-198 35 9 _¿flšzï ma1ear- 183-185 63 1 1o -@_F ma1ear 175-177 71 ' oocH __<° ß 11 <9/ mama: 173-175 76 coocH 3 12 maleat 181-183 55 :oz 2- 13 .<:)>_o-co-Ph ma1eat 207-209 34 11» C113 ma1eaf 1314-136 62,5 - i v H l .kn- v 4 .- 15 -cH-chz 95-964 30, 5 maieat- 16 -Qocfiß 1/21120 154-1566 58,5 ocH 3 _ _ = . . maleat- ._ _ Q 17 cfl-cn cn chcaß l/üfizo 1,9 1.06 81,6 vem.. ... ~ 1:13' 452 462 10 Tabell 1, forts. --F Ex.É . I I nr R salt âï臨°o) Utbyte (%) I i 1 mal at-- . I _ 18 H'““"H 1/2:20 1s1-1s2d. l ,2,s å 0 .
I i 1 l '19 II H malear 168-17od. ' 66,3 É Sf/ Br | E 1 t- _ 20 -cH=cH-cooau ï?2§:O 99-lold. ,u,u l.25male- at- _ lhl-lhjd. 11,1 _@_m2 22 'íššià ma1ear 179-181 39 ' NH2 21 Anm: Förkortningarna har följande betydelse: Bu Cbutyl), Ph (fenyl), d (sönderdelning).
Exempel 23. Till en suspension av 2-guanidino-4~[2-(amino)etyl- tíometyl]tíazol-díhydroklorid (500 mg) i torr Qímetylformamid _ (5 ml) sattes p-nítrobensoylkloríd (300 mg) och trietylamin (0,74 ml) vid OOC under omröríng. Erhållen suspension omrördes och fick antaga rumstemperatur över natten. Lösningsmedlet avduns- tades i vakuum och återstoden underkastades kromatografí pà sili- ' kagel-(40 g) kolonn, eluerades med etylacetat/metanol (Z0:5 volym/ volym) för att ge 2-guanídino-4-[?-(4-nitrobensamído)-etyltíome- tyl]tíazol (614 mg) i 98-procentígt utbyte. Monomaleatet, smält- punkt 180-181OC (síntríng vid 170°C) (omkrístallíserat från meta- nol).
Analys, beräknat för C 18H2 o?N6s¿: c 43,43 H 4,06' N 16,92 (2) funnet : 45,Q8 4,14 16,76 (%) Exemgel Z4-É4. Under användñíng av karboxylsyraklorid (IIIÖ ut- 11 452 462 fördes rèaktíonen såsom i exempel 23, varvid produkten (I) èr- hölls såsom visas i tabell 2. gabell 2 Ex . s "lr- m. R salt pïkt (°c) ~ Utbyregä) 21» @.coocH3 maleac 189-190 22 25 -q maleat 1881159 73 ,s 26 ß-naftyl maleat l75-l77a. 39 l;l-l52d 27 °CH20--@ maleat (slntring 95 vld 145°C) š 28 -@ malear zoo-zozfl. 69 ,8 29 -@\ male-at lsz-lshd i ,7 ,8 N' 2 30 . Cl maleat 177-178 i #8 ,¿|- 31 I] J maleaf l9l-l92d. 62 ,l _.\u maleat~ 32 -<(â/\_0CH3 H20 lul-llßd. 6o,h 33 -CHëCH-Ph maleat lS3-l85d . 55 5 5 34 -@.\*(CH3)Z malea: 188-190, 21, l --;-:: ::-g--=f. :=:r-:rf-:ff-v=vv-ftífitffyïztyrïftrßfïiïïfift? 10 15 20 25 30 35 40 12 452 462 Exemgel 35; Till en blandning av 2-guanidino-4-[2-(aminoletyl- tiometyljtiazol (800 mg), myrsyra (132 mg) och DCC (590 mg) i torr dimetylformamid (15 ml) sattes trietylamin (0,8 ml) under omröring. Därefter omrördes erhållen blandning vid rumstemperatur i 16 timmar, det utfällda fasta ämnet avfiltrerades och filtratet indunstades i vakuum för att ge en oljig återstod, som kromatogra- ferades på en kolonn av silikagel (70 g), eluerades med etylacetat/ metanol (2025 volym/volym) för att ge en blandning (706 mg) av den fria basen och karbonatet av 2-guanidino-4-[2-(formamido)- etyltiometyl]tiazo1. Den löstes i metanol och koldioxidgas passe- rade genom lösningen. Avdunstning av lösningsmedlet gav karbona- tet (720 mg) i 85-procentigt utbyte såsom kristaller som smälte vid 138-14o°c.
Analys, beräknat för C H 9 15O4N5S2-1,5 HZCO3-1 H20: C 30,41 H 4,82 (%) funnet: 30,55 4,66 (%) Exemgel 36. Till en lösning av metalliskt natrium (cirka 'D mg) i etanol (5 ml) sattes droppvis en lösning av N-bensoylcystamin (268 mg) i etanol (5 ml) vid 0°C under omröring och erhállen bland- ning omrördes vid OOC i 2 timmar. En lösning av 2-guanidino-4- klorometyltiazol (239 mg) i etanol (5 ml) sattes droppvis till blandningen, som omrördes vid rumstemperatur i 15 timmar. Reak- tionsblandningen koncentrerades i vakuum och blandningen blanda- des med aceton. Olösligt material avfiltrerades och filtratet blandades med maleinsyra/aceton för att ge 2-guanidino-4-[2-(bens- amido)etyltiometyljtiazol-maleat (414 mg) i 91,4 % såsom kristal- ler, som smälter vid 200-202°C (sönderdelning}.
Exemgel 37. Under användning av N-nikotinoylcystamin (273 mg), utfördes reaktionen såsom i exempel 36, varvid 2-guanídino-4-[É- (nikotinamido)etyltiometyljtiazol-maleat (0,35 g) erhölls i TT,4% utbyte.
Exempel 38. des reaktionen såsom i exempel 3, varvid Z-fluanídino-4-¿?-(3,4,S- trimetoxibensamido(etyltíometyl]tiazol-maleat erhölls såsom kris- taller, som smälter vid l63-165oC (sönderdelning) i 66 % utbyte.
Exemgel 39. Under användning av p-metylsulfonylbensoesyra utför- des reaktionen sàsom i exempel 3, varvid Z-guanidino-4-[É-(4-me- tylsulfonylbensamido)etyltiometyl]tiazol-hydroklorid erhölls såsom kristaller som smälter vid 196-198°C.
Exemgel 40. Till en lösning av 1-kloro-3-[2-(acetamido)etyltiq7- Under användning av 3,4,5-trimetoxibensoesyra utför- 10 15 20 25 30 35 40 13 452 462 2-propanon¿(607 mg) i absolut etanol (25 ml) sattes guanyltio- karbamid (320 mg) och erhàllen blandning àterloppskokades under omröring i.3 timmar. Efter kylning blandades reaktionsblandningen med trietylamín (1,5 ml) och koncentrerades i vakuum. Återstoden kromatograferades på en kolonn av silikagel (25 g), som eluerades med etylacetat/metanol (20:5 volym/volym). Eluatet koncentrerades för att ge 2-guanidino-4-[2-(acetamido)etyltiometyljtiazol (196mg), som var identisk med produkten i exempel 14. Utbytet var 25 %.
Framställning av 1-kloro-3-[2-(acetamido)etyltiq]-2-propanon: Till en lösning av 2-acetamidoetantíol (667 mg) i absolut etanol (25 ml) sattes'%mberlite IR4B"(OH-typ) (2 g). Erhällen blandning kyldes vid OQC, blandades med 1,3-dikloraceton (908 mg), omrördes vid 0°C i 1 timme, fick stå vid 3-5°C över natten. Hart- set avfiltnerades och filtratet koncentrerades i vakuum vid en temperatur under 35°C. Den oljiga återstoden kromatograferades på en kolonn av silikagel som eluerades med etylacetat/metanol (2015 volym/volym). Eluatet koncentrerades i vakuum för att ge 1-k1oro-3-[2-(acetamido)etyltiQ]-Z-propanon (607 mg) såsom en olja.
Utbytet var 52 %.
NMR, ¿CDC13; 1,98 (sus), 2,65 (zur, Ja? H1), 3,45 (zfls), 4,28 (ZHS), 6,22 (1H, brs) Exemgel 41. Till en suspension av 2~guanidino-4-[2-(amino)ety1- tiometyljtiazol-dihydroklorid (30 g) och N,N-dimetylformamid-dí- metylacetal (13 g) i torr tetrahydrofuran (550 ml) sattes trietyl- amin (S0 g). Erhâllen blandning àterloppskokades under omröring i 5 timmar och koncentrerades i vakuum. Återstoden blandades med 10-procentig vattenhaltig kalíumkarbonatlösning (500 ml) och om- rördes vid rumstemperatur i 3 dagar. Reaktionsblandníngen neutra- liserades med utspädd saltsyra approximativt till pH 7 och kroma- tograferades på en kolonn av "Amberlite IRC-50" (H+-typ), som eluerades med 10-procentig vattenhaltig ammoniaklösning. Eluatet koncentrerades i vakuum för att ge 2-guanidino-4-[2-(formamido)- etyltíometyljtiazol (11,6 g) såsom en viskös olja. Oljan löstes i aceton och blandades med en lösning av maleinsyra (11 g) i aceton för att ge det råa maleatet (15,3 g) såsom kristaller, som omkris- talliserades från etanol för att ge monomaleatet (11,8 g), smält- punkt 146-148oC. Utbytet var 32 %.
Analys, beräknat för C8H13N5OS2-C4H4O4: c 38,39 H 4,56 18,66 517,08 (i) funnet ss,ss 4,47 18,45 16,74 (a) 10 15 20 25 30 40 14 452 462 Exemgel 42% Till en lösning av 2-guanidino-4-[2-(4-nítrQbens~ amido)etyltiometyl7tiazol-monomaleat (7,2 g) i 50-procentïg ättik- syra (200 ml) sattes 20-procentig vattenhaltig títantriklorídlös- ning (89 ml) vid rumstemperatur och erhâllen blandning omrördes vid rumstemperatur i 45 minuter. Reaktionsblandningen gjordes basisk med 10-procentig vattenhaltig natríumhydroxídlösning och extraherades med etylacetat. *Det utfällda hartsartade materialet löstes i metanol och lösningen kombinerades med etylacetatskiktet.
Blandníngen torkades över vattenfrítt natríumsulfat och koncentre- rades. Återstoden kromatograferades på en kolonn av silikagel, som eluerades med etylacetat/metanol (20 5 volym/volym). Eluatet koncentrerades för att ge en olja som behandlades med en lösning av maleínsyra (4,6 g) i aceton. Erhàllet rått maleat kristallise- ¿ rades från etanol för att ge 2~guanídíno-4-[2-(4-aminobensamido)- 1 etyltíometyljtiazol-monomaleat (3,1 g), smältpunkt 171-172°C f (sönderdelning). Utbytet var 46 %. 1 Analys, beräknat för CMHWNÖOSZ: C 46,34 H 4,75 N 18,02 S 13,75 (ä) funnet 46,35 4,82 17,65 13,55 (%) å Exemgel 43. Till en lösning av N-karbobensoxi-1-aminosmörsyra (7,8 g) i torr tetrahydrofuran (200 ml) sattes trietylamin (šflg) och metylklorokarbonat (3,1 g) vid -10°C och erhàllen blandning omrördes i 30 minuter vid samma temperatur. Trietylamin (7,0 g) och 2-guanidino-4-[2-(amino)etyltiometyljtiazol-dihydrokloríd (10 g) sattes till blandningen, som omrördes vid rumstemperatur över natten. Fällningen filtrerades och tvättades tillräckligt med tetrahydrofuran. Filtratet kombinerades med tvättlösningarna och koncentrerades i vakuum. Återstoden blandades med 30 % brom- vätesyra)ättiksyra (50 ml) och omrördes vid rumstemperatur i 12 timmar. Reaktionsblandningen späddes med torr eter (1 liter). Er- hållen hygroskopisk fällníng fíltrerades snabbt, löstes i vatten (S0 ml) och neutraliserades med fast natriumkarbonat. Lösningen koncentrerades i vakuum till torrhet. Återstoden eïtraherades med etanol och extraktet koncentrerades för att ge en viskös olja (3,0 g). Oljan behandlades med en lösning av maleinsyra (3,0 g) i etanol för att ge 2-guanidino-4-[?-(4-aminobutyramido)etyltiome- tyl]-tiazol-monomaleat (1,5 g), smältpunkt 87-S9°C_(omkristalli- serat från 95-procentig etanol).
Analys, beräknat för C11H20N6OS2-2C4H404-i H20: C 40,92 H 5,24 N 15,07 S.11,50 (1) funnet 40,50 5,19 15,22 11,86 (%) 10 15 20 25 30 15 452 462 Till en lösning av 2-guanidino-4-(3-aminopr0pyl)- Exempel 44É tíazol (amerikanska patentskriften 4 165 377) (472 mg) och trietyl- amín (0,8 ml) i torr dimetylformamid (8 ml) sattes nikotinylklorid- hydroklorid (500 mg) vid -ZOOC. Erhållen blandning omrördes vid rumstemperatur över natten och koncentrerades i vakuum. Återstoden blandades med vatten (3 ml) och gjordes basisk med 5-procentig vattenhaltíg natríumvätekarbonatlösning. Erhållen fällning filtrerades, tvättades tillräckligt med vatten och torkades för att ge rå produkt. Den råa produkten behandlades med en lösning av maleinsyra (300 mg) i metanol och späddes med aceton för att ge 2-guanidino-4-[3-(nikotinamido)propyljtiazol-monomaleat (300 mg), smäirpunkr 176°c (sönderae1ning) (etanol).
Analys, beräknat för C H N OS'C H 0 ° 13 16 6 4 4 4' _ C 48,56 H 4,79 N 19,99 S 7,63 (%) funnet 48,31 4,59 19,73 7,80 (%) Exempel 45. Till en lösning av natriumhydrid (50-procentig sus- pension i mineralolja, 590 mg) i absolut etanol (20 ml) sattes droppvis en lösning av 2-acetamidoetantíol (755 mg) i abso- lut etanol (3 ml) vid -20°C och erhållen blandning omrördes vid -ZOOC i 10 minuter. Fast 2-guanídino-4-klorometyltía:ol-hydroklo- rid (amerikanska patentskriften 4 165 377) (1,8S g) sattes till blandningen som omrördes vid rumstemperatur över natten. Erhållen fällníng filtrerades och tvättades med etanol. Filtratet kombine- rades med tvättvätskorna och koncentrerades i vakuum till torrhet. Återstoden kromatograferades på en kolonn av silikagel, som_elue- rades med etylacetat/metanol (2025 volym/volym). Eluatet koncen- trerades i vakuum för att ge 2-guanidíno-4-[2-(acetamido)etyltio- metylltíazol (1,5 g) såsom en olja. Utbytet var 89 %.
Exempel 46-50. Följande föreningar erhölls i enlighet med Sätt B såsom i exempel 3: HN=C-NH 2 Visa H,s(cH2)nxHcoR Ex s "1t- 1 Utby: (a) nr n R salt pÉfikt(°C) I _) e 47 3 -QÄ) Monomaleat 136-179a 65,1 48 3 -ca; “ 138-159 74,4 49 3 H H 127-129. 39,3 so 4 '-(Ä) " 135-137 33,3 31 4 CH3 " 160-162 ss,s

Claims (7)

452 462 šß 0 u Patentkrav
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln: HN -NH H \N =c z få CH2X(CH2]nNH-CO-R (vari n betecknar ett heltal från 2 till 4; R betecknar väte, C1-C6-alkyl (eventuellt substítuerad med hydr- oxi, cyano, amino eller fenoxi), C3-C6-cykloalkyl, CZ-C6-alkenyl (eventuellt substítuerad med fenyl eller CZ-C7-alkoxíkarbonyl), C4-C7-alkadienyl, C6-C12-aryl (eventuellt substítuerad med en till tre substituenter,som utväljes från halogen, cyano, nitro, amino, C2-C10-dialkylamino, tetrazolyl, hydroxi, C1-C6-alkoxi, bensoyloxi, CZ-C7-alkoxikarbonyl, sulfamoyl, C1-C6-alkylsulfony1,. C1-C6-alkansulfonamído eller C1-C6~alkanoy1), eller furyl,tieny1, pyrídyl eller ísoxazolyl (eventuellt substituerade med halogen, C1-C6-alkyl eller fenyll; och X betecknar en enkelbíndning eller tia] och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att n betecknar ett heltal från 2 till 3, R betecknar fenyl eventuellt substítuerad med en till tre substítuenter, som utväl- jes från halogen, cyano, nitro, amino, C2-C10-dialkylamino, _ tetrazolyl, hydroxi, C1-C6-alkoxi, bensoyloxí, C2-C7-alkoxikarbo- nyl, sulfamoyl, CI-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkansulfonamido och C1-C6-alkanoyl, och X betecknar tia.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att n betecknar ett heltal från 1 till 3, R betecknar furyl, tienyl eller isoxazolyl eventuellt substituerade med halogen, C1-C6-alkyl eller fenyl, och X betecknar tia.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att n betecknar ett heltal från Z till 3, R betecknar en pyridyl eventuellt substítuerad med halogen, C1~C6-alkyl eller fenyl, och X betecknar tia. _
5. S. Förening enligt krav 1, k ä n n.e t e c k n a d därav, att n betecknar ett heltal frán 2 till 3, R betecknar väte, C1-C6-alkyl (eventuellt substítuerad med cyano, amino eller fen- oxí), C3-C6-cykloalkyl, C2rC7-alkenyl (eventuellt substítuerad med fenyl eller C2-C7-alkoxikarbonyl), eller C4~C7-alkadienyl, och X betecknar tia. n 452 462 v
6. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d* därav, att den omfattar en verksam mängd av en förening enligt krav 1 och inerta bärare till användning såsom antipeptiskt magsársmedel eller histamin-Hz-receptor-antagonist.
7.Förfarande för framställning av en förening med formeln = - H HN çHN 2 AN CHZXCCHZJDNH-CO-R Wari n betecknar ett heltal från 2 till 4; R betecknar väte, C1-C6-alkyl (eventuellt substituerad med hydr- oxi, cyano, amíno eller fenoxí), C3-C6-cykloalkyl, CZ-C6-alkenyl (eventuellt substituerad med fenyl eller CZ-C7-alkoxikarbonyl), C4~C7-alkadienyl, C6-C12-aryl (eventuellt substituerad med en till tre substituenter, som utväljes från halogen, cyano, nitro, amino, CZ-C10-dialkylamino, tetrazolyl, hydroxi, C1-C6-alky1sul- fonyl, C,-C6-alkansulfonamido och C,-CG-alkanoyl), eller furyl, tienyl, pyridyl eller isoxazolyl (eventuellt substituerade med halogen, C1-C6-alkyl eller fenyl); och X betecknar en enkelbindning eller tia) k ä n n e t e c k n a t därav, a) att man bringar en amin med formeln HN=g-NH2 H s”ë>N Hzxfcflzynnnz (vari n och X har ovan angiven betydelse) att reagera med en karboxylsyra med formeln RCOOH (vari R har ovan angiven betydelse) eller dess reaktiva derivat i ett ínert lösningsmedel, om nödvändigt i närvaro av en bas el- ler ett kondensationsmedel, vid en temperatur från -200 till 60°C; b) att man bringar en 2-guanidino-4-(aktíverad)mety1tiazol med formeln 452 462 g HN= -NH ÉHZ S '\N CHZB (vari B betecknar en reaktiv grupp) att reagera med en merkaptan med formeln HS(CH2]nNHC0R (vari n och R har ovan angiven betydelse) i närvaro av en bas i ett inert lösningsmedel vid en temperatur från 00 till 60°C; eller I c) att man bringar guanyltiokarbamid med formeln HN=ß-NH2 IH S=C-NH2 att reagera med ett ketonderivat med formeln A-CH2COCH2S(CH2)nNHC0R (vari A betecknar en reaktív grupp och n och R har ovan angiven betydelse) í närvaro av en bas i ett inert lösningsmedel vid en temperatur från OOC till det använda lösníngsmedlet kokpunkt. _____-_..__.._ . ...................._......~....__..._.__ _ .__
SE8102683A 1980-04-29 1981-04-28 Nya 2-guanidinotiazolderivat SE452462B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14494680A 1980-04-29 1980-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8102683L SE8102683L (sv) 1981-10-30
SE452462B true SE452462B (sv) 1987-11-30

Family

ID=22510873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8102683A SE452462B (sv) 1980-04-29 1981-04-28 Nya 2-guanidinotiazolderivat

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS574977A (sv)
AR (1) AR231538A1 (sv)
AU (1) AU540239B2 (sv)
BE (1) BE888602A (sv)
CH (1) CH646964A5 (sv)
DE (1) DE3116890A1 (sv)
DK (1) DK188881A (sv)
ES (1) ES8206501A1 (sv)
FR (1) FR2481280A1 (sv)
GB (1) GB2076397B (sv)
IE (1) IE51151B1 (sv)
IL (1) IL62747A (sv)
IT (1) IT1146750B (sv)
NL (1) NL8102099A (sv)
NZ (1) NZ196923A (sv)
SE (1) SE452462B (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501747A (en) * 1982-05-10 1985-02-26 Sanofi Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same
FR2531705B1 (fr) * 1982-08-13 1986-12-05 Sanofi Sa Amidobenzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
GB2138803B (en) * 1983-04-26 1986-06-18 Shionogi & Co 2-guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4837316A (en) * 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
EP0385525B1 (fr) * 1989-03-03 1994-04-13 Akzo Nv Dérivés d'aminoéthylthiazole et d'aminoéthyloxazole.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
JPS54132566A (en) * 1978-01-18 1979-10-15 Ici Ltd Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it
EP0010893B1 (en) 1978-10-16 1984-02-08 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
GR71929B (sv) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
JPS5754177A (ja) * 1980-09-19 1982-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Chikanchiazoorujudotai
JPS57102852A (en) * 1980-12-19 1982-06-26 Shionogi & Co Ltd Dicarboxylic acid diamide

Also Published As

Publication number Publication date
GB2076397B (en) 1984-02-08
AU6996681A (en) 1981-11-05
NL8102099A (nl) 1981-11-16
IE51151B1 (en) 1986-10-15
CH646964A5 (de) 1984-12-28
AU540239B2 (en) 1984-11-08
AR231538A1 (es) 1984-12-28
IE810956L (en) 1981-10-29
ES501736A0 (es) 1982-08-16
DE3116890A1 (de) 1982-03-04
DK188881A (da) 1981-10-30
IL62747A (en) 1984-10-31
NZ196923A (en) 1983-12-16
BE888602A (fr) 1981-10-28
JPH027952B2 (sv) 1990-02-21
GB2076397A (en) 1981-12-02
IT1146750B (it) 1986-11-19
IL62747A0 (en) 1981-06-29
IT8167585A0 (it) 1981-04-29
FR2481280B1 (sv) 1983-10-28
FR2481280A1 (fr) 1981-10-30
JPS574977A (en) 1982-01-11
ES8206501A1 (es) 1982-08-16
SE8102683L (sv) 1981-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910005857B1 (ko) 피리돈 카르복실산과 항균제
AU593278B2 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4- dihydropyridines
US3464998A (en) Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US4742057A (en) Antiallergic thiazole compounds
US4433154A (en) Bis(carboxamide) derivatives
US4210660A (en) Benzamide derivatives
EP0278908A2 (en) Heterocyclic compounds
DE3045917A1 (de) Thioaethylamide, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung
NZ201197A (en) Aminobenzamide derivatives,a process for their preparation and pharmaceutical compositions
PT88543B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina
US4297357A (en) N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof
EP0093252A2 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4256752A (en) Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue
CH646964A5 (de) 2-guanidinothiazol-derivate.
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
IE48756B1 (en) 3-nitro pyrrole compounds,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
US4235895A (en) Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
CA1050022A (en) N&#39;-(aminoacylaminophenyl) acetamidines and a method for their preparation
US5380734A (en) N-cyanoamidine derivatives as anti-influenza agents
EP0102195A2 (en) Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
US5037822A (en) 1-arylsulphonyl-2-pyrrolidinethione or 1-arylsulphonyl-2-piperidinethione derivatives, process for the preparation thereof their application as medicinal products and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8102683-3

Effective date: 19921108

Format of ref document f/p: F