CH646964A5 - 2-guanidinothiazol-derivate. - Google Patents

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CH646964A5
CH646964A5 CH279381A CH279381A CH646964A5 CH 646964 A5 CH646964 A5 CH 646964A5 CH 279381 A CH279381 A CH 279381A CH 279381 A CH279381 A CH 279381A CH 646964 A5 CH646964 A5 CH 646964A5
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guanidino
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acid
thiazole
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Kentaro Hirai
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Shionogi & Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2-Guanidino-thiazol-Derivate der Formel hn=c-nh i 2 nh ch0x(ch0) nh-co-r d. 2 TL
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt;
R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Amino oder Phenoxy substituiertes Ci-Có-Alkyl, C3-C&-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder C2-C7-Alkoxy-carbonyl substituiertes C2-C6-Alkenyl, C4-C7-Alkadienyl, gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C2-Cio-Dialkylamino, Tetra-zolyl, Hydroxy, Ci-Cò-Alkoxy, Benzoyloxy, C2-C7-Alkoxy-carbonyl, Sulfamoyl, Ci-Cö-Alkylsulfonyl, Ci-Có-Alkansul-fonamido oder Ci-Cc-Alkanoyl substituiertes Có-Ci2-Aryl, oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Cä-Alkyl oder Phenyl substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt; und worin
X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom bedeutet, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, welche nützlich sind als Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren oder als Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten.
Für die im Zusammenhang mit obenstehender Formel I genannten Bezeichnungen für Gruppen werden nachstehend Beispiele genannt:
Ci-C6-Alkyl ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl;
C3-C6-Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
C2-C6-Alkenyl ist beispielsweise Vinyl, Allyl, Butenyl, Pen-tenyl oder Hexenyl;
C4-C7-Alkadienyl ist beispielsweise Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl oder Heptadienyl;
Ci-Cö-Alkoxy ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy; C2-C7-Alkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyl-oxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl;
Ci-Có-Alkanoyl ist beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl;
Ci-C6-Alkansulfonamido ist beispielsweise Methansulfon-amido, Äthansulfonamido, Propansulfonamido, Isopropan-sulfonamido, Butansulfonamido, Isobutansulfonamido, Pentansulfonamido oder Hexansulfonamido; Ci-C6-Alkylsulfonyl ist beispielsweise Methylsulfonyl, Äthyl-sulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl oder Hexylsulfonyl;
C2-Cio-Dialkylamino ist beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentyl-amino, Methyläthylamino, Methylpropylamino, Äthylbutyl-amino oder Methylbutylamino;
C6-Ci2-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphtyl, Methylnaphthyl oder Äthylnaphthyl;
der 5-gliedrige Heterocyclus ist beispielsweise Thienyl, Furyl, Isoxazolyl oder Isothiazolyl;
der 6-gliedrige Heterocyclus ist beispielsweise Pyridyl und
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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60
65
3
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Halogen ist beispielsweise Chlor, Brom oder Jod.
Als solche 2-Guanidinothiazol-H2-Rezeptor-Antagonisten wird in US-PS 4 165 377 (1979) Thiotidin beschrieben, welches die N-Methylcyanoguanidino-Gruppe trägt, welche im Organismus des Säugers in die karzinogen wirksame nitroso N-methylcyanoguanidinogruppe übergeführt werden kann [Pool, et al., Toxycology, 15,69 (1979)]. Ferner umfasst die ungeprüfte Ja-PS 141 271/1978 N-[2-((2-pyridyl)methyl-thio)-äthyl]acetamid, welches keine Aktivität als Histamin-Hj-Rezeptor-Antagonist aufweist.
Die zuerst bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen,in denen n eine ganze Zahl von 2 oder 3, R wahlweise durch 1-3 Gruppen wie Halogen, Cyano, Nitro,
Amino, C2-Cio-Dialkylamino, Tetrazolyl, Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Benzoyloxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Ci-Ce-Alkylsulfonyl, Ci-Cs-Alkansulfonamido oder Ci-Có-Alkanoyl substituiertes Phenyl und X ein Schwefelatom darstellen.
Die in zweiter Linie bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3, R2 einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Cs-Alkyl oder Phenyl substituierten 5-gliedrigen heterocyclischen Ring und s X ein Schwefelatom darstellen.
An dritter Stelle bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3, R einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Ce-Alkyl oder Phenyl substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring und io X ein Schwefelatom darstellen.
Schliesslich werden an vierter Stelle Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3, R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Cyano, Amino oder Phenoxy substituiertes Ci-Cö-Alkyl, C3-Có-Cycloalkyl gegebenen-ls falls durch Phenyl oder C2-C7-Alkoxycarbonyl substituiertes C2-C7-Alkenyl oder C4-C7-Alkadienyl und X ein Schwefelatom darstellen.
Die 2-Guanidinothiazol-Derivate (I) können gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
hn=c-nh_ I 2 nh s^n di)
RCOOH (III)
(WegA)
CH2X(CH2)nNH2
hn=c-nh_ .1 2 nh
S^N
hn=c-nh_ l 2 nh
HS(CH2)nNHCOR(V) (Weg B) (X = S)
•n
ch-b 2
(iv)
(I)
ch x(ch_) nhcor 2 x 2'n
HN = C-NH2
I
NH
I
S = C-NH2
(VI)
A-CH2COCH2S(CH2)nNHCOR (VII)
(Weg C) (X = S)
worin A und B eine reaktive Gruppe wie Halogen oder den Rest eines aktiven Esters (z.B. Tosyloxy) bedeuten und n, R und X die obengenannte Bedeutung haben.
WegA
Die gewünschten Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen des Amins (II) mit der Carbonsäure (III) oder ihrem reaktiven Derivat (z.B. Halogenid, gemischtes Säureanhydrid, oder aktivem Ester wie Tosylat) in einem inerten Lösungsmittel, wenn notwendig in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels (z.B. DCC, Triphenylphosphin/2,2'-dipyridyldisulfid). Diese Acylie-rung erfolgt in herkömmlicher Weise mit gemischtem Säureanhydrid, Säurehalogenid, nach der DCC- oder der Triphe-nylphosphin-Methode wie folgt:
(1) mit gemischtem Säureanhydrid:
60 Das Amin (II) wird mit einem gemischten Säureanhydrid, enthaltend den Acylrest (RCO) der Carbonsäure (III), welches vorgängig hergestellt wurde, umgesetzt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20°C bis 60°C durchgeführt werden. Die Herstellung des gemischten Säureanhy-65 drids erfolgt durch Umsetzen der Carbonsäure (III) mit einem Alkylchlorcarbonat wie Methylchlorcarbonat, Äthyl-chlorcarbonat oder ähnlichen, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder ähnlichen, in einem inerten
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Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 30°C bis 0°C.
Beispiele für Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder ähnliche.
(2) mit Säurehalogenid:
Das Amin (II) wird mit einem Säurehalogenid der Carbonsäure (III) in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin,
Pyridin oder ähnlichen umgesetzt. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran oder ähnlichen bei einer Temperatur ovn —20°C bis 60°C erfolgen.
(3) DCC-Methode:
Das Amin (II) wird mit der Carbonsäure (III) in Gegenwart von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ähnlichen umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von — 20°C bis 60°C erfolgen.
(4) Triphenylphosphin-Methode:
Das Amin (II) wird mit der Carbonsäure (III) in Gegenwart von Triphenylphosphin und 2,2'-dipyridil-disulfid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder ähnlichen bei einer Temperatur von — 20°C bis 60°C umgesetzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Amin (II) wird hergestellt gemäss dem Verfahren, beschrieben in US-PS 4165 377.
WegB
Die gewünschten Verbindungen (I) können hergestellt werden durch Umsetzen des 2-Guanidino-4-(aktvierten)me-thylthiazol (IV) mit Mercaptan (V) in Gegenwart einer Base. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Chloroform) bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C. Beispiele für die Base sind Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid), Alkali-metallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat) und Alkalimetallalkoxide (z.B. Natriummethoxid, Kalium-äthoxid).
Das als Ausgangsprodukt verwendete Thiazol (IV) wird z.B. hergestellt durch Behandeln von Guanylthioharnstoff mit 1,2-dichloraceton in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton. (US-PS 4 165 377).
Das Mercaptan (V) wird hergestellt durch Behandeln eines Disulfids (VIII) mit der Carbonsäure (III) oder ihrem reaktiven Derivat gemäss Acylierung und Reduzieren des erhaltenen Acylaminoalkyl-disulfids (IX) mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Äthanol oder Methanol) wie folgt:
-fS(CH2)nNH2]2 RCOOH (III) {S(CH2)nNHCOR]2
(Vili) (IX)
NaBH4 HS(CH2)„NHCOR (V)
WegC
Die gewünschte Verbindung kann auch hergestellt werden durch Umsetzen von Guanylthioharnstoff (VI) mit dem Ketonderivat (VII) in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, Pyridin oder ähnlichen. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Chloroform oder ähnlichen, bei einer Temperatur von 0°C bis Siedepunkt des Lösungsmittels.
Das verwendete Ketonderivat (VII) wird hergestellt durch s Umsetzen von l,2-di(aktiviertem)keton (X) mit dem Mercaptan (V) in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin,
Pyridin oder einem Ionenaustauscherharz (OH-Typ), vorzugsweise von einem Ionenaustauscherharz (OH-Typ) in einem inerten Lösungsmittel wie Äthanol, Aceton, Dimethyl-lo sulfoxid oder ähnlichen bei einer Temperatur von — 20°C bis 30°C.
A-CH2COCH2-A + HS(CH2)„NHCOR
,5 (X) (V) ^ ACH2COCH2S(CHz)nNHCOR (VII)
Falls notwendig, kann die Nitrogruppe im Benzolring der 20 Verbindung (I) (R-Aryl) mit einem milden Reduktionsmittel wie Titantrichlorid oder ähnlichen in wässeriger Essigsäure bei Zimmertemperatur in die entsprechende Aminogruppe reduziert werden. Irgendwelche Amino-Schutzgruppen, wie Carbobenzoxy oder Trityl, welche bei Durchführung der 2s obengenannten Reaktionen in das Produkt (I) eingeführt wurden, können anschliessend in herkömmlicher Weise wieder daraus entfernt werden.
Das Produkt (I) kann in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon übergeführt werden. Solche Säuread-30 ditionssalze sind diejenigen mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Thiocyanwasserstoffsäure) oder solche mit organischen Säuren, (z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Phtalsäure, Methansulfonsäure). Die Bil-35 dung von Säureadditionssalzen kann erfolgen zum Verbessern der Kristallisierbarkeit, Löslichkeit, Stabilität oder Handhabung.
Auf die genannte Weise erhaltene 2-Guanidinothiazol-Derivate (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säure-4oadditionssalze sind nützlich als Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren oder Histamin-H2-Rezeptor-Antagoni-sten. So zeigte z.B. 2-Guanidino-4-[2-(formamido)äthylthio-methyljthiazolmaleat die folgenden pharmakologischen Wirkungen:
45
a) Histamin-Ha-Antagonismus in vitro unter Verwendung von extrahiertem Atrium des Meerschweinchens nach Vorbehandlung mit der Testverbindung:
50 pA2 = 7.05
[Ariens, Molecular Pharmacology, vol. 1, Academic Press, New York, 1964];
55 b) Hemmung der peptischen Sekretion, verursacht durch Histamin, in vivo, bei Verwendung von männlichen Ratten vom Donryu-Stamm:
ED50 0,25 mg/kg (i.v.)
60
[Gosh, et al. Brit. J. Pharmacol., (1958), 13,54];
c) Letale Dosis bei Mäusen:
65 LD50148 mg/kg (i.V.); 7691 mg/kg (p.o.)
[Bliss; Ann. Appi, biol., 22,134-307 (1935); Qant. J. Pharmacol., 11, 192(1938)].
5
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Die anderen Verbindungen zeigten ähnliche pharmakologische Wirkungen.
Die 2-Guanidinothiazol-Derivate (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen wie Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine etc. eingesetzt werden. Die Wahl der geeigneten Trägerstoffe ist gegeben durch die bevorzugte Verabreichungsart, die Löslichkeit der Substanz und die übliche pharmazeutische Praxis. Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Sirupe,
Pulver und Lösungen. Diese Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Eine geeignete tägliche Dosis der 2-Guanidinothiazol-Derivate (I) oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze beim erwachsenen Menschen beträgt 1,0-40,0 mg/kg, vorzugsweise 1,0-15,0 mg/kg in einer Einzeldosis oder mehrmals.
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonismus wurde beschrieben durch Black et al. [Black et al., Nature, 236,385, (1972)].
Beispiel 1
Ein Gemisch von 201 mg p-Sulfamoylbenzoesäure, 262 mg Triphenylphosphin und 220 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid in 4 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Zur erhaltenen Lösung wurden 304 mg 2-Guanidino-4-(-aminoaethylthio-methyl)thiazol-dihydrochlorid (US-PS 4 165 377) und 0,4 ml Triäthylamin gegeben. Nach 20 Stunden Umrühren bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Silikagel-Säule (50 g) gegeben und mit Äthylacetat/Methanol (20/5 v/v) eluiert, wobei 274 mg (67% Ausbeute) 2-Guanidino-4-[2-(4-sulfamoylben-zamido) äthylthiomethyl]thiazol erhalten wurde. Durch Behandeln des Produkts mit 300 mg Maleinsäure in Aceton erhielt man 297 mg des Monomaleats als Kristalle vom Smp. 215-217°C (Zersetzung) aus Methanol.
Anal, für C18H22O7N6S3:
Beispiel 2
Bei Verwendung von p-(N)-Tetrazolylbenzoesäure an Stelle von p-Sulfamoylbenzoesäure und Durchführen der Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben, erhielt man 2-Guani-dino-4-2-(4-(N)-tetrazolylbenzamido)äthylthiomethyl-thiazol in 28% Ausbeute. Monomaleat, Smp. 211°C (Zersetzung) aus Methanol.
Anal, für C19H21O5N9S2:
10
Ber.: C 43,92; Gef.: C 43,85;
H 4,07 (%); H 4,15 (%).
15
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 352 mg p-(Methylsulfonyl)benzoe-säure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,24 ml Triäthylamin und 191 mg Äthylchlorocarbonat bei 0°C unter Umrühren zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur 20 während 30 min wurde die resultierende Suspension mit 500 mg 2-Guanidino-4-(amino-äthyIthiomethyl)thiazol-dihy-drochlorid und 0,5 ml Triäthylamin behandelt und über Nacht unter Umrühren auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und 25 dann wurde das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft, welches auf einer Silikagel-Säule (40 g) unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol (20:5) als Elutionsmittel chroma-tographiert wurde und 154 mg (82% Ausbeute) 2-Guanidino-4-[2-(4-methylsulfonylbenzamido)äthylthiomethyl]-thiazol 30 ergab. Durch Behandeln dieses Produkts mit 500 mg Maleinsäure in Aceton erhielt man 600 mg Monomaleat in Form von Kristallen vom Smp. 192-194°C (Zersetzung) aus Methanol.
35 Anal, für C19H23O7S3N5:
Ber.: C 43,08; Gef.: C 42,81;
H 4.38. H 4,20;
N 13,33(4).
Ber.: C 40,74; Gef.: C 40,63;
H 4,18; H 4,08;
N 15,84 (%). N 15,74(%).
Monohydrochlorid, Smp. 220°C (Zersetzung).
40 Beispiele 4-22
Bei Verwendung der Carbonsäure (III) wurde die Reaktion wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt, wobei das Produkt (I) gemäss Tabelle 1 erhalten wurde.
hn=c-nh nh a
i-l
RCOOH (III)
ch2s(ch2)2kh2
(II)
hn=c-nh I
nh
"> S^N
1=1^ ii xh2s(ch2)nhcr
(I)
Tabelle 1
Beispiel No.
Salz
Smp. (°C)
Ausbeute (%)
Maleat
Maleat
175-176
161-163
80,2
87,4
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Tabelle 1 Fortsetzung
Beispiel No.
Salz
Smp. (°C)
Ausbeute (%)
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
-CH=C(CH3)2
nu
CHs
-CH=CH2
ov-°ch3
^och3
-CH=CH-CH=CHCH3
-CH=CH-COOBu
Oxalat V2H2O
Maleat
Maleat
Maleat
Maleat
Maleat
175-176d.
91
Maleat
Maleat
Maleat
Maleat V2H2O
Maleat V2H2O
Maleat V4H2O
Maleat
V2U2O
Maleat
Maleat I/2H2O
212-214d. 43,3
197-198
183-185
175-177
173-175
181-183
207-209 134-136
95-98d. 154-156d.
168-170d. 99-101d.
35
63
71
76
55
34 62,5
30,5 58,5
179-180d. 81,6
181—182d. 72,8
66,3
54,4
1,25 Maleat 0,75 H2O
141-145d. 11,1
7
Tabelle 1 Fortsetzung
646964
Beispiel No.
Salz
Smp. (°C)
Ausbeute (%)
22
Maleat
179-181
39
nh,
Beispiel 23
Zu einer Suspension von 500 mg 2-Guanidino-4-[2-(amino)äthylthiomethyl]thiazol-dihydrochlorid in 5 ml trok-kenem Dimethylformamid wurden 300 mg p-Nitroben-zoylchlorid und 0,74 ml Triäthylamin bei 0°C unter Umrühren zugegeben, die erhaltene Suspension wurde weitergerührt und über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Silikagel-Säule gegeben (40 g) und unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol (20:5 v/v) als Elutionsmittel chromatogra-phiert und ergab 614 mg
2-Guanidino-4-[2-(4-nitrobenzamido)-äthylthio-
methyl]thiazol in 98% Ausbeute. Monomaleat, Smp. 180-181°C (Sintern bei 170°C) aus Methanol.
Anal, für C18H20O7N6S2:
15 Ber.: C 43,43; H 4.06; N 16,92 (%).
Gef.: C 43,08; H 4,14; N 16.76 (%).
Beispiel 24-34
20 Unter Verwendung des Carbonsäurechlorids (III) wurde die Reaktion wie in Beispiel 23 beschrieben durchgeführt, wobei das Produkt (I) gemäss untenstehender Tabelle 2 erhalten wurde:
Tabelle 2
Beispiel I
No. —
Salz
Smp. (°C)
Ausbeute (%)
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
cooch,
<1
ß-naphthyl
-ch20_<O)
och,
-CH=CH-Ph
Maleat
Maleat Maleat
Maleat Maleat Maleat Maleat
Maleat
Maleat H2O
Maleat
Maleat
189-190
188-189
175—177d.
151—152d. (Sintern bei 145°C)
200-202d.
182-184d. 177-178
191—192d.
141—145d.
183-185d.
188-190
22
73,8 89
95 69,8 77,8 48,4
62,1
60.4
55.5
21
646964
8
Beispiel 35
Zu einer Mischung von 800 mg 2-Guanidino-4-[2-(amino)äthy!thiomethyl]thiazol, 132 mg Ameisensäure und 590 mg DCC in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,8 ml Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Nach Rühren des erhaltenen Gemischs bei Zimmertemperatur während 16 h wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, welcher auf einer Silikagel-Säule (70 g) unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (20:5 v/v) als Elutionsmittel chro-matographiert wurde und ein Gemisch von 706 mg der freien Base und des Carbonats von 2-Guanidino-4-[2-(formamido)-äthylthiomethyl]thiazol ergab. Dieses wurde in Methanol gelöst und Kohlendioxydgas wurde durch die Lösung geleitet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 720 mg des Carbonats in 85% Ausbeute als Kristalle vom Smp. 138-140°C.
Anal, für C<>H 15O4N5S2 • 1 -5 KhCOa- V2H2O:
Chromatographien. Das Eluat wurde eingeengt und ergab 196 mg 2-Guanidino-4-[2-(acetamido)äthylthio-methyljthiazol, identisch mit dem Produkt aus Beispiel 14. Die Ausbeute betrug 25%.
s Herstellung von l-Chlor-3-[2-(acetamido)äthylthio]-2-pro-panon:
Zu einer Lösung von 667 mg 2-Acetamidoäthanthiol in 25 ml absolutem Äthanol wurden 2 g Amberlite IR4B (OH-10 Typ) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit 908 mg 1,3-dichloraceton gemischt, bei 0°C während 1 h gerührt und dann bei 3-5°C über Nacht stehen gelassen. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 35°C eingedampft, is Der ölige Rückstand wurde auf einer Silikagel-Säule unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (20:5 v/v) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und ergab 607 mg l-chlor-3-[2-(acetamido)aethyl-thio]-2-propanon in Form eines Öls. Ausbeute: 52%.
20
Ber: C 30.41; Gef.: C 30.55;
H 4.82 (%). H 4.66 (%).
Beispiel 36
Zu einer Lösung von ca. 70 mg metallischem Natrium in 25 5 ml Äthanol wurde tropfenweise eine Lösung von 268 mg N-Benzoylcysteamin in 5 ml Äthanol bei 0°C unter Umrühren zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C während weiteren 2 h gerührt. Eine Lösung von 239 mg 2-Guanidino-4-chlormethylthiazol in 5 ml Äthanol wurde 30 tropfenweise zum Gemisch gegeben, welches bei Zimmertemperatur während 15 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und mit Aceton gemischt, worauf das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat mit Maleinsäure-Aceton vermischt wurde, wobei 414 mg 2-Gua- 35 nidino-4-[2-(benzamido)äthylthiomethyl]thiazolmaleatin 91,4% Ausbeute als Kristalle vom Smp. 200-292°C (Zersetzung) erhalten wurden.
Beispiel 37 40
Bei Verwendung von 273 mg N-Nicotinoylcysteamin wurde die Reaktion durchgeführt wie in Beispiel 36, wobei 0,35 g 2-Guanidino-4-[2-(nicotinamido)äthylthio-methyl]thiazol-maleat in 77,4% Ausbeute erhalten wurden.
Beispiel 38
Unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure wurde die Reaktion wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei 2-Guanidino-4-[2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)äthylthio-methyl]thiazol-maleat in Form von Kristallen vom Smp. so 163-165°C (Zersetzung) in 66% Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 39
Unter Verwendung von p-Methylsulfonylbenzoesäure wurde die Reaktion durchgeführt wie in Beispiel 3, wobei ss Kristalle von 2-Guanidino-4-[2-(4-methylsulfonylbenz-amido)äthylthiomethyl]thiazoI-hydrochlorid vom Smp. 196-198°C erhalten wurden.
Beispiel 40 60
Zu einer Lösung von 607 mg l-Chlor-3-[2-(acetamido)-äthylthio]-2-propanon in 25 ml absolutem Aethanol wurden 320 mg Guanylthioharnstoff gegeben und das erhaltene Gemisch wurde unter Umrühren während 3 h rückflussiert. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemsich mit 1,5 ml 65 Triäthylamin gemischt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silikagel-Säule (25 g) unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (20:5 v/v) als Elutionsmittel
NMR, 8CDCl3:1.98 (3Hs), 2,65 (2Ht, J=7 Hz),
3.45 (2Hs), 4.28 (2Hs), 6.22 (1H brs).
Beispiel 41
Zu einer Suspension von 30 g 2-Guanidino-4-[2-(amino)-äthylthiomethyl]thiazoldihydrochloridund 13 gN,N-Dimet-hylformamid-dimethylacetal in 550 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 30 g Triäthylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 5 h unter Umrühren rückflussiert und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml 10% wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung gemischt und bei Zimmertemperatur während 3 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit verdünnter Salzsäure auf ca. Ph 7 gebracht und auf einer Säule mit Amberlite IRC-50 (H+-Typ) chromatographiert, wobei die Elution mit 10% wässeriger Ammoniaklösung erfolgte. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und ergab 11,6 g 2-Guanidino-4-[2-(form-amido)äthylthiomethyl]thiazol als viskoses Öl. Das Öl wurde in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 11g Maleinsäure in Aceton umgesetzt, wobei 15,3g rohes Maleat in Form von Kristallen erhalten wurde, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol 11,8 g Monomaleat ergab. Smp. 146-148°C. Ausbeute: 32%.
45 Anal, für CsHi3NsOS2-C4H4O4:
Ber.: C 38,39; Gef.: C 38,58;
H 4.56; H 4,47;
N 18,66; N 18,45;
S 17.08 (%). S 16,74 (%).
Beispiel 42
Zu einer Lösung von 7,2 g 2-Guanidino-4-[2-(-nitrobenz-amido)äthylthiomethyl]thiazol-monomaleat in 200 ml 50% Essigsäure wurden 89 ml 20% wässerige Titantrichlorid-Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10% wässeriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Äthyl -acetat extrahiert. Das ausgeschiedene harzartige Material wurde in Methanol gelöst und die Lösung wurde mit der Äthylacetat-Phase vereinigt. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silikagel-Säule chromatographiert unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (20:5 v/v) als Elutionsmittel. Das Eluat wurde zu einem Öl ein-gengt, welches mit einer Lösung von 4,6 g Maleinsäure in Aceton behandelt wurde. Das erhaltene rohe Maleat wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 3,1 g 2-Guanidino-4-
[2-(4-aminobenzamido)äthyltiomethyl]thiazol-monomaIeat mit Smp. 171-172°C (Zersetzung). Die Ausbeute betrug 46%.
Anal, für C14H18N6OS2:
Ber.: C 46,34; H 4,75; N 18,02; S 13,75 (%).
Gef. C 46,35; H 4,82; N 17,63; S 13,55 (%).
Beispiel 43
Zu einer Lösung von 7,8 g N-Carbobenzoxy-y-amino-buttersäure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,4 Triäthylamin und 3,1 g Methylchlorcarbonat bei - 10°C zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde während 30 min bei dieser Temperatur gerührt. 7,0 g Triäthylamin und 10 g 2-Guanidino-4-[2-(amino)-äthylthiomethyl]thiazol-dihydrochlorid wurden zum Gemisch gegeben, welches dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran erschöpfend gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml 30% Bromwasserstoffsäure-Essigsäure gemischt und bei Zimmertemperatur während 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 11 trockenem Äther verdünnt, der resultierende hygroskopische Niederschlag wurde rasch abfiltriert, in 50 ml Wasser gelöst und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und der Extrakt wurde zu 3,0 g eines viskosen Öls eingeengt. Dieses Öl wurde mit einer Lösung von 3,0 g Maleinsäure in Äthanol behandelt und ergab 1,5 g 2-Guanidino-4-[4-aminobutyramido)äthylthio-methyl]thiazol-monomaleat. Smp. 87-89°C (umkristallisiert aus 95% Äthanol).
Anal, für Ci 1H20N6OS2 • 2C4H4O4 • Vi H2O:
Ber. C 49,92; H 5,24; N 15,07; S 11.50(%).
Gef.: C 40,30; H 5,19; N 15,22; S 11.86 (%).
Beispiel 44
Zu einer Lösung von 472 mg 2-Guanidino-4-(3-amino-propyl)-thiazol (US-PS 4 165 377) und 0,8 ml Triäthylamin in 8 ml trockenem Dimethylformamid wurden 500 mg Nicoti-nylchloridhydrochloridbei -20°C gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Wasser gemischt und mit 5%iger wässeriger Natriumhy-drogencarbonatlösung basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, erschöpfend mit Wasser gewaschen und zum Rohprodukt getrocknet. Dieses Rohpro646964
dukt wude mit einer Lösung von 300 mg Maleinsäure in Methanol behandelt und mit Aceton verdünnt und ergab 300 mg 2-Guanidino-4-[3-(nicotinamido)propyl]thiazol-monoma-leat. Smp. 176°C (Zersetzung) aus Äthanol.
Anal, für CnHióNsOS • C4H4O4:
Ber.: C 48,56; H 4,79; N 19,99; S 7,63 (%),
Gef.: C 48,31; H 4,59; N 19,73; S 7.80 (%).
Beispiel 45
Zu einer Lösung von Natriumhydrid (50% Suspension in Mineralöl, 590 mg) in 20 ml absolutem Äthanol wurde tropfenweise eine Lösung von 733 mg 2-Acetamidoäthanthiol in 3 ml absolutem Äthanol bei — 20°C gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei -20°C während 10 min gerührt. Dann wurden 1,88 g festes 2-Guanidino-4-chlormethyl-thiazol-hydrochlorid (US-PS 4 165 377) gegeben, welches bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und das Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf eine Silikagel-Säule gegeben, welche mit Äthylacetat-Methanol (20:5 v/v) eluiert wurde. Das Eluat wurde im Vakuum zu 1,5 g 2-Guanidino-4-[2-(acetamido)äthylthio-methyl]thiazol in Form eines Öls konzentriert. Die Ausbeute betrug 89%.
Beispiele 46-50 Die folgenden Verbindungen wurden erhalten gemäss Weg B wie in Beispiel 3:
Tabelle 3
Beispiel No.
n
R
Salz
Smp. (°C)
Ausbeute (%)
47
3
Monomaleat
176-179d.
65,1
48
3
n
-CH3
Monomaleat
158-159
74,4
49
3
H
Monomaleat
127-129
39,8
50
4
-<p>
Monomaleat
135-137
33,3
51
4
CHj
Monomaleat
160-162
55,8
9
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B

Claims (10)

646964
1. Verbindung der Formel hn=c-nh 1 2 nh
■—k
^ch2x(ch2)nnh-co-r worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt;
R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Amino oder Phenoxy substituiertes Ci-Có-Alkyl, Cz-Cô-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder C2-C7-Alkoxy-carbonyl substituiertes C2-C6-AIkenyl, C4-C7-Alkadienyl, gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C2-Cio-Dialkylamino, Tetra-zolyl, Hydroxy, Ci-Có-Alkoxy, Benzoyloxy, C2-C7-Alkoxy-carbonyl, Sulfamoyl, Ci-Ca-Alkylsulfonyl, Ci-Cö-Alkansul-fonamido oder Ci-Có-Alkanoyl substiuiertes C6-Ci2-Aryl, oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Có-Alkyl oder Phenyl substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt; und worin
X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom bedeutet, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3,
R gegebenenfalls durch 1-3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C2-Cio-Dialkylamino, Tetra-zolyl, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Benzoyloxy, C2-C7-Alkoxy-carbonyl, Sulfamoyl, Ci-Cs-Alkylsulfonyl, Ci-Ce-Alkansul-fonamido oder Ci-Có-Alkanoyl substituiertes Phenyl und X ein Schwefelatom darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3,
R einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci-C6-Alkyl oder Phenyl substituierten 5-gliedrigen Heterocyclus und X ein Schwefelatom darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3,
R einen gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Cs-Alkyl oder Phenyl substituierten 6-gliedrigen Heterocyclus und X ein Schwefelatom darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3,
R Wasserstoff, gegebenenfalls durch Cyano, Amino oder Phenoxy substituiertes Ci-Có-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder durch C2-C7-Alkoxycarbonyl substituiertes C2-C7-Alkenyl oder C4-C7-Alkadienyl und X ein Schwefelatom darstellen.
6. 2-Guanidino-4-[2-(formamido)aethylthiomethyl]thiazol nach Anspruch 5.
7. 2-Guanidino-4-[2-(acetamido)aethylthiomethyl]thiazol nach Anspruch 5.
8. 2-Guanidino-4-[2-(nicotinamido)aethylthio-methyljthiazol nach Anspruch 4.
9. 2-Guanidino-4-[3 -(formamido)propylthio-methyl]thiazol nach Anspruch 5.
10. 2-Guanidino-4-[3-(acetamido)propylthio-methyljthiazol nach Anspruch 5.
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