SE452886B - Forfarande for framstellning av alfa-legre alkylfurokumariner - Google Patents
Forfarande for framstellning av alfa-legre alkylfurokumarinerInfo
- Publication number
- SE452886B SE452886B SE8002034A SE8002034A SE452886B SE 452886 B SE452886 B SE 452886B SE 8002034 A SE8002034 A SE 8002034A SE 8002034 A SE8002034 A SE 8002034A SE 452886 B SE452886 B SE 452886B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- coumarin
- hydrogen
- dimethyl
- process according
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 9
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N trioxsalen Chemical group CC1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=C(C)OC1=C2C FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960000850 trioxysalen Drugs 0.000 description 6
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VOGHDWQJCXXBMH-RQOWECAXSA-N (z)-1,2-dichlorobut-2-ene Chemical compound C\C=C(/Cl)CCl VOGHDWQJCXXBMH-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- MOYUOFHYXNBZCY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromodec-2-ene Chemical compound CCCCCCCC=C(Br)CBr MOYUOFHYXNBZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYLOGHRJZCZPV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromohex-2-ene Chemical compound CCCC=C(Br)CBr PHYLOGHRJZCZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKTHMTBUKCWYAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropent-2-ene Chemical compound CCC=C(Cl)CCl NKTHMTBUKCWYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYFTEZSAVFSKY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopent-2-ene Chemical compound CCC(Br)=CCBr BFYFTEZSAVFSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRAPHQGGAHVBX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromohex-1-ene Chemical compound CCCC(Br)C(Br)=C WKRAPHQGGAHVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKINOBKAEGPXMI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=C LKINOBKAEGPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSWIDXFXVYRQJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropent-1-ene Chemical compound CCC(Cl)C(Cl)=C RCSWIDXFXVYRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGPVUAOTCNZPT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylcumarone Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC2=C1 GBGPVUAOTCNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIEZLKYPPOEGKM-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoprop-2-enoxy)-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=C(OCC(Br)=C)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C SIEZLKYPPOEGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWGZYKUIICQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroprop-2-enoxy)-4,8-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=C(OCC(Cl)=C)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C DOHZWGZYKUIICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 7-hydroxy-3,5,5-trimethyl-8-propylcoumarin Chemical compound 0.000 description 1
- MVMMGVPSTRNMSV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,8-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C MVMMGVPSTRNMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAQWEMHXSIRYBE-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methoxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC(O)=C2OC HAQWEMHXSIRYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEKXRVOQDAYAA-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC(O)=C2C GMEKXRVOQDAYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQQRPJAHPKMCO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCC.C(C)OCCOCCO.C1(=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCC.C(C)OCCOCCO.C1(=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 ZLQQRPJAHPKMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000405425 Hura Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RQSKEMWBCJHQMX-UHFFFAOYSA-N isoscopoletin Natural products COc1cc2OC(=O)CCc2cc1O RQSKEMWBCJHQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- JZBZLRKFJWQZHU-UHFFFAOYSA-N n,n,2,4,6-pentamethylaniline Chemical compound CN(C)C1=C(C)C=C(C)C=C1C JZBZLRKFJWQZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical class C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
15 20 25 30 35 452 886 2 tionen dessutom inkludera steget upphettning, företrädesvis i närvaro av en vätehalogenidacceptor, av en 1,2-dihalo-lägre alk- -2-en med en 7-hydroxikumarin, som har ett aktivt väte i orto- positionen, för åstadkommande av utgångsmaterialet.
Claisen-omgrupperingen av B~ha1oallyletrar är av en typ, som inom denna teknik är känd som "onorma1", D.S. Tarbell, Q§g¿ Reactions, 2, 10 (19üfl). Dessa onormala omgrupperingar leder vanligen till dåligt utbyte. Sålunda har omgrupperingen av 8-bromallylfenyleter rapporterats leda till 30% utbyte vid kok- ning av dekalin EJ. von Braun, §nn¿ 4ü9, 264, (1926)]. Dock ver Hura een webb Lem. Hera ena c.N. webb, J. Amer. Chem. see., 58, 2190 (1926)] icke i stånd att erhålla en ren produkt ge- nom samma omgruppering i dekalin eller fluoren eller genom upp- hettning utan något lösningsmedel, utan de isolerade istället små mängder av fenolen och den cykliserade produkten a-metyl- bensofuran från Claisen-omgrupperingen av B-klorallylfenyleter.
Det är därför överraskande, att man med hjälp av förfarandet en- ligt uppfinningen erhåller höga utbyten av a-lägre alkylfurokumarin.
Detta är så mycket mer överraskande som Anderson et al., §§§ Chem. Comm., 1974, sid 17H, inte lyckades erhålla någon cykli- serad produkt av klorallylfenyletrar efter H8 timmar i kokande 'N,N-dietylanilin. För att en cykliserad produkt skulle erhållas, nämligen en 2-metylbenso[b]furan, var det nödvändigt för Ander- son et al. att behandla orto-klorallylfenolen under sura be- tingelser i ett separat steg. Sålunda är upptäckten att 7-(2'- -halo-lägre alk-2'-enyloxi(kumariner kan omvandlas direkt till u-lägre alkylfurokumariner, i närvaro av ett syrabindande medel, och speciellt allra helst genom kokning i N,N-di-lägre alkyl- anilin eller liknande basiskt lösningsmedel, helt och hållet överraskande.
Uppfinningen hänför sig speciellt till framställning av trimetylpsoralen och analoger därav från en (2'-halo-lägre alk- -2'-enyl)-7-hydroxikumarin med ett reaktivt väte i 6-position och en substituent i 8-position, vilken substituent är effektiv då det gäller att blockera bildningen av isopsoralener. Vid detta förfarande är såväl utgångsföreningen, dvs. en 7-(2'- -halo-lägre alk-2'-enyloxi)kumarin med ett aktivt väte i 6-position och en blockerande grupp i 8-position, och 6-(2'- -halo-lägre alk-2'-enyl)-7-hydroxikumarinen nya mellanprodukter, 452 886 5 som lätt omvandlas till motsvarande psoralenföreningar vid upp- hettning i N,N-di-lägre alkylanilin eller liknande lösnings- medel i form av tertiär amin under en sådan tidsperiod och vid sådan temperatur att omgruppering och cyklisering åstadkommes. 5 Isopsoralenerna framställes på liknande sätt av 7-(2' - -halo-lägre alk-2' -enyloxi)kumariner med ett aktivt väte i 8-position. Utgångsetern för denna omvandling framställdes av Shamshurin et al., Trudy Uzbekskogo Gosudarst Univ. (N.S.), nr 25, Khim., nr 1, 1-8 (19U1), men dess omvandling antingen 10 till en (2'-halo-lägre alk-2'-enyl)-7-hydroxikumarin eller till en a-lägre alkylfurokumarin har icke avslöjats.
Förfarandet enligt uppfinningen kan illustreras med hjälp av följande flödesschema: R* R6cH=cx-caxso I* no ' ° \ 0 R, , _R Rs-crwcx-cnnsx > R: , _11 R2 Rx vätehalogenidacceptor R2 R, I II R = ut R~=blockeringsgrupp u va 8 R3=H \/ FcCH-Cfiälüls ” O .H0 Q no =o Rsæfl 'ms- V: -R R- , “R R R R: R! 2 l III IV 10 15 20 25 452 886 U Rc Rsmz / 0 R! \\ ,,f -R R: R) V VI I formel I, kan R, Rl, R2, R3 och Ru vara väte, alkyl och lägre-alkoxi, med det förbehållet att åtminstone en av grupper- na R3 och Ru är väte. I formel II kan dessutom R5 och H6 vara väte eller lägre alkyl. I formel III måste Ru vara en blockeran- de grupp, dvs. någon annan grupp än väte, och för omvandling till förening IV måste Ru vara väte, i vilket fall RB också kan vara väte. Gruppen X är halogen, företrädesvis klor eller brom.
Föreningarna I, V och VI är kända föreningar, vilket även gäller för förening II, där Rl är metyl och alla övriga grupper R är väte. Föreningarna III och IV är nya mellanprodukter, som är användbara vid framställning av föreningarna V och VI, och förening II, med undantag av det ovan angivna fallet, är en ny förening, som är användbar som mellanprodukt vid framställning av föreningarna III och V.
Bland lämpliga kända utgångsföreningar med formel I kan nämnas: 7-hydroxikumarin, 7-hydroxi-U-metylkumarin, 7-hydroxi-8-metylkumarin, 7-hydroxi-4,8-dimetylkumarin, 7-hydroxi-3,6-dietyl-U-metylkumarin, 7-hydroxi-H-metyl-6-oktadekylkumarin, 7-hydroxi-3,U,5-trimetyl-8-propylkumarin, 7-hydroxi-5-metoxi-U-metylkumarin, 7-hydroxi-8-metoxikumarin och 7-hydroxi-8-metoxi-H-metylkumarin_ Representativa exempel på kända 1,2-dihalo-lägre alkener, 10 15 20 25 30 35 HO 452 886 5 som är lämpliga att användasvid förfarandet, inkluderar: 2,5-díklorpropen, 2,3-dibrompropen, 2,3-díklor-1-penten, 1,2-díklor-2-penten, 3,ü-dibrom-2-penten, 2,3~diklor-1-buten, 1,2-diklor-2-buten, 1,2-díbrom-2~decen, 2,3-dibrom-1-hexen, 1,2-díbrom-2-hexen, 3,H-dibrom-6-metyl-2-hepten och 3,U-dibrom-2-nonen.
Representatíva exempel på föreningar II (se flödesschemat på sid. 3 och U), som kan framställas av ovanstående eller lik- nande kända utgångsmaterial, är följande: U,8-dimetyl-7-(2'-bromallyloxi)kumarin, H,8-dimetyl-7-(2'-klorallyloxi)kumarin, 4-metyl-7-(2'-bromallyloxí)kumarin, 7-(1'-etyl-2'-klorallyloxi)kumarin, 7-(l'-metyl-2'-brombut-2'-enyloxi)-3,U,5-trimetyl-8-pro- pylkumarin, 7-(1'-isobutyl-2'-brombut-2'-enyloxi)-H-metyl-6-oktadekyl- kumarín, 7-(2'-bromdek-2'-enyloxi)-8-metoxikumarin, 7-(2'-bromallyloxi)-84metoxikumarín, 7-(2'-klorallyloxi)kumarin, 7-(2'-klorpent-2'-enyloxi)-4,8-dímetylkumarin och 7-(2'-bromallyloxí)-8-metylkumarin.
Representativa föreningar med formel III (se flödesschemat), som kan framställas medelst den onormala Claisen-reaktionen ut- gående från ovanstående och liknande utgångsmaterial, är föl- jande: 6-(2'-klorallyl)-U,&fiimetyl-7-hydroxíkumarin, 6-(2'-bromallyl)-H,8-dimetyl-7-hydroxikumarín, 6-(2'-bromallyl)-7-hydroxi-8-metoxikumarin, 6-(1'-etyl-2'-klorallyl)-U,8-dimetyl-7-hydroxíkumarin, 6-(1'-metyl-2'-brombut-2"-enyl)-7-hydroxí-3,ü,5-trímetyl- -8-propylkumarín, e 6-(2'-bromallyl)-7-hydroxi-8-metylkumarin och 10 15 20 25 30 35 H0 452 886 6 6-(l'-neptyl-2'-bromallyl)-7-hydroxi-8-metoxikumarin.
Representativa exempel på föreningar IV (se flödesschemat), som kan framställas av ovanstående och liknande utgångsmaterial, är följande: 8-(2'-bromallyl)-7-hydroxi-N-metylkumarín, 8-(2'-klorallyl)-7-hydroxikumarin, 8-(2“-klorpent-2'-enyl)-7-hydroxikumarin och 8-(2'-brom-l',5'-dimetylhex-2'-enyl)-7-hydroxi-6-oktadekyl- kumarin.
Representativa exempel på föreningar V (se flödesschemat), som kan framställas genom cyklisering av de angivna exemplen på förening- ar III ovan, är: H,5',8-trimetylpsoralen, 5'-metyl-8-metoxipsoralen, Ä'-etyl-4,5',8-trimetylpsoralen, 5'-etyl-3,U,N',5-tetrametyl-8-propylpsoralen, 5',8-dimetylpsoralen och H'-neptyl-8-metoxi-5'-metylpsoralen.
Representativa exempel på föreningar VI (se flödesschemat), som kan framställas genom cyklisering av de angivna exemplen av föreningar IV ovan, är: ü,5'-dimetylisopsoralen, 5'-metylisopsoralen, 5'-propylisopsoralen och 5'-isopentyl-6-oktadekyl-Ä'-metylisopsoralen.
Det för omsättningen använda lösníngsmedlet är ej kritiskt: i realiteten kan en sammansmältningsprocess eller en "kondensa- tions"-process användas, om så önskas. Ett syrabindande medel, t.ex. en vätehalogenidacceptor, användes vanligen vid cyklise- ringssteget enligt uppfinningen, dvs. förening III-*>V eller IV -9 VI. Lösningsmedlet vid nämnda cykliseringsreaktion inne- fattar företrädesvis eller består företrädesvis av en tertiär amin, som i sig själv är en vätehalogenídacceptor. Föredragna sådana tertiära aminer är N,N«firlägre alkylaniliner. Temperatu- ren för upphettningen är ej kritisk men bör inte vara så hög att den förorsakar icke önskvärda sido- eller bieffekter eller så låg att reaktionen förlöper med oekonomiskt låg hastighet. Lös- níngsmedel med en kokpunkt av 190°C eller högre föredras därför, och kokpunkterna för sådana lösningsmedel är vanligtvis tillfreds- ställande för genomförande av reaktionen. Atmosfärstryck användes 10 15 20 25 30 35 HO 7 452 886 vanligen, men förhöjt tryck kan användas för att man på ett effektivt sätt skall kunna använda lägre kokande lösningsmedel.
På samma sätt kan reducerat tryck användas, varigenom man på ett effektivt sätt kan använda högre kokande lösningsmedel, så- som torde vara uppenbart för fackmannen på området.
Representativa exempel på lösningsmedel för steg l (II III eller IV; (se flödesschemafl är följande: 8..
H~ITGQHJCDCLOU Inget lösningsmedel erfordras. Många Claisen-omgrup- peringar utföres utan något lösningsmedel, dvs. genom att man helt enkelt upphettar en förening med formel II vid ca 200°C (vid vilken temperatur den smälter). dekalin fluoren difenyleter dietylenglykol-monoetyleter etylbensoat butyleter l,2,U-triklorbensen p-tolunitril Generellt gäller att vilket som helst konventionellt or- ganiskt lösningsmedel, som är non-reaktivt gentemot reaktanterna och reaktionsprodukterna under reaktionsbetingelserna, kan an- vändas, när ett lösningsmedel utnyttjas, såsom torde vara uppen- bart för fackmannen på området.
Representativa syrabindande medel för steg 2 (III->V eller IV - 'VI; (se flödesschemat) är följande: A.
Representativa exempel på fasta ämnen, som kan använ- das tillsammans med lösningsmedel a - d ovan, är: a. kalium- eller natriumkarbonat b. kalciumoxid c. bariumhydroxid d. kalium- eller natriumbikarbonat e. kalium- eller natriumacetat Representativa exempel på basiska lösningsmedel, som kan användas i stället för eller tillsammans med de tidigare angivna lösningsmedlen a - d, är följande: a. N,N-dimetylanilín b. N,N-dietylanilin (eller annan Ngkdi-lägre alkyl- anilín) c. fp-toluidin 10 15 20 25 30 35 H0 452 886 3 d. kollidin e. tríbutylamin f. N,N-dimetylmesidin g. morfolin h. 2,H-lutidin i. kinolin j. metylpiperazin k. metylpiperidin Basiska lösningsmedel av denna typ är speciellt föredragna när man önskar gå direkt från förening II till förening V eller från förening.II till förening VI utan isolering av någon mellan- produkt.
Följande framställningar och exempel ges enbart i illustra- tionssyfte och är icke avsedda att begränsa uppfinningen.
EXEMPEL 1: Framställning av ü,5',8-trimetylpsoralen Del 1-A: H,8-dimetyl-7-(2'-bromallyloxi)kumarin En blandning av U,8-dimetyl-7-hydroxikumarin (2,00 g, 10,5 m mol), vattenfritt kaliumkarbonat (2,9 g, 21 m mol), nydestil- lerad 2,5-dibrompropen (2,50 g, 12,6 m mol, kp. H2-HUOC/ll torr) och aceton (75 ml) omrördes och upphettades under återflöde i 6 timmar. Oorganiska salter filtrerades från den kylda lösningen och tvättades med aceton. Indunstning av det kombinerade filtra- tet och tvättning under reducerat tryck gav en i det närmaste färglös återstod (3,52 g, smp. 128,5-151°c) av 4,8-dimety1-7-(2”- bromallyloxi)kumarin, som luktade svagt av 2,3-dibrompropen.
Omkristallisation av ett prov (l,0O g) ur metanol gav färglösa nålar (o,8u g, 91% utbyte) med smältpunkt 150-132°c. Förnyad om- kristallísation gav ett analytiskt prov med smp. 131-l31,5°C.
* Analys beräknad för CluHl3O3Br: C, 5U,39; H, ü,2H; Br, 25,85.
Funnet: C, 5U,32; H, 4,2Ä; Br, 26,07.
Del 1-B: U,5',8-trimetylpsoralen En blandning av U,8-dimetyl-7-(2'-bromallyloxi)kumarin (zoo mg., 0,65 m mel, smp. 130-152°c) och nydestilierad N,N-ai- etylanilin (5,9 ml) omrördes under kvävgasatmosfär och upphetta- des under återflöde i 2U timmar vid en oljebadtemperatur av 2253 2°C. En eterlösning av den mörkbruna reaktionsblandningen fil- trerades, och filtratet tvättades med flera portioner av en 5%-íg vattenlösning av natriumhydroxid samt en portion av 6M saltsyra.
Efter torkning (MgSOu) koncentrerades eterlösningen under redu- cerat tryck till en brungulfärgad återstod (131 mg, 88% utbyte, .......__........-...._... 10 15 20 25 BO 35 H0 9 452 see smp. 222-228°c).
U,5',8-trimetylpsoralen som fina nålar (82 mg, 60% utbyte) med smp. 232,5-233,5°C (rptd. smp. 23ü°C)-Smältpunkten för ett kom- De båda Omkristallisation av 120 mg ur 95% etanol gav mersiellt prov var 230-23200 vid samtidig bestämning. provernas infrarödspektra var identiska med varandra.
EXEMPEL II: Framställning av N,5',8-trimetylpsoralen Del 2-A: 4,8-dimetyl-7-(2'-klorallyloxi)kumarin En blandning av U,8-dimetyl-7-hydroxikumarin (8,00 g, ü2,l m mol), vattenfritt kaliumkarbonat (l8,l g, 130 m mol), 2,3-dikloropren (33,6 g, 302 m mol) och aceton (600 ml) omrördes och upphettades under återflöde i 2Ä timmar. Reaktionsblandníng- en koncentrerades till ca 200 ml och filtrerades, och de oorga- niska salterna tvättades med aceton. Indunstning av det kombi- nerade filtratet och tvättning under reducerat tryck gav en brungulfärgad återstod (ll,3O g). Omkristallisation ur vatten- baserad metanol gav 77%-igt utbyte av U,8-dimetyl-7-(2'-k1or- allyloxi)kumarin som små, icke-kritvita nålar (8,55 g, smp. 117,5 -l20°C). Ytterligare en omkristallisation förändrade inte smält- punkten men gav ett analytiskt prov.
Analys beräknad för CluHl3O3Cl: C, 65,52; H, Ü,95§ Cl, 13,59.
Funnet: C, 63,39; H, 5,12; Cl, 13,52.
Del 2-B: U,5'-8-trimetylpsoralen En blandning av U,8-dimetyl-7-(2'-klora1lyloxi)kumarin (500 mg, 1,89 m mol) och N,N-dietylanilin (5,0 ml) skyddades med hjälp av en "Aquasorb" (TM), som är ett varumärke för ett fosfor- pentoxidtorkrör, samtidigt som man utförde upphettning under återflöde i 2U timmar vid en oljebadtemperatur av 220-225°C. Be- handling av reaktionsblandningen såsom beskrivits i del l-B gav en viss mängd svart, eterolösligt material, som kastades. Den önskade H,5',8-trimetylpsoralenen erhölls som en brungulfärgad fast substans (l5H mg, ül,6% utbyte), vilken omkristalliserades ur 95%-ig etanol till bildning av ljusgulbrunfärgade nålar (53 mg, lU%-igt utbyte) med smp. 23300 (rptd: smp. 23H°C). Dess infra- rödspektrum var identiskt med det för ett kommersiellt prov.
EXEMPEL III: Framställning av U,8-dimetyl-6-(2'-bromallyl)-7- hydroxikumarin En blandning av N,8-dimetyl-7-(2'-broma1lyloxi)kumarin (l,00 g, 3,2ü m mol) och nydestillerad N,N-dietylanilin (5,0 ml) skvddades med ett "Aquasorb" (TM)-rör, samtidigt som man utförde om- röring och âterloppskokning i 3 timmar vid en oljebadtemperatur 10 15 20 25 30 55 40 452886 10 av 2253 BOC. En eterlösníng av den mörkbruna reaktionsbland- ningen filtrerades för avlägsnande av ett svartfärgat fast ämne (ca 10 mg), extraherades med flera portioner 5%-ig vattenlös- ning av natríumhydroxid, och tvättades flera gånger med 6M salt- syra, torkades (MgSOu) och koncentrerades till en gulbrunfärgad fast substans (0,U3 g, smp. 114-l25°C), som förmodligen var orent utgångsmaterial. De alkaliska extrakten surgjordes med koncentrerad saltsyra till bildning av U,8-dimetyl-6-(2'-brom- allyl)-7-hydroxikumarin som en icke-kritvit ("off-white“) fast substans (0,53 g, 53%~igt utbyte, smp. l5U-l6l°C), vilken upp- samlades genom eterextraktion. Omkristallísation ur vattenba- serad etanol, följt av en annan omkristallísation ur bensen, gav ett analytiskt prov med smp. 175-176°C.
Analys beräknad för Cl4Hl3O3Br: C, 5U,39; HU,2H; Br, 25,85 Funnet: C, 54,83; H, 4,39; Br, 25,87.
Upphettning av 4,8-dimetyl-6-(2'-bromallyl)-7-hydroxi- kumarinen i närvaro av en vätehalogenidacceptor, t.ex. N,N-dime- tylanilin eller sym-kollidin, omvandlar densamma till ü,5',8- trimetylpsoralen.
EXEMPEL IV - Framställning av Ä,B-dimetyl-6-(2'-klorally1)-7- -hydroxikumarin En blandning av U,8-dimetyl-7-(2'-klorallyloxi)kumarin (500 mg, 1,89 m mol) och N,N-dietylanilin (5,0 ml) skyddades med hjälp av ett "Aquasorb" (TM)-rör under återflödeskokning i 19 timmar vid en oljebadtemperatur av 220-22500. Den kylda blandningen behandlades såsom beskrivits i exempel III till bildning av H,8-dimetyl-6-(2'-klorallyl)-7-hydroxikumarin som en gulbrunfärgad fast substans (307 mg, 61%-igt utbyte, smp. 135-16300) ur de surgjorda alkaliska extrakten. Omkristallisa- tion ur bensen under användning av aktivt kol gav små gulfärgade nålar (183 mg, 371-19; utbyte, smp. 172-176°c).
Analys beräknad för CluHl3O3Cl: C, 63,52; H, 4,95; Cl, 13,39.
Funnet: C, 65,62; H, ü,75; Cl, l3,U2.
Upphettning av H,8-dimetyl-6-(2'-klorallyl)-7-hydroxikuma- rinen i närvaro av en vätehalogenidacoeptor, t.ex. N,N~dimetyl- anilin eller sym-kollidín,omvandlar densamma till ü,5',8-tri- metylpsoralen.
EXEMPEL V - Framställning av U,5'-dimetylisopsoralen Del l~A: U-metyl-7-(2'-bromallyloxi)kumarin H-metyl-7~hydroxikumarin (2,00 g, ll,M m mol) återflödes- ............._.._ .._ . _.-. m.. 10 15 20 25 30 35 H0 452 886 ll kokades med nydestillerad 2,3-dibrompropen (2,72 g, 13,6 m mol), vattenfritt kaliumkarbonat (3,l5 E» 22,8 m m°l) Och a°@t0fl (80 ml) i fyra timmar. Reaktionsblandningen behandlades såsom beskrivits för framställningen enligt exempel I, del l-A, till bildning av H-metyl-7-(2'-bromallyloxi)kumarin som en "off-white" fast substans (3,70 g), vilken innehöll ett visst överskott av 2,3-dibrompropen. Omkristallisation av en portion (500 mg) ur ligroin (kp. 100-l20°C) gav nålar (39U mg, 89% utbyte) med smp. l09,5-ll0,5°C. Ett analytiskt prov med smp. 110-lll°C erhölls genom omkristallisation ur metanol. I Analys beräknad för Cl3Hll03Br: C, 52,97; H, 3,75; Br, 27,08.
C, 52,98; H, 3,80; Br, 27,18.
Del l-B: 4,5'-dimetylisopsoralen Omgruppering och cyklisering av U-metyl-7-(2'-brom- Funnet: allyloxilkumarin (500 mg, 1,69 m mol) utfördes såsom beskrivits i exempel I, del l-B, med undantag av att N,N-dimetylanilin (l2,5 ml) användes i stället för dietylhomologen. procedur gav 4,5'-dimetylisopsoralen som en gulbrunfärgad fast substans (289 mg, 80% utbyte) med smp. 175-172596.0mkristallisa- tion ur metanol under användning av aktivt kol gav ljusgulbruna“ nålar (161 mg., N51 utbyte) med smp. 182,5-l8H°C (rptd.: smp. 182-183°c). tiskt prov var identiskt med varandra.
EXEMPEL VI - Framställning av U-metyl-8-(2'-bromallyl)-7-hyd- roxikumarin Samma renings- Infrarödspektra för detta prov och för ett auten- En blandning av H~metyl-7-(2'-bromal1y1oxi)kumarin (500 mg) och nydestillerad N,N-dietylanilin (l2,5 ml) omrördes under kvävgasatmosfär och upphettades under âterflöde i fem timmar vid en oljebadtemperatur av ca 225°C. En eterlösning av reaktionsblandningen extraherades med flera portioner 5% vatten- lösning av natriumhydroxid, vilka surgjordes och extraherades på nytt med eter till bildning av U-metyl-8-(2'-bromallyl1-7- hydroxikumarin som en "off-white" fast substans (206 mg). Om- kristallisation ur 95% etanol gav fina, icke kritvita nålar (102 mg., 20% utbyte) med smp. 201-2o2°c. sation gav ett analytiskt prov med smp. 20N-205°C.
Analys beräknad för Cl3HllO3Br: C, 52,97; H, 3,75; Br. 27,08 C, 5Ä97; H, 3,75; Br, 26,56.
Upphettning av U-metyl-8-(2'-bromallyl)-7-hydroxikuma- En annan omkristalli- Funnet: rinen i närvaro av en vätehalogenidacceptor, t.ex. N,N-dimetyl- 10 15 20 25 30 55 1 452 886 12 anilin eller sym-kollidin, omvandlar densamma till U,5'-dime- tylisopsoralen.
EXEMPEL VII-XVI - Ytterligare framställningar På samma sätt som beskrivits i de föregående exemplen, genom omsättning mellan utgångsföreningar med formel I med ut- valda l,2-dihalo-lägre alkener, framställes ytterligare före- ningar med formeln II, vilka omvandlas till slutprodukter med formlerna V och VI, företrädesvis utan isolering av mellanpro- dukterna med formlerna III resp. IV, allt enligt den på sid. 3 och U visade reaktionssekvensen och under användning av förening- arna med formel I angivna på sid Ä och 5 som utgångsmaterial; som reaktant i form av 1,2-dihalo-lägre alkener föreningarna an- åïvna På Síd0Pfl& 5; för'framställning av föreningar med formel II, såsom har angivits på sid. 5, liksom även av förening- ar med formel III, såsom har angivits på sid. 5 och 6, samt för- eningar med formel IV, såsom har angivits på sid. 6, vilken sist- nämnda typ av föreningar med formlerna III och IV företrädesvis inte isoleras utan omvandlas direkt in situ, enligt de föregå- ende exemplen, till slutprodukter i form av föreningar med form- lerna V och VI, såsom också har beskrivits på sid. 6. vända proceduren är väsentligen den som har beskrivits i de före- Den an- gående exemplen, vilket även gäller för reaktionsbetingelserna och upparbetningen för framställning av slutprodukterna i varjei enskilt fall. Slutprodukterna är i samtliga fall föreningarna med formlerna V oQh_VI angivna på sid. 7.
I föreliggande fall avser uttrycket "lägre alkyl" så- dana radikaler som innehåller upp till och ínkluderar åtta kol- atomer, t.ex. metyl, etyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl och oktyl, medan “lägre alkoxi“ betyder sådana radikaler med formeln -O-lägre alkyl.
Föreliggande uppfinning är naturligtvis inte begränsad till de exakta detaljer eller de strukturer som har visats och beskrivits, eftersom uppenbara modifikationer och ekvivalenter torde vara uppenbara för fackmannen på området.
Claims (7)
1. En-stegsförfarande för framställning av en u-lägre alkylfurokumarin, k ä n n e t e c k n a t av att man upphettar en 7-(2'-halo-lägre alk-2'-enyloxi)kumarin med ett aktivt väte i ortoposition, företrädesvis i närvaro av en vätehalogenid- acceptor, under sådan tidsperiod och vid sådan temperatur att en Claisen-omgruppering àstadkommes och till dess att den domi- nerande produkten är en o-lägre alkylfurokumarin.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att upphettningen utföres i ett lösningsmedel.
3. A Pörfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att omsättningen utföres i ett lösningsmedel innefattande en tertíär amin, som är en vätehalogenidacceptor, företrädesvis en N,N-dilägre-alkylanilin.
4. Förfarande enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a t av att utgângsföreningen har formeln: R6-CH = CX-CHRS-O-- Rsïïlà vari X är halogen, R, R1, R2, R3 och R4 väljes ur gruppen be- stående av väte, lägre alkyl och lägre alkoxi; RS och R6 är väte eller lägre alkyl; och minst en av R3 och R4 är väte.
5. S. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att utgångsföreningen innefattar 4,8-dimetyl-7-(2'-k1or- eller broma11y1oxi)kumarin eller 4-mety1-7-(2'-klor- eller -bromallyloxí)kumarin.
6. , Förfarande enligt krav S, k ä n n e t e c k n a t av att utgàngsföreníngen är 4,8-dimetyl~7-(2'-k1or- eller -brom- ally1oxi)kumarin och att den dominerande produkten är 4,5',8- -trimetylpsoralen.
7. Förfarande enligt krav S, k ä n n e t e c k n a t av att utgångsföreningen är 4-metyl-7-(2'-klor- eller -brom- al1y1oxi)kumarín och att den dominerande produkten är 4,S'- -dímetylisopsoralen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/020,935 US4216154A (en) | 1979-03-15 | 1979-03-15 | Process for making α-loweralkylfurocoumarins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8002034L SE8002034L (sv) | 1980-09-16 |
| SE452886B true SE452886B (sv) | 1987-12-21 |
Family
ID=21801374
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8002034A SE452886B (sv) | 1979-03-15 | 1980-03-14 | Forfarande for framstellning av alfa-legre alkylfurokumariner |
| SE8500913A SE453087B (sv) | 1979-03-15 | 1985-02-25 | 6- eller 8- (2'-halo-legre alk-2'-enyl)-7-hydroxikumariner |
| SE8700999A SE453393B (sv) | 1979-03-15 | 1987-03-10 | Forfarande for framstellning av alfa-legre alkylfurokumariner |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8500913A SE453087B (sv) | 1979-03-15 | 1985-02-25 | 6- eller 8- (2'-halo-legre alk-2'-enyl)-7-hydroxikumariner |
| SE8700999A SE453393B (sv) | 1979-03-15 | 1987-03-10 | Forfarande for framstellning av alfa-legre alkylfurokumariner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216154A (sv) |
| AT (1) | AT371467B (sv) |
| AU (1) | AU532881B2 (sv) |
| BE (1) | BE882236A (sv) |
| CA (1) | CA1146952A (sv) |
| DE (1) | DE3009508A1 (sv) |
| FR (1) | FR2451379A1 (sv) |
| GB (1) | GB2047686B (sv) |
| IT (1) | IT1193523B (sv) |
| NL (1) | NL8001517A (sv) |
| SE (3) | SE452886B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1165797B (it) * | 1982-10-18 | 1987-04-29 | Consiglio Nazionale Ricerche | Procedimento di preparazione di alchilangelicine esenti da psoraleni ed alchilangolicine ottenute col procedimento |
| JPH05501713A (ja) * | 1989-10-26 | 1993-04-02 | アイザックス，ステファン，ティー． | 活性化化合物および核酸の失活方法 |
| US5625079A (en) * | 1993-06-28 | 1997-04-29 | Cerus Corporation | Synthesizing psoralen compounds useful as intermediates |
| US5593823A (en) * | 1993-06-28 | 1997-01-14 | Cerus Corporation | Method for inactivating pathogens in blood using photoactivation of 4'-primary amino-substituted psoralens |
| US5399719A (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-21 | Steritech, Inc. | Compounds for the photodecontamination of pathogens in blood |
| US6004742A (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-21 | Cerus Corporation | Method for inactivation of pathogens in platelets using 4' and 5' primary amino-substituted psoralens |
| US6420570B1 (en) | 1993-06-28 | 2002-07-16 | Cerus Corporation | Psoralen compounds |
| US6004741A (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-21 | Cerus Corporation | Method for the photoactivation of 4' and 5' primary aminoalkyl psoralens in platelet preparations |
| US5871900A (en) * | 1993-06-28 | 1999-02-16 | Cerus Corporation | Method of inactivating pathogens in biological fluids using photoactivated 5-primaryamino psoralens |
| US20020115585A1 (en) * | 1996-06-07 | 2002-08-22 | Hei Derek J. | Method and devices for the removal of psoralens from blood products |
| EP1032265B1 (en) | 1997-11-20 | 2003-10-29 | Cerus Corporation | New psoralens for pathogen inactivation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3201421A (en) * | 1962-05-09 | 1965-08-17 | Dept Of Chemistry | Preparation of alkyl psoralens |
-
1979
- 1979-03-15 US US06/020,935 patent/US4216154A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-29 CA CA000346784A patent/CA1146952A/en not_active Expired
- 1980-03-10 GB GB8008006A patent/GB2047686B/en not_active Expired
- 1980-03-12 IT IT20519/80A patent/IT1193523B/it active
- 1980-03-12 DE DE19803009508 patent/DE3009508A1/de not_active Withdrawn
- 1980-03-14 BE BE0/199805A patent/BE882236A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 AU AU56475/80A patent/AU532881B2/en not_active Ceased
- 1980-03-14 SE SE8002034A patent/SE452886B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 AT AT0141880A patent/AT371467B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 FR FR8005711A patent/FR2451379A1/fr active Granted
- 1980-03-14 NL NL8001517A patent/NL8001517A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-02-25 SE SE8500913A patent/SE453087B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-10 SE SE8700999A patent/SE453393B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU532881B2 (en) | 1983-10-20 |
| SE8002034L (sv) | 1980-09-16 |
| DE3009508A1 (de) | 1980-09-25 |
| FR2451379A1 (fr) | 1980-10-10 |
| SE453087B (sv) | 1988-01-11 |
| ATA141880A (de) | 1982-11-15 |
| AU5647580A (en) | 1980-09-18 |
| IT1193523B (it) | 1988-07-08 |
| AT371467B (de) | 1983-06-27 |
| CA1146952A (en) | 1983-05-24 |
| GB2047686B (en) | 1983-09-07 |
| SE8500913D0 (sv) | 1985-02-25 |
| SE453393B (sv) | 1988-02-01 |
| FR2451379B1 (sv) | 1983-07-08 |
| GB2047686A (en) | 1980-12-03 |
| NL8001517A (nl) | 1980-09-17 |
| IT8020519A0 (it) | 1980-03-12 |
| SE8700999D0 (sv) | 1987-03-10 |
| US4216154A (en) | 1980-08-05 |
| SE8700999L (sv) | 1987-03-10 |
| BE882236A (fr) | 1980-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77026C (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3-(alkylti o, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. | |
| Nohara et al. | Antianaphylactic agents. 4. Synthesis and structure-activity relations of 3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3) acrylic acids, a new series of antiallergic substances, and some related compounds | |
| SE453087B (sv) | 6- eller 8- (2'-halo-legre alk-2'-enyl)-7-hydroxikumariner | |
| NL8402722A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe epoxy-benzopyranderivaten. | |
| US4235781A (en) | 6 Or 8 Haloallyl substituted 7-hydroxycoumarins | |
| CA2187593A1 (en) | Naphthalenelactamimide fluorescence dyes | |
| SA91110352B1 (ar) | عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة | |
| EP0669922B1 (en) | Benzofuranones, benzodifurantriones and processes for the preparation of benzodifurandiones | |
| US3544566A (en) | Process for producing areno-oxazinones | |
| US3663568A (en) | Benzo-tris-thiophenes | |
| SU1085508A3 (ru) | Способ получени 2,3-дигидро-1,4-дитиинов | |
| US4230624A (en) | Process for the synthesis of derivatives of the benzofuran, chromene and isochromene type | |
| JP2607369B2 (ja) | 新規な複素環化合物 | |
| US4152334A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| Connor et al. | Synthesis of the 3a, 8a-dihydrofuro [2, 3-b] benzofuran-2 (3H)-one and 1, 3, 3a, 8a-tetrahydro-2H-benzofuro [2, 3-b] pyrrol-2-one ring systems from 4-formylcoumarin via acyllactone and iminolactone rearrangements | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| SU1148565A3 (ru) | Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми | |
| US6433176B1 (en) | Method for making 8-hydroxyjulolidine compound | |
| DK144701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre | |
| RU2387645C1 (ru) | Способ получения 2,3-бензо-5,7-дизамещенных -1,4-циклогептадиазинов | |
| US4045451A (en) | 2-(Methylthio)naphtho[1,3-bc]pyran-3(2H)-one | |
| Abashev et al. | Bis (1, 3-dithiole-2-chalcogenones) and tetrathiafulvalenes in the synthesis of bridged tetrathiafulvalene-containing structures | |
| SU434656A3 (ru) | Способ получения 9,10-дигидротиено- | |
| SE463920B (sv) | Mellanprodukt till anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt verksamma pyranokinolinonderivat | |
| DK149105B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aryloxyalkylmorpholinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8002034-0 Effective date: 19890427 Format of ref document f/p: F |