SE453664B - Dibens (cd,f) indolderivat och en farmaceutisk komposition for anvendning som antiparkinson eller antidepressivt medel - Google Patents

Description

10 453 664 RI är företrädesvis metyl.

När Rz är en alkylgrupp, innehåller denna företrädesvis l till 4 kolatomer och är särskilt n-propyl.

Lämpligtvis har R företrädesvis 2 eller 3 kolatomer och är särskilt etyl.

En grupp av förerângar enligt uppfinningen omfattar de föreningar med formeln I enligt definitionen ovan där Rz är (C 1_¿¿)all som racemat eller optisk (4S,5aR)-isomer.

Fysiologiskt hydrolyserbara och godtagbara estrar är estrar som kan hydrolyseras under fysiologiska betingelser till att ge motsvarande 9,10- dihydroxi-dibens [cd,f ]indol. Sådana estrar innefattar estrar av monokarboxyl- syror, särskilt alifatiska eller monoaromatiska karboxylsyror med formeln R'COOl-l * "i s ré' där R' är (C1_17)alkyl, (C3_6)cykloalkyl, fenyl, fenyl som är mono- eller oberoende di-substituerad med klor, fluor, trifluormetyl, (C Lalalkyl eller (C ku)- alkoxi, osubstituerad bensyl eller bensyl som är mono- eller oberoende di- substituerad med klor, fluor, (C l_¿})alkyl eller (C l_¿¿)alkoxi. (llRx,5aSx)-Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I kan framstäl- las genom att man ~- -f»~e a) framställer en (4Rx,5aSx)-förening med formeln l eller ett syraadditions- salt därav genom spjälkning av etergrupperna i en (llRxßaâiÜ-förening med formeln ll 2 m) z / /RZ \ 'R3 där R 1 till Ra har den ovan angivna definitionen, och Z-grupperna är lika eller olika och är spjälkbara etergrupper, eller en prekursor därtill, eller b) framställer en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar ester av en (4Rx,5aSx)-förening med formeln l eller ett syraadditionssalt därav genom att acylera en motsvarande (llRxßaSÜ-förening med formeln l, och ' utvinner (llRxßaSiñ-föreningen med formeln I eller en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar ester som sådan eller som ett syraadditions- salt av föreningen eller estern. l0 453 664 3 Eterspjälkningsförfarandet kan utföras på konventionellt sätt för spjälk- ning av etergrupper. Exempelvis kan reaktionen utföras genom behandling med en stark mineralsyra, t.ex. vattenhaltig bromväte- eller jodvätesyra. temperaturer kan vara från IOOOC eller högre, företrädesvis från l00°C till reaktionsblandningens kokpunkt, särskilt vid cirka IBOOC.

Lämpliga Etergruppen Z är företrädesvis (C l_4)alkyl.

En förening enligt uppfinningen kan omvandlas till en annan förening enligt uppfinningen på konventionellt sätt. Exempelvis kan hydroxigrupperna i 9,1 O-ställningarna acyleras.

Acyleringen kan utföras på konventionellt sätt för selektiv acylering av fenoliska grupper i närvaro av en aminfunktion. Exempelvis kan man som acyleringsmedel använda ett funktionellt derivat av en syra såsom en syraklorid, syrabromid eller en syraanhydrid. Lämpligtvis utförs reaktionen genom att man låter en syraklorid reagera i närvaro av trifluorättiksyra vid temperaturer från °C till reaktionsblandningens kokpunkt eller i närvaro av pyridin vid tempera- turer från 0°C till rumstemperatur. (4Rx,5aSx)-Föreningen med formeln Il ovan och syraadditionssalter därav kan framställas genom att man reducerar föreningar med formeln lll (111) där Z, RI, Rz och RB har den ovan angivna definitionen, eller en prekursor därtill, och utvinner den önskade (llRxJaSÜ-föreningen med formeln ll som sådan eller som ett syraadditionssalt därav.

Reduktionen kan utföras på konventionellt sätt, lämpligtvis under sura betingelser lämpade för sur reduktion av enaminer eller iminer, t.ex. med zink i en vattenhaltig mineralsyra, företrädesvis saltsyra, lämpligtvis i närvaro av ett kvicksilvei-(Ilksalt, t.ex. kvicksilver(II)-klorid. Reaktionen kan lämpligtvis utföras i närvaro av exempelvis etanol. Lämpliga temperaturer kan vara från 50°C till reaktionsblandningens kokpunkt.

Som det här används avser uttrycket prekursor föreningar som kan omvandlas till utgångsmaterialen på konventionellt sätt, t.ex. tillfälligt skyddade föreningar. 453 664 4 De resulterande föreningarna enligt uppfinningen kan utvinnas ur reaktionsblandningen och renas på känt sätt. De fria basformerna av föreningarna enligt uppfinningen, innefattande föreningarna med formeln I och estrar därav och föreningar med formeln II, och innefattande föreningar som specifikt exemplifieras nedan, kan omvandlas till syraadditionssaltformer pâ konven- tionellt sätt och vice versa. Lämpliga syror för saltbildning innefattar t.ex. klorvätesyra.

Racemiska föreningar enligt uppfinningen kan erhållas av racemiska utgângsmaterial. Optiskt aktiva isomerer kan erhållas av optiskt aktiva prekursorer eller av racematet. Enantiomererna kan erhållas av racematet med kända metoder, t.ex. genom fraktionerad kristallisation av diastereoisomera salter, t.ex. deras salter med (+)-di-0,0-p-toluoyl-D-vinsyra eller. (-)-di-0,0-p- toluoyl-L-vinsyra. Racemisk uppdelning i de optiskt aktiva isomererna kan utföras i slutsteget eller i något tidigare steg i syntesen, t.ex. före spjälkning av etergrupperna, t.ex. i en förening med formeln Il.

Utgângsmaterialen med formeln IlI kan framställas enligt följande reaktionsschema: 455 664 (V) (IV) R NH “cPÜH/ÛOUmidâlOi)2 Qllgf czÜs9§°2å°“ :Rp Hâ] Ri z Û pmm ÛQ ”m_- (V1) (VII) nu-co-nå l! n-butyliitium ' “i toz/Na2so4 ...__-g Z G05 ° m* -n (VIII) 3 _, Rzqgqgr eller Rz-Li (111) Rz, Ra och Z den ovan angivna 1 reaktionsschemat har grupperna RI, er brom. definitionen, R'3 är väte eller metyl eiler etyi och Hal är klor ell Reaktionerna kan utföras på konventionellt sätt, och produkterna från de kan isoleras och renas på känt sätt. ovan angivna reaktionerna tergrupperna Z företrädesvis I de ovan angivna meiianprodukterna är e metoxi. 453 664 6 l den mån framställningen av något speciellt utgångsmaterial inte finns särskilt beskriven, kan denna utföras på. konventionellt sätt eller analogt med det sätt som beskrivs nedan för analoga föreningar. 1 de följande Exemplen är alla temperaturer angivna i Celsius-grader och okorrigerade.

Exempel 1: ll,5,5a,6-tetrah dro-9 IO-dih droxi- l- (i)(uR*,sas“)-s-e: 1- fl) â-suiaeääáiiflsfeu-é-_ffftwl-åefl=æsssfl_ En blandning av 400 ml (2,87 M) trifluorättiksyraanhydrid och #00 ml (5,22 M) trifluorättiksyra sätts vid rumstemperatur under kväveatmosfär till 61,1 g (0,206 M) 3,4-dimetoxi-6-metyl-fenantren-S-karboxylsyra, och blandningen omrörs i 10 minuter. Sedan blandningen kylts till -5° tillsätter man försiktigt 16,08 g (0,2#7 M) natriumazid i fast form. blandningen omrörs i 2 timmar vid 0°, hälls på is, extraheras tre gånger med metylenklorid och tvättas med en lN lösning av natriumhydroxid. Vattenfaserna extraheras tvâ gånger med metylen- kloridI2-propanol 8:2. De organiska faserna slås samman, torkas och indunstas, vilket ger vita kristaller. 86 g av den erhållna blandade anhydriden värms Ztimmar under återflöde i 800 ml av en 2N lösning av natriumhydroxid och 800 ml etanol, och blandningen indunstas. Återstoden tvättas med vatten/is och extraheras tre gånger med metyienklorid. De organiska faserna slås samman, torkas och indunstas, vilket ger titelföreningen som en olja. b) â-seerylflmlfls-êi.afliffstaëkßfnauésnafßæa (förening med formeln V1) 105,7 mi (0,750 M) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin sätts till en lösning av l00,Zg (0,375 M) 9-amino-3ß-dimetoxi-G-metyl-fenantren i 1000 ml metylen- klorid. Till den resulterande blandningen sätter man droppvis under 30 minuter en lösning av 34,5 ml (O,I+5O M) acetylklorid i 250 ml metylenklorid. Under tillsatsen hålls reaktionsblandningens temperatur vid 20° genom kylning med is. Reaktions- blandningen omrörs i 2 timmar vid rumstemperatur och extraheras med metylen- klorid. De organiska faserna tvättas med iskyld 2N saltsyra, vatten och 2N natriumvätekarbonat, torkas över natriumsulfat och indunstas, vilket ger titelföreningen. Smp. 190- l92° efter kristallisation ur aceton/eter. c) ågtgylamino-3,4-dimetoxi-G-metyl-fenantren (förening med formeln V11) 1700 ml (2,05 M) 2096-ig lösning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen sätts vid rumstemperatur under en period på 45 minuter till en suspension av 105,7 g (0,3l&2 M) 9-acetylamino-3, vattenfri tetrahydrofuran. Blandningen 7 li-dimetoxi-6-metyl-fenantren i 453 664 1500 ml värms sedan under omrörning under kväveatmosfär i 2 timmar vid 80°. Därefter kyls reaktionsblandningen vid 0° och under kvâveatmosfär, tillsätts portionsvis med sådan hastighet att sura lösningen görs alkalisk till pl-l 10 ge och en blandning av 2500 ml 2N saltsyra/is, kyld vid -l0°, gasutvecklingen upprätthålls. Den “om tillsats vid o° av a mer :N natriumhydroxid, och blandningen extraheras tre gånger med metylenklorid/Z- propanol 7:3. De organiska faserna slås samman, tvättas, vilket ger titelföreningen. Smp. l00-l02° efter kristallisation ur aceton/eter. d) vid 0°, under en torkas och indunstas, g-ggyggggiiygipgg o-dimemxi-z-metyi-a-oxo-dabensjgg 11_f¿d_°1_ (förening med formeln IX) 661,4) ml (l,08li M) av en l596-ig lösning av n-butyl-litium i hexan sätts 97 g (0,328 M) 9-etylamino-3,ll-dimetoxi-G-metyl-fenantren tetrahydrofuran; reaktionsblandningen blir mörkröd. vid 0° överförs blandningen i porti -50° på en blandning av 500g natriumsulfat och 500 tetrahydrofuran. blandningen pà vatten/is och extraheras tre gånger med eter. e) sätts under en period på 9 period på 20 minuter och under kväveatmosfär, till en lösning av i 1000 ml vattenfri Efter omrörning i 30 minuter oner med ett Teflon -rör med kvävetryck vid g torris i 1500 ml Sedan blandningens temperatur nått rumstemperatur hälls metylenklorid. De sammanslagna organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas, vilket ger titelföreningen. Smp. l58-l60° (sönd.) efter kristallisation ur eter/petroleum- å-styklfifráilysæ-liehzdfexifl»1O-dimewXH-mefxtlefrefewk dibeliíflgdzfjindol (förening med formeln lll) En lösning av 377 ml (4,1 M) n-propylbromid i ll liter tetrahydrofuran 0 minuter vid âterflöde till 99,8 g (4,1 M) magnesium- spân, och blandningen omrörs i en timme vid àterflöde. Till den resulterande blandningen sätter man droppvis under 30 minuter och under kväveatmosfär en lösning av 880 g (2,73 M) 5-etyl-lg5-dihydro-9 (eat lindoi 1 s liter ietrahydfofuran. Reakfions ,10-dimetoxi-Z-metyl-ll-oxo-dibens- blandningen värms vid återflöde i 2 timmar och extraheras sedan med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med en mättad lösning av kaliumvätekarbonat och med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas, vilket ger titelförening (IR-spektrum (CH2Cl2): 3540 cm'l (OH)) steg. i) en i form av en rödbrun olja .Râprodukten används direkt för nästa Gbeafiffëfrz-swesazaißefefianidioeaw-d1mewx1-2-max1; ï-Li-_pr_'9py_l-_dil_Jep_s_Lcc_l,f__)in§0_l (förening med formeln II) En suspension av 100 g (0,273 M) S-etyl-lfiß-dihydro- ll-hydroxi-'LIO-dime- _____.__í<-«. ... ......_ _...- __ """""-"'.."F.V..'lr l0 453 664 8 toxi-2-metyl-læ-n-propyl-dibens [cd,f ]indol i 2000 ml etanol sätts under omrör- ning till en suspension av 322g ((5928 M) zinkstoft och 7l+,3g (0,273 M) kvicksilverOÛ-klorid i 2000 ml destillerat vatten. Reaktionsblandningen åter- loppskokas, 450 ml l896-ig saltsyra tillsätts droppvis under 15 minuter och blandningen återloppskokas över natten under omrörning. Därefter kyls bland- ningen till rumstemperatur, filtreras och zinkamalgamet tvättas med 500 ml metylenklorid. Filtratet görs alkaliskt med l liter koncentrerad Nl-laOl-l och extraheras tre gånger med metylenklorid (700 ml per gång). De sammanslagna organiska faserna tvättas med vatten, torkas och indunstas. Den resulterande oljan kromatograferas på silikagel med användning av metylenklorid med 296 metanol för att ge titelföreningen som en olja. o ëusefißasfrzsulssaææ§=rasidr°;auedihxesxiz-meyi- ï-nææizvl-êiëëiàßßëiållflëfl! ioo g (ï)-(aR*,5as*)-s-=ty1-4,s,sa,e-fetfanydf°-9,1o-dameioxa-z-metyi-u- n-propyl-dibens [cd,f ]indol i l liter av en 4796-ig vattenlösning av bromvätesyra värms i 6 timmar vid återflöde vid en badtemperatur på l50°. Efter indunstning av blandningen till torrhet omrörs den kristallina återstoden i aceton och filtreras. Fällningen tvättas med aceton, sedan med eter samt torkas under högvakuum, vilket ger hydrobromiden av titelföreningen. Smp. 200° med sönderdelning. Hydrokloriden smälter vid l85° under sönderdelning.

Exempel 2: (-)-(4S,5aR)-5-etyl-l+,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dihydroxi-Z-metyl-ß-n-propvk dibens [car hnam a) L-lsíëàíaßïzå-sšïlifiåifë»é-IQÉEYSßåilfi-šëisëzizëfllsšllfifli; afeizyl-fliäsflslsdsflilfläl ma g (zu mM) (ïi-(uaïsasfi-s-etyi-upßas-:etfahydfo-s,io-dxmefoxi- Z-metyl-li-n-propyl-dibens [cd,f ]indol löses i 600 ml aceton, och en lösning av 81,67 g (2ll mM) (-)-di-0,0'-p-toluoyl-L-vinsyra-monohydrat i 300 ml aceton tillsätts under omrörning. Blandningen omrörs i ytterligare en timme vid rumstemperatur, varvid totalt lliter eter tillsätts portionsvis under denna period. Den resulterande fällningen avfiltreras, tvättas med etylacetat tills den förblir ljusgul och torkas. lll+,7 g av de kristaller som erhållits från den första kristallisationen löses i lliter Cl-lzClz/metanol 7:3 vid âterflöde, och lösningen filtreras och koncentreras tills en huvuddel av produkten utkristalliserar. Blandningen omrörs i cirka 15 minuter, varefter produkten avfiltreras, tvättas med etylacetat tills den förblir färglös samt torkas. i 48 g av den erhållna produkten omkristalliseras på samma sätt med 453 664 9 användning av 700 ml Cl-lzClz/metanol 50:50, vilket ger färglösa kristaller.

De erhållna kristallerna omkristalliseras på samma sätt med användning av 1,2 litar aoolon ooh eu ml metanol. Man far sålunda l-Hllsßalu-s-alyl- 4,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dimetoxi-Z-metyl-ll-n-propyl-dibens (cd,f ]indol-(-)-di- Oß-p-toluoyl-L-tartrat i form av färglösa kristaller som smälter vid l85-l98°; (o JI§° = -lso° (o = 0,51 metanol). b) i-klilâlâaßl;í-sfxlailfilfislé-.tëëävslisåalíl-slälxdvzkärasfxlfl; n-lzæeli-éiëffl-:Lsafjäláfl Genom att gå tillväga såsom beskrivits i Exempel lg) får man (-)- (4S,5aR)-5-etyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-dihydroxi-Z-metyl-lß-n-propyl-dibens- (cd,f findol-hydrobromld av det under a) ovan erhållna tartratet. Motsvarande hydroklorid smälter vid över l60° under sönderdelning; [tflšo = -9l+° (c = 0,5 i metanol).

Exempel 3: (_43 Éåašïl-Bálšêléïeífêln/ÉFS-ållQ-Éïhl/Eßëizëfflfllflzí*lídšrfrlâfßlzykëlleflä icflšlïndßL (fxalz*,sas*>-ßnsßans-falfanyofo-zlo-olmafoxi-z-molyl-lns-ol-n-propyl- dibens[cd,f ]indol, (olja), erhålls analogt med sättet enligt Exempel la till f).

Denna förening omvandlas till (-)-(#S,5aR)-isomer-formen. Sintring av hydroklori- den vid 2100 och smältning vid 222-22l+°; [u Jšo = -1270 (c = 0,5 i metanol).

På sätt analogt med Exempel 2 får man (-)~(llS,5aR)-1#,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dihydroxi-Z-metyl-llJ-di-n-propyl-dibens (cd,f findol-hydroklorid. Smp. över l45° med sönderdelning; (u hån = -82,2° (c = 0,45 i metanol).

Det bör även noteras att 9-amino-3,ll-dimetoxi-ß-metyi-fenantren kan omvandlas direkt till 9-etylamino-3ß-dimetyloxi-ó-metyl-fenantren genom värmning med etylamin i Z-etoxietanol.

Föreningarna enligt uppfinningen, särskilt föreningarna med formlerna l och li, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter har farmakologisk aktivitet på djur och är därför indicerade för användning som läkemedel. Särskilt är föreningarna indicerade för användning som centraldopaminerga stimulerande medel, vilket visas med standardförsök, t.ex. enligt metoden enligt U. Ungerstedt a: al [Acta Physlol. soano. suppl. (1971), 337, soppl. 66-93), genom framkallning av kontralateral vridning av märkbar varaktighet på råttor (vars substantia nigra skadats genom en mikroinjektion av ó-hydroxi-dopamin en vecka tidigare) efter i.p. och p.o. administrering i en mängd- av 0,03 till cirka 10 mg/kg djurkroppsvikt. Aktiviteten bekräftas genom framkallning av stereotyperat snlffnings-, slicknings- och bitningsbeteende pà råtta enligt följande test efter i.p. administrering i en mängd av l till 30 mg/kg djurkropps- vikt. dosberoende 4 5 5 6 6 4 Råttor, 180-222 g, placeras i plexiglascylindrar med 30 cm diameter på ett trådgallergolv. Efter 30 minuter för att medge acklimatisering till buren injicerar man râttorna med den förening som skall undersökas. Râttornas beteende observeras i 2 minuter med 30 minuters intervall i 2 timmar och därefter med 60 minuters intervall under totalt upp till 7 timmar. Graden av observerat stereotyperat beteende bestäms med användning av ett värderings- system baserat på det som beskrivits av Costall, Nayler och Olley (Europ. J.

Pharma. _1_s_, 83-94, (1972) ]. värderingen och kriterierna är som följer: l. Intermittent sniffning 2. lhärdig sniffníng, tillfällig slickning 3. Slickning, tillfällig bitning 4. Intensiv och ihärdig bitning.

Den centrala dopaminerga aktiviteten styrks även genom hämning av katalepsi framkallad med reserpin på möss vid subkutan administrering av cirka 0,01 mg till cirka 2 mg/kg av föreningarna.

Det torde inses att föreningarna enligt uppfinningen med karboxyliska acyloxisubstituenter kan hydrolyseras under fysiologiska betingelser till att ge motsvarande aktiva hydroxi-föreningar enligt uppfinningen.

För föreningarna enligt uppfinningen, särskilt föreningen enligt Exempel 2, är dessutom denna centrala dopaminerga aktivitet specifik såsom visas vid in vitro-tester genom non-affinitet med avseende på klonidinreceptorer med användning av den metod som beskrivits av A. Closse et al i “Psychopharma- cology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors", HJ. Yamanura, R.V.

Olsen och E. Usdin, Edition, Elsevier North Holland Inc., Amsterdam, 1980, sid. 063-065. Denna specificitet bekräftas genom en svag prolaktinsekretionshäm- mande aktivitet och obetydlig emesi på hund vid lämpliga doser för central dopaminerg aktivitet.

Föreningarna är därför indicierade för användning som centrala dopami- nerga medel, t.ex. för behandling av Morbus Parkinson. En indicerad daglig dos är från cirka 4 till cirka 30 mg, lämpligtvis administrerad i deldoser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdosform som innehåller från cirka l till cirka 15 mg av föreningen, eller i form med förlängd frisättning.

Föreningarna enligt uppfinningen, särskilt föreningarna med formeln I, är vidare indicerade för användning som anti-depressiva medel, såsom visas genom hämning av katalepsi framkallad med reserpin på möss vid subkutan administre- ring av cirka 0,01 mg till cirka 2 mg/kg av föreningarna och genom hämning av den katalepsi som framkallas med tetrabenazin på råttor vid peroral administre- . 453 664 ll ring av cirka 5 till cirka 20 mg/kg av föreningarna.

En indicerad dos för denna indikation är från 0,05 till cirka 2 mg, lämpligtvis administrerad i deldoser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdosform innehållande från cirka l till cirka 15 mg av föreningen, eller i form av förlängd frisättning.

Den föredragna indikationen är antiparkinson-indikationen. Den före- dragna föreningen är föreningen enligt Exempel 2.

Jämfört med kända föreningar med antiparkinson-aktivitet har före- ningarna enligt uppfinningen en betydligt fördelaktigare verkningsprofil med en kraftig antidepressiv komponent, selektiv dopaminerg aktivitet med obetydlig verkan på det adrenerga systemet och bättre tolerans.

Detta visades t.ex. vid jämförande försök mellan å ena sidan före- ningarna enligt Exempel 2, i och 3 ovan (i det följande kallade föreningarna A, B resp. C) och föreningarna enligt Exempel 4, 3 och 5 i svenska patentskriften 8103983-6 (i det följande kallade föreningarna a, b resp. c).

Således uppvisade förening A vid 5 mg/kg p.o. ungefär lika stor central dopaminerg stimulerande aktivitet vid mätning på råtta enligt U. Ungerstedt et al som förening a vid 3 mg/kg p.o. Vid 1,0 mg/kg i.p. framkallade förening B betydande aktivitet, som var något mindre än för förening b.

Vid stereotypitest på råtta såsom beskrivits tidigare framkallade föreningarna A, B och C mindre stereotypi än föreningarna a, b resp. c och förväntas därför framkalla mindre biverkningar, såsom dyskinesi,hos människa.

Vidare uppvisade vid bestämning av antidepressiv aktivitet genom mätning av föreningarnas förmåga att hämma reserpin-inducerad akinesi (väsent- ligen som beskrivits av J. M. Vigouret et al., Pharmacology 26 (Suppl. l), 156- 173 (1978)) förening A betydligt längre verkan än förening a och hade efter 5 timmar 6 gånger aktiviteten för förening a (ED 50 0,375 mg/kg s.c. för A mot 2,3 mg/kg s.c. för a).

Vid klonidin-bindningstest in vitro på råttor enligt V. Prichard, D. C. et al, Moi. Pharmacol. _12, 454/ 1977, uppvisade förening a stark affinitet till bindningsställena för klonidin (IC 50 = 31 nmol), medan föreningarna A, B och C hade svag affinitet (ICSO = 2050, 1700 resp. 665 nmol) och därför är mer selektiva för dopamin-bindningsställena.

Försök utförda på det kardiovaskulära systemet på pentotal-anesteti- serade katter visade att förening A i motsats till förening a praktiskt taget inte uppvisade någon inverkan på blodtrycket och mindre uttalad tendens att minska hjärtfrekvensen. Dessutom gav förening A mindre förändring vid reaktion på noradrenalin och karotisartärocklusion än förening a. Vid reaktion på isoprote- 453 664 12 renol hade förening A i en kumulativ dos av 37,44 gig/kg ingen betydande inverkan (+l196), medan förening a potentierade det av isoproterenol framkallade blodtrycksfallet betydligt 96696). Dessa resultat bekräftades av effekterna på blinkhinnetonus, där förening A i en kumulativ dos av 37,114 ug/kg ökade tonus med 23996 jämfört med 9896 för förening a. Förening A har därför bättre tolerans än förening a.

Den bättre tolererbarheten för förening A jämfört med förening a bekräftades av mindre prolaktinsekretionshämning och mindre emesi. Således visade förening A vid bestämning av föreningarnas förmåga att hämma implanta- tion på råtta såsom beskrivits i Experentia _32, 1330-1332 (1978), ett 5050 av 0,87 mg/kg s.c., medan förening a hade 0,034 mg/kg s.c. ED jo-värdet för emetisk verkan, dvs. den dos som vid konventionell bestämning framkallar kräkning hos 5096 av djuren, var lll ug/kg i.v. för förening A och 2,9 ug/kg för förening a.

Föreningarna kan administreras i form av farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter. Dessa saltforrner uppvisar samma slag av aktivitet som den fria basformen.

Föreliggande uppfinning avser även en farmaceutisk komposition som innehåller en förening med formeln I enligt uppfinningen, en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar ester därav, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i förening med ett farmaceutiskt godtagbart spädnings- medel eller en farmaceutískt godtagbar bärare.

Dessa kompositioner kan beredas på konventionellt sätt till att bilda exempelvis en lösning, en kapsel eller en tablett.

Claims (9)

10 15 20 25 453 664 13 PÅTENTKRAV
1. l. (IifiSaSÜ-íörenin med formelnl 3 R OH I I l \ <1) H0 \ / q/Rz , 'RB där RI är (C [_ ulalkyl, 2 är väte, (C 1_ mlalkyl, (C 3_7)cykloalkyl eller (C3_7)cykloalkyl-(C l_,¿)alkyl, och Ra är (C l_.5)alkyl, eller en fysiologlskt hydrolyserbar och godtagbar ester därav, eller ett syraadditionssalt av föreningen eller estern.
2. 2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att Rz är (C1_¿)alkyl och RB är (Cl_3)alkyl, som racemat eller som optisk (4S,5aR)-isomer, eller ett syraadditionssalt av race- matet eller isomeren.
3. 3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e r e c k n a d av an den är lunflsasfi-s-etyl-:nspas-:exranydfa-s,io- dihydroxi-2-metyl-ll-n-propyldibens [cd,í ]indol eller ett syraadditionssalt därav.
4. 4. Förening enligt patentkravet l, av att den är WR!,SaSÜ-Lß,5,5a,6-tetrahydro-Z-metyl- 9,10-dihydroxi-llJ-di-n-propyldibens (cd,í]indol eller ett syraadditionssalt därav. kännetecknad
5. 5. Förening enligt patentkravet 1, av att den är (45,5aR)-5-etyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-9,l0- dihydroxi-Z-metyl-ß-n-propyldibens [cd,f ]indol eller ett syraadditionssalt därav. kännetecknad
6. 6. Förening enligt patentkravet l, av att den är (45,5aR)-l+,5,5a,6-tetrahydro-9,l0- dihydroxi-Z-metyl-læJ-dl-n-propyldibens [cd,f]indol eller ett syraadditionssalt kännetecknar! därav.
7. 7. Förening enligt något av patentkraven i till 6, eller ett farmaceutiskt 10 453 664 lll» godtagbart syraaclditionssalt av föreningen för användning som läkemedel.
8. 8. Förening enligt något av patentlkraven l till 6, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av föreningen för användning som antiparkínson- eller antidepressivt medel.
9. 9. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en förening med formeln I l OH I \ (I) HDX / 4/R2 -RB fa där RI är (Chulalkyl, Rz är väte, (C1_m)alkyl, (C3_7)cykloalkyl eller (C3_7)cykloalkyl-(C1 4)- alkyl, och RB är (C 1_5)alkyl, eller en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar ester därav, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av föreningen eller estern, i förening med en íarrnaceutisk bärare eller ett íarmaceutiskt spädningsmedel.