SE454355B - Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat - Google Patents

Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat

Info

Publication number
SE454355B
SE454355B SE8306884A SE8306884A SE454355B SE 454355 B SE454355 B SE 454355B SE 8306884 A SE8306884 A SE 8306884A SE 8306884 A SE8306884 A SE 8306884A SE 454355 B SE454355 B SE 454355B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
acid
product
compounds
oxo
Prior art date
Application number
SE8306884A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8306884L (sv
SE8306884D0 (sv
Inventor
M Bianchi
F Barzaghi
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT19249/83A external-priority patent/IT1193615B/it
Priority claimed from IT22647/83A external-priority patent/IT1169782B/it
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE8306884D0 publication Critical patent/SE8306884D0/sv
Publication of SE8306884L publication Critical patent/SE8306884L/sv
Publication of SE454355B publication Critical patent/SE454355B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

454 355 och optiskt aktiva formerna av dessa produkter. 4-(bensofuran-2-yl)-4-oxo-buten-2-syran är en känd produkt. Den har beskrivits av Aurozo et coll. i Chimie Thêrapeutique 1975, nr. 10, sid. 182 och följande. Ingen farmakologisk egenskap har emellertid hittills beskrivits hos denna produkt. I sin artikel beskriver Aurozo och medarbetare de farmakologiska egenskaperna hos vissa produkter, i synnerhet anti-inflammatoriska och hypokole- sterolemi-egenskaper. 4-(bensofuran-2-yl)-4-oxo-buten-2-syran ut- gör del av produkter, som inte har intressanta farmakologiska egen- skaper.
Produkterna med formeln (I) ovan under de möjliga olika stereoiso- mera formerna samt alkali-, jordalkali- eller aminsalter av nämnda produkter med formeln (I), vari R' betecknar en väteatom, har in- tressanta farmakologiska egenskaper. De har isynnerhet en betydan- de antiulcerös aktivitet. Dessutom har de, när de bringas i kontakt med magslemhinnan, en magantisekretorisk och cellskyddande aktivi- tet.
Uppfinningen avser isynnerhet såsom läkemedel de föreningar med formeln (I), så som de definierats tidigare, de föreningar med for- meln (I) för vilka A och B tillsammans bildar en kol-kol-dubbel- bindning samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- eller aminsalter av dessa föreningar.
Uppfinningen avser närmare såsom läkemedel föreningar med formeln (I) med följande namn: -4-(2-oxo-4-hydroxi-6-metyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-buten-2-syra -trans-4-(2,5-dimetyl-oxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-syra -trans-4-(3,5-dimetyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-syra samt deras farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- eller amin- salter.
Uppfinningen avser isynnerhet såsom läkemedel 4-(2-furyl)-4-oxo- -buten-2-syra samt dess farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordal- kali- eller aminsalter.
Den ovan definierade produktenheten utgör enligt uppfinningen myc- ket användbara läkemedel inom humanterapin, isynnerhet för behand- 454 355 ling av hyperklorhydrier, magsâr och gastroduodenalsår, gastriter, hernies hiatales, mag- och gastroduodenala åkommor som åtföljs av maghyperaciditet.
Den dagliga dosen, varierbar beroende på den använda produkten och âkomman ifråga, kan t.ex. sträcka sig mellan 0,05 g och 2 g per dag för den vuxne vid oral administrering.
Föreliggande uppfinning avser vidare farmaceutiska kompositioner som såsom aktiv substans innehåller minst ett av de förut nämnda läkemedlen. Dessa kompositioner framställes så att de kan administ- reras via matsmältningen eller parenteralt.
De kan vara fasta eller vätskor och föreligger i de farmaceutiska former som ofta användes inom humanmedicinen, såsom t.ex. enkla el- ler överdragna tabletter, gelatinkapslar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar. De framställes med de vanliga metoderna.
Den aktiva substansen eller de aktiva substanserna kan inkorpore- ras däri med utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa far- maceutiska kompositioner såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vattenhaltiga el- ler ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraf- finderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.
Produkterna enligt uppfinningen kan framställas med ett förfaran- de enligt vilket man utsätter en förening med formeln (III) RCOCH3 (III) vari R bibehåller sin tidigare betydelse, för inverkan av glyoxyl- syra med formeln (II) CHO-COOH (II) för att erhålla en produkt med formeln (IA), motsvarande en produkt med formeln (I), vari A betecknar en väteatom och B betecknar en hydroxylgrupp, eller en produkt med formeln (IB) motsvarande en produkt med formeln (I), vari A och B tillsammans betecknar en dub- belbindning och, om så erfordras, utsätter man produkten med for- meln (IA) för ett dehydratiserande medel för att erhålla den mot- 454 355 svarande produkten med formeln (IB), och, om så önskas, spaltar man den erhållna produkten med formeln (IA) i sina optiskt akti- va isomerer och, om så önskas, försaltar man eller förestrar man de erhållna produkterna med formeln (I) med de vanliga metoderna.
Genom kondensation av produkt med formeln (II) och en produkt med formeln (III) erhåller man, beroende på förfaringsbetingelserna, isynnerhet på pH och värmningstemperatur och -tider, en produkt med formeln (IA) eller en produkt med formeln (IB) eller en bland- ning av dessa produkter.
Beroende på de olika möjliga kombinationerna av pH, värmningstem- peraturoch -tid; välkända för fackmannen inom denna aldoliserings- kemi, erhåller man större eller mindre andelar av produkt (IA) eller produkt (IB).
Produkterna med formeln (IA) bildas alltid i första hand och pro- dukterna med formeln (IB) härleds därifrån genom dehydratisering.
I allmänhet ökar proportionen av produkt med formeln (IB) som bil- das direkt, när förfaringsbetingelserna är sådana att miljön är starkare sur (jämför t.ex. MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthëse Organique vol. 3, sid. 102, passagen avseende aldoliseringskemi).
Vid de föredragna betingelserna för utförandet av uppfinningen ut- föres det ovan beskrivna förfarandet på följande sätt: a) När man direkt försöker erhålla en produkt med formeln (IB), utför man omsättningen av produkter med formeln (II) och produkter med formeln (III) i starkt sur miljö. Den sura miljön kan t.ex. erhållas med ett överskott av glyoxylsyra eller genom närvaron av en syra såsom ättiksyra, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra eller genom tillsats av natrium- eller kaliumvätesulfat till reaktions- blandningen.
För den direkta beredningen av produkterna (I ) kan man även t.ex. arbeta i närvaro av ättiksyraanhydrid vid 130 C enligt ett förfa- rande analogt med det, som beskrives i det japanska patentet 77 39 020, publicerat den 3 oktober 1977 (C.A. §§, 37442 p) eller i J. Med. Chem. 1972, vol. lä, nr. 9, 918-22. Glyoxylsyran kan till och med användas, om så erfordras, i form av alkalisalt, såsom nätriüm-, kaliumsalt. 454 355 När man försöker erhålla produkterna med formeln (IB), utför man företrädesvis kondensationen av produkter med formeln (II) och pro- dukter med formeln (III) vid en temperatur mellan 120 och 150°C, och företrädesvis värmer man under mer än 3 timmar.
Det är välkänt att "aldolerna" dehydratiseras mycket lätt till mot- svarande omättade derivat, antingen genom värmning eller genom be- handling i sur miljö och att denna dehydratisering kan utföras an- tingen under några minuter vid hög temperatur såsom beskrives t.ex. i det amerikanska patentet 3.953.463 (1 - 2 minuter vid 155°C), eller vid mycket lägre temperatur under mycket längre tid. b) När man önskar erhålla produkterna med formeln (IA). utför man företrädesvis kondensationen av produkter med formeln (II) med pro- dukter med formeln (III) vid ett pH >6. Man utför företrädesvis denna kondensation vid en temperatur under 100°C och företrädesvis genom att värma mindre än 3 timmar.
Man kan även företrädesvis arbeta vid rumstemperatur i närvaro av en katalysator såsom ett alkaliskt medel (natriumhydroxid. natri- umvätekarbonat, kaliumhydroxid t.ex.). c) Kondensationen av produkter med formeln (II) och produkter med formeln (III) kan utföras utan lösningsmedel eller i närvaro av ett lösningsmedel såsom ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte (bensen, toluen, heptan t.ex.). d) Den eventuella dehydratiseringen av en produkt med formeln (IA) till produkt med formeln (IB) kan t.ex. utföras genom värmning ge- nom arbete i sur miljö.
Lämpliga dehydratiserande medel kan t.ex. vara en av de tidigare nämnda syrorna. e) Spaltningen av de racemiska produkterna med formeln (I) till optiska aktiva isomerer utföres med de vanliga metoderna. f) Alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av produkter med formeln (I) kan framställas med ett vanligt förfarande såsom t.ex. genom inverkan avlnotsvarande baser på nämnda produkter med formeln (I) eller genom dubbel nedbrytningsreaktion eller med alla de vanliga förfarandena kända för detta slags,¶A-etylen-karboxylsyror. 454 355 Försaltningsreaktionen utföres företrädesvis i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten, etyleter, aceton, tetrahydrofuran eller dioxan. ~ De föreningar med formeln (I), för vilka A och B tillsammans bil- dar en dubbelbindning, kan framställas med en variant av det före- gående förfarandet genom omsättning av maleinsyraanhydrid med för- eningen med formeln RH, vari R bibehåller den föregående betydel- sen, för att erhålla den motsvarande föreningen med formeln (I), som man utsätter för inverkan av en bas för att därav bilda saltet.
Enligt en föredragen utföringsform - äger omsättningen av föreningen med formeln RH med maleinsyra- anhydriden rum i närvaro av en katalytisk mängd av aluminiumklorid - utföres förestringen med ett funktionellt syraderivat t.ex. sy- rakloriden eller -anhydriden eller vidare genom omsättning av syran och alkoholen i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa den på nå- got sätt.
Exempel 1: 4-(bensofuran-2-yl)-4-oxo-buten-2-syra 6,4 g (0,04 mol) 2-acetyl-bensofuran och 3,68 g (0,04 mol) mono- hydratiserad glyoxylsyra i 40 cm3 isättika värmes 28 timmar till kokning. Man låter svalna, centrifugerar produkten, som fallit ut, omkristalliserar den i etanol 95°. Man erhåller 3,2 g (37,4%) öns- kaa produkt, smp. = 1s2-1s4°c.
Denna produkt är identisk med produkt 12 beskriven av Alain Aurozo -et Coll, Eur. J. Med. Chem. Chimie Thërapeutique, Tome 10, (1975), sid. 182 och följande.
Exempel 2: 4-(2-oxo-4-hydroxi-6~metyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-buten- -2-syra En suspension av 2,52 g (0,02 mol) 4-hydroxi-6-metyl-pyran-2-on och 6,6 g (0,05 mol) vattenfri Cl3Al i 20 cm3 dikloroetan behandlas med 1,96 g (0,02 mol) maleinsyraanhydrid. Den resulterande lösnin- gen värmes 6 timmar till kokning. Man kyler reaktionsblandningen, häller den på en blandning av is och 2N saltsyra och extraherar med etylacetat. Man separerar den organiska fasen som man torkar 454 355 över vattenfritt natriumsulfat, filtrerar och bringar till torr- het. Återstoden omkristalliseras i etylacetat. Man erhåller 1,2 g (zmsæ) önskaa praaukt. smp. = 228%.
Analys: Beräknat C% 53,58 H% 3,60 Funnet 53,8 3,6.
Exemgel 3:4-(2-furyl)-4-oxo-buten-2-syra En blandning av 4,4 g (0,04 mol) 2-acetyl-furan, 3,68 g (0,04 mol) omhydratiserad glyoxylsyra och 6,72 g (0,08 mol) natriumbikarbonat i 60 cm3 vatten hålles under omröring fem dagar vid rumstemperatur.
Lösningen passerar igenom sulfonharts för avlägsning av salterna och bringas till torrhet. Den oljiga återstoden rives i aceton.
Man centrifugerar 0,8 g av en vit fast substans. (Smp. = 115-135°C.) Genom indunstning av filtratet till torrhet erhåller man 5,3 g (72%) av en klar olja, som enligt NMR-spektrat är jämförbar med pro- dukten f? i \° ü-cflz-Tn- -oa OH 5 g av denna olja (o.o27 moi) löses i en blandning av 1oo m3 is- ättika och 10 cm3 koncentrerad saltsyra och värmes vid 60-70°C un- der10 timmar. Man kyler reaktionsblandningen, bringar den till torr- het och kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med etyleter. Genom indunstning av eluatet erhåller man 2,2 g (49%) önskad produkt, smp. = 147-150°C, som man omkristalliserar i ut- spädd isopropanol. Smp. = 158-160°C.
Analys: Beräknat C% 57,84 H% 3,64 Funnet 57,7 3,6.
Exemgel 4: trans-4-(2,5-dimetyloxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-syra Man blandar 11 g (0,079 mol) 4-acetyl-2,5-dimetyl-oxazol Lßeskri- ven i Chem. Ber. §4, 96 (1951)] och 9,06 g (0,098 mol) monohydra- tiserad glyoxylsyra med 110 cm3 isättika och bringar till kokning under 10 timmar. Man kyler, koncentrerar till torrhet, âterupptar 454 355 med 200 cm3 vatten, surgör genom tillsats av ZN saltsyra och lå- ter stâ en natt. Man centrifugerar 4 g önskad produkt, smp. = 180- 182°C, som man omkristalliserar i etylacetat med behandling med ak- tivt kol. man erhåller 2 g önskad produkt. smp. = 183-1as°c.
Analys: C9H9NO4 Beräknat C% 55,38 H% 4,65 N% 7,18 Funnet 55,62 4,58 7,11.
Exemgel 5: trans-4-(3,5-dimetyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-syra man blandar 3,8 g (o,o21 mal) 4-acetyl-3,s-dimeryi-isdxazdi ¿Ed- skriven 1 J. Am. cnem. soc. gl, 6489 1197517 och 4,9 g (o,os3 moi) monohydratiserad glyoxylsyra med 60 cm3 isättika och 6 cm3 koncent- rerad saltsyra. Man bringar till kokning under 15 timmar. Man ky- ler, späder med isvatten, filtrerar de bildade kristallerna, tvät- tar dem med vatten och torkar dem. Man erhåller 2,2 g önskad pro- dukt, som man omkristalliserar i blandningen bensen-etylacetat (3-1). smp. = 138-14o°c.
Analys: CQHQNO4 Beräknat C% 55,38 H% 4,65 N% 7,18 Funnet 55,33 4,63 6,99.
Exemgel 6: 4-(5-metyl-2-furyl)-4-oxo~2-butensyra Man rör 10 g 2-acetyl-5-metyl-furan (JACS 72 3695), U950),7:4 9 mWï*Wd“ 3 vatten och värmer till 120-130°C under 5 timmar under eliminering av det vatten, som bildas under ratiserad glyoxylsyra och 5 cm omsättningen. Efter kylning tillsätter man 60 cm3 etylacetat och extraherar med en lösning av natriumkarbonat. Man surgör vatten- fasen, extraherar med etylacetat. torkar och koncentrerar till torr- het. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid, omkristallise- rar sedan produkten i etylacetat. Man erhåller 2,2 g önskad produkt. smp. = 159-1sz°c.
Analys: CQHBO4 (180,16) Beräknat C% 60,72 H% 4,70 Funnet 60,00 4,48. 454 355 Exempel 7: trans-4-(2,5-dimetyl-3-furyl)-4-oxo-2-butensyra Man arbetar såsom i exempel 6 utgående ifrån 9 g 3-acetyl-2,5-di- metylfuran (JACS 70 739 (1948)), 6 g glyoxylsyra och 6 cm3 vat- ten. Efter kromatografi på kiseldioxid (elueringsmedel: petroleum- eter-etylacetat, 2-8), omkristallisation i etylacetat. erhåller man 1,8 g av den önskade produkten, Smp. = 144-147°C.
Analys: C10H10O4 (194,19) Beräknat C% 61,93 H% 5,28 Funnet 61,85 5,19 Exempel 8: trans-4-(3-furyl)-4-oxo-2-butensyra Man värmer vid 100°C under 1 timma och 30 minuter 1,5 g 3-acetyl- furan (Nippon Kagaku Zasshi 77 759 (1956)) (C.A. 1958 348), 1,25 g monohydratiserad glyoxylsyra och 0,5 cm3 vatten under eliminering av det bildade vattnet. Man häller reaktionsblandningen i en lös- ning av natriumbikarbonat och extraherar utgångsprodukten, som ej reagerat, med etylacetat. Man surgör vattenfasen med 10-procentig saltsyra, extraherar med etylacetat, torkar och koncentrerar till torrhet. Man kromatograferar den erhållna resten pâ kiseldioxid, omkristalliserar sedan i en blandning av etylacetat-petroleumeter.
Man erhåller 280 mg kristalliserad produkt. Smp. = 104-106°C. 3 ättiksyra innehållande 0,3 cm3 kon- Man löser den senare i 6 cm centrerad saltsyra och värmer vid 60-700C under 1 timma och 30 minuter. Man indunstar till torrhet under sänkt tryck, kromatogra- ferar återstoden på kiseldioxid, eluerar med en blandning av etyl- acetat-petroleumeter (2-8). Man erhåller 70 mg produkt, som kris- talliserar i etylacetat. Smp. = 188-191°C.
Analys: C8H6O4 (166,14) Beräknat C% 57,84 H% 3,64 Funnet 57,58 3,68. garmaceutiska former Exempel 9: tabletter Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - produkt enligt exempel 3 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 300 mg. 454 355 10 (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, sädstärkelse, behandlad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk.) Exempel 10: gelatinkapslar Man har framställt gelatinkapslar med följande sammansättning: - produkt enligt exempel 3 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en gelatinkapsel upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, aerosil.) Exempel 11: tabletter Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - produkt enligt exempel 6 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 300 mg.
(Exempel på utdrygningsmedel: laktos, sädstärkelse, behandlad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk.) Exempel 12: gelatinkapslar Man har framställt kapslar med följande sammansättning: - produkt enligt exempel 7 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en qelatinkapsel upp till 300 mg.
(Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, aerosil.) Farmakologisk studie al Eeëieiteë Den dödliga dosen 50 (LD 50) har utvärderats efter administrering av produkterna oralt till mus.
De erhållna resultaten var följande: Produkt enligt exempel 1 LD 50 350 mg/kg Produkt enligt exempel 2 LD 50 350 mg/kg Produkt enligt exempel 3 LD 50 750 mg/kg Produkt enligt exempel 4 LD 50 350 mg/kg Produkt enligt exempel 5 LD 50 350 mg/kg Produkt enligt exempel 6 LD 50 fis350 mg/kg Produkt enligt exempel 7 LD 50 .z35O mg/kg 454 355 11 ---_-~--- --___----- ---_-__--------_--_____ __ ___ Den använda tekniken har beskrivits av H. SHAY et al. i Gastro.
Enterology 5, gå, (1945).
Man använder hanrâttor med en vikt av ca 200 g, som berövats fö- dan sedan 48 timmar men som disponerar 8-procentig glukoslösning ad libitum. Man ligerar pylorus på de med eter lätt sövda råttor- na, varefter man, från och med operationens slut, administrerar den produkt, som skall undersökas, i olika doser eller för kontroll- djuren en lösning av 0,5% karboximetylcellulosa intra-duodenalt, varefter man suturerar buksnittet.
Tre timmar senare dödas djuren och deras mage tages ur efter eoso- phagus-ligator. Magsaften tages ut och centrifugeras. Man bestämmer sedan volymen och för varje 100 pl magsaft bestämmer man den tota- la surheten genom titrering till pH 7 med hjälp av N/100 natrium- hydroxid.
Variationsprocenten av total surhet hos magsekretionerna beräknas i förhållande till de resultat, som erhållits med kontrolldjuren.
Resultaten är följande vid en dos om 10 mg/kg: Produkt enligt exempel 1 - 53% Produkt enligt exempel 2 - 70% Produkt enligt exempel 3 - 94% Produkt enligt exempel 4 - 77% Produkt enligt exempel 5 - 87% Produkt enligt exempel 6 - 75% Produkt enligt exempel 7 - 45%,

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 '454 355 Qatentkrav
1. l. Föreningar med formeln (I) till användnlng som läkemedel: Rç-çH-çfi-C02H (I) 0 A B 1 de möjliga stereoisomera formerna eller 1 form av blandning- ar därav l vilken formel (I) R betecknar en furylfi pyranyl-. bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp eventuellt substltuerad med en eller flera metyl- eller hydroxylgrupper, och A betecknar en väteatom och B betecknar en hydroxylgrupp, eller bildar A och B tillsammans en kol-koldubbelbindning. samt farmaceutískt godtagbara alkali-, jordalkali- eller amlnsalter av förenlngarna med formeln (I).
2. Föreningarna med formeln (I) enligt krav l tlll användning k ä n n e t e c k n a d e av att A och B tillsammans bildar en kol-koldubbelbindning, samt farmaceu- tiskt godtagbara alkali-, jordalkali- eller amlnsalter av dessa föreningar. såsom läkemedel,
3. Föreningar med formeln (I) enligt krav 1. av att de har följande namn: - 4-ÉZ-oxoed-hydroxi-6-metyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-buten-2- -syra, k ä n n e - t e c_k n a d e - trans-4-(2,5-dlmetyl-oxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-syra, - trans-4-(3,5-dimetyl-isoxazol-4-yl)-4-oxo-buten-2-syra, samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkall- eller amin- salter därav.
4. Förening med formeln (I) l krav 1 till användning som läke- medel, k ä n n e t e c k n a d av att den har följande namn: - 4-(2-furyl)-4-oxo-buten-2-syra samt farnaceutiskt godtag- bara alkali-. jordalkali- eller aminsalter därav. S. Farmaceutlska kompositioner, _k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv substans innehåller minst ett läkemedel med formeln (I) 10 15 20 25 30 454 355 Rc-cn-cn-cozn (1)
5. 0 A B i de möjliga stereolsomera formerna eller 1 form av blandning- ar därav i vilken formel (I) R betecknar en furyl. pyranyl-. bensofuranyl-. oxazolyl- eller isoxazolylgrupp eventuellt substltuerad med en eller flera metyl- eller hydroxylgrupper, och A betecknar en väteatom och B betecknar en hydroxylgrupp, eller bildar A och B tillsammans en kol-koldubbelbindnlng, samt farmaceutlskt godtagbara alkall-. jordalkall- eller anin- salter av föreningarna med formeln (I).
6. Farmaceutlska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d av att de såsom aktiv substans innehåller läkemedlet - 4-(2-furyl)-4-oxo-buten-2-syra samt farmaceutiskt godtag- bara alkali-, jordalkall- eller aminsalter därav.
7. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav l med formeln (I) RC-CH-CH-COZH (I) öåå i de möjliga stereolsomera formerna eller l form av blandning- ar därav i vilken formel (1) R betecknar en furyl, pyranyl-. bensofuranyl-. oxazolyl- eller isoxazolylgrupp eventuellt substltuerad med en eller flera metyl~ eller hydroxylgrupper. och A betecknar en väteaton och B betecknar en hydroxylgrupp, eller blldar A och B tillsammans en kol-koldubbelblndnlng, samt farmaceutlskt godtagbara alkall-, jordalkali- eller amin- salter av föreningarna med formeln (I), k å n n e t e c k - n a t av att man a) omsätter glyoxylsyra med formeln (II): CHO-COOH (II) med en förening med formeln (III) 10 15 454 355 Vi RCOCH3 (III) vari R har samma betydelser som ovan, för framställning av en produkt med formeln (IA) motsvarande en förening med for- meln (I), vari A betecknar en väteatom och B betecknar en hydroxigrupp. eller en produkt med formeln (IB) motsvarande en produkt med formeln (I). vari A och B tillsammans betecknar en dubbelbindning. och. om så erfordras, utsätter man produk- ter med formeln (IA) för ett dehydratiserande medel för att erhålla den motsvarande produkten med formeln (IB) och. om så erfordras. spaltar man den erhållna produkten med formeln (IA) i sina optiskt aktiva isomerer och, om så önskas, för- saltar man eller förestrar man de erhållna produkterna med formeln (I) med de vanliga metoderna eller av-att man b) utsätter en förening med formeln RH. vari R är definierad som 1 ovan. för fnverkan av maleinsyraanhydrid, för framställ- ning av den motsvarande föreningen med formeln (I), vari A och B betecknar en dubbelbindning. som man, om så erfordras, ut- sätter för inverkan av en bas för att därav bilda saltet.
SE8306884A 1983-01-24 1983-12-13 Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat SE454355B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19249/83A IT1193615B (it) 1983-01-24 1983-01-24 Derivati dell'acido acrilico che comprendono un eterociclo contenente ossigeno quali medicinali,prodotti industriali e procedimento di preparazione
IT22647/83A IT1169782B (it) 1983-08-25 1983-08-25 Derivati dell'acido acrilico che contengono un ciclo ossazolico oppure isossazolico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaco

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8306884D0 SE8306884D0 (sv) 1983-12-13
SE8306884L SE8306884L (sv) 1984-07-25
SE454355B true SE454355B (sv) 1988-04-25

Family

ID=26327109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8306884A SE454355B (sv) 1983-01-24 1983-12-13 Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4694019A (sv)
CA (1) CA1244040A (sv)
CH (1) CH661510A5 (sv)
DE (1) DE3402313A1 (sv)
ES (2) ES529073A0 (sv)
FI (1) FI81793C (sv)
FR (1) FR2546888B1 (sv)
GB (1) GB2139216B (sv)
HU (1) HU187982B (sv)
LU (1) LU85178A1 (sv)
NL (1) NL8400217A (sv)
SE (1) SE454355B (sv)

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB532822A (en) * 1939-08-11 1941-01-31 John David Kendall Improvements in and relating to the production of ª‡-coumarilyl and ª‡-thionaphthenoyl-acetic acid esters
GB588108A (en) * 1944-10-23 1947-05-14 Roche Products Ltd Manufacture of bacteriostatic substances
US2532579A (en) * 1946-08-06 1950-12-05 Du Pont Pest control compositions containing beta-acyl acrylates
US2562208A (en) * 1947-04-14 1951-07-31 Schering Corp Fungistatic composition
DE1282644B (de) * 1962-09-08 1968-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern
GR37790B (el) * 1966-12-30 1969-07-15 F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος.
NL6717403A (sv) * 1966-12-30 1968-07-01
DE2047806A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-06 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs
DE2103749A1 (en) * 1971-01-27 1972-08-10 Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv)
DE2116293A1 (de) * 1971-04-02 1972-10-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3753997A (en) * 1971-06-07 1973-08-21 A Ash Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials
US4017517A (en) * 1971-09-13 1977-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
BE788749A (fr) * 1971-09-13 1973-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation
BE795893A (fr) * 1972-02-28 1973-06-18 Unicler Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique
GB1392100A (en) * 1972-09-13 1975-04-23 Beecham Group Ltd Insecticides
CH591415A5 (en) * 1972-09-13 1977-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
FR2270856B1 (sv) * 1974-01-17 1978-07-21 Screen
US3953463A (en) * 1974-03-06 1976-04-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
US3940404A (en) * 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
JPS5536434A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Sankyo Co Ltd 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation
CA1156236A (en) * 1979-10-25 1983-11-01 George C. Rovnyak Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
FR2481118A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
FI81793C (sv) 1990-12-10
US4694019A (en) 1987-09-15
FI840269A0 (fi) 1984-01-23
DE3402313A1 (de) 1984-07-26
GB8401739D0 (en) 1984-02-29
FR2546888A1 (fr) 1984-12-07
FI81793B (fi) 1990-08-31
US4814348A (en) 1989-03-21
SE8306884L (sv) 1984-07-25
HU187982B (en) 1986-03-28
CA1244040A (fr) 1988-11-01
GB2139216A (en) 1984-11-07
GB2139216B (en) 1986-07-16
LU85178A1 (fr) 1984-10-24
ES535566A0 (es) 1985-06-16
ES8505917A1 (es) 1985-06-16
CH661510A5 (fr) 1987-07-31
FI840269A7 (fi) 1984-07-25
NL8400217A (nl) 1984-08-16
FR2546888B1 (fr) 1987-01-23
ES8507560A1 (es) 1985-09-01
SE8306884D0 (sv) 1983-12-13
ES529073A0 (es) 1985-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0013960B1 (de) Substituierte Acetophenone, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu deren Herstellung
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
SU1409130A3 (ru) Способ получени производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей
CA1168255A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques
NO126859B (sv)
US4594443A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof
SU923369A3 (ru) Способ получени производных 5-/2-окси-3-тиопропокси/-хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами
SE454355B (sv) Akrylsyraderivat innehallande en furyl-, pyranyl-, bensofuranyl-, oxazolyl- eller isoxazolylgrupp, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
SE453831B (sv) Nya 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat, deras salter, framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dem
JPH0356473A (ja) シクロオキシゲナーゼと５―リポキシゲナーゼの二重阻害剤である新規な７―アローイル―４―ヒドロキシ―３―メチル―ベンゾフラン
SU1685936A1 (ru) N-(Галоидфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамиды, обладающие активностью при экспериментальном трихоцефалезе
JPS6241689B2 (sv)
GB2162519A (en) New 4-oxo-2-butenoic acid derivatives
KR820002296B1 (ko) 모라노린의 n-치환 유도체의 제조방법
CH652386A5 (fr) Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques comme medicaments.
CS201009B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-methoxy-7H-furo-(3,2-g)(1)-benzopyran-7-onu
KR820001123B1 (ko) N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법
AT382869B (de) Verfahren zur herstellung von acrylsaeurederivaten, die einen ein sauerstoffatom enthaltenden heterocyclus enthalten
SU791228A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
SU1705292A1 (ru) N-(4-хлорфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамид, обладающий антигельминтной активностью
JPH0776583A (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
JPH08151341A (ja) スーパーオキシド産生阻害剤および１−ナフトール誘導体
JPS596312B2 (ja) セスキテルペン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8306884-1

Effective date: 19920704

Format of ref document f/p: F