JPH0356473A - シクロオキシゲナーゼと５―リポキシゲナーゼの二重阻害剤である新規な７―アローイル―４―ヒドロキシ―３―メチル―ベンゾフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ９６０年の始めに最初の非ステロイド性抗炎症剤（Ｎ
ＳＡＩＤｓ）が開発されて以来、インビボでこれらの化
合物の作用様式を解明するため多くの研究がなされてき
た。現在、これらの物質はアラキドン酸に対するシクロ
オヰシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、それによって強力
な炎症の仲介物質であるプロスタグランジン（ＰＣ’　
　ｓ）の形成を阻害することによりその治療効果を与え
ると信じられている。

より最近になって、酵素５−リボキシゲナーゼはアラキ
ドン酸の一連の生物学的に重要な代謝物質の形或におけ
る最初の二段階を接触することが発見された。これらの
代謝物質は古典的な炎症の指標である血管透過性の強力
な調節剤であることが認められた．更に、ロイコトリエ
ンＢａ　　（ＬＴＢ４）は食細胞の強力なケモタキシン
（ｃｈｅｓｏｔａｘｉｎであることが示され、一方ＬＴ
Ｃ．とＬＴＤ４はゆっくり反応するアナフィラキシーの
物質であることが確認された．従って、強力なシクロオ
キシゲナーゼと５−リポキシゲナーゼの阻害剤である二
重阻害剤はシクロオキシゲナーゼ単独の阻害ＩＩより有
利であることは理にかなっていると考えられ、多くのこ
の種類の薬品が現在研究されている。

サムエルソン・Ｂ　（Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ＋　８．）、
サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　（　１　９　８　３年
）、２２０巻、５６８ぺ一ジ；ベヌチ・Ｍ−Ｃ　（Ｖｅ
ｎｕｔｉ，　Ｍ．Ｃ．）　、アニュアル・リポーツ・イ
ン・メディシナル・ケミストリ−（＾ｎｎｕａｌ　Ｒｅ
ｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）（１９８７年〉、２２巻、２０５ページ及びそ
の引用文献を参照されたい． Ａ Ｂ 最近、２，６−ジーｔｅｒｔ−プチルー４−（２−チェ
ノイル）フェノールである化合物Ａ！．ｌｔｌ１つかの
炎症の動物モデルにおいて新規な抗炎症剤であることが
証明された。ムーア・Ｇ　−　Ｇ　−　１　（Ｍｏｏｒ
ｅ，Ｇ．Ｇ．Ｉ．）　、スイングル−　Ｋ　−　Ｆ　（
Ｓｗｉｎｇｌｅ，　Ｋ．Ｆ．）、エージェンツ・アンド
・アクションズ（＾ｇｅｎ　ｔｓａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ
ｓ）　（　１　９　８　２年）、１２巻、５ページを参
照されたい。面白いことに、Ａはインビトロでアラキド
ン酸カスケードのプロスタグランジン及びロイコトリエ
ン径路の両方を阻害するが、同程度ではないことが認め
られた．特にＡはウシの貯精嚢ミクロゾーム酵素標品の
シクロオキシゲナーゼに対しては０．５＋＋＋ＨのＩＣ
ｓｏであったが、モルモットの肺の５−リボキシゲナー
ゼに対する阻害は２０ｎ＋ＨのＩＣ，。と４０分の１の
低い活性であった。

Ｅ−Ｓ−レーザー（Ｅ．Ｓ．　Ｌａｚｅｒ）等はチェノ
イル部分をある種の４−アリールエテニル基で置き換え
たＡのアナログについて記述している。ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊ．Ｍａｄ．　Ｃｈ
ｅｔｙ＋．＞　　（　１　９　８　９年）、３２巻、１
ｏｏ〜ｌＯ４ページを参照されたい。４−ラクトニルエ
キソメテニル及び４−（Ｎ−メトキシピ口リジノイル）
置換基についても記述はされており、アニュアル・リポ
ーツ・イン・メディシナル・ケミストリ−（１９８７年
）、２２巻、２０５ページ；同（１　９　８　８年）、
２３巻、１８４ページを参照されたい。しかしながら、
これらの文献は本発明の新規化合物を開示しておらず、
又シクロオキシゲナーゼとり、ボキシゲナーゼの両者に
対するそのような化合物の相対的に等しい活性について
開示していない。

４−ペンゾフラノールである化合物Ｂは完全なラソトＰ
ＭＮにおけるＬＴＢ．生合成の強力で選択的な阻害剤（
ＩＣＳ。＝０．２４１ｌｌＭ）であると報告されている
。ベランジャ−　・Ｐ　（Ｂｅｌａｎｇｅｒ，　Ｐ．）
、メイコック・Ａ　（Ｍａｙｃｏｃｋ．　Ａ．）、ギン
ドン−Ｔ（Ｇｕｉｎｄｏｎ，　Ｔ．）、バンＡ　Ｈ　Ｔ
　（Ｂａｃｈ，　Ｔ．）　、ドロブ・Ａ−Ｌ　（Ｄｏｌ
ｌｏｂ．＾．Ｌ．）、ダフレンス・ｃ（Ｄｕｆｒｅｎｓ
ｅ，　Ｃ．）、フォードーハッチンソン・Ａ・Ｗ　（Ｆ
ｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，　Ａ．　Ｗ．）　、ゲ
ール・Ｐ−Ｈ（Ｇａｌｅ，　Ｐ．　Ｈ．）　、ホップル
−　Ｓ　（Ｈｏｐｐｌｅ．　Ｓ）、ロー−　Ｃ　−　Ｋ
　（Ｌａｕ，　Ｃ．　Ｋ．）　、レッツ・Ｌ−Ｇ（Ｌｅ
ｔｔｓ＋　ｔ，．　Ｇ−）　、ルエル・Ｓ　（Ｌｕｅｌ
ｌ．　Ｓ）　、マクファーレン・Ｃ−Ｓ　（ＭｃＦａｒ
ｌａｎｅ，　Ｃ．　Ｓ．）　、？ッキンタイヤ・Ｅ　（
Ｍａｃｉｎｔｙｒｅ，　Ｅ．）、ミューラー・Ｒ（Ｍｅ
ｕｒｅｒ．　Ｒ．）、ミラー−　Ｄ−Ｋ　（Ｍｉｌｌｅ
ｒ．　Ｄ．Ｋ．）、ビーチュタ・Ｈ　（Ｐｉｅｃｈｕｔ
ａ．　Ｈ．）　、リーンドー・Ｄ　（Ｒｉｅｎｄｅａｕ
，　Ｄ．）　、ロカチ・Ｊ　（Ｒｏｋａｃｈ．Ｊ．）、
ルーザー・Ｃ　（Ｒｏｕｚｅｒ，　Ｃ．）　、シャイゲ
ッツー　Ｊ　（Ｓｃｈｅｉｇｅｔｚ．　Ｊ．）、カナデ
ィアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・
ファーマコロジ−（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ）　　（　１　９　８　７年）、６５巻、２
４４１ページを参照されたい。Ｌ−６５６、２２４の選
択性はそのシクロオキシゲナーゼに対する活性の相対的
な欠如によって示され、ＲＳＶ　　Ｃｏ検定による力価
は百分の一（ＩＣ５。＝２５ｍＭ）であった。

本発明は式Ｉ ０Ｈ （式中 Ｒ．は水素、ｃｌ−６アルキル基、及びＣ，〜６アルケ
ニル基からなる群より選ばれ、 Ｍは炭素一炭素結合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ　（ＩＩ）　
＝Ｃ　（ＩＩ）　−−ＣＩ｛，Ｃ（Ｈ）・Ｃ（Ｈ）−　
、及び−Ｃ（０）一からなる群より選ばれ、 Ａｒはチェニル基、ハロチェニル基、フエニル基、ハロ
フェニル基、ベンジル基、八口ベンジル基、ｎ−メトキ
シピロリジノイル基、Ｔ−ラクトニル基、及びピリジル
基からなる群より選ばれる）の新規な化合物又はその医
薬的に受容可能な塩に関する． 本発明の範囲内にある一つの種類は Ｍは炭素一炭素結合、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ｌｌ）−　．又
は一Ｃ　（０）　−であり、 ＾ｒはチェニル基、八口チェニル基、フェニル基、又は
八口フェニル基である化合物の種類である。

本発明の範囲内にある下位の一つの種類はＲ１は水素、
メチル基、ｎ−プロビル基、又はｔｅｒ　ｔ−ブチル基
であり、 Ａｒはチェニル基、クロロチェニル基、フェニル基、又
はクロロフェニル基である化合物である。

本発明の範囲内にある化合物は ＋１）？−（２−チェノイル〉−４−ヒドロキシ−３−
メチルベンゾフラン、 （２）７−ペンゾイル−４−ヒドロキシ−３−メチルベ
ンゾフラン、 （３）７−（２−チェノイル）−５−アリルー４一ヒド
ロキシ−３−メチルベンゾフラン、（４）？−（２−チ
ェノイル）−５−（ｎ−プロビル）−４−ヒドロキシ−
３−メチルベンゾフラン、 （５）７−（２−チェノイル）　−　５　−ｔｅｒｔ−
ブチルー４−ヒドロキシ−３−メチルヘンゾフラン、（
６）７−ペンゾイルー５−ｔｅｒｔ−プチルー４ヒドロ
キシ−３−メチルベンゾフラン、（７）　　７−　（ｐ
　−　Ｃｊ！−ベンゾイル）−５−ｔｅｒｔ一ブチルー
４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフラン及びその医薬
的に受容可能な塩である。

本発明の化合物は一般に以下に記述する方法及びより明
白には後述する実施例のそれを使用して好便に製造する
ことができる。

工程図 １ １ａ １ｂ １ｄ 式■の化合物の合成法を工程図１〜４に示す．５位に直
鎖アルキル基を持つ７−アローイル基に至る方法を工程
図１に示す。土まのメチル化と引き続くフリーデル・ク
ラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ　Ｃｒａｆｔｓ）アシル化反応
〈例えばＡＩＣ／ｔｘ、ＣＨ２Ｃ　Ｊ　，を使用〉にま
りケトン（土よ）を好収率で得た。ローヤー−　Ｒ　（
Ｒｏｙｅｒ，　Ｒ．）、ラモット・Ｇ　（Ｌａｒｎｏｔ
ｔｅ．Ｇ．）、デマースマン・Ｐ　（Ｄｅｍｅｒｓｅｍ
ａｎ＋　Ｐ．）　，ユーロビアン・ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリ一一ケ稟力・テラビューティ
カ（Ｅｕｒ．Ｊ．　Ｗｅｄ．　Ｃｈｅ＋ｍ．　−Ｃｈｅ
ｓ＋ｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ）　（１９７４
年）９巻、１３６ページ；ベランジャー・Ｐ・Ｃ、ダフ
レンス・Ｃ１ロー・Ｃ　−　Ｋ，シャイゲソツ・Ｊ，ジ
ャーナル・オブ・オルガニソク・プロシデュアス・アン
ド・プロシーデインダスーインターナショナル０ブリー
フス（Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ａ
ｎｄＰｒｏｃｅｄｉｎｇｓ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ　Ｂｒｉｅｆｓ）　（　１　９　８　８年）２０巻、
２９９ページを参照されたい。１ｂの鹸化により相当す
るカルボン酸が生威し、次いで脱炭酸及び脱メチル化に
より上土を生成した。ペンゾフラノール上±を臭化アリ
ルと炭酸カリウムでアルキル化した。生威するアリルエ
ーテルは１．　　３ジクロロベンゼンの還流下で熱クラ
イゼン転位を受けて上土を生戒した。エタノール中パラ
ジウム炭素による単純な水素添加により工！を得た。

１ａ ２ｄ 工程図２ ２ｂ ＣＨＯ ２Ｃ ２ｅ 工程図２ （続き） Ａｌｌ ２ｈ ２ｄ 対応するアリールアルケニルを得る方法を工程図２に示
す。

工程図２において、ｌａのメチル化と引き続くピルスマ
イヤー（Ｖｉｌｓ＋ｓｅｉｅｒ）ホルミル化反応により
化合物上互が生威する。酢酸アリールの付加と引き続く
脱離と脱炭酸（レイザー（Ｌａｚｅｒ）法による）によ
り１エが生戒する。１９８８年５月１０日付のレイザー
に対する米国特許第４．７４３．６０６号に記述されて
おり、この文献は参考例としてここに組み入れる。なお
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（１
　９　８　９年）、３２巻、１００〜１０４ページも参
照されたい。ピリジニウム塩酸による脱メチルと銅／キ
ノリンによる脱炭酸により１！が生威する。所望なら、
アリールアルケニル基を飽和させ、アリールアルキル基
の他の系統の種類を得ることもできる。

上述のピルスマイヤー径路の代わりに、フリーデルタラ
フツ反応による２ｂへの塩化アセチルの付加と引き続く
レイザー法（上記）による付加にまり主１が生威する。

次にイソプロピルアルコ−ル中ナトリウム・ボロハイド
ライドを使用する還元により、１丈が生或する。２ｄの
脱メチルと脱炭酸により上図に示すように２ｅが生成す
る．径路の如何にかかわらず、生成する主！及び旦のよ
うなフェノールは臭化アリルによる５−アルキル化と熱
クライゼン転位により所望の生或物を生ずる。

【 工程図３ ３ａ ３ｂ あ ３ｄ あ ３ｈ 工程図３（続き） ３ｉ Ａｒ Ａｒ 州 ５−ｔｅｒｔ−ブチルアナログの製造法を工程図３に示
す。上土の直接のｔｅｒｔ−ブチル化により３ａと３ｂ
が生成した。この化合物を通常の方法により鹸化し脱炭
酸した。３ｃの求核性アルキル化により、ｔｅｒ　ｔ−
プチル化合物１±が生成した。ブロモエチルアセテート
による旦のアルキル化はもっぱらフェノール性水酸基末
端でアルキル基に起こり、ユ！を生或した。１ヱの環化
（ＮａＯＥｔ、Ｅ　ｔＯＨなどによる）により少量の脱
炭酸アナログ主工を伴って主上が生或した。ｌ，２０−
ジクロロエタン中で塩化アルミニウムを触媒として使用
するハロゲン化アローイルによる３ｆのアシル化により
、実施例１３、ｌ５及びｌ７に記述したような化合物で
ある所望のケトンが生成する。通常の方法で鹸化と脱炭
酸をすることにより実施例１４、１６及び１９に記述し
たような最終化合物が得られる。

化合物主土は５−（ｔ−プチル）−７−了りールアルケ
ニルアナログを得るための出発物質ともなる。１±から
出発し、次いでピルスマイヤーホル逅ル化反応で始まる
工程図２に示すような反応工程を進めることにより主１
及び３ｋのような化合物が得られる． ４ａ 工程図４ ４ｂ 浦 ＣＨＯ ４Ｃ 工程図４ （続き） Ｃ１１０ ３ｆ ４ｆ ０ｌＩ ＣＨＯ 匂 ０Ｈ ７−エキソーエニル化合物の合或法は工程図４に示すと
おりである。まず化合物４ａを酸に変換し、次いで銅／
キノリンと反応させて脱炭酸することにより４ｂを得る
。次に土互を脱メチルして４ｃを得る。土±を臭化アリ
ルと反応させ、次いで熱クライゼン転位と還元により４
ｄを生威する。

カツミ（Ｋａｔｓｕｍｉ）等の方法による４ａのアルド
ール縮合又はウィソティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により
４ｅが生威する。１９８４年２月ｌ４日付カツξ等に対
する米国特許第４．４３１，６５６号は参考例としてこ
こに組み入れる。又、ケミカル・アンド・ファーマシュ
ーティカル・ビュリタン（Ｃｈｅｗ．　Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．）（１　９　８　６年）、４巻、１６１９　〜
１６２７ページも参照されたい。

同様の方法で、３ｒのピルスマイヤーホルミル化と引き
続く１工の脱炭酸により化合物エエが得られる。次いで
カツミ等の方法の変換で４ｈを得る。

この発明は炎症の治療を必要とする患者における炎症の
治療方法にも関する。一般に、式■の化？物又はその医
薬組成物、特に特別好ましい化合物の有効で無毒の量を
活性或分として患者に投与する。

本発明の用途を証明するため、代表的な式Ｉの新規化合
物につき雄のスプラギューダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ）ラットから得られるＰＭＮ中でＬＴＢ．
の生或を阻害するそれらの能力につき評価した。又式■
の化合物につき雄ヒッジ貯精嚢ミクロゾームシクロオキ
シゲナーゼ（ＲＳＶ　　ＣＯ）検定法により評価した。

ＣＯ検定法で活性を示す化合物はインドメタシンとイブ
プロフエンを含む。

以下に示すように、本発明の範囲に含まれる代表的化合
物は下記の標準の医薬試験法で上述の参考例従来技術化
合物をはるかに上回るインビトロ活性を持つことが認め
られた。

ＰＭＮ　ＬＴＢ４Ｉ法 雄のスプラギューダウレイラット（約３　５　０　ｇ）
に８ｍＬのｌ２％ナトリウム・カゼイネートを使用前日
腹腔内に注射した。翌日動物をＣＯ■窒息により殺し、
腹腔を１　５ｍＭＨＥＰＥＳ　　（ｐｌｌ７．４）　、
１．４ｍＭＣ１゛及びＱ，　７　ｍＭＭｇ”を含むＨａ
ｎｋｓ平衡塩類溶液（Ｈｅｐｅｓ−Ｈａｎｋｓ）の２０
ｄで２回洗浄した．懸濁液をプラスチック篩で濾過し、
２６０Ｘｇで５分間遠心分離した。細胞を５０ｄのｌＩ
ｅｐｅｓ４ａｎｋｓに再懸濁し、再遠心分離した。ＰＭ
Ｎペレットを合併し、１．２５ＸｌＯ’細胞／ｍＬの濃
度で懸濁した。

細胞懸濁液をｌ：１０に希釈し、３７゜で５分間プレイ
ンキユベートし、９６槽のミクロ検定盤に２００＋＊Ｌ
／槽を分注した。槽には予めｌｌｅｐｅｓ−１１ａｎｋ
ｓ中ｏ．ｏｏｔ％無脂肪酸ＢＳＡの２５ｍＬ中で試料、
対照などを添加した。検定盤を３７６で２分間インキエ
ベートし、次いで２５ｍＬの１００ｍＭＡ２３１８７を
添加して細胞のＬ　Ｔ　Ｂ　ａ生産を刺激した。

４分後検定盤をドライアイス中で凍結した．凍結盤を４
″で融解し、２５ｍＬ分をＶ−ウェル（％ｌ−ｗｅｌｌ
）盤に移した。ＬＴＢ．に対する抗体（５０ｍＬ）を添
加し、室温で１５分後５０ｍＬの’！Ｉ−ＬＴＢ４を添
加し、盤を４″で一晩保存して平衡化した。翌日「フリ
ー」の３Ｈ−ＬＴＢ．をデキストラン被覆活性炭（　１
　ｍＭＥＤＴＡと０．２５ｓ＋Ｍチメラソル（ｔｈｉｍ
ｅｒａｓｏｌ）を含む１０ｍＭリン酸カリウム（ｐ１１
７．３）中０．２５％Ｄｅｘｔｒａｎ　　Ｔ　−　７　
０を含む４％活性炭懸濁液を９０ｍＬ／槽添加）にｌＯ
分間氷温でインキユベートする間に吸着させて除いた．
活性炭を２６０ＸｇでｌＯ分間遠心分離して除いた。

上澄液の一部をＰａｃｋａｒｄ　４　６　０で計数し、
ＭａｓｓｃｏｍｐｃｏＨｕｔｅｒ　（プログラム、”　
ｆｉｌｈａｒｉａｌａ　ａｎｄ　ｆｈａｒｉａｓａ　”
）で解析し、データをＬ　Ｔ　Ｂ　ａ生産の阻害％とし
て記録した。

雄ヒツジの貯精嚢腺から過剰の脂肪を切除し、５０ｇｍ
をさいのめに切って氷冷した０．１Ｍリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ　７．　６　）に添加し、Ｂｒｉｎｌ＋＋＊
ａＩＰｏｌｙｔｒｏｎを使用してホモジナイズした。懸
濁液１　０ＫＸｇ　（４　”）で１０分間遠心分離し、
上澄液を二枚のチーズクロス槽で濾過した。濾液を１０
５ＫＸｇで１６０分間遠心分離した。上澄液を捨て、ペ
レットの表面を少量の緩衝液で洗浄した．ペレントを少
量に合併し、短時間Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし
、０．５ｍＬｉｌとして−８０″に凍結した。蛋白質濃
度は約５０■／ｍＬであった。融解した酵素を５０ｍｇ
／ｍＬのＢＳＡを含む０．　１　２　５Ｍナトリウムー
ＥＤＴＡ　（ｐＨ８．０）で１＝６３に希釈した。１０
ｍＬの５０ｍＭヒドロキノンと１０ｍＬの２００ｍＭグ
ルタチオンを添加した５００ｍＬの０．１２５Ｍナトリ
ウムーＥＤＴＡ　（ｐＨ８．０）に６６ｍＬの１４Ｃ−
アラキドン酸（約２０Ｋｃｐｎ＋／１２．５ｍＬ）を添
加して基質＋助因子プレミ・ノクスを調製した。９６槽
検定盤中各々の試料槽に０．　５れのＤＭＳＯに溶解し
た試料を添加し、次いで１２．５ｍＬの希釈した酵素を
添加した。室温で４分間プレインキュベーション後基質
＋助因子混合物１２．５ｎ＋Ｌを添加して反応を開始し
た。室温で、２０分後、ｍＬ当たり２００■のＰＧＥ２
と４００■のＡＡを含む２５ｍＬのメタノールを添加し
て反応を停止した。全反応混合物を予備吸着剤としてシ
リカゲルＧＦを使用する薄層板にスボ・ノトし、４５分
間風乾後酢酸エチル：氷酢酸（９９：１）で１２ｃｍ展
開した。展開したレーンをバイオスキャンイメージング
ディテクタ（Ｂｉｏｓｃａｎ　Ｉ＋ｓａｇｉｎｇＤｅ　
ｔｅｃ　ｔｏｒ）を使用して放射能ラベルの分布を走査
し、積算したピークを標準及び対照と比較して阻害パー
セントを求めた。

炎症、疼痛、発熱、リューマチ様関節炎、骨関節炎、気
管支炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性疾患、皮膚
病、心臓血管系疾患、緑内障、気腫、急性呼吸困難症候
群、脊椎炎、狼疹、通風、及び乾廚又はプロスタグラン
ジンの仲介する他の病気の治療のために、通常の無毒の
医薬的に受容可能な担体、アジュバント及び賦形剤を含
む用量単位処方で式（１）の化合物を経口的、局所的、
非経口的に、吸入用噴霧により、又は直腸内に投与する
ことができる。ここで使用する非経口的という用語は皮
下注射、静脈内、筋肉内、脈管内注射、又は注入法を含
む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ
などの溢血動物の治療の外に、本発明の化合物はヒトの
治療にも有効である． 活性戒分を含む医薬組底物は経口使用に適当な形態、例
えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、
分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル
、もしくはシロップ又はエリキシルとすることができる
。経口使用のための組底物は当該技術分野で公知の医薬
組或物の製造法により製造することができ、そのような
＆Ｉｌ威物は医薬的に優美で美味な製剤とするため甘味
剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選ばれる
一つ又は複数の薬品を含むことができる。錠剤はその製
造に適した無毒の医薬的に受容可能な賦形剤と混合させ
て活性戒分を含む。これらの賦形剤とは例えば炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又は
リン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤；顆粒及び崩
壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸：結合剤、
例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク
である．錠剤はコーティングしないか又は公知の方法で
コーティングして崩壊と消化管内での吸収を遅らせ、そ
れによってより長期間効果を持続させることができる．
例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジ
ステアレートのような時間を遅らせる材料を使用するこ
とができる．それらは米国特許第４．２５６．１０８号
、第４．１６６，４５２号、及び第４，２６５．８７４
号に記述された方法によりコーティングして徐放性の浸
透圧治療錠剤を作ることもできる。

経口使用のための処方は、活性或分を不活性固体希釈剤
、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリ
ンと混合する硬ゼラチンカプセル、又は活性成分を水又
は油性媒質、例えば落花生油、流動性パラフィン、又は
オリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルにして提供す
るこどができる。

好ましくは、本発明の化合物は通常の無毒の医薬的に受
容可能な担体、アジュバント及び賦形剤を含む用量単位
処方で局所的、吸入用噴霧により、又は直腸内に投与さ
れる。

一つ又は複数の式（１）の化合物を含む医薬組成物は水
性又は油性の溶液又は懸濁液、分散性粉末又は顆粒、チ
ンキ、局所用エアロゾルエマルジョン、クリーム、軟膏
、ゼリー、坐薬などの形態とした場合、局所使用に適当
である。これらの局所用組底物は当該技術分野で公知の
方法により製造することができる。

水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の製造に適した賦形
剤と混合して含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例
えばナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルビロリドン、トラガカ
ントガム及びアカシアガムである．分散又は湿潤剤は天
然のリン脂質であって例えばレシチン、又はアルキレン
オキサイドの脂肪酸との縮合生戒物、例えばポリオキシ
エチレン・ステアレート、又はエチレンオキサイドの長
鎖脂肪族アルコールとの縮合生戒物、例エハヘブタデカ
エチレンオキシセクノール、又はエチレンオキサイドの
、脂肪酸とへキシトールとから得られる部分エステルと
の縮合生産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビトー
ル・モノオレート、又はエチレンオキサイドの、脂肪酸
とへキシトール無水物とから得られる部分エステルとの
縮合生底物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・
モノオレートである．前記水性懸濁液は１つ又は複数の
防腐剤、例えばエチル又はｎ−プ口ピル・ｐ−ヒドロキ
シベンゾエートを含むこともできる。

油性懸濁液は活性威分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、又は流動性パラフィ
ンのような鉱物油に懸濁することにより処方することが
できる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、練パラフィ
ン又はセチルアルコールを含むことができる．これらの
組底物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により
保存することができる。

分散性粉末及び顆粒はそれらを水と混合して水性懸濁液
を製造するのに適している。それらは活性戒分を分散又
は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の防腐剤と混合して
提供する。適当な分散又は湿潤剤及び′！！Ａ濁剤の例
はすでに上に述べたようなものである。

本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とす
ることもできる．油相は植物油例えばオリーブ油又は落
花生油、もしくは鉱物油例えば流動性パラフィンもしく
はこれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は
天然のガム例えばアカシアガム又はトラガカントガム、
天然のリン脂質例えば大豆レシチン、及び脂肪酸とへキ
シトール無水物とから得られるエステル又は部分エステ
ル例えばソルビタン・モノオレート、及びエチレンオキ
シドと前記部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキ
シエチレン・ソルビタン・モノオレートである． 本発明の医薬組或物を含む軟膏は当該技術分野で公知の
他の方法の中で、活性威分をグリコール、低級アルカノ
ール及び水；ゲル化剤；及び任意にアジピン酸ジイソブ
ロピル、セバチン酸ジエチル、カブロン酸エチル及びラ
ウリン酸エチルのようなアジュバントからなる媒質゛と
組み合わせて製造することができる。適当なグリコール
はフ゜ロピレングリコール、プチレンゲリコール、ポリ
エチレングリコールなどを含む。一般に、ジイソプロビ
ルアミン及びトリエチルアミンのような有機アミンで予
め中和したカルボキシビニルボリマー、又はセルロース
例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセ
ルロースがゲル化剤として使用される。

本発明の化合物は医薬の直腸内投与のための坐薬の形態
で投与することもできる。これらの組成物は通常の温度
では固体であるが直腸内温度では液体であり、従って直
腸内で融解して医薬を放出する適当な無刺激性の賦形剤
と医薬とを混合することにより製造することができる。

そのような材料はココアバター及びポリエチレングリコ
ールである。

上述の条件の治療には１日当たり体重キログラム当たり
０．２■〜１４０■の程度の用量水準（１日当たり患者
１人当たり１０ｍｇ〜７　ｇｍ）が有用である。例えば
、炎症は１日当たり体重キログラム当たり約０．５〜５
０■の化合物（１日当たり患者１人当たり２５■〜５　
ｇｎ）の投与で有効に治療される。

単一用量を作るために担体材料と組み合わせることので
きる活性或分の量は治療を受ける宿主及び個別の投与方
法により変動させることができる．用量単位形態は一般
に活性或分の約２５■〜約ｌｇを含む。

しかしながら、任意の個別の患者に対する特別な用量水
準は使用する特別な化合物の活性、年齢、体重、一般的
健康状態、性別、食事、投与時間、投与径路、排出速度
、薬品の組合せ及び治療を受ける個別の病気の重篤度を
含む種々な要因に依存することは理解されるであろう。

次の実施例は式（！）の化合物の製造法を例証している
が、それは付属の特許請求の範囲に記載される発明を制
限するものと考えるべきではない。

二垂煎畢里 すべての試薬と溶媒は分析用試薬級であり、別記せぬ限
り更に精製することなく使用した。通常のｌＨ核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトルは重水素クロロホルムの溶液と
し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ，ｄ　　Ｏ．００）を
内部標準として使用してＶａｒｉａｎ　ＸＬ　２００機
で得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは一般にクロロホルム
溶液としてＰｅｒｋｉｎＥｌｏ＋ｅｒ　１３１０分光光
度計で得た。低分解質量スペクトル（ＭＳ−１ｒ）は７
０ｅＶのイオン化電圧でＬＫ　Ｂ　Ｍｏｄｅｌ　９００
０質量分析計を使用して得た。融点はＴｈｏｍａｓ　−
　Ｈｏｏｖｅｒ融点測定装置で求め、補正しなかった。

ミクロ分析はＭｅｒｃｋ　ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｌａ
ｂｏｒａ　ｔｏｒｙで行った。フラッシュクロマトグラ
フイーはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６　０　（ＥＭ　Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ　，　２　３　０〜４００メッシュ）を固定
相として使用し、ほぼ文献の記述に従って行った。分離
のための調製用ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ　ＰｒｅｐＰＡ
Ｋ　−　５　０　０／　Ｓ　Ｉ　Ｌ　ＩＣＡカートリッ
ジを固定相として使用し、Ｗａ　ｔｅｒｓＰｒｅｐＬＣ
　　５００Ａｉで行った。分析用薄層クロマトグラフィ
−（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈ　Ｉｎｃ．から入手し
た厚さ０．　２　５　ｍｓのＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　Ｇ
　Ｈ　Ｌ　Ｆ板を使用して行った。

ト　（１） アセトン（８５ｍＬ）中エチル・３−メチルー４一ヒド
ロキシベンゾフラン−２−カルボキシレート２０（５．
０２ｇ、２　２．　８　＋ｕ＋ｏｌ）の溶液にＫｔＣＯ
ｘ（６．　３　ｇ　，　４　５．　６　ｓｓｏｌ）とヨ
ウ化メチル（６．４７ｇ、４　５．　６　ｖｗｏｌ）と
を順次添加した。生成する懸濁液を還流下で攪拌しなが
ら１５時間加熱し、放冷し、水（１２５ｍＬ）で希釈し
、２　ＮＨＣｌ（５　０ｍＬ）で酸性にした。生威する
混合物を酢酸エチルで抽出（Ｉ　Ｘ　１　０　０ｍＬ，
次に２Ｘ５０ｍＬ）Ｌ、合併した抽出液を乾燥し濃縮し
て褐色油状物を得た。

クロマトグラフ精製（調製用ＨＰＬＣ，ヘキサン中５％
酢酸エチルを溶離剤として使用〉により純粋なエチル・
３−メチル−４−メトキシベンゾフラン−２−カルボキ
シレートを無色油状物として得、これを静置して結晶化
した。

ｓ＋ｐ６７〜６９℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．４７（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ・６Ｈ
２）．　２．７８（３Ｎ，　ｓ）．３．９６（３｝１．
　ｓ）．　４．４８（２Ｈ．　ｑ，　Ｊ−６Ｈｚ）．　
６．６６（Ｉｎ，　ｄ，Ｊ＝８｝１ｚ）．　７．１６（
１８，　ｄ．　Ｊ＝８ＨＺ）．　７．３６（１８．　ｔ
，　Ｊ＝８Ｈｚ） 乾燥１．２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中エチル・３
−メチル−４−メトキシーベンゾフランー２−カルボキ
シレー｝　（３．４　８　ｇ，　　１　４．８　６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に１．２−ジクロロエタン（ｌｏｎ＋Ｌ）
中チオフェンー２−カルボニル・クロリド（６．５４ｇ
，４　４．　６　１　ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次い
で塩化アルミニウム（７．９　２　ｇ１５　９．４　０
ｍｍｏｌ）を分割添加した．発熱反応が続き、混合物を
ガス発生が緩やかになるまで攪拌し、次いで還流下で２
時間加熱した．反応混合物を２　ＮＨＣｊ！　（　１　
０　０ｍＬ）に注入して冷却し、塩化メチレン（４Ｘ２
５ｍＬ）で抽出した。合併した有機抽出液を５％ＮａＨ
ＣＯ，で洗浄し、乾燥（Ｎａ，Ｓｏ．）　Ｌ、濃縮して
褐色固体（５．４０ｇ）を得た。エタノール／ベンゼン
から再結して純粋なエチル・３−メチル−４−メトキシ
−７一（２−チェノイル）ペンゾフラン−２−カルボキ
シレート、化合物上を得た。

ｍｐ１７９〜１８２℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．４０（３Ｈ．　ｔ，　Ｊ＝６Ｈ
ｚ），　２．７７（３８，　ｓ），４．０４（３Ｈ．　
ｓ）．　４．４２（２１｛，　ｑ．　Ｊ＝６ＦＩｚ）．
　６．７５（ＩＨ，　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　７．１７（
１８，　ｄｄ，　Ｊ＝３Ｈｚ．　ｌｚ｝．　７．７２（
２１１，＊），　　７．８６（１１，　　＋ｊ，　　Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例２ 水（７５ｓ＋Ｌ）中水酸化カリウム（１．９６ｇ、３　
４．　８　６　ｍ＋ｓｏｌ）の溶液に化合物１（４．０
０ｇ、１　１．　６　２　１Ｉｌａｏｌ）を添加し、生
或する懸濁液を還流下で２時間加熱した。還流の間少量
のメタノールを反応混合物に注入した．冷却後、反応混
合物を水（２２５ｍＬ）で希釈し、２　ＮＨＣｌ（２　
５ｍＬ）で酸性にした．生或する懸濁液を水浴中で冷却
し、生成物を濾過して集めた．真空乾燥後、３−メチル
−４−メトキシー７−（２−チェノイル）一ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸、化合物主を得た。

ｍｐ２５２〜２５５℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　２．８０（３Ｈ，　ｓ）．　２．８
０（ＩＩＩ，　ｂｒ　ｓ），　　４．０６（３１１，　
ｓ），　６．７６（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８１１２）．　
７．１９（Ｈｌ，　ｍ），７．７０（１Ｂ．　ｄｄ．　
Ｊ＝４Ｈｚ，　ＩＨｚ）．　７．７６（ＩＩＩ，　ｄｄ
，　Ｊ＝４１１ｚ，１１１ｚ）．　７．９０（ＩＨ，　
ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）大嵐斑主 ３−メチル−４−ヒドロキシ−７−（２−チエノ化合物
２　（３．５　０　ｇ，　１　１．０ｍｏ＋ｏｌ）　、
キノリン（７ｍＬ）、及び銅粉末（０．　７　０　ｇ　
，１　１．　Ｏｎ＋ｎ＋ｏｌ）の充分に混和した混合物
を注意深＜２１０℃に加熱し、ガスの発生が止むまで（
約ｌＯ分間〉その温度に維持した。生戒する混合物を８
０℃に冷却し、Ｉ　　ＮＨＣ＃　（１　２　０ｍＬ）に
注入した。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、混合物
を５分間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。

パッドを追加のクロロホルム（２５ｍＬ）で洗浄した。

有機層を分離し、水層を更にクロロホルム（２　Ｘ　５
　０ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を乾燥（Ｎａｚ
ＳＯａ）　シ濃縮した。粗生成物をヘキサン中ｌ５％酢
酸エチルを溶離剤として使用する調製用ＨＰＬＣにより
精製して３−メチル−４−メトキシ−７−（２−チェノ
イル）ペンゾフランを得た。

ｍｐ　　１３１〜１３４℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　２．４０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１
１２），　４．０２（３８，　ｓ）．６．７１　　（Ｉ
Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝８１ｌｚ）．　　７．１７（ｉｌ
ｌ，　　ｎ＋），　　７．３８（ＩＩＩ，ｄ，　　Ｊ＝
ＩＨｚ）．　　７．７０（３８，　　ｍ）キノリン（ｌ
ｏａ＋Ｌ）中新しく調製したピリジニウム塩酸（４．　
１　４−ｇ　，　４　１．　９ｍｍｏｌ）及び３−メチ
ル−４−メトキシー７−（２−チェノイル）ペンゾフラ
ン（２．　３　０　ｇ　，　８．　３　８ｍｍ＋ｏｌ）
の溶液を還流下で２．５時間加熱した。混合物を冷却し
、追加のピリジニウム塩酸（２．４２ｇ、２　０．　９
　ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１時間継続した。冷却後
反応混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、２Ｎ｝ｌＣ１
で酸性にした。生或する混合物をクロロホルム（５　Ｘ
　５　０ｍＬ）で抽出し、合併した有機抽出液を水（５
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ’１７Ａ
縮した。ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶離剤として使
用する調製用ＨＰＬＣによりクロマトグラフ精製して３
−メチル−４−ヒドロキシー７−（２−チェノイル）ペ
ンゾフラン、化合物主を得、同時に出発物質を回収した
。所望の生底物の試料をエーテル／ヘキサンから再結し
て得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　２．４５（３｝１，　ｓ）．　６．
２４（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ），　　６．４５（ＩＨ，　ｄ
，　Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．１７（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝
４Ｈｚ，　４Ｈｚ），７．３７　　（Ｉｌｌ．　　ｓ）
．　　７．６１（１８．　　ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ），　
　７．６７（ＩＨ，　　ｄ，Ｊ＝４１Ｉｚ），　　７．
７５（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝ｌＨｚ）化合物３のミク
ロ分析： Ｃ　　　　　　　１１　　　　　　Ｓ 計算値：　　６５．１０　　３．９０　　１２．４実測
値：　　６５．１５　　４．２０　　１２．１大隻班工 ３−メチル−４−（２−プロペンーｌ−イル）オキシー
７−（２−チェノイル）ベンゾフラン（４）アセトン（
１０ｍＬ）中化合物３（０．５０ｇ、１．　９　２　ｍ
ｓ＋ｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．　
８　４　＋ｕ＋ｏｌ）と臭化アリル（０．４　７　ｇ，
　３．８　４ｍｍｏ　１　）を順次添加した。混合物を
還流下で２時間加熱し、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈
し、２　ＮＩＩＣ　ｌで酸性にした．水性混合物を塩化
メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合併した抽出液を
乾燥（　ＮａｇＳＯ４　）　Ｌ濃縮して油状物を得た。

このようにして得られた粗３−メチル−４−アリルオキ
シ−７（２−チェノイル）ベンゾフランは以後の合或の
ためには充分に純粋なものであった。

’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　２．４４（３８．　　ｄ．　　Ｊ＝
２Ｈｚ）．　　４．７４（２８．　　ｄ．　　Ｊ−４｝
１２），　　５．４４（２Ｈ，　　ｍ），　　６．１２
（ＩＨ，　　ｍ）．　　６．７１　　（ＩＨ，　　ｄ，
Ｊ＝８Ｈ２）．　　７．１５（ＩＨ．　　ｍ）．　　７
．３６　　（１８．　　ｄ．　　Ｊ＝２Ｈｚ）．７．６
８（３８．　　ｍ） １．３−ジクロロベンゼン（　４　ｍＬ）中３−メチル
−４−アリルオキシ−７−（２−チェノイル）ペンゾフ
ラン（０．４３ｇ、１．４４ｓｓｏｌ）の溶液を窒素ガ
ス下、還流下で５時間加熱した．反応混合物を冷却し、
生底物をヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として使
用する調製用ＨＰＬＣで精製して３−メチル−４−ヒド
ロキシ−５−（２−プロペンーｌ−イル）−７−（２−
チェノイル）ペンゾフラン、化合物土を得た．分析用試
料はエーテル／ヘキサンから再結して得た． ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　２．４３（３Ｌ　ｄ．　Ｊ＝２ＨＺ
）．　３．５４（２Ｈ．　ｄ．　Ｊ＝６Ｈｚ）．　５．
３０（２Ｈ．　ｍ）．　５．８６（ＩＬ　ｓ）．　　６
．１０　（１｝１，　ｍ），７．１６　（１８．　ｄｄ
，　Ｊ＝４Ｈ２．　４ＨＺ）．　７．３４　（ＩＨ．　
ｄ．　Ｊ＝２Ｈｚ）．　　７．５０（１Ｂ．　ｓ）．　
７．６５　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−４Ｈｚ）．　７．７２
（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ＝４Ｈ２） 化合物土のミクロ分析： Ｃ　　　　　　　ＨＳ 計算値：　　６８．４４　　４．７３　　１０．７５実
測値７　　６８．２６　　４．９６　　１０．８９無水
エタノール（５ｍＬ）中３−メチル−４−ヒドロキシ−
５−（２−プロベン−１−イル）゛−７−（２−チェノ
イル）ペンゾフラン、化合物土（０．２２８ｇ、０．　
７　６　ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）
の混合物を３気圧で水素添加した．０．５時間後所要量
の水素が摂取された。触媒をセライトで濾過して除き、
濾液を濃縮すると油状物となり、このものはゆっくり固
化した。この物質をエーテル／ヘキサンから再結して純
粋な３−メチル−４−ヒドロキシー５−プロビル−７−
（２−チェノイル）ペンゾフラン、化合物立を暗白色固
体として得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　Ｏ．９８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８１
１ｚ）．　１．６７（２１１，　ｍ）．２．４０（３Ｈ
，　ｓ），　２．６４（２Ｈ．　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）．
　７．１４　（ＩＨ，　ｍ）．７．３０（１８，　　ｓ
）．　　７．４８　　（ＩＨ．　　ｓ）．　　７．６３
Ｈ２）　　，　　７．６８　　（ＩＨ．　　ｄ．　　Ｊ
＝４Ｈｚ）化合物工の逅クロ分析： Ｃ　　　　　　ＨＳ 計算値：　　６７．９８　　５．３７　　１０．６８実
測値：　　６７．８１　　５．２０　　１０．５２（Ｉ
Ｈ， ｄ， Ｊ．４ １．　　２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中エチル・３
−メチル−４−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシ
レート（１．０　０　ｇ，　４．２　７ｍｍｏｌ）及び
塩化ベンゾイル（１．８　０　ｇＳｌ　２．８　１問ｏ
ｆ）の溶液に塩化アル逅ニウム（１．７　１　ｇ，　１
　２．８　１＋＋ｎｏｌ）を分割添加した．混合物を還
流下で１．５時間加熱し、次いで放冷し、２　ＮＨＣＩ
　（５　０ｓＬ）　ニ注入した．生或する混合物を塩化
メチレン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合併した抽出液を
飽和ＮａＨＣＯｓ　　（　３　Ｘ２５ａＬ）で洗浄し、
乾燥（ＮａｇＳＯａ）　シ濃縮した．粗生底物をヘキサ
ン中２５％酢酸エチルを溶離剤として使用する調製用Ｈ
ＰＬＣで精製してエチル・３−メチル−４−メトキシー
７−ペンゾイルベンゾフラン−２−カルボキシレートを
得た．ｍｐ　　ｌ３７　〜１３９℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．２７（２｝１．　ｔ．　Ｊ＝６
Ｈｚ），　２．６７（３８．　ｓ）．３．９５（３Ｈ．
　ｓ）．　４．２８（２ｔｌ．　ｑ．　Ｊ−６Ｈｚ）．
　６．６６　（ｉｌｌ．　ｄ，Ｊ＝８ＨＺ），　７．４
４（３８，　ｍ）．　７．７２　（３Ｈ．　ｍ）エチル
・３−メチル−４−メトキシー７−ペンゾイルベンゾフ
ラン−２−カルボヰシレート（１．ｌＯｇ、３．　２　
５　ｍｓ＋ｏｌ）及び新しく溶融したビリジニウム塩酸
（２．　１　４　ｇ，　１　８．５　２ｍｏ＋ｏｌ）の
混合物を１９５℃で４５分間加熱した。冷却後、反応混
合物を２　ＮＩＩＣ１（２　５ｏ＋Ｌ）で希釈し、酢酸
エチル（３　Ｘ　２　５ｍＬ）で抽出した。合併した抽
出液を水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａｚｓｏ
４）　Ｌ濃縮した．ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離
剤として使用するフランシェクロマトグラフィーにより
３−メチル−４−ヒドロキシー７−ペンゾイルベンゾフ
ラン、化合物６を得た． ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　２．４４（３Ｈ，　ｓ）．　６．０
６（１８．　ｂｒ　ｓ）．　　６．６５（１８，　　ｄ
，　　Ｊ＝８Ｈｚ）．　　７．３６　　（ＩＨ．７．８
４　　（２８，　　ａ＋） 化合物１のミクロ分析： Ｃ｝Ｉ 計算値：　　７４，９９　　５．０３ 実測値：　　７５．１８　　４．８３ ｓＬ ７．５４（４Ｈ． −）， ベンゼン（３０ｍＬ）中エチル・３−メチル−４−ヒド
ロキシーベンゾフラン−２−カルポキシレート、工（１
．０　０　ｇ，　４．５　４ｓｍｏｌ）及びｔｅｒ　ｔ
−ブタノール（１．０　０　ｇ，　１　３．４　９ｍｓ
ｏｌ）の溶液に５℃でｍ　ＨｘＳＯｉ　（　１　１１Ｌ
）を添加した．容器を密封し、混合物を４５分間室温で
攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０＋Ｌ）を添加して反応
を停止した．生威する混合物を酢酸エチル（２Ｘ５０Ｎ
１Ｌ）で抽出し、合併した有機抽出液を乾燥（ＮａｚＳ
Ｏａ）　シ濃縮した．ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶
離剤として使用する調製用ＨＰＬＣによりエチル・３−
メチル−４−ヒドロキシー？　−　ｔｅｒｔ−プチルベ
ンゾフラン＝２−カルボキシレート、化合物ユ！を白色
固体（ｓρ　１８６〜１８９℃：　　’Ｈ　Ｎ？ｌＲ　
　ｄ　１．４６（３Ｊｆ．ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）．　１．
４９（９Ｈ，　ｓ），　２．８０　（２８，　ｑ，　Ｊ
＝６Ｈｚ）．６．５２　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８８２）
．　７．１４（１８．　ｄ．　Ｊ＝８ＨＺ）　）として
得、及びエチル・３−メチル−４−ヒドロキシ−５．７
−ジーｔｅｒｔ−プチルベンゾフラン−２一カルポキシ
レート、化合物ユ上を白色固体（ｎ＋ｐ１６２〜１６４
℃（ヘキサンから）　　；　　’ＨＮＭＲ　　ｄ１．４
５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６８Ｚ）．　１．５１、（９Ｈ
．　ｓ），　１．５１（９Ｈ．　ｓ）．２．８４　（３
８．　ｓ）．　４．４４（２８，　ｑ．　Ｊ＝６Ｈｚ）
．　５．３２（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）．　７．２７（ＩＨ．
　ｓ））として得た．エチル・３−メチル−４−ヒドロ
キシ−７　−ｔｅｒｔ−プチルベンゾフラン（０．４　
０　５　ｇ，　１．４　７關ｏ１）を還流する水（１０
＋Ｌ）中ＫＯＨ　（０．２４７ｇ、４．　４　１　ｇａ
ｏｌ）の溶液中で２時間鹸化した。冷却した混合物を酸
性にして生威物を沈澱させた。

３−メチル−４−ヒドロキシ−７　−ｔｅｒｔ−プチル
ベンゾフラン−２−カルボン酸、化合物１を濾過して集
め、真空乾燥した．このものを更に精製することなく脱
炭酸した． ａｐ２１９〜２２２℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｄ　１．３Ｂ（９
Ｈ．　ｓ），　２．６４　（３Ｈ．　ｓ），６．５５　
（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝８ＨＺ）．　７．０７（１８，　
ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），９．６６　（ＩＨ．　ｓ） エチル・３−メチル−４−ヒドロキシ−５．７−ジーｔ
ｅｒｔ−プチルベンゾフラン−２−カルボキシレート（
０．４　７　５　ｇ，　１．４　３ｍｓｏｌ）を水（１
０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中ＫＯＨ（０．２４
１ｇ、４．　２　９　ｇａｏｌ）の溶液中で２時間還流
した．冷却した混合物を酸性にして生成物を沈澱させた
．３−メチル−４−ヒドロキシ−５，７−ジーｔｅｒｔ
ブチルベンゾフラン〜２−カルボン酸、化合物９を濾過
して集め、真空乾燥した。このものを更に精製すること
なく脱炭酸した。

ｍｐ２４１〜２４３℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｄ　１．４０（１
８１１，　ｓ）．　２．７１（３Ｈ，　ｓ）．７．１８
　（１８，　ｓ）．　８．３５（ＩＩＩ．　ｓ）大旌拠
土１ ン（１　０　ｂ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−プチルベ
ンゾフラン−２−カルボン酸（０．２５０ｇ，１．　０
ｍａ＋ｏｌ）　、キノリン（０．　７　５ｎ＋Ｌ）　、
及び銅粉末（０．０　６　４　ｇ，　１．Ｏｎ＋ｍｏｌ
）の混合物ｔガス発生が止むまで（約１０分間）２１０
℃に加熱し、次いで２　ＮＨ（Ｊ　（　１　５ｍＬ）に
注入した。四塩化炭素（１５ｍＬ）を添加し、二相混合
物をセライトで濾過した。層を分離し、水層を追加の四
塩化炭素（１５ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を乾
燥（ＮａｚＳＯ４）シ４縮した。ヘキサン中１０％酢酸
エチルを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより３−メチル−４−ヒドロキシー７−ｔｅｒ
ｔ−プチルベンゾフラン、化合物１０ａを得た。ヘキサ
ンから再結して分析用の純粋な物質を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．４６（９Ｈ．　ｓ），　２．４
３　（３Ｈ，　ｓ）．　６．４９　（ＩＨ，ｄ，　Ｊ＝
８ＨＺ）．　６．９８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８ＨＺ），
　７．３６　（Ｉｌｌ，　ｓ）３−メチル−４−ヒドロ
キシ−５．７−ジーｔｅｒｔ　−　７’チルベンゾフラ
ン−２−カルボン酸（０．３　５　０　ｇ，　１．　１
　４＋ｕｗｏｌ）　、キノリン（　１．　０　ｍＬ）及
び銅粉末（０．　０　７　２　ｇ　，　１．　１　４ｍ
ｍｏｌ）の混合物をガス発生が止むまで２１０℃に加熱
した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）が希釈
し、２ＮＨＣ　ｌ　　に注入した．二相混合物をセライ
トパッドで濾過し、層を分離した。水層を酢酸エチル（
５０＋ｗＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（Ｎａ２
ＳＯａ）し濃縮した．フラッシュクロマトグラフィーに
より３−メチル−４−ヒドロキシー５，７−ジーｔｅｒ
ｔ−プチルベンゾフラン、化合物１０ｂを得た．’ＩＩ
　ＮＭＲ　ｄ　１．４６（９Ｂ，　ｓ）．　１．４９　
（９Ｈ，　ｓ）．　２．４６　（３８．ｓ）．　５：１
２（ＩＨ，　ｓ）．　７．１１　（ＩＨ，　ｓ），　７
．２９　（ＩＩＩ，　ｓ）化合物１０ａの旦クロ分析： Ｃ　　　　　　　Ｉ＋ 計算値：　　７６．４４　　７．９０ 実測値：　　７６．６４　　８．１４ 化合物１０ｂのξクロ分析： ＣＩ 計算値：　　７Ｂ．４２　　９．２９ 実測値：　　７８．４４　　９．３９ 実施例１ｌ ベンゼン（５０ｍＬ）中２，６−ジヒドロキシアセトフ
ェノン（２．　０　０　ｇ　，　１　３．　ｌ　５ｎ＋
ｍｏｌ）　、ｔｅｒｔ−フ゛タノーノレ（１．４　６　
ｇ，　１　９．７　３ｍｍ＋ｏｌ）　、及び濃ＨｚＳＯ
ｎ　（　０．　３　ｍＬ）の混合物を密閉した耐圧容器
中で４時間５５℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エ
チル（５０ｓＬ）で希釈し、生戒する混合物を５％Ｎａ
ＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ’ｌｌ４
縮した。調製用ＨＰＬＣにより２，６−ジヒドロキシ−
３−ｔｅｒｔ−プチルアセトフェノン、ｌｌａを得、こ
のものは以後の化学反応用として充分純粋であった． ｍｐ１８３〜１８６℃ ’ＩＩ　ＮＭＲ　ｄ　１．３６（９Ｈ，　ｓ），　２．
７２（３８，　ｓ）．　５．７２　（ＩＩＩ，ｓ），　
６．１６（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８ＨＺ），　７．２４（
ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８ｆｌｚ）アセトン（３０ｍＬ）中
２，６−ジヒドロキシ−３−ｔ−プチルアセトフエノン
、化合物１１ａ（１．　２　５　ｇ　−　６．　０　０
ｓｓｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．　６　６　ｇ，
　１　２．　０　０ａ＋ｓ＋ｏｌ）　、次いでエチル・
プロモアセテー｝　（１．０　０　ｇ−　６．０　０ｍ
ｓ＋ｏｌ）を添加し、混合物を攪拌しながら還流下で７
５分間に加熱した。冷却した混合物を水（６０ｓＬ）に
注入し、２　ＮＨＣ１で酸性にした．反応混合物を酢酸
エチル（４０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　
シｔａ縮した。

ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として使用する調
製用ＨＰＬＣによりエチル・２−（２−アセチルー３−
ヒドロキシ−４　−　ｔｅｒｔ−プチルフェノキシ）ア
セテート、化合物１ｌｂを黄色固体として得、このもの
は以後の化学反応用として充分純粋であった。

ｍｐ６７〜６８℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．３２（３１１，　ｔ，　Ｊ＝６
Ｈｚ）．　１．３８（９Ｈ．　ｓ）．２．８２（３Ｈ．
　ｓ）．　４．３０（２Ｈ．　ｑ，　Ｊ＝６｝１２），
　４．６８（２Ｈ，　ｓ）．６．１６（ＩＨ．　ｄ．　
Ｊ＝８Ｈｚ），　７．１４（ＩＬ　ｄ．　Ｊ＝８Ｈ２）
エタノール（２５＋ｎＬ）中ナトリウム金属（０．　１
０４ｇ、４．　５　０　ｓｕｓｏｌ）から新しく調製し
たナトリウム・エトキシドの溶液にエチル・２−（２−
アセチルー３−ヒドロキシー４−ｔｅｒｔ−プチルフエ
ノキシ）アセテート、１　ｌ　ｂ　　（１．２　６　ｇ
，　　４．２　８ｓｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下
で１０分間加熱した。

反応混合物を冷却し、２　Ｎｔｌ（Ｊ　（７　５ｗＬ）
に注入して酸性にした。生或する溶液を酢酸エチル（２
ｘ３５ｍＬ）で抽出し、合併した抽出液を乾燥（Ｎａｚ
５０４　）　Ｌ７ｆｆｉ縮した。フラッシュクロマトグ
ラフイーにより３−メチル−４−ヒドロキシー５　−ｔ
ｅｒｔ一プチルベンゾフラン、化合物１２ｂを得た。叶
７９〜８１℃：　’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．４９（９Ｈ，
　ｓＬ　２．４８（３Ｈ，ｓ）．　５．２７（ＩＨ．　
ｓ）．　７．００（１１１，　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ）．　
７．２４（１１．　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．２６（
ＩＨ．　ｓ）　）　、及びエチル・３−メチル−４−ヒ
ドロキシ−５　　ｔｅｒｔ−プチルベンゾフラン−２−
カルボキシレート、化合物１２ａ（＋ｍｐ１０９〜１１
２℃（ヘキサンから〉　：’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．４２
（３Ｈ．　Ｊ＝６Ｈｚ）．　１．４６　（９Ｈ．　ｓ）
，２．８３（３Ｈ，　ｓ）．　４．４３（２Ｈ．　ｑ，
　Ｊ＝６Ｈｚ）．　５．４５（ｉｌｌ．　ｂｒｓ）．　
７．０４（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　７．３７（
ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）。

化合物１２ｂのミクロ分析： Ｃ　　　　　　　Ｉｆ 計算値：　　７６．４４　　　７．９０実測値：　　　
７６，４４　　　７．９１大嵐班上１ エチル・３−メチル−４−ヒドロキシ−５　−ｔｅｒｔ
３０ｍＬの乾燥（　４　Ａ　　ｓｉｅｖｅｓにより）し
たＬ２−ジクロロエタン中エチル・３−メチル−４−ヒ
ドロキシー５−ｔｅｒｔ−プチルベンゾフラン−２一カ
ルボキシレート、１２ａ（０．７６０ｇ、２．７５開ｏ
ｆ）の溶液に、５ＩＩＩＬの１，２−ジクロロエタン中
チオフェンー２−カルボニルークロリド（８０６■、５
．　４　９　ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガス下、５℃で添
加し、次いでＡＩ（Ｊｓ　　（０．７　３　３　ｇ、５
．５９ｍｍｏｌ）を分割添加した。冷却浴を除き、反応
混合物を室温まで昇温させ、次いで１．　５時間還流し
た．次に反応混合物を冷却し，１００ａ＋Ｌの氷冷２　
ＮＨＣ　１に注入した。有機層を除き、水層を塩化メチ
レン（３　Ｘ　３　０ｍＬ）で抽出した。合併した有機
層を５％ＮａＨＣＯｚ　　（５　０＋ｍＬ）　、水（５
０ｍＬ）及び飽和ＮａＣＪ　（５　０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ．ＳＯ．上で乾燥した．濃縮後フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により化合
物■を油状物として得、このものは以後の使用に充分な
純度であった． ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄｌ．４１（３８．　ｔ，　Ｊ＝６Ｈ２
）．　１．５５　（９１１，　ｓ）．２．９０（３Ｈ，
　ｓ）．　４．４２（２８．　ｑ，　Ｊ＝６Ｈｚ），　
７．１９（１８，　ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）．　７．７５（
２Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝４１１２）．　７．９０　（ＩＨ．
　ｓ）８．０ｍＬの水及び３．０ｍＬのメタノール中Ｋ
ＯＨ（０．１８ｇ、３．　２　１　＋＋ｕｓｏｌ）の溶
液に、エチル・３一メチル−４−ヒドロキシ−５　−ｔ
ｅｒｔ−プチルー７−（２−チェノイル）ペンゾフラン
−２−カルボキシレート、化合物上主（０．４１２ｇ、
１．０７＋ｗｍｏｌ）を添加した．反応混合物を還流下
で０．５時間加熱した．生威する溶液を水浴中で冷却し
、２ＮＨＣ　ｌを滴下添加して酸性にした。酸を濾過し
て集め、水で洗浄し、濾過器漏斗上で一晩吸引乾燥して
以後の使用に充分な純度の所望の生戒物を得た． ｍｐ１４５℃（脱炭酸を伴う〉 ？Ｈ　ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　ｄ　１．４４
（９Ｈ，　　ｓ），２．７６（３１１，ｓ）．７．１７
（ＩＨ．　　ｄｄ，　　Ｊ＝４Ｈｚ）．　　７．７３　
（２Ｈ，　　ｄ．　　Ｊ＝４Ｈｚ）．７．９０　　（ｌ
ｆｌ，　　ｓ） キノリン（　１．　０　ｍＬ）中３−メチル−４−ヒド
ロキシ−５−ｔｅｒｔ−プチルー７−（２−チェノイル
）ペンゾフラン−２−カルボン酸（０．３４５ｇ，０．
　９　６　ｍｍｏｌ）の溶液に室温で銅微粉末（０．０
６１ｇ、０．　９　６　＋ｕｅｏｌ）を添加した。反応
混合物に窒素ガスを噴出させ、油浴中でＣＯ■発生が止
むまで（約２０分間〉２００℃に加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、３０−Ｌの２　ｔ４Ｈｃ１に注入し
た．水層をＢｔＯＡｃ　　（　３　Ｘ　１　５＋Ｌ）で
抽出した。合併した有機層を２　ＮＩＩＣｊ！　　（　
２　Ｘ　１　０ｍＬ）　、水（１０　ｍＬ）及び飽和Ｎ
ａＣｌ　（　１　０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ．ＳＯ．上で
乾燥した．濾過：ａ縮後フラソシュクロマトグラフィー
（８５：１５、ヘキサン：　ｌＥｔＯＡｃ　）により純
粋な化合物土工を得た． ’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．５（９Ｈ，　ｓ）．　２．５（
３Ｈ．　ｓ），　５．７４（ＩＨ，　ｓ）．７．１８（
ＩＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝４Ｈｚ）．　７．３４　（１８，
．ｓ）．　７．６８　（ＬＨ．ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ），　
７．７３（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ）．　７．７４　
（ＩＨ．　ｓ）化合物１１の泉クロ分析： Ｃ　　　　　　　Ｈ 計算値：　　６８，７８　　　５．７７実測値７　　　
６８．８３　　　５．８８Ｓ １０．２０ １０．２７ １．２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中エチル・３−メ
チル−４−ヒドロキシー５　−ｔｅｒｔ−プチルベンゾ
フラン−２−カルボキシレート、化合物１　２　ａ　（
１．０　０　ｇ，　３．６　２ｍｓ＋ｏｌ）及び塩化ベ
ンゾイル（０．　７　６　３　ｇ　，　５．　４　３＋
＋＋＋ｓｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アルミニウム（０
．　７　２　０　ｇ１５．　４　３＋＋＋ｍｏｌ）を添
加し、生或する混合物を３．５時間還流下で加温した．
反応物を放冷し、１００ｓＬの２ＮＨＣ１に注入し、塩
化メチレン（４Ｘ２５＋＋＋Ｌ）で抽出した。

合併した抽出液を５％ＮａＨＣＯｓ　　（　２　５　ｓ
＋Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シＹｌｉ縮し
た。ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶離剤として使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによりエチル・３−メ
チルー４−ヒドロキシー５−ｔｅｒｔ−ブチルー７−ペ
ンゾイルベンゾフラン−２−カルボキシレート、化合物
土工を油状物として得、このものは以後の化学反応に充
分な純度であった。

’ＩＩ　ＮＭＲ　ｄ　１．３４（３８．　ｔ，　Ｊ＝６
ＨＺ），　１．５１　（９１．　ｓ）．２．８９　（３
７１，　ｓ）＋　４．３５（２Ｈ．　ｑ．　Ｊ＝６Ｈｚ
），　７．５６　（３１１，輪）．　７．８６　（３Ｈ
，　ｍ） エチル・３−メチル−４−ヒドロキシ−５一ｔｅｒ　ｔ
−プチルー７−ペンゾイルベンゾフラン−２−カルボキ
シレート、化合物上５（０．４０８ｇ，１．　１　０　
ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中水酸化カリウム（０．１
８５ｇ、３．　３　＋ｕｅｏｌ）の溶液に懸濁し、還流
下で１時間加熱した．生戒する溶液を熱濾過し、放冷し
、２ＮＩＩＣＩで酸性にした。生或物は沈澱し、３−メ
チル−４−ヒドロキシ−５　　ｔｅｒｔ−プチルベンゾ
フラン−２−カルボン酸を濾過して集め、真空乾燥した
． ａｐｌ９７　〜２００　　℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｄ　１．４０（９
８，　ｓ）．　２．７６（３８．　ｓ）．７．６４（６
８，　ｍ） ３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルー７−ペ
ンゾイルベンゾフラン−２−カルボン酸（０．３　３　
４　ｇ，　０．９　８ｍｍｏｌ）　、キノリン（　１　
ｍＬ）、及び銅粉末（０．０６２ｇ、０．　９　８　ｇ
ａｏｌ）の混合物をガス発生が止むまで（約１０分間）
　１９５℃に加熱した．反応混合物を放冷し、２　ＮＨ
（Ｊ　（４　０ｅｔＬ）に注入した．酢酸エチル（２５
ｍＬ）を添加し、二相混合物をセライトのパッドで濾過
した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽
出した。

合併した有機抽出液を乾燥ＣＮａｚＳＯａ）　シ濃縮し
た。

ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより３−メチル−４−ヒ
ドロキシー５−ｔｅｒｔ−プチルー７−ペンゾイルベン
ゾフラン、化合物■をヘキサンから磨砕後白色固体とし
て得た。

’Ｉｆ　ＮＭＲ　ｄ　１．４９（９ＦＩ．　ｓ）．　２
．５１（３Ｈ，　ｅＬ，　Ｊ＝２Ｈ２）．５．７８（１
８，　　ｓ），　　７．３１（ＩＨ，　　ｓ），（１８
，　　ｓ）．　　７．８５（２Ｈ．　　ｍ）化合物旦の
ξクロ分析： Ｃ　　　　　　　Ｈ 計算値：　　７７．９１　　　６．５４実測値：　　　
７７，７２　　　６．８１７．５４（３Ｈ， ＩＩ１）， ７．６６ １．２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中エチル・３−メ
チル−４−ヒドロキシ−５　−ｔｅｒｔ−プチルベンゾ
フラン−２−カルボキシレート、化合物１２ａ（１．Ｏ
Ｏｇ、３．　６　２　ｍｍｆｆｌ）及びｐ−クロロベン
ゾイル・クロリド（０．　７　９　３　ｇ−　４．　５
　３開ｏ１）の溶液に、Ｏ℃で塩化アルミニウム（０．
６０４ｇ、４．　５　３　ｍ＋ｍｏｌ）を添加し、混合
物を２時間還流下で加熱した。追加の４−クロロベンゾ
イル・クロリド（０．　４　７　５　ｇ，　２．　７　
１ｍｍｏｌ）及び塩化アルもニウム（０．３６２ｇ、２
．　７　１　ｍｎ＋ｏｌ）を添加し、還流を更に１．５
時間継続した。反応混合物を１００ｍＬの２　Ｎｕｌｌ
に注入し、塩化メチレン（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。

合併した抽出液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
ｚＳＯａ）　シ濃縮した．ヘキサン中２５％酢酸エチル
を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー
によりエチル・３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅ
ｒｔ−ブチルー７−ｐ−クロロペンゾイルベンゾフラン
−２−カルボキシレート、化合物上ユを油状物として得
、このものは以後の化学反応に充分な純度であった。

皿Ｈ　　ＮＩ’ｌＲ　　ｄ　　１．３４（３Ｈ．　　　
ｔ，　　Ｊ＝６ＨＺ）．　　　１．５０（９Ｈ．　　ｓ
）．２．８８（３Ｈ．　ｓ）．　４．５４（２Ｈ．　ｑ
．　Ｊ＝６Ｈｚ）．　７．４７　（２８，ｄ，　Ｊ＝８
Ｈｚ）．　７．７８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）．　
７．８７（ＩＨ．　ｓ）エチル・３−メチル−４−ヒド
ロキシ−５一ｔｅｒｔ−ブチルー７−ｐ−クロロベンゾ
イルベンゾフラン−２−カルボキシレート、化合物上工
（０．３２２ｇ、０．　７　９　ｍｍｏｌ）を水（１５
ｍＬ）中水酸化カリウム（０．　１　５　１　ｇ１２．
　６　９＋ｓｍｏｌ）の溶液に懸濁し、還流下で２．５
時間加熱した。生戒する溶液を水浴中で冷却し、２ＮＨ
Ｃｌで酸性にした。

生或物が沈澱し、３−メチル−４−ヒドロキシー５−ｔ
ｅｒｔ−ブチルー？−ｐ−クロロベンゾイルベンゾフラ
ン−２−カルボン酸、化合物１８を濾過して集め、風乾
した。

ｍｐ２１４〜２１６℃ ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　ｄ　１．４４（９
Ｈ，　ｓ）１２．７８（３Ｈ，　ｓ），５．７８（ＩＨ
，　ｓ）＋　７．６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ），　
７．６２（ＩＩＩ，　ｓ）．７．７４（２Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝８Ｈｚ）３−メチル−４−ヒドロキシ−５　−ｔｅ
ｒｔ−ブチルー７−ｐ−クロロベンゾイルベンゾフラン
−２一カルボン酸、化合物１８　（０．２８１ｇ，０．
７３ｍｍｏｌ）　、銅（０．０４６、０．　７　３ｍｍ
ｏｌ）　、及びキノリン（　１　ｍＬ）の混合物をガス
の発生が止むまで１６０℃に加熱した．反応混合物を放
冷し、２ＮＨＣｊ！　（２　５ｍＬ）に注入した．酢酸
エチル（２５＋ｍＬ）を添加し、混合物をセライトのバ
ッドで濾過した．層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｘ
２０ａＬ）で再抽出した．合併した有機抽出液を乾燥（
ＮａｚＳＯｍ）し濃縮した．１０％酢酸エチルを溶離剤
として使用するフランシュクロマトグラフィーにより３
一メチル−４−ヒドロキシー５−ｔｅｒｔ−ブチルー７
−ｐ−クロロベンゾイルベンゾフラン、化合？１１９を
油状物として得、このものは静置すると固化した。

’Ｈ　ＮＭＲ　ｄ　１．５０（９Ｈ．　ｓ）．　２．５
０（３Ｈ．　ｄ．　Ｊ＝２Ｈｚ）．５．７９（ＩＨ．　
ｓ）．　７．３０（ＩＨ，　ｓ）．　７．４６（２Ｈ，
　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ）．７．６６（ＩＨ．　ｓ）．　７
．７９（２Ｈ．　ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ）第ｌ頁の続き ＠Ｉｎｔ．ＣＩ．’ ／／　Ｃ　１２　Ｎ　　９／９９ 識別記号 庁内整理番号 ＠発明者 ミルトン　エル． ノ）モ ンド アメリカ合衆国， ル，ストー二一 ０８８７６　　ニュージャーシイ，ソマーヴイブルツク
　ロード　５０ −７４８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、及びＣ＿３
   ＿〜＿６アルケニル基からなる群より選ばれ、 Ｍは炭素−炭素結合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（
   Ｈ）−、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、及び−Ｃ（
   Ｏ）−からなる群より選ばれ、 Ａｒはチエニル基、ハロチエニル基、フェニル基、ハロ
   フェニル基、ベンジル基、ハロベンジル基、ｎ−メトキ
   シピロリジノイル基、γ−ラクトニル基、及びピリジル
   基からなる群より選ばれる）の化合物又はその医薬的に
   受容可能な塩。 ２、Ｍは炭素−炭素結合、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、又
   は−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ａｒはチエニル基、ハロチエニル基、フェニル基、又は
   ハロフェニル基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１は水素、アルキル基、ｎ−プロピル基、又は
   ｔｅｒｔ−ブチル基であり、 Ａｒはチエニル基、クロロチエニル基、フェニル基、又
   はクロロフェニル基である請求項２記載の化合物。 ４．（１）７−（２−チエノイル）−４−ヒドロキシ−
   ３−メチルベンゾフラン、 （２）７−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−３−メチルベ
   ンゾフラン、 （３）７−（２−チエノイル）−５−アリル−４−ヒド
   ロキシ−３−メチルベンゾフラン、（４）７−（２−チ
   エノイル）−５−（ｎ−プロピル）−４−ヒドロキシ−
   ３−メチルベンゾフラン、 （５）７−（２−チエノイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル
   −４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフラン、 （６）７−ベンゾイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
   ドロキシ−３−メチルベンゾフラン、及び （７）７−（ｐ−Ｃｌ−ベンゾイル）−５−ｔｅｒｔ−
   ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフランから
   なる群より選ばれる請求項３記載の化合物又はその医薬
   的に受容可能な塩。 ５、医薬用担体と請求項１記載の化合物の無毒で有効な
   量とからなるロイコトリエンが仲介する病気を治療する
   ための医薬用組成物。 ６、化合物は （ａ）７−（２−チエノイル）−４−ヒドロキシ−３−
   メチルベンゾフラン、 （ｂ）７−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−３−メチルベ
   ンゾフラン、 （ｃ）７−（２−チエノイル）−５−アリル−４−ヒド
   ロキシ−３−メチルベンゾフラン、（ｄ）７−（２−チ
   エノイル）−５−（ｎ−プロピル）−４−ヒドロキシ−
   ３−メチルベンゾフラン、 （ｅ）７−（２−チエノイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル
   −４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフラン、 （ｆ）７−ベンゾイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
   ドロキシ−３−メチルベンゾフラン、及び （ｇ）７−（ｐ−Ｃｌ−ベンゾイル）−５−ｔｅｒｔ−
   ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフランから
   なる群より選ばれるか又はその医薬的に受容可能な塩で
   ある請求項５記載の医薬用組成物。 ７、請求項１記載の化合物の治療的に有効な量をロイコ
   トリエンが仲介する病気の治療を必要とする患者に投与
   することからなるロイコトリエンの仲介する病気の治療
   方法。 ８、化合物は （ａ）７−（２−チエノイル）−４−ヒドロキシ−３−
   メチルベンゾフラン、 （ｂ）７−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−３−メチルベ
   ンゾフラン、 （ｃ）７−（２−チエノイル）−５−アリル−４−ヒド
   ロキシ−３−メチルベンゾフラン、（ｄ）７−（２−チ
   エノイル）−５−（ｎ−プロピル）−４−ヒドロキシ−
   ３−メチルベンゾフラン、 （ｅ）７−（２−チエノイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル
   −４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフラン、 （ｆ）７−ベンゾイル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
   ドロキシ−３−メチルベンゾフラン、及び （ｇ）７−（ｐ−Ｃｌ−ベンゾイル）−５−ｔｅｒｔ−
   ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾフランから
   なる群より選ばれるか又はその医薬的に受容可能な塩で
   ある請求項７記載の炎症の治療方法。