SE455162B - Antitumorkomposition i form av ett oralt farmaceutiskt preparat eller ett suppositorium, innehallande en ester av 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'-fosfat - Google Patents
Antitumorkomposition i form av ett oralt farmaceutiskt preparat eller ett suppositorium, innehallande en ester av 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'-fosfatInfo
- Publication number
- SE455162B SE455162B SE7905375A SE7905375A SE455162B SE 455162 B SE455162 B SE 455162B SE 7905375 A SE7905375 A SE 7905375A SE 7905375 A SE7905375 A SE 7905375A SE 455162 B SE455162 B SE 455162B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ester
- ara
- cmp
- arabinofuranosylcytosine
- phosphate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 22
- 239000000829 suppository Substances 0.000 title claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 8
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 22
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRBGUGQWTMBDTR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1C(C)C HRBGUGQWTMBDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N (4r)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 229940123974 Cytidine deaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- NWEKXBVHVALDOL-UHFFFAOYSA-N butylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[NH3+] NWEKXBVHVALDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M methyl(trioctyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical class CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 455 152 2 ett angeläget behov på det kliniska området.
Hittills har man försökt syntetisera ara-C-derivat som kan administreras oralt (jämför J. Med. Chem. Vol. 19, Nr. 8, p.p. 1013-lOl6, 1976). Det har även rappor- terats att oral administrering av ara-C är verksam i kombination med en cytidindeaminasinhibitor, såsom tetrahydrouridin (jämför Cancer Research, Vol. 30, p.p. 2166-2172, 1970). Verkningarna har emellertid inte varit anmärkningsvärda, för praktisk användning av denna administreringsform.
Föreliggande uppfinnare har syntetiserat alkyl- eller arylestrar av arabinofuranosylcytosin-5'-fosfat (härefter benämnd ara-CMP) för att studera ara-C-deri- vats förbättring av s k bio-tillgänglighet såsom de- ras resistens mot cytidindeaminas, deras effekter på ara-C-resistenta stammar och deras antitumöregenskaper baserat på selektiv affinitet för organ. Dessa estrar testades med hänsyn till deras antitumöregenskaper (jäm- för Reports on the proceedings of the 35th annual meeting of the Japanese Cancer Association, p.l33, Nr. 476, ut- given av Nippon Gan Gakkai, l September 1976). Dessa estrar av ara-CMP uppvisade emellertid endast en lägre aktivitet än ara-C och ara-CMP i cellproliferationinhi- berande effekter in vitro med användning av L5l78Y-cel- ler. De testade estrarna uppvisade även i antitumörtest in vivo med användning av mus-leukemiceller Ll2lO en ökning av livslängden som var lika med eller lägre än den för ara-CMP när de administrerades intraperitoneat.
Alkylestrarna med ll eller flera kolatomer i alkylenhe- ten uppvisade viss verkan i det att de effektiva doser- na minskade,mende åtföljdes av en ökning av toxicitet.
På det hela taget upptäcktes inga farmakologiskt använd- bara förbättringar av ara-C eller ara-CM med ara-CMP- -estrarna vare sig i in vitro försök eller vid intraperi- toneal administrering.
Hittills har man ansett att den effektivaste administre- ringen av ett läkemedel i allmänhet uppnås genom intra- få bn 10 15 20 25 30 35 455 162 3 venös injektion (eller intraperitoneal injektion), och att upprätthållande av läkemedelskoncentrationen i blo- det vid en viss nivå erfordras för att läkemedlet skall vara verksamt vid terapi av leukemier såsom Ll2lO leu- kemi. Följaktligen har ara-CMP-estrarna, vilka inte är särskilt verksamma vid intraperitoneal administrering, inte särskilt värdesatts som antitumörmedel.
Sammanfattning av gppfinningen Föreliggande uppfinnare har utfört omfattande forsk- ning på derivaten av ara-C för att utveckla nya doseringe- former av ara-C, vilka skall uppvisa utpräglade anti- tumöregenskaper vid icke-injektionsadministrering, såsom oral administrering. Föreliggande uppfinning är baserad på upptäckten att ara~CMP-estrar,-vilka inte uppvisat någon betydelsefull verkan genom parenteral administre- ring, oväntat uppvisar synnerligen starka antitumöregen- skaper vid icke-injektionsadministrering. Kort samman- fattat åstadkommes med föreliggande uppfinning antitu- mörkompositioner i form av orala farmaceutiska preparat eller suppositoria, varvid var och en innehåller en antitumöreffektgivande mängd av en ester av 1-B-D-arabino~ furanosylcytosin-5'-fosfat med nedanstående formel och en farmaceutiskt acceptabel vehikel.
NH2 N OÅN o ' o Ro - p - o ao' 0A on i vilken R är en monovalent alifatisk kolvätegrupp med l4-23 kolatomer och A betecknar en väteatom eller en farma- ceutiskt acceptabel katjon, vald från en ammoniumjon och katjoner av alkalimetaller och alkaliska jordartsmetaller.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Ara-CMP-estrarna, vilka är den aktiva komponenten i föreliggande antitumörkompositioner, är den serie av före- ningar som representeras av den ovan angivna allmänna 10 15 '20 25 30 35 455 162 4 formeln. Substituenten R i formeln betecknar en monova- lent alifatisk kolvätegrupp med 14-23 kolatomer, vilken kan vara mättad eller omättad.och kan vara förgrenad eller substituerad med en lämplig funktionell grupp, förutsatt att deras effekter är ekvivalenta. Symbolen A betecknar en väteatom eller en farmaceutiskt accepta- bel katjon, och exempel på den senare är alkali- metaller såsom natrium och kalium, alkaliska jordarte- metaller såsom kalcium och magnesium samt ammoniumjon.
Exempel på ara-CMP-estrarna är ara-CMP-tetradecyl- ester (härefter kallad C14-ara-CMP-ester), ara-CMP-pen- tadecylester (härefter kallad C15-ara-CMP-ester), ara- -CM-cetylester (härefter kallad C16-ara-CMP-ester), ara-CMP-heptadecylester (härefter kallad Cl7-ara-CMP- -ester), ara-CMP-stearylester (härefter kallad Cl8-ara- -CMP-ester), ara-CMP-nonadecylester (härefter kallad C19-ara-CMP-ester), ara-CMP-eikosylester (härefter kal- lad C20-ara-CMP-ester), ara-CMP-heneikosylester (här- efter kallad C21-ara-CMP-ester), ara-CMP-trikosylester (härefter kallad C23-ara-CMP-ester), ara-CMP-oleylester (härefter kallad C18-l-ara-CMP-ester), ara-CMP-linoleyl- ester, ara-CMP-palmitoleylester och salterna därav.
Bland dessa är följande föreningar föredragna: Cl6-ara- -CMP-ester, C18-ara-CMP-ester, C18-l-ara-CMP-ester och C20-ara-CMP-ester samt salterna därav.
Förfarandet för framställning av ara-CMP-estrarna är inte särskilt begränsat i föreliggande uppfinning. En av de representativa förfarandena för framställning är exempelvis att blanda (A) ara-CMP-saltet, som har skyd- dats vid sina N4-, 02.- och/eller 03'-positioner med en acylgrupp (t ex acetyl-, butyryl- eller bensoylgrupper) och (B) en alkohol som har den önskade monovalenta ali- fatiska kolvätegruppen, för kondensering. Kondenserings- reaktionen accelereras av en arylsulfonylklorid i ett organiskt lösningsmedel eller blandade organiska lösnings- medel (såsom beskrivits i den offentliggjorda japanska patentbeskrivningen 89681/1977). 10 15 20 25 30 35 455 162_ 5 Exempel på ara-CMP-salterna i ovan angivna förfaran- de är tertiära alkylammoniumsalter såsom trietylammonium- salt, tri-n-butylammoniumsalt, tri-n-oktylammoniumsalt, kvaternära alkylammoniumhydroxidsalter såsom metyl-tri- -n-butylammoniumhydroxidsalt, metyl-tri-n-oktylammonium- hydroxidsalt och amidinsalter såsom 4-morfolino-N,N'- -dicyklohexylkarboxamidinsalt_ Exempel på de organiska lösningsmedlen är N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylaceta- mid, kloroform, pyidin, dioxan, tetrahydrofuran, etyl- acetat, tri-n-butylamin och blandningar därav. Exempel på arylsulfonylklorider är tri-isopropylbensensulfonyl- klorid, o-tosylklorid, p-tosylklorid, bensensulfonylklo- rid, 2-mesitylensulfonylklorid och liknande.
Reaktionsbetingelserna är exempelvis i pyridin, 1 till 2 timmar vid rumstemperatur när p-tosylklorid an- vändes som kondensationsmedlet och l till 20 timmar vid rumstemperatur när tri-isopropylbensensulfonylklorid an- vändes.
Var och en av antitumörkompositionerna enligt före- liggande uppfinning innehåller en antitumöreffektgivande mängd av ara-CMP-estern och en vehikel, och framställs till en dosform som är lämplig för icke-injektions- administreringar. Dosformerna för icke-injektionsanvänd- ningar inbegriper, beroende på administrationssättet och -vägen, orala preparat såsom tabletter, kapslar, mjuka kapslar, granuler, granuler med långsam frigöring, fina granuler, pulver och syrupi; samt suppositoria.
Lämpliga vehikler för användning vid uppgörande av orala preparat är exempelvis laktos, sackaros, stärkelse talk, magnesiumstearat, kristillin cellulosa, metylcellu- losa, karboximetylcellulosa, glycerin, natriumalginat och gummi arabicum. Som överdragsmaterial för granuler med långsam frigöring kan ETHOCEL (handelsnamn, tillhan- dahållet av The Dow Chemical Company, USA), EUDRAGIT (handelsnamn, tillhandahâllet av Rohm & Haas Company, USA), etc, användas. Som vehikler för mjuka kapslar an- 10 15 '20 25 30 455 162 6 vändes exempelvis ätbara oljor och fetter med en smält- punkt av lägre än ca 40°C, såsom sesamolja, rovolja, fettoljor med medellånga kolkedjor och, om så önskas, kan ytaktiva medel, suspenderingsmedel och/eller kisel- dioxid tillföras.
Beroende på de farmaceutiska preparatens dosformer kan olika bindemedel, sönderdelningsmedel, smörjmedel, konserveringsmedel, aromämnen, färgämnen, smakämnen och liknande lämpligt utväljas och införlivas i preparaten.
De farmaceutiska preparaten kan framställas i enlighet med konventionella metoder. Antitumöreffektigivande mängder av ara-CMP-estrarna i de orala preparaten beror på typen av estrar, och deras dagliga doser för vuxna är i allmänhet i området 30-1500 mg (0,5 till 25 mg/kg kroppsvikt). Den föredragna dosen avden farmaceutiska preparatenheten beror på typen av ara-CMP-estrar, dos- formerna och adminstationsscheman och är i allmänhet i området 5-500 mg. I varje dos av de farmaceutiska pre- paraten utgör estern ca 0,5 vikt% eller mera av dosen.
Basmaterialen för suppositorierna är inte särskilt begränsade, och konventionella basmaterial såsom kakao- laurinfett samt WITEPSOL an- vändes. Suppositorierna framställs enligt konventionella smör, emulgerat kakaosmör, metoder. Antitumöreffektgivande mängder av en ara-CMP- -ester i suppositoria beror på typen av ester, och dess dagliga dos är i allmänhet i området 30-1500 mg (0,5 till 25 mg/kg kroppsvikt). Preparatenhetsdosen är före- trädesvis i omrâdet 15-750 mg.
De farmakologiska aktivitetstesten och akuta toxici- tetstesten för ara-CMP-estrarna beskrives nedan. lO 15 20 455 162% 7 Testexempel l (terapeutiskt test på Ll2lO leukemi)' Ll2lO leukemisk cellsuspension (l x 105 celler/0,2 ml) implanterades intraperitonealt i BDFI möss (hanar, 18 till 22 g, honor, 16 till 20 g) och med 24 timmar efter implantationen till det 5 dygnet därefter administrerades förutbestämda doser av före- ningarna, som skulle testas, oralt åt musen i följd en gång per dygn. Föreningarna som skulle testas löstes eller suspenderades i en fosfatbuffrad saltlösning _ (PBS) som innehöll O,5% karboximetylcellulosa, och de gavs vid ett dosförhållande av 0,1 ml per 10 g av kropps- vikten hos varje mus. Åt en kontrollgrupp administrera- (7 möss per grupp). Från des på samma sätt endast samma lösningsmedel som använ- des för upplösning av föreningarna som skulle testas.
För varje grupp beräknades de genomsnittliga överlevnads- tiderna (MST) och motsvarande ökning av livslängden (%ILS) erhölls enligt följande formel, och resultaten QQG visas i tabell l.
MST för den behandlade gruppen MST för kontrollgruppen * 1) X 100 %ILs = ( lO 15 20 25 30 455 162 8 Tabell l %ILS vid en dos (mg/kg.dygn) av Testad förening 6,25 12,5 25 50 100 200 400 era¿C (hydro- klorid) 22 34 67 ar¿-amp s 21 sv 73 EStGI' ara"'CMP"deCyl- 0 4 8 ester ara-CM-unde- 12 27 31 78 cylester °14“ara'°MP' 62 es 1os 134 ester .
Cls-ara-CMP- eStêr ' C16'afa'°MP" 19 30 73 se 137 >2211) ester C17'ara"CMP' 11 32 sz av 123 >1s4 -15 ester °18'afa'CMP" 46 sz 69 114 >2oo' 53 -7 ester Cl8-l-ara- ñCMP_ester 20 39 54 81 109 120 >l59 C2°'ara'CM@' 19 39 eo 9o 126 >199 ester °23'afa'CMP' 29 51 ss 81 11ø 128 ester ill ara'CMP'hexa' 14 23 27 52 se kosylester 1 Anm: 1) : Symbolen (>) betyder att vissa möss överlev- de testperioden (30 dygn). . ..~.-. 10 15 20 25 30 35 455 162 9 Testexempel 2 (effektivitet mot B16 melanom) B16 melanomceller (l x 106 celler) implanterades på högra sidan hypodermatiskt i abdomen hos BDFI-möss (hanar, 18 till 22 g). Från och med den 13:e dagen efter implan- tationen till och med dödstidpunkten administrerades föreningarna som skulle testas oralt 3 gånger per vecka.
Föreningarna som skulle testas löstes i en fosfatbuffrad saltlösning (PBS) som innehöll 0,5% karboximetylcellu- losa till en lämplig koncentration, och gavs åt mössen vid ett dosförhållande av 0,1 ml per 10 g av kroppsvik- ten hos varje mus. Ökningen av livslängden (%ILS) beräk- nades enligt samma formel som beskrivits i testexempel l. Resultaten visas i tabell 2. _ Tabell 2 Testad förening Dos genomsnitt- 'ökning av livs- (mg/kg) lig Överlev- längden naostíd (%ILS) (MST - sE) Kontroll - 22,0 É 2,19 3 - ara-C (hydro- + kiorid) ioo 26,8 - 1,50 22 zoo 21,o ï 1,76 -5 4oo 22,2 É 2,82 1 5-fluorouracil 25 22,0 É 1,45 o so 25,0 f 2,26 14 1oo 19,6 i o,9a -11 c18-ara-cnp- so 30,0 f 1,30 36* 'ester 1oo 25,8 É 1,98 17 2oo 26,8 É 2,20 22 x signifikansnivå vid 0,05% eller lägre. _ Testexempel 3 (effektivitet mot experimentella tumörpro- liferationmodeller i lymfkörtlar) Ll2lO leukemiceller (l x lO6 celler/0,05 ml) implan- terades hypodermiskt i högra lårets insida hos BDFl möss (hanar, 18 till 22 g). Från och med ett dygn efter trans- 10 15 20 25 30 35 4ss'1§2 10 plantationen administrerades föreningarna som skulle testas intraperitonealt eller oralt åt mössen en gång per dygn i följd under 6 dygn. Föreningarna som testa- des löstes i en fosfatbuffrad saltlösning (PBS) som innehöll O,5% karboximetylcellulosa till en lämplig kon- centration, och administrerades åt mössen vid ett dos- förhâllande av 0,1 ml per 10 g av kroppsvikt hos varje mus. ökningen av livslängden (%ILS) beräknades på samma' sätt som i testexempel 1. Resultaten visas i tabell 3.
Tabell 3 Testad Dos Administre- genomsnitt- ökning förening (mg/kg ringssätt lig över- av livs- .dygn) levnadstid längden (MST i SE) (%ILs) xontroli - ip 6,9ïo,1s - ara-c so ip 13,9ïo,s9 101 (hydro- 3 klorid) 100 ip 14,5 0,62 110 c1s-ara- 25 ip 17,4ïo,4o 152 -cMP- - _ ter es so ip 2o,2ïo,s3 193 50 po 18,3-0,62 165 1oo pp 19,9ïo,4s 188 På liknande sätt administrerades därtill var och en av testföreningarna endast en gång på den sjätte dagen efter implantation. Som resultat erhölls antitumöreffek- tiviteter som anges i tabell 4.
Tabell 4 Testad Dos Administre- genomsnitt- ökning förening (mg/kg) ringssätt lig över- av livs- levnadstid längden (MST t ss) (%ILs) Kontroll "7,3ÉQ;15 - aäaâc zso ip 9,9ïo,13 36 ålšršä) soo ip 1o,9ïo,23 49 c1s-ara- zso po 14,oïo,s3 92 ;:ïP'es" soo po 17,3ïo,49 137 \ . m-.x 10 15 20 25 30 35 455 162_ ll Testexempel 4 (akut toxicitettest) C18-ara-CM-ester löstes i en fysiologisk saltlös- ning som innehöll O,5% karboximetylcellulosa och gavs ørait åt IcR-JcL-möss (hanar, 24 till 26 g) vid ett dosförhållande av 0,2 ml per 10 g av kroppsvikten hos varje mus. De sålunda behandlade mössen observerades under 7 dygn. LD -värdena var: 50 l400(l283 - 1517) mg/kg LD50 (po) (reliabilitetsgräns 95%).
C18-ara-CMP-estern löst i fysiologisk saltlösning administrerades intraperitonealt åt ICR-JCL-möss, (hanar, 24 till 26 g) vid ett dosförhållande av 0,2 ml per 10 g av kroppsvikten hos varje mus. LD -värdet som erhölls 50 på den 7:e dagen var: LDSO (ip) l37(l3l - 143) mg/kg (reliabilitetsgrans 95%).
Testexempel 5 (akut toxicitettest) En ara-CMP-ester neutraliserades och löstes i fy- siologisk saltlösning som innehöll O,5% karboximetylcel- lulosa, och den resulterande lösningen administrerades oralt åt ICR-JCL-möss (hanar, 24 till 26 g) i en dos av 0,2 ml per 10 g av kroppsvikten hos varje mus. LD5O-vär- dena beräknades på den 14:e dagen efter administreringen och resultaten visas i tabell 5.
Tabell 5 ara-CMP-ester LD50-värde cls-ara-cmraaster 2190 mg/kg (zoss - 23245 C18-ara-CMP-ester 1050 ( 981 - 1919 ) C18-l-ara-CMP-ester 3750 (2990 - 4510 ) C20-ara-CMP-ester 2720 (2550 - 2890 ) ß 95% reliabilitetsgräns.
Exempel på framställning av ara-CMP-estrarna, vilka är de verksamma komponenterna i föreliggande antitumör- kompositioner, samt exempel på framställning av förelig- gande antitumörkompositioner beskrives nedan. 10 15 20 25 30 4ss,1e2 12 Framställningsexempel 1 lo ml pyridin sattes till lo mmoi N4, o2', o3'-tri- acetyl-ara~CMP-(tri-n-butylammonium)salt och 5,4 g (20 m mol) stearyl alkohol för att upplösa dem, varpå 3,8 g (20 m mol) p-tosylklorid tillsattes. Blandningen bringa- des att reagera. Efter 2 timmar sattes 100 ml vatten och 50 ml kloroform till reaktionsblandningen, vilken därpå. skakades. Det resulterande kloroformskiktet uttogs och 20zmLammoniak vatten samt 50 ml etanol tillsattes för att framställa en homogen lösning. Den resulterande lösningen fick stå över natten, varpå vatten tillsattes under om- röring, varigenom reaktionsprodukten extraherades till vattenskiktet. Den resulterande vattenhaltiga lösningen justerades till ett pH av 2,0 till 2,5 med koncentrerad klorvätesyra för att separera produkten (fri syra). Den separerade produkten uppsamlades genom filtrering och vatten tillsattes. Den sålunda erhållna blandningen justerades med natriumhydroxid till ett pH av 7 till 8.
Den resulterande lösningen justerades åter igen till ett pH av 2,0 till 2,5 med klorvätesyra för att separera ifrågavarande fria syra. Den separerade fria syran upp- samlades genom filtrering, suspenderades i etanol och omrördes, filtrerades samt torkades för att ge 4,3 g (utbyte 74,7%) av C18-ara-CMP-ester.
Elementaranalys: som C H N O P _ 27 50 3 8 Beräknat: P (%) = 5,38 Funnet: P (%) = 5,23 smä1tpunkt= 224 - 226°c (sönderdelning) (fri syra) 203 - 205°C (sönderdelning) (natriumsalt) Tunnskiktskromatografi: (framkallningslösningsmedel: etanol : n-butanol : 1M ammoniumacetat (pH 7,5) = 2 : 5 : 3) Rf = 0,79 'I 455 162 13 Framställningsexempel 2 Förfarandet enligt framställningsexempel l utnyttja- des för olika typer av alkoholer i lämpliga mängder för att framställa motsvarande ara-CMP-estrar. Resultaten samt de resulterande estrarnas egenskaper visas i tabell 6.
O!! 455 162 14 o@.o wøwom mH%Hw m~.« ow.m mwomzo@=~mu ~.mm @.~ ~.HH o.« wmflmm »zu whwwmwm 0w.o mmfimw wflwfiw mæ.« mH.m mæomzqmmmmu w.ßß ß.« = °.@ mmowwm »zu flhwwwwm Qw.o mowom Qflwfim mH.m o«.m @@Qmzw«=ß~Q «.wß m.« = «.m fiøflmwfim Mwwwfllmww wß.o mowow -MHw -.m ~m.m mwomzw«=@~u H.ow m.« ON H.m Hommwmm mzu -M@@Mm ~ß.o æ~W~w o«.m @@.m mwomzoqmmwu ~.~w m.< = m.~ Hoflmwwm »so mpwwwwm @~.o mmwmfl @~M~w @@.m oæ.m ~wo~z n~.° wflwflw >~M~m «~.m @@.m mwomz~«mm~Q o.~ß o.< om <.@ fiommumm mo Nflwwwwm "Ãmm nanm uwccøm umcxmumm um Eøwnumc www . Hoë E w uwmzu .Émuwoumñoux Öøflmwuwucmmv Qvm mha .fiuëuow N w umwøficunwu nmuxfixwccna uo Uxønmuflmew |mømuwucwawHm |H>xm~oz wuznua wu>nu= »@Hocoz~< mwfiflwumsmuæ w Hfiwnma 5 w ß w ß m ß u 10 15 20 25 30 35 455 162% 15 Preparatexempel l En blandning bestående av 10 g pulvriserad Cl8-ara- -CMP-ester, 50 g kristallin cellulosa, 3 g magnesiumstea- rat, 100 g laktos samt 100 g potatisstärkelse blandades och kapslades, varvid varje kapsel innehöll 263 mg av kompositionen.
Preparatexempel 2 En blandning bestående av 40 g pulvriserad Cl6-ara- -CMP-ester (natriumsalt), 100 g kristallin cellulosa, 6 g magnesiumstearat samt 94 g laktos sammanblandades och kapslades, varvid varje kapsel innehöll 240 mg av kompositionen.
Preparatexempel 3 En blandning bestående av 20 g C20~ara-CMP-ester, 176 g kristallin cellulosa, 12 magnesiumstearat samt 40 g kalciumsalt av karboximetylcellulosa sammanblanda- des omsorgsfullt och formades till kulor. De resulteran- de kulorna underkastades en granuleringsbehandling me- delst en oscillator som utrustats med en nr 10 sikt.
Till granulerna sattes ytterligare 12 g magnesiumstea- rat, och det resulterande materialet formades till tab- letter, varvid varje tablett innehöll 260 mg av kompo- sitionen. De resulterande oöverdragna tabletterna för- seddes sedan med sockeröverdrag eller filmöverdrag.
Preparatexempel 4 En blandning bestående av 200 g C18-l-ara-CMP-ester, 5 kg majsstärkelse, 4 kg laktos och 3 kg sackaros blan- dades i en fluidum-överdragningsapparat. Det resulteran- de fluidiserade pulvret granulerades genom sprutning in i det fluidiserade pulvret av en lösning, vilken hade framställts genom upplösning av 200 g karboximetylcellu- losa-natriumsalt i 15 l av 30% metanol. Efter torkning underkastades de resulterande granulerna en likformig- hetsbehandling och formades till preparat som innehöll 20 g av C18-l-ara-CMP-ester per l g av de fina granuler- nä.. 10 15 120 25 30 35 455_ 162 _ 16 Preparatexempel 5 En blandning av 200 g Cl8-l-ara-CMP (natriumsalt) och 4,8 g av en fettsyratriglycerid med medellång ked- ja blandades till homogenitet och sattes i mjuka kapslar medelst en mjukkapselpåfyllare, varvid varje kapsel in- nehöll 20 mg av C18-l-ara-CMP (natriumsalt).
Preparatexempel 6 En blandning av 2,5 kg laktos, 1,45 kg stärkelse och 100 g C18-ara-CMP-ester blandades omsorgsfullt och underkastades därpå en våtgranuleringsbehandling med tillsättning av 500 ml av en alkohollösning som inne- höll 10% hydroxipropylcellulosa. Efter torkning och lik- formighetsbehandling sprutades de resulterande granuler- na med en l:l blandad lösning av metylenklorid och nor- mal hexan som innehöll lO% Ethocel (etylcellulosa till- handahâllen av Dow Chemical Company) för att framställa granuler med långsam frigöring.
Preparatexempel 7 Ca 1,4 kg av WITEPSOL W35 (handelsnamn, tillhanda- hållet av Dynamit Nobel Company, Tyskland) upphettades :in so°c och smalt, varpå 12o g cls-ara-CMP-ester tin- sattes. Blandningen sammanblandades till homogenitet.
Den sammanblandade blandningen kyldes till 40°C. En specifik mängd av blandningen hälldes sedan i var och en av en mångfald små plastbehâllare medelst en supposito- riumpâfyllare, och de fylda plastbehållarna förseglades för att åstadkomma suppositorier.
Preparatexempel 8 En blandning bestående av 20 g C18-l-ara-CMP-ester, 100 g potatisstärkelse, 70 g laktos, 10 g kristallin Cel- lulosa och l,0 g magnesiumstearat sammanblandades och därpå kapslades, varvid varje kapsel innehöll 201 mg av kompositionen.
Preparatexempel 9 Olika preparat av ara-CMP-estrarna uppgjordes och visas i tabell 7. f, II w 455 162 17 Tabell 7 Dagliga _ _ doser Doser per preparatenhet ara CMP estrar (/60 kg kropps- orala vikt) preparat suppositoria ÉÉÉÄÉIWCMP' 3305 mg 5-100 mg 15-150 mg 16- -C - 120 - êsteïra MP 1200 mg20-400 mg 60-600 mg Cl8-l- - 60 - Cmpæsïä: 600 mg 10-200 mg 30-300 mg C20- -CMP- 60 - esteïra 600 mg 10-200 mg 30-300 mg Cl4-ara-CMP- 150 - ester 1500 md25-500 mg 75-750 mg
Claims (9)
1. Antitumörkomposition i form av ett oralt farma- ceutiskt preparat eller ett suppositorium, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innehåller en antitumör- _effektgivande mängd av en ester av l-B-D-arabinofurano- sylcytosin-5'-fosfat med formeln NH2 N oJ\N E” no - P - o 0 on i vilken R är en monovalent alífatisk kolvätegrupp med från 14 till 23 kolatomer och A betecknar en väteatom eller en farmaceutiskt acceptabel katjon vald från en ammoniumjon och katjoner av alkalimetaller och alkaliska jordartsmetaller, samt en farmaceutiskt acceptabel vehikel därför.
2. Antitumörkomposition enligt patentkravet l, k ä n n n e t e c k n a d därav, att den utgörs av ett oralt preparat i en doseríngsform bestående av tabletter, kapslar, mjuka kapslar, granuler, granuler med långsam frigöring, fina granuler, pulver eller syrupi.
3. Antitumörkompositíon enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller 5-500 mg av en ester av l-ß-D~arabinofuranosylcyto- sin-5'-fosfat per preparatenhet.
4. Antitumörkomposition enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är ett suppo- sitorium. 10 15 2.0 25 455 162 19
5. Antitumörkomposition enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller 15-750 mg av en ester av 1-6-D-arabinofuranosylcyto- sin-5'-fosfat per preparatenhet.
6. Antitumörkomposition enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att estern av l-B* -D-arabinofuranosylcytosin-5'-fosfat är l-ß-D-arabino- furanosylcytosin-5'-cetylføsfat eller ett farmaceu- tiskt acceptabelt ammoniumsalt, alkalimetallsalt eller alkalisk jordartsmetallsalt därav.
7. Antitumörkomposition enligt kravet l, k ä n - n e t e c k n a d därav, att estern av l~B-D-arabi- nofuranosylcytosin-5'-fosfat är l-ß-D-arabinofura- nosylcytosin-5'-stearylfosfat eller ett farmaceutiskt acceptabelt ammoniumsalt, alkalimetallsalt eller alka- lisk jordartsmetallsalt därav.
8. Antitumörkomposition enligt kravet l, k ä n - n e t e c k n a d därav, att estern av l-B-D-ara- binofuranosylcytosin-5'-fosfat är 1-ß~D~arabinofurano- sylcytosin-5'-eikosylfosfat eller ett farmaceutiskt acceptabelt ammoniumsalt, alkalimetallsalt eller alka- lisk jordsartsmetallsalt därav.
9. Antitumörkomposition enligt kravet l, k ä n - n e t e c k n a d därav, att estern av l-ß-D-ara- binofuranosylcytosin-5'~fosfat är l-ß-D-arabinofura- nosylcytosin-5'~oleylfosfat eller ett farmaceutiskt acceptabelt ammoniumsalt, alkalimetallsalt eller alkalisk jordartsmetallsalt därav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7369878A JPS552601A (en) | 1978-06-20 | 1978-06-20 | Anti-tumor agent for non-injection use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7905375L SE7905375L (sv) | 1979-12-21 |
| SE455162B true SE455162B (sv) | 1988-06-27 |
Family
ID=13525685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7905375A SE455162B (sv) | 1978-06-20 | 1979-06-19 | Antitumorkomposition i form av ett oralt farmaceutiskt preparat eller ett suppositorium, innehallande en ester av 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'-fosfat |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542021A (sv) |
| JP (1) | JPS552601A (sv) |
| CH (1) | CH638982A5 (sv) |
| DE (1) | DE2924691A1 (sv) |
| FR (1) | FR2429019A1 (sv) |
| GB (1) | GB2023422B (sv) |
| IT (1) | IT1206968B (sv) |
| NL (1) | NL190955C (sv) |
| SE (1) | SE455162B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS552602A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester |
| DE3263939D1 (en) * | 1981-12-09 | 1985-07-04 | Teijin Ltd | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| JPS58225097A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシド５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸 |
| JPS5925327A (ja) * | 1982-07-31 | 1984-02-09 | Hidematsu Hirai | 抗腫瘍性複合体の製造方法 |
| DE3773716D1 (de) * | 1986-03-24 | 1991-11-21 | Nippon Kayaku Kk | Verfahren zur herstellung von monosodiumsalz und dessen monohydrat von 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'stearylphosphat und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| DE69330392T2 (de) * | 1992-04-03 | 2001-11-08 | Nippon Kayaku K.K., Tokio/Tokyo | Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel |
| DE4402492A1 (de) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Phosphorsäurediestern |
| AU2002231190B2 (en) * | 2000-12-23 | 2005-11-03 | Creighton University | Methods for inducing apoptosis and inhibiting proliferation in cancer cells |
| US20040072902A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-04-15 | Adrian Thomas E. | Methods for inducing apoptosis and inhibiting proliferation in cancer cells |
| US7524831B2 (en) * | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
| CN102115485A (zh) * | 2009-12-30 | 2011-07-06 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用 |
| JP6562908B2 (ja) | 2013-10-11 | 2019-08-21 | ヤンセン バイオファーマ インク． | 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1792447C3 (de) * | 1968-09-04 | 1978-05-11 | Fa. Heinrich Mack Nachf., 7919 Au | Oral anwendbares, cytostatisches Mittel |
| DE2438322C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-02-08 | Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl | Verfahren zur Herstellung von Polymerisaten mit breiter Molekulargewichtsverteilung |
| FR2287910A1 (fr) * | 1974-10-15 | 1976-05-14 | Asahi Chemical Ind | Derives nucleotidiques et procede de preparation de ceux-ci |
| JPS5289681A (en) * | 1976-01-22 | 1977-07-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of aracytidine -5# phosphoric acid ester derivatives |
| JPS552602A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester |
-
1978
- 1978-06-20 JP JP7369878A patent/JPS552601A/ja active Granted
-
1979
- 1979-06-15 CH CH561979A patent/CH638982A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-18 GB GB7921147A patent/GB2023422B/en not_active Expired
- 1979-06-18 FR FR7915500A patent/FR2429019A1/fr active Granted
- 1979-06-18 IT IT7949442A patent/IT1206968B/it active
- 1979-06-19 DE DE19792924691 patent/DE2924691A1/de active Granted
- 1979-06-19 NL NL7904771A patent/NL190955C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 SE SE7905375A patent/SE455162B/sv unknown
-
1980
- 1980-11-10 US US06/205,592 patent/US4542021A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2429019A1 (fr) | 1980-01-18 |
| DE2924691C2 (sv) | 1991-10-10 |
| GB2023422A (en) | 1980-01-03 |
| CH638982A5 (fr) | 1983-10-31 |
| JPS5748091B2 (sv) | 1982-10-14 |
| NL190955C (nl) | 1994-11-16 |
| DE2924691A1 (de) | 1980-01-17 |
| IT1206968B (it) | 1989-05-17 |
| SE7905375L (sv) | 1979-12-21 |
| US4542021A (en) | 1985-09-17 |
| GB2023422B (en) | 1983-01-06 |
| NL7904771A (nl) | 1979-12-27 |
| JPS552601A (en) | 1980-01-10 |
| FR2429019B1 (sv) | 1982-11-05 |
| IT7949442A0 (it) | 1979-06-18 |
| NL190955B (nl) | 1994-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1333390C (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| FI63946B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluor-uridin | |
| SA93130351B1 (ar) | مشتقات إندولبيرولوكربازول | |
| UA63915C2 (uk) | МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 | |
| US4542021A (en) | Antitumor compositions for non-injection administration | |
| Yoshihiko et al. | 3′, 5′-diesters of 5-fluoro-2′-deoxyuridine: synthesis and biological activity | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4239905A (en) | 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine-5'-oleyl phosphate and salts thereof | |
| KR20010012727A (ko) | 신규한 글리코실화 징코라이드 유도체, 의약으로서의이들의 용도 및 제약 조성물 | |
| CA2130265A1 (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| US4728729A (en) | Cyanoimidazole nucleoside derivatives | |
| EP0044085A1 (en) | Novel nucleoside derivatives | |
| EP0089678B1 (en) | Novel 2-beta-d-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| Tsybulskaya et al. | Phospholipid derivatives of cladribine and fludarabine: Synthesis and biological properties | |
| SE436208B (sv) | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat | |
| JPH0340039B2 (sv) | ||
| JPS644520B2 (sv) | ||
| EP0062329B1 (en) | Novel nitrosourea derivative, process for preparing same and therapeutic composition containing said derivate | |
| US4371535A (en) | Method of and composition for delivering 5-fluorouracil to tumors | |
| EP0353268B1 (en) | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds | |
| KR860001867B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| US3899482A (en) | 2,2{40 -Anhydro-1-{62 D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine salts and process 2 | |
| JP2665527B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7905375-7 Format of ref document f/p: F |