SE459471B - Liposomal aerosolkomposition samt foerfarande och foerpackning foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

. VI' 459 471 liga verkningsställena.

Tidigare har man föreslagit framställning av liposomkomposi- tioner innehållande biologiskt aktiva föreningar och sådana kompositioner finns exempelvis angivna i de brit tiska patenten nr 1 575 343, l 575 344 och 2 013 609 A. Emellertid är i dessa kända kompositioner det liposomala materialet ett som för- preparerats och torkats, i allmänhet genom lyofilisering (frystorkning).

Det liposomala materialet återbildas därefter genom blandning med vatten. Även aerosolkompositioner och terapeutiska material brittiska patenten nr 780 innehållande en mångfald kosmetiska är kända - jämför exempelvis de 885, 993 702, l 302 671, l 381 184, 1 S16 195 och 2 001 334 A. Fastän sådana kända aerosolkompö- sitioner kan innehålla lipida beståndsdelar är dessa bestånds- delar konstant närvarande endast som dispergeringsm edel, sus- penderingsmedel, emulgeringsmedel eller liknande.

Dessutom av- ses dessa kompositioner ge antingen en torr spray så att ingen liposomal bildning är möjlig eller, såsom i fallet med puder- underlag enligt patentet nr 780 885 som en emulgerad för- blandning av vilken som helst lipid och vatten.

Dessutom har man, såsom anges i U.S.P. nr 3 594 476, föreslagit framställning av lecitinaerosoler användbara för behandling av lungsjukdomar, som eventuellt kan innehålla andr a terapeutiska medel såsom antibiotika.

I den föreslagna framställningsmeto- den framställer man först en suspension av DL dipalmitoyl-a- lecitin i vatten (eller saltlösning), med något läkemedel som upplöses i vattnet eller saltlösningen, vilken suspension där- efter nebuliseras, d.v.s. formas till en aerosol, i en ultra- ljudsgenerator utrustad med en bärarluftström. Den föreslagna metoden bygger således på en relativt dyrbar ultraljudsut- ga slutblandningen liksom användningen av en initialbland- ning innefattande lecitin suspenderad i vatten. Ultraljuds- utrustningen kan även vara bullrande och skulle vara olämplig rustning för framställning av den nödvändi av lecitin och vatten, - 459 471 att använda generellt.

Dessutom har man såsom anges i U.S.P. nr 4 371 451 föreslagit framställning av lecitinbaserade kokkärlsytfrigörande komposi- tioner innefattande vatten, lecitin och dimetyleter som driv- medel. Fastän i detta sammanhang lösningen fördelas från en aerosolbehållare bygger den angivna metoden på användningen av en initialblandning av lecitin dispergerad i vatten. Vad som sökes är dessutom en snabbtorkande och tunn beläggning av lecitin som inte skummar snarare än ett liposomalt material - som sådant.

Vi har nu överraskande funnit att man med användning av ett tryckluftsfyllt aerosolsystem kan forma liposomala material utan förberedelse från separata vattenhaltiga och lipida kom- ponenter och att aktiva material av olika slag kan administre- ras med förbättrad effekt genom att fördela dem som en sprayad blandning med en liposomal bärare bildad in situ när spray- blandningen fördelas. Även sådana liposomala material formade in situ när en sprayblandning fördelas, är användbara per se, exempelvis vid behandling av lungsjukdomar, såsom är känt inom tekniken.

Följaktligen tillhandahåller föreliggande uppfinning ett sätt för framställning av liposomer, vilken metod innefattar att man under tryck för tillsammans åtminstone tvâ separata kom- ponenter, en första komponent innefattande vatten och en andra komponent innefattande ett lipidmaterial och låter blandningen passera under tryck genom ett munstycke eller en annan anord- ning och därigenom ge en aerosolspray innehållande liposomer.

Sättet enligt uppfinningen ger framställning av liposomer in situ eller extemporärt med användning av ett tryckluftsfyllt aerosolsystem. Enligt uppfinningen blandas en vattenhaltig första komponent och en andra komponent innefattande torrt lipidmaterial för framställning av en spray, i vilken lipo- somerna kan vara närvarande som sådana eller som en liposomal 459 4-71 bärare för ett eller flera andra material. Enligt en före- dragen utföringsform av uppfinningen framställes en liposomal aerosol innefattande liposomal bärare och ett separat aktivt material som i allmänhet är ett som är biologiskt aktivt och/ eller användbart för behandling eller vård av människo- eller djurkroppen.

Ett sådant aktivt material är i allmänhet ett icke-lipid- material fastän i vissa fall en lipid kan användas för att bära en aktiv gruPP« exempelvis fäst därtill.

Alternativt kan uppfinningen användas för att framställa och tillhandahålla en liposomal aerosol som sådan, d.v.s. utan en separat aktiv förening eller annat material. Sådana aerosoler skulle kunna appliceras på flera vägar, antingen för att fram- ställa liposomer per se för en mångfald applikationsområden eller inom terapin. Speciellt skulle de vara användbara vid barnsbörd då nyfödda barn med andningssvårigheter (respira- tory distress syndrome) kunde få andningsassistans mera nor- malt genom att administrera ett lipidmaterial till deras bronkialområde för att komplettera de låga nivåerna naturligt närvarande lungytaktiva medel som finns hos dessa barn. I Emellertid tillhandahållas ett separat aktivt material som initiellt kan finnas närvarande i antingen den första eller hellre den andra komponenten. Ett sådant aktivt material kan finnas närvarande som en suspension, t.ex. ett torrt pulver, i den första eller andra komponenten men företrädesvis i lös- ning i en av komponenterna. Genom att använda en lösning av det aktiva materialet är det möjligt att undvika eventuell sedimentation som annars skulle vara fallet med en suspension och eventuellt påföljande variationer i dosnivån beroende på sedimentering.

Vid sättet enligt uppfinningen leder effekten av att forma och/ eller spraya blandningen till framställningen av ett liposo- malt material. Vi tror sålunda att eftersom blandningen formas - 459 471 bildas en emulsion innefattande lipidmiceller i suspension i vatten, vilka därefter ger liposomer vid sprayning. Dess- utom innefattar det aktiva materialet när det är närvarande i det liposomala materialet, aktivt material buret av ett vatten- haltigt medium antingen infângat i inkapslad form mellan lipid- skikten eller lagrad (sandwiched) mellan lipidmolekylerna. Ge- nom att variera de betingelser under vilka de tvâ komponenter- na blandas och/eller sprayas kan storleken av liposomerna och de relativa andelarna fritt och införlivat aktivt material varieras inom vida gränser i sista fallet upp till ungefär 100% införlivande. Således kan exempelvis genom att forma och/ eller spraya aerosolblandningen under olika grader av bland- ningsaktivitet, exempelvis som tillhandahålles genom turbu- lenta betingelser alstrade i exempelvis en blandningskammare och/eller inmatningsanordning förbunden därvid och/eller i ett spraymunstycke, en spray bildas antingen som en med en hög andel av fritt aktivt material som ger en snabb effekt med en reserv av sakta frigörande aktivt material - eller som en med en lägre andel fritt aktivt material, som ger en saktare effekt med en mera förlängd och kontrollerad frigöring av ak- tivt material. Sålunda kan i det senare fallet en komposition framställas innefattande aktivt material i vilket en stor an- del av materialet är i stånd att bäras i en "skyddad" form till det avsedda verkningsstället och/eller annars agera på ett sätt med fördröjd frigöring.

Sättet enligt uppfinningen kan tillämpas på framställningen, i en form lämplig för omedelbar administrering, av föreningar innefattande en mångfald biologiskt aktiva material och/eller material användbara vid behandling eller vård av människo- eller djurkroppen. I allmänhet kan metoderna användas för framställning av kompositioner innefattande terapeutiskt ak- tiva föreningar, inklusive de som användes vid veterinär- behandlingar, liksom biologiskt aktiva reagens, kosmetiskt aktiva material, föreningar med näringsvärde och andra mate- rial som användes för att behandla eller vårda människo- eller djurkroppen. 459 471 Lämpliga kosmetiskt aktiva material innefattar produkter av- sedda för hudvård och hårvård, exempelvis vätmedel, artifi- ciella brunfärgningsmedel (tanning agents) (eventuellt till- sammans med färgämnen), vattenlösliga solskyddsmedel, transpirationsmedel, deodoranter, fräschande medel, toningsmedel, anti- adstringerande medel och upp- cicatrisanta-, keratolytiska- och depilatorie-produkter, parfymerat vatten, extrakt av djur och växtvävnader, vattenlösíiga hårfärgämnen, anti-mjällmedel, anti-seborre-medel, oxideringsmedel, reduceringsmedel. t.ex. blekmedel och Terapeutiskt aktiva föreningar som kan omnämnas innefattar vitaminer, steroider, t.ex. corticosteroider, peptider, enzymer, vacciner, anti- biotika och baktericider. hormoner, aktiva inflamatoriska medel, anti- Emellertid är metoden enligt upp- finningen speciellt användbar för administration av terapeu- tiskt aktiva föreningar som användes inom inhalationsterapin såsom bronkodilatorer och anti-astmatiska föreningar liksom anti-tumörmedel. Sådana föreningar inkluderande 1 eller med den liposomala bäraren kan penetrera bronkialträdet, och så- lunda g öra det möjligt att terapins effektivitet modifieras framgångsrikt. Likaså kan vid behandling av hudskador eller andra dermatologiska behandlingar, eller vid kosmetisk be- handling, den liposomala bäraren användas för att ge (eller befrämja) en modifierad effekt, exempelvis en fördröjd fri- göringseffekt och således möjliggöra att en viss behandlings- nivå upprätthâlles under en längre tidsperiod.

I enlighet med det ovansagda och som exempel kan följande specifika föreningar och administrationssätt omnämnas: Aktiv förening Stanozolol Hydrocortison (och dess estrar) Betametason (och dess estrar t.ex. dess valerat) Bitolterol (och dess estrar t.ex. dess mesylat) Salbutamol Teofyllin Natrium-kromglycat N-acetyl-muramyl- L-alanyl-D-iso- glutamin (adjuvantdipeptid) Propranolol 459 471 7 Administrations- Föreningsklass väg Anabol steroid Topisk Anti-inflammatorisk Topisk steroid Anti-inflammatorisk Topisk steroid Katekolamin Inhalation bronkodilator _ Katekolamin Inhalation bronkodilator Xanten Inhalation bronkodilator Icke-steroid Inhalation anti-astmatikum Makrofagt aktiva- Inhalation/ ringsmedel intranasal (anti-tumör- dipeptid) B-blockerande medel Intravaginal och kontraceptivt medel En fackman på området bör naturligtvis förstå att en mångfald andra aktiva material kan användas liksom andra administra- tionssätt. Exempelvis kan kompositionerna framställda enligt metoden enligt uppfinningen innehållande ändamålsenliga aktiva material administreras direkt, exempelvis på ögat eller till och med intravenöst.

Dessutom kan man omnämna biologiskt aktiva material vilka även kan vara terapeutiskt aktiva såsom vacciner eller andra bio- logiskt aktiva material användbara som reaktionsmedel såsom antigener och/eller antikroppar, t.ex. anti-kanin IgG. Reagens av detta slag kan användas som markörer i exempelvis testblod- prov, speciellt för att påvisa närvaron eller frånvaron av sjukdom.

Det liposomala materialet som framställes enligt uppfinningen 459 471 kan vara ett som är positivt eller negativt laddat eller ett som är neutralt. Materialet innefattar partikelformat lipid- material som föreligger i vattendispersion eller suspension och kan innefatta ett eller flera andra aktiva material. Dess- utom kan det lipida materialet vara i form av unilamellära och/eller multilamillära lipida biskikt vilka associerade till dessa kan bära vilket som helst av de ovan omnämnda aktiva materialen.

Det liposamala materialet innefattar i allmänhet en fosfolipid och är företrädesvis en fosfolipid som innefattar en fosfa- tidylcholin, t.ex. dipalmitoyl-fosfatidylcholin som sådan eller i form av lecitin; en fosfatidyletanolamin; eller en fosfa- tidylserin.

Det liposomala materialet kan formas frân enbart en fosfolipid eller tillsammans med kolesterol och/eller åt- minstone en förening som kan ge laddning till det liposomala materialet. Sålunda kan exempelvis laddning tillhandhållas på det liposomala materialet genom användning av dicetylfosfat eller fosfatidsyra, som kan ge ett negativt laddat lipidmate- rial, eller stearylamin, som kan ge ett positivt laddat lipid- material.

Användningen av de ovan angivna materialen och proportionerna därav, liksom det stora urvalet av material och variationerna i proportioner som kan användas, är välkända för en fackman på omrâdet. Emellertid kan exempelvis i en föredragen utförings- form enligt uppfinningen en andra komponent innefatta en fosfolipid bestående av en fosfatidylcholin och kolesterol, i allmänhet i relativa molproportioner av ungefär 8 ungefär l till ungefär 2, t.ex. ungefär 8,5 - l. : från Enligt en annan föredragen utföringsform av föreliggande upp- finning kan den andra komponenten innefatta en fosfolipid be- stående av en fosfatidylcholin, kolesterol och dicetylfosfat, i allmänhet i relativa molproportioner av ungefär 8 : från ungefär l till ungefär 2 : från ungefär l till ungefär 0,05, t.ex. ungefär 8,5 : l - . från ungefär 0,7 till ungefär 0,07.

Y, ~ 459 471 Enligt en ytterligare föredragen utföringsform av uppfinningen kan den andra komponenten innefatta en fosfolipid bestående av en fosfatidylcholin, kolesterol och fosfatidsyra, i all- mänhet i relativa molproportioner av ungefär 8 : från ungefär l till ungefär 2 : från ungefär l till ungefär 0,1, t.ex. unge- fär 8,5 : l : ungefär 0,1.

Enligt ännu en föredragen utföringsform av uppfinningen kan den andra komponenten innefatta en fosfolipid bestående av en fosfatidylcholin, kolesterol och stearylamin, i allmänhet i _ relativa molproportioner av ungefär 8 : från ungefär 1 till ungefär 2 : från ungefär 1 till ungefär 0,05, t.ex. ungefär 8,5 : 1 : till ungefär 0,06.

Alternativt kan den andra komponenten exempelvis innefatta: en blandning av en fosfatidylcholin, t.ex. lecitin och fosfa- tidsyra, t.ex. i ett förhållande av ungefär 60 : ungefär 1; eller en blandning av en fosfatidylcholin, t.ex. lecitin, och di- . cetylfosfat, t.ex. i ett förhållande av ungefär 15 : unge- fär 1.

Det vattenhaltiga liposomala materialet framställt enligt upp- finningen skall företrädesvis ha ett pH inom det fysiologiska omrâdet och således företrädesvis i omrâdet från ungefär 6,8 till ungefär 7,4, helst från ungefär 7 till ungefär 7,4. Det kan även innehålla ett buffertmedel eller buffertsystem i en mängd som är lämplig för att fastställa och upprätthålla det önskade pH:t och mycket lämpligt för detta ändamål är en fosfatbuffert, som i allmänhet kan innefatta natriumdiväte- fosfat och dinatriumvätefosfat. Dessutom kan en sådan buffert företrädesvis innefattas i den vattenhaltiga första komponen- ten.

Emellertid kan i vissa fall, t.ex. då det aktiva mauafialetinne- * 459 471 fattar ett reagens såsom en testmarkör, pH ligga utom det fysiologiska området.

Beroende på den andra komponentens beståndsdelar kan det vara nödvändigt eller föredraget att innefatta en fysiologiskt acceptabel flytande vehikel, företrädesvis en vari både det lipida materialet och eventuellt annat aktivt material är lösligt. Föredragna flytande vehiklar är relativt flyktiga organiska lösningsmedel, exempelvis etanol, kloroform (före- mål för lokala restriktioner), eter och isopropylalkohol.

Dessutom kan den första komponenten även innefatta en fysiolo- giskt acceptabel flytande vehikel förutom vatten. En sådan vehikel kan vara ett flyktigt organiskt lösningsmedel, före- trädesvis ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel, av vilka etanol föredrages.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen blandas den första och andra komponenten under tryck med användning av en eller flera aerosoldrivmedel, som kan vara en beståndsdel i en eller båda komponenterna och/eller tillhandahållas separat.

Emellertid är drivmedlet företrädesvis en beståndsdel av den andra komponenten och trycket pâföres på den första komponen- ten via ett drivmedel som hâlles skiljt därifrån.

I allmänhet kan ett eller flera drivmedel innefatta ett kol- väte eller halogenerat kolväte eller en blandning av sådana kolväten, exempel på sådana drivmedel är propan, butan, di- metyleter eller drivmedel ll (triklorfluormetan) fastän di- klordifluormetan eller diklortetrafluoretan eller blandningar därav föredrages. Drivmedlet kan vara ett drivmedel som be- redes som ett lågtrycksdrivmedel och utvecklar tryck upp till exempelvis ungefär 1,75 till ungefär 2,1 kP/cmz såsom en 20:80 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan och diklortetra- fluoretan eller drivmedlet kan vara ett drivmedel med rela- tivt högt tryck som utvecklar ett tryck av ungefär 4.9 kP/cmz såsom en 80:20 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan och - 11 459 471 diklortetrafluoretan. Naturligtvis bör det vara klart att rela- tiva dosförhållanden såsom mellan komponenterna kan kontrolle- ras och varieras inter alia beroende på det drivmedelstryck som användes för var och en av komponenterna.

Enligt metoden enligt uppfinningen föredrar man att den första och andra komponenten var och en skall tillhandahållas isolerad från den andra, att var och en av komponenterna skall levereras i kontrollerade separata doser till en blandningskammare under sitt eget drivmedelstryck och att den så bildade blandningen _ skall strömma ut ur blandningskammaren genom en mynning under trycket från åtminstone ett av nämnda drivmedel. Företrädesvis skall även den första och andra komponenten blandas på ett sätt som ger en uppmätt dos av vilket som helst av nämnda aktiva material. - Allra helst skall den andra komponenten levereras som en upp- mätt dos till en uppmätt dos av den första komponenten och bringas företrädesvis i kontakt med åtminstone huvudmassan av den första komponenten på en mångfald ställen inom nämnda upp- mätta dos. Speciellt innefattar således sättet enligt upp- finningen företrädesvis i följd följande steg, nämligen: den första komponenten levereras till en blandningskammare i en uppmätt mängd; en uppmätt mängd av den andra komponenten levereras till blandningskammaren på ett sätt som ger turbulent blandning av de två komponenterna, företrädesvis genom att den andra kompo- nenten införes i blandningskammaren på en mångfald ställen; och blandningen strömmar ut ur blandningskammaren.

Lämpligen kontrolleras den uppmätta mängden av den första kom- ponenten genom att den första komponenten levereras till bland- ningskammaren i en mängd som fyller kamaren och genom att 459 471 12 välja kammarvolym erhålles den önskade uppmätta mängden av den första komponenten.

Uppfinningen innefattar även en förpackning avsedd för använd- ning vid framställning av en liposomal aerosol, vilken för- packning innefattar åtminstone en första och en andra kammare, varvid en kammare innehåller en första komponent innefattande vatten, som kan utgöra ett buffrat vattenhaltigt material och den andra kammaren innehåller en andra komponent innefattande ett lipidmaterial, varvid en av komponenterna eventuellt inne- fattar, företrädesvis i suspension eller lösning däri, nämnda aktiva material, t.ex. för användning vid behandling eller vård av människo- eller djurkroppen Och en eller båda av kamrarna och/eller en tredje kammare innefattande ett driv- medelsmaterial, varvid förpackningen innefattar en anordning för fördelning, som en spray, en blandning av den första och andra komponenten inmatad från respektive kammare under tryck alstrat av drivmedelsmaterialet eller materialen.

Företrädesvis är fördelningsanordningen sådan att komponen- ternas blandningsförhållande kontrolleras (exempelvis till en uppmätt nivå eller till inom ett snävt uppmätt områdesför- hållande), varigenom den önskade uppmätta dosen av vilket som helst av nämnda aktiva material kan dispergeras. Ännu en gång, man föredrar att det aktiva materialet skall vara i suspension eller lösning i den andra komponenten innefattan- de ett lipidmaterial och allra helst skall den aktiva förenin- gen vara i lösning, för att undvika sedimentation. Generellt är det aktiva materialet, den första och andra komponenten och drivmedlet såsom beskrivits ovan för metoden enligt uppfinnin- gen.

Företrädesvis innefattar förpackningen enligt uppfinningen en utströmningsmynning och en blandningkammare och en ventilan- ordning för att tillåta nämnda första och andra komponenter att levereras från sina respektive kamare under tryck alstrat - 13 .i 459 471 av ett eller flera drivmedel i blandningskammaren och för att kontrollera komponenternas förhållande (exempelvis till en uppmätt nivå eller inom ett snävt uppmätt förhållandeområde) varigenom den önskade uppmätta blandningsdosen, d.v.s. aktivt material plus liposom bärare eller liposom per se, kan dis- pergeras genom munstycksmynningen.

Företrädesvis innefattar nämnda ventilanordning en anordning (exempelvis av två ventiler) för att i sekvens tillåta den första komponenten att levereras till blandningskammaren för _ att fylla kammaren, leverera en uppmätt dos av den andra komponenten till blandningskammaren på ett sätt som ger turbu- lent blandning av de två komponenterna och utströmning av blandningen genom nämnda munstycksmynning. Företrädesvis inne- fattar även ventilanordningarna en_anordning som låter den andra komponenten levereras till blandningskammaren vid en mångfald ställen inom kammaren.

Om så önskas kan man även tillhandahålla ytterligare bland- ningsanordningar antingen uppströms eller nedströms i bland- ningskammaren för att skapa ytterligare intima och/eller tur- bulenta blandningsbetingelser för att befrämja emulsionsbild- ning innan utströmningen genom utströmningsmynningen. Sålunda kan exempelvis utströmningsmynningsanordningen i sig själv innefatta en underordnad blandningskammare i vilken blandnin- gen inmatas på så sätt att ytterligare turbulenta betingelser bildas, t.ex. genom att tangentiellt inmatas i kammaren via en eller en mångfald inloppsöppningar innan utströmningen. r~~ I förpackningen enligt uppfinningen kan den första kammaren vara en första aerosolburk eller bag, och den andra kammaren kan vara en andra aerosolburk eller bag, och burkarna eller de övriga första och andra slutna kamrarna kan vara arrange- rade: Efter varandra med respektive ventilanordning och blandnings- kammare arrangerad mellan eller över burkarna eller de andra 459 471 14 kamrarna; Sida vid sida med respektive ventilanordning och blandnings- kammare arrangerad mellan eller över burkarna eller de andra kamrarna; eller Den första i den andra (eller vice versa) med ventilanordnin- gar och blandningskammare arrangerade inom eller över den yttre burken eller andra kammaren. Aerosolbehâllare som använ- der detta slag av arrangemang beskrives exempelvis i U.S. patenten nr 3 325 056 och 3 326 416.

I förpackningen enligt uppfinningen tillhandahålles ett yttre magasin, t.ex. en (cylindrisk) behållare, inom vilken de stängda kamrarna kan arrangeras och genom vilken ventilanord- ningarna kan opereras. I en sâdan förpackning föredrar man att den andra komponenten innefattar ett drivmedel och arrange- ras i en inre süàgd kammare med styva väggar, att den första komponenten arrangeras i en yttre stängd kamare med flexibla väggar, företrädesvis omgivande den inre kammaren, att maga- sinet är ett magasin med styva väggar och att området mellan den yttre stängda kammaren och det omgivande magasinet inne- fattar ett drivmedel. En speciellt föredragen tvåkomponent- förpackningsanordning lämplig att-tillhandahålla dessa utfö- ringsformer är den som beskrivs i det europeiska patentet nr 84-10-4589.l och det brittiska patentet~nr 2148401 båda'ba5era&e på det schweiziska patentet nr 664943.

Om så önskas kan emellertid den inre kamaranordningen vara samma som den yttre kammaranordningen, d.v.s. med den inre _ kammaren formad som en kammare med flexibla väggar omgiven av f en kammare med styva väggar innehållande drivmedel. ' Såsom framgår av det ovanstående kan vid genomförandet av föreliggande uppfinning, dosnivän av det aktiva materialet som fördelas genom varje operation av den ovan beskrivna för- packningen i hög grad variera beroende på en mångfald fakto- 459 471 rer, särskilt: l. Koncentrationen aktivt material i den första och/eller andra komponenten; och 2. Blandningsförhållandet mellan den första och den andra komponenten.

Komponenternas blandningsförhållande beror på storleken av de uppmätta mängdernaznrden första och den andra komponenten _ som tillhandahâlles för blandning, vilken i sin tur beror pâ de särskilda blandnings- och/eller ventilanordningarna som användes. I det särskilda fallet med den särskilt föredragna anordningenlomnämnd ovan har blandningskammaren företrädesvis en volym av från ungefär 25 eller ungefär 50 till ungefär 100 t.ex. 75 till 100 mikroliter och ventilen som kontrollerar uppmätningen av den andra komponenten fördelar företrädesvis till blandningskammaren från ungefär 25 eller ungefär 50 till ungefär 100 mikroliter per aktivering.

Vi antar att liposomstorleken huvudsakligen kontrolleras av det tryck som alstras av drivmedlet eller drivmedlen och/eller av komponenternas viskositet. Detta innebär generellt sagt att ju kraftigare komponenterna blandas desto mindre blir liposo- mernas storlek. Emellertid kan även storleken på uttömnings- eller fördelningsmynningen i ventilen som användes för att fördela de blandade komponenterna även påverka storleken hos de framställda liposomerna och en sådan utströmningsmynning har företrädesvis en storlek av från ungefär 350 till ungefär 450 mikron.

När å andra sidan de ovannämnda paratmetrarna en gång fast- ställts kan den erhållna dosnivân lätt fastställas liksom gra- den av införlivandet av eventuellt aktivt material och stor- leken på de framställda liposomerna.

Såsom var och en förtrogen med beredning av aktiva material -förtrogen med farmacevtiska beredningar 459 471 16 med bärarmaterial inser kan enligt föreliggande uppfinning nivån av införlivning av aktivt material inom den liposomala bäraren ha en uttalad effekt på den utgångs(datum)dosnivå som väljes för hela beredningen. Följaktligen blir denna utgångs- dosnivâ ett beredningsval beroende på de beräknade kriteria som skall uppfyllas av den särskilda beredningen.

Uppfinningen innefattar ytterligare ett liposomalt material eller en liposomal komposition framställd som en spray enligt en metod beskriven häri eller genom användning av en förpack- ning såsom beskrivits häri.

Följande exempel åskådliggör s ättet och aerosolförpackningen enligt uppfinningen.

I de specifika exemplen innefattar en majoritet av beredningar- na ammoniumylobdat som ett elektrontätt material, vilket in- förlivades endast som markör för att underlätta spårandet av liposomer och mätning av deras diameter med användning av ett elektronmikroskop. Det bör naturligtvis förstås av var och en att ammoniummolybdat, som är moderat toxiskt, inte bör utgöra en del av en aktuell arbetsberedning för administration till en patient. Såsom fram- går av en jämförelse mellan exempelvis exempel 19 och exempel nedan har uteslutandet av ammoniummolybdat ingen skadlig effekt på nivån av införlivning av aktiv beståndsdel och de fakto.är införlivningsnivån något högre i exempel 20. Följ- aktligen kan i vilket som helst av beredningsexemplen molybdat- markören uteslutas utan förfång och de givna resultaten kan erhållas i dess frånvaro.

Fastän en mångfald nivåer av aktiv beståndsdel exemplifieras och fastän detta i sin tur ger en variation av nivåer av fri och införlivad aktiv beståndsdel per påverkan, bör det åter förstås av den vana fackmannen att dosnivån och slaget av be- redning, som väljes för vilken som helst särskild arbetsför- packning beror på det särskilda önskvärda dosområdet som skall uppnås, liksom eventuell nödvändig eller önskad balans mellan - 459 471 l7 icke införlivat och införlivat aktivt material.

Under exempelvis antagande att en genomsnittsperson i medeltal applicerar en krämberedning på huden i en mängd av 2,2 mg/cmz och under antagande att en enkel aerosolsprayning eller "skott" täcker 25 cmz hud kan följande jämförelse göras mellan exemplifierade och standardkompositioner: Beredning Applikationsnivâ (mikrogram/cmz) _ Stanozolol~kräm (0,l%) 2,3 Stanozolol-aerosol från exempel 21 4,0 Hydrocortison-kräm (l,0%) 23 Hydrocortison-aerosol . enligt exempel 25 4,8 Betametason-kräm (0,l%) 2,5 Betametason-aerosol enligt exempel 27 0,64 Sålunda kan det aktiva materialet fördelas vid en total dos- nivå över eller under (eller även vid) den kända standard- nivån för att ge eventuella önskade variationer i effekt, vilken variation i effekt förbättras genom den valda inför- livningsgraden.

Likaså kan vid beredningarna avsedda för inhalation den totala dosnivân varieras beroende på den önskade effekten. Såsom exempelvis åskådliggöres i exempel 31 kan salbutamol fördelas per påverkan effektivt som 125 mikrogram sakta frigörande mate- rial och 125 mikrogram fritt material jämfört med 100 mikrogram per påverkan från en standarddispenser. Dessutom kan såsom åskâdliggöres av exemplen 29 och 30 det aktiva materialet ad- ministreras vid mycket högre eller mycket lägre dosnivåer per påverkan än enligt standard - d.v.s. 933 mikrogram mot 200 mikrogram (standard) för bitolterol i exempel 29 och 200 mikro- gram mot 2 mg (standard) för natriumkromoglycat i exempel 30 - fastän i båda fallen dosnivån kan justeras till standardnivån 459 471 18 genom att ändra den totala mängden aktivt material som b äres av den andra resp. första komponenten.

Exempel l 240 mg ägglecitin och 28 mg kolesterol upplöstes i 4 ml eta- nol och lösningen sattes till 25 g av en 20 - . 80 vikt/vikt- blandning av diklordifluormetan- och diklortetrafluoretan- drivmedel. Blandningen förseglades därefter i en första be- hållare utrustad med en ventil. 25 ml av en 3,3 mM vatten- haltig natriumfosfatlösning, pH 7,2, infördes i en aluminiu- bag som därefter förseglades i en separat behållare utrustad med en ventil och innehållande 25 g av det ovannämnda driv- medlet. Behållarna förenades via en blandningskammare och varje påverkan på ventilmekanismen frígjorde en del av lipid- lösningen och en del av fosfatlösningen till blandningskamma- ren och därefter till atmosfären utanför via en trång myn- ning. Den resulterande aerosolen innehöll multilamellära och unilamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm.

Exempel 2 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin, 28 mg kolesterol och 4 mg fosfatidsyra upp- löst i 4 ml etanol, tillsammans med 25 g av en 40 : 60 vikt/- vikt -blandning av diklordifluormetan-cch diklortetrafluoretan- drivmedel.

Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en aerosol som innehöll negativt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm. 19 459 471 Exemgel 3 Förfarandet enligt exempel 1 upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin, 28 mg kolesterol och 1,6 mg stearylamin upplöst i 4 ml etanol, tillsammans med 25 g av en 20 : 80 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan- och diklortetra- etandrivmedel.

Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en- aerosol, innehållande positivt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm.

Exemgel 4 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil, innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin och 4 mg fosfatidsyra upplöst i 4 ml etanol, tillsammans med 25 g av en 20 : 80 vikt/vikt-blandning av di- klordifluormetan- och diklortetrafluoretandrivmedel.

Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en aerosol som innehöll negativt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm. ' Exemgel 5 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil, innehöll en blandning av 24 mg dipalmitoylfosfatidylcholin, 2,8 mg kolesterol, 2 mg dicetylfosfat och 2 mg bitolterolmesylat upplöst i 4 ml eta- nol, tillsammans med 25 g av en 40 : 60 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan- och diklortetrafluoretandrivmedel.

Den erhållna anordningen kunde användas för att framställa en 459 471 " I aerosol som innehöll negativt laddade multilamellära och uni- lamellära liposomer med en medeldiameter av från 40 nm till 1000 nm. Dessutom införlivades mer än 50% av bitolterol- mesylatet i liposomerna.

Exempel 6 Förfarandet enligt exempel l upprepades förutom att den första behållaren utrustad med en ventil, innehöll en blandning av 240 mg ägglecitin, 28 mg kolesterol, 2 mg dicetylfosfat och mg bitolterolmesylat upplöst i 4 ml etanol, g av en 40 : tillsammans med 60 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan- och diklortetrafluoretandrivmedel.

Den erhållna anordningen kunde användas för att ge en aerosol, som innehöll multilamellära och unilamellära liposomer med en diameter av från 40 nm till 1000 nm. Dessutom införlivades mer än 50% av bitolterolmesylatet i liposomerna.

Exempel 7 50 mg ägglecitin upplöstes i etylalkohol (96% BP) och volymen kompletterades till 1,0 ml med etylalkohol för att ge en lipid- komponent. Den erhållna lösningen överfördes till ett glaskärl och 7,0 g diklordifluormetan tillsattes. Glaskärlet förseglades därefter med en 65 mikroliter mätventil förenad med en 75 mikroliter blandningskammare arrangerad för att mottaga lipid- komponenter som strömmar ut genom mätventilen och i sig själv bildar en del av ett andra ventilsystem.

Den så bildade monteringsanordningen placerades i ett andra flexibelt kärl (en rörformad bag) innehållande 40 ml ammonium- molybdatlösning (0,5% vikt/volym i dejoniserat vatten) för att tillhandahålla en vattenkomponent, vilken komponent är i för- bindelse med blandningskammaren med den andra ventilen i sin stängda position. Det andra kärlet pressades därefter in i ett magasin innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett 21 sätt varigenom det andra ventilsystemet (förbundet med bagen och blandningskammaren) kunde, här den aktiverades själv, även aktivera den första ventilen för utströmning av lipidkomponen- ter i blandningskammaren och därigenom tillhandahålla en ut- strömning av blandade komponenter från hela aerosolmagasin- konstruktionen, t.ex. såsom beskrivits i.äet ovannämnda -brittiska patentet nr 2148401, baserat på det schweiziska patentet nr 664 943. Ett standardsprayhuvud med, 450 um mynning apterades till det andra ventilsystemet.

Den erhållna aerosolmagasinkonstruktionen kunde användas för att framställa en aerosolspray som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 400 nm.

Exemgel 8 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades förutom att glaskär- let utrustades med en 50 mikroliter mätventil förbunden med en 100 mikroliter blandningskammare. Den erhållna aerosol- magasinkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosol- spray som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 1000 nm.

Exemgel 9 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades förutom att glaskär- let var utrustad med en 100 mikroliter mätventil förenad med ïen 100 mikroliter blandningskammare. Den erhållna aerosol- fmagasinkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosol- spray, som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer lmed diametrar av från 50 nm till 1000 nm. a 1"|I 459 471 22 Exempel 10 60,0 mg ägglecitin och 7,0 mg kolesterol upplöstes i 1,0 ml etylalkohol (96% BP). Den erhållna lösningen överfördes till ett glaskärl och 6,0 g av en 20 : §0 vikt/vikt-blandning av diklordifluormetan och diklortetrafluoretan tillsattes därtill.

Glaskärlet förseglades därefter med en 50 mikroliter mätven- til förenad med en 100 mikroliter blandningskammare såsom i exempel 7.

Den så bildade konstruktionen placerades i ett andra, flexi- belt kärl innehâllande 40 ml 3,3 mM vattenhaltig natrium- fosfatlösning med pH 7,2. Såsom i exempel 7 pressades det andra kärlet därefter i ett aerosolmagasin innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett sätt varigenom det andra ventilsystemet möjliggjorde sprayen att strömma ut från hela aerosolmagasinkonstruktionen. Ett standardsprayhuvud med 450 Um mynning apterades därefter på det andra ventilsystemet¿ Den erhållna aerosolmagasinkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 1000 nm.

Exempel ll till 15 Förfarandet enligt exempel 10 upprepades med användning i ett glaskärl av en lösning av följande beståndsdelar upplösta i 1,0 ml etylalkohol (96% BP), nämligen: Exempel nr ll. 60,0 mg ägglecitin, 1,0 mg fosfatidsyra och 7,0 mg kolesterol. l2. 60,0 mg ägglecitin, 0,4 mg stearylamin och 7,0 mg kolesterol. - 459 471 23 13. 60,6 mg ägglecitin och 1,0 mg fosfatidsyra. 14. 0,5 mg bitolterolmesylat, 6,0 mg dipalmitoylfosfatidyl- cholin, 0,5 mg dicetylfosfat och 0,7 mg kolesterol. . 5,0 mg bitolterolmesylat, 60,0 mg ägglecitin, 0,5 mg di- cetylfosfat och 7,0 mg kolesterol.

Den erhållna aerosolmagasinkonstruktionen för vart och ett av exemplen ll till 15 kunde användas för att ge en aerosolspray- som innehöll unilamellära och multilamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 1000 nm.

Exemgel 16 l00 mg ägglecitin och 6,0 mg stanozolol upplöstes i etylalko- hol (96% BP) och volymen kompletterades till 2,0 ml med etyl- alkohol. Den erhållna lösningen överfördes till ett glaskärl och 9,0 g diklordifluormetan tillsattes. Glaskärlet försegla- des därefter med en 50 mikroliter mätventil förbunden med en 100 mikroliter blandningskammare såsom i exempel 7.

Den så bildade konstruktionen placerades i ett andra flexibelt kärl innehållande 40 ml ammoniummolybdatlösning (0,5% vikt/- vikt i dejoniserat vatten). Som i exempel 7 pressades det andra kärlet därefter in i en aerosolbehållare innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett sätt så att det andra ventilsystemet möjliggjorde att spray strömmade ut från hela aerosolbehållarkonstruktionen. Ett standardsprayhuvud med 450 um mynning apterades därefter på det andra ventilsystemet.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 110 nm.

Av de_50,0 mikrogram stanozolol som frigjordes genom varje på- verkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 21,6 mikrogram vara associerad med liposomerna. 459 4~71 24 Exempel 17 Förfarandet enligt exempel l6 upprepades förutom att lösningen som fylldes i glaskärlet innefattade 450 mg ägglecitin och 60 mg stanozolol upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen kompletterad till 3,0 ml med etylalkohol, 4,5 g diklordi- fluormetan sattes till kärlet och sprayhuvudet hade en myn- ning pâ 360 um.

Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för- att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 44 nm till 440 nm.

Av de 500,0 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 35,4 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exempel 18 Förfarandet enligt exempel 17 upprepades förutom att mätven- tilen var en 100 mikroliter mätventil och sprayhuvudet hade en 450 U mynning.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 25 nm till 190 nm.

Av de l000,0 mikrogram av stanozolol som'frigjordes genom varje'pâverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 170,5 mikrogram vara associerade med liposomerna.

Exempel 19 Förfarandet enligt exempel 16 upprepades förutom att lösningen fylld i glaskärlet innefattade 900 mg ägglecitin och 60 mg stanozolol upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen komplet- terad till 3,0 ml med etylalkohol och 4,5 g av diklordifluor- metafftillsatc till kärlet. ~ 459 471 Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 350 nm.

Av de 500,0 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 81,3 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exempel 20 Förfarandet enligt exempel 19 upprepades förutom att det andra kärlet endast innehöll 40 ml dejoniserat vatten.

Av de 500 mikrogram stanozolol som frigjordes genom varje pâ- verkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 85,0 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exempel 21 Förfarandet enligt exempel 20 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innehöll 12 mg stanozolol.

Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 40 nm till 350 nm.

Av de 100 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 76,8 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exempel 22 Förfarandet enligt exempel 21 upprepades förutom att det andra kärlet innehöll 40 ml av en lösning av etylalkohol (l% volym/- volym) i dejoniserat vatten.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 500 nm. 459 471 26 Av de 100 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan av det andra ventilsystemet visades en mängd av 77,3 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exemgel 23 Förfarandet enligt exempel 21 upprepades förutom att det andra kârlet innehöll 40 ml av en lösning av etylalkohol (5% volym/- volym) i dejoniserat vatten.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 500 nm.

Av de 100 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 76,3 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exemgel 24 Förfarandet enligt exempel 21 upprepades förutom att det andra kärlet innehöll 40 ml av en lösning av etylalkohol (lO% volym/- volym) i dejoniserat vatten.

Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 500 nm.

Av de l00 mikrogram av stanozolol som frigjordes genom varje påverkan på systemet visades en mängd av 66,6 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exemgel 25 Förfarandet enligt exempel 17 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innehöll 900 mg ägglecitin och 14,4 mg hydro- cortison BP upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymenfkomplet- terad till 3,0 ml med etylalkohol. 27 459 471 Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 44 nm till 220 nm.

Av de 120 mikrogram hydrocortison BP som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 54,0 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exemgel 26 Förfarandet enligt exempel 16 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innefattade 841 mg ägglecitin, 54,8 mg dicetyl- fosfat och 14,4 mg hydrocortison BP upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen kompletterad till 3,0 ml med etylalkohol och 4,5 g diklordifluormetan tillsatt till kärlet.

Av de 120 mikrogram hydrocortison BP som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 54,6 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exemgel 27 Förfarandet enligt exempel 26 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innehöll 841 mg ägglecitin och 4,8 mg betameta- sonvalerat BP/USP/NF upplöst i etylalkohol (96% BP) med voly- men kompletterad till 3,0 ml med etylalkohol.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 20 nm till 300 nm.

Dessutom frigjordes 16 mikrogram betametasonvalerat genom varje påverkan på det andra ventilsystemet. 459 471 28 Exempel 28 Förfarandet enligt exempel 27 upprepades förutom att betameta- son uteslöts ur lösningen i glaskärlet.

Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 1000 nm.

Exempel 29 Förfarandet enligt exempel 26 upprepades förutom att lösningen i glaskärlet innefattade 841 mg ägglecitin och ll2 mg bitolte- rolmesylat upplöst i etylalkohol (96% BP) med volymen komplet- terad till 3,0 ml med etylalkohol.- Den erhållna aerosolbehâllarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 25 nm till 250 nm.

Av de 933 mikrogram bitolterolmesylat som frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 545 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exempel 30 Förfarandet enligt exempel 28 upprepades förutom att det andra kärlet innehöll 40 ml av en lösning av natriumkromoglycat USP XX, BP '80 (2 mg/ml) och ammoniummolybdat (5 mg/ml) i 0,1 M natriumfosfatbuffert vid pH 7,4.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 35 nm till 700 nm.

Av de 200 mirkogram_natriumkromoglycat som frigjordes genom varje påverkan på systemet visades en.mängd av 22 mikrogram vara associerad med liposomerna.

- I 459 471 29 Exempel 31 Förfarandet enligt exempel 18 upprepades förutom att 60 mg stanozolol ersattes med 15 mg salbutamolbas BP.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer med diametrar av från 30 nm till 300 nm.

Av de 250 mikrogram salbutamol som frigjordes genom varje på- verkan på det andra ventilsystemet visades en mängd av 125 mikrogram vara associerad med liposomerna.

Exempel 32 Förfarandet enligt exempel 28 uppfepades förutom att det andra kärlet innehöll 10 ml av en lösning av N-acetylmuramyl-L- alanyl-D-isoglutamin /NALAG/ (100 mikrogram/ml) och ammonium- molybdat (5 mg/ml) i dejoniserat vatten.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer. Dessutom frigjordes 10 mikrogram NALAG genom varje påverkan på det andra ventilsystemet.

Exempel 33 841 mg ägglecitin upplöstes i etylalkohol (96% BP) och volymen kompletterades till 3,0 ml med etylalkohol. Den erhållna lös- ningen överfördes till ett glaskärl och 4,5 g diklordifluor- metan tillsattes. Glaskärlet förseglades därefter med en 50 mikroliter mätventil förbunden med en 100 mikrolrter bland- ningskammare, såsom i exempel 7.

Den så bildade konstruktionen placerades i ett andra flexibelt kärl innehållande 35 ml av en utspädning (50 mikroliter/ml) av anti-kanin IgG (l/64 titer mot l/640 normal kaninserum som fastställts enligt agarblock-precipitintitrering) och ammonium- 459 4-71 molybdat (5 mg/ml) i dejoniserat vatten. Det andra kärlet pressades åter som i exempel 7 i en behållare innehållande 2,0 g diklordifluormetandrivmedel på ett sätt så att det andra ventilsystemet kunde tillåta sprayen att strömma ut från hela aerosolbehâllarkonstruktionen. Ett standardsprayhuvud med 450 um mynning apterades därefter på det andra ventilsystemet.

Den erhållna aerosolbehållarkonstruktionen kunde användas för att ge en aerosolspray som innehöll unilamellära och multi- lamellära liposomer. 5 mikroliter anti-kanin IgG (l/64 titer)- frigjordes genom varje påverkan på det andra ventilsystemet.

Det bör förstås att uppfinningen inte begränsas till detaljer- na i de ovan angivna specifika exemplen. Således kan exempel- vis en mångfald andra lipidmaterial användas för att forma det önskade liposomala materialet och en mångfald aktiva material kan bäras med detta. Även flera andra aerosolanordningar kan användas, speciellt en av de andra specifika anordningar som omnämnts ovan. Dessutom kan det erforderliga trycket alstras med hjälp av andra anordningar än användning av ett eller flera aerosoldrivmedel.

Generellt framgår det av den ovan angivna beskrivningen att uppfinningen totalt innefattar vilka som helst metoder för in situ beredningar av liposomer med användning av ett tryck- luftsfyllt aerosolsystem vare sig liposomerna inkluderar eller är med en separat aktiv komponent och en förpackning för an- fimmwienáünmæümç

Claims (20)

- ' 459 471 31 PATENTKRÄV

1. Sätt för beredning av liposomer från ett lipidmaterial och vatten, k ä n n e t e c k n a t därav, att åtminstone två separata komponenter bringas tillsammans under tryck, en första komponent innefattande vatten och en andra komponent innefattande ett lipidmaterial och att blandningen passeras under tryck genom ett munstycke eller en annan anordning som därigenom ger en aerosolspray innehållande liposomer.

2. Sätt enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att åtminstone en av nämnda första eller andra komponenter innefattar ett aktivt material som är biologiskt aktivt och/ eller användbart vid behandling eller vård av människo- eller djurkroppen såsom ett terapeutiskt* eller kosmetiskt aktivt material.

3. Sätt enligt patentkrav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att det aktiva materialet är i lösning i den första eller andra komponenten.

4. Sätt enligt patentkrav 2 eller patentkrav 3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det aktiva materialet är en bronko- dilator, en anti-astmatisk förening, ett anti-tumörmedel, ett anti-inflammatoriskt medel, ett kontraceptivmedel eller en anabol steroid.

5. Sätt enligt patentkrav 2 eller patentkrav 3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det aktiva materialet är en antigen, antikropp eller ett annat biologiskt aktivt reagens.

6. Sätt enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det lipida materialet i den andra komponenten är ett fosfolipidmaterial utvalt för att till- handahâlla en positivt laddad, en negativt laddad eller en neutral liposom. 459 471 32

7. Sätt enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den andra komponenten innefattar en fysiologiskt acceptabel flytande vehikel och/eller.att den första komponenten innefattar en fysiologiskt acceptabel fly- tande vehikel förutom vatten.

8. Sätt enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den första och.den andra komponen- ten blandas under tryck som alstras av åtminstone ett aerosol- drivmedel som kan vara en beståndsdel i en eller båda kompo-' nenterna och/eller tillhandahålles separat.

9. Sätt enligt patentkrav 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett drivmedel är en beståndsdel av den andra komponenten och att tryck appliceras på den fdrsta komponenten via ett drivmedel hållet separat därifrån.

10. l0. Sätt enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att nämnda första och andra komponenter vardera tillhandahålles isolerade från varandra, att var och en av komponenterna tillhandahålles i kontrollerade diskreta doser till en blandningskammare under deras eget drivmedels- tryck och att den så bildade blandningen utströmmar från blandningskamaren genom en mynning under tryck från åtminstone ett av nämnda drivmedel.

11. ll. Sätt enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den andra komponenten tillhandahålles i en uppmätt dos till en uppmätt dos av den första komponenten.

12. Sätt enligt patentkrav 10 eller patentkrav ll, R t e c k n a t därav, ä n n e - att i följd den första komponenten leve- reras till blandningskammaren för att fylla kammaren, att en uppmätt dos av den andra komponenten levereras till blandnings- kammaren på ett sätt som ger turbulent blandning av de två komponenterna och att blandningen utströmmar från blandninge- kammaren. - - 459 471 33

13. Förpackning tïU.användning för framställning av en liposo- mal aerosol, vilken förpackning innefattar åtminstone en första och en andra kammare, att en eller båda kamrarna och/eller en tredje kammare innefattar ett drivmedelsmaterial och k ä n n e t e c k n a s av att den första kammaren innehåller en första komponent innefattande vatten och den andra kammaren innehåller en andra komponent innefattande ett lipidmaterial och att förpackningen innefattar en anordning för fördelning, som en spray,av en blandning av den första och den andra kom- ponenten inmatad från deras respektive kammare under tryck _ utvecklat av drivmedelsmaterialet eller materialen.

14. Förpackning enligt patentkrav 13, k ä n n e t e c k n a d därav, att åtminstone en av nämnda första eller andra kompo- nenter innefattar ett aktivt material som är biologiskt aktivt och/eller användbart vid behandling eller vård av människo- eller djurkroppen och att fördelningsanordningen är en enligt vilken komponenternas blandningsförhållande kan kontrolleras varigenom den önskade uppmätta dosen av det aktiva materialet kan fördelas.

15. Förpackning enligt patentkrav 13 eller patentkrav 14, k ä n n e t e c k n a d därav, att förpackningen även inne- fattar en utströmningsmynning och en blandningskammare och ventilanordning för att möjliggöra att nämnda första och andra komponenter kan levereras från sina respektive kammare under tryck utvecklat av ett eller flera drivmedel in i blandninga- kammaren och kontrollera komponenuamas förhållande varigenom den önskade uppmätta blandningsdosen kan fördelas genom ut- strömningsmynningen.

16. Förpackning enligt patentkrav 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att nämnda ventilanordning innefattar en anordning för att i sekvenser möjliggöra att den första komponenten levere- ras till blandningskammaren för att fylla kammaren, en upp- mätt dos av den andra komponenten levereras till blandnings- kammaren på ett sätt som ger turbulent blandning av de tvâ 459 471 34 - komponenterna och att blandningen kan utströmma genom nämnda utströmningsmynning.

17. Förpackning enligt patentkrav 15 eller patentkrav 16, k â n n e t e c k n a d därav, fattar en anordning som mö levereras att ventilanordningen inne- jliggör att den andra komponenten till blandningskammaren vid en mångfald ställen inom kammaren.

18. Förpackning enligt något av patentkraven 15 till 17, k ä n n e t e c k n a d därav, att den första och andra kammaren är stängda kamrar anordnade en i den andra, att ven- tilanordningen och blandningskammaren är anordnad i och/eller över den yttre kammaren.

19. Förpackning enligt patentkrav 18, k ä n n e t e c k n a d därav, att den andra komponenten innefattar ett drivmedel och är anordnad i en inre stängd kammare med styva väggar, att den första komponenten är anordnad i en yttre stängd kammare med flexibla väggar, att förpackningen innefattar ett yttre magasin med styva väggar inom vilket kamrarna är anordnade och genom vilket ventilanordningen kan opereras och att utrymmet mellan den yttre stängda kammaren och det omgivande magasinet inne- fattar ett drivmedel.

20. Liposomer eller en liposomal komposition framställd som en spray'enligt en metod enligt något av patentkraven l till 12 eller genom användningen av en förpackning enligt något av patentkraven 13 till 19.